ATC Kood: J05AJ01

Toimeaine: raltegraviir

Tootja: Viatris Limited

Artikli sisukord

Näidustus: Inimese immuunpuudulikkuse viiruse (HIV 1) infektsiooni ravi kombinatsioonis teiste retroviirusevastaste ravimitega täiskasvanutel ja lastel kehakaaluga vähemalt 40 kg.

õhukese polümeerikattega tablett (600mg)

Pakendi infoleht: teave kasutajale

Raltegravir Viatris 600 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Enne ravimi võtmist lugege hoolikalt infolehte, sest siin on teile vajalikku teavet. Kui te olete Raltegravir Viatris 600 mg võtva lapse vanem, lugege palun seda teavet hoolikalt koos oma lapsega.

Hoidke infoleht alles, et seda vajadusel uuesti lugeda.
Kui teil on lisaküsimusi, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega.
Ravim on välja kirjutatud üksnes teile või teie lapsele. Ärge andke seda kellelegi teisele. Ravim võib olla neile kahjulik, isegi kui haigusnähud on sarnased.
Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega.
Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Vt lõik 4.

Infolehe sisukord

1. Mis ravim on Raltegravir Viatris ja milleks seda kasutatakse

Mis ravim on Raltegravir Viatris 600 mg Raltegravir Viatris sisaldab toimeainet raltegraviir. Raltegravir Viatris on viirusevastane ravim, mis toimib inimese immuunpuudulikkuse viiruse (HIV) vastu. See viirus põhjustab omandatud immuunpuudulikkuse sündroomi (AIDS).

Kuidas Raltegravir Viatris toimib HIV-viirus toodab ensüümi nimetusega HIV-integraas. See aitab viirusel teie keharakkudes paljuneda. Raltegravir Viatris peatab selle ensüümi töö. Kasutamisel koos teiste ravimitega võib Raltegravir Viatris vähendada HIV hulka teie veres (seda nimetatakse „vireemia tase“) ning suurendada CD4-rakkude (valgete vereliblede tüüp, mis mängib olulist rolli terve immuunsüsteemi säilitamises, et võidelda nakkustega) arvu. HIV-i hulga vähendamine veres võib parandada immuunsüsteemi toimimist. See tähendab, et teie organism on võimeline paremini nakkuse vastu võitlema. Millal Raltegravir Viatrist kasutatakse Raltegravir Viatris 600 mg õhukese polümeerikattega tablette kasutatakse HIV-nakkuse raviks täiskasvanutel ja lastel kehakaaluga vähemalt 40 kg. Teie arst on määranud Raltegravir Viatrise HIV-nakkuse ohjamiseks.

2. Mida on vaja teada enne Raltegravir Viatrise võtmist

Raltegravir Viatrist ei tohi võtta

kui olete raltegraviiri või selle ravimi mis tahes koostisosade (loetletud lõigus 6) suhtes allergiline.

Hoiatused ja ettevaatusabinõud Enne Raltegravir Viatrise võtmist pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega. Pidage meeles, et Raltegravir Viatris ei ravi teid HIV-nakkusest terveks. See tähendab, et teil võivad jätkuvalt avalduda nakkused ja muud HIV-iga seotud haigused. Teil tuleb selle ravimi võtmise ajal regulaarselt külastada oma arsti.

Vaimse tervise probleemid Teatage oma arstile, kui teil on olnud depressioon või psühhiaatriline haigus. Mõnel patsiendil, kes on seda ravimit võtnud, on teatatud depressioonist, sealhulgas suitsidaalsetest mõtetest ja käitumisest; eriti patsientidel, kellel on eelnevalt olnud depressiooni või psühhiaatrilist haigust.

Luuprobleemid Mõnedel kombineeritud retroviirusevastast ravi saavatel patsientidel võib tekkida osteonekroosi nimeline luuhaigus (luukoe kärbumine, mis on põhjustatud luu verevarustuse katkemisest). Kombineeritud retroviirusevastase ravi kestus, kortikosteroidide kasutamine, alkoholi tarvitamine, immuunsüsteemi aktiivsuse oluline vähenemine ja suurem kehamassiindeks võivad olla mõned osteonekroosi riskitegurid. Osteonekroosi sümptomid on liigesejäikus, liigesevalu (eriti puusa-, põlve- ja õlapiirkonnas) ning liikumise piiratus. Teavitage oma arsti, kui teil esineb mõni neist sümptomitest.

Maksaprobleemid Teatage oma arstile, apteekrile või meditsiiniõele, kui teil on varem olnud probleeme maksaga, kaasa arvatud B- ja C-hepatiit. Enne, kui teie arst otsustab, kas te võite seda ravimit võtta või mitte, hindab ta teie maksahaiguse raskust.

Infektsioonid Teatage oma arstile, apteekrile või meditsiiniõele otsekohe sellest, kui teil ilmnevad infektsiooninähud, nt palavik ja/või haiglane enesetunne. Mõnedel patsientidel, kellel on kaugelearenenud HIV-nakkus ja kellel on esinenud oportunistlikke infektsioone, võivad eelnevatest nakkustest tingitud põletikunähud avalduda varsti pärast HIV-vastase ravi alustamist. Arvatakse, et need sümptomid on tingitud organismi immuunvastuse paranemisest, võimaldades organismil võidelda nakkustega, mis on olnud olemas ilma väljendunud sümptomiteta. Lisaks oportunistlikele infektsioonidele võivad esineda ka autoimmuunhäired (seisund, mis tekib, kui immuunsüsteem ründab organismi tervet kude), kui olete alustanud HIV-infektsiooni vastase ravimi kasutamist. Autoimmuunhäired pärast ravi alustamist võivad avalduda mitmeid kuid hiljem. Kui te märkate endal mis tahes infektsiooni sümptomeid või muid sümptomeid nagu lihasenõrkus, kätest ja jalgadest algav ning kehatüve poole liikuv nõrkus, südamepekslemine, värisemine või hüperaktiivsus, siis teavitage sellest otsekohe arsti, et saada vajalikku ravi.

Lihaseprobleemid Võtke kohe ühendust oma arsti, apteekri või meditsiiniõega, kui tunnete selle ravimi võtmise ajal lihastes valu, hellust või nõrkust.

Nahaprobleemid Võtke kohe ühendust oma arstiga, kui teil tekib lööve. Mõnedel seda ravimit võtnud patsientidel on teatatud rasketest ja eluohtlikest naha- ja allergilistest reaktsioonidest.

Muud ravimid ja Raltegravir Viatris Teatage oma arstile, apteekrile või meditsiiniõele, kui te võtate, olete hiljuti võtnud või kavatsete võtta mis tahes muid ravimeid.

Raltegravir Viatrise võtmisel koos teiste ravimitega võivad avalduda koostoimed. Teatage oma arstile, apteekrile või meditsiiniõele, kui te võtate või olete hiljuti võtnud või kavatsete võtta:

antatsiide (maohappe happesust vähendavad või neutraliseerivad ravimid, mis leevendavad seedehäireid ja kõrvetisi);
rauasoolasid (rauapuuduse või aneemia raviks ja ennetamiseks). Rauasoolade ja Raltegravir Viatrise võtmise vahele peab jääma vähemalt kaks tundi, sest need ravimid võivad vähendada Raltegravir Viatrise efektiivsust.
atasanaviiri (retroviirusevastane ravim);
rifampitsiini (teatud infektsioonide, näiteks tuberkuloosi korral kasutatav ravim);
tipranaviiri/ritonaviiri (retroviirusevastased ravimid).

Kandke endaga kaasas nimekirja kõigist oma ravimitest, mida saate näidata oma arstile ja apteekrile.

Te saate küsida oma arstilt või apteekrilt nende ravimite nimekirja, millel on koostoimeid Raltegravir Viatrisega.
Ärge hakake võtma uut ravimit ilma sellest oma arstile rääkimata. Teie arst ütleb teile, kas Raltegravir Viatrise võtmine koos teiste ravimitega on ohutu.

Raltegravir Viatrise võtmine koos toidu ja joogiga Raltegravir Viatrist võib võtta koos toidu või joogiga või ilma. Vt lõik 3.

Rasedus ja imetamine Kui te olete rase, imetate või arvate end olevat rase või kavatsete rasestuda, pidage enne selle ravimi kasutamist nõu oma arsti või apteekriga.

Raltegravir Viatrise 1200 mg annust (kaks 600 mg tabletti üks kord ööpäevas) ei soovitata raseduse ajal kasutada, sest ravimi kasutamist rasedatel naistel ei ole uuritud.
HIV-positiivsetel naistel ei ole rinnaga toitmine soovitatav, sest HIV-nakkus võib lapsele rinnapiimaga edasi kanduda.
Kui te imetate või kavatsete imetada, pidage otsekohe nõu oma arstiga.

Kui te olete rase või toidate last rinnaga, pidage enne selle ravimi kasutamist nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega.

Autojuhtimine ja masinatega töötamine Ärge käsitsege masinaid, juhtige autot ega sõitke jalgrattaga, kui teil tekib pärast selle ravimi võtmist pearinglus.

Raltegravir Viatris sisaldab naatriumi Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi tabletis, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

3. Kuidas Raltegravir Viatrist võtta

Võtke seda ravimit alati täpselt nii, nagu arst, apteeker või meditsiiniõde on teile selgitanud. Kui te ei ole milleski kindel, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega. Raltegravir Viatrist peab kasutama koos teiste HIV ravimitega.

Kui palju ravimit võtta Täiskasvanud, lapsed ja noorukid kehakaaluga vähemalt 40 kg Soovitatav annus on 1200 mg, mis võetakse kahe 600 mg tabletina suu kaudu üks kord ööpäevas.

Ärge tablette närige, purustage ega poolitage, sest see võib muuta ravimi sisaldust teie organismis. Seda ravimit võib võtta koos toidu või joogiga või ilma.

Raltegravir Viatris on saadaval ainult 600 mg tablettidena. Raltegraviir võib olla saadaval ka teiste ravimvormidena ja teise tugevusega, lisateabe saamiseks pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega.

Kui te võtate Raltegravir Viatrist rohkem, kui ette nähtud Ärge võtke rohkem tablette, kui arst on soovitanud. Kui te siiski võtate liiga palju tablette, võtke ühendust oma arstiga.

Kui te unustate Raltegravir Viatrist võtta

Kui te unustate annuse manustamata, siis võtke see niipea, kui meelde tuleb.
Ent kui on juba käes järgmise annuse võtmise aeg, jätke unustatud annus võtmata ja jätkake ravi tavapärase skeemi alusel.
Ärge võtke kahekordset annust, kui annus jäi eelmisel korral võtmata.

Kui te lõpetate Raltegravir Viatrise võtmise Tähtis on Raltegravir Viatrist võtta täpselt nii, nagu arst on teile selgitanud. Ärge muutke annust ega lõpetage selle ravimi võtmist ilma eelnevalt oma arsti, apteekri või meditsiiniõega nõu pidamata. Ärge lõpetage ravimi võtmist järgmistel põhjustel:

väga tähtis on kõiki HIV ravimeid võtta vastavalt ettekirjutustele ja õigel kellaajal. See aitab tagada ravimite tõhusama toime. Samuti vähendab see võimalust, et ravimid kaotavad toime HIV vastu (seda nimetatakse ka ravimiresistentsuseks);
kui Raltegravir Viatrise varu hakkab lõppema, hankige seda oma arstilt või apteegist juurde. See on vajalik, kuna väga oluline on mitte jääda ravimita, isegi lühiajaliselt. Lühikese ravipausi ajal võib viiruse hulk veres suureneda. See võib tähendada, et HIV muutub Raltegravir Viatrise suhtes resistentseks ja seda on raskem ravida.

Kui teil on lisaküsimusi selle ravimi kasutamise kohta, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega.

4. Võimalikud kõrvaltoimed

Nagu kõik ravimid, võib ka see ravim põhjustada kõrvaltoimeid, kuigi kõigil neid ei teki.

Tõsised kõrvaltoimed tekivad aeg-ajalt (võivad tekkida kuni ühel inimesel 100-st). Pöörduge kohe arsti poole, kui te märkate midagi järgnevast:

herpesnakkused, sh vöötohatis;
kehvveresus, sh kehvveresus rauavaegusest;
nakkuse või põletiku nähud ja haigustunnused;
vaimne häire;
enesetapukavatsus või -katse;
maopõletik;
maksapõletik;
maksapuudulikkus;
allergiline lööve;
teatud tüüpi neeruhäired;
ravimi sisse võtmine soovitatust suuremates kogustes.

Pöörduge kohe arsti poole, kui te täheldate endal mis tahes ülaltoodud kõrvaltoimet.

Sage – järgnevad võivad tekkida kuni ühel inimesel 10-st:

söögiisu vähenemine;

unehäired, ebatavalised unenäod, õudusunenäod, ebatavaline käitumine, sügava kurbuse ja väärtusetuse tunne;
pearinglus, peavalu;
pöörlemistunne;
kõhupuhitus, kõhuvalu, kõhulahtisus, liigsed kõhugaasid maos või sooles, iiveldus, oksendamine, seedehäire, röhatised;
teatud tüüpi lööbed (sagedamini koos darunaviiriga kasutamisel);
väsimus, ebaharilik väsimus või nõrkus, palavik;
maksaensüümide aktiivsuse suurenemine, valgevereliblede ebatavaline tase, suurenenud rasvade sisaldus veres, süljenäärmete või kõhunäärme poolt eritatava ensüümi sisalduse suurenemine.

Aeg-ajalt – järgnevad võivad tekkida kuni ühel inimesel 100-st:

karvanääpsupõletik, gripp, viirusest tingitud nahahaigus, nakkustekitajatest tingitud oksendamine või kõhulahtisus, ülemiste hingamisteede infektsioon, lümfisõlme mädanik;
soolatüügas;
lümfisõlme valu, nakkusega võitlevate valgevereliblede madal tase; kaela, kaenlaaluste ja kubemepiirkonna lümfisõlmede suurenemine;
allergiline reaktsioon;
söögiisu suurenemine, diabeet, vere kolesterooli- ja lipiididesisalduse suurenemine, vere kõrge suhkrusisaldus, liigne janu, tugev kaalulangus, rasvade (nt kolesterooli ja triglütseriidide) sisalduse suurenemine veres, keha rasvkoe häire;
ärevus, segasustunne, masendusmeeleolu, tujumuutused, paanikahoog;
mälukaotus, närvikompressioonist (surve närvile) tingitud käevalu, tähelepanuhäire, asendi kiirel muutmisel tekkiv pearinglus, maitsehäire, suurenenud unisus, energiapuudus, unustamine, migreen, tundekadu, käte ja/või jalgade tuimus või nõrkus, käte või jalgade surisemine, unisus, pingepeavalu, värinad, halva kvaliteediga uni;
nägemishäired;
sumisemine, susisemine, vilisemine, helisemine või mõni muu püsiv müra kõrvades;
südamepekslemine, madal südame löögisagedus, kiire või ebakorrapärane südametegevus;
kuumahoog, kõrge vererõhk;
kare, kriipiv või pinges hääl, ninaverejooks, ninakinnisus;
ülakõhuvalu, ebamugavustunne pärakus, kõhukinnisus, suukuivus, kõrvetised, valulik neelamine, kõhunäärmepõletik, mao või ülemise seedekulgla valu või haavand, veritsus pärakust, ebamugavustunne maos, igemepõletik; keele turse, punetus ja valulikkus;
rasva kogunemine maksas;
akne, ebatavaline juuste väljalangemine või hõrenemine, naha punetus; rasvkoe ebatavaline jaotumine kehal, näiteks rasvkoe vähenemine jalgadel, kätel ja näol ning rasva kogunemine kõhupiirkonnas; liigne higistamine, öine higistamine, naha paksenemine ja sügelus korduva kratsimise tõttu, nahapõletik, naha kuivus;
liigesevalu, valus liigesehaigus, seljavalu, luu-/lihasevalu, lihaste hellus või nõrkus, kaelavalu, käte või jalgade valu, kõõluste põletik, luukoe mineraalidesisalduse vähenemine;
neerukivid, öine urineerimine, neerutsüst;
erektsioonihäired, rindade suurenemine meestel, menopausi sümptomid;
ebamugavustunne rindkeres, külmavärinad, näo turse, närvilisus, üldine halb enesetunne, kõvastumus kaelal; käte, pahkluude ja jalgade turse; valu;
valgevereliblede arvu langus, vereliistakute (teatud tüüpi rakud, mis aitavad verel hüübida) arvu langus, neerutalitluse languse näitajad vereanalüüsis, kõrge veresuhkru tase, lihase ensüümi suurenemine veres, suhkru sisaldus uriinis, punavereliblede leid uriinis, kehakaalu suurenemine, vöökoha suurenemine, verevalgu (albumiini) sisalduse vähenemine, vere hüübimise aja pikenemine.

Täiendavad kõrvaltoimed lastel ja noorukitel

hüperaktiivsus

Kõrvaltoimetest teatamine Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Kõrvaltoimetest võite ka ise teatada www.ravimiamet.ee kaudu. Teatades aitate saada rohkem infot ravimi ohutusest.

5. Kuidas Raltegravir Viatrist säilitada

Hoida temperatuuril kuni 30°C.
Blister: hoida originaalpakendis, niiskuse eest kaitstult.
Pudel: hoida pudel tihedalt suletuna, koos kuivatusainega niiskuse eest kaitstult.
Hoidke seda ravimit laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.
Ärge kasutage seda ravimit pärast kõlblikkusaega, mis on märgitud pudelil pärast „EXP“. Kõlblikkusaeg viitab selle kuu viimasele päevale.

Ärge visake ravimeid kanalisatsiooni ega olmejäätmete hulka. Küsige oma apteekrilt, kuidas hävitada ravimeid, mida te enam ei kasuta. Need meetmed aitavad kaitsta keskkonda.

6. Pakendi sisu ja muu teave

Mida Raltegravir Viatris sisaldab Toimeaine on raltegraviir. Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 600 mg raltegraviiri (kaaliumina).

Teised koostisosad on: kaltsiumsulfaat (E516), mikrokristalliline tselluloos (E460), kolloidne veevaba ränidioksiid, naatriumkroskarmelloos (vt lõik 2 „Raltegravir Viatris sisaldab naatriumi“) ja magneesiumstearaat. Lisaks sisaldab tableti kate järgmisi koostisosi: polüvinüülalkohol (E1203), titaandioksiid (E171), makrogool 3350 (E1521), talk (E553b), kollane raudoksiid (E172) ja punane raudoksiid (E172).

Kuidas Raltegravir Viatris välja näeb ja pakendi sisu 600 mg õhukese polümeerikattega tablett on kollane, kapslikujuline, kumera kaldservaga, mille ühel küljel on pimetrükis „RLT” ja teisel küljel „M”.

Raltegravir Viatris 600 mg õhukese polümeerikattega tabletid on saadaval: Alumiiniumblistrites pakendites, mis sisaldavad 60 või 60 x 1 õhukese polümeerikattega tabletti. Valgetes läbipaistmatutes kuivatusainet sisaldavates pudelites, mis sisaldavad 60 või 180 õhukese polümeerikattega tabletti.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

Müügiloa hoidja ja tootja Müügiloa hoidja Viatris Limited Damastown Industrial Park Mulhuddart Dublin 15 DUBLIN Iirimaa

Tootja Mylan Hungary Kft Mylan Utca 1 Komárom, 2900 Ungari

Viatris Germany GmbH Benzstrasse 1 Bad Homburg v. d. Hohe Bad Homburg, 61352 Saksamaa

See ravim on saanud müügiloa Euroopa Majanduspiirkonna liikmesriikides järgmiste nimetustega:

Bulgaaria Ралтегравир Виатрис 600 mg филмирани таблетки Horvaatia Raltegravir Viatris 600 mg filmom obložene tablete Küpros Raltegravir/Viatris Taani Raltegravir Viatris Eesti Raltegravir Viatris Soome Raltegravir Viatris 600 mg kalvopäällysteiset tabletit Prantsusmaa Raltegravir Viatris 600 mg, comprimé pelliculé Saksamaa Raltegravir Viatris 600 mg Filmtabletten Kreeka Raltegravir/Viatris Itaalia Raltegravir Mylan Italia Läti Raltegravir Viatris 600 mg apvalkotās tabletes Malta Raltegravir/Viatris Holland Raltegravir Viatris 600 mg, filmomhulde tabletten Norra Raltegravir Viatris Poola Raltegravir Viatris Portugal Raltegravir Mylan Rumeenia Raltegravir Viatris 600 mg comprimate filmate Hispaania Raltegravir Viatris 600 mg comprimidos recubiertos con película EFG

Infoleht on viimati uuendatud juunis 2026.

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Raltegravir Viatris 600 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab kaaliumraltegraviiri, mis vastab 600 mg raltegraviirile.

INN. Raltegravirum

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett.

Kollane, kapslikujuline tablett (mõõtudega ligikaudu 9,6 mm x 18,6 mm), kumera kaldservaga, mille ühel küljel on pimetrükis „RLT” ja teisel küljel „M”.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Inimese immuunpuudulikkuse viiruse (HIV-1) infektsiooni ravi kombinatsioonis teiste retroviirusevastaste ravimitega täiskasvanutel ja lastel kehakaaluga vähemalt 40 kg (vt lõigud 4.2, 4.4, 5.1 ja 5.2).

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi peab alustama HIV-infektsiooni ravikogemusega arst. Annustamine

Raltegravir Viatris 600 mg tuleb kasutada kombinatsioonis teiste retroviirusevastaste ravidega (anti- retroviral therapies, ART) (vt lõigud 4.4 ja 5.1).

Täiskasvanud ja lapsed Täiskasvanutel ja lastel (kehakaaluga vähemalt 40 kg) on soovitatav annus 1200 mg (kaks 600 mg tabletti) üks kord ööpäevas varem ravi mittesaanud patsientidele või patsientidele, kes on viroloogiliselt supresseeritud raltegraviiri algse raviskeemiga 400 mg raltegraviiri kaks korda ööpäevas.

Lisaks on saadaval teised ravimvormid ja tugevused. Raltegraviir on saadaval ka 400 mg tabletina kasutamiseks kaks korda ööpäevas HIV-infektsiooniga täiskasvanutel või lastel ja noorukitel kehakaaluga vähemalt 25 kg. 400 mg tabletti ei tohi kasutada 1200 mg üks kord ööpäevas raviskeemi manustamiseks. Raltegravir Viatris on saadaval ainult 600 mg tablettidena. Kui on vaja teistsugust annust, tuleb kasutada teisi raltegraviiri sisaldavaid preparaate, millega see on võimalik.

Raltegraviir on saadaval noorematele lastele ka närimistabletina ja suukaudse suspensioonina. Juhiseid väikeste annuste kohandamise kohta vt vastavate ravimpreparaatide ravimite omaduste kokkuvõtetest.

Raltegraviiri ohutus ja efektiivsus enneaegsetel (gestatsioonivanusega < 37 nädalat) ja väikese sünnikaaluga (< 2000 g) vastsündinutel ei ole tõestatud. Selle vanuserühma kohta puuduvad andmed ja annustamissoovitusi ei saa anda.

Eakad Raltegraviiri kasutamise kohta eakatel on andmeid piiratult (vt lõik 5.2). Seetõttu tuleb Raltegravir Viatrist kasutada neil ettevaatusega.

Neerukahjustus Neerukahjustusega patsientidel ei ole vaja annust kohandada (vt lõik 5.2).

Maksakahjustus Kerge kuni mõõduka maksakahjustusega patsientidel ei ole vaja annust kohandada. Raltegraviiri ohutus ja efektiivsus raske kaasuva maksakahjustusega patsientidel ei ole tõestatud. Seetõttu tuleb Raltegravir Viatrise kasutamisel raske maksakahjustusega patsientidel olla ettevaatlik (vt lõigud 4.4. ja 5.2).

Raltegravir Viatris 600 mg õhukese polümeerikattega tablette ei tohi kasutada lastel kehakaaluga alla 40 kg.

Manustamisviis

Suukaudne. Raltegravir Viatris 600 mg tablette võib manustada koos toiduga või ilma annusena 1200 mg üks kord ööpäevas. Tablette ei tohi närida, purustada ega poolitada oodatavate muutuste tõttu farmakokineetilises profiilis.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Üldine teave

Patsiente tuleb teavitada sellest, et retroviirusevastane ravi ei ravi HIV-infektsioonist terveks, samuti ei ole tõestatud, et see hoiab ära HIV ülekandumise teistele vere kaudu.

Raltegraviiril on suhteliselt madal resistentsuse geneetiline barjäär. Seega, kui võimalik, tuleb raltegraviiri manustada koos kahe teise ART-iga, vähendamaks viirusvastase ravi ebaõnnestumise ja resistentsuse väljakujunemise ohtu (vt lõik 5.1).

Varem ravi mittesaanud patsientidel on kliiniliste uuringute andmed raltegraviiri kohta piirdunud kasutamisega kombinatsioonis kahe nukleotiidse pöördtranskriptaasi inhibiitoriga (nucleotide reverse transcriptase inhibitor, NRTI) (emtritsitabiin ja tenofoviirdisoproksiilfumaraat).

Depressioon

Teatatud on depressioonist, sealhulgas suitsidaalsest mõtlemisest ja käitumisest; eriti patsientidel, kellel on anamneesis depressioon või psühhiaatriline haigus. Patsientidega, kellel on anamneesis depressioon või psühhiaatriline haigus, tuleb olla ettevaatlik.

Maksakahjustus

Raltegraviiri ohutus ja efektiivsus raske kaasuva maksakahjustusega patsientidel ei ole tõestatud. Seetõttu tuleb raltegraviiri kasutamisel raske maksakahjustusega patsientidel olla ettevaatlik (vt lõigud 4.2 ja 5.2).

Olemasoleva maksahaiguse, sealhulgas kroonilise hepatiidiga patsientidel esineb kombineeritud retroviirusvastase ravi ajal sagedamini maksatalitluse häireid, mida tuleb jälgida vastavalt tavapraktikale. Kui nendel patsientidel esineb maksahaiguse ägenemise nähte, peab kaaluma ravi katkestamist või lõpetamist.

Kombineeritud retroviirusevastast ravi saavatel kroonilise B- või C-hepatiidiga patsientidel on suurenenud risk raskete ja potentsiaalselt surmaga lõppevate maksatüsistuste tekkeks.

Osteonekroos Kuigi osteonekroosi peetakse mitmeteguriliseks haiguseks (sh kortikosteroidide kasutamine, alkoholi tarvitamine, raske immunosupressioon, suurem kehamassiindeks), on just kaugelearenenud HIV-nakkusega ja/või pikaajalist kombineeritud retroviirusvastast ravi saavate patsientide korral täheldatud osteonekroosi juhte. Patsiente tuleb nõustada pöörduma arsti poole, kui neil esineb liigese valulikkust ja valu, liigesejäikust või liikumise piiratust.

Immuunsüsteemi reaktivatsiooni sündroom Raske immuunpuudulikkusega HIV-infektsiooniga patsientidel võib kombineeritud retroviirusevastase ravi alustamise ajal tekkida põletikuline reaktsioon asümptomaatilistele või residuaalsetele oportunistlikele patogeenidele ja põhjustada tõsiseid kliinilisi seisundeid või sümptomite halvenemist. Tüüpiliselt on selliseid reaktsioone täheldatud paaril esimesel nädalal või kuul pärast kombineeritud retroviirusevastase ravi alustamist. Vastavad näited on tsütomegaloviiruse poolt põhjustatud retiniit, generaliseerunud ja/või fokaalsed mükobakteriaalsed infektsioonid ja Pneumocystis jiroveci (varem tuntud kui Pneumocystis carinii) pneumoonia. Hinnang tuleb anda mistahes põletikunähtudele ja vajadusel alustada ravi.

Immuunsüsteemi reaktivatsiooni foonil on täheldatud ka autoimmuunhäireid (nt Gravesi tõbi ja autoimmuunne hepatiit); kuid kirjeldatud aeg nende häirete avaldumiseni on varieeruv ning need juhud võivad ilmneda mitmeid kuid hiljem pärast ravi alustamist.

Atasanaviir Üks kord ööpäevas manustatava 1200 mg raltegraviiri samaaegsel kasutamisel atasanaviiriga suurenes raltegraviiri plasmakontsentratsioon. Seetõttu ei ole samaaegne manustamine soovitatav (vt lõik 4.5). Tipranaviir/ritonaviir Üks kord ööpäevas manustatava 1200 mg raltegraviiri samaaegne kasutamine tipranaviiri/ritonaviiriga võib vähendada raltegraviiri minimaalset plasmakontsentratsiooni. Seetõttu ei ole samaaegne manustamine soovitatav (vt lõik 4.5).

Antatsiidid Üks kord ööpäevas manustatava 1200 mg raltegraviiri samaaegne kasutamine kaltsiumkarbonaati ja alumiiniumi/magneesiumi sisaldavate antatsiididega vähendas raltegraviiri plasmakontsentratsiooni. Seetõttu ei ole samaaegne manustamine soovitatav (vt lõik 4.5).

Ravimi metabolismis osalevate ensüümide tugevad indutseerijad Ravimi metabolismis osalevate ensüümide tugevaid indutseerijaid (nt rifampitsiin) ei ole uuritud koos üks kord ööpäevas manustatava 1200 mg raltegraviiriga, kuid need võivad vähendada raltegraviiri minimaalset plasmakontsentratsiooni. Seetõttu ei ole samaaegne kasutamine üks kord ööpäevas manustatava 1200 mg raltegraviiriga soovitatav.

Müopaatia ja rabdomüolüüs On teatatud müopaatia ja rabdomüolüüsi esinemisest. Manustada ettevaatusega patsientidele, kellel on varem olnud müopaatiat ja rabdomüolüüsi või kellel on riskitegureid, sh teised ravimid, mis võivad teadaolevalt neid haigusi põhjustada (vt lõik 4.8).

Rasked naha- ja ülitundlikkusreaktsioonid Patsientidel, kes on võtnud enamikel juhtudel raltegraviiri koos teiste ravimpreparaatidega, mida on seostatud nende reaktsioonidega, on teatatud rasketest, potentsiaalselt eluohtlikest ja surmaga lõppenud nahareaktsioonidest, sealhulgas Stevensi-Johnsoni sündroomist ja toksilisest epidermaalsest nekrolüüsist. Teatatud on ka ülitundlikkusreaktsioonidest, millele olid iseloomulikud lööve, süsteemsed sümptomid ja mõnikord organite funktsiooni kahjustus, sh maksapuudulikkus. Lõpetada kohe raltegraviiri ja teiste selliseid reaktsioone põhjustada võivate ravimite võtmine, kui tekivad raskete naha- ja ülitundlikkusreaktsioonide nähud ja sümptomid (sealhulgas, kuid mitte ainult, tugev lööve või lööve koos palavikuga, üldine halb enesetunne, väsimus, lihase- või liigesevalu, villid, suukahjustused, konjunktiviit, näoturse, hepatiit, eosinofiilia, angioödeem). Tuleb jälgida patsiendi kliinilist seisundit, sh maksa aminotransferaase, ning alustada sobivat ravi. Kui pärast tugeva lööbe tekkimist viivitada raltegraviiri ravi või teiste selliste ravimite manustamise lõpetamisega, võib reaktsioon muutuda eluohtlikuks.

Lööve Löövet esines sagedamini varem ravi saanud patsientidel, kes said raltegraviiri ja darunaviiri sisaldavaid raviskeeme, võrreldes patsientidega, kes said raltegraviiri ilma darunaviirita või darunaviiri ilma raltegraviirita (vt lõik 4.8).

Naatrium Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi tabletis, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

In vitro on raltegraviir orgaanilise anioonide transporteri (OAT) 1 (IC 109 µM) ja OAT3 (IC 18,8 µM) nõrk inhibiitor. Ettevaatus on soovitatav 1200 mg raltegraviiri manustamisel üks kord ööpäevas samaaegselt tundlike OAT1 ja/või OAT3 substraatidega. In vitro uuringud näitavad, et raltegraviir ei ole tsütokroom P450 (CYP) ensüümide substraat ning ei inhibeeri CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 või CYP3A, ei inhibeeri UDP glükuronosüültransferaase (UGT--d) 1A1 ja 2B7, ei indutseeri CYP3A4 ja ei ole P-glükoproteiini (P-gp), rinnavähi resistentsusvalgu (BCRP), orgaaniliste anioone transportivate polüpeptiidide (OATP) 1B1, OATP1B3, orgaaniliste katioonide transporterite (OCT)1 ja OCT2 või hulgiravimi- ja toksiinide väljavoolu proteiinide (MATE)1 ja MATE2-K inhibiitor. Nende andmete põhjal ei eeldata, et raltegraviir muudab ravimite farmakokineetikat, mis on nende ensüümide või transporterite substraadid. In vitro ja in vivo uuringute alusel eritub raltegraviir peamiselt UGT1A1 vahendusel toimuva glükuronisatsiooni teel.

Raltegraviiri farmakokineetikas täheldati märkimisväärset inimestevahelist ja individuaalset varieeruvust.

Raltegraviiri toime teiste ravimpreparaatide farmakokineetikale Toimeaine koostoimeuuringutes kaks korda ööpäevas manustatavate 400 mg raltegraviiri tablettidega ei olnud raltegraviiril kliiniliselt olulist toimet etraviriini, maraviroki, tenofoviirdisoproksiilfumaraadi, hormonaalsete kontratseptiivide, metadooni, midasolaami või botsepreviiri farmakokineetikale. Need leiud võib üle kanda ka raltegraviiri raviskeemile 1200 mg üks kord ööpäevas ning nende toimeainete annuseid ei ole vaja kohandada.

Mõnes uuringus põhjustas kaks korda ööpäevas 400 mg raltegraviiri tablettide kasutamine koos darunaviiriga darunaviiri plasmakontsentratsiooni mõõduka, kuid kliiniliselt ebaolulise vähenemise. Kaks korda ööpäevas 400 mg raltegraviiri tablettide toime alusel võib eeldada, et üks kord ööpäevas manustatava 1200 mg raltegraviiri mõju darunaviiri plasmakontsentratsioonile on tõenäoliselt kliiniliselt ebaoluline.

Teiste ravimpreparaatide toime raltegraviiri farmakokineetikale

Toimeaine metabolismis osalevate ensüümide indutseerijad Ravimite, mis on tugevad UGT1A1 indutseerijad (nagu rifampitsiin), mõju üks kord ööpäevas manustatavale 1200 mg raltegraviirile on teadmata, kuid samaaegne kasutamine tõenäoliselt vähendab raltegraviiri minimaalseid kontsentratsioone, kui lähtuda raltegraviiri minimaalsete kontsentratsioonide vähenemisest, mida on täheldatud kaks korda ööpäevas manustatava 400 mg raltegraviiri kasutamisel. Seetõttu ei ole samaaegne kasutamine üks kord ööpäevas 1200 mg raltegraviiriga soovitatav. On teadmata, milline on teiste toimeaine metabolismis osalevate ensüümide tugevate indutseerijate (nagu fenütoiin ja fenobarbitaal) mõju UGT1A1--le, seetõttu ei ole samaaegne kasutamine üks kord ööpäevas manustatava 1200 mg raltegraviiriga soovitatav. Toimeaine koostoimeuuringutes ei mõjutanud efavirens olulisel määral üks kord ööpäevas manustatava 1200 mg raltegraviiri farmakokineetikat, seega võib nõrgemaid indutseerijaid (nagu efavirens, nevirapiin, rifabutiin, glükokortikoidid, naistepuna ürt, pioglitasoon) kasutada koos raltegraviiri soovitatavate annustega.

UGT1A1 inhibiitorid Atasanaviiri samaaegne kasutamine üks kord ööpäevas manustatava 1200 mg raltegraviiriga suurendas märkimisväärselt raltegraviiri plasmakontsentratsiooni. Seetõttu ei ole soovitatav kasutada üks kord ööpäevas manustatavat 1200 mg raltegraviiri samaaegselt atasanaviiriga.

Antatsiidid Üks kord ööpäevas manustatava 1200 mg raltegraviiri samaaegne kasutamine alumiiniumi/magneesiumi ja kaltsiumkarbonaati sisaldavate antatsiididega vähendab tõenäoliselt raltegraviiri minimaalset plasmakontsentratsiooni kliiniliselt olulisel määral. Selle leiu alusel ei ole soovitatav kasutada alumiiniumi/magneesiumi ja kaltsiumkarbonaati sisaldavaid antatsiide samaaegselt üks kord ööpäevas manustatava 1200 mg raltegraviiriga.

Mao pH-d suurendavad ravimid Uuringus ONCEMRK (protokoll 292) läbi viidud populatsiooni farmakokineetika analüüs näitas, et üks kord ööpäevas manustatava 1200 mg raltegraviiri kasutamine koos prootonpumba inhibiitori või H -blokaatoriga ei põhjustanud statistiliselt olulisi raltegraviiri farmakokineetika muutusi. Võrreldavad efektiivsus- ja ohutusandmed saadi nii mao pH-d mõjutavate ravimite juuresolekul kui puudumisel. Nende andmete alusel tohib prootonpumba inhibiitoreid ja H -blokaatoreid kasutada samaaegselt üks kord ööpäevas manustatava 1200 mg raltegraviiriga. Täiendavad kaalutlused Puuduvad uuringud toimeaine koostoimete kohta ritonaviiri, tipranaviiri/ritonaviiri, botsepreviiri või etraviriini kasutamisel koos üks kord ööpäevas manustatava 1200 mg raltegraviiriga (2 × 600 mg). Kui raltegraviiri ekspositsiooni muutused ritonaviiri, botsepreviiri või etraviriini kasutamisel koos kaks korda ööpäevas manustatava 400 mg raltegraviiriga olid väikesed, siis tipranaviiri/ritonaviiri toime oli tugevam (GMR C = 0,45; GMR AUC = 0,76). Üks kord ööpäevas manustatava 1200 mg min raltegraviiri samaaegne manustamine tipranaviiri/ritonaviiriga ei ole soovitatav. Varasemad uuringud kaks korda ööpäevas manustatava 400 mg raltegraviiriga on näidanud, et tenofoviirdisoproksiilfumaraadi (emtritsitabiini/tenofoviirdisoproksiilfumaraadi komponent) samaaegne manustamine suurendas ekspositsiooni raltegraviirile. On tõestatud, et emtritsitabiin/tenofoviirdisoproksiilfumaraat suurendas üks kord ööpäevas manustatava 1200 mg raltegraviiri biosaadavust 12% võrra, kuid seda mõju ei peeta kliiniliselt oluliseks. Seega on lubatud kasutada emtritsitabiini/tenofoviirdisoproksiilfumaraati koos üks kord ööpäevas manustatava 1200 mg raltegraviiriga.

Kõik koostoimete uuringud on läbi viidud täiskasvanutel. Kaks korda ööpäevas manustatava 400 mg raltegraviiriga on läbi viidud põhjalikud toimeaine koostoimete uuringud ja üks kord ööpäevas manustatava 1200 mg raltegraviiriga on läbi viidud mõned toimeaine koostoimete uuringud.

Tabelis 1 on näidatud kõik olemasolevad koostoimeuuringute andmed koos soovitustega samaaegsel kasutamisel.

Tabel 1. Andmed farmakokineetiliste koostoimete kohta

Ravimid terapeutiliste Koostoime Soovitused samaaegse klasside kaupa (mehhanism, kui on teada) kasutamise kohta

RETROVIIRUSEVASTASED RAVIMID Proteaasi inhibiitorid (PI) Atasanaviir/ritonaviir raltegraviiri AUC ↑ 41% Raltegraviiri annust ei ole vaja (400 mg raltegraviiri kaks raltegraviiri C ↑ 77% kohandada (400 mg kaks korda korda ööpäevas) raltegraviiri C ↑ 24% ööpäevas). Atasanaviir raltegraviiri AUC ↑ 67% Samaaegne manustamine (1200 mg raltegraviiri raltegraviiri C ↑ 26% raltegraviiriga (1200 mg üks ühekordse annusena) raltegraviiri C ↑ 16% kord ööpäevas) ei ole Tipranaviir/ritonaviir raltegraviiri AUC ↓ 24% Raltegraviiri annust ei ole vaja (raltegraviir 400 mg kaks raltegraviiri C ↓ 55% kohandada (400 mg kaks korda korda ööpäevas) raltegraviiri C ↓ 18% ööpäevas). Mittenukleosiidsed pöördtranskriptaasi inhibiitorid (NNRTI-d) Efavirens raltegraviiri AUC ↓ 36% (raltegraviir 400 mg ühekordse raltegraviiri C ↓ 21% annusena) raltegraviiri C ↓ 36% Efavirens raltegraviiri AUC ↓ 14% ööpäevas ja 1200 mg üks kord (raltegraviir 1200 mg raltegraviiri C ↓ 6% ööpäevas). ühekordse annusena) raltegraviiri C ↓ 9% Etraviriin raltegraviiri AUC ↓ 10% (raltegraviir 400 mg kaks korda raltegraviiri C ↓ 34% ööpäevas) raltegraviiri C ↓ 11%

Ravimid terapeutiliste Koostoime Soovitused samaaegse klasside kaupa (mehhanism, kui on teada) kasutamise kohta Nukleosiidsed/nukleotiidsed pöördtranskriptaasi inhibiitorid Tenofoviirdisoproksiilfumara raltegraviiri AUC ↑ 49% at raltegraviiri C ↑ 3% (raltegraviir 400 mg kaks korda raltegraviiri C ↑ 64% ööpäevas) Emtritsitabiin ja Populatsiooni farmakokineetika korda ööpäevas ja 1200 mg üks tenofoviirdisoproksiilfumara uuring näitas, et emtritsitabiini kord ööpäevas) või at ja tenofoviirdisoproksiilfumaraadi (raltegraviir 1200 mg (2 x tenofoviirdisoproksiilfumaraadi annust ei ole vaja kohandada. 600 mg) üks kord ööpäevas) i mõju raltegraviiri CCR5 inhibiitorid Maravirok raltegraviiri AUC ↓ 37% (raltegraviir 400 mg kaks korda raltegraviiri C ↓ 28% ööpäevas) raltegraviiri C ↓ 33% MIKROOBIDEVASTASED AINED Mükobakteritevastased ained Rifampitsiin raltegraviiri AUC ↓ 40% Rifampitsiin vähendab (raltegraviir 400 mg ühekordse raltegraviiri C ↓ 61% raltegraviiri annusena) raltegraviiri C ↓ 38% plasmakontsentratsiooni. Kui

Ravimid terapeutiliste Koostoime Soovitused samaaegse klasside kaupa (mehhanism, kui on teada) kasutamise kohta RAHUSTID Midasolaam midasolaami AUC ↓ 8% Raltegraviiri (400 mg kaks (raltegraviir 400 mg kaks midasolaami C ↑ 3% korda ööpäevas ja 1200 mg üks korda ööpäevas) kord ööpäevas) või METALLIKATIOONI SISALDAVAD ANTATSIIDID Alumiinium- ja raltegraviiri AUC ↓ 49% magneesiumhüdroksiidi sisaldav raltegraviiri C ↓ 63% antatsiid (raltegraviir 400 mg raltegraviiri C ↓ 44% kaks korda ööpäevas) Alumiinium-/magneesiumhü 12 tundi pärast raltegraviiri droksiidi sisaldav antatsiid (raltegraviir 1200 mg raltegraviiri AUC ↓ 14% ühekordse annusena) raltegraviiri C ↓ 58% Kaltsiumkarbonaati sisaldav raltegraviiri AUC ↓ 55% Raltegraviiri (400 mg kaks antatsiid raltegraviiri C ↓ 32% korda ööpäevas) annust ei ole (raltegraviir 400 mg kaks korda raltegraviiri C ↓ 52% vaja kohandada. ööpäevas)

Ravimid terapeutiliste Koostoime Soovitused samaaegse klasside kaupa (mehhanism, kui on teada) kasutamise kohta Kaltsiumkarbonaati sisaldav raltegraviiri AUC ↓ 72% antatsiid raltegraviiri C ↓ 48% (raltegraviir 1200 mg raltegraviiri C ↓ 74% ühekordse annusena) Teised METALLIKATIOONID Rauasoolad Oodatav: Samaaegsel manustamisel H -BLOKAATORID JA PROOTONPUMBA INHIBIITORID Omeprasool raltegraviiri AUC ↑ 37% (raltegraviir 400 mg kaks korda raltegraviiri C ↑ 24% ööpäevas) raltegraviiri C ↑ 51% Famotidiin raltegraviiri AUC ↑ 44% (raltegraviir 400 mg kaks korda raltegraviiri C ↑ 6% ööpäevas) raltegraviiri C ↑ 60% Mao pH-d muutvad ained: Populatsiooni farmakokineetika prootonpumba inhibiitorid (nt uuring näitas, et mao pH-d omeprasool), H -blokaatorid muutvate ainete mõju (nt famotidiin, ranitidiin, raltegraviiri farmakokineetikale tsimetidiin) oli minimaalne (suhtelise (raltegraviir 1200 mg) vähenemine) ja ei olnud HORMONAALSED KONTRATSEPTIIVID Etünüülöstradiool etünüülöstradiooli AUC ↓ 2% Raltegraviiri (400 mg kaks Norelgestromiin etünüülöstradiooli C ↑ 6% korda ööpäevas ja 1200 mg üks (raltegraviir 400 mg kaks korda norelgestromiini AUC ↑ 14% kord ööpäevas) ega (östrogeeni ööpäevas) norelgestromiini C ↑ 29% ja/või progesterooni

Ravimid terapeutiliste Koostoime Soovitused samaaegse klasside kaupa (mehhanism, kui on teada) kasutamise kohta OPIOIDSED ANALGEETIKUMID Metadoon metadooni AUC ↔ Raltegraviiri (400 mg kaks (raltegraviir 400 mg kaks korda metadooni C ↔ korda ööpäevas ja 1200 mg üks ööpäevas) kord ööpäevas) või metadooni

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus Üks kord ööpäevas manustatava 1200 mg raltegraviiri kasutamise kohta rasedatel andmed puuduvad. Suur hulk rasedate kohta saadud andmeid (rohkem kui 1000 raseda prospektiivsed andmed) raltegraviiri ekspositsiooniga 400 mg kaks korda ööpäevas esimese trimestri ajal näitab, et ravimi kasutamisel ei esine väärarenguid. Loomkatsed on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3).

Keskmine hulk rasedate kohta saadud andmeid (300 kuni 1000 raseda prospektiivsed andmed) raltegraviiri ekspositsiooniga 400 mg kaks korda ööpäevas teise ja/või kolmanda trimestri ajal näitab, et kahjuliku toime risk lootele/vastsündinule ei ole suurenenud.

1200 mg raltegraviiri ei tohi kasutada raseduse ajal.

Retroviirusevastaste ravimite rasedusregister Et jälgida raltegraviiri rasedusaegse tahtmatu kasutamise mõju emale ja lootele, on loodud retroviirusvastaste ravimite rasedusregister. Arste kutsutakse üles registreerima patsiente sellesse registrisse.

Otsustades kasutada retroviirusevastaseid aineid HIV-infektsiooni raviks rasedatel ja seejärel vähendamaks HIV-i vertikaalse ülekandumise riski vastsündinule, tuleb üldise reeglina arvesse võtta nii loomkatsete andmeid kui ka kliinilist kogemust rasedatel, et iseloomustada loote ohutust. Imetamine Raltegraviir/metaboliidid erituvad rinnapiima sellisel määral, et toime vastsündinutele/imikutele on tõenäoline. Olemasolevad farmakodünaamilised/toksikoloogilised andmed loomadel on näidanud, et raltegraviir/metaboliidid erituvad piima (täpsemalt vt lõik 5.3).

Riski vastsündinule/väikelapsele ei saa välistada.

HIV-infektsiooniga naistel ei soovitata last rinnaga toita, et vältida HIV-i ülekandumist.

Fertiilsus Isastel ja emastel rottidel ei täheldatud toimet viljakusele annustega kuni 600 mg/kg ööpäevas, mis ületas 3 kordselt inimeste plasmakontsentratsiooni soovitatud annuste korral.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Mõnel patsiendil on raltegraviiri sisaldava raviskeemi kasutamisel täheldatud pearinglust. Pearinglus võib mõjutada mõnel patsiendil autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet (vt lõik 4.8).

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusandmete kokkuvõte Randomiseeritud kliinilistes uuringutes manustati 400 mg raltegraviiri kaks korda ööpäevas kombinatsioonis fikseeritud või optimeeritud baasraviskeemidega varem ravi mittesaanud (N = 547) ja varem ravi saanud (N = 462) täiskasvanutele kuni 96 nädala jooksul. Veel 531 varem ravi mittesaanud

täiskasvanule manustati 1200 mg raltegraviiri üks kord ööpäevas koos emtritsitabiini ja tenofoviirdisoproksiilfumaraadiga kuni 96 nädala jooksul. Vt lõik 5.1.

Kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimeteks ravi ajal olid peavalu, iiveldus ja kõhuvalu. Kõige sagedamini teatatud tõsised kõrvaltoimed olid immuunsüsteemi rekonstitutsiooni sündroom ja lööve. Kõrvaltoimete tõttu raltegraviiriga ravi katkestamise sagedus oli kliinilistes uuringutes 5% või vähem.

Turuletulekujärgselt oli raltegraviiri annustega 400 mg kaks korda ööpäevas aeg-ajalt teatatud tõsiseks kõrvaltoimeks rabdomüolüüs.

Kõrvaltoimete kokkuvõte tabelina Järgnevalt on organsüsteemi klasside kaupa loetletud kõrvaltoimed, mis olid uurijate arvates põhjuslikult seotud raltegraviiriga (üksinda või kombinatsioonis teise ART-iga), samuti turuletulekujärgselt tuvastatud kõrvaltoimed. Esinemissagedused on määratletud kui sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100) ja teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Organsüsteemi klass Esinemis-sagedus Kõrvaltoimed Infektsioonid ja Aeg-ajalt genitaalherpes, follikuliit, gastroenteriit, herpes infestatsioonid simplex, herpesviirusinfektsioon, herpes zoster, Hea-, Aeg-ajalt nahapapilloom pahaloomulised ja täpsustamata kasvajad (sealhulgas tsüstid ja polüübid) Vere ja Aeg-ajalt aneemia, rauavaegusaneemia, lümfisõlme valu, lümfisüsteemi häired lümfadenopaatia, neutropeenia, trombotsütopeenia

Immuunsüsteemi Aeg-ajalt immuunsuse reaktivatsiooni sündroom, häired ravimtundlikkus, ülitundlikkus Ainevahetus- ja Sage söögiisu vähenemine toitumishäired Psühhiaatrilised Sage ebatavalised unenäod, unetus, õudusunenäod, häired ebatavaline käitumine, depressioon Närvisüsteemi häired Sage pearinglus, peavalu, psühhomotoorne

Organsüsteemi klass Esinemis-sagedus Kõrvaltoimed Silma kahjustused Aeg-ajalt nägemise halvenemine Kõrva ja labürindi Sage vertiigo kahjustused Südame häired Aeg-ajalt südamepekslemine, siinusbradükardia, Vaskulaarsed häired Aeg-ajalt kuumahood, hüpertensioon

Respiratoorsed, Aeg-ajalt häälekähedus, ninaverejooks, ninakinnisus rindkere ja mediastiinumi häired Seedetrakti häired Sage meteorism, kõhuvalu, kõhulahtisus, kõhupuhitus, Maksa ja sapiteede Aeg-ajalt hepatiit, maksasteatoos, alkoholi põhjustatud häired maksapõletik, maksapuudulikkus Naha ja nahaaluskoe Sage lööve kahjustused

Lihaste, luustiku ja Aeg-ajalt liigesevalu, artriit, seljavalu, küljevalu, lihaste ja sidekoe kahjustused luude valu, lihasevalu, kaelavalu, osteopeenia, Neerude ja kuseteede Aeg-ajalt neerupuudulikkus, nefriit, neerukivitõbi, nüktuuria, häired neerutsüst, neerukahjustus, tubulointerstitsiaalne Reproduktiivse Aeg-ajalt erektsioonihäired, günekomastia, menopausi süsteemi ja sümptomid rinnanäärme häired Üldised häired ja Sage asteenia, väsimus, palavik manustamiskoha reaktsioonid

Organsüsteemi klass Esinemis-sagedus Kõrvaltoimed Uuringud Sage alaniini aminotransferaasi aktiivsuse suurenemine, Vigastus, mürgistus Aeg-ajalt juhuslik üleannustamine ja protseduuri tüsistused

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus Varem ravi saanud ja mittesaanud patsientidel, kes alustasid ravi raltegraviiriga koos teiste retroviirusvastaste ravimitega, teatati 400 mg kaks korda ööpäevas manustatava raltegraviiriga läbiviidud uuringutes pahaloomulistest kasvajatest. Kasvajate tüübid ja esinemissagedused olid sellised, mida on oodata tõsise immuunpuudulikkusega isikutel. Nendes uuringutes oli kasvaja tekkimise oht raltegraviiri ja võrdlevat ravi saanud rühmades sarnane.

Raltegraviiriga ravitud patsientidel täheldati kreatiini kinaasi laboratoorsete väärtuste 2. kuni 4. raskusastme kõrvalekaldeid. On teatatud müopaatia ja rabdomüolüüsi esinemisest. Manustada ettevaatusega patsientidele, kellel on varem olnud müopaatiat ja rabdomüolüüsi või kellel on vastavaid riskitegureid, sh teised ravimid, mis võivad teadaolevalt neid haigusi põhjustada (vt lõik 4.4).

Üldiselt tunnustatud riskifaktoritega, nagu kaugelearenenud HIV-nakkusega või pikaajalist kombineeritud retroviirusvastast ravi saavate patsientide korral, on täheldatud osteonekroosi juhte. Selle esinemissagedus ei ole teada (vt lõik 4.4).

Raske immuunpuudulikkusega HIV-nakkusega patsientidel võib kombineeritud retroviirusvastase ravi alustamise ajal tekkida põletikuline reaktsioon asümptomaatilistele või residuaalsetele oportunistlikele infektsioonidele. On täheldatud ka autoimmuunhäireid (nt Gravesi tõbi ja autoimmuunhepatiit); kuid aeg nende häirete avaldumiseni on varieeruv ning need juhud võivad ilmneda mitmeid kuid hiljem pärast ravi alustamist (vt lõik 4.4).

Iga järgmise kliinilise kõrvaltoime kohta oli vähemalt üks esinemine tõsine: genitaalherpes, aneemia, immuunsuse reaktivatsiooni sündroom, depressioon, vaimne häire, suitsiidikatse, gastriit, hepatiit, neerupuudulikkus, juhuslik üleannustamine.

Varem ravi saanud patsientidega läbi viidud kliinilistes uuringutes täheldati löövet (sõltumata põhjusest) raltegraviiri ja darunaviiri sisaldavate raviskeemidega sagedamini kui raltegraviiri ilma darunaviirita või darunaviiri ilma raltegraviirita sisaldavate raviskeemide puhul. Uurija hinnangul toimeainega seotud lööve esines sarnase sagedusega. Lööbe (kõik põhjused) ekspositsiooni järgi kohandatud esinemissagedused olid vastavalt 10,9; 4,2 ja 3,8 100 patsiendiaasta kohta ning toimeainega seotud lööbe puhul vastavalt 2,4; 1,1 ja 2,3 100 patsiendiaasta kohta. Kliinilistes uuringutes ilmnenud lööbed olid kerge kuni keskmise raskusega ning nende tõttu ei olnud vaja ravi katkestada (vt lõik 4.4).

B-hepatiidi ja/või C-hepatiidi viiruse koinfektsiooniga patsiendid Kliinilistes uuringutes said ravi raltegraviiri ja teiste HIV-1-vastaste ainete kombinatsiooniga 79 B-hepatiidi viiruse koinfektsiooniga patsienti, 84 C-hepatiidi viiruse koinfektsiooniga patsienti ja 8 B- ja C-hepatiidi viiruse koinfektsiooniga patsienti. Üldiselt oli B-hepatiidi ja/või C-hepatiidi viiruse koinfektsiooniga patsientidel raltegraviiri ohutusprofiil sarnane B-hepatiidi ja/või C-hepatiidi viiruse koinfektsioonita patsientidega, kuigi ASAT-i ja ALAT-i aktiivsuse muutused olid mõnevõrra kõrgemad B-hepatiidi ja/või C-hepatiidi viiruse koinfektsiooniga alamrühmas.

ASAT-i, ALAT-i või üldbilirubiini ravieelsete väärtuste raskusastme halvenemist näitavaid 2. või kõrgema raskusastme laboratoorseid kõrvalekaldeid esines 96. nädalal varem ravi saanud patsientidel vastavalt 29%, 34% ja 13% HIV-d ja B- või C-hepatiiti põdevatest raltegraviiriga ravitud patsientidest võrreldes 11%, 10% ja 9%-ga kõikidest teistest raltegraviiriga ravitud patsientidest. ASAT-i, ALAT-i või üldbilirubiini ravieelsete väärtuste raskusastme halvenemist näitavaid 2. või kõrgema raskusastme laboratoorseid kõrvalekaldeid esines 240. nädalal varem ravi mittesaanud patsientidel vastavalt 22%, 44% ja 17% HIV-d ja B- või C-hepatiiti põdevatest raltegraviiriga ravitud patsientidest võrreldes 13%, 13% ja 5%-ga kõikidest teistest raltegraviiriga ravitud patsientidest.

Lapsed Raltegravir Viatris 600 mg õhukese polümeerikattega tablette ei ole lastel uuritud (vt lõik 4.2).

Lapsed ja noorukid vanuses 2 kuni 18 aastat Kaks korda ööpäevas manustatavat raltegraviiri on uuritud 126-l retroviirusevastast ravi saanud HIV-1-nakkusega lapsel ja noorukil vanuses 2...18 aastat kombinatsioonis teiste retroviirusvastaste ainetega uuringus IMPAACT P1066 (vt lõigud 5.1 ja 5.2). 126 patsiendist 96 said raltegraviiri soovitatud annuses kaks korda ööpäevas.

Neil 96 lapsel ja noorukil olid ravimi kõrvaltoimete sagedus, liik ja raskus 48 nädala jooksul võrreldavad täiskasvanutel täheldatuga. Ühel patsiendil tekkisid ravimiga seotud kliinilised kõrvaltoimed nagu 3. astme psühhomotoorne hüperaktiivsus, käitumishäire ja insomnia. Ühel patsiendil tekkis 2. astme tõsine ravimiga seotud allergiline lööve.

Ühel patsiendil tekkisid ravimiga seotud kõrvalekalded laborianalüüside tulemustes (ASAT 4. astme ja ALAT 3. astme kõrvaltoime), mida loeti tõsisteks kõrvaltoimeteks.

4 nädala kuni alla 2 aasta vanused imikud ja väikelapsed Kaks korda ööpäevas manustatavat raltegraviiri on uuritud ka 26-l HIV-1 nakkusega imikul ja väikelapsel vanuses 4 nädalat kuni alla 2 eluaasta kombinatsioonis teiste retroviirusvastaste ainetega uuringus IMPAACT P1066 (vt lõigud 5.1 ja 5.2).

Neil 26 imikul ja väikelapsel olid ravimiga seotud kõrvaltoimete sagedus, liik ja raskus 48 nädala jooksul võrreldavad täiskasvanutel täheldatuga.

Ühel patsiendil tekkis tõsine ravimiga seotud 3. astme allergiline lööve, mille tõttu ravi katkestati.

HIV-1 ekspositsiooniga vastsündinud Uuringus IMPAACT P1110 (vt lõik 5.2) olid imikute uuringusse sobivuse kriteeriumiteks gestatsioonivanus vähemalt 37 nädalat ja kehakaal vähemalt 2 kg. Kuusteist (16) vastsündinut said esimesel 2 elunädalal kaks raltegraviiri annust ning 26 vastsündinut said 6 nädala jooksul igapäevaseid annuseid; kõiki lapsi jälgiti 24 nädalat. Toimeainega seotud kliinilisi kõrvaltoimeid ei esinenud, toimeainega seotud laboratoorseid kõrvaltoimeid esines kolmel juhul (üks oli mööduv 4. astme neutropeenia isikul, kes sai emalt lapsele ülekande teel zidovudiini sisaldavat profülaktikat (prevention of mother to child transmission, PMTCT), ning kahel juhul esines bilirubiinisisalduse suurenemine (üks 1. astme ja üks 2. astme tõus), mida ei peetud tõsiseks ja mis ei vajanud spetsiifilist ravi).

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

Puuduvad spetsiifilised andmed raltegraviiri üleannustamise ravi kohta.

Üleannustamise korral on sobilikud tavalised toetavad meetmed, nt imendumata ravimi eemaldamist seedetraktist, kliinilist jälgimist (sh elektrokardiogrammi tegemine), ja vajadusel alustada toetavat ravi. Tuleb arvestada, et raltegraviiri kasutatakse kliiniliselt kaaliumsoolana. Ei ole teada, mil määral on raltegraviir eemaldatav dialüüsi teel.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: viirusvastased ained süsteemseks kasutamiseks, integraasi inhibiitorid, ATC-kood: J05AJ01

Toimemehhanism

Raltegraviir on integraasi ahela ülekande inhibiitor, mis toimib inimese immuunpuudulikkuse viiruse (HIV-1) vastu. Raltegraviir inhibeerib integraasi (viiruse replikatsiooniks vajaliku HIV poolt kodeeritud ensüümi) katalüütilist aktiivsust. Integraasi inhibeerimine hoiab ära HIV genoomi kovalentse ühinemise peremeesraku genoomiga. HIV genoom, mis ei ühine peremeesraku genoomiga, ei saa juhtida uute infektsioossete viiruspartiklite produktsiooni, seega hoiab ühinemise inhibeerimine ära viirusinfektsiooni süvenemise. Viirusevastane toime in vitro

Raltegraviir kontsentratsioonides 31 ±20 nM viis HIV-1 replikatsiooni 95% inhibeerimiseni (IC ) (võrreldes viirusega nakatatud ravimata kultuuriga) inimese T-lümfoidsetes rakukultuurides, mis olid nakatatud HIV-1 variandiga H9IIIB adapteerunud rakuliiniga. Lisaks sellele inhibeeris raltegraviir viiruse replikatsiooni mitogeen-aktiveeritud inimese perifeerse vere mononukleaarsete rakkude kultuurides, mis olid nakatatud HIV-1 erinevate primaarsete kliiniliste isolaatidega, sh 5 mitte-B alamtüübid, ja pöördtranskriptaasi inhibiitorite ja proteaasi inhibiitorite suhtes resistentsete isolaatidega. Ühes ühe tsükliga nakkuse katses inhibeeris raltegraviir 23 HIV isolaatide nakkust, mis hõlmas 5 mitte-B alamtüüpi ja 5 tsirkuleerivat rekombinantset vormi, mille IC väärtused varieerusid 5...12 nM. Resistentsus Ebatõhusat raltegraviiriga ravi saanud patsientidelt isoleeritud enamuse viiruste puhul oli tegemist kahest või enamast integraasi mutatsioonist tingitud suure resistentsusega raltegraviiri suhtes.

Enamusel oli tegemist signatuurmutatsiooniga 155. aminohappe (N155 asendatud H-ga), 148. aminohappe (Q148 asendatud H, K või R-iga) või 143. aminohappe (Y143 asendatud H, C, või R-iga) osas koos ühe või enama täiendava integraasi mutatsiooniga (nt L74M, E92Q, T97A, E138A/K, G140A/S, V151I, G163R, S230R). Signatuurmutatsioonid vähendavad viiruse tundlikkust raltegraviiri suhtes. Teiste mutatsioonide lisandumine vähendab veelgi viiruse tundlikkust raltegraviiri suhtes. Resistentsuse väljakujunemise tõenäosust vähendasid sellised tegurid, nagu viiruskoopiate hulga väike algväärtus ja teiste aktiivsete retroviirusevastaste ravimite kasutamine. Mutatsioonid, millest on tingitud resistentsus raltegraviiri suhtes, põhjustavad üldjuhul ka resistentsust integraasi ahela ülekande inhibiitori elvitegraviiri suhtes. Mutatsioonid 143. aminohappe osas on seotud suurema resistentsusega raltegraviiri kui elvitegraviiri suhtes ja E92Q mutatsioon on seotud suurema resistentsusega elvitegraviiri kui raltegraviiri suhtes. Viirused, kus on mutatsioon 148. aminohappe osas koos ühe või enama muu raltegraviiri resistentsusmutatsiooniga, võivad olla kliiniliselt olulisel määral resistentsed ka dolutegraviiri suhtes.

Kliiniline kogemus

Raltegraviiri efektiivsus põhines kahe randomiseeritud topeltpimeda platseeboga kontrollitud uuringu (BENCHMRK 1 ja BENCHMRK 2, protokollid 018 ja 019) 96. nädala andmete analüüsi tulemustel retroviirusvastast ravi saanud HIV-1-ga nakatunud täiskasvanud patsientidel, randomiseeritud topeltpimeda aktiivse võrdlusravimi kontrolliga uuringu (STARTMRK, protokoll 021) 240. nädala andmete analüüsi tulemustel retroviirusvastast ravi mittesaanud HIV-1-ga nakatunud täiskasvanud patsientidel ning 96-nädalase randomiseeritud topeltpimeda aktiivse kontrolliga uuringu (ONCEMRK, protokoll 292) andmete analüüsi tulemustel retroviirusvastast ravi mittesaanud HIV-1-ga nakatunud täiskasvanud patsientidel.

Efektiivsus

Varem ravi saanud täiskasvanud patsiendid (400 mg kaks korda ööpäevas) BENCHMRK 1 ja BENCHMRK 2 (mitmekeskuselised randomiseeritud topeltpimedad platseebokontrolliga uuringud) hindasid raltegraviiri 400 mg kaks korda ööpäevas ohutust ja retroviirusvastast toimet võrreldes platseeboga kombinatsioonis optimeeritud foonraviga (OBT) HIV-infektsiooniga 16-aastastel või vanematel patsientidel, kellel oli dokumenteeritud resistentsus vähemalt ühe toimeaine suhtes kõigis kolmes retroviirusevastaste ravimite rühmas (NRTI--d, NNRTI-d, PI-d). Enne randomiseerimist valis uurija OBT patsiendi varasema ravianamneesi, samuti ravieelsete genotüübilise ja fenotüübilise resistentsuse testide põhjal.

Patsientide demograafilised andmed (sugu, vanus ja rass) ja ravieelsed tunnused olid võrreldavad 400 mg raltegraviiri kaks korda ööpäevas ja platseebot saanud rühmades. Patsiendid olid eelnevalt kasutanud keskmiselt 12 retroviirusevastast ravimit keskmiselt 10 aasta jooksul. OBT-ks kasutati keskmiselt nelja retroviirusevastast ravimit.

48. nädala ja 96. nädala analüüside tulemused

Tabelis 2 on toodud uuringute BENCHMRK 1 ja BENCHMRK 2 kombineeritud püsivad tulemused (48. nädal ja 96. nädal) raltegraviiri soovitatava annuse 400 mg kaks korda ööpäevas kasutamisel.

Tabel 2. Efektiivsuse tulemused 48. ja 96. nädalal

BENCHMRK 1 ja 2 kombineeritud 48 nädalat 96 nädalat andmed Raltegraviir Platseebo + Raltegraviir Platseebo + Parameeter 2 x päevas + (N = 237) 2 x päevas + (N = 237) Patsientide %, kellel saavutati HIV-RNA < 400 koopiat/ml (95% CI) Kõik patsiendid† 72 (68, 76) 37 (31, 44) 62 (57, 66) 28 (23, 34) Algtaseme näitajad‡ HIV-RNA > 100 000 koopiat/ml 62 (53, 69) 17 (9, 27) 53 (45, 61) 15 (8, 25) ≤ 100 000 koopiat/ml 82 (77, 86) 49 (41, 58) 74 (69, 79) 39 (31, 47) CD4-arv ≤ 50 rakku/mm3 61 (53, 69) 21 (13, 32) 51 (42, 60) 14 (7, 24) > 50 ja 80 (73, 85) 44 (33, 55) 70 (62, 77) 36 (25, 48) ≤ 200 rakku/mm3 > 200 rakku/mm3 83 (76, 89) 51 (39, 63) 78 (70, 85) 42 (30, 55) Tundlikkuse skoor (GSS) § 0 52 (42, 61) 8 (3, 17) 46 (36, 56) 5 (1, 13) 1 81 (75, 87) 40 (30, 51) 76 (69, 83) 31 (22, 42) 2 ja üle selle 84 (77, 89) 65 (52, 76) 71 (63, 78) 56 (43, 69) Patsientide %, kellel saavutati HIV-RNA < 50 koopiat/ml Kõik patsiendid† 62 (57, 67) 33 (27, 39) 57 (52, 62) 26 (21, 32) Algtaseme näitajad‡ HIV-RNA > 100 000 koopiat/ml 48 (40, 56) 16 (8, 26) 47 (39, 55) 13 (7, 23) ≤ 100 000 koopiat/ml 73 (68, 78) 43 (35, 52) 70 (64, 75) 36 (28, 45) CD4-arv ≤ 50 rakku/mm3 50 (41, 58) 20 (12, 31) 50 (41, 58) 13 (6, 22) > 50 ja 67 (59, 74) 39 (28, 50) 65 (57, 72) 32 (22, 44) ≤ 200 rakku/mm3 > 200 rakku/mm3 76 (68, 83) 44 (32, 56) 71 (62, 78) 41 (29, 53) Tundlikkuse skoor (GSS) § 0 45 (35, 54) 3 (0, 11) 41 (32, 51) 5 (1, 13) 1 67 (59, 74) 37 (27, 48) 72 (64, 79) 28 (19, 39) 2 ja üle selle 75 (68, 82) 59 (46, 71) 65 (56, 72) 53 (40, 66) CD4 rakkude arvu keskmine muutus, rakku/mm3 (95% CI) Kõik patsiendid‡ 109 (98, 121) 45 (32, 57) 123 (110, 137) 49 (35, 63) Algtaseme näitajad‡ HIV-RNA > 100 000 koopiat/ml 126 (107, 144) 36 (17, 55) 140 (115, 165) 40 (16, 65) ≤ 100 000 koopiat/ml 100 (86, 115) 49 (33, 65) 114 (98, 131) 53 (36, 70) CD4-arv ≤ 50 rakku/mm3 121 (100, 142) 33 (18, 48) 130 (104, 156) 42 (17, 67) > 50 ja 104 (88, 119) 47 (28, 66) 123 (103, 144) 56 (34, 79) ≤ 200 rakku/mm3 > 200 rakku/mm3 104 (80, 129) 54 (24, 84) 117 (90, 143) 48 (23, 73) Tundlikkuse skoor (GSS) § 0 81 (55, 106) 11 (4, 26) 97 (70, 124) 15 (-0, 31) 1 113 (96, 130) 44 (24, 63) 132 (111, 154) 45 (24, 66) 2 ja üle selle 125 (105, 144) 76 (48, 103) 134 (108, 159) 90 (57, 123) † Mittelõpetanud on võrdsustatud ravi ebatõhususega: ravi enneaegselt katkestanud patsiendid on seejärel võrdsustatud ravivastuse puudumisega. Toodud on ravivastusega patsientide arv (%) ja seotud 95% usaldusintervall. ‡ Prognostiliste faktorite analüüsimisel on viroloogilise vastuse puudumine edasi kantud patsientide protsendi arvutamisel, kellel saavutati <400 ja 50 koopiat/ml. CD4-arvu keskmise muutuse arvutamisel on viroloogilise vastuse puudumisel edasi kantud algtaseme väärtus. § Genotüübiline tundlikkuse skoor (Genotypic Sensitivity Score, GSS) oli defineeritud kui optimaalses foonravis kasutatud suukaudsete retroviirusvastaste raviviiside üldarv, mille suhtes patsiendi viiruse isolaadil täheldati genotüübilise resistentsuse testis genotüübilist tundlikkust. Enfuvirtiidi kasutamisel OBT-s varasemalt enfuvirtiidi mittekasutanud patsientidel loeti see üheks aktiivseks ravimiks OBT-s. Sarnaselt loeti ka darunaviiri kasutamine OBT-s varasemalt darunaviiri mittesaanud patsientidel üheks aktiivseks ravimiks OBT-s.

Raltegraviiri toimel saavutas viroloogilise ravivastuse (HIV RNA < 50 koopiat/ml) 16. nädalal 61,7%, 48. nädalal 62,1% ja 96. nädalal 57,0% patsientidest (ravi mittelõpetanud võrdsustati ravivastuse puudumisega). Mõnel patsiendil tekkis 16. ja 96. nädala vahel viiruskoopiate hulga suurenemine. Sellega seotud teguriteks on kõrge ravieelne viiruskoopiate hulk ja OBT, mis ei sisaldanud vähemalt ühte tugevatoimelist ravimit.

Üleminek raltegraviirile (400 mg kaks korda ööpäevas) SWITCHMRK 1 & 2 (protokollid 032 ja 033) uuringutes hinnati HIV-nakkusega patsiente, kes said supressiivset (skriining HIV RNA < 50 koopiat/ml; stabiilne ravirežiim > 3 kuud) ravi 200 mg lopinaviiri (+) 50 mg ritonaviiriga (2 tabletti kaks korda ööpäevas), lisaks vähemalt 2 nukleosiidse pöördtranskriptaasi inhibiitorit, ja randomiseeriti neid 1 : 1, jätkamaks ravi lopinaviiri (+) ritonaviiriga (2 tabletti kaks korda ööpäevas) (vastavalt n = 174 ja n = 178) või asendades kombinatsiooni lopinaviir (+) ritonaviir 400 mg raltegraviiriga kaks korda ööpäevas (vastavalt n = 174 ja n = 176). Varasema viroloogilise ebaõnnestumisega patsiente uuringust ei välistatud ning eelnevate retroviirusevastaste raviviiside arv ei olnud piiratud.

Need uuringud lõpetati 24. nädalal pärast esmase efektiivsuse analüüsi, kuna need ei näidanud, et raltegraviiri efektiivsus ei ole kehvem võrreldes kombinatsiooniga lopinaviir (+) ritonaviir. Mõlemas uuringus säilis 24. nädalal 84,4% raltegraviirirühma patsientidest HIV RNA pärssimine kuni vähem kui 50 koopiat/ml võrreldes 90,6%-ga lopinaviiri (+) ritonaviirirühma patsientidega (katkestajad = ravi ebaõnnestumine). Teave vajaduse kohta manustada raltegraviiri koos kahe teise toimeainega vt lõik 4.4.

Varem ravi mittesaanud täiskasvanud patsiendid (400 mg kaks korda ööpäevas) STARTMRK (mitmekeskuseline randomiseeritud topeltpime aktiivse võrdlusravimiga kontrolliga uuring) hindas raltegraviiri 400 mg (kaks korda ööpäevas) ohutust ja retroviirusvastast toimet võrreldes 600 mg efavirensiga (magamaminekul) varem ravi mittesaanud HIV-nakkusega patsientidel, kelle HIV-RNA oli > 5000 koopiat/ml, kombinatsioonis emtritsitabiini (+) tenofoviirdisoproksiilfumaraadiga. Randomiseerimine kihitati HIV-RNA taseme mõõtmise (≤ 50 000 koopiat/ml ja > 50 000 koopiat/ml) ning B- või C-hepatiidi olemasolu (positiivne või negatiivne) järgi.

Patsientide demograafilised andmed (sugu, vanus ja rass) ning lähteandmed olid kaks korda ööpäevas 400 mg raltegraviiri ja magamamineku hetkel 600 mg efavirensi saavate patsientide rühmal võrreldavad.

48. nädala ja 240. nädala analüüside tulemused

Esmaste efektiivsuse tulemusnäitajate seisukohast oli 48 nädala järel HIV RNA < 50 koopiat/ml patsientide osakaal raltegraviiri saanud rühmal 241/280 (86,1%) ja efavirensi saanud rühmal 230/281 (81,9%). Ravi erinevus (raltegraviir – efavirens) oli 4,2% ning seotud 95% usaldusintervall (– 1,9; 10,3), mis tõestab, et raltegraviir ei ole halvem efavirensist (mittehalvemuse p-väärtus < 0,001). 240. nädalal oli ravi erinevus (raltegraviir – efavirens) 9,5% ning seotud 95% usaldusintervall (1,7; 17,3). Soovitusliku annusena 400 mg raltegraviiri kaks korda ööpäevas saanud STARTMRK uuringu patsientide 48. nädala ja 240. nädala tulemused on toodud tabelis 3.

Tabel 3. Efektiivsuse tulemused 48. ja 240. nädalal

STARTMRK uuring 48 nädalat 240 nädalat Parameeter Patsientide %, kellel saavutati HIV-RNA < 50 koopiat/ml (95% CI) Kõik patsiendid† 86 (81; 90) 82 (77; 86) 71 (65; 76) 61 (55; 67) Algtaseme näitajad‡ HIV-RNA > 100 000 koopiat/ml 91 (85; 95) 89 (83; 94) 70 (62; 77) 65 (56; 72) ≤ 100 000 koopiat/ml 93 (86; 97) 89 (82; 94) 72 (64; 80) 58 (49; 66) CD4arv ≤ 50 rakku/mm3 84 (64; 95) 86 (67; 96) 58 (37; 77) 77 (58; 90) > 50 ja 89 (81; 95) 86 (77; 92) 67 (57; 76) 60 (50; 69) ≤ 200 rakku/mm3 > 200 rakku/mm3 94 (89; 98) 92 (87; 96) 76 (68; 82) 60 (51; 68) Viiruse alatüüp klaad B 90 (85; 94) 89 (83; 93) 71 (65; 77) 59 (52; 65) CD4-rakkude arvu keskmine muutus, rakku/mm3 (95% CI) Kõik patsiendid‡ 189 (174; 204) 163 (148; 178) 374 (345; 403) 312 (284; 339) Algtaseme näitajad‡

HIV-RNA > 100 000 koopiat/ml 196 (174; 219) 192 (169; 214) 392 (350; 435) 329 (293; 364) ≤ 100 000 koopiat/ml 180 (160; 200) 134 (115; 153) 350 (312; 388) 294 (251; 337) CD4-arv ≤ 50 rakku/mm3 170 (122; 218) 152 (123; 180) 304 (209; 399) 314 (242; 386) > 50 ja 193 (169; 217) 175 (151; 198) 413 (360; 465) 306 (264; 348) ≤ 200 rakku/mm3 > 200 rakku/mm3 190 (168; 212) 157 (134; 181) 358 (321; 395) 316 (272; 359) Viiruse alamtüüp klaad B 187 (170; 204) 164 (147; 181) 380 (346; 414) 303 (272; 333)

† Mittelõpetanud on võrdsustatud ravi ebatõhususega: ravi enneaegselt katkestanud patsiendid on seejärel võrdsustatud ravivastuse puudumisega. Toodud on ravivastusega patsientide arv (%) ja seotud 95% usaldusintervall. ‡ Prognostiliste faktorite analüüsimisel on viroloogilise vastuse puudumine edasi kantud patsientide protsendi arvutamisel, kellel saavutati < 50 ja 400 koopiat/ml. CD4arvu keskmise muutuse arvutamisel on viroloogilise vastuse puudumisel edasi kantud algväärtus. Märkus: analüüs põhineb olemasolevatel andmetel. Raltegraviir ja efavirens manustati koos emtritsitabiini (+) tenofoviirdisoproksiilfumaraadiga. Varem ravi mittesaanud täiskasvanud patsiendid (1200 mg [2 × 600 mg] üks kord ööpäevas) ONCEMRK (mitmekeskuseline randomiseeritud topeltpime aktiivse võrdlusravimi kontrolliga uuring; protokoll 292) hindas 1200 mg raltegraviiri (üks kord ööpäevas) + emtritsitabiini (+) tenofoviirdisoproksiilfumaraadi ohutust ja retroviirusevastast toimet võrreldes 400 mg raltegraviiriga (kaks korda ööpäevas) varem ravi mittesaanud HIV-nakkusega patsientidel, kelle HIV RNA oli > 1000 koopiat/ml, kombinatsioonis emtritsitabiini (+) tenofoviirdisoproksiilfumaraadiga. Randomiseerimine kihitati HIV RNA taseme mõõtmise (≤ 100 000 koopiat/ml ja > 100 000 koopiat/ml) ning B- või C-hepatiidi olemasolu (positiivne või negatiivne) järgi. Patsientide demograafilised andmed (sugu, vanus ja rass) ning lähteandmed olid üks kord ööpäevas 1200 mg raltegraviiri ja kaks korda ööpäevas 400 mg raltegraviiri saavate patsientide rühmades võrreldavad.

48. nädala ja 96. nädala analüüsi tulemused

Esmaste efektiivsuse tulemusnäitajate seisukohast oli 48 nädala järel HIV RNA < 40 koopiat/ml patsientide osakaal 1200 mg raltegraviiri üks kord ööpäevas saanud rühmal 472/531 (88,9%) ja 400 mg raltegraviiri kaks korda ööpäevas saanud rühmal 235/266 (88,3%). Ravi erinevus (raltegraviir 1200 mg üks kord ööpäevas – 400 mg raltegraviiri kaks korda ööpäevas) oli 0,5% ning seotud 95% usaldusintervall (–4,2; 5,2), mis tõestab, et 1200 mg raltegraviiri üks kord ööpäevas ei ole halvem raltegraviirist 400 mg kaks korda ööpäevas.

96. nädalal oli patsientide osakaal, kes saavutas HIV RNA < 40 koopiat/ml, 433/531 (81,5%) 1200 mg raltegraviiri üks kord ööpäevas saanute rühmas ja 213/266 (80,1%) 400 mg raltegraviiri kaks korda ööpäevas saanute rühmas. Ravi erinevus (raltegraviir 1200 mg üks kord ööpäevas – 400 mg raltegraviiri kaks korda ööpäevas) oli 1,5% ning seotud 95% usaldusintervall (–4,4; 7,3). ONCEMRK uuringu 48. nädala ja 96. nädala tulemused on toodud tabelis 4.

Tabel 4. Efektiivsuse tulemused 48. ja 96. nädalal ONCEMRK uuring 48 nädalat 96 nädalat Parameeter Patsientide protsent, kellel saavutati HIV-RNA < 40 koopiat/ml (95% CI) Kõik patsiendid† 88,9 (85,9; 91,4) 88,3 (83,9; 91,9) 81,5 (78,0; 84,8) 80,1 (74,8; 84,7) Algtaseme näitajad‡ HIV-RNA 86,7 (80,0; 91,8) 83,8 (73,4; 91,3) 84,7 (77,5; 90,3) 82,9 (72,0; 90,8) > 100 000 koopiat/ml 97,2 (94,9; 98,7) 97,7 (94,3; 99,4) 91,9 (88,5; 94,5) 93,0 (89,1; 97,1) ≤ 100 000 koopiat/ml CD4 arv ≤ 200 rakku/mm3 85,1 (74,3; 92,6) 87,9 (71,8; 96,6) 79,0 (66,8; 88,3) 80 (61,4; 92,3) > 200 rakku/mm3 95,6 (93,2; 97,3) 94,5 (90,6; 97,1) 91,4 (88,3; 93,9) 92,2 (87,6; 95,5) Viiruse alamtüüp klaad B 94,6 (91,4; 96,8) 93,7 (89,0; 96,8) 90,0 (86,0; 93,2) 88,9 (83,0; 93,3) Mitte-klaad B 93,6 (89,1; 96,6) 93,2 (84,9; 97,8) 89,5 (84,1; 93,6) 94,4 (86,2; 98,4)

CD4-rakkude arvu keskmine muutus (95% CI), rakku/mm3 Kõik patsiendid‡ 232 (215; 249) 234 (213; 255) 262 (243; 280) 262 (236; 288) Algtaseme näitajad‡ HIV-RNA 276 (245; 308) 256 (218; 294) 297 (263; 332) 281 (232; 329) > 100 000 koopiat/ml 214 (194; 235) 225 (199; 251) 248 (225; 270) 254 (224; 285) ≤ 100 000 koopiat/ml

CD4 arv ≤ 200 rakku/mm3 209 (176; 243) 209 (172; 245) 239 (196; 281) 242 (188; 296) > 200 rakku/mm3 235 (216; 255) 238 (214; 262) 265 (245; 286) 265 (237; 294) Viiruse alamtüüp klaad B 232 (209; 254) 240 (213; 266) 270 (245; 296) 267 (236; 297) Mitte-klaad B 233 (205; 261) 226 (191; 261) 246 (219; 274) 259 (211; 307)

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Nagu näitas tervetel vabatahtlikel tühja kõhuga ühekordsete suukaudsete annuste manustamine, imendub raltegraviir kiiresti, t on ligikaudu 3 tundi. Raltegraviiri AUC ja C suurenevad proportsionaalselt annusega vahemikus 100...1600 mg. Raltegraviiri C suureneb proportsionaalselt annusega vahemikus 100...800 mg ja veidi vähem kui proportsionaalselt annusega vahemikus 100...1600 mg. Annuse proportsionaalsus patsientidel ei ole tõestatud. Kaks korda ööpäevas manustamisel saabub farmakokineetiline püsiseisund kiiresti, ligikaudu esimese 2 ravipäeva jooksul. AUC ja C -isuurenemine on vähene või puudub ning C suureneb vähesel määral. Raltegraviiri absoluutne biosaadavus ei ole kindlaks tehtud. Ka üks kord ööpäevas manustatav 1200 mg raltegraviir imendub kiiresti, T -imediaaniga ligikaudu 1,5 kuni 2 tundi tühja kõhu seisundis ning moodustab teravama imendumistipu koos kõrgema C -i väärtusega võrreldes kaks korda ööpäevas manustatava raltegraviiriga (1 × 400 mg tablett kaks korda ööpäevas). Lisaks, võrreldes raltegraviiri 400 mg ravimvormiga on raltegraviiri 600 mg ravimvormil, mida kasutatakse 1200 mg (2 × 600 mg) annuse manustamiseks üks kord ööpäevas raviskeemiga, suhteliselt suurem biosaadavus (21…66% võrra). Mõlemast ravimvormist omastatud raltegraviiri süsteemne farmakokineetika pärast imendumist on sarnane. Üks kord ööpäevas manustatava 1200 mg raltegraviiriga saavutati patsientidel tasakaaluseisundi AUC 53,7 h·μM, C 75,6 nM ning T -i mediaan 1,50 h. Kaks korda ööpäevas manustatavat 400 mg raltegraviiri võib manustada koos toiduga või ilma. HIV-positiivsete patsientidega läbi viidud kesksetes ohutuse ja tõhususe uuringutes manustati raltegraviiri söögiaegadest sõltumatult. Raltegraviiri mitme annuse manustamine pärast mõõduka rasvasisaldusega einet ei mõjutanud kliiniliselt olulisel määral raltegraviiri AUC-d, mis suurenes 13% võrreldes manustamisega tühjale kõhule. Mõõduka rasvasisaldusega toidu järel manustatuna oli raltegraviiri C 66% suurem ja C 5% suurem võrreldes manustamisega tühjale kõhule. 12h max Raltegraviiri manustamisel suure rasvasisaldusega eine järel suurenesid AUC ja C ligikaudu 2 korda ja C 4,1 korda. Raltegraviiri manustamisel vähese rasvasisaldusega eine järel vähenesid AUC ja 12h C vastavalt 46% ja 52%; C jäi üldjoontes samaks. Paistab, et toit suurendab raltegraviiri max 12h farmakokineetilist varieeruvust võrreldes tühja kõhuga. Raltegraviiri 600 mg tabletid (2 × 600 mg üks kord ööpäevas) võib manustada koos toiduga või ilma. Uuringus toidu mõju kohta ühekordsele annusele näidati, et rasvarikka ja rasvavaese toidu mõju üks kord ööpäevas manustatavale 1200 mg annusele oli sarnane või nõrgem võrreldes 400 mg annusega kaks korda ööpäevas. Raltegraviiri 1200 mg annuse manustamisel üks kord ööpäevas koos rasvavaese einega oli tulemuseks AUC 42% vähenemine, C -i52% vähenemine ja C 16% vähenemine. Manustamisel koos rasvarikka einega oli tulemuseks AUC 1,9% suurenemine, C -i28% vähenemine ja C 12% vähenemine. 24h Üldiselt täheldati raltegraviiri farmakokineetikas märkimisväärset varieeruvust. BENCHMRK 1-s ja BENCHMRK 2-s täheldatud C korral oli variatsioonikoefitsient (coefficient of variation, CV) inimestevahelisel varieeruvusel 212% ja individuaalsel varieeruvusel 122%. Varieeruvuse põhjusteks võivad olla erinevused, mis on tingitud raltegraviiri manustamisest koos toidu ja teiste ravimitega. Jaotumine Raltegraviiri seonduvus inimese plasmavalkudega on ligikaudu 83% kontsentratsioonivahemikus 2...10 µM. Rottidel läbis raltegraviir kergesti platsentat, kuid ei tunginud olulisel määral ajju. Kahes uuringus, kus HIV-1-infektsiooniga patsiendid said 400 mg raltegraviiri kaks korda ööpäevas, oli raltegraviir tserebrospinaalvedelikus kergesti kindlaks tehtav. Esimeses uuringus (n = 18) oli

tserebrospinaalvedeliku kontsentratsiooni mediaan 5,8% (vahemik 1 kuni 53,5%) vastavast plasmakontsentratsioonist. Teises uuringus (n = 16) oli tserebrospinaalvedeliku kontsentratsiooni mediaan 3% (vahemik 1 kuni 61%) vastavast plasmakontsentratsioonist. Need näitajate mediaanid on ligikaudu 3 kuni 6 korda madalamad kui raltegraviiri vaba plasmafraktsioon.

Biotransformatsioon ja eritumine

Raltegraviiri näiline terminaalne poolväärtusaeg on ligikaudu 9 tundi, põhiosa AUC-st annab lühem α-faasi poolväärtusaeg (~1 tund). Pärast radioloogiliselt märgistatud raltegraviiri suukaudse annuse manustamist eritus annusest ligikaudu 51% roojaga ja 32% uriiniga. Roojas leidus ainult raltegraviiri, millest enamik on tõenäoliselt saadud sapiga eritunud raltegraviir-glükuroniidi hüdrolüüsil, nagu täheldati prekliinilistes uuringutes. Uriinis tehti kindlaks kaks komponenti, nimelt raltegraviir ja raltegraviir-glükuroniid, mis moodustasid vastavalt ligikaudu 9% ja 23% annusest. Põhiline ringlev komponent oli raltegraviir, mis moodustas ligikaudu 70% kogu radioaktiivsusest; ülejäänud radioaktiivsuse plasmas moodustas raltegraviiri glükuroniid. Isovorm-selektiivseid keemilisi inhibiitoreid ja cDNA-ekspresseeritud UDP glükuronosüüli transferaase (UGT) kasutanud uuringud näitavad, et UGT1A1 on põhiline raltegraviiri glükuroniidi moodustumise eest vastutav ensüüm. Seega andmed näitavad, et raltegraviiri eritumise põhiline mehhanism inimestel on UGT1A1 vahendatud glükuronisatsioon.

UGT1A1 polümorfism 30 *28/*28 genotüübiga isiku võrdluses 27 metsik-tüüpi genotüübiga isikuga oli AUC-i geomeetriline keskmine 90% usaldusvahemikuga 1,41 (0,96; 2,09) ja C geomeetriline keskmine oli 1,91 (1,43; 2,55). Annuse kohandamist ei peeta vajalikuks isikutel, kel on geneetilise polümorfismi tõttu vähenenud UGT1A1 aktiivsus. Patsientide erirühmad

Lapsed Raltegravir Viatris on saadaval ainult 600 mg tablettidena. Kui on vaja teistsugust annust, tuleb kasutada teisi raltegraviiri sisaldavaid preparaate, mis pakuvad sellist võimalust (vt lõik 4.2). Teised 400 mg raltegraviiri sisaldavad preparaadid on saadaval ka närimistablettide ja suukaudse suspensiooni graanulitena. Tervetel täiskasvanud vabatahtlikel läbiviidud ravimvormide võrdlusuuringu põhjal on närimistableti ja suukaudse suspensiooni graanulite biosaadavus suurem kui 400 mg tabletil. Täpsemat teavet annustamise kohta vt nende ravimpreparaatide ravimi omaduste kokkuvõttest. Eakad Uuritud vanusevahemikus ei täheldatud vanuse kliiniliselt olulist toimet kaks korda ööpäevas manustatava 400 mg raltegraviiri farmakokineetikale. Vanus ei avaldanud kliiniliselt olulist toimet raltegraviiri farmakokineetikale ONCEMRK-is uuritud vanusevahemikus üks kord ööpäevas manustatava 1200 mg raltegraviiriga (2 × 600 mg).

Sugu, rass, etniline kuuluvus ja kehamassiindeks Kaks korda ööpäevas manustatava 400 mg raltegraviiri puhul ei täheldatud täiskasvanutel soolisi, rassilisi, etnilisest kuuluvusest või kehakaalust tulenevaid kliiniliselt olulisi farmakokineetilisi erinevusi ning kliiniliselt olulist toimet raltegraviiri farmakokineetikale ei tuvastatud. Üks kord ööpäevas manustatava 1200 mg raltegraviiri (2 × 600 mg) puhul näitas populatsiooni farmakokineetika analüüs, et sugu, rass, etniline kuuluvus ja kehakaal ei omanud kliinilist tähendust.

Neerukahjustus Vähesel määral eritub raltegraviir muutumatul kujul neerude kaudu. Kliiniliselt olulisi farmakokineetilisi erinevusi raske neerupuudulikkusega patsientide ja tervete isikute vahel ei ole täiskasvanutel täheldatud (vt lõik 4.2). Kuna ei ole teada, mil määral on raltegraviir dialüüsitav, tuleb ravimi manustamist enne dialüüsi vältida. Üks kord ööpäevas manustatava 1200 mg raltegraviiriga ei ole neerukahjustuse uuringuid läbi viidud, kuid kaks korda ööpäevas manustatava 400 mg raltegraviiri tabletiga tehtud uuringu tulemuste alusel ei ole kliiniliselt olulist toimet oodata.

Maksakahjustus Raltegraviiri eritumine toimub peamiselt glükuronisatsiooni teel maksas. Kliiniliselt olulisi farmakokineetilisi erinevusi mõõduka maksapuudulikkusega patsientide ja tervete isikute vahel ei ole täiskasvanutel täheldatud. Raske maksapuudulikkuse toimet raltegraviiri farmakokineetikale ei ole uuritud (vt lõigud 4.2 ja 4.4). Üks kord ööpäevas manustatava 1200 mg raltegraviiriga ei ole maksakahjustuse uuringuid läbi viidud, kuid kaks korda ööpäevas manustatava 400 mg raltegraviiri tabletiga tehtud uuringu tulemuste alusel ei ole kerge ja mõõduka maksakahjustuse korral kliiniliselt olulist toimet oodata.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Hiirtel, rottidel, koertel ja küülikutel on läbi viidud raltegraviiri mittekliinilised uuringud, kaasa arvatud farmakoloogilise ohutuse, korduvtoksilisuse, genotoksilisuse, arengutoksilisuse ja juveniilse toksilisuse uuringud. Kliinilistest annustest piisavalt suuremate annuste korral ei täheldatud kahjulikku toimet inimesele.

Mutageensus

In vitro mikrobiaalse mutageneesi (Amesi) testide, DNA lõhustamise in vitro leeliselise elueerimise testide ning in vitro ja in vivo kromosoomi aberratsiooni testide põhjal ei ole mutageensuse või genotoksilisuse ilminguid täheldatud.

Kartsinogeensus

Raltegraviiri kartsinogeensusuuring hiirtel ei näidanud mingit kartsinogeenset potentsiaali. Suurimate annuste juures 400 mg/kg ööpäevas emastele ja 250 mg/kg ööpäevas isastele hiirtele oli süsteemne ekspositsioon samasugune nagu kliinilise annusega 1200 mg üks kord ööpäevas. Rottidel avastati nina/ninaneelu kasvajaid (lamerakuline vähk) annuste korral 300 mg/kg ja 600 mg/kg ööpäevas emastel ning 300 mg/kg ööpäevas isastel rottidel. Selle kasvaja põhjuseks võis olla toimeaine paikne ladestumine ja/või aspireerimine nina/ninaneelu limaskestale suukaudse toitmise korral ning sellele järgnev krooniline ärritus ja põletik. Siiski on tõenäoline, et ettenähtud kliinilisel kasutamisel ei ole see oluline. Mittetäheldatava kahjuliku toime taseme (no-observed-adverse-effect level, NOAEL) juures oli süsteemne ekspositsioon sama mis kliinilise annusega 1200 mg üks kord ööpäevas. Standardsed genotoksilisuse uuringud mutageensuse ja klastogeensuse hindamiseks olid negatiivsed.

Arengutoksilisus Rottidel ja küülikutel läbi viidud arengutoksilisuse uuringutes ei täheldatud raltegraviiril teratogeenset toimet. Lisaroiete (normaalse arenguprotsessi variant) esinemissageduse vähest suurenemist täheldati roti loodetel, kui emasloomade raltegraviiri ekspositsioon ületas 4,4 korda ekspositsiooni, mis esineb inimestel soovitatava annuse (RHD, recommended human dose) kasutamisel (AUC põhjal). Arenguhäireid ei täheldatud, kui ekspositsioon ületas 3,4 korda RHD kasutamisel inimestel esinevat ekspositsiooni. Sarnaseid toimeid küülikutel ei täheldatud.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Tableti sisu Kaltsiumsulfaat (E516) Mikrokristalliline tselluloos (E460) Kolloidne veevaba ränidioksiid Naatriumkroskarmelloos Magneesiumstearaat

Tableti kate Polüvinüülalkohol (E1203) Titaandioksiid (E171) Makrogool 3350 (E1521) Talk (E553b) Kollane raudoksiid (E172) Punane raudoksiid (E172)

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

2 aastat

6.4 Säilitamise eritingimused

Blister: Hoida temperatuuril kuni 30°C. Hoida originaalpakendis, niiskuse eest kaitstult.

Pudel: Hoida temperatuuril kuni 30°C. Hoida pudel koos kuivatusainega tihedalt suletuna, niiskuse eest kaitstult.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

OPA/alumiinium/PVC-alumiinium blisterpakendid, mis sisaldavad 60 tabletti. OPA/alumiinium/PVC-alumiinium üksikannuselised blisterpakendid, mis sisaldavad 60 x 1 tabletti.

Valged, suure tihedusega polüetüleenist (HDPE) kuivatusaine ja valge läbipaistmatu polüpropüleenist (PP) keeratava korgiga, pitseerimiskettaga pudelid, mis sisaldavad 60 või 180 tabletti.