RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Rasilez 150 mg õhukese polümeerikattega tabletid Rasilez 300 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Rasilez 150 mg õhukese polümeerikattega tabletid Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 150 mg aliskireeni (Aliskirenum) (hemifumaraadina).

Rasilez 300 mg õhukese polümeerikattega tabletid Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 300 mg aliskireeni (Aliskirenum) (hemifumaraadina).

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett.

Rasilez 150 mg õhukese polümeerikattega tabletid Heleroosa, kaksikkumer, ümmargune tablett, mille ühel poolel on märge „IL” ja teisel „NVR”.

Rasilez 300 mg õhukese polümeerikattega tabletid Helepunane, kaksikkumer, ovaalne tablett, mille ühel poolel on märge „IU” ja teisel „NVR”.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Essentsiaalse hüpertensiooni ravi täiskasvanutel.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Rasilez’i soovitatav annus on 150 mg üks kord ööpäevas. Patsientidel, kellel ei ole saavutatud piisavat vererõhu langust, võib annust suurendada 300 mg-ni üks kord ööpäevas. Antihüpertensiivne toime ilmneb kahe nädala jooksul (85...90%) pärast ravi alustamist annuses 150 mg üks kord ööpäevas.

Rasilez’i võib kasutada monoteraapiana või kombinatsioonis teiste antihüpertensiivsete ravimitega välja arvatud kombinatsioonis angiotensiini konverteeriva ensüümi inhibiitoritega (AKE inhibiitorid) või angiotensiin II retseptori blokaatorid (ARB) diabeediga või neerukahjustusega (glomerulaarfiltratsiooni kiirus (GFR) < 60 ml/min/1,73 m2) patsientidel (vt lõigud 4.3, 4.4 ja 5.1).

Patsientide erirühmad

Neerukahjustus Kerge kuni mõõduka neerukahjustusega patsientidel ei ole vaja algannust muuta (vt lõigud 4.4 ja 5.2). Aliskireeni ei ole soovitatav kasutada raske neerukahjustusega patsientidel (GFR < 30 ml/min/1,73m2).

Maksakahjustus Kerge kuni raske maksakahjustusega patsientidel ei ole vaja algannust muuta (vt lõik 5.2). Eakad patsiendid vanuses üle 65 aasta Aliskireeni soovitatav algannus eakatel on 150 mg. Enamusel eakatest patsientidest ei täheldatud pärast annuse tõstmist 300 mg-ni kliiniliselt olulist täiendavat vererõhu langust.

Lapsed Rasilez on vastunäidustatud lastele alates sünnist kuni 2 aasta vanuseni.

Rasilez’i ei tohi kasutada lastel vanuses 2 kuni 6 aastat seoses ohutusega, mis tulenevad võimalikust aliskireeni üleekspositsioonist (vt lõigud 4.3, 4.4, 5.2 ja 5.3).

Rasilez’i ohutus ja efektiivsus lastel vanuses 6 kuni 17 aastat ei ole veel tõestatud. Antud hetkel teadaolevad andmed on esitatud lõikudes 4.8, 5.1 ja 5.2. Rasilez’i ei soovitata kasutada sellel rühmal.

Manustamisviis

Suukaudne. Tabletid tuleb alla neelata tervelt koos veega. Rasilez’i tuleb võtta üks kord ööpäevas alati koos toiduga või alati ilma, soovitatavalt iga päev samal ajal. Ravimi võtmine peab toimuma kindlal ajal patsiendi päevaplaanis ning ajaline seos söömisega peab olema sama. Vältima peab samaaegset manustamist puuviljamahlaga ja/või taimeekstrakte sisaldavate jookidega (kaasa arvatud taimeteed) (vt lõik 4.5).

4.3 Vastunäidustused

• Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiaine(te) suhtes.

• Aliskireenravi ajal esinenud angioödeem.

• Pärilik või idiopaatiline angioödeem.

• Raseduse esimene ja teine trimester (vt lõik 4.6).

• Aliskireeni samaaegne kasutamine tsüklosporiiniga ja itrakonasooliga, mis on mõlemad väga tugevad P-glükoproteiini (P-gp) inhibiitorid, ning teiste tugevate P-gp inhibiitoritega (nt kinidiin) on vastunäidustatud (vt lõik 4.5).

• Rasilez’i samaaegne kasutamine angiotensiini konverteeriva ensüümi (AKE) inhibiitorit või angiotensiin II retseptori blokaatorit (ARB) sisaldavate ravimitega on vastunäidustatud suhkurtõve või neerukahjustusega (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) patsientidele (vt lõigud 4.5 ja 5.1).
• Lapsed sünnist kuni 2 aasta vanuseni (vt lõigud 4.2 ja 5.3).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Üldine

Tugeva ja püsiva kõhulahtisuse tekkimisel tuleb ravi Rasilez’iga katkestada (vt lõik 4.8).

Tõsise kongestiivse südamepuudulikkusega patsientidel tuleb aliskireeni kasutada ettevaatusega (New York Heart Association [NYHA] klass III...IV) (vt lõik 5.1).

Patsientidel, kellel südamepuudulikkust ravitakse furosemiidi või torasemiidiga, tuleb aliskireeni kasutada ettevaatusega (vt lõik 4.5).

Reniin-angiotensiin-aldosterooni süsteemi (RAAS) kahekordne blokaad

On teatatud hüpotensioonist, sünkoobist, insuldist, hüperkaleemiast ja neerutalitluse langusest (k.a äge neerupuudulikkus) eelsoodumusega isikutel, eriti kombinatsioonravi korral ravimitega, mis mõjutavad seda süsteemi (vt lõik 5.1). Seetõttu ei soovitata RAAS-i kahekordset blokaadi, kombineerides aliskireeni AKE inhibiitori või ARB-iga. Kui kahekordset blokeerivat ravi peetakse vältimatult vajalikuks, tuleb seda teha ainult spetsialisti järelvalve all, jälgides hoolikalt neerutalitlust, elektrolüüte ja vererõhku. Sümptomaatilise hüpotensiooni risk

Aliskireenravi alustamise järgselt võib tekkida sümptomaatiline hüpotensioon järgmistel juhtudel:

• Väljendunud vedelikuvaeguse või naatriumivaegusega patsiendid (nt patsiendid, kes saavad suuri diureetikumi annuseid)
• Aliskireeni ja teiste RAASi mõjutavate ainete kooskasutamine.

Vedeliku- või naatriumivaegus tuleb korrigeerida enne Rasilez’i manustamist või tuleb ravi alustada hoolika meditsiinilise jälgimise all.

Neerukahjustus

Kliinilistes uuringutes ei ole uuritud aliskireeni kasutamist hüpertensiivsetel patsientidel, kellel on raske neerukahjustus (seerumi kreatiniinisisaldus ≥ 150 µmol/l või 1,70 mg/dl naistel ja ≥ 177 µmol/l või 2,00 mg/dl meestel ja/või GFR < 30 ml/min/1,73 m2), anamneesis dialüüs, nefrootiline sündroom või renovaskulaarne hüpertensioon. Raske neerukahjustusega (GFR < 30 ml/min/1,73 m2) patsientidele ei ole ravim soovitatav.

Nagu teiste reniin-angiotensiin süsteemi mõjutavate ravimitega, tuleb ka aliskireeni manustamisega olla ettevaatlik, kui samaaegselt esinevad neerutalitluse häireid soodustavad tegurid, nagu hüpovoleemia (tuleneb nt vere kaotusest, ägedast või pikaajalisest diarröast, pikaajalisest oksendamisest jms), südamehaigus, maksahaigus, diabeet või neeruhaigus. Turuletulekujärgselt on teatatud aliskireenravi saanud riskigrupi patsientidel pärast ravi katkestamist ägeda neerupuudulikkuse taastekkest. Igasuguste neerupuudulikkusele viitavate tunnuste korral tuleb aliskireeni võtmine koheselt lõpetada.

Turuletulekujärgselt on aliskireeniga täheldatud kaaliumisisalduse suurenemist seerumis ja seda võib halvendada samaaegne kasutamine koos teiste RAAS’i mõjutavate ainetega või mittesteroidsete põletikuvastaste ainetega (MSPVAd). Kui samaaegset manustamist peetakse vajalikuks, on oluline tavapärase meditsiinilise praktika järgimine, soovitatav on neerufunktsiooni, sealhulgas seerumi elektrolüütide perioodiline määramine. Neeruarteri stenoos

Puuduvad kontrollitud kliinilised andmed aliskireeni kasutamise kohta ühe- või kahepoolse neeruarteri stenoosiga või ainsat neeru varustava neeruarteri stenoosiga patsientidel. Aliskireeniga ravitud patsientidel on suurenenud risk neerupuudulikkuse ja akuutse neerukahjustuse tekkeks. Seetõttu tuleb suhtuda sellistesse patsientidesse ettevaatusega. Neerupuudulikkuse tekkimisel tuleb ravi lõpetada.

Anafülaktilised reaktsioonid ja angioödeem

Turuletulekujärgselt on aliskireenravi ajal teatatud anafülaktilistest reaktsioonidest (vt lõik 4.8). Aliskireeniga ravitud patsientidel on kirjeldatud angioödeemi või angioödeemile viitavaid sümptome (näo-, huulte, kõri- ja/või keeleturse).

Mitmel sellisel patsiendil oli anamneesis angioödeem või angioödeemile viitavad sümptomid, mis olid mõnel juhul tekkinud angioödeemi põhjustada võivate teiste ravimite, sealhulgas RAAS blokaatorite (angiotensiini konverteeriva ensüümi inhibiitorid või angiotensiini retseptori blokaatorid) kasutamise järgselt (vt lõik 4.8).

Turuletulekujärgselt on teatatud angioödeemist või angioödeemi sarnastest reaktsioonidest kui aliskireeni manustati samaaegselt koos AKE inhibiitorite ja/või ARB-idega (vt lõik 4.8). Turuletulekujärgses vaatlusuuringus on aliskireeni samaaegset manustamist AKE inhibiitorite või ARB-idega seostatud angioödeemi riski suurenemisega. Selle toime tekkemehhanism ei ole kindlaks tehtud. Üldiselt ei soovitata RAASi kahekordset blokeerimist AKE inhibiitori ja ARB-iga (vt lõik „Reniin-angiotensiin-aldosterooni süsteemi (RAAS) kahekordne blokaad“ ülal ning lõigud 4.5 ja 4.8).

Eriline ettevaatlikkus on vajalik patsientide puhul, kellel on eelsoodumus ülitundlikkusele.

Patsiendid, kellel on anamneesis angioödeem, võivad olla enam ohustatud angioödeemi tekkest aliskireenravi ajal (vt lõigud 4.3 ja 4.8). Seetõttu tuleb olla ettevaatlik aliskireeni määramisel patsientidele, kellel on esinenud angioödeem ning neid patsiente tuleb ravi ajal (vt lõik 4.8), eriti ravi alguses, hoolikalt jälgida.

Anafülaktilise reaktsiooni või angioödeemi tekkimisel tuleb ravimi kasutamine kohe lõpetada ning alustada asjakohast ravi ja jälgimist kuni sümptomite täieliku ja püsiva taandumiseni. Patsiente tuleb informeerida vajadusest teatada arstile kõikidest allergilisele reaktsioonile viitavatest sümptomitest, eriti hingamis- või neelamisraskustest, näo-, jäsemete, silmade, huulte või keeletursest. Keele, häälepilu või kõri haaratuse korral tuleb manustada adrenaliini. Lisaks tuleb rakendada abinõusid hingamisteede avatuna hoidmiseks.

Lapsed

Aliskireen on P-glükoproteiini (P-gp) substraat ning väljaarenemata P-gp transportersüsteemiga lastel esineb risk aliskireeni üleekspositsiooniks. Ei ole võimalik määrata vanust, millest alates on transportersüsteem välja arenenud (vt lõigud 5.2 ja 5.3). Seega on Rasilez vastunäidustatud lastele alates sünnist kuni 2 aasta vanuseni ning seda ei tohi kasutada lastel vanuses 2 kuni 6 aastat (vt lõigud 4.2 ja 4.3). Aliskireeni ohutus ja efektiivsus lastel vanuses 6 kuni 17 aastat ei ole veel tõestatud. Antud hetkel teadaolevad andmed on esitatud lõikudes 4.8, 5.1 ja 5.2.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Vastunäidustatud (vt lõik 4.3)

Tugevad P-gp inhibiitorid Ühekordsete annuste koostoimeuuring tervetel isikutel on näidanud, et tsüklosporiini (200 ja 600 mg) toimel suureneb 75 mg aliskireeni C umbes 2,5 korda ning AUC ligikaudu 5 korda. Kasv võib olla kõrgem suuremate aliskireeni annuste korral. Tervetel isikutel on näidatud, et itrakonasooli (100 mg) toimel suureneb aliskireeni (150 mg) AUC ja C vastavalt 6,5 ja 5,8 korda. Seetõttu on aliskireeni ja tugevate P-gp inhibiitorite samaaegne kasutamine vastunäidustatud (vt lõik 4.3). Ei ole soovitatav Puuviljamahl ja taimeekstrakte sisaldavad joogid Puuviljamahla tarvitamine koos aliskireeniga viis aliskireeni AUC ja C väärtuste languseni. Greipfruudimahla tarvitamine koos 150 mg aliskireeniga viis aliskireeni AUC 61% vähenemiseni ja koos 300 mg aliskireeniga AUC 38% vähenemiseni. Apelsinimahla või õunamahla tarvitamine koos 150 mg aliskireeniga viis vastavalt aliskireeni AUC 62% ja 63% vähenemiseni. See langus on tõenäoliselt tingitud aliskireeni orgaanilise anioon-transportpolüpeptiidiga seondumise inhibeerimisest puuviljamahla komponentide poolt seedetraktis. Seetõttu ei tohi ravitoime vähenemise tõttu puuviljamahla koos aliskireeniga tarvitada. Taimeekstrakte sisaldavate jookide (kaasa arvatud taimeteed) mõju aliskireeni imendumisele ei ole uuritud. Potentsiaalselt aliskireeni orgaanilise anioon-transportpolüpeptiidiga seondumist inhibeerivad ühendid on laialt levinud puuviljades, juurviljades ja paljudes teistes taimsetes toodetes. Seetõttu ei tohi taimeekstrakte sisaldavaid jooke, kaasa arvatud taimeteesid, koos aliskireeniga tarvitada (vt lõik 4.2).

Kahekordne RAAS blokaad aliskireeni, ARBi või AKE inhibiitoritega Kliiniliste uuringute andmed on näidanud, et RAAS kahekordne blokaad kombinatsioonravil AKE inhibiitorite, ARB-ide või aliskireeniga on seotud kõrvalnähtude, nt hüpotensiooni, hüperkaleemia ja neerutalitluse languse (k.a ägeda neerupuudulikkuse) sagenemisega, võrreldes monoteraapiaga (vt lõigud 4.3, 4.4 ja 5.1). Samaaegsel manustamisel on vajalik ettevaatus

P-gp koostoimed Prekliinilistes uuringutes leiti, et MDR1/Mdr1a/1b (P-gp) on põhiline väljavoolusüsteem, mis osaleb aliskireeni soolde imendumises ja sapi erituses (vt lõik 5.2). P-gp indutseerija rifampitsiin vähendas kliinilises uuringus aliskireeni biosaadavust umbes 50%. Teised P-gp indutseerijad (naistepuna) võivad vähendada aliskireeni biosaadavust. Kuigi aliskireeni kohta ei ole seda uuritud, on teada, et P- gp kontrollib ka substraatide valikut koe omastamisel ja P-gp inhibiitorid võivad suurendada kontsentratsiooni suhet koest plasmasse. Järelikult P-gp inhibiitorid võivad suurendada koekontsentratsiooni rohkem kui plasmakontsentratsiooni. Ravimite võimalikud P-glükoproteiiniga seotud koostoimed sõltuvad tõenäoliselt selle transportsüsteemi inhibeerimise astmest.

Keskmise tugevusega P-gp inhibiitorid Ketokonasooli (200 mg) või verapamiili (240 mg) manustamine koos aliskireeniga (300 mg) viis vastavalt aliskireeni plasmakontsentratsiooni (AUC) 76% või 97% suurenemiseni. Aliskireeni plasmakontsentratsiooni muutus ketokonasooli või verapamiili toimel peaks jääma aliskireeni kahekordse annuse manustamisel saavutatava vahemiku piiridesse. Kontrollitud kliinilistes uuringutes on aliskireeni kuni 600 mg annused (600 mg on kaks korda suurem suurimast soovitatavast raviannusest) olnud hästi talutavad. Prekliinilistes uuringutes leiti, et aliskireeni ja ketokonasooli samaaegne manustamine suurendab aliskireeni imendumist seedetraktis ja vähendab sapi eritust. Seetõttu tuleb aliskireeni samaaegsel manustamisel ketokonasooli, verapamiili või teiste keskmise tugevusega P-gp inhibiitoritega olla ettevaatlik (klaritromütsiin, telitromütsiin, erütromütsiin, amiodaroon).

Kaaliumisisaldust mõjutavad ravimid Samaaegsel kasutamisel koos teiste RAAS’i mõjutavate ainetega, MSPVA’dega või teiste ainetega, mis tõstavad seerumi kaaliumisisaldust (nt kaaliumisäästvad diureetikumid, kaaliumipreparaadid, kaaliumit sisaldavad soolaasendajad, hepariin) võib suureneda kaaliumisisaldus seerumis. Kui seerumi kaaliumisisaldust mõjutavate ainetega samaaegne kasutamine on vajalik, on soovitatav jälgida rutiinselt kaaliumisisaldusi.

Mittesteroidsed põletikuvastased ravimid (MSPVA’d) MSPVA’d võivad vähendada aliskireeni antihüpertensiivset toimet. Mõnedel neerufunktsiooni langusega patsientidel (dehüdreeritud patsiendid või eakad patsiendid) võib aliskireeni ja MSPVA’de samaaegne manustamine viia neerufunktsiooni täiendava halvenemiseni, sh võimaliku ägeda neerupuudulikkuse tekkeni, mis on tavaliselt pöörduv. Seetõttu peab aliskireeni kombineerimisel MSPVA’dega olema ettevaatlik, eriti eakate patsientide puhul. Furosemiid ja torasemiid Aliskireeni ja furosemiidi suukaudne samaaegne manustamine ei mõjutanud aliskireeni farmakokineetikat, kuid vähendas furosemiidi plasmakontsentratsiooni 20...30% võrra (aliskireeni mõju intramuskulaarselt või intravenoosselt manustatavale furosemiidile ei ole uuritud). Võrreldes ainult furosemiidi manustamisega vähenes mitme furosemiidi (60 mg/ööpäevas) ja aliskireeni (300 mg/ööpäevas) annuse samaaegset manustamist südamepuudulikkusega patsientidele naatriumi eritumine uriiniga ja uriini maht esimese 4 tunni jooksul vastavalt 31% ja 24% võrra. Samaaegselt nii furosemiidi ja 300 mg aliskireeniga ravitud patsientide keskmine kehakaal (84,6 kg) oli kõrgem kui ainult furosemiidiga ravitud patsientide kehakaal (83,4 kg). Väiksemaid muutusi furosemiidi farmakokineetikas ja efektiivsuses kirjeldati aliskireeni annusega 150 mg/ööpäevas.

Olemasolevad kliinilised andmed ei näita, et aliskireeniga samaaegsel manustamisel suureneksid torasemiidi annused. Torasemiidi eritumist neerude kaudu vahendab orgaaniliste anioonide transporter (OAT). Aliskireen eritub neerude kaudu vähesel määral, suukaudsel manustamisel eritub ainult 0,6% aliskireeni annusest uriiniga (vt lõik 5.2). Siiski on näidatud, et aliskireen on orgaanilisi anioone transportivate polüpeptiidi 1A2 (OATP1A2) substraat (vt allpool lõiku „Orgaanilisi anioone transportivate polüpeptiidide (OATP) inhibiitoritega“), seega võib aliskireen potentsiaalselt vähendada torasemiidi plasmakontsentratsiooni mõjutades imendumisprotsessi. Seetõttu on furosemiid- või torasemiidravi ja aliskireenravi alustamisel ja annuse kohandamisel soovitatav jälgida furosemiidi või torasemiidi ravitoimet, et vältida muutusi ekstratsellulaarse vedeliku mahus ja võimalikku vedeliku ülekoormust (vt lõik 4.4).

Varfariin Aliskireeni toimet varfariini farmakokineetikale ei ole hinnatud.

Koostoime toiduga Väikese ja suure rasvasisaldusega toidud on oluliselt küll vähendanud aliskireeni imendumist, kuid aliskireeni efektiivsus on jäänud sarnaseks nii kerge einega koos kui ka ilma eineta võtmisel (vt lõik 4.2). Olemasolevad kliinilised andmed ei toeta erinevate toitude ja/või jookide mõju, kuid sellest tulenevat potentsiaalset aliskireeni biosaadavuse vähenemist ei ole uuritud ja seetõttu ei saa seda välistada.

Farmakokineetilised koostoimed teiste ravimitega Ravimid, mida on uuritud kliinilis-farmakokineetilistes uuringutes, on atsenokumarool, atenolool, tselekoksiib, pioglitasoon, allopurinool, isosorbiid-5-mononitraat ja hüdroklorotiasiid. Koostoimeid ei ole kindlaks tehtud.

Aliskireeni manustamisel koos metformiini (↓28%), amlodipiini (↑29%) või tsimetidiiniga (↑19%) muutus Rasilez’i C või AUC 20...30%. Koos atorvastatiiniga manustamisel suurenesid Rasilez’i max püsikontsentratsiooni faasi AUC ja C 50%. Rasilez’i samaaegsel manustamisel puudus oluline toime atorvastatiini, metformiini või amlodipiini farmakokineetikale. Selle tulemusena ei ole vaja muuta Rasilez’i või teiste samaaegselt manustatavate ravimite annust. Rasilez võib veidi vähendada digoksiini ja verapamiili biosaadavust. CYP450–ga seotud koostoimed Aliskireen ei inhibeeri CYP450 isoensüüme (CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ja 3A). Aliskireen ei indutseeri CYP3A4. Seetõttu ei tohiks aliskireen mõjutada ravimite plasmakontsentratsiooni, mis inhibeerivad või indutseerivad neid ensüüme või metaboliseeruvad nende kaudu. Aliskireen metaboliseerub minimaalselt tsütokroom P450 ensüümide kaudu. Seega vastastikust mõju CYP450 isoensüümide inhibitsioonist või induktsioonist ei ole oodata. Siiski CYP3A4 inhibiitorid mõjutavad sageli ka P-gp. CYP3A4 inhibiitorite samaaegsel manustamisel, mis samuti inhibeerivad P-gp, võib oodata suurenenud aliskireeni plasmakontsentratsiooni (vt. teisi P-glükoproteiiniga seotud koostoimeid lõigus 4.5). P-gp substraadid ja nõrgad inhibiitorid Ei ole täheldatud olulisi koostoimeid atenolooli, digoksiini, amlodipiini või tsimetidiiniga. Koos atorvastatiiniga (80 mg) manustamisel suurenesid aliskireeni (300 mg) püsikontsentratsiooni seisundi AUC ja C 50%. Katseloomadel on kindlaks tehtud, et Rasilez’i biosaadavusel on määrava max tähtsusega P-gp. P-gp indutseerijad (naistepuna, rifampitsiin) võivad seetõttu vähendada Rasilez’i biosaadavust. Orgaanilisi anioone transportivate polüpeptiidide (OATP) inhibiitorid Prekliinilistes uuringutes täheldati, et aliskireen võib kuuluda orgaanilisi anioone transportivate polüpeptiidide substraatide hulka. Seega on OATP inhibiitorite ja aliskireeni samaaegsel manustamisel võimalik koostoimete tekkimine (vt lõik „Puuviljamahl ja taimeekstrakte sisaldavad joogid“).

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus Aliskireeni kasutamise kohta rasedatel ei ole piisavalt andmeid. Rottidel ja küülikutel ei olnud aliskireen teratogeenne (vt lõik 5.3). Teisi otseselt RAAS’i mõjutavaid ravimeid on seostatud loote tõsiste väärarengute ja vastsündinu surmaga. Nagu ka teisi otseselt RAAS’i mõjutavaid ravimeid, ei tohi aliskireeni kasutada raseduse esimese trimestri ajal või rasedust planeerivatel naistel ning ravim on vastunäidustatud raseduse teisel ja kolmandal trimestril (vt lõik 4.3). RAAS’i mõjutavaid ravimeid määravad arstid peaksid viljakas eas naisi teavitama nende ravimitega seotud võimalikust ohust raseduse ajal. Kui ravi ajal ilmneb rasedus, tuleb ravimi kasutamine järelikult lõpetada.

Imetamine

Ei ole teada, kas aliskireen/metaboliidid erituvad rinnapiima. Aliskireen eritus lakteerivate rottide piima. Riski vastsündinutele/imikutele ei saa välistada. Aliskireeni ei tohi kasutada rinnaga toitmise ajal.

Fertiilsus

Kliinilised andmed fertiilsuse kohta puuduvad.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Rasilez mõjutab ebaoluliselt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Autojuhtimisel või masinate kasutamisel tuleb meeles pidada, et Rasilez’i võtmine võib mõnikord põhjustada pearinglust või uimasust.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Turuletulekujärgsel perioodil esinenud tõsiste kõrvaltoimete hulka kuuluvad anafülaktiline reaktsioon ja angioödeem, mis võivad esineda harva (vähem kui 1 juhtum 1000 patsiendi kohta). Kõige sagedasem kõrvaltoime on kõhulahtisus.

Kõrvaltoimete loetelu tabelina

Aliskireeni ohutust on hinnatud enam kui 7800 patsiendil, kellest enam kui 2300 on ravi saanud üle 6 kuu ja enam kui 1200 üle 1 aasta. Kõrvaltoimed on liigitatud esinemissageduse järgi, alustades kõige sagedasemast ning kasutades järgmist klassifikatsiooni: väga sage (≥1/10); sage (≥1/100 kuni <1/10); aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100); harv (≥1/10 000 kuni <1/1000); väga harv (<1/10 000) ja teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Tabel 1

Immuunsüsteemi häired Harv: Anafülaktilised reaktsioonid, ülitundlikkusreaktsioonid Närvisüsteemihäired Sage: Pearinglus Kõrva ja labürindi kahjustused Teadmata: Vertiigo Südame häired Aeg-ajalt: Südamepekslemine, perifeerne turse Vaskulaarsed häired Aeg-ajalt: Hüpotensioon Respiratoorsed, rindkere ja mediastiiniumi häired Aeg-ajalt: Köha Teadmata: Düspnoe Seedetrakti häired Sage: Kõhulahtisus Teadmata: Iiveldus, oksendamine Maksa ja sapiteede häired Teadmata: Maksahäired*, ikterus, hepatiit, maksapuudulikkus** Naha ja nahaaluskoe kahjustused Aeg-ajalt: Tõsised nahakõrvaltoimed, sealhulgas Stevensi-Johnsoni sündroom, Harv: Angioödeem, erüteem Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused Sage: Artralgia Neerude ja kuseteede häired Aeg-ajalt: Äge neerupuudulikkus, neerufunktsiooni häired Uuringud Sage: Hüperkaleemia Aeg-ajalt: Maksaensüümide aktiivsuse suurenemine Harv: Hemoglobiini sisalduse vähenemine, hematokriti vähenemine, Teadmata: Hüponatreemia *Maksahäirete üksikud juhud kliiniliste sümptomite ja laboratoorse tõendusega rohkem väljendunud maksatalitluse düsfunktiooni kohta. **Sealhulgas teatatud turuletulekujärgselt üks ägeda maksapuudulikkuse juhtum, mille puhul ei saa välistada põhjuslikku seost aliskireeniga. Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Ülitundlikkusreaktsioonid, sealhulgas anafülaktilised reaktsioonid ja angioödeem Kontrolliga kliinilistes uuringutes esines angioödeemi ja ülitundlikkusreaktsioone ravi ajal aliskireeniga harva ning esinemissagedused olid võrreldavad platseebo või võrdlusravimite vastavate näitajatega. Turuletulekujärgselt on samuti teatatud angioödeemi juhtudest või angioödeemile viitavatest sümptomitest (näo, huulte, kõri ja/või keele turse). Mitmetel patsientidel oli anamneesis angioödeem või angioödeemile viitavad sümptomid, mis olid mõnel juhul tekkinud angioödeemi põhjustada võivate ravimite, sealhulgas RAAS blokaatorite (AKE inhibiitorid või ARB-id) kasutamise järgselt.

Turuletulekujärgselt on teatatud angioödeemist või angioödeemi sarnastest reaktsioonidest, kui aliskireeni manustati samaaegselt koos AKE inhibiitorite ja/või ARB-idega.

Ülitundlikkusreaktsioonidest, sealhulgas anafülaktilistest reaktsioonidest, on teatatud ka turuletulekujärgselt (vt lõik 4.4).

Patsiendid peavad katkestama ravi ja võtma ühendust arstiga, kui tekivad ükskõik millised ülitundlikkusreaktsioonile/angioödeemile viitavad nähud (eriti hingamis- või neelamisraskused, lööve, sügelus, nõgestõbi või näo, jäsemete, silmade, huulte ja/või keele turse, pearinglus) (vt lõik 4.4). Turuletulekujärgselt on teatatud artralgia esinemisest. Mõnedel juhtudel on see olnud osa ülitundlikkusreaktsioonist.

Neerufunktsiooni häired Turuletulekujärgselt on teatatud riskigrupi patsientidel neerufunktsiooni häiretest ja ägeda neerupuudulikkuse juhtudest (vt lõik 4.4).

Laboratoorsed leiud Kontrolliga kliinilistes uuringutes tekkis aliskireeni manustamisel harva standardsete laboratoorsete näitajate kliiniliselt olulisi muutusi. Hüpertensiivsete patsientidega läbiviidud kliinilistes uuringutes ei olnud Rasilez’il kliiniliselt olulist mõju üldkolesterooli, kõrge tihedusega lipoproteiin (HDL) kolesterooli, tühja kõhuga triglütseriidide, tühja kõhuga glükoosi- või kusihappe sisaldusele.

Hemoglobiin ja hematokrit Täheldati hemoglobiinisisalduse ja hematokriti väikest vähenemist (keskmine vähenemine vastavalt umbes 0,05 mmol/l ja 0,16 mahuprotsenti). Ükski patsient ei katkestanud ravi aneemia tõttu. Seda toimet täheldatakse ka teiste reniin-angiotensiini süsteemi mõjutavate ravimite puhul, nagu AKE inhibiitorid ja ARB-id.

Seerumi kaaliumisisaldus Aliskireeni kasutamisel märgati seerumi kaaliumisisalduse suurenemist ja see võib veelgi suureneda teiste RAAS’i mõjutavate ainete või MSPVAde samaaegsel kasutamisel. Kui samaaegset manustamist peetakse vajalikuks, on oluline tavapärase meditsiinilise praktika järgimine, soovitatav on neerufunktsiooni, sealhulgas seerumi elektrolüütide perioodiline määramine.

Lapsed

Aliskireeni hinnati mitmekeskuselises randomiseeritud topeltpimedas 8 nädalat kestnud uuringus 267 hüpertensiooniga 6 kuni 17 aasta vanusel lapsel, kes olid enamuses ülekaalulised/rasvunud, ning uuringule järgnes jätku-uuring 208 patsiendiga, kelle ravi kestis 52 nädalat. Täiendavas 52...104 nädalat kestnud 106 patsiendiga mittesekkuva jätku-vaatlusuuringu (uuringuravi manustamiseta) eesmärk oli hinnata aliskireeniga põhiuuringus varem ravitud ravieelse (esmase või teisese) hüpertensiooniga 6...17-aastaste laste pikaajalist ohutust kasvu ja arengu seisukohast.

Kõrvaltoimete esinemissagedus, tüüp ja raskusaste lastel oli üldiselt samasugune kui hüpertensiooniga täiskasvanutel. Kuni ühe aasta jooksul pärast aliskireenravi lõppu ei täheldatud 6- kuni 17-aastastel patsientidel üldisi kliiniliselt olulisi kõrvaltoimeid, lähtudes füüsilise arengu hindamisest esmase või teisese hüpertensiooniga patsientidel ja neurokognitiivse arengu hindamisest ainult teisese hüpertensiooniga patsientidel (19 patsienti: 9 varem ravitud aliskireeniga ja 10 varem ravitud enalapriiliga) (vt lõik 4.2, 4.8, 5.1 ja 5.2). Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest riikliku teavitamissüsteemi, mis on loetletud V lisas, kaudu.

4.9 Üleannustamine

Sümptomid

Ravimi üleannustamise kohta inimestel on vähe andmeid. Üleannustamise kõige tõenäolisem ilming on hüpotensioon, mis on seotud aliskireeni antihüpertensiivse toimega.

Ravi Sümptomaatilise hüpotensiooni tekkimisel tuleb alustada toetavat ravi.

Lõppstaadiumis neeruhaigusega (end stage renal disease, ESRD) hemodialüüsi saavatel patsientidel läbi viidud uuringus oli aliskireeni dialüüsi kliirens madal (< 2% suukaudsest kliirensist). Seetõttu ei ole dialüüs aliskireeni üleannustamise korral sobiv.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: Reniini-angiotensiinsüsteemi toimivad ained; reniini inhibiitorid, ATC-kood: C09XA02

Toimemehhanism

Aliskireen on suukaudselt aktiivne mittepeptiidse koostisega tugeva ja selektiivse otsese toimega inimese reniini inhibiitor.

Farmakodünaamilised toimed

Ensüümi reniini inhibeerides pärsib aliskireen RAAS’i aktivatsiooni, blokeerides angiotensinogeeni konversiooni angiotensiin I-ks ja vähendades angiotensiin I ja angiotensiin II sisaldust. Kui teised RAAS’i inhibeerivad ained (AKE inhibiitorid ja angiotensiin II retseptori blokaatorid (ARB)) põhjustavad plasma reniini aktiivsuse (PRA) kompensatoorset suurenemist, väheneb hüpertensiivsetel patsientidel aliskireenravi tulemusena PRA ligikaudu 50...80%. Sarnast vähenemist täheldati aliskireeni kombineerimisel teiste antihüpertensiivsete ravimitega. Praegusel ajal pole teada PRA’le erineva toime kliiniline tähtsus.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Hüpertensiivsetel patsientidel viis aliskireeni 150 mg ja 300 mg annuste üks kord päevas manustamine nii süstoolse kui diastoolse vererõhu annusest sõltuva languseni, mis püsis kogu 24-tunnise manustamisintervalli jooksul (toime püsimine varastel hommikutundidel) ning 300 mg annuse puhul oli keskmine maksimaalse ja minimaalse kontsentratsiooni suhe kuni 98%. 85...90% maksimaalsest vererõhku langetavast toimest täheldati 2 nädala möödudes. Antihüpertensiivne toime püsis pikaajalise ravi käigus ning ei sõltunud vanusest, soost, kehamassi indeksist ja etnilisest kuuluvusest. Aliskireeni kasutamist on uuritud 1864-l 65-aastasel ja vanemal patsiendil ning 426-l 75-aastasel ja vanemal patsiendil. Aliskireeni monoteraapia uuringutes on täheldatud teiste antihüpertensiivsete ravimite rühmadega (AKE inhibiitorid ja ARB) võrreldavat vererõhku langetavat toimet. Diureetikumiga (hüdroklorotiasiid – HCTZ) võrreldes langetas Rasilez 300 mg süstoolset/diastoolset vererõhku 17,0/12,3 mmHg võrra, võrreldes langusega 14,4/10,5 mmHg võrra HCTZ 25 mg toimel 12 ravinädala möödudes.

Kombinatsioonravi uuringud on olemas aliskireeni lisamisel hüdroklorotiasiidile (diureetikum), amlodipiinile (kaltsiumikanali blokaator) ja atenoloolile (beetablokaator). Need kombinatsioonid olid hästi talutavad. Hüdroklorotiasiidile lisamisel kutsus see esile aditiivse vererõhku langetava toime. Patsientidel, kellel ei olnud saavutatud piisavat ravivastust 5 mg kaltsiumikanali blokaatori amlodipiini kasutamisel, tagas 150 mg aliskireeni lisamine vererõhku langetava toime, mis saavutati sarnaselt amlodipiini annuse suurendamisega 10 mg-ni, kuid tursete esinemissagedus oli väiksem (aliskireen 150 mg/amlodipiin 5 mg 2,1% vs amlodipiin 10 mg 11,2%).

Aliskireenil põhinenud ravi efektiivsust ja ohutust võrreldi ramipriilil põhinenud raviga 9 kuud kestnud samaväärsusuuringus 901-l essentsiaalse süstoolse hüpertensiooniga eakal patsiendil (≥ 65 aastat). 36 nädala jooksul manustati 150 mg või 300 mg aliskireeni päevas või 5 mg või 10 mg ramipriili päevas, kusjuures täiendavalt oli võimalik hüdroklorotiasiidi (12,5 mg või 25 mg) lisamine nädalal 12 ja amlodipiini (5 mg või 10 mg) lisamine nädalal 22. 12 nädala jooksul alandas aliskireeni monoteraapia süstoolset/diastoolset vererõhku 14,0/5,1 mmHg võrra, kusjuures ramipriil alandas vererõhku vastavalt 11,6/3,6 mmHg, mis tähendab, et valitud annuste kasutamisel ei olnud aliskireen halvem kui ramipriil ning süstoolse ja diastoolse vererõhu erinevused olid statistiliselt olulised. Mõlemas ravihaaras oli taluvus võrreldav, ehkki köha kirjeldati ramipriilravi korral rohkem kui aliskireenraviga (14,2% vs 4,4%), samas kui kõhulahtisus oli aliskireenraviga sagedasem kui ramipriilraviga (6,6% vs 5,0%). Kaheksanädalases uuringus, mis teostati 754 hüpertensiivsel eakal (≥ 65-aastased) ja väga eakal (30% ≥ 75-aastased) patsiendil, alandasid 75 mg, 150 mg ja 300 mg suurused aliskireeni annused nii süstoolset kui ka diastoolset vererõhku platseeboga võrreldes statistiliselt olulisel määral. 300 mg aliskireeni kasutamisel ei täheldatud 150 mg aliskireeniga võrreldes täiendavat vererõhku alandavat toimet. Kõiki kolme annust talusid nii eakad kui ka väga eakad patsiendid hästi. Kuni 12 kuud kestnud kliinilistest uuringutest kogutud efektiivsuse ja ohutuse koondandmete põhjal ei esinenud eakatel (≥ 65 aasta) 300 mg ja 150 mg aliskireeni vahel statistiliselt olulist erinevust vererõhu alandamisel.

Ülekaalulistel hüpertensiivsetel patsientidel, kellel ei saavutatud piisavat ravivastust HCTZ 25 mg kasutamisel, tagas 300 mg aliskireeni lisamine täiendava vererõhu languse, mis oli võrreldav 300 mg irbesartaani või 10 mg amlodipiini lisamisel saavutatud toimega.

Kontrolliga kliinilistes uuringutes ravitud patsientidel ei ole leitud esimese annuse järgse hüpotensiooni esinemist või toimet pulsisagedusele. Ülemäärast vererõhu langust täheldati aeg-ajalt (0,1%) tüsistumata hüpertensiooniga patsientidel, kes said aliskireeni monoteraapiana. Hüpotensioon tekkis aeg-ajalt (< 1%) ka kombinatsioonravi puhul teiste antihüpertensiivsete ravimitega. Paari nädala jooksul pärast ravi lõpetamist taastusid järkjärgult vererõhu algväärtused ilma tagasilöögiefektita vererõhu või PRA osas.

36-nädalases uuringus, mis hõlmas 820 isheemilise vasaku vatsakese funktsioonihäirega patsienti, ei täheldatud aliskireeni manustamisel lisaks foonravile platseeboga võrreldes muutusi vatsakese remodelleerumises, mida hinnati vasaku vatsakese lõpp-süstoolse mahu põhjal.

Kardiovaskulaarsete surmade, südamepuudulikkuse haiglaravi, korduva infarkti, insuldi ja südame äkksurmast elustamiste kombineeritud esinemissagedused olid aliskireeni ja platseebo rühmas sarnased. Aliskireeni manustavatel patsientide seas oli aga platseeborühmaga võrreldes oluliselt kõrgem hüperkaleemia, hüpotensiooni ja neerufunktsiooni häirete esinemissagedus. Aliskireeni hinnati kardiovaskulaarse ja/või renaalse kasu suhtes topeltpimedas platseebokontrolliga randomiseeritud uuringus 8606 patsiendil, kellel esines II tüüpi diabeet ja krooniline neeruhaigus (kinnitatud proteinuuriaga ja/või GFR < 60 ml/min/1,73 m2) koos või ilma kardiovaskulaarhaiguseta. Enamikul patsientidest oli algtasemel arteriaalne vererõhk hästi kontrollitud. Esmane tulemusnäitaja oli kardiovaskulaarsete ja neerukõrvaltoimete ühine tulemusnäitaja.

Selles uuringus võrreldi aliskireen 300 mg platseeboga lisamisel standardravile, mis sisaldas kas angiotensiini konverteeriva ensüümi inhibiitorit või angiotensiini retseptori blokaatorit. Uuring katkestati enneaegselt, kuna osalejad ei saanud tõenäoliselt aliskireenist kasu. Lõplikud uuringutulemused viitasid esmase tulemusnäitaja riski määraks 1,097 platseebo kasuks (95,4% usaldusintervall: 0,987; 1,218, kahepoolne p=0,0787). Lisaks märgati platseeboga võrreldes aliskireeni puhul kõrvaltoimete esinemise tõusu (38,2% vs 30,3%). Eriti olid suurenenud neerufunktsiooni häirete (14,5% vs 12,4%), hüperkaleemia (39,1% vs 29,0%), hüpotensiooniga seotud kõrvaltoimete (19,9% vs 16,3%) ja insuldi (komisjoni poolt hinnatud tulemusnäitaja) (3,4% vs 2,7%) esinemine. Insulti esines rohkem neerupuudulikkusega patsientidel.

150 mg (taluvusel kuni 300 mg) aliskireeni lisamist konventsionaalsele ravile uuriti topeltpimedas platseebokontrolliga randomiseeritud uuringus 1639 vähenenud väljutusmahuga patsiendil, kes olid viibinud haiglaravil ägeda südamepuudulikkusega (NYHA klass III...IV) ning olid hemodünaamiliselt stabiilsed. Esmane tulemusnäitaja oli kardiovaskulaarne surm või rehospitaliseerimine südamepuudulikkusega 6 kuu jooksul; teiseseid tulemusnäitajaid hinnati 12 kuu möödudes. Uuring näitas, et aliskireeni lisamine ägeda südamepuudulikkuse standardravile ei oma lisakasu ning diabeediga patsientidel tõuseb kardivaskulaarne risk. Uuringutulemused viitasid aliskireeni mitteolulisele toimele riskisuhtele 0,92 (95% usaldusintervall: 0,76...1,12; p=0,41, aliskireen vs platseebo). Aliskireeni erinevat ravitoimet teatati 12 kuu üldise suremuse puhul sõltuvalt diabeedist olemasolust. Diabeediga patsientide alarühmas oli riskisuhe 1,64 platseebo kasuks (95% usaldusintervall: 1,15...2,33), sealjuures riskisuhe patsientide puhul, kellel diabeeti ei olnud, oli 0,69 aliskireeni kasuks (95% usaldusintervall: 0,50...0,94); koostoime p-väärtus = 0,0003. Aliskireeni rühmas täheldati võrreldes platseeboga suurenenud hüperkaleemia esinemist (20,9% vs 17,5%), neerukahjustust/neerupuudulikkust (16,6% vs 12,1%) ja hüpotensiooni (17,1% vs 12,6%) ning need näitajad olid suuremad diabeediga patsientide puhul.

Aliskireeni hinnati kardiovaskulaarse suremuse ja haigestumuse kasu suhtes topeltpimedas aktiivse võrdlusravimi kontrolliga randomiseeritud uuringus 7064 kroonilise südamepuudulikkuse ja vähenenud vasaku vatsakese väljutusmahuga patsiendil, kellest 62%-l oli varasemalt hüpertensioon. Esmane tulemusnäitaja oli kardiovaskulaarse surma ja südamepuudulikkusest tingitud esmase hospitaliseerimise ühine tulemusnäitaja.

Selles uuringus võrreldi aliskireeni 300 mg sihtannust enalapriili 20 mg sihtannusega lisatuna standardravile, mis koosnes beetablokaatorist (ja 37%-l mineralokortikoidretseptori antagonistist) ja vajaduspõhisest diureetikumist. Uuring hindas ka aliskireeni ja enalapriili kombinatsiooni. Keskmine jälgimisperiood oli 3,5 aastat. Uuringu lõpptulemused ei tõestanud statistiliselt, et aliskireen oleks enalapriilist esmase tulemusnäitaja suhtes parem, samas polnud vaadeldud esinemismäärades aliskireeni ja enalapriili vahel sisuliselt mingit erinevust (riskisuhe 0,99 95% usaldusintervalliga 0,90...1,10). Aliskireeni lisamine enalapriilile ei toonud olulist kasu (esmane tulemusnäitaja: riskisuhe 0,93 95% usaldusintervalliga 0,85...1,03; p=0,1724, kombinatsioon vs enalapriil). Diabeedi- ja neerupuudulikkusega patsientide ravitulemused olid sarnased. Tuvastatud insuldi esinemissagedus polnud aliskireeni ja enalapriili rühmade (4,4% vs 4,0%; riskisuhe 1,12 95% usaldusintervalliga 0,848...1,485) ega kombinatsiooni ja enalapriili rühmade vahel (3,7% vs 4,0%; riskisuhe 0,93 95% usaldusintervalliga 0,697...1,251) oluliselt erinev. Kõrvaltoimete esinemissagedus kippus olema kõrgem patsientidel, kellel oli diabeet, või kelle GFR <60 ml/min/1,73 m2 või ≥65 aasta vanustel patsientidel; sellegipoolest polnud aliskireeni ja enalapriiliga ravitud patsientide vahel erinevust.

Teatud kõrvaltoimete esinemissagedus oli aliskireeni ja enalapriili rühmade vahel sarnane, samas kui aliskireeni ja enalapriili kombinatsioonis esines rohkemal määral kõrvaltoimeid: hüperkaleemia (21,4%, 13,2% ja 15,9% vastavalt kombinatsioonis, aliskireeni ja enalapriiliga), neerukahjustus/ neerupuudulikkus (23,2%, 17,4% ja 18,7%) ja hüpotensiooniga seotud kõrvaltoimed (27,0%, 22,3% ja 22,4%). Aliskireenil kombinatsioonis enalapriiliga leiti statistiliselt oluline suurenenud sünkoobi esinemissagedus, võrreldes enalapriiliga üldpopulatsioonis (4,2% versus 2,8%, suhteline risk 1,51 95% usaldusintervalliga 1,11...2,05) ja üldiselt NYHA I/II alarühmades (4,8% versus 3,0%, suhteline risk 1,62 95% usaldusintervalliga 1,14...2,29).

Kodade virvendusarütmia esinemismäär oli 11,1%, 13,3% ja 11,0% vastavalt kombinatsioonis, aliskireeni ja enalapriili rühmades.

Statistiliselt oluliselt suuremat südamepuudulikkuse ja isheemilise rabanduse esinemissagedust leiti ka aliskireeni rühmas võrrelduna enalapriiliga hüpertensiooniga NYHA I/II patsientidel ja kaasuva kroonilise südamepuudulikkuse ja ventrikulaarse ekstrasüstoliga hüpertensiooniga NYHA III/IV patsientidel. Aliskireeni ja enalapriili kombinatsioonis esinesid statistiliselt olulised erinevused ebastabiilse angiini määras võrrelduna enalapriiliga.

Varasema hüpertensiooni ja I...II klassi kroonilise südamepuudulikkusega eakamate patsientide alarühmas ei leitud kliiniliselt olulisi erinevusi efektiivsuses või ohutuse tulemustes üldise uuringupopulatsiooniga võrreldes. Südame elektrofüsioloogia

Randomiseeritud, topeltpimedas, platseeboga ja aktiivse võrdlusravimi kontrolliga uuringus, kus kasutati standardset ja Holter-elektrokardiograafiat, ei teatatud ühestki toimest QT intervallile.

Lapsed

Mitmekeskuselises randomiseeritud topeltpimedas 8 nädalat kestnud aliskireeni monoteraapia uuringus (3 annustamisrühma vastavalt kaalukategooriale [≥20 kg kuni <50 kg; ≥50 kg kuni <80 kg; ≥80 kg kuni ≤150 kg]: väike 6,25/12,5/25 mg [0,13...0,31 mg/kg]; keskmine 37,5/75/150 mg [0,75...1,88 mg/kg]; suur annus 150/300/600 mh [3,0...7,5 mg/kg], suur annuse erinevuse määr väikese, keskmise ja suure annusega rühmades [1:6:24]) 267 hüpertensiooniga lapsel vanuses 6 kuni 17 aastat, kes olid enamuses ülekaalulised/rasvunud, vähendas aliskireen algses 4 nädalat kestnud annuse määramise etapis (1. faas) nii kabinetis mõõdetud kui ka ambulatoorset vererõhku annusest sõltuvalt. Kuigi sellele järgnenud 4 nädalat kestnud randomiseeritud ravimi ärajätmise etapis (2. faas) kattus aliskireeni toime kõikides annustamisrühmades (väike, p=0,8894; keskmine, p=0,9511; suur, p=0,0563), toimetega patsientidel, kes viidi üle platseeborühma. Keskmine erinevus aliskireeni ja platseeborühma vahel väikese ja keskmise annusega rühmades oli <0,2 mmHg. Aliskireeni taluvus oli selles uuringus hea.

Uuringule järgnes 52-nädalane topeltpime randomiseeritud ohutuse, taluvuse ja efektiivsuse uuring, kus võrreldi aliskireeni ja enalapriili 208 hüpertensiooniga lapsel vanuses 6 kuni 17 aastat (eelneva uuringu alguses). Algannus määrati kolmes rühmas vastavalt kehakaalule: ≥20 kuni <50 kg, ≥50 kuni <80 kg ja ≥80 kuni ≤150 kg. Aliskireeni algannus oli 37,5/75/150 mg vastavalt väikese, keskmise ja suure kehakaaluga rühmas. Enalapriili algannus oli 2,5/5/10 mg vastavalt väikese, keskmise ja suure kehakaaluga rühmas. Valikulist uuringuravimi ülestiitrimist suurima kehakaalule vastava annuseni tehti mõlemat lubatud annust kahekordistades kuni 600 mg-ni (suurim lubatud annus täiskasvanutel) aliskireeni korral ja 40 mg-ni enalapriili korral ≥80 kuni ≤150 kg vanuserühmas, kui see oli vajalik keskmise süstoolse vererõhu vähendamiseks (saavutamaks keskmist istudes mõõdetud süstoolse vererõhu väärtust, mis on vähem kui vastava vanuse, soo ja kasvu 90-protsentiil). Keskmine vanus uuringus oli 11,8 aastat, 48,6% patsientidest oli vanuserühmas 6…11 aastat ning 51,4% vanuserühmas 12…17 aastat. Keskmine kehakaal oli 68,0 kg ning 57,7%-l patsientidest oli kehamassiindeks suurem või võrdne vastava vanuse ja soo 95-protsentiiliga. Kogu andmehulga analüüsimisel oli jätku-uuringu lõpus keskmise istudes mõõdetud süstoolse vererõhu väärtus võrreldes algväärtusega sarnaselt muutunud aliskireeni ja enalapriili (-7,63 mmHg vs -7,94 mmHg) kasutamise korral. Siiski keskmise istudes mõõdetud süstoolse vererõhu vähimruutude keskmise muutumises ei tõestatud protokollijärgsel analüüsil aliskireeni mittehalvemust, vastav näitaja võrreldes algväärtusega oli -7,84 mmHg aliskireeni korral ning -9,04 mmHg enalapriili korral. Kui võtta arvesse, et uuringus võimaldati meditsiinilise näidustuse korral annust üles tiitrida, ei saa teha järeldusi sobiva annustamise kohta 6- kuni 17-aastastel lastel. Pärast esimest 52-nädalast jätku-uuringut kaasati tingimustele vastavad esmase või teisese hüpertensiooniga 6...17-aastased nais- ja meessoost lapsed 52 kuni 104 nädalat kestvasse ravita, mittesekkuvasse jätku-vaatlusuuringusse, mille eesmärk oli hinnata pikaajalist kasvu ja arengut kehapikkuse ja kaalu mõõtmise põhjal ja täiendavate neurokognitiivsete ja neerufunktsiooni hindamiste põhjal, mis olid järelkontrolli parameetrid, mida kasutati ainult teisese hüpertensiooniga patsientidel (19 patsienti: 9 varem ravitud aliskireeniga ja 10 varem ravitud enalapriiliga).

Ravirühmade vahel ei olnud ravieelselt tasemelt kuni pikaajalise järelkontrolli 18. visiidini (104. nädal) (esmane analüüs) olulisi erinevusi kaalu, pikkuse või KMI keskmistes muutustes statistiliselt olulisi erinevusi.

Pärast 104. nädalat (pikaajalise järelkontrolli 19. visiidil [156. nädal]) kaalu ja KMI vähimruutude keskmised vähenesid ravieelsega võrreldes mõlemas ravirühmas ning aliskireeni rühmas oli vähenemine võrreldes enalapriili ravirühmaga veidi suurem. Pikkuse vähimruutude keskmine ravieelsega võrreldes suurenes pärast 104. nädalat (pikaajalise järelkontrolli 19. visiidil [156. nädal], teisese hüpertensiooniga patsientidel) rohkem võrreldes suurenemisega, mida täheldati pärast 52. nädalat (pikaajalise järelkontrolli 18. visiidil [104. nädal], esmase hüpertensiooniga patsientidel), mis on neil kasvavatel lastel eeldustekohane.

Neurokognitiivsete hindamiste tulemused näitasid enamiku testiskooride puhul teatavat paranemist, kuid ravirühmade vahel olulisi erinevusi ei olnud.

Euroopa Ravimiamet on peatanud kohustuse esitada aliskireeniga läbi viidud uuringute tulemused laste ühe või mitme alarühma kohta hüpertensiooni korral (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Pärast suukaudset manustamist saabub aliskireeni maksimaalne kontsentratsioon plasmas 1...3 tunni möödudes. Aliskireeni absoluutne biosaadavus on ligikaudu 2...3%. Kõrge rasvasisaldusega toit vähendab C kuni 85% ja AUC kuni 70%. Püsikontsentratsioonil vähendavad madala max rasvasisaldusega toidud hüpertensiivsetel patsientidel C 76% ja AUC 67% võrra. Aliskireeni efektiivsus on siiski jäänud sarnaseks nii kerge einega koos võtmisel kui ka paastumisel. Püsikontsentratsioon plasmas saabub 5...7 päeva jooksul pärast ravimi üks kord päevas manustamist ning püsikontsentratsioon on umbes 2 korda suurem algannuse manustamisel saavutatavast kontsentratsioonist. Transporterid Prekliinilistes uuringutes leiti, et MDR1/Mdr1a/1b (P-gp) on oluline väljavoolusüsteem, mis osaleb aliskireeni imendumises soolest ja eritumises sappi.

Jaotumine

Intravenoosse manustamise järgselt on püsikontsentratsiooni faasi keskmine jaotusruumala umbes 135 liitrit, mis näitab aliskireeni laialdast jaotumist ekstravaskulaarsesse ruumi. Aliskireeni seonduvus plasmavalkudega on mõõdukas (47...51%) ja see ei sõltu kontsentratsioonist.

Biotransformatsioon

Ligikaudu 1,4% suukaudsest koguannusest metaboliseeritakse. Metabolismi eest vastutav ensüüm on CYP3A4. Eritumine

Keskmine poolväärtusaeg on umbes 40 tundi (vahemik 34...41 tundi). Aliskireen eritub peamiselt muutumatul kujul väljaheitega (78%). Pärast suukaudset manustamist eritub ligikaudu 0,6% annusest uriiniga. Pärast intravenoosset manustamist on keskmine plasma kliirens ligikaudu 9 l/h.

Lineaarsus/mittelineaarsus

Aliskireeni plasmakontsentratsioon suureneb ebaproportsionaalselt annuse suurenedes. Pärast üksikannuse manustamist vahemikus 75…600 mg, on annuse kahekordse suurendamise tulemusena AUC ja C vastavalt ~2,3- ja 2,6-kordsed. Püsikontsentratsiooni faasis võib mittelineaarsus veelgi max enam väljenduda. Lineaarsusest kõrvalekaldumise mehhanisme pole kindlaks tehtud. Võimalikuks mehhanismiks on transporterite küllastumine imendumiskohas või maksa-sapi kliirensi teedes.

Patsientide erirühmad Aliskireen on efektiivne üks kord päevas manustatav antihüpertensiivne ravim täiskasvanud patsientidel, mille toime ei sõltu soost, vanusest, kehamassi indeksist ja etnilisest kuuluvusest.

Neerukahjustus Aliskireeni farmakokineetikat on uuritud patsientidel, kellel on erineva raskusega neerupuudulikkus. Aliskireeni suhtelised AUC ja C olid neerukahjustusega patsientidel 0,8...2 korda suuremad kui tervetel inimestel pärast ühekordse annuse manustamist ja püsikontsentratsiooni faasis. Täheldatud muutused ei olnud aga korrelatsioonis neerukahjustuse raskusega. Kerge kuni mõõduka neerukahjustusega patsientidel ei ole vaja ravi algannust muuta (vt lõigud 4.2 ja 4.4) Ravimit ei ole soovitatav kasutada raske neerukahjustusega patsientidel (glomerulaarfiltratsiooni kiirus (GFR) < 30 ml/min/1,73 m2). Rasilez’i samaaegne kasutamine koos ARB-ide või AKE inhibiitoritega on vastunäidustatud neerukahjustusega patsientidel (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) (vt lõik 4.3). Aliskireeni farmakokineetikat hinnati hemodialüüsi saavatel lõppstaadiumis neeruhaigusega patsientidel. Aliskireeni 300 mg annuse ühekordset suukaudset manustamist seostati väga väikeste muutustega aliskireeni farmakokineetikas (C vähem kui 1,2-kordne muutus; AUC kuni 1,6-kordne tõus) võrreldes vastavate tervete uuritavatega. Hemodialüüsi teostamise aeg ei muutnud oluliselt aliskireeni farmakokineetikat ESRD patsientidel. Seetõttu ei ole vaja annust kohandada, kui aliskireeni manustamine on vajalik hemodialüüsi saavatel ESRD patsientidel. Siiski ei ole aliskireeni kasutamine soovitatav raske neerukahjustusega patsientidel (vt lõik 4.4). Maksakahjustus Kerge kuni raske maksahaigusega patsientidel ei muutunud oluliselt aliskireeni farmakokineetika. Seetõttu ei ole kerge kuni raske maksakahjustusega patsientidel vaja aliskireeni algannust muuta.

Eakad patsiendid vanuses üle 65 aasta Eakatel inimestel (> 65-aastased) on AUC 50% kõrgem kui noortel. Sugu, kehakaal ja etniline kuuluvus ei mõjuta kliiniliselt olulisel määral aliskireeni farmakokineetikat.

Lapsed Aliskireeni farmakokineetika uuringus, mis viidi läbi 39-l hüpertensiooniga lapsel vanuses 6 kuni 17 aastat, kes said aliskireeni graanulitena annuses 2 mg/kg või 6 mg/kg ööpäevas (3,125 mg tablett), olid farmaokineetika näitajad sarnased täiskasvanute omadega. Selle uuringu tulemuste põhjal ei mõjuta vanus, kehakaal või sugu oluliselt aliskireeni plasmakontsentratsiooni (vt lõik 4.2).

Mitmekeskuselises randomiseeritud topeltpimedas 8 nädalat kestnud laste uuringus, kuhu oli kaasatud 267 hüpertensiooniga 6 kuni17 aasta vanust last, kes olid enamuses ülekaalulised/rasvunud, olid 28. päeval aliskireeni minimaalsed kontsentratsioonid tühja kõhuga manustamisel samaväärsed täiskasvanutega, kes kasutasid aliskireeni sarnaseid annuseid (vt lõik 5.1). In vitro inimese koe MDR1 uuring viitab vanusest ja koest sõltuvale MDR1 (P-gp) transporteri küpsuse saavutamise mustrile. Täheldati suurt indiviididevahelist mRNA eksperssioonitaseme varieeruvust (kuni 600-kordne). Maksa MDR1 mRNA ekspressioon oli statistiliselt oluliselt madalam loodete, vastsündinute ja kuni 23 kuu vanuste imikute proovides.

Ei ole võimalik määrata vanust, millest alates on transportersüsteem küpsuse saavutanud. Väljaarenemata MDR1 (P-gp) transportersüsteemiga lastel esineb risk aliskireeni üleekspositsiooniks (vt eespool lõik „Transporterid“ ja lõigud 4.2, 4.4 ja 5.3).

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Aliskireeni farmakoloogilise ohutuse uuringutes ei ilmnenud ebasoodsaid toimeid kesknärvisüsteemile, respiratoorsele või kardiovaskulaarsele funktsioonile. Korduvtoksilisuse

loomkatsetest saadud andmed olid kooskõlas teadaoleva paikse ärritava toimega või aliskireeni oodatavate farmakoloogiliste toimetega. Aliskireeni kartsinogeenset potentsiaali ei leitud 2-aastases uuringus rottidel ja 6-kuulises uuringus transgeensetel hiirtel. Rottidele annuse 1500 mg/kg ööpäevas manustamisel täheldati ühte käärsoole adenoomi ja ühte umbsoole adenokartsinoomi juhtu, mis ei olnud statistiliselt olulised.

Aliskireenil on teadaolev paikselt (seedetrakt) ärritav toime, tervete vabatahtlikega läbiviidud uuringus 300 mg annuse manustamisel saadud ohutuspiirid olid 9...11 korda suuremad väljaheite kontsentratsioonide või 6 korda suuremad limaskesta kontsentratsioonide põhjal, mis saavutati annusega 250 mg/kg ööpäevas rottide kartsinogeensusuuringus.

Aliskireenil ei olnud mutageenset toimet in vitro ja in vivo mutageensuse uuringutes.

Aliskireeni reproduktsioonitoksilisuse uuringutes ei ilmnenud toksilist toimet embrüole/lootele või teratogeenset toimet annuste puhul kuni 600 mg/kg ööpäevas rottidel või 100 mg/kg ööpäevas küülikutel. Fertiilsust, prenataalset arengut ja postnataalset arengut ei mõjutanud rottidel annused kuni 250 mg/kg ööpäevas. Rottidele ja küülikutele manustatud annused viisid vastavalt 1...4 ja 5 korda suuremate plasmakontsentratsiooni väärtuste saavutamiseni võrreldes inimesele soovitatava maksimaalse annusega (300 mg).

Noorloomade uuringud

8-päevastel rottidel läbi viidud toksilisuse uuringus manustati aliskireeni 100 mg/kg/ööpäevas ja 300 mg/kg/ööpäevas (2,3 ja 6,8 korda suurem annus maksimaalsest soovitatavast inimese annusest) ning leiti seos suurema suremuse ja tõsiste haigustega. Teises noorte loomade toksilisuse uuringus manustati 14-päevastele rottidele aliskireeni annuses 300 mg/kg/ööpäevas (8,5 korda suurem annus maksimaalsest soovitatavast inimese annusest) ning leiti seos hilise suremusega. Aliskireeni plasmakontsentratsioon oli 8 päeva vanustel rottidel >400 korda suurem võrreldes täiskasvanud rottidega. Toimemehhanismi uuringu andmete kohaselt oli noortel rottidel ka MDR1 (P-gp) geeni ekspresseerumine oluliselt madalam võrreldes täiskasvanud rottidega. Aliskireeni suurenenud plasmakontsentratsioon noortel rottidel on tõenäoliselt seotud puudulikult välja arenenud P-gp’ga seedetraktis. Seetõttu võib arvata, et väljaarenenemata MDR1 transpordisüsteemiga lastel esineb risk aliskireeni üleekspositsiooniks (vt lõigud 4.2, 4.3 ja 5.2).

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Krospovidoon, tüüp A Magneesiumstearaat Mikrokristalliline tselluloos Povidoon, K-30 Kolloidne veevaba ränidioksiid Hüpromelloos asenduse tüüp 2910 (3 mPa·s) Makrogool 4000 Talk Must raudoksiid (E 172) Punane raudoksiid (E 172) Titaandioksiid (E 171)

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida temperatuuril kuni 25°C . Hoida originaalpakendis niiskuse eest kaitstult.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Rasilez 150 mg õhukese polümeerikattega tabletid PVC/polüklorotrifluoroetüleen (PCTFE) – Alu blistrid: Üksikpakendis 14, 28, 30, 50, 56, 90 või 98 tabletti. Üksikpakendis 56x1 tabletti perforeeritud üheannuselistes blistrites. Mitmikpakendis 280 (20x14) tabletti. Mitmikpakendis 98 (2x49x1) tabletti perforeeritud üheannuselistes blistrites.

Rasilez 300 mg õhukese polümeerikattega tabletid PVC/polüklorotrifluoroetüleen (PCTFE) – Alu blistrid: Üksikpakendis 14, 28, 30, 50, 56, 90 või 98 tabletti. Üksikpakendis 56x1 tabletti perforeeritud üheannuselistes blistrites. Mitmikpakendis 280 (20x14) tabletti. Mitmikpakendis 98 (2x49x1) tabletti perforeeritud üheannuselistes blistrites.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

LXO Ireland DAC 13 Merrion Square North, Dublin 2, D02 HW89 Iirimaa

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

Rasilez 150 mg õhukese polümeerikattega tabletid EU/1/07/405/021-030

Rasilez 300 mg õhukese polümeerikattega tabletid EU/1/07/405/031-040

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 22. august 2007 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 22. mai 2017

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: http://www.ema.europa.eu.

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV(AD) TOOTJA(D)

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV(AD) TOOTJA(D) Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava(te) tootja(te) nimi ja aadress Delpharm Milano S.R.L., Via Carnevale, 1, Segrate (MI), 20054, Itaalia

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

Retseptiravim.

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

• Perioodilised ohutusaruanded

Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi 2001/83/EÜ artikli 107c punkti 7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis.

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

• Riskijuhtimiskava

Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa moodulis 1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele.

Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada:

• Euroopa Ravimiameti nõudel;
• kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt mõjutada riski/kasu suhet, või kui saavutatakse oluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk.

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

ÜKSIKPAKENDI PAPPKARP, MILLES ON PCTFE/PVC BLISTRID

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Rasilez 150 mg õhukese polümeerikattega tabletid Aliskirenum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 150 mg aliskireeni (hemifumaraadina).

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

14 õhukese polümeerikattega tabletti 28 õhukese polümeerikattega tabletti 30 õhukese polümeerikattega tabletti 50 õhukese polümeerikattega tabletti 56 õhukese polümeerikattega tabletti 56 x 1 õhukese polümeerikattega tabletti 90 hukese polümeerikattega tabletti 98 õhukese polümeerikattega tabletti

5. MANUSTAMISVIIS JA –TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

Kõlblik kuni:

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida temperatuuril kuni 25°C . Hoida originaalpakendis niiskuse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

LXO Ireland DAC 13 Merrion Square North, Dublin 2, D02 HW89 Iirimaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/07/405/021 14 õhukese polümeerikattega tabletti EU/1/07/405/022 28 õhukese polümeerikattega tabletti EU/1/07/405/023 30 õhukese polümeerikattega tabletti EU/1/07/405/024 50 õhukese polümeerikattega tabletti EU/1/07/405/025 56 õhukese polümeerikattega tabletti EU/1/07/405/026 56 x 1 õhukese polümeerikattega tabletti EU/1/07/405/027 90 õhukese polümeerikattega tabletti EU/1/07/405/028 98 õhukese polümeerikattega tabletti

13. PARTII NUMBER

Partii nr:

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Rasilez 150 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC: SN: NN:

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTER- VÕI RIBAPAKENDIL

BLISTER BLISTER (KALENDERPAKEND)

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Rasilez 150 mg õhukese polümeerikattega tabletid Aliskirenum

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

LXO Ireland DAC

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. MUU

Esmaspäev Teisipäev Kolmapäev Neljapäev Reede Laupäev Pühapäev

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

MITMIKPAKENDITE VAHEKARP (ILMA BLUE BOX’ITA), MILLES ON PCTFE/PVC BLISTRID

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Rasilez 150 mg õhukese polümeerikattega tabletid Aliskirenum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 150 mg aliskireeni (hemifumaraadina).

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

14 õhukese polümeerikattega tabletti. Mitmikpakendi komponent. Mitte müüa eraldi. 49 x 1 õhukese polümeerikattega tabletti. Mitmikpakendi komponent. Mitte müüa eraldi.

5. MANUSTAMISVIIS JA –TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

Kõlblik kuni:

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida temperatuuril kuni 25°C . Hoida originaalpakendis niiskuse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

LXO Ireland DAC 13 Merrion Square North, Dublin 2, D02 HW89 Iirimaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/07/405/029 98 õhukese polümeerikattega tabletti (2x49x1) EU/1/07/405/030 280 õhukese polümeerikattega tabletti (20x14)

13. PARTII NUMBER

Partii nr:

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Rasilez 150 mg

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

MITMIKPAKENDITE VÄLISKARP (KOOS BLUE BOX’IGA), MILLES ON PCTFE/PVC BLISTRID

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Rasilez 150 mg õhukese polümeerikattega tabletid Aliskirenum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 150 mg aliskireeni (hemifumaraadina).

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Mitmikpakend: 280 (20 pakendit, milles on 14) õhukese polümeerikattega tabletti Mitmikpakend: 98 (2 pakendit, milles on 49 x 1) õhukese polümeerikattega tabletti

5. MANUSTAMISVIIS JA –TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

Kõlblik kuni:

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida temperatuuril kuni 25°C . Hoida originaalpakendis niiskuse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

LXO Ireland DAC 13 Merrion Square North, Dublin 2, D02 HW89 Iirimaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/07/405/029 98 õhukese polümeerikattega tabletti (2x49x1) EU/1/07/405/030 280 õhukese polümeerikattega tabletti (20x14)

13. PARTII NUMBER

Partii nr:

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Rasilez 150 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC: SN: NN:

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

ÜKSIKPAKENDI PAPPKARP, MILLES ON PCTFE/PVC BLISTRID

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Rasilez 300 mg õhukese polümeerikattega tabletid Aliskirenum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 300 mg aliskireeni (hemifumaraadina).

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

14 õhukese polümeerikattega tabletti 28 õhukese polümeerikattega tabletti 30 õhukese polümeerikattega tabletti 50 õhukese polümeerikattega tabletti 56 õhukese polümeerikattega tabletti 56 x 1 õhukese polümeerikattega tabletti 90 õhukese polümeerikattega tabletti 98 õhukese polümeerikattega tabletti

5. MANUSTAMISVIIS JA –TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

Kõlblik kuni:

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida temperatuuril kuni 25°C .

Hoida originaalpakendis niiskuse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

LXO Ireland DAC 13 Merrion Square North, Dublin 2, D02 HW89 Iirimaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/07/405/031 14 õhukese polümeerikattega tabletti EU/1/07/405/032 28 õhukese polümeerikattega tabletti EU/1/07/405/033 30 õhukese polümeerikattega tabletti EU/1/07/405/034 50 õhukese polümeerikattega tabletti EU/1/07/405/035 56 õhukese polümeerikattega tabletti EU/1/07/405/036 56 x 1 õhukese polümeerikattega tabletti EU/1/07/405/037 90 õhukese polümeerikattega tabletti EU/1/07/405/038 98 õhukese polümeerikattega tabletti

13. PARTII NUMBER

Partii nr:

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Rasilez 300 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC: SN: NN:

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTER- VÕI RIBAPAKENDIL

BLISTER BLISTER (KALENDERPAKEND)

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Rasilez 300 mg õhukese polümeerikattega tabletid Aliskirenum

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

LXO Ireland DAC

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. MUU

Esmaspäev Teisipäev Kolmapäev Neljapäev Reede Laupäev Pühapäev

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

MITMIKPAKENDITE VAHEKARP (ILMA BLUE BOX’ITA), MILLES ON PCTFE/PVC BLISTRID

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Rasilez 300 mg õhukese polümeerikattega tabletid Aliskirenum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 300 mg aliskireeni (hemifumaraadina).

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

14 õhukese polümeerikattega tabletti. Mitmikpakendi komponent. Mitte müüa eraldi. 49 x 1 õhukese polümeerikattega tabletti. Mitmikpakendi komponent. Mitte müüa eraldi.

5. MANUSTAMISVIIS JA –TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

Kõlblik kuni:

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida temperatuuril kuni 25°C . Hoida originaalpakendis niiskuse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

LXO Ireland DAC 13 Merrion Square North, Dublin 2, D02 HW89 Iirimaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/07/405/039 98 õhukese polümeerikattega tabletti (2x49x1) EU/1/07/405/040 280 õhukese polümeerikattega tabletti (20x14)

13. PARTII NUMBER

Partii nr:

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Rasilez 300 mg

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

MITMIKPAKENDITE VÄLISKARP (KOOS BLUE BOX’IGA), MILLES ON PCTFE/PVC BLISTRID

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Rasilez 300 mg õhukese polümeerikattega tabletid Aliskirenum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 300 mg aliskireeni (hemifumaraadina).

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Mitmikpakend: 280 (20 pakendit, milles on 14) õhukese polümeerikattega tabletti Mitmikpakend: 98 (2 pakendit, milles on 49 x 1) õhukese polümeerikattega tabletti

5. MANUSTAMISVIIS JA –TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

Kõlblik kuni:

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida temperatuuril kuni 25°C . Hoida originaalpakendis niiskuse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

LXO Ireland DAC 13 Merrion Square North, Dublin 2, D02 HW89 Iirimaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/07/405/039 98 õhukese polümeerikattega tabletti (2x49x1) EU/1/07/405/040 280 õhukese polümeerikattega tabletti (20x14)

13. PARTII NUMBER

Partii nr:

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Rasilez 300 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC: SN: NN: