RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Ramipril/Amlodipine Sandoz 5 mg/5 mg, kõvakapslid Ramipril/Amlodipine Sandoz 10 mg/5 mg, kõvakapslid Ramipril/Amlodipine Sandoz 5 mg/10 mg, kõvakapslid Ramipril/Amlodipine Sandoz 10 mg/10 mg, kõvakapslid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Ramipril/Amlodipine Sandoz 5 mg/5 mg, kõvakapslid Üks kõvakapsel sisaldab 5 mg ramipriili ja 5 mg amlodipiini (6,934 mg amlodipiinbesilaadina).

Ramipril/Amlodipine Sandoz 10 mg/5 mg, kõvakapslid Üks kõvakapsel sisaldab 10 mg ramipriili ja 5 mg amlodipiini (6,934 mg amlodipiinbesilaadina).

Ramipril/Amlodipine Sandoz 5 mg/10 mg, kõvakapslid Üks kõvakapsel sisaldab 5 mg ramipriili ja 10 mg amlodipiini (13,868 mg amlodipiinbesilaadina).

Ramipril/Amlodipine Sandoz 10 mg/10 mg, kõvakapslid Üks kõvakapsel sisaldab 10 mg ramipriili ja 10 mg amlodipiini (13,868 mg amlodipiinbesilaadina).

INN. Ramiprilum, amlodipinum.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Kõvakapsel (kapsel)

Ramipril/Amlodipine Sandoz 5 mg/5 mg, kõvakapslid Kapsli suurus nr 3, pikkus ligikaudu 15,9 mm, kõvad želatiinkapslid helesinise kapslikorpuse ja helesinise kapslikaanega, mis on täidetud valge või peaaegu valge pulbri või kergelt tihendatud aglomeraatidega.

Ramipril/Amlodipine Sandoz 10 mg/5 mg, kõvakapslid Kapsli suurus nr 1, pikkus ligikaudu 19,4 mm, kõvad želatiinkapslid valge kapslikorpuse ja valge kapslikaanega, mis on täidetud valge või peaaegu valge pulbri või kergelt tihendatud aglomeraatidega. Ramipril/Amlodipine Sandoz 5 mg/10 mg, kõvakapslid Kapsli suurus nr 1, pikkus ligikaudu 19,4 mm, kõvad želatiinkapslid valge kapslikorpuse ja sinise kapslikaanega, mis on täidetud valge või peaaegu valge pulbri või kergelt tihendatud aglomeraatidega.

Ramipril/Amlodipine Sandoz 10 mg/10 mg, kõvakapslid Kapsli suurus nr 1, pikkus ligikaudu 19,4 mm, kõvad želatiinkapslid sinise kapslikorpuse ja sinise kapslikaanega, mis on täidetud valge või peaaegu valge pulbri või kergelt tihendatud aglomeraatidega.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Arteriaalse hüpertensiooni ravi täiskasvanud patsientidel, kellel nende toimeainete samaaegne manustamine eraldi tablettidena kombinatsioonravimi samades annustes, on andnud piisava ravitulemuse.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Soovitatav ööpäevane annus on üks määratud tugevusega kapsel. Ravi alustamiseks ei sobi fikseeritud annuste kombinatsioon. Kui annuse kohandamine on vajalik, võib seda teha ainult ravimi üksikkomponentidega. Alles pärast seda, kui sobivad annused on kindlaks määratud, võib üle minna uuele fikseeritud Ramipril/Amlodipine Sandoz’e annuse kombinatsioonile.

Patsientide erirühmad

Diureetikumidega ravitavad patsiendid Diureetikumidega ravitavate patsientide korral tuleb olla ettevaatlik, sest neil võib esineda vedeliku- ja/või soolakadu. Tuleb jälgida neerufunktsiooni ja kaaliumisisaldust seerumis.

Maksakahjustusega patsiendid Maksimaalne ööpäevane annus on 2,5 mg ramipriili. Nende preparaatidega ei ole 2,5 mg ramipriili annused võimalikud.

Neerufunktsiooni kahjustusega patsiendid Optimaalse alg- ja säilitusannuse leidmiseks neerukahjustusega patsientidel tuleb annuseid kohandada individuaalselt, ramipriili ja amlodipiini annuste eraldi tiitrimise teel (üksikasjalikumad andmed – vt vastava toimeaine ravimi omaduste kokkuvõte).

Neerukahjustusega patsientidel peab ramipriili ööpäevane annus põhinema kreatiniini kliirensil:

• kui kreatiniini kliirens on ≥ 60 ml/min, ei ole algannuse kohandamine vajalik; maksimaalne

ööpäevane annus on 10 mg;

• kui kreatiniini kliirens on < 60 ml/min ja hemodialüüsravi saavatel hüpertensiivsetel patsientidel,

soovitatakse Ramipril/Amlodipine Sandoz’t ainult nendele, kellele määrati 2,5 mg või 5 mg ramipriili optimaalse säilitusannusena annuse tiitrimise ajal. Hemodialüüsravi saavatel patsientidel tuleb ravimit manustada mõni tund pärast hemodialüüsi seanssi.

Neerukahjustusega patsientidel ei ole amlodipiini annuste kohandamine vajalik. Amlodipiin ei ole dialüüsitav. Dialüüsi saavatele patsientidele tuleb amlodipiini manustada eriti ettevaatlikult (vt. lõik 4.4). Ravi ajal Ramipril/Amlodipine Sandoz’ega tuleb jälgida neerufunktsiooni ja seerumis kaaliumisisaldust. Neerutalitluse halvenemise korral tuleb Ramipril/Amlodipine Sandoz’e manustamine lõpetada ja toimeained tuleb manustada kohandatud annustes.

Eakad

Ramipriili algannused peavad olema väiksemad ning järgnevate annuste tiitrimine järk-järguline kõrvaltoimete suurema võimalikkuse tõttu. Eakatele võib manustada amlodipiini tavalisi annuseid, kuid annuse suurendamisel tuleb olla ettevaatlik (vt lõik 5.2). Ramipril/Amlodipine Sandoz’e manustamine väga eakatele ja põduratele patsientidele ei ole soovitatav.

Lapsed Ramipril/Amlodipine Sandoz’t ei soovitata kasutada lastel ja alla 18 aasta vanustel noorukitel ohutuse ja efektiivsuse andmete puudumise tõttu. Antud hetkel teadaolevad andmed ramipriili ja amlopidiini kohta on esitatud lõikudes 4.8, 5.1 ja 5.2, aga soovitusi annustamise kohta ei ole võimalik anda.

Manustamisviis Ramipril/Amlodipine Sandoz’t tuleb võtta üks kord ööpäevas suukaudselt, iga päev samal ajal kas koos toiduga või ilma. Seda ei tohi võtta koos greibimahlaga (vt lõik 4.5). Kapsleid ei tohi närida ega purustada ning need tuleb alla neelata koos piisava koguse vedelikuga (nt joogiveega).

4.3 Vastunäidustused

Seoses Ramipril/Amlodipine Sandoz’ega: ülitundlikkus amlodipiini, dihüdropüridiini derivaatide, ramipriili või mis tahes muu AKE (angiotensiini konverteeriva ensüümi) inhibiitori või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes maksakahjustusega patsiendid (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

Seoses ramipriiliga:

• anamneesis angioödeem (pärilik, idiopaatiline või varasem angioödeem seoses raviga AKE inhibiitorite või angiotensiin-II retseptoritega (AIIRA-d));
• samaaegne kasutamine koos sakubitriili/valsartaaniga. Ravi ramipriiliga ei tohi alustada varem, kui 36 tundi pärast viimast sakubitriili/valsartaani annust (vt ka lõigud 4.4 ja 4.5);
• ekstrakorporeaalsed ravimeetodid, mille korral veri puutub kokku negatiivselt laetud pindadega (vt lõik 4.5);
• märkimisväärne bilateraalne neeruarteri stenoos või neeruarteri stenoos ainsa toimiva neeru korral;
• raseduse 2. ja 3. trimester (vt lõigud 4.4 ja 4.6);
• hüpotensiivsed või hemodünaamiliselt ebastabiilses seisundis patsiendid.

Ramipril/Amlodipine Sandoz’e samaaegne kasutamine koos aliskireeni sisaldavate preparaatidega on vastunäidustatud diabeediga või neerukahjustusega (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) patsientidele (vt lõigud 4.5 ja 5.1).

Seoses amlodipiiniga:

• raske hüpotensioon;
• šokk (sh kardiogeenne šokk);
• südame vasaku vatsakese väljavoolutrakti obstruktsioon (nt raske aordi stenoos);
• hemodünaamiliselt ebastabiilne südamepuudulikkus pärast ägedat müokardiinfarkti.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Seoses ramipriiliga

Patsientide erirühmad

Rasedus AKE inhibiitorite, näiteks ramipriili, või angiotensiin-II retseptori antagonistide (AIIRA-d) kasutamist ei tohi alustada raseduse ajal. Välja arvatud juhul, kui ravi jätkamist AKE inhibiitorite/AIIRA-dega peetakse vältimatuks, tuleb rasedust planeerivad patsiendid üle viia mõnele muule antihüpertensiivsele ravile, millel on raseduse ajal kasutamise osas tõendatud ohutusprofiil. Raseduse kindlaks tegemisel tuleb ravi AKE inhibiitorite / AIIRA-dega viivitamatult lõpetada ning vajadusel alustada alternatiivset ravi (vt lõigud 4.3 ja 4.6).

Hüpotensioonist eriti ohustatud patsiendid Tugevalt aktiveerunud reniin-angiotensiin-aldosteroonsüsteemiga patsiente ohustab vererõhu järsk langus ja neerutalitluse halvenemine AKE pärssimise tõttu, eriti kui AKE inhibiitorit või kaasuvat diureetikumi manustatakse või annust suurendatakse esimest korda. Reniin-angiotensiin-aldosteroonsüsteemi märkimisväärne aktiveerumine on ootuspärane ja meditsiiniline järelevalve koos vererõhu seirega vajalik nt alljärgnevatel juhtudel:

• raske hüpertensiooniga patsiendid;
• dekompenseeritud südame paispuudulikkusega patsiendid;
• hemodünaamiliselt olulise ventrikulaarse sisse- või väljavoolu takistusega patsiendid (nt aordi- või mitraalklapi stenoos);
• unilateraalse neeruarteri stenoosi ja teise funktsioneeriva neeruga patsiendid;
• vedeliku- või soolavaegusega või sellest ohustatud patsiendid (sh diureetikumidega ravitavad patsiendid);
• maksatsirroosi ja/või astsiidiga patsiendid;
• suuremahulise kirurgia korral või anesteesia korral ravimitega, mis põhjustavad hüpotensiooni.

Üldiselt soovitatakse dehüdratatsiooni, hüpovoleemia või sooladefitsiidi korrigeerimist enne ravi alustamist (südamepuudulikkusega patsientidel peab sellist korrektsiooni siiski hoolega kaaluma vedelikumahu ületäiteohu tõttu).

Müokardiinfarktijärgne mööduv või püsiv südamepuudulikkus Ägeda hüpotensiooni korral südame- või ajuisheemiast ohustatud patsiendid

Ravi algfaasis on vajalik spetsiaalne meditsiiniline järelevalve.

Eakad Vt lõik 4.2.

Kirurgia Üks päev enne operatiivset ravi soovitatakse võimalusel katkestada ravi angiotensiini konverteeriva ensüümi inhibiitoritega nagu ramipriil.

Maksakahjustusega patsiendid Ramipriili maksimaalne ööpäevane annus maksakahjustusega patsientidel on 2,5 mg. Nende preparaatidega ei ole 2,5 mg ramipriili annused võimalikud.

Neerufunktsiooni jälgimine Neerufunktsiooni tuleb hinnata enne ravi algust ja ravi ajal ning kohandada ravimi annust, eelkõige esimestel ravinädalatel. Eriti hoolikalt tuleb jälgida neerupuudulikkusega patsiente (vt lõik 4.2). Arvestada tuleb neerufunktsiooni kahjustuse ohuga, eriti südame paispuudulikkusega patsientidel või pärast neerusiirdamist.

Ülitundlikkus/angioödeem AKE inhibiitorite, sh. ramipriiliga ravitavatel patsientidel on teatatud angioödeemi tekkest (vt lõik 4.8).

AKE inhibiitorite kasutamine koos sakubitriili/valsartaaniga on vastunäidustatud angioödeemi suurenenud riski tõttu. Ravi sakubitriili/valsartaaniga ei tohi alustada varem, kui 36 tundi pärast viimast Ramipril/Amlodipine Sandoz’e annust. Ravi Ramipril/Amlodipine Sandoz’ega ei tohi alustada varem, kui 36 tundi pärast viimast sakubitriili/valsartaani annust (vt lõigud 4.3 ja 4.5).

AKE inhibiitorite samaaegne kasutamine koos ratsekadotriili, mTOR-i inhibiitorite (nt siroliimus, everoliimus, temsiroliimus) ja vildagliptiiniga võib põhjustada angioödeemi (nt hingamisteede või keele turse koos hingamishäirega või ilma) suurenenud riski (vt lõik 4.5). Ravi alustamisel ratsekadotriili, mTOR-i inhibiitorite (nt siroliimus, everoliimus, temsiroliimus) ja vildagliptiiniga patsiendil, kes juba võtab AKE inhibiitorit, tuleb olla ettevaatlik.

Angioödeemi korral tuleb ravi ramipriiliga katkestada. Tuleb alustada kiiresti erakorralist ravi. Patsienti tuleb jälgida vähemalt 12...24 tundi ning koju võib lubada alles pärast kõigi sümptomite taandumist.

AKE inhibiitorite, sh ramipriiliga ravitavatel patsientidel on teatatud intestinaalse angioödeemi tekkest (vt. lõik 4.8). Need patsiendid kaebavad kõhuvalu (koos iivelduse ja oksendamisega või ilma).

Desensitisatsiooniaegsed anafülaktilised reaktsioonid AKE pärssimise korral suureneb anafülaktiliste ja anafülaktoidsete reaktsioonide tõenäosus ning raskusaste putukamürkide ja teiste allergeenide suhtes. Enne desensitisatsiooni tuleb kaaluda ravi ajutist katkestamist ramipriiliga.

Elektrolüütide kontroll: hüperkaleemia Mõnel AKE inhibiitoritega, sh ramipriil, ravitaval patsiendil on täheldatud hüperkaleemiat. AKE inhibiitorid võivad põhjustada hüperkaleemiat, sest need inhibeerivad aldosterooni vabanemist. Normaalse neerutalitlusega patsientidel ei ole see toime tavaliselt oluline. Siiski võib hüperkaleemia esineda patsientidel, kellel on neerutalitluse häire, vanus üle 70 aasta, kontrollimatu suhkurdiabeet, seisundid, nagu vedelikupuudus, äge südame dekompensatsioon, metaboolne atsidoos või patsientidel, kes võtavad kaaliumilisandeid (sealhulgas soolaasendajaid), kaaliumi säästvaid diureetikume ja teisi plasma kaaliumisisaldust suurendavaid toimeaineid (nt hepariin, trimetoprim, kotrimoksasool, mida tuntakse ka trimetoprimi/sulfametoksasoolina, ja eriti aldosterooni antagonistid või angiotensiini retseptorite blokaatorid). Kui loetletud ainete samaaegset kasutamist peetakse vajalikuks, soovitatakse regulaarselt kontrollida seerumi kaaliumisisaldust. AKE inhibiitoreid kasutavatel patsientidel tuleb kaaliumi säästvaid diureetikume ja angiotensiini retseptori blokaatoreid kasutada ettevaatlikult ning jälgida seerumi kaaliumisisaldust ja neerutalitlust (vt lõik 4.5).

Elektrolüütide kontroll: hüponatreemia Mõnel patsiendil, keda ravitakse ramipriiliga, on täheldatud antidiureetilise hormooni liignõristuse sündroomi (Syndrome of Inappropriate Anti-diuretic Hormone, SIADH) ja sellest tulenevat hüponatreemiat. Eakatel ja patsientidel, kellel on oht hüponatreemia tekkeks, on soovitatav regulaarselt kontrollida seerumi naatriumisisaldust.

Neutropeenia/agranulotsütoos Harva on esinenud neutropeeniat/agranulotsütoosi, atrombotsütopeeniat ja aneemiat, teatatud on ka luuüdi supressioonist. Võimaliku leukopeenia avastamiseks on soovitatav jälgida vere valgeliblede hulka. Sagedasemat kontrolli soovitatakse ravi alguses, neerukahjustuse ja kaasuva kollageenhaigusega (nt erütematoosne luupus või skleroderma) patsientidel ning isikutel, keda ravitakse samaaegselt muude verepilti mõjutada võivate ravimitega (vt lõigud 4.5 ja 4.8).

Etnilised eripärad AKE inhibiitorid põhjustavad angioödeemi sagedamini mustanahalistel patsientidel. Sarnaselt teiste AKE inhibiitoritega võib ramipriil langetada mustanahalistel patsientidel vererõhku vähem efektiivselt, tõenäoliselt seoses väikese reniinisisaldusega hüpertensiooni suuremast esinemissagedusest mustanahaliste populatsioonis.

Köha Teatatud on köha tekkest seoses AKE inhibiitorite kasutamisega. Köha on iseloomulikult kuiv, püsiv ja taandub pärast ravi katkestamist. AK inhibiitorist tingitud köhaga tuleb arvestada köha diferentsiaaldiagnoosimisel.

Diureetikumidega ravitavad patsiendid Vt. lõik 4.2.

Reniini-angiotensiini-aldosterooni süsteemi (RAAS) kahekordne blokaad On tõendeid, et AKE-inhibiitorite, angiotensiin II retseptori blokaatorite või aliskireeni samaaegne kasutamine suurendab hüpotensiooni, hüperkaleemia ja halvenenud neerutalitluse (sh äge neerupuudulikkus) riski. Seetõttu ei ole RAAS-i kahekordnee blokeerimine AKE-inhibiitorite, angiotensiin II retseptori blokaatorite või aliskireeni kombineeritud kasutamise abil soovitatav (vt lõigud 4.5 ja 5.1). Kui kahekordne blokaadravi on hädavajalik, tuleb seda teha ainult arsti järelevalve all ja sageli tuleb kontrollida neerufunktsiooni, elektrolüütide sisaldust ja vererõhku. AKE-inhibiitoreid ja angiotensiin II retseptori blokaatoreid ei tohi samal ajal kasutada diabeetilise nefropaatiaga patsientidel.

Seoses amlodipiiniga

Amlodipiini ohutust ja efektiivsust hüpertensiivse kriisi korral pole kindlaks määratud.

Patsientide erirühmad

Südamepuudulikkusega patsiendid Südamepuudulikkusega patsiente tuleb ravida ettevaatlikult. Raske südamepuudulikkusega (NYHA klass III ja IV) patsientide pikaajaline platseebokontrolliga uuring näitas, et amlodipiiniga ravitud patsientidel oli kopsuturse esinemissagedus võrreldes platseeborühmaga suurenenud (vt lõik 5.1). Südame paispuudulikkusega patsientidel tuleb kasutada kaltsiumikanali blokaatoreid, sh amlodipiini, ettevaatusega, kuna need võivad suurendada tulevaste kardiovaskulaarsete häirete riski ja suremust.

Maksakahjustusega patsiendid Maksakahjustusega patsientidel on amlodipiini poolväärtusaeg pikenenud ja ravimi kontsentratsioon (AUC) suurem; annustamissoovitusi ei ole veel määratletud. Seetõttu tuleb ravi amlodipiiniga alustada väikseimate terapeutiliste annustega ja tuleb olla ettevaatlik nii ravi alustamisel kui ka annuse suurendamisel. Raske maksakahjustusega patsientidel võib olla vajalik aeglane annuse tiitrimine ning hoolikas ravi jälgimine. Eakad Eakatel patsientidel on soovitav annuseid suurendada ettevaatusega (vt lõik 4.2 ja 5.2).

Neerukahjustusega patsiendid Niisugustel patsientidel võib amlodipiini kasutada normaalsetes annustes. Muudatused amlodipiini plasmakontsentratsioonides ei ole korrelatsioonis neerupuudulikkuse astmega. Amlodipiin ei ole dialüüsitav.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Seoses ramipriiliga

Vastunäidustatud kombinatsioonid

Ekstrakorporeaalsed ravitoimingud, mille korral veri puutub kokku negatiivselt laetud pindadega, nt dialüüs ja hemofiltratsioon teatud high-flux membraanidega (nt polüakrülonitriilmembraanid) ning madala tihedusega lipoproteiinide aferees dekstraansulfaadiga, raske anafülaktoidse reaktsiooni suurenenud riski tõttu (vt lõik 4.3). Kui niisugune ravi osutub vajalikuks, peab kaaluma teist tüüpi dialüüsimembraani või antihüpertensiivse ravimi kasutamist.

Ravimid, mis suurendavad angioödeemi tekkimise riski: AKE inhibiitorite kasutamine koos sakubitriili/valsartaaniga on vastunäidustatud, kuna see suurendab angioödeemi riski (vt lõigud 4.3 ja 4.4).

Ettevaatusabinõud ravimi kasutamisel

Reniini-angiotensiini-aldosterooni süsteemi (RAAS) kahekordne blokeerimine AKE-inhibiitorite, angiotensiin II retseptorite blokaatorite või aliskireeniga Kliiniliste uuringute andmed on näidanud, et reniin-angiotensiin-aldosterooni süsteemi (RAAS) kahekordne blokrrimine AKE-inhibiitorite, angiotensiin II retseptorite blokaatorite või aliskireeni kombineeritud kasutamisega on seotud suurema kõrvaltoimete, nagu hüpotensiooni, hüperkaleemia ja halvenenud neerufunktsiooni (sh äge neerupuudulikkus) esinemissagedusega, võrreldes ainult ühe RAAS-i toimiva aine kasutamisega (vt lõigud 4.3, 4.4 ja 5.1).

Kaaliumi säästvad diureetikumid, kaaliumilisandid või kaaliumi sisaldavad soolaasendajad ja teised vereplasma kaaliumisisaldust suurendavad toimeained Kuigi seerumi kaaliumisisaldus jääb tavaliselt normi piiresse, võib mõnel ramipriiliga ravitud patsiendil tekkida hüperkaleemia. Kaaliumi säästvad diureetikumid (nt spironolaktoon, triamtereen või amiloriid), kaaliumilisandid või kaaliumi sisaldavad soolaasendajad võivad põhjustada seerumi kaaliumisisalduse märkimisväärset suurenemist. Ettevaatlik tuleb olla ka ramipriili manustamisel koos teiste seerumi kaaliumisisaldust suurendavate ravimitega, nagu trimetoprim ja kotrimoksasool (trimetoprim/sulfametoksasool), sest trimetoprim toimib teadaolevalt kaaliumi säästva diureetikumina, nagu amiloriid. AKE-inhibiitoreid ja trimetoprimi või sulfametoksasooli fikseeritud kombinatsiooni trimetoprimiga (kotrimoksasool) saavatel patsientidel täheldati hüperkaleemia suuremat esinemist. Seetõttu ei ole ramipriili kombinatsioon ülalnimetatud ravimitega soovitatav. Kui koosmanustamine on näidustatud, tuleb seda teha ettevaatusega ning jälgides pidevalt seerumi kaaliumisisaldust (vt lõik 4.4). Tsüklosporiin: AKE inhibiitorite samaaegsel kasutamisel tsüklosporiiniga võib tekkida hüperkaleemia. Soovitatav on jälgida seerumi kaaliumisisaldust. Hepariin: AKE inhibiitorite samaaegsel kasutamisel hepariiniga võib tekkida hüperkaleemia. Soovitatav on jälgida seerumi kaaliumisisaldust.

Antihüpertensiivsed ravimid (nt diureetikumid) ja teised ained, mis võivad alandada vererõhku (nt nitraadid, tritsüklilised antidepressandid, anesteetikumid, äge alkoholitarbimine, baklofeen, alfusosiin, doksasosiin, prasosiin, tamsulosiin, terasosiin) Hüpotensiooni riski võimendumine on ootuspärane (vt lõik 4.2 diureetikumide kohta).

Vasopressiivsed sümpatomimeetikumid ja muud ained, mis võivad vähendada ramipriili antihüpertensiivset toimet (nt isoproterenool, dobutamiin, dopamiin, epinefriin)

Soovitatav on jälgida vererõhku.

Allopurinool, immunosupressandid, kortikosteroidid, prokaiinamiid, tsütostaatikumid ja muud ained, mis võivad mõjutada verepilti Hematoloogiliste reaktsioonide suurem tõenäosus (vt lõik 4.4).

Liitiumisoolad AKE inhibiitorid võivad vähendada liitiumi eritumist, mistõttu liitiumi toksilisus võib suureneda. Tuleb jälgida liitiumitasemeid.

Diabeediravimid, sh insuliin Võivad esineda hüpoglükeemilised reaktsioonid. Soovitatav on vere glükoosisisalduse seire.

Mittesteroidsed põletikuvastased ravimid ja atsetüülsalitsüülhape Tuleb eeldada ramipriili antihüpertensiivse toime langust. Lisaks võib samaaegne ravi AKE inhibiitorite ja MSPVA-dega suurendada neerufunktsiooni halvenemise ning hüperkaleemia riski.

Angioödeemi riski suurendavad ravimid AKE-inhibiitorite samaaegne kasutamine NEP-inhibiitoritega (nt ratsekadotriil), mTOR-i inhibiitoritega (nt temsiroliimus, everoliimus, siroliimus) ja DPP-IV inhibiitoritega (vildagliptiin) võib suurendada angioödeemi riski. Ravi alustamisel tuleb olla ettevaatlik (vt lõik 4.4).

Koostoimed amlodipiiniga

Teiste ravimite mõju amlodipiinile

CYP3A4 inhibiitorid Amlodipiini samaaegne kasutamine koos tugevate või mõõdukate CYP3A4 inhibiitoritega (proteaasi inhibiitorid, seenevastased asoolid, makroliidid nagu erütromütsiin või klaritromütsiin, verapamiil või diltiaseem) võib põhjustada amlodipiini ekspositsiooni olulist suurenemist. Nende farmakokineetiliste muutuste kliiniline ülekanne võib olla eakatel enam väljendunud. Seetõttu võib olla vajalik kliiniline jälgimine ja annuse kohandamine. Klaritromütsiin on CYP3A4 inhibiitor. Patsientidel, kes kasutavad klaritromütsiini koos amlodipiiniga, esineb suurenenud hüpotensiooni risk. Amlodipiini ja klaritromütsiini samaaegsel kasutamisel on soovitatav patsientide hoolikas jälgimine.

CYP3A4 indutseerijad Samaaegsel manustamisel teadaolevate CYP3A4 indutseerijatega võib amlodipiini plasmakontsentratsioon varieeruda. Seetõttu tuleb nii samaaegse manustamise ajal kui selle järgselt jälgida vererõhku ja kaaluda raviannuse kohandamist, seda eeskätt tugevate CYP3A4 indutseerijate (nt rifampitsiin, naistepuna Hypericum perforatum) puhul.

Greip või greibimahl Amlodipiini manustamine koos greibi või greibimahlaga ei ole soovitatav, sest mõnedel patsientidel võib amlodipiini biosaadavus suureneda, mille tagajärjel tugevneb vererõhku langetav toime. Dantroleen (infusioon) Loomadel on täheldatud pärast verapamiili ja intravenoosse dantroleeni manustamist hüperkaleemiast tingitud letaalset ventrikulaarset fibrillatsiooni ja kardiovaskulaarset kollapsit. Hüperkaleemia riski tõttu on soovitatav vältida kaltsiumikanali blokaatorite, nagu amplodipiin, samaaegset manustamist nendele patsientidele, kes on vastuvõtlikud pahaloomulisele hüpertermiale ja kes saavad pahaloomulise hüpertermia ravi.

Amlodipiini toime teistele ravimitele

Antihüpertensiivsete omadustega ravimid Amlodipiini vererõhku langetav toime lisandub teiste antihüpertensiivse ravimite vererõhku langetavale toimele.

Takroliimus Amlodipiiniga samaaegsel manustamisel esineb suurem risk vere takroliimusesisalduse suurenemiseks. Et takroliimuse toksilist toimet ära hoida, tuleb takroliimusega ravitud patsientidel amlodipiini manustamisel jälgida vere takroliimusesisaldust ja vajaduse korral kohandada takroliimuse annust.

Tsüklosporiin Tsüklosporiini ja amlodipiini koostoimet ei ole uuritud tervetel vabatahtlikel või teistel patsientidel, välja arvatud neerutransplantaadiga patsiendid, kellel täheldati muutuvat tsüklosporiini minimaalse kontsentratsiooni suurenemist (keskmiselt 0…40%). Neerutransplantaadiga amlodipiini kasutavatel patsientidel tuleb jälgida tsüklosporiinisisaldust ja vajaduse korral vähendada tsüklosporiini annust.

Simvastatiin 10 mg amlodipiini ja 80 mg simvastatiini korduv koosmanustamine suurendas 77% simvastatiinisisaldust, võrreldes sellega, kui manustati ainult simvastatiini. Amolodipiini kasutavatel patsientidel peab simvastatiini ööpäevane annus piirduma 20 mg.

Atorvastatiin, digoksiin või varfariin Kliinilistes koostoimeuuringutes ei mõjutanud amlodipiin atorvastatiini, digoksiini ega varfariini farmakokineetikat.

Imetajate rapamütsiini märklaua (mTOR) inhibiitorid mTOR-i inhibiitorid, nagu siroliimus, temsiroliimus ja everoliimus, on CYP3A substraadid. Amlodipiin on nõrk CYP3A inhibiitor. Samaaegsel kasutamisel mTOR inhibiitoritega võib amlodipiin suurendada mTOR-i inhibiitorite ekspositsiooni.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Seoses ramipriiliga

Ramipriili kasutamine raseduse esimesel trimestril ei ole soovitatav (vt. lõik 4.4), selle kasutamine raseduse teisel ja kolmandal trimestril on vastunäidustatud (vt. lõik 4.3). Epidemioloogilised andmed AKE inhibiitorite teratogeensuse riski kohta pärast kasutamist raseduse esimesel trimestril ei ole lõplikud, kuigi riski vähest suurenemist ei saa siiski välistada. Välja arvatud juhul, kui ravi jätkamist AKE inhibiitoriga peetakse esmavajalikuks, peaksid rasestumist planeerivad patsiendid üle minema alternatiivsele antihüpertensiivsele ravile, mille raseduse ajal kasutamise ohutusprofiil on tõestatud. Kui rasedus on kindlaks tehtud, tuleb ravi AKE inhibiitoritega koheselt katkestada ja vajadusel alustada alternatiivset ravi. AKE inhibiitori kasutamine raseduse teisel ja kolmandal trimestril põhjustab teadaolevalt inimese lootetoksilisust (neerufunktsiooni halvenemine, oligohüdramnion, kolju luustumise pidurdumine) ning neonataalset toksilisust (neerupuudulikkus, hüpotensioon, hüperkaleemia) (vt ka lõik 5.3). Kui AKE inhibiitorit on kasutatud raseduse teisest trimestrist alates, soovitatakse kontrollida neerufunktsiooni ja

koljut ultraheliuuringuga. Vastsündinuid, kelle emad on kasutanud AKE inhibiitoreid, tuleb hoolikalt jälgida hüpotensiooni, oliguuria ja hüperkaleemia osas (vt lõigud 4.3 ja 4.4).

Seoses amlodipiiniga

Amlodipiini ohutust raseduse ajal ei ole kindlaks tehtud. Loomkatsetes täheldati suurte annuste kasutamisel reproduktiivtoksilisust (vt lõik 5.3). Amlodipiini manustamine raseduse ajal on näidustatud üksnes ohutuma alternatiivse ravimi puudumise korral ning juhul, kui haigus ohustab ema ja loodet rohkem kui ravi amlodipiiniga.

Imetamine

Seoses ramipriiliga

Kuna andmed ramipriili kasutamise kohta imetamise ajal on ebapiisavad (vt lõik 5.2), ei ole ramipriili kasutamine soovitatav ja eelistada tuleb alternatiivseid ravimeid, mille imetamisaegsed ohutusprofiilid on paremini teada, eelkõige vastsündinu või enneaegse imiku imetamisel.

Seoses amlodipiiniga

Amlodipiin eritub inimese rinnapiima. Imikute saadav annus ema annusega võrreldes jääb hinnanguliselt kvartiilide vahemikku 3...7%, maksimaalselt 15%. Amlodipiini mõju imikutele on teadmata. Rinnaga toitmise jätkamine/katkestamine või ravi jätkamine/katkestamine amlodipiiniga tuleb otsustada, arvestades imetamise kasu lapsele ja amlodipiini ravi kasu emale.

Fertiilsus

Seoses amlodipiiniga

Mõnedel patsientidel, keda ravimit kaltsiumikanali blokaatoritega, täheldati pöörduvaid biokeemilisi muutusi spermatosoidi pea struktuuris. Kliinilised andmed amlodipiini võimaliku toime kohta viljakusele on ebapiisavad. Ühes rottidel tehtud uuringus täheldati toimet isasloomade viljakusele (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Ramipril/Amlodipine Sandozel on kerge või mõõdukas toime autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele. Mõned kõrvaltoimed (nt pearinglus, peavalu, väsimus või iiveldus) võivad kahjustada patsiendi keskendumis- ja reaktsioonivõimet ning osutuda seetõttu ohtlikeks olukordades, kus nimetatud võimed on eriti tähtsad (nt sõiduki juhtimine või masinate kasutamine). Seda võib juhtuda eelkõige ravi alguses või ravimi vahetamisel teiste ravimite vastu. Annuse esmakordse manustamise või annuse suurendamise järel ei ole soovitatav mitme tunni jooksul juhtida autot ega käsitseda masinaid.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusandmete kokkuvõte

Ramipriil Kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimed ravi ajal ramipriiliga on vere kaaliumisisalduse suurenemine, peavalu, pearinglus, hüpotensioon, ortostaatilise vererõhu langus, sünkoop, ebaproduktiivne ärritav

köha, bronhiit, sinusiit, düspnoe, seedetrakti põletik, seedehäired, ebamugavustunne kõhus, düspepsia, kõhulahtisus, iiveldus, oksendamine, lööve, eelkõige makulopapulaarne, lihasspasmid, müalgia, valu rinnus, väsimus. Tõsiste kõrvaltoimetena on teada agranulotsütoos, pantsütopeenia, hemolüütiline aneemia, südamelihase infarkt, angioödeem, vaskuliit, bronhospasm, äge pankreatiit, maksapuudulikkus, äge neerupuudulikkus, hepatiit, eksfoliatiivne dermatiit, toksiline epidermise nekrolüüs, Stevensi-Johnsoni sündroom ja multiformne erüteem.

Amlodipiin Kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimed ravi ajal amlodipiiniga on unisus, pearinglus, peavalu, palpitatsioonid, nahaõhetus, kõhuvalu, iiveldus, hüppeliigese turse, tursed ja väsimus. Tõsiste kõrvaltoimetena on teada leukopeenia, trombotsütopeenia, südamelihase infarkt, kodade fibrillatsioon, ventrikulaarne tahhükardia, vaskuliit, äge pankreatiit, hepatiit, angioödeem, multiformne erüteem, eksfoliatiivne dermatiit ja Stevensi-Johnsoni sündroom.

Kõrvaltoimed, mis on täheldatud toimeainete eraldi kasutamise ajal, on määratletud järgmise esinemissageduse järgi:

Väga sage  1/10 Sage  1/100 kuni < 1/10 Aeg-ajalt  1/1000 kuni < 1/100 Harv  1/10 000 kuni < 1/1000 Väga harv < 1/10 000 Teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel)

Organsüsteemi klass Sagedus Ramipriil Amlodipiin

Vere ja Aeg-ajalt Eosinofiilia lümfisüsteemi häired Immuunsüsteemi Väga harv Allergilised häired reaktsioonid Endokriinsüsteemi Teadmata Antidiureetilise hormooni häired liignõristuse sündroom

Ainevahetus- ja Sage Vere kaaliumisisalduse toitumishäired suurenemine Psühhiaatrilised Aeg-ajalt Depressiivne meeleolu, Meeleolu muutused (sh häired ärevus, närvilisus, rahutus, ärevus), unetus,

Närvisüsteemi Sage Peavalu, pearinglus Peavalu, peapööritus, häired unisus (eriti ravi Silma kahjustused Sage Nägemishäired (sh Kõrva ja labürindi Aeg-ajalt Tinnitus kahjustused Südame häired Sage Südame pekslemine Vaskulaarsed häired Sage Hüpotensioon, Õhetus

Respiratoorsed, Sage Kuiv ärritusköha, bronhiit, Düspnoe rindkere ja sinusiit, düspnoe mediastiinumi häired Seedetrakti häired Sage Gastrointestinaalne põletik, Iiveldus, kõhuvalu, Maksa ja sapiteede Aeg-ajalt Maksaensüümide ja/või häired konjugeeritud bilirubiini Naha ja nahaaluskoe Sage Lööve, eelkõige makulo- kahjustused papulaarne

Lihas-skeleti ja Sage Lihasspasmid, müalgia Pahkluude turse, sidekoe kahjustused lihaskrambid Neerude ja kuseteede Aeg-ajalt Neerukahjustus, sh äge Urineerimishäire, häired neerupuudulikkus, noktuuria, sage Reproduktiivse Aeg-ajalt Mööduv erektiilne Impotentsus, süsteemi ja impotentsus, libiido langus günekomastia rinnanäärme häired

Üldised häired ja Väga sage Ödeem manustamiskoha reaktsioonid Uuringud Aeg-ajalt Kehakaalu vähenemine

*Enamasti koos kolestaasiga

Seoses ramipriiliga

Lapsed Rampiriili ohutust jälgiti kahes kliinilises uuringus 325-l lapsel ja noorukil vanuses 2...16 aastat. Kuigi kõrvaltoimete olemus ja raskus on täiskasvanute omadega sarnane, esines lastel rohkem järgmisi kõrvaltoimeid:

Tahhükardia, ninakinnisus ja nohu; lastel „sage“ (st ≥ 1/100 kuni < 1/10) ja täiskasvanutel „aeg-ajalt” (st ≥ 1/1000 kuni < 1/100). Konjunktiviit; lastel „sage” (st ≥ 1/100 kuni < 1/10) ja täiskasvanutel „harv” (st ≥ 1/10 000 kuni < 1/1000). Treemor ja urtikaaria; lastel „aeg-ajalt” (st ≥ 1/1000 kuni < 1/100) ja täiskasvanutel „harv” (st ≥ 1/10 000 kuni < 1/1000).

Ramipriili üldine ohutusprofiil lastel ei erine oluliselt täiskasvanute ohutusprofiilist.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

Seoses ramipriiliga

Sümptomid AKE inhibiitorite üleannustamise sümptomid võivad hõlmata ülemäärast perifeerset vasodilatatsiooni (koos väljendunud hüpotensiooni, šokiga), bradükardiat, elektrolüütide häireid ja neerupuudulikkust.

Ravi Patsienti tuleb hoolikalt jälgida ja ravi peab olema sümptomaatiline ning toetav. Soovituslike meetmete hulka kuuluvad esmane detoksifikatsioon (maoloputus, adsorbentide manustamine) ja hemodünaamika stabiilsuse taastamisele suunatud abinõud, kaasa arvatud alfa 1 adrenergiliste agonistide või angiotensiin II (angiotensinamiid) manustamine. Ramiprilaat, ramipriili aktiivne metaboliit, eraldub üldvereringest hemodialüüsi teel halvasti.

Seoses amlopidiiniga

Tahtliku üleannustamise kogemus inimestel on piiratud.

Sümptomid Olemasolevad andmed viitavad sellele, et suur üleannustamine võib põhjustada ülemäärast perifeerset vasodilatatsiooni, võimalik on ka reflektoorne tahhükardia. Kirjeldatud on väljendunud ja potentsiaalselt pikaajalist süsteemset hüpotensiooni, sh surmaga lõppevat šokki.

Amlodipiini üleannustamise tulemusena on harva teatatud mittekardiogeensest kopsutursest, mis võib ilmneda hilinenud algusega (24...48 tundi pärast manustamist) ja vajada ventilatsiooni toetamist. Varased elustavad meetmed (sealhulgas vedeliku ülekoormus) perfusiooni ja südame väljutusmahu säilitamiseks võivad olla seisundit süvendavad tegurid.

Amlodipiini üleannustamisest tingitud kliiniliselt olulise hüpotensiooni tekkimisel on vajalik südame- veresoonkonda toetav aktiivne ravi, sh südame- ja hingamisfunktsiooni sage jälgimine, jäsemete ülestõstmine ning ringleva veremahu ja uriinierituse jälgimine. Veresoonte toonust ja vererõhku võib aidata taastada vasokonstriktori manustamine, kui selleks ei ole vastunäidustusi. Kaltsiumglükonaadi veenisisene manustamine võib aidata vähendada kaltsiumikanali blokaadi toimeid. Mõningatel juhtudel võib kasu olla maoloputusest. Tervetel vabatahtlikel on aktiveeritud söe kasutamine kuni 2 tunni möödumisel 10 mg amlodipiini manustamisest toonud tõendatult kaasa amlodipiini imendumiskiiruse vähenemise. Kuivõrd amlodipiin seondub tugevalt valkudega, ei ole dialüüsist tõenäoliselt kasu.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: reniini-angiotensiinisüsteemi toimivad ained, AKE inhibiitorid ja kaltsiumikanali blokaatorid, ATC kood: C09BB07

Ramipriili toimemehhanism: Ramiprilaat, eelravim ramipriili aktiivne metaboliit, pärsib ensüümi dipeptidüülkarboksüpeptidaas I (sünonüümid: angiotensiini konverteeriv ensüüm, kininaas II). See ensüüm katalüüsib plasmas ja kudedes angiotensiin I muutumist aktiivseks vasokonstriktsiooni põhjustavaks aineks angiotensiin II ning aktiivse vasodilataatori bradükiniini lõhustamist. Vähenenud angiotensiin II teke ja bradükiniini lõhustamise pärssimine põhjustavad vasodilatatsiooni. Kuivõrd angiotensiin II stimuleerib ka aldosterooni vabanemist, põhjustab ramiprilaat aldosterooni sekretsiooni vähenemist. Ravivastus monoteraapiale AKE inhibiitoriga oli madalam mustanahalistel (afro-ameerika) hüpertensiivsetel patsientidel (tavaliselt madala reniinitasemega hüpertensiivne populatsioon) kui mittemustanahalistel patsientidel.

Farmakodünaamilised toimed Ramipriili manustamine põhjustab perifeerse arteriaalse vastupanu märgatavat vähenemist. Üldjuhul neerude plasmaperfusioon ja glomerulaarfiltratsiooni kiirus oluliselt ei muutu. Ramipriili manustamisel kõrgvererõhutõvega patsientidele alaneb vererõhk nii pikali- kui püstiasendis ilma südame löögisageduse kompensatoorse suurenemiseta. Suuremal osal patsientidest saabub ühekordse annuse antihüpertensiivne toime 1...2 tundi pärast suukaudset manustamist. Ühekordse annuse maksimaalne efekt saavutatakse tavaliselt 3...6 tundi pärast suukaudset manustamist. Ühekordse annuse antihüpertensiivne toime kestab tavaliselt 24 tundi. Maksimaalne antihüpertensiivne toime kestva ravi korral ramipriiliga ilmneb 3...4 nädala pärast. On näidatud, et antihüpertensiivne toime püsib pikaajalise ravi korral, mis kestab 2 aastat. Ramipriili manustamise järsk katkestamine ei põhjusta tagasilöögina kiiret ja ülemäärast vererõhu tõusu.

Kahes suures randomiseeritud, kontrollitud uuringus (ONTARGET (Ongoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) ja VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) uuriti kombinatsioonravi AKE-inhibiitori ja angiotensiin II retseptori blokaatoriga. Uuring ONTARGET viidi läbi eelneva kardiovaskulaarse või tserebrovaskulaarse haiguse või 2. tüüpi diabeediga patsientidel, kus haigusega kaasnes lõpporgani kahjustus. VA NEPHRON-D oli uuring 2. tüüpi diabeedi ja diabeetilise nefropaatiaga patsientidel. Need uuringud ei näidanud oluliselt paremat toimet neerudele ja/või kardiovaskulaarsele lõpptulemile ning suremusele, kuid võrreldes monoteraapiaga täheldati suuremat hüperkaleemia, ägeda neerukahjustuse ja/või hüpotensiooni riski. Arvestades nende ravimite sarnaseid farmakodünaamilisi

toimeid, on need tulemused asjakohased ka teiste AKE-inhibiitorite ja angiotensiin II retseptori blokaatorite kohta. Seetõttu ei tohi AKE-inhibiitoreid ja angiotensiin II retseptori blokaatoreid diabeetilise nefropaatiaga patsientidel samal ajal kasutada. Uuringu ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) eesmärk oli uurida aliskireeni lisamisest AKE-inhibiitori või angiotensiin II retseptori blokaatori standardravile saadavat kasu 2. tüüpi diabeediga ja kroonilise neeruhaiguse, kardiovaskulaarse haiguse või mõlemaga patsientidel. Suurema kõrvaltoimete riski tõttu lõpetati uuring varakult. Kardiovaskulaarset suremust ja insulti esines võrreldes platseeborühmaga aliskireenirühmas arvuliselt sagedamini ning kõrvaltoimed ja rasked huvipakkuvad kõrvaltoimed (hüperkaleemia, hüpotensioon ja neerufunktsiooni kahjustus) esinesid võrreldes platseeborühmaga oluliselt sagedamini aliskireenirühmas.

Lapsed 244-l 6...16-aastasel hüpertensiooniga (73% primaarne hüpertensioon) lapsel tehtud randomiseeritud topeltpimedas platseebokontrolliga kliinilises uuringus manustati patsientidele väikeses, keskmises või suures annuses ramipriili, et saavutada ramiprilaadi plasmakontsentratsioon, mis vastaks täiskasvanute annusevahemikule 1,25 mg, 5 mg ja 20 mg, kehamassi alusel. 4. nädala lõpuks ei langetanud ramipriil süstoolset vererõhku, kuid langetas suurimas annuses diastoolset vererõhku. Nii keskmises kui ka suures annuses manustatud ramipriil langetas oluliselt süstoolset ja diastoolset vererõhku lastel, kellel oli kinnitatud hüpertensioon.

Seda toimet ei täheldatud 4-nädalases annuse suurendamisega randomiseeritud topeltpimedas platseebokontrolliga uuringus 218-l 6...16-aastasel lapsel (75% primaarne hüpertensioon), kus nii diastoolne kui ka süstoolne vererõhk langes mõõdukalt, kuid mitte statistiliselt oluliselt algtasemeni kõigis kolmes kehamassi alusel määratud ramipriili uuritud annuses [väike annus (0,625...2,5 mg), keskmine annus (2,5...10 mg) või suur annus (5...20 mg)]. Uuritud laste puhul ei olnud ramipriilil lineaarset sõltuvust annusest.

Amlodipiini toimemehhanism: Amlodipiin on dihüdropüridiini rühma kaltsiumiioonide sissevoolu inhibiitor (aeglane kanalite blokaator või kaltsiumiioonide antagonist) ning pärsib kaltsiumiioonide transmembraanset sissevoolu südame ja veresoonte silelihasrakkudesse.

Amlodipiini hüpertensioonivastase toime mehhanism on seotud ravimi otsese toimega veresoonte silelihaste lõõgastamiseks.

Hüpertooniahaigetel tagab ühekordne ööpäevane annus vererõhu kliiniliselt olulise languse nii lamavas kui ka seisvas asendis kogu 24 tunniks. Kuna amlodipiini toime algab aeglaselt, ei esine amlodipiini manustamisel kõrvaltoimena ägedat hüpotensiooni.

Amlodipiini kasutamisel ei ole täheldatud metaboolseid kõrvaltoimeid ega muutusi plasmalipiidide osas, seega sobib amlodipiin kasutamiseks ka patsientidel, kes põevad astmat, diabeeti või podagrat.

Kasutamine südamepuudulikkusega patsientidel Hemodünaamilistes ja kontrollitud kliinilistes koormusuuringutes NYHA klass II...IV südamepuudulikkusega patsientidel näitati, et amlodipiini kasutamine ei halvendanud nende seisundit. Seda hinnati koormustestide, südame vasaku vatsakese väljutusfraktsiooni ja teiste kliiniliste sümptomite põhjal.

Platseebokontrollitud uuringus (PRAISE) NYHA klass III...IV klassi südamepuudulikkusega patsientidel, kes said samaaegselt digoksiini, diureetikume ja AKE inhibiitoreid, näidati, et amlodipiin ei suurendanud südamepuudulikkusega patsientidel suremuse ega kombineeritud haigestumuse ja suremuse riski.

Pikaajalises platseeboga kontrollitud amlodipiini jätku-uuringus (PRAISE-2) NYHA III ja IV klassi südamepuudulikkusega patsientidel, kellel ei olnud südame isheemiatõbe või puudusid sellele viitavad kliinilised sümptomid või objektiivsed leiud ja kes said ravi AKE inhibiitorite, digitaalise ja diureetikumidega stabiilses annuses, ei mõjutanud amlodipiin üldist kardiovaskulaarset suremust. Samas uurimisrühmas seostati amlodipiini kasutamist suurenenud riskiga kopsuturse tekkeks.

Südameinfarkti ennetava ravi kliiniline uuring (ALLHAT) Randomiseeritud topeltpime haigestumuse-suremuse uuring nimega „Antihüpertensiivne ja lipiididesisaldust vähendav ravi infarkti ennetamiseks“ (Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial, ALLHAT) viidi läbi, et võrrelda uusi ravimeetodeid. Kerge kuni mõõduka hüpertensiooniga patsientidel kasutati esmavaliku ravimitena amlodipiini 2,5...10 mg ööpäevas (kaltsiumikanali blokaator) või lisinopriili 10...40 mg ööpäevas (AKE inhibiitor) ja seda võrreldi tiasiiddiureetikumi kloortalidooniga 12,5...25 mg ööpäevas.

Kokku randomiseeriti 33 357 hüpertensiooniga patsienti vanuses 55 aastat või üle selle ning neid jälgiti keskmiselt 4,9 aastat. Lisaks esines nendel patsientidel vähemalt üks täiendav südame koronaartõve riskifaktor, sh eelnev müokardiinfarkt või insult (> 6 kuud enne liitumist uuringuga) või mõni teine registreeritud aterosklerootiline südame koronaartõve risk (kokku 51,5%), II tüübi diabeet (36,1%), HDL-C < 35 mg/dl (11,6%), elektrokardiogrammi või ehhokardiograafia abil diagnoositud vasaku vatsakese hüpertroofia (20,9%), suitsetamine (21,9%).

Esmane tulemusnäitaja oli surmaga lõppenud südame koronaartõve juhtumite või surmaga mittelõppenud müokardiinfarktide arv. Oluline erinevus esmase tulemusnäitaja osas amlodipiini- ja kloortalidoonipõhise ravi vahel puudus: RR 0,98 95% CI (0,90…1,07) p = 0,65. Teiseste tulemusnäitajate hulgas oli südamepuudulikkuse esinemissagedus (kombineeritud tulemusnäitaja kardiovaskulaarne komponent) amlodipiini rühmas oluliselt suurem võrreldes kloortalidooni rühmaga (10,2% vs. 7,7%, RR 1,38, 95% CI [1,25…1,52] p < 0,001). Kuid amlodipiini ja kloortalidooniga ravi saavate rühmade vahel ei esinenud märgatavaid erinevusi kõigil põhjustel suremuses. RR 0,96 95% CI [0,89…1,02] p = 0,20.

Lapsed (6-aastased ja vanemad) 268-l 6...17-aastasel peamiselt sekundaarse hüpertensiooniga lapsel tehtud uuringus, milles võrreldi amlodipiini 2,5 mg ja 5,0 mg annust platseeboga, langetasid mõlemad annused süstoolset vererõhku märkimisväärselt rohkem kui platseebo. Kahe annuse erinevus ei olnud statistiliselt oluline.

Amlodipiini pikaaegset mõju laste kasvule, puberteedieale ja üldisele arengule ei ole uuritud. Lapseea amlodipiinravi pikaaegne tõhusus kardiovaskulaarse haigestumuse ja suremuse vähendamisel hilisemas täiskasvanueas ei ole tõestatud.

Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama Ramipril/Amlodipine Sandoz’ega läbi viidud uuringute tulemusi laste kõikide alarühmade kohta kinnitatud näidustuse korral (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Ramipriil:

Imendumine Suukaudsel manustamisel imendub ramipriil seedetraktist kiiresti: ramipriili maksimaalne kontsentratsioon vereplasmas saavutatakse ühe tunniga. Uriiniga erituva koguse mõõtmise alusel imendub vähemalt 56% ja seedetraktis olev toit seda oluliselt ei mõjuta. 2,5 mg ja 5 mg ramipriili suukaudse manustamise järel on aktiivse metaboliidi, ramiprilaadi biosaadavus 45%. Ramipriili ainsa aktiivse metaboliidi, ramiprilaadi, maksimaalne kontsentratsioon vereplasmas saavutatakse 2...4 tundi pärast ramipriili võtmist. Ramipriili tavaliste annuste manustamisel üks kord ööpäevas saavutatakse ramiprilaadi püsitasakaalu kontsentratsioon vereplasmas ligikaudu neljandal ravipäeval.

Jaotumine Ramipriili seonduvus vereplasma valkudega on ligikaudu 73% ja ramiprilaadil ligikaudu 56%.

Biotransformatsioon Ramipriil metaboliseerub peaaegu täielikult ramiprilaadiks ja diketopiperasiinestriks, diketopiperasiinhappeks ning ramipriili ja ramiprilaadi glükuroniidideks.

Eritumine Metaboliidid erituvad peamiselt neerude kaudu. Ramiprilaadi plasmakontsentratsioonid vähenevad polüfaasiliselt. Aeglase dissotsiatsiooni tõttu tugevast küllastunud sidemest AKE-ga on ramiprilaadi väga madala plasmakontsentratsiooniga terminaalse eliminatsiooni faas pikenenud. Pärast ramipriili korduvat manustamist üks kord ööpäevas on ramiprilaadi kontsentratsioonide efektiivne poolväärtusaeg 5...10 mg annuste korral 13...17 tundi ja 1,25...2,5 mg annuste korral pikem. Erinevus tuleneb ensüümi küllastusvõimest ramiprilaadi sidumisel.

Imetamine Pärast ramipriili ühekordse 10 mg annuse suukaudset manustamist jäi ramipriili ning tema metaboliidi kontsentratsioon rinnapiimas allapoole mõõdetavat taset. Korduva manustamise efekt ei ole teada.

Teised patsientide erirühmad

Neerukahjustusega patsiendid (vt lõik 4.2) Ramiprilaadi eritumine neerude kaudu on kahjustatud neerufunktsiooniga patsientidel vähenenud ja ramiprilaadi renaalne kliirens on proportsionaalne kreatiniini kliirensiga. Selle tulemuseks on ramiprilaadi kontsentratsiooni suurenemine vereplasmas, mis langeb aeglasemalt kui normaalse neerutalitlusega patsientidel.

Maksakahjustusega patsiendid (vt lõik 4.2) Maksakahjustusega patsientidel oli hepaatiliste esteraaside vähenenud aktiivsuse tõttu ramipriili metabolism ramiprilaadiks aeglustunud ja ramipriilisisaldus vereplasmas nendel patsientidel suurem. Ramiprilaadi maksimaalsed kontsentratsioonid vereplasmas nendel patsientidel ei erine siiski normaalse maksafunktsiooniga patsientidel täheldatuist.

Lapsed Ramipriili farmakokineetilist profiili uuriti 30-l hüpertensiooniga lapsel vanuses 2...16 aastat, kehakaaluga ≥ 10 kg. Pärast 0,05...0,2 mg/kg annuse manustamist metaboliseeriti ramipriil kiiresti ja ulatuslikult ramiprilaadiks. Ramiprilaadi maksimaalne plasmakontsentratsioon saavutati 2...3 tunniga. Ramiprilaadi kliirens korreleerus suuresti logaritmiliselt nii kehamassiga (p < 0,01) kui ka annusega (p < 0,001). Kliirens ja jaotusruumala suurenesid laste vanuse kasvades igas annuse rühmas. Laste 0,05 mg/kg annus saavutas ekspositsioonitaseme, mis on võrreldav täiskasvanute omaga, keda ravitakse

5 mg ramipriili annusega. 0,2 mg/kg annus lastel põhjustas suurema ekspositsiooni kui maksimaalne soovitatav annus 10 mg ööpäevas täiskasvanutel.

Amlodipiin:

Imendumine, jaotumine, seondumine plasmavalkudega Amlodipiin imendub terapeutilistes annustes pärast suukaudset manustamist hästi ja maksimaalne plasmakontsentratsioon saabub 6...12 tundi pärast manustamist. Absoluutne biosaadavus on hinnanguliselt vahemikus 64...80%. Jaotusruumala on ligikaudu 21 l/kg. In vitro uuringud on näidanud, et ligikaudu 97,5% ringlevast amlodipiinist on seotud plasmavalkudega.

Amlodipiini biosaadavust ei mõjuta selle manustamine koos toiduga.

Biotransformatsioon/eritumine Plasmas lõplik eritumise poolestusaeg on ligikaudu 35...50 tundi, see on kooskõlas ühekordse annustamisega ööpäevas. Amlodipiin metaboliseeritakse ulatuslikult maksas, mille tulemusena moodustuvad inaktiivsed metaboliidid. Uriiniga eritub 10% amlodipiini muutumatul kujul ning 60% metaboliitidena.

Kasutamine makskahjustuse korral Amlodipiini kasutamise kohta maksakahjustusega patsientidel on kliinilised andmed väga piiratud. Maksapuudulikkusega patsientidel on amlodipiini kliirens vähenenud, mille tulemusena pikeneb ravimi poolväärtusaeg ja AUC suureneb umbes 40...60%.

Kasutamine eakatel Amlodipiini maksimaalsete plasmakontsentratsioonide saabumisaeg on sarnane noortel ja eakatel patsientidel. Eakatel patsientidel kaldub amlodipiini kliirens aeglustuma, mille tulemusena suureneb AUC ja pikeneb eritumise poolväärtusaeg. AUC suurenemine ja eritumise poolväärtusaja pikenemine südame paispuudulikkusega patsientidel vastasid ootustele uuritud patsientide vanuserühma uuringus.

Lapsed Populatsiooni FK uuring viidi läbi 74-l hüpertensiooniga lapsel vanuses 1 kuni 17 aastat (34 patsienti vanuses 6 kuni 12 aastat ja 28 patsienti vanuses 13 kuni 17 aastat), kes said amlodipiini annuses 1,25 mg kuni 20 mg üks kord või kaks korda ööpäevas. Suukaudne kliirens oli 6...12-aastastel poistel ja 13...17-aastastel poistel vastavalt 22,5 ja 27,4 l/h ning tüdrukutel samas vanuserühmas vastavalt 16,4 ja 21,3 l/h.. Ekspositsioonis täheldati isikute vahel suurt varieeruvust. Alla 6-aastaste laste kohta esitatud andmed on piiratud.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Seoses ramipriiliga

Suu kaudu manustatud ramipriilil ei ole täheldatud akuutset toksilisust närilistel ja koertel. Korduva suukaudse manustamise uuringud on teostatud rottidel, koertel ja ahvidel. Kõigil 3 liigil on täheldatud kõrvalekaldeid vereplasma elektrolüütide sisalduses ja verepildis. Ramipriili farmakodünaamilise aktiivsuse väljendusena on täheldatud jukstaglomerulaarse aparaadi väljendunud laienemist koertel ja ahvidel annuse korral 250 mg/kg/ööpäev. Rotid, koerad ja ahvid talusid vastavalt annuseid 2, 2,5 ja 8 mg/keha massi kg/ööpäev ilma kahjulike toimeteta. Ramipriili ühekordne manustamine väga noortele rottidele põhjustas neile pöördumatuid neerukahjustusi.

Reproduktsioonitoksilisuse uuringud rottidel, küülikutel ja ahvidel ei tuvastanud teratogeenseid omadusi. Fertiilsus ei nõrgenenud emastel ega isastel rottidel. Ramipriili manustamine emastele rottidele ööpäevases annuses 50 mg/kg ja rohkem tiinuse ja imetamise ajal kutsus esile pöördumatuid neerukahjustusi (neeruvaagna laienemine) järglastel. Ulatuslikud mutageensuskatsed mitmete testsüsteemidega ei toonud esile ramipriili mutageenseid või genotoksilisi omadusi.

Seoses amlopiidiga

Reproduktsioonitoksilisus Rottide ja hiirtega läbi viidud reproduktsiooniuuringutes täheldati poegimiskuupäeva hilinemist, poegimise pikemat kestus ning poegade elulemuse vähenemist annuste korral, mis ületasid maksimaalseid inimestele soovitatavaid annuseid mg/kg suhte põhjal ligikaudu 50-kordselt.

Kahjulik mõju viljakusele Ei täheldatud mingit mõju rottide sigivusele, kellele manustati amlodipiini (isastele 64 päeva ja emastele 14 päeva enne paaritumist) annustes kuni 10 mg/kg ööpäevas (8-kordne* maksimaalne soovitatav annus inimestel (10 mg) mg/m2 suhte põhjal). Rottidega läbiviidud uuringu raames, kus isastele rottidele manustati 30 päeva jooksul inimese annusele mg/kg suhte põhjal vastavaid annuseid, tuvastati folliikuleid stimuleeriva hormooni ja testosterooni tasemete langus plasmas, nagu ka sperma tiheduse ning küpsete spermatiidide ja Sertoli rakkude arvu vähenemine.

Kartsinogenees, mutagenees Rottidel ja hiirtel, kellele manustati amlodipiini toiduga kahe aasta jooksul kontsentratsioonides, mis arvutuslikult vastasid ööpäevastele annustele 0,5, 1,25 ja 2,5 mg/kg/ööpäev, ei täheldatud mingeid viiteid kartsinogeensusele. Suurim annus (hiirtel samaväärne ja rottidel kahekordne* maksimaalne soovitatav kliiniline annus (10 mg) mg/m2 suhte põhjal) oli lähedane maksimaalsele talutavale annusele hiirtel, kuid mitte rottidel. Mutageensusuuringud ei näidanud ravimiga seotud mõjusid geeni ega kromosoomi tasandil.

*Patsiendi kehakaalu 50 kg põhjal

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Kapsli sisu: Mikrokristalliline tselluloos Hüpromelloos Krospovidoon, tüüp B Glütserooldibehenaat;

Ramipril/Amlodipine Sandoz 5 mg/5 mg, kõvakapslid Ramipril/Amlodipine Sandoz 5 mg/10 mg, kõvakapslid Ramipril/Amlodipine Sandoz 10 mg/10 mg, kõvakapslid Kapslikorpus: Želatiin Titaandioksiid (E171) Indigokarmiin (E132)

Ramipril/Amlodipine Sandoz 10 mg/5 mg, kõvakapslid Kapslikorpus: Želatiin Titaandioksiid (E171)

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida temperatuuril kuni 25 °C.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

20, 28, 30, 50, 60, 90 või 100 kõvakapslit ALU/OPA/ALU/PVC blisterpakendis, mis on kartongkarbis.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Sandoz d.d. Verovškova 57 SI-1000 Ljubljana Sloveenia

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

5 mg/5 mg: 1153324 10 mg/5 mg: 1153524 5 mg/10 mg: 1153424 10 mg/10 mg: 1153624

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 02.07.2024

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Juuli 2024