RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Rivaroxaban G.L. Pharma 10 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks õhukese polümeerikattega kaetud tablett sisaldab 10 mg rivaroksabaani.

INN. Rivaroxabanum

Teadaolevat toimet omav abiaine Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 26,46 mg laktoosi (monohüdraadina), vt lõik 4.4.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett.

Roosa ümar kaksikkumer õhukese polümeerikattega tablett (läbimõõt 6 mm), mille ühel küljel on märgistus „10“ ja teine külg on sile.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Venoosse trombemboolia (VTE) ennetamine täiskasvanud patsientidel, kellele tehakse plaaniline operatsioon puusa- või põlveliigese proteesi paigaldamiseks.

Süvaveenitromboosi (SVT) ja kopsuarteri trombemboolia (KATE) ravi ning SVT ja KATE taastekke ennetamine täiskasvanutel (vt lõik 4.4 hemodünaamiliselt ebastabiilsete KATE patsientide kohta).

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

VTE ennetamine täiskasvanud patsientidel, kellele tehakse plaaniline operatsioon puusa- või põlveliigese proteesi paigaldamiseks Soovitatav annus on 10 mg rivaroksabaani suukaudselt üks kord ööpäevas. Esimene annus tuleb manustada 6…10 tundi pärast operatsiooni, eeldusel, et hemostaas on saavutatud.

Ravi kestus sõltub patsiendi venoosse trombemboolia individuaalsest riskist, mis määratakse kindlaks ortopeedilise operatsiooni tüübi järgi.

• Patsientidele, kellele tehakse suur puusaoperatsioon, on soovitatav ravi kestus 5 nädalat.
• Patsientidele, kellele tehakse suur põlveoperatsioon, on soovitatav ravi kestus 2 nädalat.

Kui annus jääb võtmata, peab patsient võtma Rivaroxaban G.L. Pharmat kohe ja seejärel jätkama järgmisel päeval tableti võtmist üks kord ööpäevas nagu varem.

SVT ravi, KATE ravi ning SVT ja KATE taastekke ennetamine Ägeda SVT või KATE raviks on soovitatav algannus 15 mg kaks korda ööpäevas esimesel kolmel nädalal, seejärel 20 mg üks kord ööpäevas ravi jätkamiseks ning SVT ja KATE taastekke ennetamiseks. Patsientidel, kellel SVT või KATE on tekkinud oluliste mööduvate riskitegurite (st hiljutine suur operatsioon või trauma) tõttu, tuleb kaaluda lühikese kestusega ravi (vähemalt 3 kuud). Pikemaajalist ravi tuleb kaaluda patsientidel, kellel SVT või KATE teke ei ole seotud oluliste mööduvate riskiteguritega, idiopaatilise SVT või KATE puhul või kui patsiendil on anamneesis korduv SVT või KATE.

Kui näidustatud on SVT ja KATE taastekke pikaajaline ennetamine (pärast vähemalt 6-kuulise SVT või KATE ravi lõpetamist), on soovitatav annus 10 mg üks kord ööpäevas. Patsientidel, kellel on SVT või KATE taastekke suur risk, nt tüsistunud kaasuvate haigustega patsiendid, või kui pikaajalise ennetava ravi ajal 10 mg Rivaroxaban G.L. Pharmaga üks kord ööpäevas on SVT või KATE kordunud, tuleb kaaluda Rivaroxaban G.L. Pharma annust 20 mg üks kord ööpäevas.

Ravi kestus ja annus tuleb määrata individuaalselt, pärast ravist saadava kasu ja veritsusriski hoolikat kaalumist (vt lõik 4.4).

SVT ja KATE taastekke 1…21. päev 15 mg kaks korda ööpäevas 30 mg ravi ja ennetamine Alates 22. päevast 20 mg üks kord ööpäevas 20 mg SVT ja KATE taastekke Pärast vähemalt 6-kuulist 10 mg üks kord ööpäevas või 10 mg või ennetamine SVT või KATE ravi 20 mg üks kord ööpäevas 20 mg

Kui annus jääb manustamata ravifaasis, mille vältel manustatakse ravimit 15 mg kaks korda ööpäevas (1…21. päev), peab patsient kohe võtma Rivaroxaban G.L. Pharmat, et tagada Rivaroxaban G.L. Pharma ööpäevane annus 30 mg. Sellisel juhul võib korraga võtta kaks 15 mg tabletti. Patsient peab jätkama järgmisel päeval ravimi tavapärase annuse manustamist: 15 mg kaks korda ööpäevas.

Kui annus jääb manustamata ravifaasis, mille vältel manustatakse ravimit üks kord ööpäevas, peab patsient kohe võtma Rivaroxaban G.L. Pharmat ja jätkama järgmisel päeval ravimi manustamist üks kord ööpäevas soovituste järgi. Annust ei tohi võtmata annuse korvamiseks samal päeval kahekordistada.

Üleminek K-vitamiini antagonistidelt rivaroksabaanile SVT, KATE raviks ja nende taastekke ennetamiseks tuleb patsientide ravi K-vitamiini antagonistidega (vitamin K antagonists, VKA) lõpetada ning ravi rivaroksabaaniga alustada siis, kui INR (international normalised ratio; rahvusvaheline standardsuhe) on ≤ 2,5.

Patsientidel, kes lähevad K-vitamiini antagonistidelt üle rivaroksabaanile, on INR väärtused pärast rivaroksabaani manustamist vääralt suurenenud. INR ei sobi rivaroksabaani hüübimisvastse toime mõõtmiseks ning seetõttu ei tohi seda kasutada (vt lõik 4.5).

Üleminek rivaroksabaanilt K-vitamiini antagonistidele (VKA) Üleminekul rivaroksabaanilt K-vitamiini antagonistile on võimalik ebapiisav hüübimisvastane toime. Üleminekul mis tahes alternatiivsele antikoagulandile tuleb tagada pidev piisav hüübimisvastane toime. Tuleb märkida, et rivaroksabaan võib suurendada INR-i väärtust. Patsientidele, kes lähevad rivaroksabaanilt üle K-vitamiini antagonistile, tuleb samaaegselt manustada K-vitamiini antagonisti seni, kuni INR on ≥ 2,0. Üleminekuperioodi esimesel kahel päeval tuleb kasutada VKA standardset algannust, millele järgneb VKA annustamine INR-i laboratoorse uuringu tulemuste kohaselt. Kui patsiendid manustavad nii rivaroksabaani kui ka K-vitamiini antagonisti, ei tohi INR-i määrata enne 24 tunni möödumist eelmise rivaroksabaani annuse võtmisest, kuid seda tuleb teha enne rivaroksabaani järgmise annuse manustamist. Kui rivaroksabaani manustamine on lõpetatud, võib INR-i usaldusväärselt määrata vähemalt 24 tunni möödumisel viimasest annusest (vt lõigud 4.5 ja 5.2).

Üleminek parenteraalsetelt antikoagulantidelt rivaroksabaanile Patsientidel, kellele on manustatud parenteraalset antikoagulanti, tuleb lõpetada parenteraalse antikoagulandi manustamine ja alustada ravi rivaroksabaaniga 0…2 tundi enne parenteraalse ravimi (nt madalmolekulaarne hepariin) järgmise plaanilise manustamise aega või pidevalt manustatava parenteraalse ravimi (nt intravenoosne fraktsioneerimata hepariin) manustamise lõpetamise ajal.

Üleminek rivaroksabaanilt parenteraalsetele antikoagulantidele Parenteraalse antikoagulandi esimene annus tuleb manustada ajal, millal tulnuks võtta rivaroksabaani järgmine annus.

Patsientide erirühmad

Neerukahjustus Piiratud kliinilistel andmetel on raske neerukahjustusega (kreatiniini kliirens 15…29 ml/min) patsientidel rivaroksabaani kontsentratsioon vereplasmas märkimisväärselt suurenenud. Seetõttu peab nendel patsientide ravimisel Rivaroxaban G.L. Pharmaga olema ettevaatlik. Ravimit ei soovitata patsientidele, kelle kreatiniini kliirens on < 15 ml/min (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

− VTE ennetamiseks täiskasvanud patsientidel, kellele tehakse plaaniline operatsioon puusa- või põlveliigese proteesi paigaldamiseks, ei ole kerge neerukahjustuse (kreatiniini kliirens 50…80 ml/min) või mõõduka neerukahjustuse (kreatiniini kliirens 30…49 ml/min) korral annuse kohandamine vajalik (vt lõik 5.2).

− SVT ja KATE raviks ning nende taastekke ennetamiseks ei ole kerge neerukahjustusega (kreatiniini kliirens 50…80 ml/min) patsientidel soovitusliku annuse kohandamine vajalik (vt lõik 5.2). Mõõduka neerukahjustusega (kreatiniini kliirens 30…49 ml/min) või raske neerukahjustusega (kreatiniini kliirens 15…29 ml/min) patsiente tuleb esimesed kolm nädalat ravida annusega 15 mg kaks korda ööpäevas. Seejärel, kui soovituslik annus on 20 mg üks kord ööpäevas ning kui patsiendi veritsusrisk on suurem kui SVT ja KATE taastekke risk, tuleb kaaluda soovitusliku ööpäevase annuse 20 mg vähendamist annuseni 15 mg üks kord ööpäevas. 15 mg annuse kasutamise soovitus põhineb farmakokineetilisel modelleerimisel ja seda ei ole kliinilises olukorras uuritud (vt lõigud 4.4, 5.1 ja 5.2). Kui soovituslik annus on 10 mg üks kord ööpäevas, ei ole annuse kohandamine vajalik.

Maksakahjustus Rivaroxaban G.L. Pharma on vastunäidustatud patsientidele, kellel kaasneb maksahaigusega koagulopaatia ja kliiniliselt oluline veritsusrisk, k.a tsirroosi Child-Pugh B ja C astmega patsientidele (vt lõigud 4.3 ja 5.2). Eakad Annuse kohandamine ei ole vajalik (vt lõik 5.2).

Kehakaal Annuse kohandamine ei ole vajalik (vt lõik 5.2).

Sugu Annuse kohandamine ei ole vajalik (vt lõik 5.2).

Lapsed Rivaroksabaani ohutus ja efektiivsus lastel vanuses 0…18 aastat ei ole tõestatud. Andmed puuduvad. Seetõttu ei soovitata Rivaroxaban G.L. Pharmat kuni 18-aastastele lastele.

Manustamisviis

Rivaroxaban G.L. Pharma on suukaudseks manustamiseks.

Tablette võib võtta koos toiduga või ilma (vt lõigud 4.5 ja 5.2).

Patsientide jaoks, kes ei suuda tablette tervelt alla neelata, võib Rivaroxaban G.L. Pharma tableti vahetult enne suukaudset manustamist purustada ja segada vee või õunapüreega. Purustatud Rivaroxaban G.L. Pharma tabletti võib manustada ka maosondi kaudu pärast veendumist, et sond paikneb korrektselt maos. Purustatud tablett tuleb manustada maosondi kaudu koos vähese veega, seejärel loputada sond veega.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

Kliiniliselt oluline äge veritsus.

Kahjustused või seisundid, millega arvatavalt kaasneb oluline suure veritsuse risk. Need võivad muuhulgas olla olemasolev või hiljutine seedetrakti haavand; suure veritsusriskiga pahaloomuline kasvaja; hiljutine aju- või lülisambavigastus; hiljutine aju-, lülisamba- või silmaoperatsioon; hiljutine intrakraniaalne verejooks; teadaolevad või võimalikud söögitoru vaariksid; arteriovenoossed malformatsioonid; vaskulaarsed aneurüsmid või olulised intraspinaalsed või intratserebraalsed vaskulaarsed hälbed.

Samaaegne ravi mis tahes teise antikoagulandiga, nt fraktsioneerimata hepariini, madalmolekulaarsete hepariinide (enoksapariin, daltepariin jne), hepariini derivaatide (fondapariinuks jne), suukaudsete antikoagulantidega (varfariin, dabigatraaneteksilaat, apiksabaan jne), välja arvatud antikoagulandiga ravi ülemineku erijuhtudel (vt lõik 4.2) või kui fraktsioneerimata hepariini manustatakse annuses, mis on vajalik tsentraalse veeni- või arterikateetri avatuse tagamiseks (vt lõik 4.5).

Maksahaigus, millega kaasneb koagulopaatia ja kliiniliselt oluline veritsusrisk, k.a tsirroosiga patsiendid, kellel on Child-Pugh B ja C aste (vt lõik 5.2).

Rasedus ja imetamine (vt lõik 4.6).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Kogu raviperioodi vältel on soovitatav kliiniline jälgimine vastavalt hüübimisvastase ravi tavapraktikale.

Verejooksu risk Sarnaselt teiste antikoagulantidega tuleb ka rivaroksabaaniga ravitavaid patsiente jälgida hoolikalt veritsusnähtude suhtes. Verejooksu suurenenud riski korral tuleb seda ravimit kasutada ettevaatusega. Tõsise verejooksu korral tuleb Rivaroxaban G.L. Pharma manustamine lõpetada (vt lõik 4.9). Kliinilistes uuringutes oli pikaajalisel ravil rivaroksabaaniga VKA-ga võrreldes sagedamini limaskesta veritsusi (nt ninaverejooks, igemete, seedetrakti, urogenitaalne veritsus, k.a ebatavaline vaginaalne või suurenenud menstruaalveritsus) ja aneemiat. Seega võib lisaks piisavale kliinilisele jälgimisele varjatud veritsuse tuvastamiseks ja nähtava veritsuse kliinilise olulisuse määramiseks olla kasu ka hemoglobiini/hematokriti laboratoorsest määramisest, kui see on asjakohane.

Mitmel järgnevalt kirjeldatud patsientide alarühmal on suurem veritsusrisk. Neid patsiente tuleb pärast ravi alustamist hoolikalt jälgida veritsemisega seotud tüsistuste nähtude ja sümptomite ning aneemia suhtes (vt lõik 4.8). Patsientidel, kes saavad rivaroksabaani VTE ennetamiseks pärast plaanilist puusa- või põlveliigese proteesi paigaldamise operatsiooni, võib regulaarselt teostada patsiendi füüsilist läbivaatust, jälgida hoolikalt operatsioonihaava drenaaži ja mõõta regulaarselt hemoglobiinisisaldust. Iga seletamatu hemoglobiinisisalduse vähenemise või vererõhu languse korral tuleb otsida veritsuskohta.

Kuigi ravi ajal rivaroksabaaniga ei ole vajadust rutiinselt jälgida rivaroksabaani süsteemset saadavust vereplasmas, saab rivaroksabaani sisaldust määrata kalibreeritud kvantitatiivse anti-faktor Xa laboratoorse uuringuga. See võib olla kasulik erandjuhtudel, kui teave rivaroksabaani süsteemse saadavuse kohta võib aidata teadlike kliiniliste otsuste tegemist, nt üleannustamise ja erakorralise kirurgilise protseduuri puhul (vt lõigud 5.1 ja 5.2).

Neerukahjustus Raske neerukahjustusega (kreatiniini kliirens < 30 ml/min) patsientidel võib rivaroksabaani kontsentratsioon vereplasmas märkimisväärselt suureneda (keskmiselt 1,6 korda), mis võib suurendada veritsusriski. Patsientidel, kellel kreatiniini kliirens on 15…29 ml/min, peab Rivaroxaban G.L. Pharmat kasutama ettevaatusega. Ravimit ei soovitata patsientidele, kelle kreatiniini kliirens on < 15 ml/min (vt lõigud 4.2 ja 5.2). Mõõduka neerukahjustusega (kreatiniini kliirens 30…49 ml/min) patsientidel, kes manustavad samaaegselt teisi ravimeid, mis suurendavad rivaroksabaani kontsentratsiooni vereplasmas, tuleb Rivaroxaban G.L. Pharmat kasutada ettevaatusega (vt lõik 4.5).

Koostoimed teiste ravimitega Rivaroksabaani ei ole soovitatav manustada patsientidele, kes saavad samaaegset süsteemset ravi seenevastaste asoolidega (nt ketokonasool, itrakonasool, vorikonasool ja posakonasool) või HIV proteaasi inhibiitoritega (nt ritonaviir). Need toimeained on nii CYP3A4 kui ka P-gp tugevad inhibiitorid ning võivad seetõttu suurendada rivaroksabaani kontsentratsiooni vereplasmas kliiniliselt olulisel määral (keskmiselt 2,6 korda), mis võib suurendada veritsusriski (vt lõik 4.5).

Peab olema ettevaatlik, kui patsiendid saavad samaaegset ravi hemostaasi mõjutavate ravimitega, nt mittesteroidsed põletikuvastased ained (MSPVA-d), atsetüülsalitsüülhape (acetylsalicylic acid, ASA) ning trombotsüütide agregatsiooni inhibiitoreid või selektiivseid serotoniini tagasihaarde inhibiitoreid (selective serotonin reuptake inhibitors, SSRI) ja serotoniini-norepinefriini tagasihaarde inhibiitoreid (serotonin norepinephrine reuptake inhibitors, SNRI). Haavandilise seedetrakti haiguse riskiga patsientidel võib kaaluda asjakohast profülaktilist ravi (vt lõik 4.5).

Verejooksu teised riskitegurid Sarnaselt teiste tromboosivastaste ravimitega ei soovitata rivaroksabaani kasutada suure veritsusriskiga patsientidel, nt:

• kaasasündinud või omandatud veritsushaigused;
• ravile allumatu raske arteriaalne hüpertensioon;
• ägeda haavandita seedetrakti haigus (nt põletikuline soolehaigus, ösofagiit, gastriit ja gastroösofageaalne reflukshaigus), mis võib põhjustada veritsustüsistusi;
• vaskulaarne retinopaatia;
• bronhektaasia või anamneesis veritsus kopsust.

Kasvajaga patsiendid Pahaloomulise kasvajaga patsientidel võib samaaegselt olla suurem veritsuse ja tromboosi risk. Aktiivse kasvajaga patsientidel peab kaaluma tromboosivastase ravi individuaalset kasu veritsusriski suhtes, sõltuvalt kasvaja asukohast, kasvajavastasest ravist ja haiguse staadiumist. Seedetraktis või urogenitaaltraktis paiknevate kasvajate veritsusrisk on ravi ajal rivaroksabaaniga kõrgem. Pahaloomulise kasvajaga suure veritsusriskiga patsientidele on rivaroksabaan vastunäidustatud (vt lõik 4.3). Klapiproteesidega patsiendid Rivaroksabaani ei tohi tromboosi profülaktikaks kasutada patsientidel, kellele on äsja tehtud transkateetriline aordiklapi proteesimine (transcatheter aortic valve replacement, TAVR). Rivaroksabaani ohutust ja efektiivsust ei ole uuritud südameklapiproteesidega patsientidel, seetõttu ei ole andmeid tõendamaks, et rivaroksabaan tagab piisava antikoagulatsiooni sellel patsiendipopulatsioonil. Nendele patsientidele ei soovitata ravi Rivaroxaban G.L. Pharmaga.

Antifosfolipiidsündroomiga patsiendid Otsese toimega suukaudseid antikoagulante (direct acting oral anticoagulants, DOAC), k.a rivaroksabaani, ei soovitata diagnoositud antifosfolipiidsündroomiga patsientidele, kellel on anamneesis tromboos. Eelkõige kolme positiivse näitajaga (luupusantikoagulant, kardiolipiinivastased antikehad ja beeta-2-glükoproteiin I vastased antikehad) patsientidel võib ravi suukaudsete antikoagulantidega olla seotud tromboosijuhtude taastekke määra suurenemisega võrreldes raviga K-vitamiini antagonistiga.

Reieluukaelamurru operatsioon Kirurgiliselt ravitava reieluukaela murruga patsientidel ei ole rivaroksabaani ohutust ja efektiivsust sekkuvates kliinilistes uuringutes hinnatud.

Hemodünaamiliselt ebastabiilsed KATE-ga patsiendid või patsiendid, kes vajavad trombolüüsi või kopsu embolektoomiat Rivaroxaban G.L. Pharmat ei soovitata kasutada alternatiivina fraktsioneerimata hepariinile kopsuarteri trombembooliaga patsientidel, kes on hemodünaamiliselt ebastabiilsed või kes vajavad trombolüüsi või kopsu embolektoomiat, sest rivaroksabaani ohutus ja efektiivsus ei ole nende kliiniliste seisundite korral tõestatud.

Spinaal-/epiduraalanesteesia või punktsioon Neuraksiaalse anesteesia (spinaal-/epiduraalanesteesia) või spinaal-/epiduraalpunktsiooni kasutamisel on trombembooliliste tüsistuste vältimiseks tromboosivastaseid ravimeid manustavatel patsientidel epiduraal- või spinaalhematoomi tekkimise risk, mis võib põhjustada pikaajalise või püsiva halvatuse. Nende juhtude riski võib suurendada püsiepiduraalkateetri kasutamine operatsioonijärgselt või hemostaasi mõjutavate ravimite samaaegne kasutamine. Risk võib suureneda ka traumaatilise või korduva epiduraal- või spinaalpunktsiooni korral. Patsiente tuleb jälgida sageli neuroloogiliste kahjustuste nähtude ja sümptomite suhtes (nt tundetus või nõrkus jalgades, soolestiku või põie talitlushäire). Neuroloogilise kahjustuse märkamisel on vajalik kiire diagnoosimine ja ravi. Enne neuraksiaalset protseduuri peab arst kaaluma võimaliku kasu ja riski suhet antikoagulante manustavatel patsientidel või tromboosi profülaktikaks antikoagulantide manustamist alustavatel patsientidel. Võimaliku veritsusriski vähendamiseks rivaroksabaani ja neuraksiaalse anesteesia (spinaal-/epiduraalanesteesia) või spinaalpunktsiooni samaaegsel kasutamisel tuleb arvesse võtta rivaroksabaani farmakokineetilist profiili. Epiduraalkateetri paigaldamine/eemaldamine või lumbaalpunktsioon on parim teha ajal, kui rivaroksabaani hüübimisvastane toime on eeldatavalt nõrk (vt lõik 5.2). Enne epiduraalkateetri eemaldamist peab rivaroksabaani viimasest manustamisest olema möödunud vähemalt 18 tundi. Rivaroksabaani järgmise annuse võib manustada, kui kateetri eemaldamisest on möödunud vähemalt 6 tundi. Traumaatilise punktsiooni korral tuleb rivaroksabaani manustamine lükata edasi 24 tunni võrra. Annustamissoovitused enne ja pärast invasiivseid protseduure ning kirurgilist sekkumist, v.a plaaniline puusa- või põlveliigese asendamine Invasiivse protseduuri või kirurgilise sekkumise vajadusel tuleb Rivaroxaban G.L. Pharma 10 mg manustamine võimalusel lõpetada vähemalt 24 tundi enne sekkumist, arsti kliinilise hinnangu alusel. Kui protseduuri ei ole võimalik edasi lükata, tuleb võrdlevalt hinnata suurenenud veritsusriski ja sekkumisvajaduse pakilisust. Rivaroxaban G.L. Pharma manustamist tuleb pärast invasiivset protseduuri või kirurgilist sekkumist jätkata esimesel võimalusel eeldusel, et kliiniline seisund seda võimaldab ja raviarsti hinnangul on saavutatud piisav hemostaas (vt lõik 5.2).

Eakad Vananedes võib verejooksu risk suureneda (vt lõik 5.2).

Nahareaktsioonid Turuletulekujärgselt on teatatud tõsistest nahareaktsioonidest, k.a Stevensi-Johnsoni sündroomist/ toksilisest epidermaalsest nekrolüüsist ja DRESS-sündroomist, mis tekkisid rivaroksabaani

kasutamisel (vt lõik 4.8). Risk nende reaktsioonide tekkeks patsiendil on suurim ravi alguses, enamikul juhtudel avaldusid reaktsioonid esimestel ravinädalatel. Tõsise nahalööbe (nt leviv, intensiivne ja/või villiline lööve) esmasel ilmnemisel või limaskestade kahjustusega seotud teiste ülitundlikkusnähtude tekkimisel tuleb ravi rivaroksabaaniga lõpetada.

Abiained Rivaroxaban G.L. Pharma sisaldab laktoosi. Harvaesineva päriliku galaktoositalumatusega, täieliku laktaasipuudulikkusega või glükoos-galaktoosi malabsorptsiooniga patsiendid ei tohi seda ravimit kasutada.

Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi ühe tableti kohta, st põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud toimed

CYP3A4 ja P-gp inhibiitorid Rivaroksabaani manustamine koos ketokonasooli (400 mg üks kord ööpäevas) või ritonaviiriga (600 mg kaks korda ööpäevas) suurendas rivaroksabaani kontsentratsioonikõvera alust keskmist pindala (AUC) vastavalt 2,6 korda ja 2,5 korda ning keskmist maksimaalset kontsentratsiooni vereplasmas (C ) vastavalt 1,7 korda ja 1,6 korda koos farmakodünaamiliste toimete märkimisväärse max tugevnemisega, mis võib suurendada veritsusriski. Seetõttu ei ole soovitatav Rivaroxaban G.L. Pharmat kasutada patsientidel, kes saavad samal ajal süsteemset ravi seenevastaste asoolidega, nt ketokonasool, itrakonasool, vorikonasool ja posakonasool, või HIV proteaasi inhibiitoritega. Need toimeained on nii CYP3A4 kui ka P-gp tugevad inhibiitorid (vt lõik 4.4). Toimeained, mis inhibeerivad tugevalt vaid üht rivaroksabaani eliminatsiooniteedest, kas CYP3A4 või P-gp-d, suurendavad rivaroksabaani kontsentratsiooni vereplasmas eeldatavasti vähem. Näiteks klaritromütsiin (500 mg kaks korda ööpäevas), mida peetakse tugevaks CYP3A4 inhibiitoriks ja mõõdukaks P-gp inhibiitoriks, suurendas rivaroksabaani keskmist AUC 1,5 korda ja C 1,4 korda. Enamikul patsientidest ei ole koostoimed klaritromütsiiniga tõenäoliselt kliiniliselt olulised, kuid need võivad olla olulised kõrge riskiga patsientidel (neerukahjustusega patsiendid: vt lõik 4.4.). Erütromütsiin (500 mg kolm korda ööpäevas), mis inhibeerib CYP3A4-d ja P-gp-d mõõdukalt, suurendas rivaroksabaani keskmist AUC ja C 1,3 korda. Enamikul patsientidest ei ole koostoimed erütromütsiiniga tõenäoliselt kliiniliselt olulised, kuid need võivad osutuda oluliseks kõrge riskiga patsientidel. Erütromütsiin (500 mg kolm korda ööpäevas) suurendas kerge neerukahjustusega uuritavatel rivaroksabaani keskmist AUC 1,8 korda ja C 1,6 korda, võrreldes normaalse neerutalitlusega uuritavatega. Erütromütsiin suurendas mõõduka neerukahjustusega uuritavatel rivaroksabaani keskmist AUC 2,0 -korda ja C 1,6 korda, võrreldes normaalse neerutalitlusega uuritavatega. Erütromütsiini toime liitub neerukahjustuse mõjule (vt lõik 4.4). Flukonasool (400 mg üks kord ööpäevas), mida peetakse mõõdukaks CYP3A4 inhibiitoriks, suurendas rivaroksabaani keskmist AUC 1,4 korda ja keskmist C 1,3 korda. Enamikul patsientidest ei ole koostoimed flukonasooliga tõenäoliselt kliiniliselt olulised, kuid need võivad olla olulised suure riskiga patsientidel (neerukahjustusega patsiendid: vt lõik 4.4.). Olemasolevad kliinilised andmed dronedarooni kohta on piiratud, koosmanustamist rivaroksabaaniga tuleb vältida. Antikoagulandid Pärast enoksapariini (üksikannus 40 mg) koosmanustamist rivaroksabaaniga (üksikannus 10 mg) täheldati lisatoimet anti-faktor Xa aktiivsusele ilma mis tahes lisatoimeta hüübimise laboratoorsetele uuringutele (PT, aPTT). Enoksapariin ei mõjutanud rivaroksabaani farmakokineetikat. Suurenenud veritsusriski tõttu tuleb olla ettevaatlik, kui patsiente ravitakse samaaegselt mõne teise antikoagulandiga (vt lõigud 4.3 ja 4.4).

MSPVA-d/trombotsüütide agregatsiooni inhibiitorid Rivaroksabaani (15 mg) ja naprokseeni 500 mg samaaegsel manustamisel ei täheldatud kliiniliselt olulist veritsusaja pikenemist. Farmakodünaamiline vastus võib mõnel inimesel olla siiski tugevam. Rivaroksabaani manustamisel koos 500 mg atsetüülsalitsüülhappega kliiniliselt olulisi farmakokineetilisi ega -dünaamilisi koostoimeid ei täheldatud. Klopidogreelil (300 mg küllastusannus, millele järgnes 75 mg säilitusannus) ei olnud farmakokineetilist koostoimet rivaroksabaaniga (15 mg), kuid teatud patsientide alarühmas täheldati veritsusaja märkimisväärset pikenemist, millel puudus seos trombotsüütide agregatsiooni, P-selektiini või GPIIb/IIIa retseptori tasemetega. Ettevaatus on vajalik juhul, kui patsiente ravitakse samaaegselt MSPVA-dega (k.a atsetüülsalitsüülhape) ja trombotsüütide agregatsiooni inhibiitoritega, sest need ravimid suurendavad tavaliselt veritsusriski (vt lõik 4.4).

SSRI-d/SNRI-d Sarnaselt teiste antikoagulantidega, võib ka rivaroksabaani samaaegsel manustamisel SSRI-dega või SNRI-dega suureneda veritsusrisk, sest on teatatud nende mõjust trombotsüütidele. Rivaroksabaani kliinilistes uuringutes täheldati samaaegsel kasutamisel kõigis ravirühmades rohkem olulisi või kliiniliselt olulisi väikseid veritsusi.

Varfariin Patsientide üleminekul K-vitamiini antagonistilt varfariinilt (INR 2,0…3,0) rivaroksabaanile (20 mg) või rivaroksabaanilt (20 mg) varfariinile (INR 2,0…3,0) pikenes protrombiini aeg/INR (Neoplastin) enam kui toimete summa (täheldati üksikuid INR-i väärtuseid kuni 12), samas kui toimed aPTT-le, Xa-faktori aktiivsuse ja endogeense trombiini potentsiaali inhibeerimisele olid liituvad. Kui üleminekuperioodil tahetakse analüüsida rivaroksabaani farmakodünaamilisi toimeid, saab kasutada anti-faktori Xa aktiivsuse määramist, PiCT-i ja HepTest’i, sest varfariin ei mõjuta neid laboratoorseid uuringuid. Neljandal päeval pärast varfariini viimase annuse manustamist näitasid kõik laboratoorsed uuringud (k.a PT, aPTT, Xa-faktori aktiivsus ja ETP inhibeerimine) ainult rivaroksabaani toimet. Kui soovitakse analüüsida varfariini farmakodünaamilisi toimeid üleminekuperioodil, saab kasutada INR-i mõõtmist rivaroksabaani C ajal (24 tundi pärast rivaroksabaani eelmist manustamist), sest rivaroksabaan mõjutab uuringutulemust sellel ajal minimaalselt. Farmakokineetilist koostoimet varfariini ja rivaroksabaani vahel ei täheldatud. CYP3A4 indutseerijad Rivaroksabaani manustamine koos tugeva CYP3A4 indutseerija rifampitsiiniga põhjustas rivaroksabaani keskmise AUC-i vähenemist ligikaudu 50% paralleelselt farmakodünaamiliste toimete nõrgenemisega. Rivaroksabaani kooskasutamine teiste tugevate CYP3A4 indutseerijatega (nt fenütoiin, karbamasepiin, fenobarbitaal või harilik naistepuna (Hypericum perforatum)) võib samuti põhjustada rivaroksabaani kontsentratsiooni vähenemist vereplasmas. Seetõttu tuleb tugevate CYP3A4 indutseerijate kooskasutamist vältida, v.a juhul, kui patsienti jälgitakse tähelepanelikult tromboosinähtude ja -sümptomite suhtes. Teised samaaegsed ravimid Rivaroksabaani koosmanustamisel midasolaami (CYP3A4 substraat), digoksiini (P-gp substraat), atorvastatiini (CYP3A4 ja P-gp substraat) või omeprasooliga (prootonpumba inhibiitor) ei täheldatud kliiniliselt olulisi farmakokineetilisi ega -dünaamilisi koostoimeid. Rivaroksabaan ei inhibeeri ega indutseeri ühtegi peamist CYP-isovormi, nt CYP3A4. Kliiniliselt olulisi koostoimed toiduga ei täheldatud (vt lõik 4.2).

Laboratoorsed näitajad Rivaroksabaan mõjutab toimemehhanismi tõttu ootuspäraselt hüübimisnäitajaid (nt PT, aPTT, HepTest; vt lõik 5.1).

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus Rivaroksabaani ohutus ja efektiivsus rasedatel ei ole tõestatud. Loomkatsed on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3). Võimaliku reproduktiivsustoksilisuse, olulise veritsusriski ning tõendatult platsentaarbarjääri läbimise tõttu on Rivaroxaban G.L. Pharma manustamine raseduse ajal vastunäidustatud (vt lõik 4.3). Rasestumisvõimelised naised peavad ravi ajal rivaroksabaaniga rasestumisest hoiduma.

Imetamine Rivaroksabaani ohutus ja efektiivsus imetavatel naistel ei ole tõestatud. Andmed loomkatsetest näitavad, et rivaroksabaan imendub piima Seetõttu on Rivaroxaban G.L. Pharma manustamine rinnapiimaga toitmise ajal vastunäidustatud (vt lõik 4.3). Tuleb otsustada, kas katkestada imetamine või katkestada/vältida ravi.

Fertiilsus Rivaroksabaani toime hindamiseks inimese fertiilsusele ei ole spetsiifilisi uuringuid läbi viidud. Loomkatsetes ei täheldatud toimeid isastele ja emastele rottidele (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Rivaroksabaan mõjutab kergelt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Kõrvaltoimetena on esinenud minestust (esinemissagedus: aeg-ajalt) ja pööritustunnet (esinemissagedus: sage) (vt lõik 4.8). Nende kõrvaltoimete tekkimisel ei tohi patsient juhtida autot ega käsitseda masinaid.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte Rivaroksabaani ohutust on hinnatud kolmeteistkümnes keskses III faasi uuringus (vt tabel 1). Kokku manustati rivaroksabaani 69 608 täiskasvanud patsiendile üheksateistkümnes III faasi uuringus ja 488 lapsele kahes II faasi ja kahes III faasi uuringus.

Tabel 1. Uuritud patsientide arv, ööpäevane koguannus ja maksimaalne ravi kestus täiskasvanute ja laste III faasi uuringutes Näidustus Patsientide Ööpäevane koguannus Ravi maksimaalne Venoosse trombemboolia (VTE) 6097 10 mg 39 päeva ennetamine täiskasvanud patsientidel, kellele tehakse plaaniline puusa- või põlveliigese proteesimise operatsioon VTE ennetamine hospitaliseeritud 3997 10 mg 39 päeva patsientidel SVT ja KATE ravi ning nende 6790 1…21. päev: 30 mg; 21 kuud taastekke ennetamine alates 22. päevast: 20 mg; VTE ravi ja VTE taastekke 329 Kehakaalu suhtes 12 kuud ennetamine ajalistel vastsündinutel ja kohandatud annus, et kuni 18 aasta vanustel lastel pärast saavutada sarnane standardse hüübimisvastase ravi süsteemne saadavus, alustamist täiskasvanutega, kellel Insuldi ja süsteemse emboolia 7750 20 mg 41 kuud ennetamine kodade mittevalvulaarse virvendusarütmiaga patsientidel

Näidustus Patsientide Ööpäevane koguannus Ravi maksimaalne Aterotrombootiliste haigusjuhtude 10 225 Vastavalt 5 mg või 31 kuud ennetamine ägeda 10 mg, koosmanustatuna koronaarsündroomi järgselt ASA-ga või koos ASA ja Aterotrombootiliste haigusjuhtude 18 244 5 mg koosmanustatuna 47 kuud ennetamine pärgarterite või ASA-ga või 10 mg perifeersete arterite haigusega monoravimina patsientidel 3256** 5 mg koosmanustatuna 42 kuud * Patsiendid manustasid vähemalt ühe annuse rivaroksabaani. ** Uuringust VOYAGER PAD. Kõige sagedamini teatatud kõrvaltoime rivaroksabaaniga ravitud patsientidel oli veritsus (vt lõik 4.4 ja järgnev alalõik „Valitud kõrvaltoimete kirjeldus“) (tabel 2). Kõige sagedamini teatatud veritsused olid ninaverejooks (4,5%) ja seedetrakti verejooks (3,8%).

Tabel 2. Veritsuse* ja aneemia esinemissagedused rivaroksabaani manustanud patsientidel kõigis lõpetatud täiskasvanute ja laste III faasi uuringutes Näidustus Mis tahes veritsus Aneemia VTE ennetamine täiskasvanud patsientidel, 6,8% patsientidest 5,9% patsientidest kellele tehakse plaaniline operatsioon puusa- või põlveliigese proteesi paigaldamiseks VTE ennetamine hospitaliseeritud patsientidel 12,6% patsientidest 2,1% patsientidest SVT, KATE ravi ning nende taastekke 23% patsientidest 1,6% patsientidest ennetamine VTE ravi ja VTE taastekke ennetamine ajalistel 39,5% patsientidest 4,6% patsientidest vastsündinutel ja kuni 18 aasta vanustel lastel pärast standardse hüübimisvastase ravi alustamist Insuldi ja süsteemse emboolia ennetamine kodade 28 juhtu 100 2,5 juhtu 100 mittevalvulaarse virvendusarütmiaga patsientidel patsiendiaasta kohta patsiendiaasta kohta Aterotrombootiliste haigusjuhtude ennetamine 22 juhtu 100 1,4 juhtu 100 ägeda koronaarsündroomi järgselt patsiendiaasta kohta patsiendiaasta kohta Aterotrombootiliste haigusjuhtude ennetamine 6,7 juhtu 100 0,15 juhtu 100 pärgarterite või perifeersete arterite haigusega patsiendiaasta kohta patsiendiaasta kohta patsientidel 8,38 juhtu 100 0,74 juhtu 100 * Kõigis rivaroksabaani uuringutes registreeriti, teatati ja hinnati kõik veritsusjuhud. ** Uuringus COMPASS on aneemia esinemissagedus väike, sest kõrvaltoimete kohta andmete kogumisel rakendati valikulist meetodit. *** Kõrvaltoimete kohta andmete kogumisel rakendati valikulist meetodit. # Uuringust VOYAGER PAD. Kõrvaltoimete kokkuvõte tabelina Tabelis 3 on kokkuvõte rivaroksabaani kõikide kõrvaltoimete esinemissagedusest täiskasvanutel ja lastel organsüsteemi klasside (MedDRA) ja sagedusmääratluste kaupa.

Kokkuleppelised sagedusmääratlused on järgmised: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Tabel 3. Kõik kõrvaltoimed, millest teatati täiskasvanud patsientidel III faasi kliinilistes uuringutes või turuletulekujärgselt* ning lastel kahes II faasi ja kahes III faasi uuringus Sage Aeg-ajalt Harv Väga harv Teadmata Vere ja lümfisüsteemi häired

Aneemia (k.a Trombotsütoos (k.a vastavad trombotsüütide laboratoorsed arvu näitajad) suurenemine)A, trombotsütopeenia Immuunsüsteemi häired Allergiline Anafülaktiline reaktsioon, reaktsioon, k.a allergiline anafülaktiline šokk dermatiit, angioödeem ja allergiline ödeem Närvisüsteemi häired Pööritustunne, Tserebraalne ja peavalu intrakraniaalne verejooks, minestus Silma kahjustused Silma verejooks (k.a konjunktiivi verejooks) Südame häired Tahhükardia Vaskulaarsed häired Hüpotensioon, hematoom Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired Ninaverejooks, Eosinofiilne veriköha pneumoonia Seedetrakti häired Igemete veritsus, Suukuivus seedetrakti verejooks (k.a rektaalne verejooks), seedetrakti- ja kõhuvalud, düspepsia, iiveldus, kõhukinnisusA, kõhulahtisus, oksendamineA

Sage Aeg-ajalt Harv Väga harv Teadmata Maksa ja sapiteede häired Transaminaaside Maksakahjustus, Ikterus, aktiivsuse bilirubiinisisalduse konjugeeritud suurenemine suurenemine, bilirubiinisisalduse alkaalse fosfataasi suurenemine (koos aktiivsuse tõus kaasuva ALAT-i veresA, GGT suurenemisega või sisalduse ilma selleta), suurenemineA kolestaas, hepatiit Naha ja nahaaluskoe kahjustused Sügelus (k.a aeg- Nõgestõbi Stevensi-Johnsoni ajalt sündroom/toksiline generaliseerunud epidermaalne sügelus), lööve, nekrolüüs, ekhümoos, DRESS-sündroom kutaanne ja subkutaanne verejooks Lihaste, luustiku ja sidekoe kahjustused JäsemevaluA Hemartroos Lihase verejooks Veritsusega Neerude ja kuseteede häired Urogenitaaltrakti Neeru- verejooks (k.a puudulikkus/ hematuuria ja veritsusega menorraagiaB), kaasuv äge neerukahjustus neerupuudlikkus, (k.a kreatiniini- mis võib sisalduse põhjustada suurenemine hüpoperfusiooni, veres, antikoagulandiga uureasisalduse seotud suurenemine nefropaatia veres) Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid PalavikA, Halb enesetunne Lokaliseerunud perifeerne ödeem, (k.a üldine haiglane turseA üldine jõu ja olek) energia vähenemine (k.a väsimus ja asteenia) Uuringud LDH sisalduse suurenemineA, lipaasisisalduse suurenemineA, amülaasisisalduse suurenemineA

Sage Aeg-ajalt Harv Väga harv Teadmata Vigastus, mürgistus ja protseduuri tüsistused Protseduurijärgne Vaskulaarne verejooks (k.a pseudoaneurüsmC postoperatiivne aneemia ja verejooks haavast), kontusioon, haavast väljuv sekreetA A: Täheldatud VTE ennetuses täiskasvanud patsientidel, kellele tehakse plaaniline operatsioon puusa- või põlveliigese proteesi paigaldamiseks. B: Täheldatud väga sageli SVT ja KATE ravis ning taastekke ennetuses naistel vanuses < 55 aastat. C: Täheldatud aeg-ajalt aterotrombootiliste haigusseisundite ennetamisel ägeda koronaarsündroomi järgselt (pärast perkutaanset koronaarinterventsiooni). * Valitud III faasi uuringutes rakendati eelmääratud valikulist kõrvaltoimete andmekogumise meetodit. Nende uuringute andmete analüüsimisel ei täheldatud kõrvaltoimete esinemissageduse suurenemist ega tuvastatud ühtegi uut kõrvaltoimet. Valitud kõrvaltoimete kirjeldus Farmakoloogilise toimemehhanismi tõttu võib rivaroksabaani kasutamist seostada varjatud või nähtava mis tahes koe või elundi veritsusriski suurenemisega, mis võib põhjustada posthemorraagilist aneemiat. Nähud, sümptomid ja raskusaste (k.a surmlõpe) on erinevad ning sõltuvad veritsuse asukohast ja veritsuse ja/või aneemia määrast või ulatusest (vt lõik 4.9 „Veritsuse ohjamine“). Kliinilistes uuringutes oli pikaajalisel ravil rivaroksabaaniga sagedamini limaskesta veritsusi (nt ninaverejooks, igemete, seedetrakti, urogenitaalne veritsus, k.a ebanormaalne vaginaalne või suurenenud menstruaalveritsus) ja aneemiat võrreldes raviga K-vitamiini antagonistidega. Lisaks piisavale kliinilisele jälgimisele võib seega varjatud veritsuse tuvastamisel ja nähtava veritsuse kliinilise olulisuse määramisel olla kasu hemoglobiini/hematokriti laboratoorsest määramisest, kui see on asjakohane. Veritsusrisk võib olla suurem teatud patsiendirühmadel, nt ravimata raske arteriaalse hüpertensiooniga ja/või samal ajal hemostaasi mõjutavat ravi saavatel patsientidel (vt lõik 4.4 „Veritsusrisk“). Menstruaalveritsus võib olla intensiivsem ja/või pikenenud. Hemorraagilised tüsistused võivad avalduda nõrkuse, kahvatuse, pööritustunde, peavalu või seletamatu paistetusena, düspnoena ja teadmata põhjusega šokina. Mõnel juhul on aneemia tagajärjel täheldatud südame isheemiatõve sümptomeid, nt valu rindkeres või stenokardia. Rivaroksabaani puhul on teatatud raske veritsuse teadaolevast tüsistusest, nt suletusrõhusündroomist ja hüpoperfusioonist tingitud neerupuudulikkusest või antikoagulandiga seotud nefropaatiast. Seetõttu tuleb kõikide hüübimisvastast ravi saavate patsientide seisundi hindamisel arvestada verejooksu võimalusega. Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

Harva on teatatud üleannustamise juhtudest kuni 1960 mg. Üleannustamise korral peab patsienti hoolikalt jälgima veritsustüsistuste või teiste kõrvaltoimete suhtes (vt lõik „Veritsuse ohjamine“). Rivaroksabaani terapeutilist annust ületavate annuste 50 mg ja enam korral tekib piiratud imendumise tõttu tõenäoliselt toimelagi ilma keskmise süsteemse saadavuse edasise suurenemiseta vereplasmas. On olemas spetsiifiline vastandsuunalise toimega aine (alfaandeksaneet), millel on vastupidine farmakodünaamiline toime rivaroksabaanile (vt alfaandeksaneedi ravimi omaduste kokkuvõtet). Rivaroksabaani üleannustamise korral võib imendumise vähendamiseks kaaluda aktiivsöe kasutamist.

Veritsuse ohjamine Kui rivaroksabaaniga ravitaval patsiendil tekib veritsustüsistus, tuleb rivaroksabaani järgmise annuse manustamine edasi lükata või ravi katkestada vastavalt asjakohasusele. Rivaroksabaani poolväärtusaeg on ligikaudu 5…13 tundi (vt lõik 5.2). Verejooksu ohjamine tuleb korraldada individuaalselt, olenevalt selle raskusastmest ja asukohast. Vajadusel võib kasutada asjakohast sümptomaatilist ravi, nagu mehaaniline kompressioon (nt tugeva ninaverejooksu korral), kirurgiline hemostaas koos veritsuskontrolli protseduuridega, vedeliku asendamist ja hemodünaamilist toetusravi, verest valmistatud ravimite (erütrotsüüdid või värskelt külmutatud plasma, sõltuvalt kaasnevast aneemiast või koagulopaatiast) või trombotsüütide ülekannet. Kui ülalnimetatud meetmed ei aita veritsust kontrolli alla saada, tuleb kaaluda spetsiifilise Xa faktori inhibiitori toimet neutraliseeriva aine (alfaandeksaneedi) manustamist, mis on rivaroksabaani farmakodünaamilise toime suhtes antagonistlik, või spetsiifilise prokoagulantse aine, nt protrombiinikompleksi kontsentraadi (prothrombin complex concentrate, PCC), aktiveeritud protrombiinikompleksi kontsentraadi (activated prothrombin complex concentrate APCC) või rekombinantse VIIa faktori (r-FVIIa) manustamist. Nende ravimite kasutamise kliiniline kogemus rivaroksabaaniga ravitavatel patsientidel on senini siiski väga piiratud. Soovitus põhineb ka piiratud hulgal mittekliinilistel andmetel. Tuleb kaaluda rekombinantse VIIa faktori annuse muutmist ja tiitrimist olenevalt veritsuse vähenemisest. Oluliste veritsuste puhul tuleb võimalusel kaaluda konsulteerimist koagulatsioonieksperdiga (vt lõik 5.1).

Protamiinsulfaat ja K-vitamiin ei mõjuta eeldatavasti rivaroksabaani hüübimisvastast toimet. Traneksaamhappe kasutamise kogemus rivaroksabaaniga ravitavatel patsientidel on piiratud ning kogemus aminokapronhappe ja aprotiniini samaaegse kasutamise kohta puudub. Teaduslik põhjendus süsteemse hemostaatikumi desmopressiini kasust ja selle kasutamise kogemus rivaroksabaani manustavatel isikutel puudub. Ulatusliku seondumise tõttu vereplasma valkudega eeldatakse, et rivaroksabaan ei ole dialüüsitav.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: tromboosivastased ained, otsesed Xa faktori inhibiitorid, ATC-kood: B01AF01.

Toimemehhanism Rivaroksabaan on suukaudse biosaadavusega väga selektiivne Xa faktori otsene inhibiitor. Xa faktori inhibeerimine katkestab verehüübimiskaskaadi sisemised ja välimised teed, inhibeerides nii trombiini moodustumist kui ka trombide tekkimist. Rivaroksabaan ei inhibeeri trombiini (aktiveeritud II faktor) ning toimet trombotsüütidele ei ole tõestatud. Farmakodünaamilised toimed Inimestel täheldati Xa faktori aktiivsuse annusest sõltuvat pärssimist. Rivaroksabaan mõjutab protrombiini aega (prothrombin time, PT) sõltuvalt annusest ja see on tihedas seoses kontsentratsiooniga vereplasmas (r-väärtus on 0,98), kui laboratoorsel uuringul kasutatakse Neoplastini. Teiste reaktiividega on tulemused erinevad. PT lugem tuleb võtta sekundites, sest INR on kalibreeritud ja valideeritud ainult kumariinide jaoks ning seda ei saa kasutada ühegi teise antikoagulandi jaoks. Suure ortopeedilise operatsiooniga patsientidel oli PT (Neoplastin) 5/95 protsentiili 2…4 tundi pärast tableti võtmist (st maksimaalse toime ajal) vahemikus 13…25 sekundit (operatsioonieelsed algväärtused 12…15 sekundit). Kliinilise farmakoloogia uuringus rivaroksabaani antikoagulantse toime elimineerimise kohta hinnati tervetel täiskasvanutel (n = 22) kahte tüüpi protrombiinikompleksi kontsentraadi (PCC) (3-faktoriline PCC: II, IX ja X faktor ning 4-faktoriline PCC: II, VII, IX ja X faktor) üksikannuse (50 RÜ/kg) manustamise toimeid. 3-faktoriline PCC vähendas keskmisi Neoplastin PT väärtusi 30 minuti jooksul ligikaudu 1,0 sekundi võrra; 4-faktorilise PCC puhul täheldati vähenemist ligikaudu 3,5 sekundi võrra. Samas oli 3-faktorilisel PCC-l suurem ja kiirem üldine toime endogeense trombiini taastekkele kui 4-faktorilisel PCC-l (vt lõik 4.9).

Aktiveeritud osaline tromboplastiini aeg (activated partial thomboplastin time, aPTT) ja HepTest pikenevad samuti annusest sõltuvalt. Siiski ei soovitata neid kasutada rivaroksabaani farmakodünaamilise toime hindamiseks. Ravi ajal rivaroksabaaniga puudub vajadus rutiinselt jälgida vere hüübimisnäitajaid. Kliinilise näidustuse korral saab rivaroksabaani sisaldust siiski määrata kalibreeritud kvantitatiivsete anti-faktor Xa uuringutega (vt lõik 5.2).

Kliiniline efektiivsus ja ohutus VTE ennetamine täiskasvanud patsientidel, kellele tehakse plaaniline operatsioon puusa- või põlveliigese proteesi paigaldamiseks Rivaroksabaani kliinilised uuringud olid kavandatud tõendama rivaroksabaani efektiivsust venoosse trombemboolia (VTE) juhtude, st proksimaalse ja distaalse süvaveenide tromboosi (SVT) ja kopsuarteri trombemboolia (KATE) ennetamisel patsientidel, kellele tehakse alajäsemete suur ortopeediline operatsioon. Programmis RECORD uuriti üle 9500 patsiendi (7050 patsienti puusaliigese täieliku asendamise operatsiooniga ja 2531 patsienti põlveliigese täieliku asendamise operatsiooniga) topeltpimemeetodil kontrollrühmaga, juhuslikustatud III faasi kliinilises uuringus. Mitte varem kui 6 tundi pärast operatsiooni alustatud 10 mg rivaroksabaani manustamist üks kord ööpäevas võrreldi 40 mg enoksapariini manustamisega üks kord ööpäevas, alustatuna 12 tundi enne operatsiooni. Kõigis kolmes III faasi uuringus (vt tabel 4) vähendas rivaroksabaan märkimisväärselt VTE kogumäära (ükskõik milline venograafiliselt kindlaksmääratud või sümptomaatiline SVT, surmlõppeta KATE ja surm) ja suuri VTE-d (proksimaalne SVT, surmlõppeta KATE ja VTE-ga seotud surm), eelnevalt määratletud esmaseid tulemusnäitajaid ja peamisi teiseseid efektiivsuse tulemusnäitajaid. Lisaks oli kõigis kolmes uuringus rivaroksabaaniga ravi saavatel patsientidel sümptomaatilise VTE (sümptomaatiline SVT, surmlõppeta KATE, VTE-ga seotud surm) esinemissagedus väiksem võrreldes enoksapariiniga ravitavate patsientidega. Peamine ohutuse tulemusnäitaja, suur veritsus, oli sarnase määraga nii 10 mg rivaroksabaaniga ravitud patsientidel kui ka 40 mg enoksapariini saanud patsientidel.

Tabel 4. III faasi kliiniliste uuringute tulemused efektiivsuse ja ohutuse kohta RECORD 1 RECORD 2 RECORD 3 Uuringu 4541 patsienti, kellele tehti 2509 patsienti, kellele tehti 2531 patsienti, kellele tehti populatsioon puusa täieliku asendamise puusa täieliku asendamise põlve täieliku asendamise operatsioon operatsioon operatsioon Raviannus ja ravi Riva- Enoksa- p-väärtus Riva- Enoksa- p-väärtus Riva- Enoksa- p-väärtus kestus pärast roksabaan pariin roksabaan pariin roksabaan pariin operatsiooni 10 mg 40 mg 10 mg 40 mg 10 mg 40 mg üks kord üks kord üks kord üks kord üks kord üks kord ööpäevas ööpäevas ööpäevas ööpäevas ööpäevas ööpäevas 35 ±4 35 ±4 35 ±4 12 ±2 12 ±2 12 ±2 päeva päeva päeva päeva päeva päeva Kogu VTE 18 (1,1%) 58 (3,7%) < 0,001 17 (2,0%) 81 (9,3%) < 0,001 79 (9,6%) 166 < 0,001 Suur VTE 4 (0,2%) 33 (2,0%) < 0,001 6 (0,6%) 49 (5,1%) < 0,001 9 (1,0%) 24 (2,6%) 0,01 Sümptomaatiline 6 (0,4%) 11 (0,7%) 3 (0,4%) 15 (1,7%) 8 (1,0%) 24 (2,7%) VTE Olulised 6 (0,3%) 2 (0,1%) 1 (0,1%) 1 (0,1%) 7 (0,6%) 6 (0,5%) veritsused III faasi uuringute analüüsil kogutud andmed kinnitasid eraldi uuringutes saadud andmeid kogu VTE, suure VTE ja sümptomaatilise VTE vähenemise kohta rivaroksabaani 10 mg üks kord ööpäevas manustanud patsientidel võrreldes enoksapariini 40 mg üks kord ööpäevas manustanud patsientidega. Lisaks III faasi uuringule RECORD osales 17 413 ulatusliku puusa- või põlveliigese ortopeedilise lõikuse läbinud patsienti müügiloa saamise järgses mittesekkuvas avatud kohortuuringus (XAMOS), kus tegeliku elu tingimustes võrreldi rivaroksabaani teiste tromboosi profülaktiliste farmakoloogiliste ravimitega (standardravi). Sümptomaatiline VTE tekkis 57 (0,6%) patsiendil rivaroksabaani rühmas (n = 8778) ja 88 (1,0%) patsiendil standardravi rühmas (n = 8635; HR 0,63; 95% CI 0,43…0,91; ohutuspopulatsioon). Suuri veritsusi oli 35 (0,4%) patsiendil rivaroksabaani rühmas ja 29 (0,3%) patsiendil standardravi rühmas (HR 1,10; 95% CI 0,67…1,80). Seega tulemused ei erinenud kesksete juhuslikustatud uuringute tulemustest.

SVT, KATE ravi ja SVT ning KATE taastekke ennetamine Rivaroksabaani kliinilised uuringud olid kavandatud tõendama rivaroksabaani efektiivsust ägeda SVT ja KATE esialgsel ja jätkuval ravil ning nende taastekke ennetamisel. Neljas juhuvalitud kontrollrühmaga III faasi kliinilises uuringus (Einstein DVT, Einstein PE, Einstein Extension ja Einstein Choice) uuriti rohkem kui 12 800 patsienti ning lisaks analüüsiti Einstein DVT ja Einstein PE uuringute eelnevalt määratud koondandmeid. Üldine kombineeritud ravi kestus kõigis uuringutes oli kuni 21 kuud.

Uuringus Einstein DVT uuriti ägedat SVT-d põdeva 3449 patsiendi SVT ravi ja SVT ning KATE taastekke ennetamist (uuringusse ei kaasatud patsiente, kellel oli sümptomaatiline KATE). Sõltuvalt uurija kliinilisest hinnangust kestis ravi 3, 6 või 12 kuud. Ägeda SVT ravi esimesel kolmel nädalal manustati 15 mg rivaroksabaani kaks korda ööpäevas. Seejärel mindi üle 20 mg rivaroksabaanile üks kord ööpäevas.

Uuringus Einstein PE uuriti KATE ravi ja SVT ning KATE taastekke ennetamist 4832 patsiendil, kellel oli äge KATE. Sõltuvalt uurija kliinilisest hinnangust kestis ravi 3, 6 või 12 kuud. Ägeda KATE esialgseks raviks manustati 15 mg rivaroksabaani kaks korda ööpäevas kolme nädala vältel. Seejärel mindi üle 20 mg rivaroksabaanile üks kord ööpäevas.

Nii Einstein DVT kui ka Einstein PE uuringus koosnes võrdlusraviskeem enoksapariini manustamisest vähemalt viie päeva vältel kombinatsioonis VKA-ga, kuni PT/INR jõudis ravivahemikku (≥ 2,0). Ravi jätkus VKA-ga, mille annus kohandati PT/INR-i väärtuste hoidmiseks ravivahemikus 2,0…3,0.

Uuringus Einstein Extension hinnati SVT või KATE-ga 1197 patsiendil SVT ja KATE taastekke ennetamist. Patsientidel, kes olid lõpetanud 6…12 kuud kestva venoosse trombemboolia ravi, kestis sõltuvalt uurija kliinilisest hinnangust ravi lisaks 6 või 12 kuud. Üks kord ööpäevas manustatavat 20 mg rivaroksabaani võrreldi platseeboga.

Uuringutes Einstein DVT, Einstein PE ja Einstein Extension kasutati ühesuguseid varem määratletud esmaseid ja teiseseid efektiivsuse tulemusnäitajaid. Esmane efektiivsuse tulemusnäitaja oli sümptomaatiline korduv VTE, mis oli defineeritud liitnäitajana: SVT taasteke või KATE surmlõppega või mitte. Teisest efektiivsuse tulemusnäitajat määratleti SVT taastekke, surmlõppeta KATE ja üldsuremuse liitnäitajana. Uuringus Einstein Choice hinnati sümptomaatilise SVT ja/või KATE diagnoosiga 6…12-kuulise antikoagulantravi lõpetanud 3396 patsiendil surmlõppega KATE või surmlõppeta sümptomaatilise SVT või KATE taastekke ennetamist. Uuringusse ei kaasatud patsiente, kellele oli näidustatud jätkuv antikoagulantravi terapeutilises annuses. Ravi kestus oli sõltuvalt individuaalsest juhuslikustamise kuupäevast kuni 12 kuud (mediaan 351 päeva). Rivaroksabaani annust 20 mg üks kord ööpäevas ja rivaroksabaani annust 10 mg üks kord ööpäevas võrreldi atsetüülsalitsüülhappe annusega 100 mg üks kord ööpäevas. Esmane efektiivsuse tulemusnäitaja oli sümptomaatiline korduv VTE, mida määratleti SVT taastekke või surmlõppega või surmlõppeta KATE liitnäitajana. Uuringus Einstein DVT (vt tabel 5) oli rivaroksabaan efektiivsuse esmase tulemusnäitaja poolest samaväärne enoksapariin/VKA-ga (p < 0,0001; mittehalvemuse uuring); riskitiheduste suhe (Hazard Ratio, HR): 0,680 (0,443…1,042), p = 0,076; paremuse uuring). Eelnevalt määratletud kliiniline kasu (esmane efektiivsuse tulemusnäitaja koos oluliste veritsusjuhtudega) oli riskitiheduste suhtega 0,67 (95% CI: 0,47…0,95), nominaalse p-väärtusega p = 0,027 rivaroksabaani kasuks. INR-i väärtused olid terapeutilises vahemikus keskmiselt 60,3% keskmisest ravil oldud 189 päevast ning 3-, 6- ja 12-kuulise ravikuuri puhul vastavalt 55,4%, 60,1% ning 62,8% ajast. Enoksapariini/VKA rühmas puudus selge seos keskuses INR sihtvahemikku saavutamiseks kulunud keskmise aja (Time in Target INR Range, TTR 2,0…3,0) ja VTE taastekke vahel (p = 0,932; koosmõju uuring) võrdse suurusega tertiilides. Kõrgeimas tertiilis oli vastavalt keskusele rivaroksabaani HR võrreldes varfariiniga 0,69 (95% CI: 0,35…1,35). Ohutuse esmase tulemusnäitaja (olulised või kliiniliselt olulised väikesed veritsusjuhud) ja ohutuse teisese tulemusnäitaja (olulised veritsusjuhud) esinemissagedused olid mõlemas ravirühmas sarnased.

Tabel 5. III faasi uuringu Einstein DVT efektiivsuse ja ohutuse tulemused Uuringu populatsioon 3449 patsienti sümptomaatilise ägeda Ravi annus ja kestus Rivaroksabaana) Enoksapariin/VKAb) Sümptomaatilise VTE taasteke* 36 51 Sümptomaatilise KATE taasteke 20 18 Sümptomaatilise SVT taasteke 14 28 Sümptomaatiline KATE ja SVT 1 0 Surmlõppega KATE/surm, mille korral 4 6 ei saa välistada KATE-t (0,2%) (0,3%) Oluline või kliiniliselt oluline väike veritsus 139 138 Olulised veritsusjuhud 14 20 a) 15 mg rivaroksabaani kaks korda ööpäevas kolme nädala vältel, seejärel 20 mg üks kord ööpäevas. b) Enoksapariini vähemalt viis päeva, seejärel järk-järguline üleminek VKA-le. * p < 0,0001 (mittehalvemus eelnevalt määratletud HR 2,0 suhtes); HR 0,680 (0,443…1,042), p = 0,076 (paremus)

Uuringus Einstein PE (vt tabel 6) oli rivaroksabaan efektiivsuse esmase tulemusnäitaja osas samaväärne enoksapariini/VKA-ga (p = 0,0026; mittehalvemuse uuring); HR: 1,123 (0,749...1,684). Eelnevalt määratletud kliiniline kasu (esmane efektiivsuse tulemusnäitaja koos oluliste veritsusjuhtudega) oli riskitiheduste suhtega 0,849 (95% CI: 0,633…1,139), nominaalse p-väärtusega p = 0,275. INR-i väärtused olid terapeutilises vahemikus keskmiselt 63% keskmisest ravil oldud 215 päevast ning 3-, 6- ja 12-kuulise ravikuuri puhul vastavalt 57%, 62% ning 65% ajast. Enoksapariini/VKA rühmas puudus selge seos keskuses INR sihtvahemikku saavutamiseks kulunud keskmise aja (Time in Target INR Range, TTR 2,0…3,0) ja VTE taastekke vahel (p = 0,082; koosmõju uuring) võrdse suurusega tertiilides. Kõrgeimas tertiilis oli vastavalt keskusele rivaroksabaani HR võrreldes varfariiniga 0,642 (95% CI: 0,277…1,484).

Ohutuse esmase tulemusnäitaja (olulised või kliiniliselt olulised väikesed veritsusjuhud) esinemissagedus oli rivaroksabaani ravirühmas veidi väiksem (10,3%; 249/2412) kui enoksapariini/VKA ravirühmas (11,4%; 274/2405). Ohutuse teisese tulemusnäitaja (olulised veritsusjuhud) esinemissagedus oli rivaroksabaani rühmas väiksem (1,1%; 26/2412) kui enoksapariini/VKA rühmas (2,2%; 52/2405), riskitiheduste suhtega 0,493 (95% CI: 0,308...0,789). Tabel 6. III faasi uuringu Einstein PE efektiivsuse ja ohutuse tulemused Uuringu populatsioon 4832 patsienti sümptomaatilise ägeda KATE-ga Ravi annus ja kestus Rivaroksabaana) Enoksapariin/VKAb) Sümptomaatilise VTE taasteke* 50 44 Sümptomaatilise KATE taasteke 23 20 Sümptomaatilise SVT taasteke 18 17 Sümptomaatiline KATE ja SVT 0 2

Uuringu populatsioon 4832 patsienti sümptomaatilise ägeda KATE-ga Ravi annus ja kestus Rivaroksabaana) Enoksapariin/VKAb) Surmlõppega KATE/surm, mille korral 11 7 ei saa välistada KATE-t (0,5%) (0,3%) Oluline või kliiniliselt oluline väike veritsus 249 274 Olulised veritsusjuhud 26 52 a) 15 mg rivaroksabaani kaks korda ööpäevas kolme nädala vältel, seejärel 20 mg üks kord ööpäevas. b) Enoksapariini vähemalt viis päeva, seejärel järk-järguline üleminek VKA-le. * p < 0,0026 (mittehalvemus eelnevalt määratletud HR 2,0 suhtes); HR 1,123 (0,749...1,684). Uuringute Einstein DVT ja PE tulemuste põhjal teostati eelnevalt määratletud koondanalüüs (vt tabel 7).

Tabel 7. III faasi uuringute Einstein DVT ja Einstein PE koondanalüüsi efektiivsuse ja ohutuse tulemused Uuringu populatsioon 8281 patsienti sümptomaatilise ägeda SVT või Ravi annus ja kestus Rivaroksabaana) Enoksapariin/VKAb) Sümptomaatilise VTE taasteke* 86 95 Sümptomaatilise KATE taasteke 43 38 Sümptomaatilise SVT taasteke 32 45 Sümptomaatiline KATE ja SVT 1 2 Surmlõppega KATE/surm, mille korral 15 13 ei saa välistada KATE-t (0,4%) (0,3%) Oluline või kliiniliselt oluline väike veritsus 388 412 Olulised veritsusjuhud 40 72 a) 15 mg rivaroksabaani kaks korda ööpäevas kolme nädala vältel, seejärel 20 mg üks kord ööpäevas. b) Enoksapariini vähemalt viis päeva, seejärel järk-järguline üleminek VKA-le. * p < 0,0001 (mittehalvemus eelnevalt määratletud HR 1,75 suhtes); HR 0,886 (0,661...1,186). Koondanalüüsi eelnevalt määratletud kliiniline kasu (esmane efektiivsuse tulemusnäitaja koos oluliste veritsusjuhtudega) oli riskitiheduste suhtega 0,771 (95% CI: 0,614…0,967), nominaalne p-väärtus p = 0,0244.

Uuringus Einstein Extension (vt tabel 8) oli rivaroksabaan platseebost parem nii esmaste kui ka teiseste efektiivsuse tulemusnäitajate osas. Ohutuse esmase tulemusnäitaja (olulised veritsusjuhud) esinemissagedus patsientidel, keda raviti 20 mg rivaroksabaaniga üks kord ööpäevas, oli arvuliselt mitteoluliselt suurem võrreldes platseeboga. Ohutuse teisese tulemusnäitaja (olulised või kliiniliselt olulised väikesed veritsused) esinemissagedus oli suurem patsientidel, keda raviti 20 mg rivaroksabaaniga üks kord ööpäevas, võrreldes platseeboga.

Tabel 8. III faasi uuringu Einstein Extension efektiivsuse ja ohutuse tulemused Uuringu populatsioon 1197 patsienti jätkuva ravi ja venoosse Ravi annus ja kestus Rivaroksabaana) Platseebo Sümptomaatilise VTE taasteke* 8 42 Sümptomaatilise KATE taasteke 2 13 Sümptomaatilise SVT taasteke 5 31 Surmlõppega KATE/surm, mille korral 1 1 ei saa välistada KATE-t (0,2%) (0,2%) Olulised veritsusjuhud 4 0 Kliiniliselt oluline väike veritsus 32 7 a) 20 mg rivaroksabaani üks kord ööpäevas. * p < 0,0001 (paremus), HR 0,185 (0,087…0,393).

Uuringus Einstein Choice (vt tabel 9) oli efektiivsuse esmane tulemusnäitaja parem nii 20 mg rivaroksabaani kui ka 10 mg rivaroksabaani annusega, võrreldes 100 mg atsetüülsalitsüülhappega. Ohutuse esmase tulemusnäitaja (olulised veritsusjuhud) esinemissagedus oli 20 mg ja 10 mg üks kord ööpäevas rivaroksabaaniga ravitud patsientidel sarnane 100 mg atsetüülsalitsüülhappe annusega.

Tabel 9. III faasi uuringu Einstein Choice efektiivsuse ja ohutuse tulemused Uuringu populatsioon 3396 patsiendil venoosse trombemboolia taastekke jätkuv Ravi annus Rivaroksabaan Rivaroksabaan ASA Ravi kestuse mediaan 349 353 350 (interkvartiilne vahemik) (189...362) päeva (190...362) päeva (186...362) päeva Sümptomaatilise VTE taasteke 17 13 50 Sümptomaatilise KATE taasteke 6 6 19 Sümptomaatilise SVT taasteke 9 8 30 Surmlõppega KATE/surm, mille 2 0 2 korral ei saa välistada KATE-t (0,2%) (0,2%) Sümptomaatilise VTE taasteke, 19 18 56 müokardiinfarkt, insult või mitte- (1,7%) (1,6%) (5,0%) KNS-i süsteemne emboolia Olulised veritsusjuhud 6 5 3 Kliiniliselt olulised väikesed 30 22 20 veritsused (2,7) (2,0) (1,8) Sümptomaatilise VTE taasteke või 23 17 53 oluline veritsus (kliiniline kogukasu) (2,1%) (1,5%) (4,7%) * p < 0,001 (paremus) rivaroksabaan 20 mg üks kord ööpäevas vs ASA 100 mg üks kord ööpäevas; HR = 0,34 (0,20…0,59). ** p < 0,001 (paremus) rivaroksabaan 10 mg üks kord ööpäevas vs ASA 100 mg üks kord ööpäevas; HR = 0,26 (0,14…0,47).

+ Rivaroksabaan 20 mg üks kord ööpäevas vs ASA 100 mg üks kord ööpäevas; HR = 0,44 (0,27…0,71), p = 0,0009 (nominaalne). ++ Rivaroksabaan 10 mg üks kord ööpäevas vs ASA 100 mg üks kord ööpäevas; HR = 0,32 (0,18…0,55), p < 0,0001 (nominaalne).

Lisaks III faasi uuringuprogrammile EINSTEIN viidi läbi ka prospektiivne mittesekkuv avatud kohortuuring (XALIA), kus peamiseid tulemusnäitajaid, k.a VTE taasteke, olulised veritsused ja surm, kinnitas hindamiskomitee. Uuringus osales 5142 ägeda SVT-ga patsienti, kellel uuriti kliinilises tavapraktikas rivaroksabaani pikaajalise kasutamise ohutust võrreldes standardse antikoagulantraviga. Oluliste veritsuste, VTE taastekke ja mis tahes põhjusel suremuse esinemissagedused olid rivaroksabaaniga vastavalt 0,7%, 1,4% ja 0,5%. Ravirühmade vahel oli uuringueelseid erinevusi, k.a vanuse, pahaloomulise kasvaja ning neerukahjustuse osas. Uuringueelsete erinevuste kohandamiseks kasutati eelnevalt määratletud tõenäosusel põhinevat stratifitseeritud analüüsi, kuid sellegipoolest võisid segavad tegurid tulemusi mõjutada. Kohandatud riskitiheduste suhted (HR) rivaroksabaani ja standardravi võrdluses olid järgmised: olulised veritsused 0,77 (95% CI 0,40…1,50), VTE taasteke 0,91 (95% CI 0,54…1,54), mis tahes põhjusel suremus 0,51 (95% CI 0,24…1,07). Need kliinilises tavapraktikas saadud tulemused on kooskõlas ravimi ohutusprofiiliga sellel näidustusel. Suure riskiga antifosfolipiidsündroomiga patsiendid, kes on kolmikpositiivsed Uurija toetatud juhuslikustatud avatud mitmekeskuselises uuringus, milles tulemusnäitajat hinnati pimendatult, võrreldi rivaroksabaani varfariiniga tromboosi anamneesiga patsientidel, kellel oli diagnoositud antifosfolipiidsündroom ning oli suur trombemboolilise tüsistuse risk (kõik kolm antifosfolipiidsündroomi uuringutulemust positiivsed: luupusantikoagulant, kardiolipiinivastased antikehad ja beeta-2-glükoproteiin I vastased antikehad). Uuring lõpetati enneaegselt pärast 120 patsiendi kaasamist, sest rivaroksabaani rühmas oli rohkem kõrvaltoimeid. Keskmine jälgimisperiood oli 569 päeva. 59 patsienti juhuslikustati rivaroksabaani annuses 20 mg rühma (annus 15 mg patsientidel, kelle kreatiniini kliirens (CrCl) oli < 50 ml/min) ja 61 patsienti varfariini rühma (INR 2,0…3,0). Trombemboolilisi juhte oli rivaroksabaani rühma juhuslikustatud patsientidel 12% (4 isheemilist insulti ja 3 müokardiinfarkti). Varfariini rühma juhuslikustatud patsientidel juhtudest ei teatatud. Oluline veritsus tekkis neljal patsiendil (7%) rivaroksabaani rühmas ja kahel patsiendil (3%) varfariini rühmas.

Lapsed Euroopa Ravimiamet on peatanud kohustuse esitada rivaroksabaani sisaldava viidatava ravimiga läbi viidud uuringute tulemused laste ühe või mitme alarühma kohta trombemboolia ravi korral. Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama rivaroksabaani sisaldava viidatava ravimiga läbi viidud uuringute tulemusi laste kõikide alarühmade kohta trombemboolia ennetamise korral (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine Rivaroksabaan imendub kiiresti; maksimaalne kontsentratsioon (C ) saavutatakse 2…4 tundi pärast tableti sissevõtmist. Suukaudselt manustatud rivaroksabaan imendub peaaegu täielikult ning 2,5 mg ja 10 mg tabletiannuse korral on selle suukaudne biosaadavus suur (80%…100%) ega sõltu sellest, kas ravim manustati tühja või täis kõhuga. Rivaroksabaani annuste 2,5 mg ja 10 mg AUC ega C ei muutu, kui ravimit võetakse koos toiduga. Rivaroksabaani 2,5 mg ja 10 mg tablette võib võtta koos toiduga või ilma. Rivaroksabaani farmakokineetika on kuni annuseni ligikaudu 15 mg üks kord ööpäevas ligikaudu lineaarne. Suurematel annustel on rivaroksabaani imendumine piiratud lahustuvusega, annuse suurenedes vähenevad biosaadavus ja imendumismäär. Tühja kõhuga on see märgatavam kui täis kõhuga. Rivaroksabaani farmakokineetiliste omaduste varieeruvus on mõõdukas, isikutevahelise varieeruvusega (CV%) vahemikus 30%…40%, välja arvatud operatsioonipäeval ja sellele järgneval päeval, mil süsteemse saadavuse varieeruvus on suur (70%). Rivaroksabaani imendumine sõltub selle seedetraktis vabanemise kohast. Võrreldes tabletivormiga teatati AUC ja C vähenemisest 29% ja 56%, kui rivaroksabaani graanul vabanes peensoole max proksimaalses osas. Kontsentratsioon vereplasmas väheneb veelgi, kui rivaroksabaan vabaneb

peensoole distaalses osas või ülenevas käärsooles. Seetõttu tuleb vältida ravimi manustamist maost kaugemale, sest see võib põhjustada rivaroksabaani imendumise ja kontsentratsiooni vereplasmas vähenemist. Võrreldes terve tableti manustamisega oli 20 mg rivaroksabaani biosaadavus (AUC ja C ) võrreldav nii õunapüreega segatud purustatud tableti suukaudsel manustamisel kui ka veega segatult ja maosondi kaudu manustatuna, millele järgnes vedel toit. Arvestades rivaroksabaani ennustatavat annusest sõltuvat farmakokineetilist profiili, kehtivad sellest uuringust saadud biosaadavuse tulemused tõenäoliselt ka rivaroksabaani väiksemate annuste kohta. Jaotumine Inimestel on seondumine vereplasma valkudega suur – ligikaudu 92%...95% ja peamiseks seondumiskomponendiks on seerumi albumiin. Jaotusruumala on mõõdukas, V on ligikaudu 50 liitrit. Biotransformatsioon ja eritumine Ligikaudu 2/3 manustatud rivaroksabaani annusest laguneb metabolismi käigus ning pool sellest eritatakse seejärel neerude kaudu ja ülejäänud pool roojaga. Ülejäänud 1/3 manustatud rivaroksabaani annusest eritub otse muutumatul kujul, peamiselt aktiivse renaalse sekretsiooni teel neerude kaudu uriiniga. Rivaroksabaan metaboliseerub CYP3A4, CYP2J2 ja CYP-sõltumatute mehhanismide kaudu. Morfolinoonrühma oksüdatiivne lõhustamine ja amiidsidemete hüdrolüüs on biotransformatsiooni peamised protsessid. In vitro uuringute kohaselt on rivaroksabaan transportvalkude P-gp (P-glükoproteiin) ja Bcrp (breast cancer resistance protein, rinnavähi resistentne valk) substraat. Muutumatul kujul rivaroksabaan on inimese vereplasmas kõige tähtsam ühend, peamisi või aktiivseid veres ringlevaid metaboliite ei ole. Süsteemse kliirensi 10 l/h alusel võib rivaroksabaani lugeda väikse kliirensiga aineks. Pärast 1 mg annuse intravenoosset manustamist on eritumise poolväärtusaeg ligikaudu 4,5 tundi. Pärast suukaudset manustamist hakkab eritumist piirama imendumismäär. Rivaroksabaan eritatakse noortel inimestel vereplasmast lõpliku poolväärtusajaga 5...9 tundi, eakatel lõpliku poolväärtusajaga 11...13 tundi.

Patsientide erirühmad Sugu Mees- ja naissoost patsientidel ei olnud kliiniliselt olulisi erinevusi farmakokineetilistes ja -dünaamilistes parameetrites. Eakad Eakatel ilmnesid võrreldes nooremate patsientidega suuremad kontsentratsioonid vereplasmas, kusjuures AUC keskmised väärtused olid ligikaudu 1,5 korda suuremad peamiselt vähenenud (näiva) kogukliirensi ja renaalse kliirensi tõttu. Annuste kohandamine ei ole vajalik.

Erinevad kehakaalu kategooriad Äärmuslikud kehakaalu väärtused (< 50 kg või > 120 kg) mõjutasid rivaroksabaani kontsentratsiooni vereplasmas vaid vähesel määral (vähem kui 25%). Annuste kohandamine ei ole vajalik.

Erinevused etniliste rühmade vahel Rivaroksabaani farmakokineetikat ja farmakodünaamikat puudutavaid kliiniliselt olulisi erinevusi patsientide erinevate etniliste rühmade (kaukaaslased, afroameeriklased, hispaanlased, jaapanlased või hiinlased) vahel ei täheldatud.

Maksakahjustus Tsirroosi põdevatel kerge maksakahjustusega patsientidel (klassifitseeritud kui Child-Pugh' klass A) avaldusid ainult väikesed muutused rivaroksabaani farmakokineetikas (rivaroksabaani AUC keskmiselt 1,2-kordne suurenemine), mis oli peaaegu sarnane tervete kontrollrühmaga. Tsirroosi põdevatel mõõduka maksakahjustusega patsientidel (klassifitseeritud kui Child-Pugh' klass B) suurenes rivaroksabaani keskmine AUC 2,3 korda võrreldes tervete vabatahtlikega. Seondumata AUC suurenes 2,6 korda. Neil patsientidel vähenes ka rivaroksabaani eritumine neerude kaudu, nagu

ka mõõduka neerukahjustusega patsientidel. Raske maksakahjustusega patsientide kohta andmed puuduvad. Xa faktori aktiivsuse inhibeerimine suurenes mõõduka maksakahjustusega patsientidel 2,6 korda võrreldes tervete vabatahtlikega, PT pikenemine suurenes samamoodi 2,1 korda. Mõõduka maksakahjustusega patsiendid olid rivaroksabaani suhtes tundlikumad, mille tulemusena kontsentratsiooni ja protrombiini aja farmakodünaamiline ning farmakokineetiline kõver oli järsem. Rivaroksabaan on vastunäidustatud patsientidele, kellel kaasneb maksahaigusega koagulopaatia ja kliiniliselt oluline veritsusrisk, k.a tsirroosiga patsientidele, kellel on Child-Pugh klass B ja C (vt lõik 4.3).

Neerukahjustus Kreatiniini kliirensi mõõtmistulemused näitasid rivaroksabaani kontsentratsiooni suurenemist seoses neerutalituse halvenemisega. Kerge (kreatiniini kliirens 50…80 ml/min), mõõduka (kreatiniini kliirens 30…49 ml/min) ja raske (kreatiniini kliirens 15…29 ml/min) neerukahjustusega patsientidel suurenes rivaroksabaani kontsentratsioon vereplasmas (AUC) vastavalt 1,4, 1,5 ja 1,6 korda. Farmakodünaamiliste toimete vastav tugevnemine oli rohkem väljendunud. Kerge, mõõduka ja raske neerukahjustusega patsientidel suurenes Xa faktori aktiivsuse üldine inhibeerimine vastavalt 1,5; 1,9 ja 2,0 korda võrreldes tervete vabatahtlikega, PT pikenemine suurenes samuti vastavalt 1,3; 2,2 ja 2,4 korda. Patsientide kohta, kelle kreatiniini kliirens on < 15 ml/min, andmed puuduvad. Plasmavalkudega ulatusliku seondumise tõttu eeldatakse, et rivaroksabaan ei ole dialüüsitav. Patsientidel kreatiniini kliirensiga < 15 ml/min ei ole ravimit soovitatav kasutada. Patsientidel kreatiniini kliirensiga 15…29 ml/min tuleb rivaroksabaani kasutada ettevaatusega (vt lõik 4.4).

Farmakokineetilised andmed patsientidel Patsientidel, kellele manustati 10 mg rivaroksabaani üks kord ööpäevas VTE ennetamiseks, oli kontsentratsiooni geomeetriline keskmine (ennustatav intervall 90%) 2…4 tundi pärast annust ja ligikaudu 24 tundi pärast annust (näitab ligikaudset maksimaalset ja minimaalset kontsentratsiooni annustamisintervalli ajal) vastavalt 101 (7…273) μg/l ja 14 (4…51) μg/l.

Farmakokineetika/farmakodünaamika seos Rivaroksabaani kontsentratsiooni vereplasmas farmakokineetilist/farmakodünaamilist seost mitme farmakodünaamilise tulemusnäitajaga (faktori Xa inhibeerimine, PT, aPTT, HepTest) hinnati pärast erinevate annuste (5…30 mg kaks korda ööpäevas) manustamist. Rivaroksabaani kontsentratsiooni ja Xa faktori aktiivsuse vahelist seost kirjeldas kõige paremini E mudel. PT puhul kirjeldas andmeid üldjuhul kõige paremini lineaarse sirglõigu mudel. Kalle erines oluliselt olenevalt kasutatud PT reaktiivist. Neoplastin PT kasutamisel oli PT ravi algul ligikaudu 13 s ja kalle ligikaudu 3…4 s (100 μg/l). II ja III faasi uuringute farmakokineetiliste/farmakodünaamiliste analüüside tulemused olid kooskõlas tervete uuritavate andmetega. Patsientide Xa faktori ja PT algväärtust mõjutas operatsioon, sest operatsioonijärgsel päeval ning püsikontsentratsiooni korral oli kontsentratsiooni ja PT kalle erinev. Lapsed Ohutus ja efektiivsus lastel ja noorukitel vanuses kuni 18 aastat VTE esmase ennetamise näidustusel ei ole tõestatud.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Farmakoloogilise ohutuse, ühekordse toksilisuse, fototoksilisuse, genotoksilisuse, kartsinogeensuse ja juveniilse toksilisuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele. Korduvtoksilisuse uuringutes täheldatud kõrvaltoimed olid põhiliselt põhjustatud rivaroksabaani ülemäärasest farmakodünaamilisest aktiivsusest. Rottidel suurenes kliiniliselt olulistel kontsentratsioonidel IgG ja IgA sisaldus vereplasmas. Toimet isaste või emaste rottide fertiilsusele ei täheldatud. Loomkatsed on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele, mis on seotud rivaroksabaani farmakoloogilise toimemehhanismiga (nt hemorraagilised tüsistused). Kliiniliselt oluliste plasmakontsentratsioonide puhul oli embrüo/loote toksilisust (implantatsioonijärgne kaotus, luustumise aeglustumine/kiirenemine, rohked heledad maksaplekid) ja tavaliste väärarengute sagenemist ning platsenta muutusi. Rottide sünnieelses ja -

järgses uuringus täheldati järglaste elujõulisuse nõrgenemist annuste puhul, mis olid emasloomadele toksilised.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Tableti tuum Mikrokristalliline tselluloos Laktoosmonohüdraat Naatriumlaurüülsulfaat Hüpromelloos 2910 Naatriumkroskarmelloos Magneesiumstearaat

Tableti kate Hüpromelloos 2910 Titaandioksiid (E171) Makrogool 3350 Punane raudoksiid (E172)

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Läbipaistvad PVC/PVDC alumiiniumblistrid karbis.

Pakendi suurused: 5, 10, 14, 28, 30, 42, 45, 56, 60, 90, 98 või 100 õhukese polümeerikattega tabletti.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

G.L. Pharma GmbH Schlossplatz 1 8502 Lannach Austria

8. MÜÜGILOA NUMBER

1014920

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 02.12.2020 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 03.06.2025

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Juuni 2025