Näidustus: REKAMBYS kombinatsioonis süstitava kabotegraviiriga on näidustatud inimese 1. tüüpi immuunpuudulikkuse viiruse (HIV-1) infektsiooni raviks täiskasvanutel ja noorukitel (vähemalt 12-aastased ja kehakaaluga vähemalt 35 kg), kellel on stabiilse retroviirusvastase raviga saavutatud viroloogiline supressioon (HIV-1 RNA < 50 koopiat/ml), kellel ei ole praegu ega varem esinenud viirusresistentsust ja ei ole varem esinenud viroloogilise ravivastuse puudumist ükskõik millise mittenukleosiidse pöördtranskriptaasi inhibiitori või integraasi inhibiitori suhtes (vt lõigud 4.2, 4.4 ja 5.1).

Pakendi infoleht: teave kasutajale

REKAMBYS 600mg toimeainet prolongeeritult vabastav süstesuspensioon

Selleleravimile kohaldatakse täiendavat järelevalvet, mis võimaldab kiiresti tuvastada uut ohutusteavet. Te saate sellele kaasa aidata, teatades ravimi kõigist võimalikest kõrvaltoimetest. Kõrvaltoimetest teatamise kohta vt lõik 4. Enne ravimi kasutamist lugegehoolikalt infolehte, sest siin on teile vajalikku teavet.

• Hoidke infoleht alles, et seda vajadusel uuesti lugeda.
• Kui teil on lisaküsimusi, pidage nõu oma arsti või apteekriga.
• Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti või apteekriga. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Vt lõik4.

Infolehe sisukord

1. Mis ravim on REKAMBYSja milleks seda kasutatakse

REKAMBYS sisaldabtoimeainetrilpiviriini. See kuulub ravimite rühma, midanimetatakse mittenukleosiidsetekspöördtranskriptaasi inhibiitoriteks(non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors, NNRTI-d).Neid ravimeid kasutatakse 1.tüüpi inimese immuunpuudulikkuseviiruse (HIV-1) infektsiooni raviks.

REKAMBYStoimib koos teise HIV-vastaseravimiga sel teel, et takistab viirusel enesest koopiate tegemist. REKAMBYSe süsted ei ravi HIV infektsioonist terveks, kuid aitavad vähendada HIV hulka teie organismis ja hoida seda madalaltasemel. See aeglustab immuunsüsteemi kahjustuse ja AIDS-iga seotud infektsioonide ning haiguste väljakujunemist.

REKAMBYSt manustatakse alati koos teise HIV-vastase ravimiga, mida nimetatakse süstitavaks kabotegraviiriks.Neid kasutatakse üheskoos täiskasvanutelja noorukitel (vähemalt 12-aastased ja kehakaaluga vähemalt 35kg),kelle HIV-1 infektsioon on juba kontrolli all.

2. Mida on vaja teada enne REKAMBYSekasutamist

REKAMBYSt ei tohikasutada, kui olete rilpiviriinivõi selle ravimi mis tahes koostisosade (loetletud lõigus6) suhtes allergiline. REKAMBYSt ei tohi kasutada, kui te kasutate mis tahesravimitjärgnevatest, sest need võivad mõjutada REKAMBYSe või teiste ravimite toimeviisi:

• karbamasepiin, okskarbasepiin, fenobarbitaal, fenütoiin (ravimid epilepsia raviks ja krambihoogude ennetamiseks);
• rifabutiin, rifampitsiin, rifapentiin (ravimid teatud bakteriaalsete infektsioonide, nagu tuberkuloosi, raviks);
• deksametasoon (kortikosteroid, mida kasutatakse mitmesuguste seisundite, nagu põletikuja allergiliste reaktsioonide, puhul) suukaudse ravikuurina või süstena;
• ravimid, mis sisaldavad naistepuna ürti (Hypericum perforatum,taimne ravim depressiooni raviks).

Kui te kasutate mõnda eelnevalt loetletud ravimitest, uurige arstilt teiste ravivõimaluste kohta.

Hoiatused ja ettevaatusabinõud Enne REKAMBYSekasutamist pidage nõu oma arsti või apteekriga.

Rääkige oma seisundist arstile Tutvuge alltoodud punktidega ja öelge oma arstile, kui mõni neistkehtibteie kohta.

• Öelge oma arstile, kui teil on kunagiolnud probleeme maksaga(sh B-hepatiitvõi C-hepatiit) või probleeme neerudega. Teiearstvõib kontrollida, kui hästiteie maksvõi neerud töötavad, et otsustada, kas te saate REKAMBYSt kasutada.Maksakahjustuse nähtude kohta vt „Aeg-ajalt esinevad kõrvaltoimed“ selle infolehe lõigus4.
• Öelge oma arstile kohe, kui te märkate endal mis tahesinfektsiooni sümptomeid(nt palavik, külmavärinad, higistamine). Mõnedel HIV-ga patsientidelvõivad peagi pärast HIV-vastase ravi alustamisttekkida varasematest infektsioonidest tingitud põletikunähud. Arvatakse, et need sümptomid tekivad organismi immuunvastuse paranemise tõttu, mis lubab organismil võidelda infektsioonidega, mis olid organismis varem olemas, aga ei põhjustanud märgatavaid sümptomeid.
• Samuti rääkige kohe oma arstile, kui märkate mis tahes selliseid sümptomeid, nagu lihasnõrkus, labakätest ja labajalgadest lähtuv ja kehatüvesuunas edasi leviv nõrkus, südamepekslemine, treemor või hüperaktiivsus, sest pärast HIV-infektsiooni vastaste ravimite võtmise alustamist võivad esineda ka autoimmuunhäired (seisundid, mis tekivad, kui immuunsüsteem ründab ekslikultorganismi tervet kudet). Autoimmuunhäired võivad avalduda mitmeid kuid pärast ravi alustamist.
• Öelge oma arstile, kui te kasutatemis tahes ravimeid, mille kohta teile on räägitud, et need võivad põhjustada eluohtlikku ebakorrapärast südametööd (torsades de pointes).

Süstereaktsioonid Mõnedel inimestel on minutite jooksul pärast rilpiviriini süste saamist tekkinudsüstejärgse reaktsiooni sümptomid. Enamik sümptomeid lahenes mõne minuti jooksul pärast süstet. Süstejärgsete reaktsioonide sümptomid võivad hõlmata: hingamisraskust, kõhukrampe, löövet, higistamist, suu tuimust, ärevustunnet, soojatunnet, joobnud tunnet või tunnet, et te kohe minestate (minestustunne), vererõhu muutusiningvalu (nt seljas ja rinnus). Öelge oma tervishoiutöötajale, kui teil tekivad pärast süstetesaamist sellised sümptomid.

Regulaarsed visiidid on tähtsad On tähtis, et te lähete kokkulepitud ajal visiidileREKAMBYSt saama, et hoida HIV-infektsiooni kontrolli all ja peatada haiguse süvenemine. Ärge jätke ühtegi visiiti vahele, ravi edukuse seisukohast on see väga tähtis. Kui te ei saa minna visiidile kokkulepitud ajal, teatage sellest oma arstile niipea kui võimalik. Rääkige oma arstiga, kui te kaalute ravi lõpetamist. Kui te saate REKAMBYSe süste liiga hilja või kui te katkestate REKAMBYSe kasutamise, on teil vaja võtta teisi ravimeid HIV-infektsiooni raviks ja viirusresistentsuse tekkimise ohu vähendamiseks, sest ravimi sisaldus teie organismis muutub liiga väikeseks, et ravida HIV-infektsiooni. Lapsed REKAMBYS ei ole mõeldud alla 12aasta vanustele lasteleeganoorukitelekehakaaluga vähem kui 35kg, sest seda ei ole neil patsientidel uuritud.

Muud ravimid ja REKAMBYS Teatage oma tervishoiutöötajale, kui te kasutate, olete hiljuti kasutanud või kavatsete kasutada mis tahes muid ravimeid.Mõned ravimid võivad mõjutada REKAMBYSe sisaldust veres, kui võtate neid sel ajal, kui saate ravi REKAMBYSega, samuti võib REKAMBYS mõjutada seda, kui hästi teised ravimid toimivad. REKAMBYSt ei tohi manustada koos mõnede teiste ravimitega (vt „REKAMBYSt ei tohi kasutada“lõigus2).

REKAMBYSe või teiste ravimite toime võib muutuda, kui kasutate REKAMBYStkoos mis tahes ravimigajärgnevatest:

• klaritromütsiin, erütromütsiin (antibiootikumid);
• metadoon (kasutatakse narkootikumisõltuvuse ja ärajätu raviks).

Kui te võtate midagieespool mainitud ravimitest, küsige oma arstiltteiste võimaluste kohta.

Rasedusja imetamine Rääkige kohe oma arstile, kui olete rase või plaanite rasestuda. Teie arst kaalub kasu ja riske teile ja teie lapsele, mis on seotud REKAMBYSe kasutamisega raseduse ajal.Kui te plaanite rasestuda, rääkige kõigepealt oma arstiga, sest rilpiviriinvõib jäädateie kehaspüsimakuni 4aastakspärast viimase REKAMBYSe süste saamist.

HIV-positiivsetelnaistel ei ole soovitatavlast rinnaga toita, sest HIV-nakkusvõib lapsele rinnapiimaga edasi kanduda.

Kui te imetate või kavatseteimetada, pidagevõimalikult kiiresti nõuoma arstiga.

Autojuhtimine ja masinatega töötamine Mõned patsiendid võivad tundaväsimust, pearinglust või uimasust ravi ajal REKAMBYSega.Ärge juhtige autot ega käsitsege masinaid, kui teil tekib ükskõik milline neist kõrvaltoimetest.

REKAMBYSsisaldab naatriumi Ravim sisaldab vähem kui 1mmol (23mg) naatriumi 2ml süstes, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

3. Kuidas REKAMBYStmanustatakse

Meditsiiniõde või arst süstib teile REKAMBYSt tuharalihasesse (intramuskulaarne süste või i.m. süste).

Teidsüstitaksekasüks kord kuus või üks kord iga kahe kuu järelsamaaegselt teise süstitava ravimiga, mida nimetatakse kabotegraviiriks.Teie arst selgitab teile, kui tihti teile ravimeid manustatakse.

Kui te alustate ravi REKAMBYSega, võite te koos arstiga otsustada, et alustate igapäevastravi ühe 25mg rilpiviriinitabletiga toidukorra ajalja ühe 30mg kabotegraviiri tabletiga ühe kuu jooksulenne esimest REKAMBYSe süstet.Seda nimetatakse sissejuhatavaks perioodiks–tablettidevõtmine,enne kui saate REKAMBYSe jakabotegraviiri süsteid,võimaldab arstil kontrollida, kui hästi need ravimid teile sobivad. Teise võimalusena võite koos arstiga otsustada, et alustate kohe REKAMBYSe süstetega.

Kui te hakkate saama REKAMBYSt üks kord kuus, on teie ravi järgmine:

Ravim Esimene süste Alates teisest süstest üks kord kuus

Rilpiviriin ühekordne süste 900mg 600mg süste iga kuu Kabotegraviir ühekordne süste 600mg 400mg süste iga kuu

Kui te hakkate saama REKAMBYSt iga kahe kuu järel, on teie ravi järgmine:

Ravim Esimene ja teine süste, mille vahele Alates kolmandast süstest iga kahe kuu jääb üks kuu järel

Rilpiviriin ühekordne süste 900mg 900mg süste iga 2kuu järel Kabotegraviir ühekordne süste 600mg 600mg süste iga 2kuu järel

Kui teil jääb REKAMBYSe süste tegemata On tähtis, et te peate kinni regulaarsetest kavakohastest süstimise visiitidest. Kui teil jääb visiidile minemata, pöörduge kohe oma arsti poole, et leppida kokku uue visiidi aeg.

Rääkige oma arstile, kui arvate, et teil ei ole võimalik minna saama REKAMBYSe süstet tavalisel ajal.Teie arst võib teil soovitada võtta selleasemel tablette, kuni teil on võimalik taas minna REKAMBYSe süsteid saama.

Kui teile manustatakse REKAMBYSt rohkem, kui ette nähtud Seda ravimit manustab teile arst või meditsiiniõde, seega on ebatõenäoline, et teile võidakse manustada liiga palju ravimit. Kui olete mures, rääkige sellest oma arstile või meditsiiniõele. Ärge lõpetage REKAMBYSe kasutamist ilma arstiga nõu pidamata Kasutage REKAMBYSt nii kaua, kui arst on seda soovitanud. Ärge lõpetage ravi enne, kui arst on seda teile soovitanud.

Rilpiviriin (REKAMBYSe toimeaine) võib väikeses kogusesjäädateie organismipüsimakuni 4aastaks pärast ravi lõpetamist, kuid niipea, kui olete saanud oma viimase REKAMBYSe süste, hakkab rilpiviriini kontsentratsioon organismis vähenema, kuni ei ole enam piisav, et hästi viirusega võidelda ning viirus võib muutuda resistentseks. Et hoida oma HIV-1 infektsiooni kontrolli all ja peatada viiruse resistentseks muutumine, peate alustama teist HIV-vastast ravi selleks ajaks, kui oli plaanitudjärgmine REKAMBYSe süste.

4. Võimalikud kõrvaltoimed

Nagu kõik ravimid, võib ka see ravim põhjustada kõrvaltoimeid, kuigi kõigil neid ei teki.

Järgnevalt on loetletud kõrvaltoimed, millest on teatatud REKAMBYSe kasutamisel koos süstitava kabotegraviiriga.

Väga sagedadkõrvaltoimed(esinevad vähemalt 1inimesel 10-st)  peavalu;  süstekoha reaktsioonid –need onüldiselt kerged kuni mõõdukad ja vähenesid aja jooksul. Sümptomite hulka võivad kuuluda: valu ja ebamugavustunne, tihkenenud koht või kühm;  kuumatunne/palavikutunne (püreksia), midavõib esineda ühe nädala jooksul pärast süsteid.

Sagedadkõrvaltoimed(esinevad vähem kui 1inimesel 10-st)  depressioon;  ärevus;  ebatavalised unenäod;  unehäired (unetus);  pearinglus;  iiveldus;  oksendamine;  kõhuvalu;  kõhugaasid (kõhupuhitus);  kõhulahtisus;  lööve;  lihasvalu (müalgia);  väsimus (kurnatus);  nõrkustunne (jõuetus);  üldine halb enesetunne (haigusetunne);

 kehakaalu suurenemine;  süstekoha reaktsioonid –need on üldiselt kerged kuni mõõdukad ja vähenesid aja jooksul. Sümptomite hulka võivad kuuluda:punetus, sügelus, paistetus, soojus või verevalum (mille korral võib esineda värvimuutus või nahaalune verekogum). Aeg-ajalt esinevad kõrvaltoimed(esinevad vähem kui 1inimesel 100-st)

 uimasuse tunne (somnolentsus);  joobnud tunne süste ajal või järel;sellele võib järgneda minestamine;  maksakahjustus (nähtude hulka võivad kuuluda naha ja silmavalgete kollaseks muutumine, söögiisu kaotus, sügelus, kõhu hellus, heledat värvi väljaheide või ebatavaliselt tume uriin);  muutused maksa vereanalüüsides (transaminaasideaktiivsuse suurenemine);  bilirubiini(maksas toodetav aine) sisalduse suurenemine veres;  süstekoha reaktsioonid –need on üldiselt kerged kuni mõõdukad ja vähenesid aja jooksul. Sümptomite hulka võivadkuuluda: tuimus, kerge veritsus, abstsess (mädakogum) või tselluliit (kuumus, paistetus või punetus).

Muud kõrvaltoimed  Tugev kõhuvalu, mida põhjustab kõhunäärme põletik (pankreatiit).

Järgmised kõrvaltoimed, mis esinevad rilpiviriini tablettide võtmisel, võivad esineda ka REKAMBYSe süstimisel: Väga sagedad kõrvaltoimed(esinevad vähemalt1inimesel 10-st)  kolesterooli ja/või kõhunäärmes toodetava ensüümi amülaasi sisalduse suurenemine veres.

Sagedadkõrvaltoimed(esinevad vähem kui 1inimesel 10-st)  söögiisu vähenemine;  unehäired;

 masendunud meeleolu;  ebamugavustunne kõhus;  suukuivus;  verevalgeliblede ja vereliistakute väike arv, hemoglobiini vähenemine veres, triglütseriidide ja/või lipaasi sisalduse suurenemine veres.

Aeg-ajalt esinevad kõrvaltoimed(esinevad vähem kui 1inimesel 100-st)  põletiku või infektsiooni nähud või sümptomid, näiteks palavik, külmavärinad, higistamine (immuunsüsteemi reaktivatsiooni sündroom, vt täpsemalt lõik2). Kõrvaltoimetest teatamine Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti või apteekriga. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Kõrvaltoimetest võite ka ise teatada riikliku teavitussüsteemi (vtV lisa)kaudu.Teatades aitate saada rohkem infot ravimi ohutusest.

5. Kuidas REKAMBYStsäilitada

Hoidke seda ravimit laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

Ärge kasutage seda ravimit pärast kõlblikkusaega, mis on märgitud karbil pärast EXP. Kõlblikkusaeg viitab selle kuu viimasele päevale.

Hoida külmkapis (2°C...8°C). Mitte lasta külmuda.

Ärge visake ravimeid kanalisatsiooni ega olmejäätmete hulka. Küsige oma apteekrilt, kuidas hävitada ravimeid, mida te enam ei kasuta. Need meetmed aitavad kaitsta keskkonda.

6. Pakendi sisu ja muu teave

Mida REKAMBYSsisaldab  Toimeaine onrilpiviriin. Üks 2ml viaal sisaldab 600mg rilpiviriini.  Teised koostisosad onpoloksameer338, sidrunhappe monohüdraat(E330), glükoosmonohüdraat, naatriumdivesinikfosfaatmonohüdraat, naatriumhüdroksiid(E524)pH reguleerimiseks jaisotoonilisuse tagamiseks ning süstevesi.

Kuidas REKAMBYSvälja näeb ja pakendi sisu Toimeainet prolongeeritult vabastav süstesuspensioon. REKAMBYS on saadaval klaasviaalis. Pakendis on ka 1süstal, 1viaaliadapter ja 1süstlanõel.

Müügiloa hoidja Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340Beerse Belgia

Tootja Janssen Pharmaceutica NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Belgia

Lisaküsimuste tekkimisel selle ravimi kohta pöörduge palun müügiloa hoidja kohaliku esindaja poole:

België/Belgique/Belgien Lietuva ViiV Healthcare srl/bv UAB "JOHNSON & JOHNSON" Tél/Tel: + 32 (0) 10 85 65 00 Tel: +370 5 278 68 88

България Luxembourg/Luxemburg „Джонсън & Джонсън България” ЕООД ViiV Healthcare srl/bv Тел.: +359 2 489 94 00 Belgique/Belgien See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud. Tél/Tel: + 32 (0) 10 85 65 00

Česká republika Magyarország Janssen-Cilag s.r.o. Janssen-CilagKft. Tel: +420 227 012 227 Tel.: +36 1 884 2858 Danmark Malta Janssen-Cilag A/S AM MANGION LTD Tlf.: +45 4594 8282 Tel: +356 2397 6000 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

Deutschland Nederland ViiV Healthcare GmbH ViiV Healthcare BV Tel.: + 49 (0)89 203 0038-10 Tel: + 31 (0) 33 2081199 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

Eesti Norge UAB "JOHNSON & JOHNSON"Eesti filiaal Janssen-Cilag AS Tel: +372 617 7410 Tlf: +47 24 12 65 00 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud. See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

Ελλάδα Österreich Janssen-Cilag Φαρμακευτική Μονοπρόσωπη Janssen-CilagPharma GmbH Α.Ε.Β.Ε. Tel: +43 1 610 300 Tηλ: +30 210 80 90 000

España Polska LaboratoriosViiV Healthcare, S.L. Janssen-Cilag Polska Sp. z o.o. Tel: + 34 900 923 501 Tel.: +48 22 237 60 00 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

France Portugal ViiV Healthcare SAS VIIVHIV HEALTHCARE, UNIPESSOAL, Tél.: + 33 (0)1 39 17 69 69 LDA See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud. Tel: + 351 21 094 08 01

Hrvatska România Johnson & Johnson S.E. d.o.o. Johnson & Johnson România SRL Tel: +385 1 6610 700 Tel: +40 21 207 1800 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

Ireland Slovenija Janssen Sciences Ireland UC Johnson & Johnson d.o.o. Tel: 1 800 709 122 Tel: +386 1 401 18 00 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud. See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

Ísland Slovenská republika Janssen-Cilag AB Johnson & Johnson,s.r.o. c/o Vistor hf. Tel: +421 232 408 400 Sími: +354 535 7000 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

Italia Suomi/Finland ViiV Healthcare S.r.l Janssen-Cilag Oy Tel: +39 045 7741600 Puh/Tel: +358 207 531 300 Κύπρος Sverige Βαρνάβας Χατζηπαναγής Λτδ Janssen-Cilag AB Τηλ: +357 22 207 700 Tfn: +46 8 626 50 00

Latvija UAB "JOHNSON & JOHNSON"filiāle Latvijā Tel: +371 678 93561 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

Infoleht on viimati uuendatud

Täpne teave selle ravimi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: https://www.ema.europa.eu.

Järgmine teave on ainulttervishoiutöötajatele.

REKAMBYS2ml süstelahuse kasutusjuhend:

Ülevaade

Täieliku annuse manustamiseks on vaja teha kaks süstet: 2ml kabotegraviiri ja 2mlrilpiviriini. Kabotegraviir ja rilpiviriin on suspensioonid, mida ei ole vaja edasi lahjendada ega lahustada. Mõlema ravimi ettevalmistamise sammud on ühesugused.Järgige hoolikalt neid juhiseid süstesuspensiooni ettevalmistamisel, et vältida ravimi väljavoolamist. Kabotegraviir ja rilpiviriinon ette nähtud ainult intramuskulaarseks manustamiseks. Mõlemad süsted tuleb tehaeraldi süstekohtadesse tuharalihasesse. Märkus.Soovitatav on kasutada eesmisttuharapiirkonda(keskmine tuharalihas).Manustamise järjekord ei ole tähtis. Säilitamistingimused

 Hoida külmkapis temperatuuril2°C...8°C.

Mitte lastakülmuda. Teie pakendi sisu  1rilpiviriini viaal  1viaaliadapter  1süstal  1süstlanõel (23G, 1½ tolli)

Võtke arvesse patsiendi kehaehitust ja valige meditsiinilistelkaalutlustelsobiva pikkusega nõel.

Rilpiviriini viaal Viaaliadapter

Viaali kate (Kummist punnkork on katte all)

2 mL 2 mL

Süstal Süstlanõel

Lisaks on vajalikud  Mittesteriilsed kindad  2alkoholilapikest  2marlitampooni  Sobiv teravate esemete kogumiskonteiner

Veenduge, et kabotegraviiri pakend on käepärast, enne kui alustate süstimist. Ettevalmistus

1. Kontrollige viaali

KKoonnttrroolllliiggee kkõõllbblliikkkkuussaaeeggaa jjaa

2. Oodake 15 minutit

Oodake 15minutit

1 pakend 2ml kabotegraviiriga

3. Loksutage jõuliselt

sek näidatud.

4. Kontrollige suspensiooni

5. Eemaldage viaali kate

6. Rebige lahti viaaliadapteri pakend

7. Ühendage viaaliadapter

klõps

8. Tõstke pakend üles

9. Valmistage ette süstal

10. Ühendage süstal

11. Suruge kolb alla

12. Tõmmake aeglaselt annus viaalist süstlasse

13. Kruvige süstal lahti

14. Ühendage nõel

Süste

15. Valmistage ette süstekoht

Eesmine Tagumine

16. Eemaldage nõelakate

17. Väljutage liigne vedelik

18. Venitage nahka

19. Sisestage nõel

20. Süstige annus

21. Hinnake süstimiskohta

22. Muutke nõel ohutuks

klõps

Pärast süstet

23. Visake ohutult minema

Korrake sama teise ravimiga

Küsimused ja vastused

1. Kui kauaks võib ravimi külmkapist välja jätta?

Kõige parem on süstida ravim kohe, kui see on soojenenud toatemperatuurini, kuid viaali võib hoida karbi sees toatemperatuuril (maksimaalne temperatuur 25°C) kuni 6tundi; ärge pange seda külmkappi tagasi.Kui ravimit ei ole kasutatud 6tunni jooksul, tuleb viaal ära visata.

2. Kui kaua võib ravimit hoida süstlas?

Kõige parem on süstida (toatemperatuuril) ravim niipea kui võimalik pärast süstlasse tõmbamist, kuid ravimit võib süstlas hoida kuni 2tundi enne süstimist. Kui on möödunud 2tundi, tuleb ravim, süstal ja nõel hävitada.

3. Miks on vaja viaali sisse õhku süstida?

Süstides viaali sisse 1ml õhku, on kergem viaalist annust süstlasse tõmmata. Ilma õhku süstimata võib osa vedelikust tahtmatult viaali tagasi voolata ja süstlasse jääb vähem ravimit, kui ette nähtud.

4. Kas ravimite manustamise järjekord on oluline?

Ei, järjekord ei ole tähtis.

5. Kas on ohutu viaali soojendada, et see saavutaks kiiremini toatemperatuuri?

Kõige parem on lasta viaalil soojeneda toatemperatuurini loomulikul viisil, kuid võite kasutada ka oma käte soojust soojenemiseks kuluva aja lühendamiseks. Peate siiski tagama, et viaali temperatuur ei tõuse üle 25°C. Ärge kasutage mingeid teisi soojendamise meetodeid.

6. Miks on soovitatav kasutada eesmist tuhara süstekohta?

Eesmist tuhara süstekohta (süstitakse keskmisse tuharalihasesse) soovitatakse sellepärast, et see asub eemal suurtest närvidest ja veresoontest. Tagumist tuhara süstekohta (süstitakse suurde tuharalihasesse) on lubatud kasutada, kui tervishoiutöötaja seda eelistab. Süstet ei tohi teha ühtegi teise kohta.

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

Selleleravimile kohaldatakse täiendavat järelevalvet, mis võimaldab kiiresti tuvastada uut ohutusteavet. Tervishoiutöötajatel palutakse teatada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest. Kõrvaltoimetest teatamise kohta vt lõik 4.8.

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

REKAMBYS 600mg toimeainet prolongeeritult vabastav süstesuspensioon REKAMBYS 900mg toimeainet prolongeeritult vabastav süstesuspensioon

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

2ml viaal

Üks viaal sisaldab 600mg rilpiviriini(rilpivirinum).

3ml viaal

Üks viaal sisaldab 900mg rilpiviriini(rilpivirinum).

Abiainete täielik loetelu vt lõik6.1.

3. RAVIMVORM

Toimeainet prolongeeritult vabastav süstesuspensioon Valge kuni valkjas suspensioon.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

REKAMBYS kombinatsioonis süstitava kabotegraviiriga onnäidustatud inimese 1.tüüpi immuunpuudulikkuse viiruse (HIV-1) infektsiooni raviks täiskasvanutelja noorukitel (vähemalt 12-aastasedjakehakaaluga vähemalt 35kg), kellelon stabiilse retroviirusvastase raviga saavutatud viroloogiline supressioon(HIV-1 RNA <50koopiat/ml), kellel ei olepraegu egavarem esinenud viirusresistentsustja ei ole varem esinenud viroloogiliseravivastuse puudumist ükskõik millise mittenukleosiidsepöördtranskriptaasi inhibiitori või integraasi inhibiitorisuhtes(vt lõigud4.2,4.4 ja5.1).

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi peab määrama HIV-infektsiooni ravis kogenud arst. Iga süste peab tegema tervishoiutöötaja. Enne ravi alustamist REKAMBYSegapeab tervishoiutöötaja hoolikalt välja valimapatsiendid, kellele sobib nõutav süstete skeem, ning nõustama patsienteannustamisvisiitideajakavastkinnipidamise olulisuseosas, sellekset aidata säilitada viiruse supressiooni ning vähendada riski viiruse tagasilöögiks ja võimalikuks resistentsuse kujunemiseks, mis on seotud annuste vahelejäämisega.

Pärast ravi katkestamist REKAMBYSe jakabotegraviiri süstete kombinatsioonigaon esmatähtis rakendada teist täielikult supresseerivat retroviirusvastast raviskeemi mitte hiljem kui üks kuu pärast viimast üks kord kuus tehtavat süstet või kaks kuud pärast viimast iga kahe kuu järel tehtavat süstet (vt lõik4.4).

Soovitatava annustamise kohta tuleblugeda kabotegraviiri ravimiteabest.

Annustamine

REKAMBYSega (rilpiviirini süste) võib ravi alustada kas pärast suukaudset sissejuhatavat perioodi või ilma selleta (alustades kohe süstetega).

Tervishoiutöötaja ja patsient võivad enne rilpiviriiniga süstete alustamist otsustada kasutada suukaudset sissejuhatavat perioodi rilpiviriini tablettidega, et hinnata taluvust (vt tabel1), või jätkata kohe rilpiviriini süstetega(vt tabelid2 ja3, annustamissoovitused vastavalt üks kord kuus ja iga 2kuu järel).

Täiskasvanud ja noorukid (vähemalt 12-aastasedjakehakaaluga vähemalt 35kg)

Suukaudne sissejuhatav periood Kui enne ravi alustamist REKAMBYSega kasutatakse suukaudset sissejuhatavat perioodi, peab patsient ligikaudu 1kuu (vähemalt 28päeva) jooksul olema võtnud suu kaudu rilpiviriini tablette koos kabotegraviiri tablettidega, et saaks hinnata rilpiviriini ja kabotegraviiri taluvust. Võtta tuleb üks 25mg rilpiviriini tablett koos toidugaja üks30mg kabotegraviiri tablettüks kord ööpäevas(vt tabel1).

Tabel1 Suukaudse sissejuhatavaperioodiga raviskeem Suukaudne sissejuhatav periood Ravim Ühekuu (vähemalt 28päeva) jooksul, seejärel süstete alustaminea Rilpiviriin 25mg üks kord ööpäevas koos toiduga Kabotegraviir 30mg üks kord ööpäevas a vt tabelist2 annustamisskeemi üks kord kuusja tabelist3 annustamisskeemi iga 2kuu järel. Annustamine üks kord kuus Alustussüste(900mg, vastab 3ml-le) Rilpiviriini alustussüste soovitatav annus on 900mg, mis manustatakseühekordseintramuskulaarse süstenakäimasoleva retroviirusvastase ravi või suukaudse sissejuhatava perioodi viimasel päeval.

Süstete jätkamine (600mg, vastab 2ml-le) Pärast alustussüsteton rilpiviriini süstete jätkamiseks soovitatav annus 600mgintramuskulaarse süstenaüks kord kuus. Patsiendid võivad saada süsteid ajavahemikus kuni 7päeva enne või pärast üks kord kuussüstimise ajakavaskokkulepitud kuupäeva.

Tabel2 Intramuskulaarsete süstete soovitatav annustamisskeem manustamisega üks kord kuus Ravimpreparaat Üks kuu pärast alustussüstet ja Rilpiviriin 900mg 600mg Kabotegraviir 600mg 400mg Annustamine iga kahe kuu järel Alustussüsted –ühekuulise vahega (900mg, vastab 3ml-le) Rilpiviriini alustussüste soovitatav annus on900mg, mis manustatakseühekordseintramuskulaarse süstena käimasoleva retroviirusvastase ravi või suukaudse sissejuhatava perioodi viimasel päeval. Ühe kuu pärast tuleb tehateine 900mg intramuskulaarne süste. Patsientidele võib teha teise 900mg süste ajavahemikus kuni 7päeva enne või pärast ajakavas kokkulepitud annustamiskuupäeva.

Süstete jätkamine –kahekuuliste vahedega (900mg, vastab 3ml-le) Pärast alustussüsteidon rilpiviriini süstete jätkamiseks soovitatav annus900mg ühekordse intramuskulaarse süstena, mis tehakseiga kahe kuu järel. Patsiendid võivad saada süsteid ajavahemikus kuni 7päeva enne või pärast iga kahe kuu järel toimuva süstimise ajakavas kokku lepitud kuupäeva.

Tabel3 Intramuskulaarsete süstete soovitatav annustamisskeemmanustamisega iga 2kuu järel

Ravimpreparaat sissejuhatava perioodi (kui seda Rilpiviriin 900mg 900mg Kabotegraviir 600mg 600mg Annustamissoovitused üleminekul üks kord kuus tehtavatelt süstetelt iga kahe kuu järel tehtavatele süstetele Patsiendid, kes viiakse üle üks kord kuus tehtavate jätkusüstete skeemilt iga kahe kuu järel tehtavate jätkusüstete skeemile, peavad saama ühekordselt 900mg REKAMBYSe intramuskulaarse süste üks kuu pärast viimast 600mg REKAMBYSe jätkusüste annust ja seejärel 900mgiga kahe kuu järel. Annustamissoovitused üleminekul iga kahe kuu järel tehtavatelt süstetelt üks kord kuus tehtavatele süstetele Patsiendid, kes viiakse üle iga kahe kuu järel tehtavate jätkusüstete skeemilt üks kord kuus tehtavate jätkusüstete skeemile, peavad saama ühekordselt 600mg REKAMBYSe intramuskulaarse süste kaks kuud pärast viimast 900mg REKAMBYSe jätkusüste annust ja seejärel 600mg üks kord kuus. Vahelejäänud annused Patsiente, kelleljääbsüstevisiidilkäimata, tuleb kliiniliselt uuesti hinnata, et veenduda, kas ravi taasalustamine on sobiv. Annustamissoovitused pärast süste vahelejäämist:vt tabelid4ja5. Vahele jäi üks kord kuus tehtav süste(suukaudne annustamine kuni kahejärjestikuse kuu süstete asendamiseks)

Kui patsient plaanib kavakohase süste edasi lükata rohkem kui 7päeva võrra, võib kuni kahe järjestikuse igakuise süste visiitide asendamiseks kasutada igapäevast suukaudset ravi (üks [25mg] rilpiviriini tablett ja üks [30mg] kabotegraviiri tablett). Olemas on piiratud andmed suukaudse üleminekuravi kohta teise täielikult supresseeriva retroviirusvastase (peamiselt integraasi inhibiitori põhise) ravi korral, vt lõik5.1.

Esimene suukaudse ravi annus tuleb võtta üks kuu (±7päeva) pärast REKAMBYSe ja kabotegraviiri viimaste annuste süstimist. Süstetega tuleb jätkata viimasel suukaudse annuse võtmise päeval, nagu on soovitatud tabelis4. Juhul kui on vajalik katta kahest kuust pikem aeg, st vahele jäävad rohkem kui kahe kuu süsted, tuleb alustada alternatiivse suukaudse raviskeemiga üks kuu (±7päeva) pärast REKAMBYSe viimast süstet.

Tabel4 REKAMBYSe annustamissoovitused pärast süstete vahelejäämist või suukaudset ravi patsientidele, kes saavad süsteid üks kord kuus Viimasest süstest möödunud aeg Soovitused ≤2kuud: Jätkata 600mg süstetega üks kord kuus skeemi järgi niipea >2kuud: Taasalustada ravi 900mg annusega ning seejärel jätkata

Vahele jäi iga kahe kuu järel tehtav süste(ühe iga kahe kuu järel tehtava süste asendamine suukaudse annustamisega)

Kui patsient plaanib kavakohase süste visiidi edasi lükata rohkem kui 7päeva võrra, võib ühe „iga kahe kuu järel“ süste visiidi asendamiseks kasutada igapäevast suukaudset ravi (üks rilpiviriini [25mg] tablett ja üks kabotegraviiri [30mg] tablett).Olemas on piiratud andmed suukaudse üleminekuravi kohta teise täielikult supresseeriva retroviirusvastase (peamiselt integraasi inhibiitori põhise) ravi korral, vt lõik5.1.

Esimene suukaudse ravi annus tuleb võtta ligikaudu kaks kuud (±7päeva) pärast REKAMBYSe ja kabotegraviiri viimaste annuste süstimist. Süstete manustamine tuleb taastada viimase suukaudse annuse võtmise päeval, nagu on soovitatud tabelis5.

Juhul kui on vajalik katta kahest kuust pikem aeg, st vahele jääb rohkem kui üks „iga kahe kuu järel“ manustatavat süstet, tuleb alustada alternatiivse suukaudse raviskeemiga kaks kuud (±7päeva) pärast REKAMBYSe viimast süstet.

Tabel5 REKAMBYSe annustamissoovitused pärast süstete vahelejäämist või suukaudset ravi patsientidele, kes saavad süsteid iga kahe kuu järel Vahelejäänud Viimasest süstest Soovitused(kõik süsted on 3ml) süstimise visiit möödunud aeg 2.süste ≤2kuud Jätkata 900mg süstega niipeakui võimalikja jätkata 3.süstevõi ≤3kuud Jätkata 900mg süstetega niipeakui võimalik ja jätkata hilisem süsteid iga kahe kuu järel skeemi järgi.

Patsientide erirühmad

Eakad REKAMBYSe kasutamise kohta >65-aastastel patsientidel on vähe teavet. Vanematel patsientidel ei ole vaja REKAMBYSe annust kohandada (vt lõigud5.1 ja5.2).

Neerukahjustus Kerge või mõõduka neerukahjustusega patsientidel ei ole vaja annust kohandada. Raske neerukahjustusega või lõppfaasis neeruhaigusega patsientidel tohib REKAMBYSe kombinatsiooni tugeva CYP3A inhibiitoriga kasutada üksnes juhul kui kasu kaalub üles riski. IIIfaasi uuringutesseei kaasatudisikuid hinnangulise kreatiniini kliirensiga<50ml/min/1,73m2. Puuduvad andmed dialüüsi saavate isikute kohta, kuid selles populatsioonis ei ole farmakokineetika muutusi oodata (vt lõik5.2). Maksakahjustus Kerge või mõõduka maksakahjustusega (Child-Pugh’klass A või B) patsientidel ei ole vaja annust kohandada, kuid mõõduka maksakahjustusega patsientide puhul on soovitav ettevaatus. Puuduvad

andmed raske maksakahjustusega (Child-Pugh’klass C) patsientide kohta; seetõttu ei ole REKAMBYSekasutamine neil patsientidel soovitatav (vt lõik5.2).

Lapsed REKAMBYSe ohutus ja efektiivsus lastel vanuses vähem kui 12aastatja noorukitel kehakaaluga vähem kui 35kgei ole tõestatud. Andmed puuduvad.

Manustamisviis

Intramuskulaarne.

Rakendada ettevaatust, et vältida REKAMBYSe tahtmatut süstimist veresoonde.Suspensiooni peab süstima aeglaselt (vt lõik4.4).

Enne manustamist peab REKAMBYSe viaal olema soojenenud toatemperatuurini.

Juhiseid ravimi manustamiseks lugege pakendi infolehest lõigus „Kasutusjuhend“. Süstesuspensiooni ettevalmistamisel tuleb neid juhiseid hoolikalt järgida, et vältida ravimi väljavoolamist.

REKAMBYSt tuleb alati manustada koos süstitava kabotegraviiriga. REKAMBYSe ja kabotegraviiri süsted tuleb teha kumbki erinevasse tuharal asuvasse süstekohta sama visiidi jooksul. Süstete järjekord ei ole tähtis.

REKAMBYSe manustamisel peab tervishoiutöötaja võtma arvesse patsiendi kehamassi indeksit (KMI), et valida õige pikkusega nõel, tagamaks et nõela pikkus on piisavtuharalihasesse jõudmiseks. Pakendis on 1süstlanõel (vt lõik6.5).

Viaalituleb hoidakindlalt käes ja loksutadajõuliselt 10sekundi jooksul. Viaaltuleb pööratatagurpidi ja kontrollida, kas suspensioon on korralikultsegunenud. See peab välja nägema ühtlane. Kui suspensioon ei ole veel ühtlase välimusega, tulebviaali uuestiloksutada. Väikeste õhumullide nägemine on normaalne.

Süsted tulebtehatuharaeesmisse(keskmine tuharalihas, soovitatav) või tagumisse(suur tuharalihas) süstekohta.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

Samaaegne manustaminejärgmiste ravimpreparaatidega(vt lõik4.5):  antikonvulsandid karbamasepiin, okskarbasepiin, fenobarbitaal, fenütoiin;

 seenevastased ained rifabutiin, rifampitsiin, rifapentiin;  süsteemne glükokortikosteroid deksametasoon, välja arvatud ravi üksikannusega;  naistepuna ürt (Hypericum perforatum).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Risk resistentsuse tekkeks pärast ravi katkestamist

Minimeerimaks viirusresistentsuse tekkimise riski, on hädavajalik rakendada alternatiivset, täielikku supressiooni tagavat retroviirusvastast raviskeemi mitte hiljem kui 1kuu pärast rilpiviriini süstimist üks kord kuus või kaks kuud pärast rilpiviriinisüstimist iga kahe kuu järel.

Kui kahtlustatakse viroloogilise ravivastuse puudumist, tuleb niipea kui võimalik alustada ravi alternatiivse raviskeemiga.

Süstitava rilpiviriiniga saavutatav kauakestev toime

Rilpiviriini jääkkontsentratsioonidvõivadjääda patsiendi süsteemsesse ringesse püsima pikemaks ajaks (mõnel patsiendil kuni 4aastaks). Sellega tuleb arvestada rilpiviriiniga ravi lõpetamisel (vt lõigud4.5, 4.6, 4.7, 4.9).

Ravieelsed tegurid, mis on seotud viroloogilise ravivastuse puudumisega

Enne raviskeemigaalustamist tulebarvestada mitme muutujaga analüüsides täheldatud asjaoluga, et kombinatsioon vähemalt 2järgmisest ravieelsest tegurist võib olla seotud viroloogilise ravivastuse puudumise suurema riskiga: dokumenteeritud rilpiviriini resistentsuse mutatsioonid,HIV-1 alatüüp A6/A1võiKMI ≥30kg/m2. Olemasolevad andmed näitavad, et viroloogilist ebaõnnestumist esineb sagedamini, kui need patsiendid saavad ravi iga kahe kuu järel toimuva annustamise skeemi järgi võrreldes igakuiseannustamisskeemiga. Patsientide puhul, kelle kohta puudub täielik ravianamnees või see on ebaselge ja puuduvad ravieelsed resistentsuse uuringud, on põhjendatud ettevaatus, kui riskiteguritestesineb kasKMI ≥30kg/m2võiHIV-1 alatüüpA6/A1 (vt lõik5.1).

Süstejärgsed reaktsioonid

Juhuslikintravenoosne manustamine võib põhjustada kõrvaltoimeid, mis tulenevad ajutistest suurtest plasmakontsentratsioonidest. Kliinilistes uuringutes teatati tõsistest süstejärgsetest reaktsioonidest minutite jooksul pärast rilpiviriini süstimist. Nende nähtude hulka kuulusid sellised sümptomid, nagu düspnoe, bronhospasm, agiteeritus, kõhukrambid, lööve/nõgeslööve, pearinglus, õhetus, higistamine, suutuimus,vererõhu muutused ja valu (nt seljas ja rinnus). Need kõrvaltoimed esinesid väga harva ja hakkasid taanduma minutitejooksul pärast süstimist.Mõned patsiendid said sümptomeid leevendavat raviraviarsti valikul.

Rilpiviriiniettevalmistamisel ja manustamisel järgige hoolikalt kasutusjuhendit(vt lõik4.2). Pärast süstet tulebpatsiente lühiajaliseltjälgida(ligikaudu 10minutit). Kui patsiendil tekib süstejärgne reaktsioon, peavadjälgimineja ravitoimumavastavalt kliinilisele näidustusele.

Kardiovaskulaarne

Rilpiviriinituleb kasutada ettevaatusega,kuiseda manustatakse koos ravimpreparaadiga, millel on teadaolev risk Torsade de Pointes’itekkeks. Supraterapeutilistes annustes (75ja 300mg üks kord ööpäevas) on suukaudset rilpiviriini seostatud QTc intervalli pikenemisega elektrokardiogrammil (EKG) (vt lõigud4.5, 4.8 ja5.2). Suukaudse rilpiviriini soovitatavat annust 25mg üks kord ööpäevas ei ole seostatud kliiniliselt olulise toimega QTc intervallile. Rilpiviriini plasmakontsentratsioonid pärast rilpiviriinisüsteid on võrreldavad rilpiviriini suukaudse ravi ajal esinevatega. KaasuvHBV/HCV infektsioon

Rilpiviriiniuuringutest jäeti välja kaasuva B-hepatiidiinfektsiooniga patsiendid. Kaasuva B-hepatiidi infektsiooniga patsientidel ei ole soovitatav rilpiviriinigaravi alustada. Kaasuva B-hepatiidi infektsiooniga patsientidel, kes said suukaudset rilpiviriini, oli maksaensüümide aktiivsuse tõusu esinemissagedus suuremkui suukaudset rilpiviriini saanudpatsientidel, kellel ei olnud kaasuvat B-hepatiidiinfektsiooni. ArstidpeavadHIV infektsiooni ravi kohta kaasuva B-hepatiidiinfektsiooniga patsientidellugema kehtivast ravijuhendist.

Kaasuva C-hepatiidiinfektsiooniga patsientide kohta on vähe andmeid. Kaasuva C-hepatiidi infektsiooniga patsientidel, kes said suukaudset rilpiviriini, olimaksaensüümide aktiivsuse tõusu esinemissagedus suurem kui suukaudset ravi saanud patsientidel, kellel ei olnudkaasuvat C-hepatiidi infektsiooni. Suukaudse ja süstitava rilpiviriini farmakokineetilised kontsentratsioonidkaasuva infektsiooniga patsientidel olidvõrreldavadpatsientidega, kellel ei olnud kaasuvat C-hepatiidi infektsiooni. Kaasuva C-hepatiidiinfektsiooniga patsientidel on soovitatav jälgida maksafunktsiooni.

Koostoimed teiste ravimpreparaatidega

Rilpiviriiniei tohi manustada koos teiste retroviirusvastaste ravimitega, välja arvatud süstitav kabotegraviir HIV-1 infektsiooni raviks (vt lõik4.5).

Rasedus

Rilpiviriinikasutamisekohta rasedatel on vähe andmeid. Rilpiviriiniei oleraseduse ajal soovitatav kasutada, välja arvatudjuhul kui oodatavkasu kaalub üles võimaliku riski. Raseduse ajal üks kord ööpäevas 25mg rilpiviriini suukaudsel manustamisel täheldati madalamat rilpiviriini ekspositsiooni. Suukaudse rilpiviriini IIIfaasi uuringutes seostati madalamat rilpiviriini ekspositsiooni, mis on sarnane raseduse ajal esinevaga, viroloogilise ravivastuse puudumise suurenenud riskiga, mistõttu tuleb hoolikalt jälgida viiruskoormust.Alternatiivse võimalusena tuleb kaaluda üleminekut teisele retroviirusvastasele raviskeemile (vt lõigud4.6, 5.1 ja5.2).

Immuunsüsteemi reaktivatsioonisündroom

Raske immuunpuudulikkusega HIV-infektsioonigapatsientidel võibretroviirusvastase kombineeritud ravi (combination antiretroviral therapy, CART)alustamisel tekkida põletikureaktsioon asümptomaatilistelevõi residuaalseteleoportunistlikelepatogeenideleja põhjustada tõsiseid kliinilisi seisundeid või sümptomite ägenemist. Tavaliselt onselliseid reaktsioone täheldatud CARTalustamise esimeste nädalate või kuude jooksul. Asjakohasteks näideteks on tsütomegaloviirusretiniit, generaliseerunud ja/või fokaalsed mükobakteriaalsedinfektsioonid ning Pneumocystis jirovecii kopsupõletik. Kõiki põletikusümptomeid tuleb hinnata ja vajadusel alustada ravi.Immuunsuse taastamisefoonil on teatatud ka autoimmuunhäiretest(nt Gravesi tõbi ja autoimmuunne hepatiit),kuid kirjeldatud aeg nende häirete avaldumiseni on varieeruv ning need kõrvaltoimedvõivad ilmneda mitmeid kuid pärast ravi alustamist.

Oportunistlikud infektsioonid

Patsientidele tuleb selgitada, et rilpiviriinvõi mis tahes muu retroviirusvastane ravi ei ravi neid HIV-infektsioonist terveks ning neil võib jätkuvalt tekkida oportunistlikke infektsioone ja teisi HIV-infektsiooni tüsistusi. Seetõttu peavad patsiendid jääma selliste arstidehoolika kliinilise jälgimise alla, kes on pädevadnende HIV-iga kaasnevate haiguste ravis.

Abiained Ravim sisaldab vähem kui 1mmol (23mg) naatriumi süstes, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Rilpiviriinkombinatsioonis süstitava kabotegraviirigaon tervikliku raviskeemina ettenähtud HIV-1 infektsiooni raviks ning neid ei tohi manustada koos teiste retroviirusvastaste HIV-1 ravimitega. Seetõttu ei ole lisatud teavet teiste retroviirusvastaste ravimitega esinevatest koostoimetest. Ravimite vaheliste koostoimete seisukohast puuduvad piirangud teiste retroviirusvastaste ravimpreparaatide kasutamisel pärast ravi lõpetamist rilpiviriiniga.

Suukaudse sissejuhatava rilpiviriini ravi korral ja juhtudel, kui vahelejäänud annused asendatakse suukaudse rilpiviriini raviga, lugege ravimi koostoimete kohta suukaudse rilpiviriini tableti ravimi omaduste kokkuvõttest.

Rilpiviriini ekspositsiooni mõjutavad ravimid

Rilpiviriin metaboliseerub peamiselt tsütokroom P450 (CYP)3A kaudu. Ravimpreparaadid, mis indutseerivad või inhibeerivad CYP3A-d,võivad seega mõjutada rilpiviriini kliirensit (vt lõik5.2). On

täheldatud, et rilpiviriinimanustamine koos ravimpreparaatidega, mis indutseerivad CYP3A-d, vähendab rilpiviriini plasmakontsentratsioonening võibseega rilpiviriiniravitoimet vähendada. On täheldatud, et rilpiviriinimanustamine koos ravimpreparaatidega, mis inhibeerivadCYP3A-d, suurendab rilpiviriini plasmakontsentratsioone.

Suukaudse rilpiviriinikasutamisel on prootonpumba inhibiitorid vastunäidustatud (vt rilpiviriini tableti ravimiomaduste kokkuvõte, lõik4.3).

Ravimid, mida mõjutab rilpiviriini manustamine

Rilpiviriin ei oma tõenäoliselt kliiniliselt olulist toimet CYP ensüümide kaudu metaboliseeruvate ravimpreparaatide ekspositsioonile. Rilpiviriin inhibeerib in vitroP-glükoproteiini (IC on 9,2μM). Kliinilises uuringus ei mõjutanud suukaudne rilpiviriin(25mg üks kord ööpäevas)oluliselt digoksiini farmakokineetikat. Rilpiviriin on in vitrotransporteri MATE-2K inhibiitor IC väärtusega<2,7nM. Selle leiu kliiniline tähendus ei ole praegu selge. Koostoimete tabel

Tabelis6on loetletud rilpiviriini valitud teadaolevad ning teoreetiliselt võimalikud koostoimed samaaegselt manustatud ravimpreparaatidega suukaudse rilpiviriiniga läbi viidud uuringute alusel ning võimalikud ravimite vahelised koostoimed, mis võivad tekkida (suurenemineon tähistatud „↑“, vähenemine„↓“, muutuseta „↔“, ei ole kohaldatav „NA“, usaldusintervall „CI“).

Tabel6 Koostoimed ja annuse soovitused manustamisel koos teiste ravimitega Ravimid ravivaldkonna Koostoime Soovitused koosmanustamise alusel Geomeetrilise keskmise muutus (%)Ω kohta VIIRUSVASTASED RAVIMID Kabotegraviir kabotegraviiri AUC ↔ Annuse kohandamine ei ole Ribaviriin Ei ole uuritud. Kliiniliselt olulisi ravimite Annuse kohandamine ei ole ANTIKONVULSANDID Karbamasepiin Ei ole uuritud. Eeldatakse rilpiviriini Rilpiviriini ei tohi kasutada Okskarbasepiin plasmakontsentratsiooni olulist kombinatsioonis nende Fenobarbitaal vähenemist. antikonvulsantidega, sest Fenütoiin samaaegne manustamine võib ASOOLI TÜÜPI SEENEVASTASED RAVIMID Ketokonasool*# ketokonasooli AUC ↓ 24% Annuse kohandamine ei ole 400mg üks kord ketokonasooli C ↓ 66% vajalik. ööpäevas Ketokonasooli C ↔

Flukonasool Ei ole uuritud. REKAMBYSe samaaegne Annuse kohandamine ei ole Itrakonasool kasutamine koos asoolirühma vajalik. Posakonasool seenevastaste ravimitega võib põhjustada Vorikonasool rilpiviriini plasmakontsentratsiooni MÜKOBAKTERIVASTASED RAVIMID Rifabutiin*# rifabutiini AUC ↔ Rilpiviriiniei tohi kasutada 300mg üks kord rifabutiini C ↔ kombinatsioonis rifabutiiniga, ööpäevas rifabutiini C ↔ sest spetsiifilisi 300mg üks kord rilpiviriini AUC ↓ 42% ööpäevas (+ 25mg rilpiviriini C ↓ 48% rilpiviriini üks kord rilpiviriini C ↓ 31% ööpäevas) 300mg üks kord rilpiviriini AUC ↑ 16%* ööpäevas(+ 50mg rilpiviriini C ↔* rilpiviriini üks kord rilpiviriini C ↑ 43%* ööpäevas) Rifampitsiin*# rifampitsiini AUC ↔ Rilpiviriini ei tohi kasutada 600mg üks kord rifampitsiini C NA kombinatsioonis rifampitsiiniga, ööpäevas rifampitsiini C ↔ sest samaaegne manustamine Rifapentiin Ei ole uuritud. Eeldatakse rilpiviriini Rilpiviriini ei tohi kasutada MAKROLIIDANTIBIOOTIKUMID Klaritromütsiin Ei ole uuritud. Eeldatakse rilpiviriini Võimalusel tuleb kaaluda Erütromütsiin ekspositsiooni suurenemist. sobivate alternatiivide, nagu GLÜKOKORTIKOSTEROIDID VÕI KORTIKOSTEROIDID Deksametasoon Ei ole uuritud. Eeldatakse rilpiviriini Rilpiviriini ei tohi kasutada (süsteemne, välja plasmakontsentratsiooni annusest sõltuvat kombinatsioonis süsteemselt arvatud üksikannustena vähenemist. manustatava deksametasooniga kasutamine) (v.a üksikannusena), sest

NARKOOTILISED ANALGEETIKUMID Metadoon* R(-)metadooni AUC ↓ 16% Rilpiviriini manustamisel koos 60...100mg üks kord R(-)metadooni C ↓ 22% metadooniga ei ole annuseid vaja ööpäevas, R(-)metadooni C ↓ 14% kohandada. Siiski soovitatakse individuaalsete rilpiviriini AUC ↔* kliinilist jälgimist, sest metadooni annustena rilpiviriini C ↔* säilitusannuseid võib mõnedel ANTIARÜTMIKUMID Digoksiin* digoksiini AUC ↔ Annuse kohandamine ei ole SUHKURTÕVEVASTASED RAVIMID Metformiin* metformiini AUC ↔ Annuse kohandamine ei ole TAIMSED PREPARAADID Naistepuna (Hypericum Ei ole uuritud. Eeldatakse rilpiviriini Rilpiviriiniei tohi kasutada perforatum) plasmakontsentratsiooni olulist kombinatsioonis naistepuna ANALGEETIKUMID Paratsetamool*# paratsetamooli AUC ↔ Annuse kohandamine ei ole 500mg ühekordse paratsetamooli C NA vajalik. annusena paratsetamooli C ↔ SUUKAUDSED KONTRATSEPTIIVID Etünüülöstradiool* etünüülöstradiooli AUC ↔ Annuse kohandamine ei ole 0,035g üks kord etünüülöstradiooli C ↔ vajalik. ööpäevas etünüülöstradiooli C ↑ 17% Noretindroon* noretindrooni AUC ↔ 1mg üks kord ööpäevas noretindrooni C ↔ HMG CO-A REDUKTAASI INHIBIITORID Atorvastatiin*# atorvastatiini AUC ↔ Annuse kohandamine ei ole 40mg üks kord atorvastatiini C ↓ 15% vajalik. ööpäevas atorvastatiini C ↑ 35% FOSFODIESTERAASI TÜÜP 5 (PDE-5) INHIBIITORID Sildenafiil*# sildenafiili AUC ↔ Annuse kohandamine ei ole 50mg ühekordse sildenafiili C NA vajalik. annusena sildenafiili C ↔ Vardenafiil Ei ole uuritud. Annuse kohandamine ei ole Tadalafiil vajalik.

Ω % suurenemine/vähenemine põhineb ravimite vaheliste koostoimete uuringutel suukaudse rilpiviriiniga * Koostoimeid rilpiviriini ja ravimpreparaadi vahel hinnati kliinilises uuringus. Kõik teised toodud ravimite vahelised koostoimed on ennustatavad. # See koostoimete uuring on läbi viidud suurema annusega kui rilpiviriini soovitatav annus, et hinnata maksimaalset toimet samal ajal manustatavale ravimile. Annustamissoovitus on kehtiv ka rilpiviriini soovitatava annuse korral (25mg üks kord ööpäevas).

QT intervalli pikendavad ravimid

Suukaudset rilpiviriini soovitatavas annuses 25mg üks kord ööpäevas ei seostata kliiniliselt olulise mõjuga QTc intervallile. Rilpiviriini kontsentratsioonid plasmas pärast rilpiviriinisüstimist soovitatavas annuses 600mg üks kord kuus või 900mg iga kahe kuu järel on võrreldavad nendega, mis saadakse suukaudse rilpiviriiniga annuses 25mg üks kord ööpäevas. Tervete isikutega läbiviidud uuringus näidati, et suukaudse rilpiviriini supraterapeutilised annused (75mg üks kord ööpäevas ja 300mg üks kord ööpäevas) pikendasid QTc intervalli EKG-l (vt lõik5.1). Rilpiviriinituleb kasutada ettevaatusega, kui seda manustatakse koos ravimitega, mis teadaolevalt suurendavad Torsade de Pointes’i riski (vt lõik4.4).

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Rilpiviriinitoime inimese rasedusele on teadmata.

Keskmine hulk rasedate kohta saadud andmeid (300 kuni 1000raseda andmed) näitab, et suukaudne rilpiviriin ei põhjusta väärarenguid ega avalda kahjulikku toimet lootele/vastsündinule.

Uuring 19rasedal naisel, kes said ravi suukaudse rilpiviriiniga kombinatsioonis foonraviskeemiga raseduse teisel ja kolmandal trimestril ning sünnitusjärgsel perioodil, näitas, et suukaudse rilpiviriini ekspositsioonid olid raseduse ajal väiksemad; seetõttu tuleb hoolikalt jälgida viiruskoormust, kui rilpiviriinikasutatakse raseduse ajal.

Loomkatsed ei näita kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik5.3).

Rilpiviriiniei ole soovitatav kasutadaraseduse ajal, välja arvatudjuhul kui oodatav kasu kaalub üles võimaliku riski.

Tuleb kaaluda alternatiivset suukaudset raviskeemi vastavalt kehtivale ravijuhendile. Pärast rilpiviriiniga ravi lõpetamist võibrilpiviriinmõnel patsiendil jäädasüsteemsesseringessekuni 4aastaks(vt lõik4.4).

Imetamine

Loomkatsete alusel eeldatakse, et rilpiviriin eritub inimese rinnapiima, ehkki sedaei ole inimeste puhul kinnitatud. Mõnel patsiendil võib rilpiviriini esineda inimese rinnapiimas kuni 4aastatpärast rilpiviriiniga ravi lõpetamist.

Vältimaks HIV-i ülekandumist lapsele, soovitatakse, et HIV-iga nakatunud naised ei imetaks lapsi.

Fertiilsus

Puuduvad andmed rilpiviriini toime kohta inimese fertiilsusele. Loomkatsetes ei täheldatud kliiniliselt olulisi toimeid fertiilsusele (vt lõik5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Patsiente tuleb informeerida sellest, et ravi ajal rilpiviriiniga võib esineda väsimust, pearinglust ja unisust (vt lõik4.8).

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimed olid süstekoha reaktsioonid, peavalu ja püreksia.

Kõrvaltoimete kokkuvõte tabelis

Kõrvaltoimed, millel tuvastatiseos rilpiviriini ja/või kabotegraviirikasutamisega, on loetletud organsüsteemi klassi ja esinemissageduse järgi (vt tabel7). Esinemissagedused on määratletud kui väga sage (≥1/10), sage (≥1/100 kuni <1/10) ja aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100).

Tabel7 Kõrvaltoimete kokkuvõte tabelis1 MedDRA Esinemissageduse Kõrvaltoimed rilpiviriini + kabotegraviiri organsüsteemi klass kategooria raviskeemi kasutamisel Vere ja lümfisüsteemi Sage vähenenud vere valgelibledearv2, vähenenud häired hemoglobiin2, vähenenud trombotsüütide arv2 Immuunsüsteemi häired Aeg-ajalt immuunsüsteemi reaktivatsioonisündroom2 Ainevahetus-ja Väga sage (paastu) üldkolesteroolisisalduse suurenemine2, toitumishäired (paastu) LDL-kolesterooli sisalduse suurenemine2 Psühhiaatrilised häired Sage depressioon, ärevus, ebatavalised unenäod, unetus, Närvisüsteemi häired Väga sage peavalu Seedetrakti häired Väga sage pankrease amülaasi aktiivsuse suurenemine2 Maksa ja sapiteede Aeg-ajalt maksatoksilisus häired Naha ja nahaaluskoe Sage lööve4 kahjustused Lihaste, luustiku ja Sage müalgia sidekoe kahjustused Üldised häired ja Väga sage süstekoha reaktsioonid (valu ja ebamugavus, manustamiskoha sõlmeke, kõvastumine), püreksia5 reaktsioonid Sage süstekoha reaktsioonid (turse, erüteem, kihelus, Uuringud Sage kehakaalu suurenemine 1 Tuvastatud kõrvaltoimete esinemissagedused põhinevad kõigil teatatud kõrvaltoimete esinemissagedustel ja ei piirdu nendega, mida peeti uurija poolt vähemalt võimalikult seotuks. 2 Täiendavad kõrvaltoimed, mis esinesid suukaudse rilpiviriini kasutamisel teistes uuringutes. 3 Kõhuvalu hõlmab järgmist MedDRA eelisterminite rühma: kõhuvalu, ülakõhuvalu. 4 Lööve hõlmab järgmist MedDRA eelisterminite rühma: lööve, erütematoosne lööve, generaliseerunud lööve, makuloosnelööve, makulopapuloosne lööve, leetritele sarnanev lööve, papuloosne lööve, pruriitiline lööve. 5 Püreksia hõlmab järgmist MedDRA eelisterminite rühma: püreksia, kuumatunne, kehatemperatuuri tõus.Enamikest püreksia juhtudest teatati ühe nädala jooksul pärast süsteid.

Uuringus FLAIR olid 96.nädala ja 124.nädala üldised ohutusprofiilid kooskõlas 48.nädalal täheldatuga, uusi ohutusalaseid leide ei tuvastatud. Uuringu FLAIR jätkufaasis ei seostatud rilpiviriini pluss kabotegraviiri süstete skeemiga alustamist ilma sissejuhatava suukaudse perioodita (ravi alustati kohe süstetega) ühegi uue ohutusprobleemiga, millel oleks seos suukaudse sissejuhatava perioodi vahelejätmisega.

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Paiksed süstekoha reaktsioonid Kuni 1% isikutest katkestas ravi süstitava rilpiviriini ja süstitava kabotegraviiriga paiksetesüstekoha reaktsioonide tõttu.

Süstekoha reaktsioonid olid üldiselt kerged (1.raskusaste, 70%...75% patsientidest) või mõõdukad (2.raskusaste, 27%...36%). 3...4%-l patsientidest esinesid rasked (3.raskusaste) paiksed süstekoha reaktsioonid. Paikse süstekoha reaktsiooni juhu kestuse mediaan oli 3päeva. Paiksetest süstekoha reaktsioonidest teatatud patsientide osakaal vähenes aja jooksul.

Kehakaalu suurenemine 48.nädala läbilõikes oli IIIfaasi uuringutes FLAIR ja ATLAS rilpiviriini pluss kabotegraviiri saanud patsientide kehakaalu tõusu mediaan1,5kg; patsientidel, kes jätkasid oma senist ravi retroviirusvastase raviskeemi (current antiretroviral regimen, CAR) rühmas, oli kehakaalu tõusu mediaan 1,0kg (koondanalüüs).

Uuringutes FLAIR ja ATLAS eraldi võetuna olid kehakaalu tõusu mediaanidrilpiviriini pluss kabotegraviiri rühmades vastavalt 1,3kg ja 1,8kg, võrreldes 1,5kg ja 0,3kg-ga CAR rühmades.

48.nädala läbilõikes uuringus ATLAS-2M oli kehakaalu tõusu mediaan nii üks kord kuus kui ka iga kahe kuu järel rilpiviriini+kabotegraviiriga ravitud rühmades1,0kg.

Muutused biokeemilistes laborianalüüsides Kliinilistes uuringutes rilpiviriini pluss kabotegraviiri saanud isikutel esines transaminaaside (ALAT/ASAT) aktiivsuse suurenemine, mida peeti peamiselt seotuks ägeda viirusliku hepatiidiga. Mõnel suukaudse rilpiviriini pluss suukaudse kabotegraviiri rühma patsiendil esinesid transaminaaside aktiivsuse suurenemised, mille puhul kahtlustati põhjusena ravimist tingitud maksatoksilisust; need muutused olid pöörduvad ravi lõpetamisel. Ravi ajal rilpiviriini pluss kabotegraviiriga täheldati vähest mitteprogresseeruvat üldbilirubiini sisalduse suurenemist (ilma kliiniliselt väljendunud ikteruseta). Neid muutusi ei peetud kliiniliselt asjakohaseks, sest tõenäoliselt peegeldavad need konkurentsi kabotegraviiri ja konjugeerimata bilirubiini vahel ühisel kliirensi rajal (UGT1A1).

Rilpiviriini pluss kabotegraviiri uuringute jooksul täheldati lipaasi aktiivsuse suurenemist. 3.ja 4.astme lipaasi aktiivsuse suurenemise esinemissagedus oli suurem rilpiviriini pluss kabotegraviiri kasutajatel võrreldes käesolevaretroviirusvastase raviskeemiga (CAR). Need suurenemised olid üldiselt asümptomaatilised egaviinud rilpiviriini pluss kabotegraviiri kasutamise lõpetamiseni. Uuringus ATLAS-2M teatati ühel juhul fataalsest pankreatiidist koos 4.astme lipaasi aktiivsusega ja kaasnevate teguritega (sh pankreatiit anamneesis);sellepõhjuslikku seost süsteskeemiga ei saanud välistada.

Lapsed

Põhinedes MOCHA uuringu (IMPAACT 2017) 16.nädala (1.kohort; n=25) ja 24.nädala (2.kohort; n=144) analüüsi andmetel, ei tuvastatud noorukitel (vähemalt 12-aastased ja kehakaaluga vähemalt 35kg) uusi ohutusprobleeme võrreldes täiskasvanutel kindlaks tehtud ohutusprofiiliga.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vtV lisa)kaudu.

4.9 Üleannustamine

Hetkel on kogemus rilpiviriiniüleannustamisega vähene. Üleannustamise korral tuleb teostada toetavat ravivastavalt kliinilisele näidustusele, jälgidesvajadusel patsiendi elulisi näitajaid ja EKG-d (QT intervall). Kuna rilpiviriin seondubulatuslikult plasmavalkudega, ei ole dialüüsiga tõenäoliselt võimalik toimeainet organismist olulisel määral eemaldada.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: viirusvastased ained süsteemseks kasutamiseks, mittenukleosiidsed pöördtranskriptaasi inhibiitorid, ATC-kood: J05AG05

Toimemehhanism

Rilpiviriin on HIV-1 diarüülpürimidiini mittenukleosiidne pöördtranskriptaasi inhibiitor (non- nucleoside reverse transcriptase inhibitor,NNRTI).Rilpiviriini toimet vahendab mittekonkureeriv HIV-1 pöördtranskriptaasi(reverse transcriptase, RT)inhibeerimine. Rilpiviriin ei inhibeeri inimese rakkudes DNA polümeraase α, β ja γ.

Viirusvastane toime in vitro

Rilpiviriin toimib ägeda infektsiooniga T-rakuliinides metsikut tüüpi HIV-1 laboratoorsete tüvede vastu kontsentratsioonis, mille EC mediaanväärtus on HIV-1/IIIB puhul 0,73nM (0,27ng/ml). Kuigi näidati, et rilpiviriin toimib in vitroHIV-2 suhtes EC väärtusega vahemikus 2510…10830nM (920...3970ng/ml), ei soovitata kliiniliste andmete puudumise tõttu HIV-2 infektsiooni rilpiviriiniga ravida. Rilpiviriin näitas toimet ka mitmetesse HIV-1 rühma M (alatüübid A, B, C, D, F, G, H) primaarsetesse isolaatidesse EC väärtustega vahemikus 0,07…1,01nM (0,03…0,37ng/ml) ning HIV-1 rühmaO primaarsetesse isolaatidesse EC väärtustega vahemikus 2,88…8,45nM (1,06…3,10ng/ml). Resistentsus Võttes arvesse kõikiolemasolevad in vitroandmeid ja in vivoandmeid, mison saadud suukaudse rilpiviriini manustamisel varem ravi mittesaanud patsientidele, võivad rilpiviriini aktiivsust mõjutada järgmised resistentsusega seotud mutatsioonid, kui need on olemas enne ravi alustamist: K101E, K101P, E138A, E138G, E138K, E138R, E138Q, V179L, Y181C, Y181I, Y181V, Y188L, H221Y, F227C, M230I, M230L ning L100I ja K103N kombinatsioon. Rakukultuuris Rilpiviriini suhtes resistentsed tüved selekteeriti rakukultuuris alates erineva päritolu ja alatüüpidega metsikut tüüpi HIV-1-st kuni NNRTI-resistentse HIV-1-ni.Kõige sagedamini täheldatud resistentsusega seotud mutatsioonide hulka kuulusid L100I, K101E, V108I, E138K, V179F, Y181C, H221Y, F227C ja M230I. Viroloogilise supressiooniga täiskasvanud IIIfaasi uuringutes ATLAS ja FLAIR oli patsientide, kes vastasid kinnitatud viroloogilise ravivastuse puudumise(confirmed virologic failure,CVF) kriteeriumitele, arv väike. Kuni 48.nädalani esines

7CVFjuhtu rilpiviriini pluss kabotegraviiri rühmas(7/591;1,2%) ja 7CVFjuhtusenise retroviirusvastase raviskeemirühmas(7/591;1,2%). Koondanalüüsistekkis rilpiviriini pluss kabotegraviiri rühmas resistentsus5patsiendil 591-st(0,8%): vastavalt 5-l 591-st(0,8%) ja 4-l 591-st (0,7%) esinesid rilpiviriini (K101E [n=1], E138A/E/K/T [n=1], E138A [n=1] või E138K [n=2]) ja/või kabotegraviiri(G140R [n=1], Q148R [n=2] võiN155H [n=1])resistentsusega seotud mutatsioonid. 4CVFjuhul kabotegraviiri pluss rilpiviriini rühmas uuringus FLAIR oli patsiendilHIV-1 alatüüpA1 (n=3) võiAG (n=1). ÜksCVFjuhuga patsient uuringusFLAIRei saanud ühtegi süstet. 3CVFjuhul kabotegraviiri pluss rilpiviriini rühmas uuringus ATLAS olipatsiendil HIV-1 alatüüpA, A1 võiAG. Neist 3CVF juhust 2-ltäheldati ravivastuse puudumiseajal samasid rilpiviriini resistentsusega seotud mutatsioone nagu ravieelseltPBMC HIV-1 DNA-s.

UuringusATLAS-2M vastas 48.nädalaks CVF kriteeriumitele 10patsienti: 8patsienti 522-st(1,5%) Q8W rühmasja 2patsienti 523-st(0,4%) Q4W rühmas. Q8W rühmas oli resistentsus tekkinud 5patsiendil 522-st(1,0%): vastavalt 4patsiendil 522-st(0,8%) ja 5patsiendil 522-st(1,0%) esinesid rilpiviriini (E138A [n=1], E138K [n=1], K101E [n=2] või Y188L [n=1]) ja/või kabotegraviiri (Q148R [n=3] või N155H [n=4]) resistentsusega seotud mutatsioonid. Q4W rühmas oli resistentsus tekkinud 2patsiendil 523-st(0,4%): vastavalt 1patsiendil 523-st(0,2%) ja 2patsiendil 523-st(0,4%) esinesid rilpiviriini(K101E [n=1], M230L [n=1])ja/või kabotegraviiri (E138K [n=1], Q148R [n=1] või N155H [n=1]) resistentsusega seotud mutatsioonid.Q8W rühmas olid ravieelselt rilpiviriini resistentsusega seotud mutatsioonid 5patsiendil ja üks neist patsientidest kandis ka kabotegraviiri resistentsusega seotud mutatsiooni. Q4W rühmas ei olnud ühelgi patsiendil ravieelselt ühtegirilpiviriini või kabotegraviiri resistentsusega seotud mutatsiooni. 10CVFjuhul kabotegraviiri pluss rilpiviriini rühmas uuringus ATLAS-2M oli patsiendil HIV-1 alatüüpA (n=1), A1 (n=2), B (n=4), C (n=2), või kompleks(n=1).

Ristuv resistentsus

Kohaspetsiifiline NNRTI suhtes muteerunud viirus 67-st HIV-1 rekombinantsest laboratoorsest tüvest koosnevas valimis ühe mutatsiooniga pöördtranskriptaasi positsioonidel, mis olid seotudresistentsusega NNRTI suhtes, sh kõige sagedamini esinevad K103N ja Y181C, avaldas rilpiviriin viirusvastast toimet 64tüve suhtes (96%). Üksikud resistentsusega seotud mutatsioonid, mida seostatakse tundlikkuse kaotamisega rilpiviriini suhtes, olid K101P, Y181I ja Y181V.K103N mutatsiooniseenesest ei põhjustanudtundlikkuse vähenemist rilpiviriini suhtes, kuid K103N ja L100Ikombinatsioonpõhjustas 7-kordse tundlikkuse vähenemise rilpiviriini suhtes.

Rekombinantsed kliinilised isolaadid Tundlikkus rilpiviriini suhtes säilis (kordne muutus≤bioloogiline piirmäär) 62%-l 4786-stHIV-1 rekombinantsest kliinilisest isolaadist, mis olid resistentsed efavirensi ja/võinevirapiini suhtes. Viroloogilise supressiooniga täiskasvanud IIIfaasi uuringuteATLAS ja FLAIR48.nädala analüüsis oli 5-lCVFjuhul 7-st ravivastuse puudumisehetkel fenotüüpne resistentsus rilpiviriini suhtes. Neist 5patsiendist täheldati fenotüüpset ristuvat resistentsust efavirensi (n=4), etraviriini(n=3) ja nevirapiini (n=4)suhtes.

Mõjudelektrokardiogrammile

Rilpiviriinimõju QTcF intervallile ei täheldatud kasutamisel suukaudselt soovitatud annuses (25mg üks kord ööpäevas) randomiseeritud platseebo-ja aktiivse kontrolliga (moksifloksatsiin 400mg üks kord ööpäevas) ristuvas uuringus 60tervel täiskasvanul, kellel teostati tasakaaluseisundis 13mõõtmist 24tunni jooksul. Rilpiviriini plasmakontsentratsioonid pärast REKAMBYSe süstimist onvõrreldavad nendega, mis esinesid suukaudse rilpiviriini annusega 25mg üks kord ööpäevas. REKAMBYSe soovitatavatannust600mg üks kord kuus või 900mg igakahe kuu järel ei seostatakliiniliselt olulise mõjuga QTc intervallile.

Kui rilpiviriinimanustati suukaudselt tervetele täiskasvanutele terapeutilisest annusest suuremas annuses (75mg üks kord ööpäevas või 300mg üks kord ööpäevas), olid maksimaalsed keskmised aja

alusel kõrvutatud (95% ülemine usalduspiir) erinevused QTcF intervallis võrreldes platseeboga pärast korrigeerimist algtaseme suhtes vastavalt 10,7(15,3) ja 23,3(28,4)ms. Tasakaalutingimustes manustatudsuukaudnerilpiviriinandis annuses 75mg üks kord ööpäevas ja 300mg üks kord ööpäevas keskmisteks C väärtusteks vastavalt ligikaudu 4,4korda ja 11,6korda suurema väärtuse kuikeskmine C REKAMBYSe manustamisel tasakaalutingimustes soovitatavas annuses 600mg max üks kord kuus.Tasakaalutingimustes manustatud suukaudne rilpiviriin andis annuses 75mg üks kord ööpäevas ja 300mg üks kord ööpäevas keskmisteks C väärtusteks vastavalt ligikaudu 4,1korda ja 10,7korda suurema väärtuse kui keskmine C REKAMBYSe manustamisel tasakaalutingimustes soovitatavas annuses 900mg iga kahe kuu järel. Kliiniline efektiivsus ja ohutus Täiskasvanud Annustamine üks kord kuus Süstitava REKAMBYSe pluss süstitava kabotegraviiri efektiivsust on hinnatud kahes IIIfaasi randomiseeritud mitmekeskuselisesaktiivse kontrolliga paralleelrühmadega avatud mittehalvemuse uuringus:FLAIR (201584) ja ATLAS (201585). Esmane analüüs viidi läbi pärast seda, kui kõik patsiendid olid käinud 48.nädala visiidil või uuringust enneaegselt lahkunud.

Viroloogilise supressiooniga patsiendid (eelneval dolutegraviiripõhisel raviskeemil 20nädalat)

Uuringus FLAIR said 629HIV-1infektsiooniga varem retroviirusvastast ravi (antiretroviral treatment,ART)mittesaanud patsienti raviks dolutegraviiri, INI-tsisaldavat raviskeemi20nädala jooksul(kasdolutegraviir/abakaviir/lamivudiini võidolutegraviiri+ 2teist nukleosiidset pöördtranskriptaasi inhibiitorit, kui patsient oli HLA-B*5701positiivne). Viroloogilise supressiooniga patsiendid (HIV-1 RNA <50koopiat ml-s,n=566) randomiseeritiseejärel (1:1) saama kas rilpiviriini pluss kabotegraviiri raviskeemi või jätkama CAR-ga. Patsiendid, kes randomiseeriti saama rilpiviriini pluss kabotegraviiri raviskeemi, alustasid ravi suukaudse sissejuhatava annustamisega, võttes kabotegraviiri (30mg) tableti ja rilpiviriini (25mg) tableti üks kord ööpäevas vähemalt 4nädala jooksul, millele järgnes ravi süstitava kabotegraviiri (1.kuul: 600mg, alates 2.kuust: 400mg süste) pluss süstitava rilpiviriiniga(1.kuu: 900mg süste, alates2.kuust: 600mg süste)üks kord kuus kuni 96nädala jooksul.

Viroloogilise supressiooniga patsiendid (stabiilsed eelneva ART-raviga vähemalt 6kuu jooksul) UuringusATLASosales616HIV-1infektsiooniga ART ravi saanud viroloogilise supressiooniga (vähemalt6kuud) patsienti(HIV-1 RNA <50koopiat ml-s), kes randomiseeriti(1:1) ja said ravi kas rilpiviriini pluss kabotegraviiri raviskeemi alusel või jätkasid CAR-ga. Patsiendid, kes randomiseeriti rilpiviriini pluss kabotegraviiri raviskeemi rühma, alustasid ravi suukaudse sissejuhatava annustamisega, mille jooksul nad võtsid kabotegraviiri(30mg) tableti jarilpiviriini(25mg) tableti üks kord ööpäevas vähemalt 4nädala jooksul, millele järgnes ravi süstitava kabotegraviiri(1.kuul: 600mg, alates 2.kuust: 400mg süste) pluss süstitava rilpiviriiniga(1.kuul: 900mg süste, alates 2.kuust: 600mg süste)üks kord kuus veel 44nädala jooksul. Uuringus ATLASsaid50%, 17% ja 33% patsientidest ravieelselt enne randomiseerimist kolmanda ravimiklassina vastavaltNNRTI-d, PI-d võiINI-d ja see jaotus oli ravirühmades sarnane.

IIIfaasi koonduuringud

Koondanalüüsi järgi oli rilpiviriini pluss kabotegraviiri rühmas ravieelselt patsientide mediaanne vanus38aastat, 27% olid naised, 27% ei olnud valgest rassist, 1% olid≥65-aastased ja7%-l oli CD4+ rakkude arv vähem kui350rakku/mm3; need omadused olid ravirühmades sarnased.

Mõlemas uuringus oli põhitulemusnäitajaks patsientide osakaal, kellel oli 48.nädalal HIV-1 RNA plasmas≥50koopiat/ml(ajahetke algoritm ITT-E populatsioonis).

Kahe IIIfaasi uuringu koondanalüüsis näidati rilpiviriini pluss kabotegraviiri mittehalvemust võrreldes CAR-gapatsientide, kellel oli 48.nädalal HIV-1 RNAplasmas≥50koopiat/ml(vastavalt 1,9% ja 1,7%),osakaalu osas. Kohandatud ravierinevused rilpiviriin pluss kabotegraviiri ja CAR vahel(0,2; 95% CI: -1,4;1,7) vastasid mittehalvemuse kriteeriumile(95% CIülemine piir vähem kui4%) [vt tabel8].

Põhitulemusnäitaja ja teised 48.nädala tulemused, kaasa arvatud tulemused põhiliste ravieelsete tegurite järgi uuringutes FLAIR, ATLASja koondandmetes on näidatud tabelis8ja tabelis9.

Tabel8 Randomiseeritud ravi viroloogilised tulemused uuringutes FLAIR ja ATLAS 48.nädalal(ajahetke analüüs) HIV-1 RNA≥50koopiat/ml† Ravierinevuse% (95% CI)* HIV-1 RNA <50koopiat/ml Ravierinevuse% (95% CI)* 48.nädala aknas puuduvad 12 (4,2) 12 (4,2) 18 (5,8) 11 (3,6) 30 (5,1) 23 (3,9) viroloogilised andmed Põhjused Lahkus uuringust/jättis ära uuringuravimi 8 (2,8) 2 (0,7) 11 (3,6) 5 (1,6) 19 (3,2) 7 (1,2) kõrvaltoimete või surma tõttu Lahkus uuringust/jättis ära uuringuravimi muudel põhjustel Aknas puuduvad andmed, aga patsient jätkab uuringut * Kohandatud ravieelsetele stratifikatsiooniteguritele. † Hõlmab patsiente, kes lõpetasid ravi toime puudumise tõttu, katkestasid, kui viirusei olnud supresseeritud. N=patsientide arv igas ravirühmas, CI=usaldusintervall, CAR=käesolev retroviirusvastane raviskeem, RPV=rilpiviriin, CAB=kabotegraviir. Tabel9 Patsientide osakaal, kellel 48.nädalal oli HIV-1 RNAplasmas≥50koopiat/ml, ravieelsete põhitegurite järgi(ajahetke tulemused) Ravieelsed tegurid RPV+CAB CAR RavieelneCD4+ <350 0/42 2/54 (3,7) (rakku/mm3) ≥350 kuni<500 5/120 (4,2) 0/117 Sugu Mees 6/429 (1,4) 9/423 (2,1) Rass Valge 9/430 (2,1) 7/408 (1,7)

KMI <30kg/m2 6/491 (1,2) 8/488 (1,6) Vanus (aastates) <50 9/492 (1,8) 8/466 (1,7) Ravieelne viirusvastane PI 1/51 (2,0) 0/54 ravi randomiseerimise INI 6/385 (1,6) 9/382 (2,4) hetkel NNRTI 4/155 (2,6) 1/155 (0,6) KMI=kehamassiindeks, PI=proteaasiinhibiitor, INI=integraasiinhibiitor, NNRTI=mittenukleosiidne pöördtranskriptaasi inhibiitor, RPV=rilpiviriin, CAB=kabotegraviir, CAR=käesolev retroviirusvastane raviskeem UuringutesFLAIR ja ATLAS olid ravierinevused ravieelsete omaduste (CD4+ arv,sugu, vanus, rass, KMI, ravieelne kolmas ravimiklass) lõikes võrreldavad.

FLAIR, 96.nädal

UuringusFLAIR püsisid tulemused96.nädalal kooskõlas 48.nädala tulemustega. Patsientide osakaalud, kellel oli HIV-1 RNA plasmas ≥50koopiat/mlrilpiviriini pluss kabotegraviiri(n=283) ning CAR (n=283)rühmades, olid vastavalt3,2% ja 3,2% (kohandatud ravierinevustele rilpiviriinipluss kabotegraviiri ja CAR-ivahel[0,0; 95% CI: -2,9;2,9]). Patsientide osakaalud, kellel oliHIV-1 RNA plasmas <50koopiat/mlrilpiviriiniplusskabotegraviiri jaCARrühmdes, olid vastavalt 87% ja 89% (kohandatud ravierinevustelerilpiviriiniplusskabotegraviirija CAR-ivahel [-2,8;95% CI: -8,2;2,5]).

FLAIR, 124.nädal: kohe süstetega alustamine võrreldes suukaudse sissejuhatava perioodiga

Uuringus FLAIR hinnati 124.nädalal ravi ohutust ja efektiivsust patsientidel, kes 100.nädalal viidi plaaniliseltüleabakaviir/dolutegraviir/lamivudiinilt jätkufaasi rilpiviriin pluss kabotegraviirile. Patsientidele anti võimalus üleminekukskoos sissejuhatava suukaudse perioodiga või ilma, moodustades suukaudse sissejuhatava perioodiga rühma ja kohe süstetega alustava rühma.

Plasma HIV-1 RNA-ga ≥50rakku/ml patsientide osakaal oli 124.nädalal suukaudse sissejuhatava perioodiga rühmas 1/121 (0,8%) ja kohe süstetega alustavas rühmas 1/111 (0,9%). Viroloogilise supressiooni (HIV-1 RNA <50rakku/ml) määrad olid sarnased suukaudse sissejuhatava perioodiga rühmas (113/121 [93,4%]) ja kohe süstetega alustavas rühmas (110/111 [99,1%]).

Annustamine iga kahe kuu järel

Viroloogilise supressiooniga patsiendid (stabiilsed eelneva ART-raviga vähemalt 6kuu jooksul) Iga kahe kuu järel süstitava rilpiviriini efektiivsust ja ohutust on hinnatud ühes IIIbfaasi randomiseeritud mitmekeskuselises paralleelrühmadega avatud mittehalvemuse uuringus: ATLAS-2M (207966). Esmane analüüs viidi läbi pärast seda, kui kõik patsiendid olid käinud 48.nädala visiidil või lahkunud uuringust enneaegselt.

UuringATLAS-2Mhõlmas1045HIV-1 infektsiooniga, ART-ravi saanud, viroloogilise supressiooniga patsienti, kes randomiseeriti(1:1)ja said ravi süstitavarilpiviriinipluss süstitava kabotegraviiri, mis manustati kas iga kahe kuu järel või üks kord kuus, raviskeemi järgi. Patsiendid, kes algselt ei olnud kabotegraviir/rilpiviriini ravil, said suukaudset sissejuhatavat ravi, mis koosnes ühestrilpiviriinitabletist(25mg) plussühest kabotegraviiri tabletist(30mg)üks kord ööpäevas vähemalt 4nädala jooksul. Patsiendid, kes randomiseeriti saama üks kord kuus süstitavat rilpiviriini (1.kuul: 900mg, alates 2.kuust: 600mg) ja süstitavat kabotegraviiri(1.kuul: 600mg, alates 2.kuust: 400mg), said ravi veel 44nädalat. Patsiendid, kes randomiseeriti saama iga kahe kuu järelsüstitavat rilpiviriini (900mg1., 2. ja 4.kuul ning edasi iga kahe kuu järel) ja süstitavat kabotegraviiri(600mg 1., 2. ja 4.kuul ning edasi iga kahe kuu järel), said ravi veel 44nädalat. Enne randomiseerimist oli vastavalt 63%, 13% ja 24% patsientidest saanudrilpiviriinipluss kabotegraviiri0nädalat, 1...24nädalat või >24nädalat.

Ravieelselt oli patsientide mediaanne vanus42aastat, 27% olid naised, 27% ei olnud valgest rassist, 4% olid≥65-aastased ja 6%-l oliCD4+ rakkude arv vähem kui350rakku/mm3;need omadused olid ravirühmades sarnased.

Põhitulemusnäitaja uuringusATLAS-2M oli patsientide osakaal, kellel oli48.nädalal HIV-1 RNA plasmas≥50koopiat/ml(ajahetkealgoritm ITT-E populatsioonis).

Patsientide osakaalu poolest, kellel oli 48.nädalal HIV-1 RNA plasmas ≥50koopiat/ml (vastavalt 1,7% ja 1,0%), näidati uuringusATLAS-2Miga kahe kuu järel manustatudrilpiviriini pluss kabotegraviirimittehalvemust võrreldes üks kord kuus manustatud kabotegraviirija rilpiviriiniga. Kohandatudravierinevus iga kahe kuu järel manustatud ja üks kord kuus manustatud kabotegraviiri pluss rilpiviriini vahel(0,8; 95% CI: -0,6;2,2) vastas mittehalvemuse kriteeriumile(95% CI ülemine piir vähem kui 4%).

Tabel10 Randomiseeritud ravi viroloogilised tulemused uuringusATLAS-2M 48.nädalal (ajahetke analüüs) HIV-1 RNA≥50koopiat/ml† 9 (1,7) 5 (1,0) Ravierinevuse% (95% CI)* 0,8 (-0,6, 2,2) HIV-1 RNA <50koopiat/ml 492 (94,3) 489 (93,5) Ravierinevuse% (95% CI)* 0,8 (-2,1, 3,7) 48.nädala aknas puuduvad viroloogilised andmed Põhjused: Katkestas uuringu kõrvaltoime või surma tõttu Katkestas uuringu muudel põhjustel Jätkab uuringut, aga aknas puuduvad andmed * Kohandatud ravieelsetele stratifikatsiooniteguritele. † Hõlmab isikuid, kes lõpetasid ravi toime puudumise tõttu, katkestasid, kui viirus ei olnud supresseeritud. N=patsientide arv igas ravirühmas, CI=usaldusintervall, CAR=käesolev retroviirusvastane raviskeem Tabel11 Patsientide osakaal uuringus ATLAS-2M, kellel 48.nädalal oli HIV-1 RNA plasmas ≥50koopiat/ml, ravieelsete põhitegurite järgi (ajahetke tulemused). Ravieelsed tegurid RavieelneCD4+ <350 1/35 (2,9) 1/27 (3,7) rakkude arv 350 kuni<500 1/96 (1,0) 0/89 (rakku/mm3) ≥500 7/391 (1,8) 4/407 (1,0) Sugu Mees 4/385 (1,0) 5/380 (1,3) Rass Valge 5/370 (1,4) 5/393 (1,3) KMI <30kg/m2 3/409 (0,7) 3/425 (0,7) Vanus(aastad) <35 4/137 (2,9) 1/145 (0,7)

Varasem Puudub 5/327 (1,5) 5/327 (1,5) kokkupuude 1...24nädalat 3/69 (4,3) 0/68 CAB/RPV-ga >24nädalat 1/126 (0,8) 0/128 KMI=kehamassiindeks, CAB=kabotegraviir, RPV=rilpiviriin UuringusATLAS-2M ei olnud põhiliste tulemusnäitajate ravierinevused ravieelsete omaduste (CD4+ lümfotsüütide arv, sugu, rass, KMI, vanus ja varasem kokkupuudekabotegraviiri/rilpiviriiniga) lõikes kliiniliselt olulised.

96.nädala efektiivsustulemused on kooskõlas esmase tulemusnäitaja tulemustega 48.nädalal. Näidati iga 2kuu järel manustatavaterilpiviriini pluss kabotegraviiri süstete mittehalvemust võrreldes igakuiseltmanustatud rilpiviriini ja kabotegraviiriga. Isikuteosakaal, kellel 96.nädalal oli HIV-1 RNA plasmas ≥50koopiat/ml, oli iga 2kuu järel annustatud rilpiviriini pluss kabotegraviirirühmas (n=522) ja igakuiseltannustatud rilpiviriini ja kabotegraviiri rühmas(n=523) vastavalt2,1% ja 1,1% (kohandatud ravierinevustele rilpiviriini pluss kabotegraviiri iga 2kuu järel annustamise ja igakuise annustamise vahel [1,0; 95% CI: -0,6;2,5]).Isikuteosakaal, kellel 96.nädalal oli HIV-1 RNA plasmas <50koopiat/ml, oliiga 2kuu järel annustatud rilpiviriini pluss kabotegraviirirühmas ja igakuiselt annustatud rilpiviriini ja kabotegraviiri rühmas vastavalt 91% ja 90,2% (kohandatud ravierinevustele rilpiviriini pluss kabotegraviiri iga 2kuu järel annustamise ja igakuiseannustamise vahel[0,8; 95% CI: -2,8;4,3]).

152.nädala efektiivsustulemused onkooskõlas esmase tulemusnäitaja tulemustega 48.nädalal ja 96.nädalal. Näidati iga 2kuu järel manustatavate rilpiviriini pluss kabotegraviiri süstete mittehalvemust võrreldes igakuiseltmanustatud rilpiviriini ja kabotegraviiriga.ITT-analüüsis oli isikuteosakaal, kellel 152.nädalal oli HIV-1 RNA plasmas ≥50koopiat/ml, iga 2kuu järel annustatud rilpiviriini pluss kabotegraviirirühmas(n=522) ja igakuiseltannustatud rilpiviriini pluss kabotegraviiri rühmas (n=523) vastavalt2,7% ja 1,0% (kohandatud ravierinevustele rilpiviriini pluss kabotegraviiri iga 2kuu järel annustamise ja igakuiseannustamise vahel [1,7; 95% CI: 0,1;3,3]).ITT- analüüsis oli isikuteosakaal, kellel 152.nädalal oli HIV-1 RNA plasmas <50koopiat/ml, iga 2kuu järel annustatud rilpiviriini pluss kabotegraviirirühmasja igakuiseltannustatud rilpiviriini ja kabotegraviiri rühmas vastavalt87% ja 86% (kohandatud ravierinevustele rilpiviriini pluss kabotegraviiri iga 2kuu järel annustamise ja igakuiseannustamise vahel [1,5; 95% CI: -2,6;5,6]).

Post-hoc analüüsid IIIfaasi uuringute (ATLASkuni 96nädalat, FLAIRkuni 124nädalat, ATLAS-2Mkuni 152nädalat) mitme muutujaga koondanalüüsides uuriti mitmesuguste CVF riskiteguritemõju. Ravieelsete riskitegurite analüüsis (BFA, baseline factors analysis) uuriti ravieelseid viiruse ja patsiendi omadusi ningannustamisskeemi; ning mitme muutujaga analüüs (MVA, multivariable analysis) hõlmas ravieelseid tegureid jaintegreeritud ravieelseaja järgseid eeldatavaidravimi plasmakontsentratsioone CVF-iajal, kasutades regressioonimodelleerimist kaasmuutujate selektsiooni protseduuriga.Kokku 4291patsientaasta järel oli kohandamata CVF haigestumuskordaja100patsiendiaasta kohta0,54; teatati 23CVF juhust (1,4% neis uuringutes osalenud 1651isikust). BFA näitas, etrilpiviriini resistentsusega seotudmutatsioonid(haigestumuskordaja suhtarv IRR=21,65;p<0,0001), HIV-1 alatüüpA6/A1 (IRR=12,87;p<0,0001) ning kehamassi indeks (IRR=1,09 1ühiku suurenemise kohta;p=0,04; IRR=3,97, kui KMI≥30kg/m2;p=0,01) olid seotudCVF-iga.Teised muutujad, sh Q4W või Q8W annustamine, naissugu või CAB/INI resistentsusmutatsioonidei omanud erilist seost CVF-ga. Kombinatsioonivähemalt 2järgnevast ravieelsest põhitegurist seostatiCVF-isuurenenud riskiga: rilpiviriini resistentsusega seotud mutatsioonid, HIV-1 alatüüp A6/A1 või KMI ≥30kg/m2(tabel12).

Tabel12 Viroloogilised tulemusnäitajad ravieelsete põhitegurite olemasolu järgi: rilpiviriini resistentsusega seotud mutatsioonid, HIV-1 alatüüp A6/A11jaKMI ≥30kg/m2 Ravieelsed tegurid (arv) Viroloogiline edu2 Kinnitatud viroloogilise

0 844/970 (87,0) 4/970 (0,4) 1 343/404 (84,9) 8/404 (2,0)4 ≥2 44/57 (77,2) 11/57 (19,3)5 KOKKU 1231/1431 (86/0) 23/1431 (1,6)6 (95% usaldusintervall) (84,1%; 87,8%) (1,0%; 2,4%) 1 HIV-1 alatüübi A1 või A6 klassifikatsioon põhineb Los Alamos National Librarypaneeli HIV järjestuse andmebaasil (juuni 2020). 2 Põhineb FDA ajahetke algoritmil RNA <50koopiat/ml48.nädalal uuringus ATLAS, 124.nädalal uuringus FLAIR ja 152.nädalal uuringus ATLAS-2M. 3 Defineeritud kui HIV RNA ≥200koopiat/ml kahel järjestikusel määramisel. 4 Positiivne ennustusväärtus (Positive Predictive Value, PPV) <1%; negatiivne ennustusväärtus (Negative Predictive Value, NPV) 98,5%; tundlikkus 34,8%; spetsiifilisus 71,9%. 5 PPV 19,3%; NPV 99,1%; tundlikkus 47,8%; spetsiifilisus 96,7%. 6 Analüüsi andmestik hõlmab kõikiravieelsete tegurite olemasolevaidkaasmuutujaid(kokku 1651isikust). Nende patsientide seas, kellel oli vähemalt kakssellistriskitegurit,oli CVF-igaisikute osakaalsuurem kuipatsientidel, kellel oli üks riskitegur või mitte ühtegi;CVF tuvastati 6patsiendil 24-st[25,0%; 95% CI (9,8%;46,7%)], kes said ravi iga 2kuu järel manustatava annustamisskeemi alusel, ning 5patsiendil 33-st[15,2%;95% CI (5,1%;31,9%)], kes said ravi igakuiseannustamisskeemi alusel.

Suukaudne üleminekuravi teise retroviirusvastase ravi korral 3kliinilise uuringu (FLAIR, ATLAS-2M ja LATTE-2/uuring200056) koondandmete retrospektiivne analüüs hõlmas 29isikut, kes said suukaudset üleminekuravi kestuse mediaaniga 59päeva (25.ja 75.protsentiil 53…135) muu retroviirusvastase raviga kui rilpiviriin pluss kabotegraviir (alternatiivne suukaudneüleminekuravi) ravi ajal rilpiviriinipluss kabotegraviiri pikatoimeliste intramuskulaarsete süstetega. Isikute vanuse mediaan oli 32aastat, 14% olid naised, 31% mitte-europiidsest rassist, 97% said alternatiivse suukaudse üleminekuravina INI-põhist raviskeemi, 41% said osana alternatiivsest suukaudsest ülemineku raviskeemist mittenukleosiidsetpöördtranskriptaasi inhibiitorit (non- nucleoside reverse transcriptase inhibitors,NNRTI) (sh rilpiviriini 11juhul 12-st) ja 62% said nukleosiid-pöördtranskriptaasi inhibiitorit (nucleoside reverse transcriptase inhibitors, NRTI). Kolm isikut katkestas ravi ohutusega mitteseotud põhjuste tõttu suukaudse üleminekuravi ajal või peagi pärast suukaudset üleminekuravi. Enamikul (≥96%) isikutest säilis viroloogiline supressioon (HIV-1 RNA plasmas <50rakku/ml). Alternatiivse suukaudse üleminekuravi ajal ja alternatiivsele suukaudsele üleminekuravile järgneval perioodil (kuni 2rilpiviriinipluss kabotegraviiri süstet pärast suukaudset üleminekuravi) ei täheldatud ühtegikinnitatud viroloogilise ravivastuse puudumisejuhtu (kinnitatud HIV-1 RNA plasmas ≥200rakku/ml). Lapsed

Rilpiviriini pluss kabotegraviiri ohutust, vastuvõetavust, taluvust ja farmakokineetikat on hinnatud käimasolevas I/IIfaasi mitmekeskuselises avatud mittevõrdlevas uuringus MOCHA (IMPAACT2017).

Selle uuringu 2.kohordis katkestasid 144viroloogilise supressiooniga noorukit oma uuringueelse CART raviskeemi jasaid vähemalt 4nädala jooksul ühe25mg rilpiviriinitabletipluss ühe30mg kabotegraviiritableti ööpäevas ning seejärel iga 2kuu järel rilpiviriini i.m. süsteid(1.ja 2.kuu: 900mg süste, seejärel900mg süste iga2kuu järel) jakabotegraviiri i.m. süsteid(1.ja 2.kuu: 600mg süste, seejärel600mg süste iga 2kuu järel).

Uuritavateravieelne vanuse mediaan oli15,0aastat, kehakaalu mediaan oli 48,5kg (vahemik: 35,2; 100,9), KMI mediaan oli19,5kg/m2(vahemik: 16,0;34,3);51,4% olid naissoost, 98,6% ei olnud europiidsest rassist ning 4uuritaval oli CD4+ rakkude arv vähem kui350rakku/mm3.

Viirusvastast aktiivsusthinnati teisese eesmärgina, kusjuures 139uuritaval144-st(96,5% [ajahetke algoritm])püsis viroloogiline supressioon(plasma HIV-1 RNA väärtus<50rakku/ml) 24.nädalal.

Euroopa Ravimiamet on peatanud kohustuse esitada süstitava rilpiviriinigaläbi viidud uuringute tulemused laste ühe või mitme alarühma kohtaHIV-1 infektsiooni ravikorral(teave lastel kasutamise kohtavt lõik4.2).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Rilpiviriinipopulatsiooni farmakokineetilisi omadusi on uuritud tervetel ja HIV-1 infektsiooniga täiskasvanutel.

Tabel13 Rilpiviriini farmakokineetilised parameetrid pärast suukaudset manustamistüks kord ööpäevas ja pärastalustussüstet, igakuu või igakahe kuu järel saadud rilpiviriiniintramuskulaarseidsüsteidtäiskasvanutel Annustamise faas (0...tau) max tau Suukaudne sissejuhatav perioodc Alustussüstea,d Süste üks kord 600mg i.m. 121 86 kuusa,e üks kord kuus (68; 210) (50; 147) Süste iga 900mg i.m. 138 69 kahekuu järela,e iga kahe kuu järel (81; 228) (38; 119) a Põhineb individuaalselpost-hochinnangul i.m. rilpiviriini populatsiooni farmakokineetilise mudeli põhjal(uuringute FLAIR, ATLAS ja ATLAS-2Mkoondandmed). b „tau“ tähistab annustamisintervalli: 24tundi suukaudse; 1või2kuud vastavalt üks kord kuus või iga kahe kuu järel manustatavate i.m. süstete puhul. c Suukaudse rilpiviriini puhul esindab Ctautäheldatud koondandmeid uuringutest FLAIR, ATLAS ja ATLAS-2M, AUC(0...tau)ja Cmaxesindavad farmakokineetilisi andmeid suukaudse rilpiviriini IIIfaasi uuringutest. d Koos suukaudse sissejuhatava perioodiga manustamisel peegeldab alustussüste Cmaxpeamiselt suukaudset annustamist, sest alustussüste manustati samal päeval kui viimane suukaudne annus.Ilma suukaudse sissejuhatava perioodita manustamisel (kohe süstetega alustades, n=110) oli rilpiviriini täheldatud geomeetriline keskmine (5., 95.protsentiil) Cmax(1nädal pärast esimest süstet) 68ng/ml (28; 220) ja Ctauoli 49ng/ml (18; 138). e 48.nädala andmed. Imendumine Rilpiviriini toimeainet prolongeeritult vabastaval süstel on imendumiskiirusega piiratud kineetika(st nn„flip-flop“farmakokineetika), mis tuleneb ravimi aeglasest imendumisest tuharalihasest süsteemsesse vereringesse ja tagab püsivad rilpiviriini plasmakontsentratsioonid. Pärast ühekordset intramuskulaarset annust on rilpiviriini kontsentratsioonid plasmas määratavad esimesel päeval ning suurenevad järk-järgult kuni maksimaalse plasmakontsentratsioonini, mis saabub mediaanselt 3...4päeva pärast. Rilpiviriini on leitud plasmas kuni 52nädalat või kauemgi pärast rilpiviriiniühekordse annuse manustamist. Pärast 1aasta jooksul tehtud süsteid sagedusega üks kord kuus või iga kahe kuu järel saavutatakseligikaudu 80% rilpiviriini farmakokineetilisest püsikontsentratsioonist. Pärast ühekordseid ja korduvaid i.m. süsteid annusevahemikus 300...1200mg suureneb rilpiviriini plasmakontsentratsioon annusega proportsionaalselt või veidi vähem kui proportsionaalselt.

Jaotumine

Ligikaudu 99,7% rilpiviriinistseondub in vitroplasmavalkudega, peamiselt albumiiniga. Populatsiooni farmakokineetika analüüsi põhjal oli rilpiviriini keskse kompartmenditüüpiline näiv jaotusruumala(Vc/F) pärast i.m. manustamist hinnanguliselt 132l, mis peegeldab mõõdukat jaotumist perifeersetessekudedesse.

Rilpiviriini leidub tserebrospinaalvedelikus (TSV). HIV-1 infektsiooniga isikutel, kes said ravi süstitava rilpiviriini pluss süstitava kabotegraviiriga, oli rilpiviriini TSV/plasma kontsentratsioonide suhte mediaan (n=16) 1,07...1,32% (vahemik: mittemääratav kuni 1,69%). Kooskõlas rilpiviriini terapeutiliste kontsentratsioonidega TSV-s oli HIV-1 RNA sisaldus TSV-s (n=16) <50koopiat/ml 100%-l ja <2koopiat/ml 15-l patsiendil 16-st (94%). Samal ajahetkel oli HIV-1 RNA sisaldus plasmas (n=18) <50koopiat/ml 100%-l ja <2koopiat/ml 12-l patsiendil 18-st (66,7%).

Biotransformatsioon

In vitrokatsed näitavad, et rilpiviriin läbib põhiliselt oksüdatiivse metabolismi tsütokroomP450 (CYP)3A süsteemi kaudu.

Eritumine

Rilpiviriini keskmist näivat poolväärtusaega pärast rilpiviriinimanustamist piirab ravimi imendumiskiirus ja see oli hinnanguliselt 13...28nädalat.

Rilpiviriini näiv kliirens plasmast (CL/F) oli hinnanguliselt 5,08l/h.

Pärast suukaudse 14C-rilpiviriini manustamist võib roojas ja uriinis tuvastada keskmiselt vastavalt 85% ja 6,1% radioaktiivsusest. Roojas moodustab muutumatu rilpiviriin keskmiselt 25% manustatud annusest. Uriinis tuvastati muutumatut rilpiviriini vaid jälgedena (<1% annusest).

Patsientide erirühmad

Sugu Ei ole täheldatud kliiniliselt olulisi erinevusi rilpiviriini ekspositsioonides naistel ja meestel pärast intramuskulaarset (i.m.) manustamist.

Rass Rassil ei ole täheldatud kliiniliselt olulist mõju rilpiviriini ekspositsioonile pärast intramuskulaarset manustamist. KMI KMI-l ei ole täheldatud kliiniliselt olulist mõju rilpiviriini ekspositsioonile pärast intramuskulaarset manustamist.

Eakad Vanusel ei ole täheldatud kliiniliselt olulist mõju rilpiviriini ekspositsioonile pärast intramuskulaarset manustamist. Rilpiviriini farmakokineetika kohta >65-aastastel isikutel on vähe andmeid.

Neerukahjustus Rilpiviriini farmakokineetikat ei ole uuritudneerupuudulikkusega patsientidel. Rilpiviriin eritub neerude kaudu ebaolulises koguses. Kerge või mõõduka neerupuudulikkusega patsientidel ei ole vaja annust kohandada. Raske neerukahjustusega või lõppstaadiumis neeruhaigusega patsientidel tuleb rilpiviriinikasutada ettevaatusega, sest ravimi plasmakontsentratsioon võib suureneda neerufunktsiooni häirest tingitud muutunud imendumise, jaotumise ja/või metabolismi tõttu. Patsientidel,kellel on raske neerukahjustus või lõppstaadiumis neeruhaigus, tohib rilpiviriinikasutada kombinatsioonis tugeva CYP3A inhibiitoriga ainult juhul kui kasu kaalubüles riski. Kuna rilpiviriin

seondub suurel määral plasmavalkudega,ei ole tõenäoline, et seda saaks olulisel määral eemaldada hemodialüüsivõi peritoneaaldialüüsi teel (vt lõik4.2).

Maksakahjustus Rilpiviriin metaboliseerubja eritubpeamiselt maksa kaudu. Uuringus, kus võrreldi 8kerge maksakahjustusega (Child-Pugh’ klassA) patsienti 8sobitatud kontrolliga ning 8mõõduka maksakahjustusega (Child-Pugh’ klassB) patsienti 8sobitatud kontrolliga, oli rilpiviriini mitme annuse ekspositsioon 47% kõrgem kerge maksakahjustusega patsientidel ja 5% kõrgem mõõduka maksakahjustusega patsientidel.Samas ei saa välistada, et farmakoloogiliselt aktiivse seondumata rilpiviriini ekspositsioon on mõõduka maksakahjustusega patsientidel märkimisväärselt suurenenud. Mõõduka maksakahjustusega patsientidel ei ole vaja annust kohandada, kuid on soovitavolla ettevaatlik. Raske maksakahjustusega (Child-Pugh’ klassC) patsientidel ei ole rilpiviriiniuuritud. Seetõttu ei soovitata raskemaksakahjustusega patsientidelrilpiviriinikasutada(vt lõik4.2).

KaasuvaHBV/HCVinfektsiooniga patsiendid Populatsioonipõhine farmakokineetika analüüs näitas, etkaasuvalB-ja/või C–hepatiidi viirusinfektsioonil ei ole kliiniliselt olulist mõju rilpiviriini ekspositsioonile pärast rilpiviriini suu kauduvõtmist.

Lapsed Rilpiviriini farmakokineetikatalla 12aasta vanustel lastel ja noorukitelkehakaaluga vähem kui 35kg ei ole rilpiviriinipuhul välja selgitatud.

Noorukid Populatsiooni farmakokineetilises analüüsis ei leitud kliiniliselt olulisi ekspositsioonide erinevusi uuritavate noorukite(vähemalt 12-aastased ja kehakaaluga vähemalt35kg) ja HIV-1 infektsiooniga või ilma infektsioonita täiskasvanud uuritavate vahel. Seetõttuei ole noorukitel kehakaaluga ≥35kg vaja annust kohandada.

Tabel14 Rilpiviriini farmakokineetilised parameetrid pärast suukaudset manustamist üks kord ööpäevas ja pärast alustussüstet, igakuu või iga kahe kuu järel saadud rilpiviriiniintramuskulaarseidsüsteidnoorukitel (vanuses 12kuni vähem kui 18aastat, kehakaaluga ≥35kg) Populatsioon Annustamise faas Annustamisskeem Suukaudne sissejuhatav perioodc Alustussüstea,d Noorukid alustusannus (20301; 63047) (86; 211) (22; 59) Süste üks kord 600mg i.m. 84280 146 109 Süste iga kahekuu 900mg i.m. 110686 108 62 a Põhineb individuaalsel post-hochinnangul i.m. rilpiviriini populatsiooni farmakokineetilise mudeli põhjal(MOCHA, IMPAACT 2017). b „tau“ tähistab annustamisintervalli: 24tundi suukaudse; 1või 2kuud vastavalt üks kord kuus või iga kahe kuu järel manustatavate i.m. süstete puhul. c Suukaudse sissejuhatava perioodi FK parameetrite väärtused vastavad tasakaaluseisundile. d Koos suukaudse sissejuhatava perioodiga manustamisel peegeldab alustussüste Cmaxpeamiselt suukaudset annustamist, sest alustussüste manustati viimase suukaudse annusegasamal päeval,kuidAUCtauja Ctauväärtused 4.nädalal peegeldavad alustussüstet. e Süste üks kord kuus: 11.RPV LA i.m. süste(40…44nädalat pärast alustussüstet). f Süste iga2kuu järel: 6.RPV LA i.m. süste(36…44nädalat pärast alustussüstet).

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Kõik uuringud on läbi viidud rilpiviriini suukaudse ravimvormiga, välja arvatud süstitava rilpiviriini paikse taluvuse uuringud.

Korduvannuste toksilisus

Närilistel täheldati maksatoksilisust, mis oli seotud maksaensüümide indutseerimisega. Koertel täheldati kolestaasilaadseidtoimeid.

Reproduktsioonitoksilisuseuuringud

Loomkatsetes ei ole leitud tõendeid olulise embrüo-või lootetoksilisuse kohta ega toimeid reproduktiivfunktsioonile. Rottidel ja küülikutel ei avaldanud suukaudne rilpiviriin teratogeenset toimet. Rottidel ja küülikutel olid embrüofetaalseidkõrvaltoimeid mittepõhjustanud tasemed(No Observed Adverse Effects Levels, NOAEL)vastavalt ≥12korda ja ≥57korda suuremad kui ekspositsioonidinimestel pärast maksimaalse soovitatava annuse 25mg üks kord ööpäevasvõtmist HIV-1 infektsiooniga patsientidel või pärast pikatoimeajaga600mg või 900mg rilpiviriini süstesuspensiooni annuseintramuskulaarset süstimist.

Kartsinogeensus ja mutageensus

Suukaudse rilpiviriini kartsinogeenset potentsiaali hinnati hiirel ja rottidel pärast suukaudset manustamistsondi kaudu kuni 104nädala jooksul. Kartsinogeensuse uuringutes oli väikseimates testitud annustes rilpiviriini süsteemne ekspositsioon (AUC põhjal) ≥17-kordne (hiirtel) ja ≥2-kordne (rottidel) võrreldes inimestel soovitatava raviannuse kasutamisel(25mg üks kordööpäevasHIV-1 infektsiooniga patsientidel) või pärast pikatoimeajaga600mgvõi 900mgrilpiviriini süstesuspensiooni annuse intramuskulaarset süstimist täheldatuga. Rottidel ei esinenud ravimist tingitud kasvajaid. Nii isastel kui ka emastel hiirtel täheldati rilpiviriini kasutamisel hepatotsellulaarsete kasvajate arvu suurenemist. Hiirtel täheldatud hepatotsellulaarsete leidude esineminevõib olla omane ainult närilistele.

Rilpiviriin andis negatiivsed tulemused metaboolse aktiveerimise süsteemi olemasolul või puudumisel in vitroAmes’i pöördmutatsiooni testis ja in vitrohiire lümfoomi klastogeensuse testis. Rilpiviriin ei indutseerinudkromosoomikahjustust in vivohiire mikrotuumade testis.

Rilpiviriinipaikne taluvus Pärast rilpiviriinipikaajalist korduvat manustamist koertele ja minisigadele täheldati kerget lühiajalist (st minisigadel 1...4päeva) erüteemi ja lahkamisel täheldatisüstekohtadel valgeid kogumeidkoos dreenivate lümfisõlmede turse ja värvimuutusega. Mikroskoopilisel uuringul leiti süstekohtades makrofaagide infiltratsioone ja eosinofiilide kogumeid. Makrofaagide infiltratsiooni vastust märgati ka dreenivates/regionaalsetes lümfisõlmedes. Neid leidusid peeti pigem reaktsiooniks kogunenud materjalile, mitte paikse ärrituse ilminguks.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

poloksameer338 sidrunhappe monohüdraat(E330) glükoosmonohüdraat naatriumdivesinikfosfaatmonohüdraat naatriumhüdroksiid (E524) (pH reguleerimiseks ja isotoonilisuse tagamiseks) süstevesi

6.2 Sobimatus

Seda ravimpreparaati ei tohisegada teiste ravimitegaega lahjenditega.

6.3 Kõlblikkusaeg

3aastat

Ravimi kasutusaegne keemilis-füüsikaline stabiilsus on tõestatud 6tunni jooksul temperatuuril 25°C.

Süstlasse tõmmatud suspensioon tuleb ära kasutadaniipeakui võimalik, kuid ravim võib jääda süstlasse kuni 2tunniks. 2tunni möödumisel tuleb ravim, süstal ja nõel hävitada.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida külmkapis (2°C...8°C). Mitte lasta külmuda.

Enne manustamist peab viaal soojenema toatemperatuurini (mitte üle 25°C).Viaali võib jätta karpi toatemperatuuril kuni 6tunniks; ärge pange seda külmkappi tagasi. Kui seda ei ole kasutatud 6tunni jooksul, tuleb viaalhävitada(vt lõik6.3).

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Itüüpi klaasist viaal.

600mg pakend

Igas pakendis on üks butüülelastomeerist punnkorgi,alumiiniumümbriseja eemaldatava plastist kattega 4ml läbipaistvast klaasist viaal, 1süstal (0,2mlgradueeringuga), 1viaaliadapter ja 1süstlanõel (23G, 1½tolli).

900mg pakend

Igas pakendis on üks butüülelastomeerist punnkorgi, alumiiniumümbriseja eemaldatava plastist kattega 4ml läbipaistvast klaasist viaal, 1süstal (0,2mlgradueeringuga), 1viaaliadapter ja 1süstlanõel(23G, 1½tolli).

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

Täielik juhend REKAMBYSe kasutamiseks ja käsitsemiseks on pakendi infolehes (vt Kasutusjuhend).

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340Beerse Belgia

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

600mg: EU/1/20/1482/001 900mg: EU/1/20/1482/002

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 17. detsember 2020 Müügiloa viimaseuuendamise kuupäev:

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: https://www.ema.europa.eu.

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV(AD) TOOTJA(D)

B. HANKE-JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV(AD) TOOTJA(D)

Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava(te) tootja(te) nimi ja aadress

Janssen Pharmaceutica NV Turnhoutseweg 30 B-2340Beerse Belgia

B. HANKE-JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

Piiratud tingimustel väljastatav retseptiravim (vt I lisa: Ravimi omaduste kokkuvõte, lõik4.2).

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

 Perioodilised ohutusaruanded

Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi2001/83/EÜ artikli107c punkti7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus(EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis.

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

 Riskijuhtimiskava

Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa taotluse moodulis1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele.

Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada:  Euroopa Ravimiameti nõudel;  kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt mõjutada riski/kasu suhet, või kui saavutatakse oluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk.

 Müügiloajärgsed kohustused

Müügiloa hoidja rakendab ettenähtud aja jooksul järgmisi meetmeid:

Kirjeldus Kuupäev Müügiloa hoidja viib läbi prospektiivse kohortuuringu (uuring COMBINE-2), et September koguda patsientidelt andmed kliinilise efektiivsuse, ravist kinnipidamise, püsivuse 2026 ja katkestamiste hindamiseks pärast ravi alustamist kabotegraviiri ja rilpiviriiniga pikatoimelise raviskeemi järgi. Uuringus jälgitakse ka resistentsust ja ravivastust järgnevate retroviirusvastaste raviskeemide suhtes patsientidel, kes lähevad kabotegraviiri ja rilpiviriini pikatoimeliseltraviskeemilt üle teisele raviskeemile. Müügiloa hoidja esitab uuringu vaheandmed üks kord aastas ja uuringu lõplikud tulemused 2026. a septembriks. Müügiloa hoidja viib läbi viieaastase ravimikasutuse uuringu(drug utilisation September study, DUS)tavaelu tingimustes. Selle jälgimis-kohortuuringu eesmärgiks on 2027 paremini mõista patsiendipopulatsiooni, kes saab kabotegraviiri pikatoimelisi süsteid ja/või rilpiviriini pikatoimelisi süsteid sisaldavaid raviskeeme tavapärase kliinilise praktikakäigus. Uuringus hinnatakse kasutamise mustreid, ravist kinnipidamist, nende raviskeemide turuletulekujärgset kliinilist efektiivsust ning jälgitakseresistentsust viroloogilise ravivastuse puudumisekorral, kui on olemas andmed testimise kohtaresistentsuse suhtes. Müügiloa hoidja esitab uuringu vaheandmed üks kord aastas ja DUS uuringu lõplikud tulemused 2027. a septembriks.

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

VÄLISKARP –600mg

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

REKAMBYS 600mg toimeainet prolongeeritult vabastav süstesuspensioon rilpivirinum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks viaal sisaldab 600mg rilpiviriini

3. ABIAINED

Abiained: poloksameer 338, sidrunhappe monohüdraat, glükoosmonohüdraat, naatriumdivesinikfosfaatmonohüdraat, naatriumhüdroksiid pH reguleerimiseksja isotoonilisuse tagamiseks, süstevesi

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Toimeainet prolongeeritult vabastavsüstesuspensioon Sisu: 1viaal 1viaaliadapter 1süstal 1süstlanõel

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

Intramuskulaarne.

Ava siit

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida temperatuuril 2°C...8°C. Mitte lasta külmuda.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340Beerse Belgia

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/20/1482/001

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

VAHEPAKENDILPEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED KAART (KARBIS)–600mg

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

REKAMBYS 600mg toimeainet prolongeeritult vabastav süstesuspensioon rilpivirinum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Intamuskulaarne.

Enne REKAMBYSe ettevalmistamist lugege kasutusjuhendit

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

12. MÜÜGILOA NUMBER(NUMBRID)

EU/1/20/1482/001

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –2D-vöötkood

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –INIMLOETAVAD ANDMED

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL

VIAAL –600mg

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

REKAMBYS 600mgtoimeainet prolongeeritult vabastav süstesuspensioon rilpivirinum i.m.

2. MANUSTAMISVIIS

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI

6. MUU

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

VÄLISKARP –900mg

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

REKAMBYS 900mg toimeainet prolongeeritult vabastav süstesuspensioon rilpivirinum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks viaal sisaldab 900mg rilpiviriini

3. ABIAINED

Abiained: poloksameer 338, sidrunhappe monohüdraat, glükoosmonohüdraat, naatriumdivesinikfosfaatmonohüdraat, naatriumhüdroksiid pH reguleerimiseksja isotoonilisuse tagamiseks, süstevesi

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Toimeainet prolongeeritult vabastav süstesuspensioon Sisu: 1viaal 1viaaliadapter 1süstal 1süstlanõel

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

Intramuskulaarne.

Ava siit

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida temperatuuril 2°C...8°C. Mitte lasta külmuda.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340Beerse Belgia

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/20/1482/002

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

VAHEPAKENDILPEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED KAART (KARBIS)–900mg

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

REKAMBYS 900mg toimeainet prolongeeritult vabastav süstesuspensioon rilpivirinum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Intamuskulaarne.

Enne REKAMBYSe ettevalmistamist lugege kasutusjuhendit

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/20/1482/002

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –2D-vöötkood

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –INIMLOETAVAD ANDMED

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL

VIAAL –900mg

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

REKAMBYS 900mgtoimeainet prolongeeritult vabastav süstesuspensioon rilpivirinum i.m.

2. MANUSTAMISVIIS

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI

6. MUU