RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Rivaroxaban Teva 20 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 20 mg rivaroksabaani.

INN. Rivaroxabanum

Teadaolevat toimet omav abiaine Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 167,2 mg laktoosi (monohüdraadina), vt lõik 4.4.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett (tablett).

Punased õhukese polümeerikattega, ligikaudu 8 mm ümmargused tabletid, mille ühel küljel on pimetrükis „T“ ja teisel küljel „7R“.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Täiskasvanud Insuldi ja süsteemse emboolia ennetamine kodade mittevalvulaarse virvendusarütmiaga täiskasvanud patsientidel, kelle on üks või mitu riskitegurit, nagu südame paispuudulikkus, hüpertensioon, vanus ≥ 75 aastat, suhkurtõbi, varasem insult või transitoorne isheemiline atakk. Süvaveenitromboosi (SVT) ja kopsuarteri trombemboolia (KATE) ravi ning SVT ja KATE taastekke ennetamine täiskasvanutel (hemodünaamiliselt ebastabiilsed KATE patsiendid vt lõik 4.4).

Lapsed Venoosse trombemboolia (VTE) ravi ja VTE taastekke ennetamine lastel ja alla 18-aastastel noorukitel kehakaaluga rohkem kui 50 kg, pärast vähemalt 5-päevast esialgset parenteraalset ravi antikoagulantidega.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine Insuldi ja süsteemse emboolia ennetamine täiskasvanutel Soovitatav annus on 20 mg üks kord ööpäevas, mis on ka soovitatav maksimaalne annus.

Ravi Rivaroxaban Tevaga tuleb jätkata pikaajaliselt, tingimusel, et insuldi ja süsteemse emboolia ennetamise kasu kaalub üles veritsusohu (vt lõik 4.4).

Kui annuse võtmine jääb vahele, peab patsient võtma Rivaroxaban Tevat kohe ja jätkama järgmisel päeval ravimi võtmist üks kord ööpäevas vastavalt soovitustele. Ununenud annuse korvamiseks ei tohi annust samal päeval kahekordistada.

SVT ravi, KATE ravi ja SVT ja KATE taastekke ennetamine täiskasvanutel Ägeda SVT või KATE esialgse ravi soovitatav annus on 15 mg kaks korda ööpäevas esimesel kolmel nädalal, seejärel 20 mg üks kord ööpäevas ravi jätkamiseks ja SVT ning KATE taastekke ennetamiseks.

Patsientidel, kellel on mööduvate oluliste riskitegurite (st hiljutine suur operatsioon või trauma) poolt põhjustatud SVT või KATE, tuleb kaaluda lühiajalist ravi (vähemalt 3 kuud). Pikemaajalist ravi tuleb kaaluda juhul kui SVT või KATE põhjuseks ei ole mööduvad olulised riskifaktorid, idiopaatilise SVT või KATE puhul või kui patsiendil on varasemalt esinenud korduvat SVT-d või KATE-t.

Kui on näidustatud SVT ja KATE taastekke pikaajalisem ennetamine (pärast vähemalt 6-kuulise SVT või KATE ravi lõpetamist), on soovitatavaks annuseks 10 mg üks kord ööpäevas. Patsientidel, kellel on suur risk SVT või KATE taastekkeks (nt tüsistunud kaasuvate haigustega patsiendid või juhul, kui patsiendil on tekkinud pikaajalise ennetava ravi ajal 10 mg Rivaroxaban Tevaga üks kord ööpäevas korduv SVT või KATE), tuleb kaaluda Rivaroxaban Teva annust 20 mg üks kord ööpäevas.

Ravi kestus ja annus tuleb määrata individuaalselt, pärast ravist saadava kasu hoolikat hindamist veritsusriski suhtes (vt lõik 4.4).

SVT ja KATE taastekke 1…21. päev 15 mg kaks korda ööpäevas 30 mg ravi ja ennetamine 22. päev ja edaspidi 20 mg üks kord ööpäevas 20 mg SVT ja KATE taastekke Pärast vähemalt 6- 10 mg üks kord ööpäevas või 10 mg ennetamine kuulist SVT või 20 mg üks kord ööpäevas või 20 mg

Kui annuse jääb võtmata 15 mg kaks korda ööpäevas võetava annusega ravifaasis (1…21. päev), peab patsient võtma Rivaroxaban Tevat kohe, et tagada Rivaroxaban Teva ööpäevane annus 30 mg. Sellisel juhul võib korraga võtta kaks 15 mg tabletti. Patsient peab järgmisel päeval jätkama ravimi võtmist tavapäraselt 15 mg kaks korda ööpäevas vastavalt soovitustele.

Kui annuse jääb võtmata üks kord ööpäevas ravifaasis, peab patsient võtma Rivaroxaban Tevat kohe ja jätkama järgmisel päeval ravimi võtmist üks kord ööpäevas vastavalt soovitustele. Ununenud annuse korvamiseks ei tohi annust samal päeval kahekordistada.

VTE ravi ja VTE taastekke ennetamine lastel ja noorukitel Lastel ja alla 18-aastastel noorukitel tuleb alustada ravi Rivaroxaban Tevaga pärast vähemalt 5-päevast sissejuhatavat parenteraalset antikoaguleerivat ravi (vt lõik 5.1).

Laste ja noorukite annus arvutatakse kehakaalu alusel.

• Kehakaal 50 kg või rohkem: soovitatav annus on 20 rivaroksabaani üks kord ööpäevas. See on maksimaalne ööpäevane annus.
• Kehakaal 30…50 kg: soovitatav annus on 15 mg rivaroksabaani üks kord ööpäevas. See on maksimaalne ööpäevane annus.
• Patsientidele kehakaaluga vähem kui 30 kg on saadaval teised ravimvormid.

Regulaarselt tuleb jälgida lapse kehakaalu ja üle vaadata annus. See on vajalik, et tagada annuse püsimine terapeutilises vahemikus. Annuse kohandamised peavad põhinema ainult kehakaalul.

Lastel ja noorukitel peab ravi jätkama vähemalt 3 kuud. Kliinilise vajaduse korral saab ravi pikendada kuni 12 kuuni. Puuduvad andmed, mis toetaksid laste annuse vähendamist pärast 6-kuulist ravi. Kasu/riski suhet ravi jätkamisel pärast 3. kuud tuleb hinnata individuaalselt, võttes arvesse tromboosi taastekke riski võrreldes võimaliku veritsuse riskiga.

Kui annus jääb võtmata, tuleb vahelejäänud annus võtta niipea kui seda märgatakse, kuid ainult samal päeval. Kui see ei ole võimalik, peab patsient annuse vahele jätma ja jätkama järgmise annusega, nagu arst on määranud. Patsient ei tohi võtta kahte annust, kui annus jäi eelmisel korral võtmata.

Üleminek K-vitamiini antagonistidelt Rivaroxaban Tevale

• Insuldi ja süsteemse emboolia ennetamine: ravi K-vitamiini antagonistidega (vitamin K antagonists, VKA) tuleb lõpetada ja ravi Rivaroxaban Tevaga tuleb alustada siis, kui rahvusvaheline standardsuhe (International Normalised Ratio, INR) on ≤ 3,0.
• SVT ja KATE ravi ning taastekke ennetamine täiskasvanutel ning VTE ravi ja taastekke ennetamine lastel: ravi VKA-dega tuleb lõpetada ja ravi Rivaroxaban Tevaga tuleb alustada siis, kui INR on ≤ 2,5.

Patsientidel, kes lähevad VKA-delt üle Rivaroxaban Tevale, suurenevad INR-i väärtused ebatõeselt pärast Rivaroxaban Teva võtmist. INR ei sobi Rivaroxaban Teva antikoagulantse toime mõõtmiseks ning seetõttu ei tohi seda kasutada (vt lõik 4.5).

Üleminek Rivaroxaban Tevalt K-vitamiini antagonistidele (VKA) Üleminekul Rivaroxaban Tevalt VKA-le võib esineda ebapiisav antikoagulatsioon. Üleminekul mis tahes alternatiivsele antikoagulandile tuleb tagada pidev piisav antikoagulatsioon. Tuleb märkida, et Rivaroxaban Teva võib soodustada INR-väärtuse suurenemist. Patsientidele, kes lähevad Rivaroxaban Tevalt üle VKA-le, tuleb VKA-d samaaegselt anda seni, kuni INR on ≥ 2,0. Üleminekuperioodi esimesel kahel päeval tuleb kasutada VKA standardset algannust, millele järgneb VKA annustamine vastavalt INR-analüüsi tulemustele. Kui patsiendid saavad nii Rivaroxaban Tevat kui ka VKA-d, ei tohi INR-i määrata enne 24 tunni möödumist eelmise Rivaroxaban Teva annuse võtmisest, kuid seda tuleb teha enne Rivaroxaban Teva järgmise annuse võtmist. Kui Rivaroxaban Teva võtmine on lõpetatud, võib INR-i usaldusväärselt määrata vähemalt 24 tunni möödumisel viimase annuse võtmisest (vt lõigud 4.5 ja 5.2).

Lapsed Lapsed, kes viiakse üle Rivaroxaban Tevalt VKA-le, peavad jätkama Rivaroxaban Teva võtmist 48 tundi pärast VKA esimese annuse manustamist. Pärast 2-päevast samaaegset manustamist tuleb mõõta INR-i, enne kui manustatakse Rivaroxaban Teva järgmine plaanipärane annus. Rivaroxaban Teva ja VKA samaaegset manustamist on soovitatav jätkata, kuni INR on ≥ 2,0. Kui Rivaroxaban Teva võtmine on lõpetatud, võib INR-i usaldusväärselt määrata vähemalt 24 tunni möödumisel viimase annuse võtmisest (vt eespool ja lõik 4.5).

Üleminek parenteraalsetelt antikoagulantidelt Rivaroxaban Tevale Täiskasvanud ja lapsed, kes saavad parenteraalset antikoagulanti, peavad lõpetama parenteraalse antikoagulandi manustamise ja alustama Rivaroxaban Tevaga 0…2 tundi enne parenteraalse ravimi (nt madalmolekulaarse hepariini) järgmist plaanilist manustamist või pidevalt manustatava parenteraalse ravimi (nt intravenoosne fraktsioneerimata hepariin) kasutamise lõpetamise ajal. Üleminek Rivaroxaban Tevalt parenteraalsetele antikoagulantidele Lõpetada Rivaroxaban Teva manustamine ja manustada parenteraalse antikoagulandi esimene annus ajal, mil tulnuks võtta Rivaroxaban Teva järgmine annus.

Patsientide erirühmad

Neerukahjustus Täiskasvanud Piiratud kliinilised andmed raske neerukahjustusega (kreatiniini kliirens 15…29 ml/min) patsientidel näitavad rivaroksabaani oluliselt suurenenud plasmakontsentratsiooni. Seetõttu tuleb nendel patsientidel Rivaroxaban Tevat kasutada ettevaatusega. Ravimit ei soovitata kasutada patsientidel, kelle kreatiniini kliirens on < 15 ml/min (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Mõõduka (kreatiniini kliirens 30…49 ml/min) või raske (kreatiniini kliirens 15…29 ml/min) neerukahjustusega patsientidele kohalduvad järgmised annustamissoovitused.

• Insuldi ja süsteemse emboolia ennetamiseks patsientidel, kellel esineb kodade mittevalvulaarne virvendusarütmia, on soovitatav annus 15 mg üks kord ööpäevas (vt lõik 5.2).

• SVT raviks, KATE raviks ja SVT ning KATE taastekke ennetamiseks tuleb patsiente esimesed kolm nädalat ravida annusega 15 mg kaks korda ööpäevas. Seejärel, kui soovitatav annus on 20 mg üks kord ööpäevas, tuleb kaaluda annuse vähendamist 20 mg-lt üks kord ööpäevas 15 mg- le üks kord ööpäevas juhul, kui patsiendil hinnatud veritsusrisk kaalub üles SVT ja KATE taastekke riski. 15 mg kasutamise soovitus põhineb farmakokineetilisel modelleerimisel, mida ei ole sellises kliinilise seisundis uuritud (vt lõigud 4.4, 5.1 ja 5.2). Kui soovitatav annus on 10 mg ööpäevas, ei ole annuse kohandamine vajalik.

Kerge neerukahjustusega (kreatiniini kliirens 50…80 ml/min) patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik (vt lõik 5.2).

Lapsed

• Kerge neerukahjustusega (glomerulaarfiltratsiooni määr 50…80 ml/min/1,73 m2) lapsed ja noorukid: annuse kohandamine ei ole vajalik, põhinedes täiskasvanute andmetel ja piiratud andmetel laste kohta (vt lõik 5.2).
• Mõõduka või raske neerukahjustusega (glomerulaarfiltratsiooni määr < 50 ml/min/1,73 m2) lapsed ja noorukid: rivaroksabaani kasutamine ei ole soovitatav, sest puuduvad kliinilised andmed (vt lõik 4.4)

Maksakahjustus Rivaroxaban Teva on vastunäidustatud patsientidele, kellel kaasneb maksahaigusega koagulopaatia ja kliiniliselt oluline veritsemisoht, sh tsirroosiga patsientidele, kellel on Child-Pugh B ja C (vt lõigud 4.3 ja 5.2). Maksakahjustusega laste kohta puuduvad kliinilised andmed.

Eakad Annuse kohandamine ei ole vajalik (vt lõik 5.2).

Kehakaal Täiskasvanutel ei ole annuse kohandamine vajalik (vt lõik 5.2). Lastel määratakse annus kehakaalu alusel.

Sugu Annuse kohandamine ei ole vajalik (vt lõik 5.2). Kardioversioonile suunatud patsiendid Ravi Rivaroxaban Tevaga tohib alustada või jätkata patsientidel, kes võivad vajada kardioversiooni. Transösofageaalse ehhokardiograafia abil läbi viidud kardioversiooni korral tuleb piisava antikoagulatsiooni tagamiseks varem antikoagulantravi mitte saanud patsientidel alustada ravi Rivaroxaban Tevaga vähemalt 4 tundi enne kardioversiooni (vt lõigud 5.1 ja 5.2). Enne kardioversiooni alustamist tuleb kõigi patsientide puhul veenduda, et nad on võtnud Rivaroxaban Tevat vastavalt ettekirjutustele. Ravi alustamise ja kestuse määramisel tuleb arvestada kardioversioonile suunatud patsientide antikoagulantravi kehtivate juhistega.

Kodade mittevalvulaarse virvendusarütmiaga patsiendid, kellele tehakse perkutaanne koronaarinterventsioon (percutaneous coronary intervention, PCI) koos stendi paigaldamisega Kogemusi, kus kodade mittevalvulaarse virvendusarütmiaga patsiendid, kes vajavad suukaudseid antikoagulante ning kellele tehakse PCI koos stendi paigaldamisega, saavad lisaks P2Y12 inhibiitorile vähendatud annuses 15 mg Rivaroxaban Tevat üks kord ööpäevas (või mõõduka neerukahjustusega patsiendid [kreatiniini kliirensiga 30…49 ml/min] 10 mg Rivaroxaban Tevat üks kord ööpäevas) maksimaalselt 12 kuu jooksul, on piiratud hulgal (vt lõigud 4.4 ja 5.1).

Lapsed Rivaroksabaani ohutus ja efektiivsus lastel vanuses 0 kuni < 18 aastat ei ole tõestatud insuldi ja süsteemse emboolia ennetamise näidustusel kodade mittevalvulaarse virvendusarütmiaga patsientidel.

Andmed puuduvad. Seetõttu ei soovitata seda kasutada alla 18-aastastel lastel muudel näidustustel kui VTE ravi ja VTE taastekke ennetamine.

Manustamisviis Täiskasvanud Rivaroxaban Teva on suukaudseks manustamiseks. Tablette tuleb võtta koos toiduga (vt lõik 5.2).

Tablettide purustamine Patsientide jaoks, kes ei saa tablette tervelt alla neelata, võib Rivaroxaban Teva tableti vahetult enne suukaudset manustamist purustada ja segada vee või õunapüreega. Pärast purustatud Rivaroxaban Teva 15 mg või 20 mg õhukese polümeerikattega tablettide manustamist tuleb kohe süüa. Purustatud Rivaroxaban Teva tabletti võib manustada ka maosondi kaudu (vt lõigud 5.2 ja 6.6).

Lapsed ja noorukid kehakaaluga rohkem kui 50 kg Rivaroxaban Tevat manustatakse suukaudselt. Patsiendile tuleb soovitada, et ta neelaks tableti alla koos vedelikuga. Samuti tuleb seda võtta koos toiduga (vt lõik 5.2). Tablette tuleb võtta ligikaudu 24-tunniste vaheaegade järel.

Juhul kui patsient sülitab annuse kohe välja või oksendab 30 minuti jooksul pärast annuse saamist, tuleb anda uus annus. Kuid kui patsient oksendab rohkem kui 30 minutit pärast annuse saamist, ei tohi uut annust manustada ja järgmine annus tuleb võtta plaanipärasel ajal.

Tabletti ei tohi poolitada selleks, et jagada tabletti väiksemateks annusteks.

Tablettide purustamine Patsientide jaoks, kes ei saa tablette tervelt alla neelata, on saadaval teised ravimvormid. Kui teised ravimvormid ei ole saadaval ja määratud on rivaroksabaani annus 15 mg või 20 mg, võib 15 mg või 20 mg tableti vahetult enne suukaudset manustamist purustada ja segada vee või õunapüreega. Purustatud tableti võib manustada nasogastraalsondi või toitmiseks kasutatava maosondi kaudu (vt lõigud 5.2 ja 6.6).

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

Kliiniliselt oluline äge verejooks. Kahjustused või seisundid, mille puhul peetakse suure verejooksu riski märkimisväärseks. Siia võivad kuuluda olemasolev või hiljutine seedetrakti haavand; kõrge verejooksuriskiga pahaloomulise kasvaja esinemine; hiljutine aju või lülisamba vigastus; hiljutine aju-, lülisamba- või silmaoperatsioon; hiljutine intrakraniaalne hemorraagia; teadaolevad või kahtlustatavad söögitoru vaariksid; arteriovenoossed malformatsioonid; vaskulaarsed aneurüsmid või ulatuslikud intraspinaalsed või intratserebraalsed veresoonkonna häired.

Samaaegne ravi mis tahes muu antikoagulandiga, nt fraktsioneerimata hepariin, madalmolekulaarsed hepariinid (enoksapariin, daltepariin jne), hepariini derivaadid (fondapariinuks jne), suukaudsed antikoagulandid (varfariin, dabigatraaneteksilaat, apiksabaan jne), välja arvatud antikoagulantravi vahetamise eritingimustes (vt lõik 4.2) või kui fraktsioneerimata hepariini manustatakse annuses, mis on vajalik tagamaks tsentraalse veeni- või arterikateetri avatus (vt lõik 4.5).

Maksahaigus, millega kaasneb koagulopaatia ja kliiniliselt oluline veritsusrisk, sh tsirroosiga patsiendid, kellel on Child-Pugh B ja C (vt lõik 5.2).

Rasedus ja imetamine (vt lõik 4.6).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Kogu raviperioodi vältel on soovitatav kliiniline jälgimine antikoagulatsioonravi tavade kohaselt.

Verejooksurisk Nagu teiste antikoagulantide puhul, tuleb ka Rivaroxaban Tevat võtvaid patsiente jälgida hoolikalt veritsusnähtude esinemise suhtes. Suurenenud verejooksuriskiga seisundite puhul soovitatakse seda ravimit kasutada ettevaatusega. Tõsise verejooksu puhul tuleb Rivaroxaban Teva manustamine lõpetada (vt lõik 4.9).

Kliinilistes uuringutes esines pikaajalisel ravil rivaroksabaaniga sagedamini limaskesta veritsusi (nt ninaverejooks, igemete, seedetrakti, sugu-kuseteede, sh ebatavaline vaginaalne verejooks või suurenenud menstruaalveritsus) ja aneemiat võrrelduna VKA–raviga. Seega lisaks piisavale kliinilisele jälgimisele võib olla kasu ka hemoglobiini/hematokriti laboratoorsest määramisest varjatud verejooksu kindlakstegemisel ja nähtava verejooksu kliinilise olulisuse määramisel, kui see on asjakohane.

Mitmel allpool loetletud patsientide alarühmal suureneb veritsemisoht. Neid patsiente tuleb pärast ravi alustamist hoolikalt jälgida veritsemisega seotud tüsistuste nähtude ja sümptomite ning aneemia suhtes (vt lõik 4.8). Iga ootamatu hemoglobiinitaseme või vererõhu languse korral tuleb otsida veritsuskohta.

Kuigi rivaroksabaaniga ravi ajal puudub vajadus jälgida rutiinselt rivaroksabaani plasmakontsentratsiooni, saab rivaroksabaani sisaldust määrata kalibreeritud kvantitatiivsete antifaktor Xa analüüsidega. See võib osutuda vajalikuks erandjuhtudel, kui rivaroksabaani plasmataseme väärtus on oluline info kliiniliste otsuste tegemisel, nt üleannustamise ja erakorralise operatsiooni puhul (vt lõigud 5.1 ja 5.2).

Lapsed On olemas piiratud andmed tserebraalveeni ja siinustromboosiga laste kohta, kellel on KNS infektsioon (vt lõik 5.1). Enne ravi ja ravi ajal rivaroksabaaniga tuleb hoolikalt hinnata veritsusriski.

Neerukahjustus Raske neerukahjustusega (kreatiniini kliirens < 30 ml/min) täiskasvanud patsientidel võib rivaroksabaani plasmakontsentratsioon märkimisväärselt suureneda (keskmiselt 1,6 korda), mis võib viia suurenenud veritsusohuni. Patsientidel, kellel on kreatiniini kliirens 15…29 ml/min, tuleb Rivaroxaban Tevat kasutada ettevaatusega. Patsientidel kreatiniini kliirensiga < 15 ml/min ei ole soovitatav seda ravimit kasutada (vt lõigud 4.2 ja 5.2). Rivaroxaban Tevat tuleb kasutada ettevaatusega neerukahjustusega patsientidel, kes võtavad samaaegselt teisi ravimeid, mis suurendavad rivaroksabaani plasmakontsentratsioon (vt lõik 4.5). Rivaroksabaan ei ole soovitatav mõõduka või raske neerukahjustusega (glomerulaarfiltratsiooni määr < 50 ml/min/1,73 m2) lastele ja noorukitele, sest puuduvad kliinilised andmed. Koostoime teiste ravimitega Rivaroxaban Tevat ei ole soovitatav kasutada patsientidel, kes saavad samaaegselt süsteemset ravi asooli tüüpi seenevastaste ainetega (näiteks ketokonasool, itrakonasool, vorikonasool ja posakonasool) või HIV proteaasi inhibiitoritega (nt ritonaviir). Need toimeained on nii CYP3A4 kui ka P-gp tugevad inhibiitorid ning võivad seetõttu suurendada rivaroksabaani plasmakontsentratsiooni kliiniliselt olulisel määral (keskmiselt 2,6 korda), mis võib suurendada veritsusriski. Puuduvad kliinilised andmed laste kohta, kes saavad samaaegset süsteemset ravi nii CYP3A4 kui ka P-gp tugevate inhibiitoritega (vt lõik 4.5).

Ettevaatus on vajalik juhul, kui patsiendid saavad samaaegselt ravimeid, mis mõjutavad hemostaasi, nt mittesteroidseid põletikuvastaseid aineid (MSPVA-d), atsetüülsalitsüülhapet (acetylsalicylic acid, ASA) ja trombotsüütide agregatsiooni inhibiitoreid või selektiivseid serotoniini tagasihaarde inhibiitoreid (SSRI-d) ja serotoniini-norepinefriini tagasihaarde inhibiitoreid (SNRI-d). Haavandilise seedetrakti haiguse riskiga patsientidel võib kaaluda asjakohast profülaktilist ravi (vt lõik 4.5).

Muud veritsemisohtu suurendavad tegurid Nagu ka teisi tromboosivastaseid ravimeid, ei soovitata rivaroksabaani kasutada suurenenud veritsusohuga patsientidel, nt:

• kaasasündinud või omandatud veritsushaigused;
• ravile allumata raske arteriaalne hüpertensioon;
• ilma ägeda haavandita seedetrakti haigus (nt põletikuline soolehaigus, ösofagiit, gastriit ja gastroösofageaalne reflukshaigus), mis võib põhjustada veritsustüsistusi;
• vaskulaarne retinopaatia;
• bronhektaasia või anamneesis kopsuverejooks.

Vähkkasvajaga patsiendid Pahaloomulise haigusega patsientidel võib olla kõrgem risk veritsuse ja tromboosi tekkeks. Sõltuvalt kasvaja paiknemisest, patsiendi antineoplastilisest ravist ja haiguse staadiumist, tuleb aktiivse vähkkasvajaga patsientidel kaaluda tromboosivastase ravi individuaalset kasu võrdluses veritsusriskiga. Seedetrakti või urogenitaaltrakti kasvajaid on rivaroksabaaniga ravi ajal seostatud suurenenud veritsusriskiga. Rivaroksabaan on vastunäidustatud kõrge veritsusriskiga pahaloomulise kasvajaga patsientidel (vt lõik 4.3).

Klapiproteesidega patsiendid Rivaroksabaani ei tohi kasutada tromboosi profülaktikaks patsientidel, kellel on hiljuti paigaldatud aordiklapp kateetrikaudse asendamise protseduuriga (transcatheter aortic valve replacement, TAVR). Rivaroxaban Teva ohutust ja efektiivust ei ole uuritud südameklapiproteesidega patsientidel. Seetõttu puuduvad andmed, mis tõendavad, et Rivaroxaban Teva tagab nendel patsientidel piisava antikoagulatsiooni. Nendel patsientidel ei ole ravi Rivaroxaban Tevaga soovitatav.

Antifosfolipiidsündroomiga patsiendid Otsese toimega suukaudseid antikoagulante (Direct acting Oral Anticoagulants, DOAC), sealhulgas rivaroksabaan, ei soovitata kasutada patsientidel, kellel on anamneesis tromboos ja diagnoositud antifosfolipiidsündroom. Eelkõige patsientidel, kellel kõik kolm näitajat (luupusantikoagulant, kardiolipiinivastased antikehad ja beeta-2-glükoproteiin 1 vastased antikehad) on positiivsed, võib ravi otsese toimega suukaudsete antikoagulantidega olla seotud tromboosi taastekke juhtude suurema esinemissagedusega, võrreldes K-vitamiini antagonistidega.

Kodade mittevalvulaarse virvendusarütmiaga patsiendid, kellele tehakse PCI koos stendi paigaldamisega Kliinilised andmed on saadaval interventsionaalsest uuringust, mille peamiseks eesmärgiks oli ohutuse hindamine kodade mittevalvulaarse virvendusarütmiaga patsientidel, kellele tehakse PCI koos stendi paigaldamisega. Efektiivsuse andmeid selle populatsiooni kohta on piiratud hulgal (vt lõigud 4.2 ja 5.1). Andmed puuduvad selliste patsientide kohta, kellel on eelnevalt olnud insult/ transitoorne isheemiline atakk. Hemodünaamiliselt ebastabiilsed KATE-ga patsiendid või patsiendid, kes vajavad trombolüüsi või kopsu embolektoomiat Rivaroxaban Tevat ei ole soovitatav kasutada alternatiivina fraktsioneerimata hepariinile kopsuarteri trombembooliaga patsientidel, kes on hemodünaamiliselt ebastabiilsed või kes võivad vajada trombolüüsi või kopsu embolektoomiat, kuna rivaroksabaani ohutust ja efektiivsust ei ole selliste kliiniliste seisundite korral tõestatud.

Spinaal-/epiduraalanesteesia või -punktsioon Neuraksiaalse anesteesia (spinaal-/epiduraalanesteesia) või spinaal-/epiduraalpunktsiooni kasutamisel on trombembooliliste tüsistuste vältimiseks tromboosivastaseid ravimeid saavatel patsientidel epiduraal- või spinaalhematoomi tekkimise oht, mis võib põhjustada pikaajalise või püsiva paralüüsi. Nende juhtude riski võib suurendada püsiepiduraalkateetri kasutamine operatsioonijärgsel perioodil või hemostaasi mõjutavate ravimite samaaegne kasutamine. Risk võib suureneda ka traumaatilise või korduva epiduraal- või spinaalpunktsiooni korral. Patsiente tuleb sageli kontrollida neuroloogiliste

häirete märkide ja sümptomite suhtes (nt tundetus või nõrkus jalgades, soolestiku või põie düsfunktsioon). Neuroloogilise häire märkamisel tuleb kiiresti panna diagnoos ja alustada ravi. Enne neuraksiaalset sekkumist peab arst kaaluma võimaliku kasu ja riski suhet antikoagulante saavatel patsientidel või patsientidel, kes hakkavad tromboosiprofülaktikaks antikoagulante saama. Puudub kliiniline kogemus 20 mg rivaroksabaani kasutamisest nendes olukordades. Vähendamaks rivaroksabaani ja neuraksiaalse anesteesia (epiduraal-/spinaalanesteesia) või spinaalpunktsiooni samaaegsel kasutamisel esinevat võimalikku veritsusriski, tuleb arvestada rivaroksabaani farmakokineetilist profiili. Epiduraalkateetri paigaldamine või eemaldamine või lumbaalpunktsioon on parem läbi viia ajal, millal rivaroksabaani antikoagulantne toime on eeldatavalt madal. Siiski ei saa öelda täpset aega, millal on iga patsiendi puhul saavutatud piisavalt madal antikoagulantne toime ning seda tuleb kaaluda, võrreldes diagnostilise protseduuri hädavajadusega. Tuginedes üldistele farmakokineetilistele omadustele, peab enne epiduraalkateetri eemaldamist olema rivaroksabaani viimasest manustamisest möödunud vähemalt 2 poolväärtusaega, st vähemalt 18 tundi noortel täiskasvanud patsientidel ja 26 tundi eakatel patsientidel (vt lõik 5.2). Rivaroksabaani järgmise annuse võib manustada, kui kateetri eemaldamisest on möödunud vähemalt 6 tundi. Traumaatilise punktsiooni korral tuleb rivaroksabaani manustamine lükata edasi 24 tunni võrra.

Puuduvad andmed neuraksiaalse kateetri paigaldamise või eemaldamise ajastuse kohta rivaroksabaaniga ravi saavatel lastel. Sellistel juhtudel lõpetada rivaroksabaani manustamine ja kaaluda lühitoimelise parenteraalse antikoagulandi kasutamist.

Annustamissoovitused enne ja pärast invasiivseid protseduure ning kirurgilist sekkumist Invasiivse protseduuri või kirurgilise sekkumise vajadusel tuleb Rivaroxaban Teva 20 mg võtmine võimalusel peatada vähemalt 24 tundi enne sekkumist ning arsti kliinilise hinnangu alusel. Kui protseduuri ei ole võimalik edasi lükata, tuleb suurenenud veritsemisohtu hinnata võrdluses sekkumisvajaduse pakilisusega. Rivaroxaban Teva võtmist tuleb pärast invasiivset protseduuri või kirurgilist sekkumist jätkata niipea kui võimalik eeldusel, et kliiniline seisund seda võimaldab ja raviarsti hinnangul on saavutatud piisav hemostaas (vt lõik 5.2).

Eakad Vanuse tõustes võib verejooksu risk suureneda (vt lõik 5.2).

Nahareaktsioonid Turuletulekujärgselt on seoses rivaroksabaani kasutamisega teatatud tõsistest nahareaktsioonidest, sh Stevensi-Johnsoni sündroomist/toksilisest epidermaalsest nekrolüüsist ja DRESS-sündroomist (vt lõik 4.8). Oht nende reaktsioonide tekkeks on suurim ravi alguses, enamikul juhtudel ilmnesid reaktsioonid esimestel ravinädalatel. Tõsise nahalööbe (nt edasi leviv, intensiivne ja/või villiline lööve) või limaskestade kahjustusega seotud mis tahes teiste ülitundlikkusnähtude esmasel ilmnemisel tuleb ravi rivaroksabaaniga lõpetada. Teave abiainete kohta Rivaroxaban Teva sisaldab laktoosi. Harvaesineva päriliku galaktoositalumatusega, täieliku laktaasipuudulikkusega või glükoos-galaktoosi malabsorptsiooniga patsiendid ei tohi seda ravimit kasutada.

Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi tabletis, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Koostoimete ulatus laste vanuserühmas on teadmata. Allpool mainitud koostoimete andmed on saadud täiskasvanutelt ning laste vanuserühmas tuleb arvestada lõigus 4.4 esitatud hoiatustega.

CYP3A4 ja P-gp inhibiitorid Rivaroksabaani manustamine koos ketokonasooliga (400 mg üks kord ööpäevas) või ritonaviiriga (600 mg kaks korda ööpäevas) tõi kaasa rivaroksabaani AUC 2,6-kordse/2,5-kordse suurenemise ja

rivaroksabaani keskmise C -i 1,7-kordse/1,6-kordse suurenemise koos farmakodünaamiliste toimete märkimisväärse suurenemisega, mis võib suurendada veritsemisohtu. Seetõttu ei ole soovitatav Rivaroxaban Tevat kasutada patsientidel, kes saavad samaaegselt süsteemset ravi asooli tüüpi seenevastaste ainetega, nagu ketokonasool, itrakonasool, vorikonasool ja posakonasool, või HIV proteaasi inhibiitoritega. Need toimeained on nii CYP3A4 kui ka P-gp tugevad inhibiitorid (vt lõik 4.4). Toimeained, mis inhibeerivad tugevalt vaid üht rivaroksabaani eliminatsiooniteedest, kas CYP3A4 või P-gp-d, suurendavad rivaroksabaani kontsentratsiooni vereplasmas eeldatavasti vähem. Näiteks klaritromütsiin (500 mg kaks korda ööpäevas), mida peetakse tugevaks CYP3A4 inhibiitoriks ja mõõdukaks P-gp inhibiitoriks, põhjustas rivaroksabaani keskmise AUC 1,5-kordset ja C -i 1,4-kordset suurenemist. Enamikul patsientidest ei ole koostoimed klaritromütsiiniga tõenäoliselt kliiniliselt olulised, kuid need võivad osutuda oluliseks kõrge riskiga patsientidel (neerukahjustusega patsientide kohta vt lõik 4.4). Erütromütsiin (500 mg kolm korda ööpäevas), mis inhibeerib CYP3A4 ja P-gp-d mõõdukalt, põhjustas rivaroksabaani keskmise AUC ja C -i 1,3-kordset suurenemist. Enamikul patsientidest ei ole koostoimed erütromütsiiniga tõenäoliselt kliiniliselt olulised, kuid need võivad osutuda oluliseks kõrge riskiga patsientidel. Erütromütsiin (500 mg kolm korda ööpäevas) põhjustas kerge neerukahjustusega uuritavatel võrdluses normaalse neerufunktsiooniga uuritavatega rivaroksabaani keskmise AUC 1,8-kordset suurenemist ja C -i 1,6-kordset suurenemist. Võrdluses normaalse neerufunktsiooniga uuritavatega põhjustas max erütromütsiin mõõduka neerukahjustusega uuritavatel rivaroksabaani keskmise AUC 2,0-kordset suurenemist ja C -i 1,6-kordset suurenemist. Erütromütsiini ja neerufunktsiooni kahjustuse toime on max samasuunaline (vt lõik 4.4). Flukonasool (400 mg üks kord ööpäevas), mida peetakse mõõdukaks CYP3A4 inhibiitoriks, põhjustas rivaroksabaani keskmise AUC 1,4-kordset ja keskmise C -i 1,3-kordset suurenemist. Enamikul patsientidest ei ole koostoimed flukonasooliga tõenäoliselt kliiniliselt olulised, kuid need võivad osutuda oluliseks kõrge riskiga patsientidel (neerukahjustusega patsientide kohta vt lõik 4.4). Kuna olemasolevad kliinilised andmed dronedarooni kohta on piiratud, tuleb selle koosmanustamist rivaroksabaaniga vältida. Antikoagulandid Pärast enoksapariini (40 mg üksikannus) manustamist koos rivaroksabaaniga (10 mg üksikannus) täheldati aditiivset toimet anti-faktor Xa toimele ilma ühegi lisatoimeta hüübimisanalüüsidele (PT, aPTT). Enoksapariin ei mõjutanud rivaroksabaani farmakokineetikat. Suurenenud veritsusohu tõttu tuleb olla ettevaatlik, kui patsiente ravitakse samaaegselt mõnede teiste antikoagulantidega (vt lõigud 4.3 ja 4.4). MSPVA-d/trombotsüütide agregatsiooni inhibiitorid Rivaroksabaani (15 mg) ja 500 mg naprokseeni samaaegsel manustamisel kliiniliselt olulist veritsemisaja pikenemist ei täheldatud. Siiski võib olla inimesi, kellel farmakodünaamiline vastus väljendub tugevamalt. Rivaroksabaani manustamisel koos 500 mg atsetüülsalitsüülhappega kliiniliselt märkimisväärseid farmakokineetilisi ega farmakodünaamilisi koostoimeid ei täheldatud. Klopidogreel (300 mg küllastusannus, millele järgnes 75 mg säilitusannus) ei näidanud farmakokineetilist koostoimet rivaroksabaaniga (15 mg), kuid teatud patsientide alarühmas täheldati veritsusaja märkimisväärset pikenemist, millel puudus seos trombotsüütide agregatsiooni, P-selektiini või GPIIb/IIIa retseptori tasemetega. Ettevaatus on vajalik juhul, kui patsiendid saavad samaaegselt MSPVA-sid (sealhulgas atsetüülsalitsüülhapet) ja trombotsüütide agregatsiooni inhibiitoreid, sest need ravimid suurendavad tavaliselt veritsusriski (vt lõik 4.4). SSRI-d/SNRI-d Sarnaselt teistele antikoagulantidele, võib rivaroksabaani samaaegsel kasutamisel koos SSRI-de või SNRI-dega suureneda veritsusrisk, kuna on teateid nende ainete mõjust trombotsüütidele.

Rivaroksabaani kliinilises programmis täheldati samaaegse kasutamise korral kõigis ravirühmades arvuliselt rohkem suuri või väiksemaid kliiniliselt olulisi veritsusi.

Varfariin Patsientide üleminekul K-vitamiini antagonistilt varfariinilt (INR 2,0…3,0) rivaroksabaanile (20 mg) või rivaroksabaanilt (20 mg) varfariinile (INR 2,0…3,0) pikenes protrombiini aeg/INR (Neoplastin) enam kui aditiivselt (individuaalselt võidakse täheldada INR-väärtuseid kuni 12), samas kui toimed aPTT-le, Xa-faktori aktiivsuse ja endogeense trombiini potentsiaali inhibeerimisele olid aditiivsed. Kui üleminekuperioodil tahetakse analüüsida rivaroksabaani farmakodünaamilisi toimeid, saab kasutada anti-faktori Xa aktiivsust, PiCT-i ja Heptesti, sest varfariin ei mõjuta neid analüüse. Neljandal päeval pärast varfariini viimase annuse manustamist peegeldasid kõik analüüsid (sh PT, aPTT, Xa-faktori aktiivsuse ja ETP inhibeerimine) ainult rivaroksabaani toimet. Kui soovitakse analüüsida varfariini farmakodünaamilisi toimeid üleminekuperioodil, saab kasutada INR-i mõõtmist rivaroksabaani C ajal (24 tundi pärast rivaroksabaani võtmist), sest rivaroksabaan mõjutab seda testi sellel ajal minimaalselt. Farmakokineetilist koostoimet varfariini ja rivaroksabaani vahel ei täheldatud. CYP3A4 indutseerijad Rivaroksabaani manustamine koos tugeva CYP3A4 indutseerija rifampitsiiniga põhjustas rivaroksabaani keskmise AUC ligikaudu 50%-list vähenemist paralleelselt farmakodünaamiliste toimete vähenemisega. Rivaroksabaani samaaegne kasutamine teiste tugevate CYP3A4 indutseerijatega (nt fenütoiin, karbamasepiin, fenobarbitaal või harilik naistepuna (Hypericum perforatum)) võib samuti põhjustada rivaroksabaani plasmakontsentratsiooni vähenemist. Seetõttu tuleb tugevate CYP3A4 indutseerijate kasutamist vältida, v.a juhul, kui patsienti jälgitakse tähelepanelikult tromboosinähtude ja -sümptomite suhtes.

Teised samaaegsed ravid Rivaroksabaani koosmanustamisel midasolaamiga (CYP3A4 substraat), digoksiiniga (P-gp substraat), atorvastatiiniga (CYP3A4 ja P-gp substraat) või omeprasooliga (prootonpumba inhibiitor) kliiniliselt olulisi farmakokineetilisi ega farmakodünaamilisi koostoimeid ei täheldatud. Rivaroksabaan ei inhibeeri ega indutseeri ühtegi peamist CYP-isovormi, nt CYP3A4.

Laboratoorsed näitajad Hüübimisnäitajad (nt PT, aPTT, HepTest) muutuvad vastavalt rivaroksabaani eeldatavale toimele (vt lõik 5.1).

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus Rivaroksabaani ohutus ja efektiivsus rasedatel ei ole tõestatud. Loomkatsed on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3). Kuna Rivaroxaban Teva kasutamisega kaasneb potentsiaalselt kahjulik toime reproduktiivsusele ja oluline veritsusrisk ning on tõestatud, et rivaroksabaan läbib platsentaarbarjääri, on ravimi kasutamine raseduse ajal vastunäidustatud (vt lõik 4.3). Fertiilses eas naised peavad ravi ajal rivaroksabaaniga rasestumisest hoiduma.

Imetamine Rivaroksabaani ohutus ja efektiivsus imetavatel naistel ei ole tõestatud. Loomkatsetest saadud andmed näitavad, et rivaroksabaan imendub rinnapiima. Seetõttu on Rivaroxaban Teva vastunäidustatud rinnaga toitmise ajal (vt lõik 4.3). Tuleb otsustada, kas katkestada rinnaga toitmine või katkestada/vältida ravi.

Fertiilsus Rivaroksabaani toime hindamiseks inimese fertiilsusele ei ole konkreetseid uuringuid läbi viidud. Isaste ja emaste rottide fertiilsuse uuringutes toimeid ei täheldatud (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Rivaroxaban Teva mõjutab kergelt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Kõrvaltoimetena on esinenud sünkoopi (esinemissagedus: aeg-ajalt) ja pearinglust (esinemissagedus: sage) (vt lõik 4.8). Nende kõrvaltoimete tekkimisel ei tohi patsient autot juhtida ega masinaid käsitseda.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte Rivaroksabaani ohutust on hinnatud kolmeteistkümnes keskses III faasi uuringus (vt tabel 1).

Kokku said rivaroksabaani 69 608 täiskasvanud patsienti üheksateistkümnes III faasi uuringus ja 488 last kahes II faasi ja kahes III faasi uuringus.

Tabel 1. Uuritud patsientide arv, ööpäevane koguannus ja maksimaalne ravi kestus täiskasvanute ja laste III faasi uuringutes Näidustus Patsientide Ööpäevane koguannus Maksimaalne Venoosse trombemboolia (VTE) 6097 10 mg 39 päeva ennetamine täiskasvanud patsientidel, kellele tehti plaaniline puusa- või põlveproteesi paigaldamise operatsioon VTE ennetamine hospitaliseeritud 3997 10 mg 39 päeva patsientidel Süvaveenitromboosi (SVT) ja 6790 1…21. päev: 30 mg 21 kuud kopsuarteri trombemboolia (KATE) ravi 22. päev ja edaspidi: 20 mg ning nende taastekke ennetamine Pärast vähemalt 6 kuud: VTE ravi ja VTE taastekke ennetamine 329 Kehakaalu järgi 12 kuud ajalistel vastsündinutel ning alla kohandatud annus, et 18-aastastel lastel pärast standardse saavutada sarnane antikoaguleeriva ravi alustamist kontsentratsioon nagu Insuldi ja süsteemse emboolia 7750 20 mg 41 kuud ennetamine kodade mittevalvulaarse virvendusarütmiaga patsientidel Aterotrombootiliste sündmuste 10 225 Vastavalt 5 mg või 10 mg, 31 kuud ennetamine ägeda koronaarsündroomi koosmanustatuna ainult (ÄKS) järgselt ASA-ga või koos ASA ja Aterotrombootiliste sündmuste 18 244 5 mg koosmanustatuna 47 kuud ennetamine südame isheemiatõve/ ASA-ga või ainult 10 mg perifeersete arterite ateroskleroosiga 3256** 5 mg koosmanustatuna 42 kuud patsientidel ASA-ga * Patsiendid said vähemalt ühe annuse rivaroksabaani. ** Uuringust VOYAGER PAD. Rivaroksabaani saavatel patsientidel oli kõige sagedamini teatatud kõrvaltoime veritsemine (vt ka lõik 4.4 ja allpool „Valitud kõrvaltoimete kirjeldus“) (tabel 2). Kõige sagedamini teatatud veritsused olid ninaverejooks (4,5%) ja seedetrakti hemorraagia (3,8%).

Tabel 2. Veritsuse* ja aneemia esinemissagedused rivaroksabaani saanud patsientidel kõigis lõpetatud täiskasvanute ja laste III faasi uuringutes Näidustus Mis tahes verejooks Aneemia VTE ennetamine täiskasvanud patsientidel, 6,8% patsientidest 5,9% patsientidest kellele tehakse plaaniline operatsioon puusa- või põlveproteesi paigaldamiseks VTE ennetamine hospitaliseeritud patsientidel 12,6% patsientidest 2,1% patsientidest SVT ja KATE ravi ning nende taastekke 23% patsientidest 1,6% patsientidest ennetamine VTE ravi ja VTE taastekke ennetamine 39,5% patsientidest 4,6% patsientidest ajalistel vastsündinutel ja alla 18-aastastel lastel pärast standardse antikoaguleeriva ravi alustamist Insuldi ja süsteemse emboolia ennetamine 28 juhtu 2,5 juhtu 100 patsiendiaasta kodade mittevalvulaarse virvendusarütmiaga 100 patsiendiaasta kohta kohta patsientidel Aterotrombootiliste sündmuste ennetamine 22 juhtu 1,4 juhtu 100 patsiendiaasta ÄKS-i järgselt 100 patsiendiaasta kohta kohta Aterotrombootiliste sündmuste ennetamine 6,7 juhtu 0,15 juhtu 100 patsiendiaasta südame isheemiatõve/perifeersete arterite 100 patsiendiaasta kohta kohta** ateroskleroosiga patsientidel * Verejooksude kohta koguti andmed, nendest teatati ja neid hinnati kõigis rivaroksabaani uuringutes. ** Uuringus COMPASS on aneemia esinemissagedus väike, kuna kõrvaltoimete kohta andmete kogumisel rakendati valikulist meetodit. *** Kõrvaltoimete kohta andmete kogumisel rakendati valikulist meetodit. # Uuringust VOYAGER PAD.

Kokkuvõte kõrvaltoimetest tabelina Allolevas tabelis 3 on kokkuvõte täiskasvanutel ja lastel rivaroksabaani kasutamisel esinenud kõrvaltoimete esinemissagedusest organsüsteemi klasside (MedDRA) ja esinemissageduse järgi. Esinemissagedused on määratletud järgmiselt: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Tabel 3. Kõik kõrvaltoimed, millest teatati täiskasvanud patsientidel III faasi kliinilistes uuringutes või turuletulekujärgse kasutamise käigus* ja lastel kahes II faasi ja kahes III faasi uuringus Sage Aeg-ajalt Harv Väga harv Teadmata Vere ja lümfisüsteemi häired Aneemia (sh Trombotsütoos (sh vastavad trombotsüütide arvu laboratoorsed suurenemine)A, näitajad) trombotsütopeenia Immuunsüsteemi häired

Närvisüsteemi häired Pearinglus, peavalu Tserebraalne ja Silma kahjustused Silma hemorraagia (sh konjunktiivi hemorraagia) Südame häired Vaskulaarsed häired Hüpotensioon, hematoom Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired Ninaverejooks, Eosinofiilne veriköha pneumoonia Seedetrakti häired Igemete veritsus, Suukuivus seedetrakti hemorraagia (sh rektaalne hemorraagia), seedetrakti- ja kõhuvalud, düspepsia, iiveldus, kõhukinnisusA, kõhulahtisus, oksendamineA Maksa ja sapiteede häired Transaminaaside Maksakahjustus, Ikterus, aktiivsuse tõus bilirubiini taseme konjugeeritud Naha ja nahaaluskoe kahjustused Sügelus (sh aeg-ajalt Urtikaaria Stevensi-Johnsoni generaliseerunud sündroom/ sügelus), lööve, toksiline ekhümoos, kutaanne epidermaalne ja subkutaanne nekrolüüs, hemorraagia DRESS- Lihaste, luustiku ja sidekoe kahjustused JäsemevaluA Hemartroos Lihashemorraagia Verejooksuga kaasuv Neerude ja kuseteede häired Urogenitaaltrakti Neerupuudulikkus/ hemorraagia (sh veritsusega kaasuv hematuuria ja äge neerupuudlikkus, menorraagiaB), mis võib põhjustada neerukahjustus (sh hüpoperfusiooni, kreatiniinisisalduse antikoagulandiga suurenemine veres, seotud nefropaatia uurea sisalduse suurenemine veres)

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid PalavikA, perifeerne Halb enesetunne (sh Lokaliseerunud turse, üldine jõu ja üldine haiglane ödeemA energia vähenemine olek) (sh väsimus ja asteenia) Uuringud Vigastus, mürgistus ja protseduuri tüsistused Protseduurijärgne Vaskulaarne hemorraagia (sh pseudoaneurüsmC postoperatiivne aneemia ja haava hemorraagia), kontusioon, haavast väljuv sekreetA A Täheldatud VTE profülaktikas täiskasvanud patsientidel, kellele tehakse plaaniline operatsioon puusa- või põlveproteesi paigaldamiseks. B Täheldatud väga sageli SVT ja KATE ravis ning taastekke ennetamisel naistel vanuses < 55 aastat. C Täheldatud aeg-ajalt aterotrombootiliste haigusseisundite ennetamisel ÄKS-i järgselt (pärast perkutaanset koronaarinterventsiooni). * Valitud III faasi uuringutes rakendati eelmääratud valikulist kõrvaltoimete kohta andmete kogumise meetodit. Nende uuringute andmete analüüsimisel ei täheldatud kõrvaltoimete esinemissageduse suurenemist ega tuvastatud ühtegi uut kõrvaltoimet. Valitud kõrvaltoimete kirjeldus Farmakoloogilise toimemehhanismi tõttu võib Rivaroxaban Teva kasutamist seostada varjatud või nähtava ükskõik millisest koest või elundist tekkiva verejooksu riski suurenemisega, mis võib viia posthemorraagilise aneemia tekkeni. Tunnused, sümptomid ja raskusaste (sealhulgas surmaga lõppev) varieeruvad sõltuvalt verejooksu asukohast ja verejooksu ja/või aneemia määrast või ulatusest (vt lõik 4.9 „Veritsuse kontrollimine“). Kliinilistes uuringutes esines pikaajalise rivaroksabaaniga ravimise korral sagedamini limaskesta verejookse (nt ninaverejooks, igemete, seedetrakti, sugu-kuseteede, sh ebatavaline vaginaalne verejooks või suurenenud menstruaalverejooks) ja aneemiat võrrelduna VKA– raviga. Seega lisaks piisavale kliinilisele jälgimisele võib varjatud verejooksu kindlakstegemisel ja nähtava verejooksu kliinilise olulisuse määramisel olla kasu ka hemoglobiini/hematokriti laboratoorsest määramisest, kui see on asjakohane. Veritsemisoht võib olla suurem teatavates patsiendirühmades, nt ravimata raske arteriaalse hüpertensiooniga ja/või samaaegselt hemostaasi mõjutavat ravi saavatel patsientidel (vt lõik 4.4 „Verejooksu risk“). Menstruaalverejooks võib olla tugevam ja/või pikemaajalisem. Hemorraagilised tüsistused võivad avalduda nõrkuse, kahvatuse, pearingluse, peavalu või seletamatu paistetusena, düspnoena ja teadmata põhjusega šokina. Mõnedel juhtudel on aneemia tagajärjel täheldatud südameisheemia sümptomeid, nagu valu rindkeres või stenokardiat. Rivaroksabaani kasutamisel on teatatud raskest verejooksust tingitud teadaolevatest tüsistustest, nt suletusrõhusündroom ja hüpoperfusioonist põhjustatud neerupuudulikkus või antikoagulandiga seotud nefropaatia. Seetõttu tuleb kõikide antikoagulante saavate patsientide seisundi hindamisel arvestada hemorraagia võimalusega. Lapsed VTE ravi ja VTE taastekke ennetamine Lastel ja noorukitel põhineb ohutushindamine ohutusandmetel, mis on saadud kahest II faasi ja ühest III faasi avatud, aktiivse kontrolliga uuringust lastel vanuses sünnist kuni < 18 aastani. Ohutusalased leiud olid rivaroksabaani ja võrdlusravimi puhul erinevates laste vanuserühmades üldiselt sarnased. Üldiselt oli rivaroksabaaniga ravitud 412 lapse ja nooruki ohutusprofiil sarnane täiskasvanute

populatsioonis täheldatuga ning vanuse alamrühmade lõikes ühtlane, kuigi hindamine on piiratud patsientide väikese arvuga. Võrreldes täiskasvanutega teatati lastel sagedamini peavalust (väga sage, 16,7%), palavikust (väga sage, 11,7%), ninaverejooksust (väga sage, 11,2%), oksendamisest (väga sage, 10,7%), tahhükardiast (sage, 1,5%), bilirubiinisisalduse suurenemisest (sage, 1,5%) ning konjugeeritud bilirubiinisisalduse suurenemisest (aeg-ajalt, 0,7%). Kooskõlas täiskasvanute populatsiooniga täheldati menorraagiat 6,6% (sage) menarhejärgses eas neidudel. Laste kliinilistes uuringutes esines sageli trombotsütopeeniat (4,6%), nagu on näidanud ka turuletulekujärgne kogemus täiskasvanutel. Lastel olid ravimite kõrvaltoimed põhiliselt kerge kuni mõõduka raskusega.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

Täiskasvanutel on harvadel juhtudel teatatud kuni 1960 mg üleannustamisest. Üleannustamise korral tuleb patsienti hoolikalt jälgida veritsustüsistuste või muude kõrvaltoimete tekkimise suhtes (vt lõik „Veritsuse kontrollimine“). Laste kohta on olemas piiratud andmed. Piiratud imendumise tõttu eeldatakse raviannusest suuremate rivaroksabaani annuste juures (50 mg või enam) täiskasvanutel nn toime lage ilma plasma keskmise ekspositsiooni edasise suurenemiseta, aga puuduvad laste andmed raviannusest suuremate annuste puhul. Täiskasvanute jaoks on saadaval rivaroksabaani farmakodünaamilise toime suhtes antagonistlik spetsiaalne aine alfaandeksaneet, kuid selle kasutamine ei ole tõestatud laste puhul (vt alfaandeksaneedi ravimi omaduste kokkuvõtet). Rivaroksabaani üleannustamise korral võib imendumise vähendamiseks kaaluda aktiivsöe kasutamist.

Veritsuse kontrollimine Kui rivaroksabaani saaval patsiendil tekib veritsustüsistus, tuleb rivaroksabaani järgmise annuse võtmine edasi lükata või ravi katkestada, nagu sobivam on. Rivaroksabaani poolväärtusaeg on täiskasvanutel ligikaudu 5…13 tundi. Populatsiooni farmakokineetika mudeli alusel hinnates on lastel poolväärtusaeg lühem (vt lõik 5.2). Verejooksu kontrolli alla saamine tuleb korraldada individuaalselt vastavalt hemorraagia raskusastmele ja asukohale. Vajadusel võib kasutada asjakohast sümptomaatilist ravi, nt mehaanilist kompressiooni (nt tugeva epistaksise korral), kirurgilist hemostaasi koos verejooksu kontrollimise protseduuridega, vedelikuasendust ja hemodünaamilist toetusravi, veretoodete (erütrotsüütide preparaadid või värskelt külmutatud plasma, sõltuvalt kaasnevast aneemiast või koagulopaatiast) või trombotsüütide ülekannet. Kui ülalnimetatud meetmed ei aita verejooksu kontrolli alla saada, tuleb kaaluda kas spetsiifilise Xa faktori inhibiitori toimet neutraliseeriva aine (alfaandeksaneet) manustamist, mis on rivaroksabaani farmakodünaamilise toime suhtes antagonistlik või spetsiifilise prokoagulantse aine, nt protrombiinikompleksi kontsentraadi (prothrombin complex concentrate, PCC), aktiveeritud protrombiinikompleksi kontsentraadi (activated prothrombin complex concentrate, APCC) või rekombinantse VIIa faktori (r-FVIIa) manustamist. Nende ravimpreparaatide kasutamise kliiniline kogemus rivaroksabaani saavatel täiskasvanutel ja lastel on käesoleval hetkel siiski väga piiratud. Soovitus põhineb ka piiratud mittekliinilistel andmetel. Tuleb kaaluda rekombinantse VIIa faktori annuse muutmist ja tiitrimist olenevalt verejooksu paranemisest. Suurte verejooksude puhul tuleb võimalusel (spetsialisti olemasolu korral) kaaluda konsulteerimist koagulatsioonialase eksperdiga (vt lõik 5.1). Protamiinsulfaat ja K-vitamiin ei mõjuta eeldatavasti rivaroksabaani antikoagulantset toimet. Traneksaamhappe kasutamise kogemus rivaroksabaani saavatel patsientidel on piiratud ning kogemus puudub aminokapronhappe ja aprotiniini samaaegse kasutamise kohta rivaroksabaani saavatel täiskasvanutel. Puudub kogemus nende toimeainete kasutamisega rivaroksabaani saavatel lastel. Puudub teaduslik põhjendus süsteemse hemostaatikumi desmopressiini kasu kohta ja kogemus selle kasutamisest rivaroksabaani saavatel inimestel. Tõenäoliselt ei ole rivaroksabaan dialüüsitav, kuna see seondub ulatuslikult plasmavalkudega.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: tromboosivastased ained, otsesed Xa faktori inhibiitorid, ATC-kood: B01AF01.

Toimemehhanism Rivaroksabaan on väga selektiivne Xa faktori otsene inhibiitor suukaudse biosaadavusega. Xa faktori inhibeerimine katkestab verehüübimiskaskaadi sisemised ja välimised teed, inhibeerides nii trombiini moodustumist kui ka trombide tekkimist. Rivaroksabaan ei inhibeeri trombiini (aktiveeritud II faktor) ega avalda tõestatud toimet trombotsüütidele.

Farmakodünaamilised toimed Inimestel täheldati Xa faktori aktiivsuse annusest sõltuvat inhibeerimist. Rivaroksabaan mõjutab protrombiiniaega (prothrombin time, PT) sõltuvalt annusest ja on tihedalt seotud kontsentratsiooni tasemetega plasmas (r-väärtus on 0,98), kui analüüsimisel kasutatakse Neoplastini. Muud reaktiivid annaksid teised tulemused. PT lugem tuleb võtta sekundites, sest INR on kalibreeritud ja valideeritud ainult kumariinide jaoks ning seda ei saa kasutada ühegi teise antikoagulandi jaoks.

SVT ja KATE raviks ning nende taastekke ennetamiseks rivaroksabaani saavatel patsientidel oli PT (Neoplastin) 5/95 protsentiil kaks korda ööpäevas 15 mg rivaroksabaani kasutamisel 2…4 tundi pärast tableti võtmist (st maksimaalse toime ajal) vahemikus 17…32 sekundit ning üks kord ööpäevas 20 mg rivaroksabaani kasutamisel 15…30 sekundit. Minimaalse kontsentratsiooni ajal organismis (8…16 tundi pärast tableti võtmist) oli 5/95 protsentiil 15 mg rivaroksabaani kaks korda ööpäevas võtmisel vahemikus 14…24 sekundit ning rivaroksabaani kasutamisel 20 mg üks kord ööpäevas (18…30 tundi pärast tableti võtmist) 13…20 sekundit. Kodade mittevalvulaarse virvendusarütmiaga patsientidel, kes said rivaroksabaani insuldi ja süsteemse emboolia ennetamiseks, oli PT (Neoplastin) 5/95 protsentiil 1…4 tundi pärast tableti võtmist (st maksimaalse toime ajal) nendel patsientidel, keda raviti annusega 20 mg üks kord ööpäevas, vahemikus 14…40 sekundit, ja mõõduka neerukahjustusega patsientidel, keda raviti annusega 15 mg üks kord ööpäevas, vahemikus 10…50 sekundit. Minimaalse kontsentratsiooni ajal organismis (16…36 tundi pärast tableti võtmist) oli 5/95 protsentiil 20 mg rivaroksabaani üks kord ööpäevas võtmisel vahemikus 12…26 sekundit ning mõõduka neerukahjustusega patsientidel, kes said rivaroksabaani 15 mg üks kord ööpäevas, 12…26 sekundit. Kliinilise farmakoloogia uuringus rivaroksabaani antikoagulantse toime elimineerimise kohta hinnati tervetel täiskasvanutel (n = 22) kahte tüüpi protrombiinikompleksi kontsentraadi (PCC) (3-faktoriline PCC: II, IX ja X faktor ning 4-faktoriline PCC: II, VII, IX ja X faktor) üksikannuse (50 RÜ/kg) manustamisel esinevaid toimeid. 3-faktoriline PCC vähendas keskmisi Neoplastin PT väärtusi 30 minuti jooksul ligikaudu 1,0 sekundi võrra; 4-faktorilise PCC puhul täheldati vähenemist ligikaudu 3,5 sekundi võrra. Samas oli 3-faktorilisel PCC-l suurem ja kiirem üldine toime endogeense trombiini taastekkele, kui 4-faktorilise PCC puhul (vt lõik 4.9).

Aktiveeritud osaline tromboplastiiniaeg (activated partial thomboplastin time, aPTT) ja HepTest pikenevad samuti annusest sõltuvalt. Siiski ei soovitata neid kasutada rivaroksabaani farmakodünaamilise toime hindamiseks. Rivaroksabaaniga ravi ajal puudub vajadus jälgida rutiinselt vere hüübimisnäitajaid, kuid kliinilise näidustuse korral saab rivaroksabaani sisaldust määrata kalibreeritud kvantitatiivsete anti-faktor Xa analüüsidega (vt lõik 5.2).

Lapsed PT (neoplastiini reagent), aPTT ja anti-Xa uuringul (koos kalibreeritud kvantitatiivse testiga) on laste puhul lähedane seos plasmakontsentratsioonidega. Anti-Xa seos plasmakontsentratsioonidega on lineaarne, mis 1-le lähenedes hakkab kalduma. Võimalik, et esinevad individuaalsed kõikumised suuremate või väiksemate anti-Xa väärtuste suunas võrreldes vastavate plasmakontsentratsioonidega.

Rivaroksabaani kliinilise ravi kestel puudub vajadus rutiinselt jälgida koagulatsiooninäitajaid, kuid kliinilise näidustuse korral saab rivaroksabaani kontsentratsioone mõõta kalibreeritud kvantitatiivse anti-faktor Xa testidega mcg/l ühikutes (vt lõik 5.2, tabel 13, lastel täheldatud rivaroksabaani plasmakontsentratsioonide vahemikud). Anti-Xa testi kasutamisel rivaroksabaani plasmakontsentratsioonide kvantitatiivseks hindamiseks tuleb laste puhul arvestada alumist kvantitatiivset määramispiiri. Efektiivsuse või ohutussündmuste lävendit ei ole kindlaks tehtud.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Insuldi ja süsteemse emboolia ennetamine kodade mittevalvulaarse virvendusarütmiaga patsientidel Rivaroksabaani kliiniline programm oli ette nähtud rivaroksabaani efektiivsuse demonstreerimiseks insuldi ja süsteemse emboolia ennetamisel kodade mittevalvulaarse virvendusarütmiaga patsientidel. Olulises topeltpimedas uuringus ROCKET AF määrati 14 264 patsienti saama kas 20 mg rivaroksabaani üks kord ööpäevas (15 mg üks kord ööpäevas patsientidel, kelle kreatiniini kliirens oli 30…49 ml/min) või varfariini (tiitritud INR-i väärtuseni 2,5; ravivahemik 2,0…3,0). Ravi keskmine kestus oli 19 kuud ja ravi üldine kestus oli kuni 41 kuud. 34,9% patsientidest raviti atsetüülsalitsüülhappega ja 11,4% raviti III klassi antiarütmikumidega, sh amiodarooniga.

Rivaroksabaani insuldi ja mitte-KNS-i süsteemse emboolia esmane liittulemusnäitaja oli samaväärne varfariiniga. Uuringu protokollipõhisel populatsioonil esines insulti või süsteemset embooliat 188-l rivaroksabaaniga ravi saanud patsiendil (1,71% aastas) ja 241-l varfariiniga ravi saanud patsiendil (2,16% aastas) (HR = 0,79; 95% CI 0,66…0,96; samaväärsus p < 0,001). Kogu randomiseeritud ravikavatsusliku populatsiooni analüüsil leiti, et esmaseid haigusjuhte esines 269-l rivaroksabaaniga ravi saanud (2,12% aastas) ja 306-l varfariiniga ravi saanud (2,42% aastas) patsiendil (HR = 0,88; 95% CI 0,74…1,03; samaväärsus p < 0,001; paremus p = 0,117). Teiseste lõppnäitajate väärtused, mida määrati hierarhilises järjestuses ravikavatsuslikul populatsioonil, on ära toodud tabelis 4. Varfariiniga ravi patsientide grupis olid INR-väärtused terapeutilises vahemikus (2,0…3,0) keskmiselt 55% ajast (mediaan, 58%; interkvartiilne vahemik 43…71). Rivaroksabaani toime ei erinenud võrdse suurusega kvartiilide vahel, kuhu jaotati uuringukeskused vastavalt ajahulgale, mil patsiendid olid eesmärgiks seatud INR vahemikus 2…3 (p = 0,74 koosmõju test). Kõrgeimas kvartiilis vastavalt uuringukeskustele oli rivaroksabaani riskitiheduste suhe (Hazard Ratio, HR) võrrelduna varfariiniga 0,74 (95% CI 0,49…1,12).

Peamise ohutusalase tulemusnäitaja esinemissagedused (suured ja kliiniliselt olulised väiksemad verejooksud) olid mõlemas ravirühmas sarnased (vt tabel 5). Tabel 4. III faasi uuringu ROCKET AF efektiivsuse tulemusnäitajad Uuringupopulatsioon Ravikavatsusliku populatsiooni analüüsi efektiivsuse tulemused Raviannus p-väärtus, Insult ja mitte-KNS 269 306 süsteemne emboolia (2,12) (2,42) Insult, mitte-KNS 0,94 süsteemne emboolia ja (0,84...1,05) vaskulaarne surm 0,265 Insult, mitte-KNS 659 709 süsteemne emboolia, (5,24) (5,65)

vaskulaarne surm ja müokardiinfarkt Insult (0,76...1,07) Mitte-KNS süsteemne 20 27 emboolia (0,16) (0,21) Müokardiinfarkt (0,72...1,16) Tabel 5. III faasi uuringu ROCKET AF ohutusalased tulemusnäitajad Uuringupopulatsioon Kodade mittevalvulaarse virvendusarütmaga patsiendida) Raviannus Suured ja kliiniliselt 1475 1449 1,03 (0,96...1,11) olulised väiksemad (14,91) (14,52) 0,442 verejooksud Suured verejooksud Verejooksust 27 55 0,50 (0,31...0,79) põhjustatud surm* (0,24) (0,48) 0,003 Kriitilise elundi 91 133 0,69 (0,53...0,91) verejooks* (0,82) (1,18) 0,007 Intrakraniaalne 55 84 0,67 (0,47...0,93) hemorraagia* (0,49) (0,74) 0,019 Hemoglobiinisisalduse 305 254 1,22 (1,03...1,44) langus* (2,77) (2,26) 0,019 Kahe või enama ühiku 183 149 1,25 (1,01...1,55) erütrotsüütide (1,65) (1,32) 0,044 preparaadi või täisvere ülekanne* Kliiniliselt oluline 1185 1151 1,04 (0,96...1,13) väiksem verejooks (11,80) (11,37) 0,345 Suremus kõigil 208 250 0,85 (0,70...1,02) põhjustel (1,87) (2,21) 0,073 a) Ohutuspopulatsioon, ravil. * Nominaalselt oluline. Lisaks III faasi uuringule ROCKET AF viidi läbi ka prospektiivne kontrollrühmata müügiloa saamise järgne mittesekkuv avatud kohortuuring (XANTUS), kus peamiste tulemusnäitajate esinemist (sh trombembooliad ja suured verejooksud) hindas ja kinnitas tsentraalne hindamiskomitee. Uuringus osales 6704 kodade mittevalvulaarse virvendusarütmiaga patsienti, kes said kliinilise tavapraktika käigus ravi insuldi ja mitte-kesknärvisüsteemi (KNS) süsteemse emboolia ennetamiseks. Uuringus XANTUS oli keskmine CHADS skoori väärtus 1,9 ja HAS-BLED skoori väärtus 2. Uuringus ROCKET AF olid vastavad keskmised näitajad 3,5 (CHADS skoor) ja 2,8 (HAS-BLED skoor). Suure verejooksu esinemissagedus oli 2,1 juhtu 100 patsiendiaasta kohta. Surmaga lõppenud verejooksu esinemissagedus oli 0,2 juhtu 100 patsiendiaasta kohta ja koljusisese verejooksu esinemissagedus oli 0,4 juhtu 100 patsiendiaasta kohta. Insuldi ja mitte-KNS süsteemse emboolia esinemissagedus oli 0,8 juhtu 100 patsiendiaasta kohta.

Need kliinilises tavapraktikas saadud tulemused on kooskõlas ravimi ohutusprofiiliga sellel näidustusel.

Müügiloa saamise järgsesse mittesekkuvasse uuringusse oli kaasatud neljast riigist enam kui 162 000 kodade mittevalvulaarse virvendusarütmiaga patsienti, kes said rivaroksabaani insuldi ja süsteemse emboolia ennetamiseks. Isheemilise insuldi esinemissagedus 100 patsiendiaasta kohta oli 0,70 (95% CI 0,44…1,13). Hospitaliseerimist vajanud veritsuste esinemissagedused 100 patsiendiaasta kohta olid järgmised: intrakraniaalne veritsus 0,43 (95% CI 0,31…0,59); seedetrakti veritsus 1,04 (95% CI 0,65…1,66); urogenitaalne veritsus 0,41 (95% CI 0,31…0,53) ja teised veritsused 0,40 (95% CI 0,25…0,65).

Kardioversioonile suunatud patsiendid Prospektiivne, randomiseeritud, avatud, mitmekeskuseline, eksploratiivne, tulemusnäitaja pimendatud hindamisega uuring (X-VERT) võrdles rivaroksabaani vs. kohandatud annuses VKA (randomiseeritud suhtes 2 : 1) efektiivsust kardiovaskulaarsete juhtude ennetamises 1504-l kardioversioonile suunatud kodade mittevalvulaarse virvendusarütmiaga patsiendil (varem suukaudseid antikoagulante saanud ja mittesaanud). Kardioversioonile suunatud patsientidel rakendati kas transösofageaalse ehhokardiograafia (1…5 päeva eelnevat ravi) või tavapärase kardioversiooni (vähemalt 3 nädalat eelnevat ravi) strateegiaid. Esmast efektiivsuse tulemusnäitajat (kõik kardiovaskulaarsed juhud: insult, transitoorne isheemiline atakk, mitte-KNS süsteemne emboolia, müokardiinfarkt (MI) ja kardiovaskulaarne surm) esines viiel (0,5%) rivaroksabaani rühma (n = 978) patsiendil ja viiel (1,0%) VKA-rühma patsiendil (n = 492; RR 0,5; 95% CI 0,15…1,73; modifitseeritud ravikavatsuslik populatsioon). Peamist ohutusalast tulemusnäitajat (suur verejooks) esines vastavalt kuuel (0,6%) rivaroksabaani (n = 988) ja neljal (0,8%) VKA-rühma (n = 499) patsiendil (RR 0,76; 95% CI 0,21…2,67; ohutuspopulatsioon). See eksploratiivne uuring näitas rivaroksabaani ja VKA ravirühmas võrreldavaid efektiivsuse ja ohutusalaseid tulemusi sõltumata rakendatud kardioversiooni strateegiast.

Kodade mittevalvulaarse virvendusarütmiaga patsiendid, kellele tehakse PCI koos stendi paigaldamisega Randomiseeritud avatud mitmekeskuselises uuringus (PIONEER AF-PCI) võrreldi kahe rivaroksabaani raviskeemi ning ühe VKA raviskeemi ohutust 2124 kodade mittevalvulaarse virvendusarütmiaga patsiendil, kellele tehti primaarse ateroskleroosi tõttu PCI koos stendi paigaldamisega. Patsiendid randomiseeriti suhtes 1 : 1 : 1 ravile, mis kestis 12 kuud. Uuringusse ei kaasatud patsiente, kellel on eelnevalt olnud insult või transitoorne isheemiline atakk.

1. rühm sai 15 mg rivaroksabaani üks kord ööpäevas (patsientidel kreatiniini kliirensiga 30…49 ml/min oli annuseks 10 mg üks kord ööpäevas) koos P2Y12 inhibiitoriga. 2. rühm sai 1, 6 või 12 kuu jooksul 2,5 mg rivaroksabaani kaks korda ööpäevas koos kahe trombotsüütide agregatsiooni inhibiitoriga (dual antiplatelet therapy, DAPT, st 75 mg klopidogreeli [või mõnda teist P2Y12 inhibiitorit] koos väikeses annuses atsetüülsalitsüülhappega [ASA]), millele järgnes 15 mg rivaroksabaani (või 10 mg patsientidel kreatiniini kliirensiga 30…49 ml/min) üks kord ööpäevas koos väikeses annuses ASA-ga. 3. rühm sai 1, 6 või 12 kuu jooksul kohandatud annuses VKA-d koos DAPT-iga, millele järgnes kohandatud annuses VKA koos väikeses annuses ASA-ga. Esmaseks ohutusalaseks tulemusnäitajaks olid kliiniliselt olulised verejooksud, mis ilmnesid 1. rühmas 109 (15,7%), 2. rühmas 117 (16,6%) ja 3. rühmas 167 (24,0%) patsiendil (vastavad väärtused: HR 0,59; 95% CI 0,47…0,76; p < 0,001 ja HR 0,63; 95% CI 0,50…0,80; p < 0,001). Teisene tulemusnäitaja (kardiovaskulaarsete sündmuste (kardiovaskulaarne surm, müokardiinfarkt või insult) liittulemusnäitaja) ilmnes 1. rühmas 41 (5,9%), 2. rühmas 36 (5,1%) ja 3. rühmas 36 (5,2%) patsiendil. Mõlemas rivaroksabaani rühmas ilmnes kodade mittevalvulaarse virvendusarütmiaga patsientidel, kellele tehti PCI koos stendi paigaldamisega, märkimisväärne kliiniliselt oluliste verejooksude vähenemine, võrreldes VKA rühmaga.

PIONEER AF-PCI uuringu peamiseks eesmärgiks oli ohutuse hindamine. Andmed efektiivsuse (sh trombembooliate esinemise) kohta selles patsiendipopulatsioonis on piiratud.

SVT, KATE ravi ja SVT ning KATE taastekke ennetamine Rivaroksabaani kliiniline programm oli ette nähtud rivaroksabaani efektiivsuse demonstreerimiseks ägeda SVT ja KATE esialgsel ja jätkuval ravil ning nende taastekke ennetamisel. Neljas randomiseeritud kontrollrühmaga III faasi kliinilises uuringus (Einstein DVT, Einstein PE, Einstein Extension ja Einstein Choice) uuriti rohkem kui 12 800 patsienti ning lisaks analüüsiti Einstein DVT ja Einstein PE uuringute eelnevalt kindlaks määratud koondandmeid. Üldine ravi kestus oli kõigis uuringutes kombineeritult kuni 21 kuud.

Uuringus Einstein DVT uuriti ägedat SVT-d põdeva 3449 patsiendi SVT ravi ja SVT ning KATE taastekke ennetamist (uuringusse ei kaasatud patsiente, kellel esines sümptomaatiline KATE). Sõltuvalt uurija kliinilisest hinnangust kestis ravi 3, 6 või 12 kuud. Ägeda SVT ravi esimesel kolmel nädalal manustati 15 mg rivaroksabaani kaks korda ööpäevas. Seejärel mindi üle 20 mg rivaroksabaanile üks kord ööpäevas.

Uuringus Einstein PE uuriti KATE ravi ja SVT ning KATE taastekke ennetamist 4832 patsiendil, kellel oli äge KATE. Sõltuvalt uurija kliinilisest hinnangust kestis ravi 3, 6 või 12 kuud. Ägeda KATE esialgseks raviks manustati 15 mg rivaroksabaani kaks korda ööpäevas kolme nädala vältel. Seejärel mindi üle 20 mg rivaroksabaanile üks kord ööpäevas.

Nii Einstein DVT kui ka Einstein PE uuringus koosnes võrdlus-raviskeem enoksapariini manustamisest vähemalt viie päeva vältel kombinatsioonis VKA-ga, kuni PT/INR jõudis ravivahemikku (≥ 2,0). Ravi jätkus VKA-ga, mille annus kohandati PT/INR-i väärtuste hoidmiseks ravivahemikus 2,0…3,0.

Uuringus Einstein Extension uuriti SVT või KATE-ga 1197 patsiendil SVT ja KATE taastekke ennetamist. Patsientidel, kes olid lõpetanud 6...12 kuud kestva venoosse trombemboolia ravi, kestis sõltuvalt uurija kliinilisest hinnangust ravi lisaks 6 või 12 kuud. 20 mg üks kord ööpäevas manustatavat rivaroksabaani võrreldi platseeboga.

Uuringutes Einstein DVT, Einstein PE ja Einstein Extension kasutati ühesuguseid eelnevalt fikseeritud esmaseid ja teiseseid efektiivsuse tulemusnäitajaid. Esmane efektiivsuse tulemusnäitaja oli sümptomaatiline korduv VTE, mida määratleti korduva SVT või fataalse või mittefataalse KATE komposiidina. Teisest efektiivsuse tulemusnäitajat määratleti korduva SVT, mittefataalse KATE ja mis tahes põhjusel suremuse komposiidina.

Uuringus Einstein Choice uuriti 3396-l sümptomaatilise SVT ja/või KATE diagnoosiga 6…12-kuulise antikoagulantravi lõpetanud patsiendil fataalse KATE või mittefataalse sümptomaatilise SVT või KATE taastekke ennetamist. Uuringusse ei kaasatud patsiente, kellele oli näidustatud jätkuv antikoagulantravi terapeutilises annuses. Ravi kestus oli sõltuvalt individuaalsest randomiseerimise kuupäevast kuni 12 kuud (mediaan 351 päeva). Rivaroksabaani annust 20 mg üks kord ööpäevas ja rivaroksabaani annust 10 mg üks kord ööpäevas võrreldi atsetüülsalitsüülhappe annusega 100 mg üks kord ööpäevas. Esmane efektiivsuse tulemusnäitaja oli sümptomaatiline korduv VTE, mida määratleti korduva SVT või fataalse või mittefataalse KATE komposiidina. Uuringus Einstein DVT (vt tabel 6) oli rivaroksabaan esmase efektiivsuse tulemusnäitaja poolest samaväärne enoksapariin/VKA-ga (p < 0,0001 (samaväärsuse test); HR: 0,680 (0,443…1,042), p = 0,076 (paremuse test)). Eelnevalt määratletud kliiniline kasu (esmane efektiivsuse tulemusnäitaja pluss suured verejooksud) oli riskitiheduste suhtega 0,67 (95% CI: 0,47…0,95), nominaalse p- väärtusega p = 0,027) rivaroksabaani kasuks. INR väärtused olid terapeutilises vahemikus keskmiselt 60,3% keskmisest ravil oldud 189-st päevast ning 3-, 6- ja 12-kuulise ravikuuri puhul vastavalt 55,4%, 60,1% ning 62,8% ajast. Enoksapariini/VKA grupis ei olnud selget seost vastavalt ajale terapeutilises INR vahemikus 2,0…3,0 võrdse suurusega tertiilidesse jaotatud uuringukeskuste tulemustes, kus hinnati korduvate VTE juhtumite esinemist (p = 0,932 koosmõju test). Kõrgeimas tertiilis vastavalt uuringukeskustele oli rivaroksabaani HR võrrelduna varfariiniga 0,69 (95% CI: 0,35…1,35).

Esinemissagedused esmase ohutuse tulemusnäitaja (suured või kliiniliselt olulised väiksemad verejooksud) ja ka teisese ohutuse tulemusnäitaja (suured verejooksud) kohta olid mõlemas ravirühmas sarnased.

Tabel 6. III faasi uuringu Einstein DVT efektiivsuse ja ohutuse tulemused Uuringu populatsioon Ravi annus ja kestus 3, 6 või 12 kuud 3, 6 või 12 kuud Sümptomaatiline korduv VTE* Sümptomaatiline korduv KATE Sümptomaatiline korduv SVT Sümptomaatiline KATE ja SVT Fataalne KATE/surm, mille korral ei saa 4 6 välistada KATE-t (0,2%) (0,3%) Suur või kliiniliselt oluline väiksem verejooks Suured verejooksud a) 15 mg rivaroksabaani kaks korda ööpäevas kolme nädala vältel, seejärel 20 mg üks kord ööpäevas. b) Enoksapariini vähemalt 5 päeva, seejärel järk-järguline üleminek VKA-le. * p < 0,0001 (samaväärsus eelnevalt HR 2,0 suhtes); HR 0,680 (0,443…1,042), p = 0,076 (paremus). Uuringus Einstein PE (vt tabel 7) oli rivaroksabaan esmase efektiivsuse tulemusnäitaja osas samaväärne enoksapariini/VKA-ga (p = 0,0026 (samaväärsuse test); HR: 1,123 (0,749...1,684)). Eelnevalt määratletud kliiniline kasu (esmane efektiivsuse tulemusnäitaja pluss suured verejooksud) oli riskitiheduste suhtega 0,849 ((95% CI: 0,633…1,139), nominaalse p-väärtusega p = 0,275). INR väärtused olid terapeutilises vahemikus keskmiselt 63% keskmisest ravil oldud 215-st päevast ning 3-, 6- ja 12-kuulise ravikuuri puhul vastavalt 57%, 62% ning 65% ajast. Enoksapariini/VKA grupis ei olnud selget seost vastavalt ajale terapeutilises INR vahemikus 2…3 võrdse suurusega tertiilidesse jaotatud uuringukeskuste tulemustes, kus hinnati korduvate VTE juhtumite esinemist (p = 0,082 koosmõju test). Kõrgeimas tertiilis vastavalt uuringukeskustele oli rivaroksabaani HR võrrelduna varfariiniga 0,642 (95% CI: 0,277…1,484). Esmaste ohutuse tulemusnäitajate (suured või kliiniliselt olulised väiksemad verejooksud) esinemissagedused oli rivaroksabaani ravirühmas veidi madalamad (10,3% (249/2412)) kui enoksapariini/VKA ravirühmas (11,4% (247/2405)). Teisese ohutuse tulemusnäitaja (suured verejooksud) esinemissagedus oli rivaroksabaani rühmas madalam (1,1% (26/2412)) kui enoksapariini/VKA rühmas (2,2% (52/2405)), riskitiheduste suhtega 0,493 (95% CI: 0,308...0,789). Tabel 7. III faasi uuringu Einstein PE efektiivsuse ja ohutuse tulemused Uuringu populatsioon 4832 patsienti sümptomaatilise ägeda KATE-ga Ravi annus ja kestus 3, 6 või 12 kuud 3, 6 või 12 kuud Sümptomaatiline korduv VTE* Sümptomaatiline korduv KATE Sümptomaatiline korduv SVT Sümptomaatiline KATE ja SVT Fataalne KATE/surm, mille korral ei saa 11 7 välistada KATE-t (0,5%) (0,3%)

Suur või kliiniliselt oluline väiksem 249 274 verejooks (10,3%) (11,4%) Suured verejooksud a) 15 mg rivaroksabaani kaks korda ööpäevas kolme nädala vältel, seejärel 20 mg üks kord ööpäevas. b) Enoksapariini vähemalt 5 päeva, seejärel järk-järguline üleminek VKA-le. * p < 0,0026 (samaväärsus eelnevalt määratletud HR 2,0 suhtes); HR 1,123 (0,749…1,684). Uuringute Einstein DVT ja PE tulemuste põhjal teostati eelnevalt määratletud koondanalüüs (vt tabel 8). Tabel 8. III faasi uuringute Einstein DVT ja Einstein PE koondanalüüsi efektiivsuse ja ohutuse tulemused Uuringu populatsioon Ravi annus ja kestus 6 või 12 kuud 3, 6 või 12 kuud Sümptomaatilise VTE taasteke* Sümptomaatilise KATE taasteke Sümptomaatilise SVT taasteke Sümptomaatiline KATE ja SVT Fataalne KATE/surm, mille korral ei saa 15 13 välistada KATE-t (0,4%) (0,3%) Suur või kliiniliselt oluline väiksem veritsus Suured veritsusjuhud a) 15 mg rivaroksabaani kaks korda ööpäevas kolme nädala vältel, seejärel 20 mg üks kord ööpäevas. b) Enoksapariini vähemalt 5 päeva, seejärel järk-järguline üleminek VKA-le. * p < 0,0001 (samaväärsus eelnevalt määratletud HR 1,75 suhtes); HR: 0,886 (0,661…1,186). Koondanalüüsi eelnevalt määratletud kliiniline kasu (esmane efektiivsuse tulemusnäitaja pluss suured verejooksud) oli riskitiheduste suhtega 0,771 ((95% CI: 0,614…0,967), nominaalne p-väärtus p = 0,0244). Uuringus Einstein Extension (vt tabel 9) oli rivaroksabaan platseebost parem nii esmaste kui ka teiseste efektiivsuse tulemusnäitajate osas. Esmase ohutuse tulemusnäitaja osas (suured verejooksud) oli juhtude esinemissagedus platseeboga võrreldes arvuliselt mitteoluliselt suurem patsientidel, kes said rivaroksabaani 20 mg üks kord ööpäevas. Teisese ohutuse tulemusnäitaja osas (suured või kliiniliselt olulised väiksemad verejooksud) oli esinemissagedus võrreldes platseeboga suurem patsientidel, keda raviti 20 mg rivaroksabaaniga üks kord ööpäevas. Tabel 9. III faasi uuringu Einstein Extension efektiivsuse ja ohutuse tulemused Uuringu populatsioon Ravi annus ja kestus 3, 6 või 12 kuud 6 või 12 kuud Sümptomaatilise VTE taasteke* Sümptomaatilise KATE taasteke

Sümptomaatilise SVT taasteke Fataalne KATE/surm, mille korral ei saa 1 1 välistada KATE-t (0,2%) (0,2%) Suured veritsusjuhud Kliiniliselt oluline väiksem veritsus a) 20 mg rivaroksabaani üks kord ööpäevas. * p < 0,0001 (paremus), HR 0,185 (0,087…0,393). Esmase efektiivsusalase tulemusnäitaja poolest oli rivaroksabaani 20 mg ja rivaroksabaani 10 mg annus uuringus Einstein Choice (vt tabel 10) parem võrreldes 100 mg atsetüülsalitsüülhappega. Peamise ohutusalase tulemusnäitaja (suured veritsusjuhud) esinemissagedus oli rivaroksabaani 20 mg (üks kord ööpäevas) ja 10 mg (üks kord ööpäevas) puhul sarnane atsetüülsalitsüülhappe 100 mg annusega. Tabel 10. III faasi uuringu Einstein Choice efektiivsuse ja ohutuse tulemused Uuringu populatsioon 3396 patsiendi venoosse trombemboolia taastekke jätkuv Raviannus Rivaroksabaan Rivaroksabaan ASA 100 mg üks Ravikestuse mediaan 349 353 350 [interkvartiilne vahemik] [189…362] päeva [190…362] päeva [186…362] päeva Sümptomaatiline korduv VTE 17 13 50 Sümptomaatiline korduv KATE 6 6 19 Sümptomaatiline korduv SVT 9 8 30 Fataalne KATE/surm, mille 2 0 2 korral ei saa välistada KATE-t (0,2%) (0%) (0,2%) Sümptomaatiline korduv VTE, 19 18 56 müokardiinfarkt, insult või mitte- (1,7%) (1,6%) (5,0%) KNS süsteemne emboolia Suured verejooksud 6 5 3 Kliiniliselt olulised väiksemad 30 22 20 veritsused (2,7%) (2,0%) (1,8%) Sümptomaatiline korduv VTE või 23 17 53 suur verejooks (kliiniline kasu) (2,1%)+ (1,5%)++ (4,7%) * p < 0,001 (paremus) rivaroksabaan 20 mg üks kord ööpäevas vs. ASA 100 mg üks kord ööpäevas; HR = 0,34 (0,20…0,59). ** p < 001 (paremus) rivaroksabaan 10 mg üks kord ööpäevas vs. ASA 100 mg üks kord ööpäevas; HR = 0,26 (0,14…0,47). + Rivaroksabaan 20 mg üks kord ööpäevas vs. ASA 100 mg üks kord ööpäevas; HR = 0,44 (0,27…0,71), p = 0,0009 (nominaalne). ++ Rivaroksabaan 10 mg üks kord ööpäevas vs. ASA 100 mg üks kord ööpäevas; HR = 0,32 (0,18…0,55), p < 0,0001 (nominaalne). Lisaks III faasi uuringute programmile EINSTEIN, viidi läbi ka prospektiivne mittesekkuv avatud kohortuuring (XALIA), kus peamiste tulemusnäitajate esinemist (sh korduv VTE, suured verejooksud ja surm) hindas ja kinnitas tsentraalne hindamiskomitee. Uuringus osales 5142 ägeda süvaveenitromboosiga patsienti, kellel uuriti kliinilises tavapraktikas rivaroksabaani pikaajalise kasutamise ohutust võrrelduna standardse antikoagulantraviga. Suurte verejooksude, korduva VTE ja surma (mis tahes põhjusel) esinemissagedused olid vastavalt 0,7%, 1,4% ja 0,5%. Erinevate

ravirühmade patsientide uuringueelsed näitajad ei olnud sarnased. Ravirühmadevahelisi erinevusi esines sh vanuse, vähkkasvaja olemasolu ning neerufunktsiooni kahjustuse osas. Uuringueelsete erinevuste kohandamiseks kasutati eelnevalt määratletud tõenäosusel põhinevat stratifitseeritud analüüsi, kuid sellest hoolimata võisid segavad faktorid siiski uuringu tulemusi mõjutada. Kohandatud riskitiheduste suhted rivaroksabaani ja standardravi võrdluses olid järgmised: suured verejooksud 0,77 (95% CI 0,40…1,50), korduv VTE 0,91 (95% CI 0,54…1,54), surm (mis tahes põhjusel) 0,51 (95% CI 0,24…1,07). Need kliinilises tavapraktikas saadud tulemused on kooskõlas ravimi ohutusprofiiliga sellel näidustusel.

Müügiloa saamise järgsesse mittesekkuvasse uuringusse oli kaasatud neljast riigist enam kui 40 000 patsienti (vähkkasvaja diagnoosita anamneesis), kes said SVT ja KATE raviks või taastekke ennetamiseks rivaroksabaani. Patsiendi hospitaliseerimist vajanud sümptomaatilise/kliiniliselt väljendunud VTE/trombembooliate esinemissagedus 100 patsiendiaasta kohta oli vahemikus 0,64 (95% CI 0,40…0,97) Ühendkuningriigis kuni 2,30 (95% CI 2,11…2,51) Saksamaal. Hospitaliseerimist vajanud veritsuste esinemissagedused 100 patsiendiaasta kohta olid järgmised: intrakraniaalne veritsus 0,31 (95% CI 0,23…0,42); seedetrakti veritsus 0,89 (95% CI 0,67…1,17); urogenitaalne veritsus 0,44 (95% CI 0,26…0,74) ja teised veritsused 0,41 (95% CI 0,31…0,54).

Lapsed VTE ravi ja VTE taastekke ennetamine lastel 6 avatud mitmekeskuselises laste uuringus uuriti kokku 727 kinnitatud ägeda VTE-ga last, kellest 528 said rivaroksabaani. Kehakaalu järgi kohandatud annustamine patsientidele vanuses alates sünnist kuni > 18 aastani andis tulemuseks rivaroksabaani ekspositsioonid, mis sarnanesid täiskasvanud SVT patsientidega, keda raviti 20 mg rivaroksabaaniga üks kord ööpäevas, nagu kinnitati III faasi uuringus (vt lõik 5.2).

III faasi uuring EINSTEIN Junior oli randomiseeritud aktiivse kontrolliga avatud mitmekeskuseline kliiniline uuring 500 lapsel (vanuses alates sünnist kuni < 18 aastani), kellel oli kinnitatud äge VTE.

Uuringus osales 276 last vanuses 12…< 18 aastat, 101 last vanuses 6…< 12 aastat, 69 last vanuses 2…< 6 aastat ja 54 last vanuses < 2 aastat.

Indeks-VTE-na klassifitseeriti kas tsentraalse veenikateetriga seotud VTE-d (central venous catheter- related VTE, CVC-VTE; 90 patsienti 335-st rivaroksabaani rühmas, 37 patsienti 165-st võrdlusrühmas), tserebraalveeni ja siinustromboosi (cerebral vein and sinus thrombosis, CVST; 74 patsienti 335-st rivaroksabaani rühmas, 43 patsienti 165-st võrdlusrühmas) ja kõiki ülejäänuid, kaasa arvatud SVT ja KATE (mitte-CVC-VTE; 171 patsienti 335-st rivaroksabaani rühmas, 84 patsienti 165-st võrdlusrühmas). Indekstromboosi kõige sagedasem vorm lastel vanuses 12…< 18 aastat oli mitte-CVC- VTE, 211 juhtu (76,4%); lastel vanuses 6…< 12 aastat ja vanuses 2…< 6 aastat CVST, vastavalt 48 juhtu (47,5%) ja 35 juhtu (50,7%); ning lastel vanuses < 2 aastat CVC-VTE, 37 juhtu (68,5%). < 6 kuu vanuste laste seas ei esinenud rivaroksabaani rühmas ühtegi CVST juhtu. 22-l CVST-ga patsiendil oli KNS infektsioon (13 patsienti rivaroksabaani rühmas ja 9 patsienti võrdlusrühmas). VTE oli provotseeritud püsivate, mööduvate või nii püsivate kui ka mööduvate riskitegurite poolt 438 lapsel (87,6%).

Patsiendid said algset ravi fraktsioneerimata hepariini, madalmolekulaarse hepariini või fondaparinuksi terapeutiliste annustega vähemalt 5 päeva jooksul ning randomiseeriti suhtega 2 : 1 saama kas kehakaalu järgi kohandatud rivaroksabaani annuseid või võrdlusrühma ravi (hepariinid, VKA) uuringu põhiperioodil kestusega 3 kuud (CVC-VTE-ga < 2-aastastel lastel 1 kuu). Uuringu põhiperioodi ravi lõpus korrati ravieelselt tehtud diagnostilist piltuuringut, kui see oli kliiniliselt teostatav. Sel ajahetkel sai uuringuravi lõpetada või jätkati seda uuriva arsti otsuse alusel kokku kuni 12 kuud (CVC-VTE-ga < 2-aastastel lastel kuni 3 kuud).

Esmane efektiivsuse tulemusnäitaja oli sümptomaatiline VTE taasteke. Esmane ohutusalane tulemusnäitaja oli suure veritsuse ja kliiniliselt olulise väiksema veritsuse (clinically relevant non-major bleeding, CRNMB) koond. Kõik efektiivsuse ja ohutuse tulemusnäitajad läbisid keskse hindamise

sõltumatu komitee poolt, kelle jaoks ravirühmade jaotus oli pimendatud. Efektiivsuse ja ohutuse tulemused on esitatud allpool tabelites 11 ja 12.

VTE-de taasteket esines rivaroksabaani rühmas 4 patsiendil 335-st ja võrdlusrühmas 5 patsiendil 165-st. Suurte veritsuste ja CRNMB koondtulemusnäitajast teatati 10 rivaroksabaaniga ravi saanud patsiendil 329-st (3%) ja 3 võrdlusravi saanud patsiendil 162-st (1,9%). Kliinilisest kasust (sümptomaatiline VTE taasteke pluss suured veristused) teatati rivaroksabaani rühmas 4 patsiendil 335-st ning võrdlusrühmas 7 patsiendil 165-st. Korduval diagnostilisel kuvauuringul täheldati trombikoormuse normaliseerumist 128 rivaroksabaaniga ravi saanud patsiendil 335-st ja 43 võrdlusravi rühma patsiendil 165-st. Need leiud olid üldiselt erinevates vanuserühmades sarnased. Mis tahes ravitekkese veritsusega laste arv oli rivaroksabaani rühmas 119 (36,2%) ja võrdlusravi rühmas 45 (27,8%).

Tabel 11. Efektiivsuse tulemused ravi põhiperioodi lõpul Sündmus Rivaroksabaan Võrdlusravi VTE taasteke (esmane efektiivsuse tulemusnäitaja) 4 5 Koond: sümptomaatiline VTE taasteke + 5 6 korduva kuvauuringu asümptomaatiline halvenemine (1,5%; 95% CI (3,6%; 95% CI Koond: sümptomaatiline VTE taasteke + 21 19 asümptomaatiline halvenemine + (6,3%; 95% CI (11,5%; 95% CI muutusteta korduv kuvauuring 4,0%...9,2%) 7,3%...17,4%) Normaliseerumine korduval kuvauuringul 128 43 Koond: sümptomaatiline VTE taasteke + 4 7 suur veritsus (kliiniline kasu) (1,2%; 95% CI (4,2%; 95% CI

Fataalne või mittefataalne kopsuemboolia 1 1 *FAS = täielik analüüsivalim (full analysis set), kõik randomiseeritud lapsed.

Tabel 12. Ohutuse tulemused ravi põhiperioodi lõpul Koond: suur veritsus + CRNMB (esmane ohutusalane 10 3 tulemusnäitaja) (3,0%; 95% CI (1,9%; 95% CI Suur veritsus 0 2 Mis tahes ravitekkesed veritsused 119 (36,2%) 45 (27,8%) * SAF= ohutusanalüüsi valim (safety analysis set), kõik randomiseeritud lapsed, kes said vähemalt 1 annuse uuringuravimit. Rivaroksabaani efektiivsuse ja ohutuse profiil oli laste VTE populatsioonis ja SVT/KATE täiskasvanute populatsioonis suures ulatuses sarnane, kuid mis tahes veritsusega patsientide protsent oli laste VTE populatsioonis suurem võrreldes SVT/KATE täiskasvanute populatsiooniga.

Kõrge riskiga antifosfolipiidsündroomiga patsiendid, kellel kõik kolm näitajat on positiivsed Uurija sponsoreeritud avatud mitmekeskuselises randomiseeritud uuringus, milles tulemusnäitajat hinnati pimendatult, võrreldi rivaroksabaani ja varfariini kasutamist kõrge tromboosiriskiga antifosfolipiidsündroomi diagnoosiga patsientidel (anamneesis tromboos), kellel kõik kolm

antifosfolipiidsündroomi näitajat (luupusantikoagulant, kardiolipiinivastased antikehad ja beeta-2- glükoproteiin 1 vastased antikehad) olid positiivsed. Pärast 120 patsiendi kaasamist lõpetati uuring ennetähtaegselt, kuna rivaroksabaani rühmas esines liiga palju tüsistusi. Keskmine jälgimisperiood oli 569 päeva. 59 patsienti randomiseeriti saama 20 mg rivaroksabaani (15 mg patsientidele kreatiniini kliirensiga (CrCl) < 50 ml/min) ja 61 patsienti varfariini (INR 2,0...3,0). Rivaroksabaani ravirühmas esines trombembooliat 12% patsientidest (4 isheemilist insulti ja 3 müokardiinfarkti), varfariini rühma randomiseeritud patsientidel trombembooliast ei teatatud. Suuri verejookse esines rivaroksabaani rühmas 4 patsiendil (7%) ja varfariini rühmas 2 patsiendil (3%).

Lapsed Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama rivaroksabaani sisaldava viidatava ravimiga läbi viidud uuringute tulemusi laste kõikide alarühmade kohta trombemboolia ennetamise korral (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine Järgnev teave põhineb täiskasvanutelt saadud andmetel. Rivaroksabaan imendub kiiresti; maksimaalne kontsentratsioon (C ) saavutatakse 2…4 tundi pärast tableti sissevõtmist. Rivaroksabaan imendub suukaudselt võetuna peaaegu täielikult ja suukaudne biosaadavus on 2,5 mg ja 10 mg tabletiannuse korral suur (80…100%) ega olene tühjast või täis kõhust. Ravimi võtmine koos toiduga ei mõjuta rivaroksabaani 2,5 mg ja 10 mg annuse AUC-d ega C -i. Tühja kõhuga võetava 20 mg tableti puhul oli vähenenud imendumise tõttu suukaudne biosaadavus 66%. Rivaroksabaani 20 mg tablettide võtmisel koos toiduga täheldati keskmise AUC suurenemist 39% võrra, võrreldes tühja kõhuga võetava tabletiga. See osutab peaaegu täielikule imendumisele ja suurele suukaudsele biosaadavusele. Rivaroksabaani 15 mg ja 20 mg tablette tuleb võtta koos toiduga (vt lõik 4.2). Rivaroksabaani farmakokineetika on tühja kõhu korral kuni annuseni ligikaudu 15 mg üks kord ööpäevas enam-vähem lineaarne. Täis kõhuga võtmisel avaldus rivaroksabaani 10 mg, 15 mg ja 20 mg tablettidel proportsionaalne seos annusega. Suurematel annustel on rivaroksabaani imendumine piiratud lahustuvusega, annuse suurenedes vähenevad biosaadavus ja imendumismäär. Rivaroksabaani farmakokineetiliste omaduste variaablus on mõõdukas, indiviididevahelise varieerumisega (CV%) vahemikus 30%...40%. Rivaroksabaani imendumine sõltub selle seedetraktis vabanemise kohast. Võrdluses tabletivormiga teatati AUC ja C -i vähenemisest 29% ja 56%, kui rivaroksabaani graanul vabanes peensoole max proksimaalses osas. Plasmasisaldus väheneb veelgi, kui rivaroksabaan vabaneb peensoole distaalses osas või ülenevas käärsooles. Seetõttu tuleb vältida ravimi manustamist maost kaugemale, sest see võib põhjustada rivaroksabaani imendumise ja plasmasisalduse vähenemist. Võrdluses terve tableti manustamisega oli 20 mg rivaroksabaani biosaadavus (AUC ja C ) võrreldav nii õunapüreega segatud purustatud tableti suukaudsel manustamisel, kui ka vette segatult ja maosondi kaudu manustatuna, millele järgnes vedela toidu söömine. Arvestades rivaroksabaani ennustatavat annusest sõltuvat farmakokineetilist profiili, kehtivad käesolevast uuringust saadud biosaadavuse tulemused tõenäoliselt ka rivaroksabaani väiksemate annuste kohta. Lapsed Lastele manustati rivaroksabaani tabletti või suukaudset suspensiooni toitmise ajal või vahetult pärast toitmist või söömist ning koos tüüpilise vedelikukogusega, et tagada ravimi usaldusväärne annustamine lastele. Sarnaselt täiskasvanutele imendub ka lastel rivaroksabaan täielikult pärast suukaudset manustamist tableti või suukaudse suspensiooni graanulite ravimvormina. Tablettide ja suukaudse suspensiooni graanulite ravimvormi puhul ei täheldatud erinevusi imendumiskiiruses ega imendumise määras. Puuduvad farmakokineetilised andmed pärast ravimi intravenoosset manustamist lastele, seega on rivaroksabaani absoluutne biosaadavus lastel teadmata. Täheldati suhtelise biosaadavuse vähenemist

annuste suurenemisel (mg/kg kehakaalu kohta arvestuses), mis viitab suuremate annuste puhul piiratud imendumisele, ka juhul kui ravimit võetakse koos toiduga. Rivaroksabaani 20 mg tablette peab võtma toitmise ajal või koos toiduga (vt lõik 4.2).

Jaotumine Inimestel on seondumine plasmavalkudega suur – ligikaudu 92...95% – ja peamiseks seondumiskomponendiks on seerumi albumiin. Jaotusruumala on mõõdukas, V on ligikaudu 50 liitrit. Lapsed Puuduvad spetsiifilised laste andmed rivaroksabaani plasmavalkudega seondumise kohta. Puuduvad farmakokineetilised andmed laste kohta pärast rivaroksabaani intravenoosset manustamist. Laste (vanusevahemik 0…< 18 aastat) puhul on populatsiooni farmakokineetilise mudeli kaudu hinnatud Vss pärast rivaroksabaani suukaudset manustamist sõltuv kehakaalust ja seda saab kirjeldada allomeetrilise funktsiooni abil; 82,8 kg kehakaaluga isikul on see keskmiselt 113 l.

Biotransformatsioon ja eritumine Täiskasvanutel laguneb ligikaudu 2/3 manustatud rivaroksabaani annusest metabolismi käigus ning pool sellest elimineeritakse seejärel neerude kaudu ja ülejäänud pool roojaga. Viimane 1/3 manustatud rivaroksabaani annusest eritub otse muutumatul kujul, peamiselt aktiivse renaalse sekretsiooni teel neerude kaudu uriiniga. Rivaroksabaan metaboliseerub CYP3A4, CYP2J2 ja CYP-sõltumatute mehhanismide kaudu. Morfolinoonrühma oksüdatiivne lõhustamine ja amiidsidemete hüdrolüüs on biotransformatsiooni peamised protsessid. Vastavalt in vitro uuringutele on rivaroksabaan transportvalkude P-gp (P- glükoproteiin) ja BCRP (breast cancer resistance protein, rinnavähi resistentne valk) substraat. Muutumatul kujul rivaroksabaan on inimese plasmas kõige olulisem ühend, tähtsaid või aktiivseid veres ringlevaid metaboliite ei esine. Süsteemse kliirensi 10 l/h alusel võib rivaroksabaani lugeda madala kliirensiga aineks. Pärast 1 mg annuse intravenoosset manustamist on eliminatsiooni poolväärtusaeg ligikaudu 4,5 tundi. Pärast suukaudset manustamist hakkab eliminatsiooni piirama imendumismäär. Rivaroksabaan elimineeritakse noortel inimestel plasmast lõpliku poolväärtusajaga 5...9 tundi, eakatel inimestel lõpliku poolväärtusajaga 11...13 tundi.

Lapsed Laste kohta puuduvad spetsiifilised metabolismi andmed. Laste kohta puuduvad farmakokineetilised andmed pärast rivaroksabaani intravenoosset manustamist. Laste (vanusevahemik 0…< 18 aastat) puhul on populatsiooni farmakokineetilise mudeli alusel hinnatud kliirens pärast rivaroksabaani suukaudset manustamist sõltuv kehakaalust ja seda saab kirjeldada allomeetrilise funktsiooni abil; 82,8 kg kehakaaluga isikul on see keskmiselt 8 l/h. Populatsiooni farmakokineetilise mudeli alusel hinnatud dispositsiooni poolväärtusaegade (t ) geomeetrilised keskmised väärtused vähenevad koos vanusega ja on vahemikus alates 4,2 h noorukitel kuni ligikaudu 3 h 2…12-aastastel lastel ning 1,9 h ja 1,6 h vastavalt 0,5…< 2-aastastel ja < 0,5 aasta vanustel lastel. Erirühmad Sugu Mees- ja naissoost täiskasvanud patsientidel kliiniliselt olulisi erinevusi farmakokineetilistes ja farmakodünaamilistes parameetrites ei esinenud. Uuriv analüüs ei näidanud olulisi erinevusi rivaroksabaani ekspositsioonis poistel ja tüdrukutel.

Eakad Eakatel patsientidel ilmnesid võrreldes nooremate patsientidega kõrgemad plasmakontsentratsioonid, kusjuures AUC keskmised väärtused olid ligikaudu 1,5 korda kõrgemad peamiselt vähenenud (näiva) kogukliirensi ja renaalse kliirensi tõttu. Annuse kohandamine ei ole vajalik.

Erinevad kehakaalu kategooriad Täiskasvanutel mõjutasid äärmuslikud kehakaalu väärtused (< 50 kg või > 120 kg) rivaroksabaani plasmakontsentratsiooni vaid vähesel määral (vähem kui 25%). Annuse kohandamine ei ole vajalik.

Lastel annustatakse rivaroksabaani kehakaalu alusel. Uuriv analüüs ei näidanud ala- ega ülekaalulisuse puhul olulist mõju rivaroksabaani ekspositsioonile lastel.

Erinevused etniliste gruppide vahel Täiskasvanutel ei täheldatud rivaroksabaani farmakokineetikas ja farmakodünaamikas mingeid kliiniliselt olulisi rahvustevahelisi erinevusi europiidsetel, afroameeriklastest, hispaanlastest, jaapanlastest või hiinlastest patsientidel. Uuriv analüüs ei näidanud olulisi rahvustevahelisi erinevusi rivaroksabaani ekspositsioonides jaapanlastest, hiinlastest või asiaatidest lastel väljaspool Jaapanit ja Hiinat, võrreldes vastava laste üldpopulatsiooniga.

Maksakahjustus Tsirroosi põdevatel kerge maksakahjustusega täiskasvanud patsientidel (klassifitseeritud kui Child-Pugh klass A) ilmnesid ainult väikesed muutused rivaroksabaani farmakokineetikas (rivaroksabaani AUC keskmiselt 1,2-kordne suurenemine), mis oli peaaegu sarnane tervete kontrollrühmaga. Tsirroosi põdevatel mõõduka maksakahjustusega patsientidel (klassifitseeritud kui Child-Pugh klass B) tõusis rivaroksabaani keskmine AUC 2,3 korda võrreldes tervete vabatahtlikega. Seondumata AUC suurenes 2,6-kordselt. Neil patsientidel vähenes ka rivaroksabaani eliminatsioon neerude kaudu sarnaselt mõõduka neerukahjustusega patsientidega. Raske maksakahjustusega patsientide kohta andmed puuduvad. Xa faktori aktiivsuse inhibeerimine suurenes mõõduka maksakahjustusega patsientidel 2,6 korda, võrreldes tervete vabatahtlikega. PT pikenemine suurenes sarnaselt 2,1 korda. Mõõduka maksakahjustusega patsiendid olid rivaroksabaani suhtes tundlikumad, mille tulemusena kontsentratsiooni ja protrombiiniaja farmakodünaamiline ja farmakokineetiline kõver oli järsem. Rivaroksabaan on vastunäidustatud patsientidele, kellel kaasneb maksahaigusega koagulopaatia ja kliiniliselt oluline veritsemisoht, sh tsirroosiga patsientidele, kellel on Child-Pugh B ja C (vt lõik 4.3). Puuduvad kliinilised andmed maksakahjustusega laste kohta.

Neerukahjustus Täiskasvanutel näitasid kreatiniini kliirensi mõõtmistulemused rivaroksabaani kontsentratsiooni suurenemist, mis oli seotud neerufunktsiooni langusega. Kerge (kreatiniini kliirens 50…80 ml/min), mõõduka (kreatiniini kliirens 30…49 ml/min) ja raske (kreatiniini kliirens 15…29 ml/min) neerukahjustusega patsientidel tõusis rivaroksabaani kontsentratsioon plasmas (AUC) vastavalt 1,4-, 1,5- ja 1,6-kordselt. Farmakodünaamiliste toimete vastav suurenemine oli rohkem väljendunud. Kerge, mõõduka ja raske neerukahjustusega patsientidel suurenes Xa faktori aktiivsuse üldine inhibeerimine vastavalt 1,5; 1,9 ja 2,0 korda võrreldes tervete vabatahtlikega. PT pikenemine suurenes sarnaselt vastavalt 1,3; 2,2 ja 2,4 korda. Patsientide kohta, kelle kreatiniini kliirens on < 15 ml/min, andmed puuduvad. Plasmavalkudega ulatusliku seondumise tõttu eeldatakse, et rivaroksabaan ei ole dialüüsitav. Patsientidel kreatiniini kliirensiga < 15 ml/min ei ole ravimit soovitatav kasutada. Patsientidel kreatiniini kliirensiga 15…29 ml/min, tuleb rivaroksabaani kasutada ettevaatusega (vt lõik 4.4). Puuduvad kliinilised andmed 1-aastaste või vanemate laste kohta, kellel on mõõdukas või raske neerukahjustus (glomerulaarfiltratsiooni määr < 50 ml/min/1,73 m2). Patsientide farmakokineetilised andmed Patsientidel, kes said rivaroksabaani 20 mg üks kord ööpäevas ägeda SVT raviks, oli kontsentratsiooni geomeetriline keskmine (ennustatav intervall 90%) 2…4 tundi pärast annustamist (näitab ligikaudset maksimaalset ja minimaalset kontsentratsiooni annustamisintervalli ajal) 215 mikrogrammi/l (22…535 mikrogrammi/l) ja ligikaudu 24 tundi pärast annust vastavalt 32 mikrogrammi/l (6…239 mikrogrammi/l).

Ägeda VTE-ga lastel, kes saavad kehakaalu järgi kohandatud rivaroksabaani, mis annab tulemuseks sarnase ekspositsiooni SVT-ga täiskasvanud patsientidega, kes saavad annust 20 mg üks kord ööpäevas, esindavad tabelis 13 kokku võetud geomeetrilised keskmised kontsentratsioonid (90% intervalliga) ajavahemike järgi ligikaudselt maksimaalseid ja minimaalseid kontsentratsioone annustamisintervalli kestel.

Tabel 13. Rivaroksabaani tasakaalukontsentratsiooni plasmakontsentratsioonide (µ/l) kokkuvõtlik statistika (geomeetrilised keskmised (90% intervall)) annustamisskeemi ja vanuse järgi Ajavahemikud

Üks kord N 12…< 18 N 6…< 12 ööpäevas aastat aastat 2,5…4 h pärast 171 241,5 24 229,7 annustamist (105…484) (91,5…777) 20…24 h pärast 151 20,6 24 15,9 annustamist (5,69…66,5) (3,42…45,5) Kaks korda N 6…< 12 N 2…< 6 aastat N 0,5…< 2 ööpäevas aastat aastat 2,5…4 h pärast 36 145,4 38 171,8 2 n.c. annustamist (46,0…343) (70,7…438) 10…16 h pärast 33 26,0 37 22,2 3 10,7 annustamist (7,99…94,9) (0,25…127) (n.c….n.c.) Kolm korda N 2…< 6 N Sünnist kuni N 0,5…< 2 N Sünnist kuni ööpäevas aastat < 2 aastani aastat < 0,5 aastani 0,5…3 h pärast 5 164,7 25 111,2 13 114,3 12 108,0 annustamist (108…283) (22,9…320) (22,9…346) (19,2…320) 7…8 h pärast 3 33,2 23 18,7 12 21,4 11 16,1 annustamist (18,7…99,7) (10,1…36,5) (10,5…65,6) (1,03…33,6) n.c. = ei ole arvutatud (not calculated). Allapoole alumist kvantitatiivset piiri (lower limit of quantification, LLOQ) jäävad väärtused asendati 1/2 LLOQ- ga statistiliste arvutuste tegemiseks (LLOQ = 0,5 µg/l).

Farmakokineetilised/farmakodünaamilised toimed Rivaroksabaani plasmakontsentratsiooni farmakokineetilist/farmakodünaamilist (PK/PD) seost mitme farmakodünaamilise tulemusnäitajaga (Xa faktori inhibeerimine, PT, aPTT, Heptest) hinnati pärast mitmesuguste annuste (5…30 mg kaks korda ööpäevas) manustamist. Rivaroksabaani kontsentratsiooni ja faktori Xa aktiivsuse vahelist seost kirjeldas kõige paremini E mudel. PT puhul kirjeldas andmeid üldjuhul kõige paremini lineaarse sirglõigu mudel. Kalle erines oluliselt olenevalt kasutatud PT reaktiivist. Neoplastin PT kasutamisel oli PT ravi algul ligikaudu 13 s ja kalle ligikaudu 3…4 s (100 mikrogrammi/l). II ja III faasi farmakokineetiliste/farmakodünaamiliste analüüside tulemused olid kooskõlas tervetel uuringus osalejatel määratud andmetega. Lapsed Ohutus ja efektiivsus kodade mittevalvulaarse virvendusarütmiaga lastel ja noorukitel vanuses kuni 18 aastat insuldi ja süsteemse emboolia ennetamise näidustusel ei ole tõestatud.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Farmakoloogilise ohutuse, ühekordse toksilisuse, fototoksilisuse, genotoksilisuse, kartsinogeensuse ja juveniilse toksilisuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele. Korduvtoksilisuse uuringutes täheldatud kõrvaltoimed olid põhiliselt põhjustatud rivaroksabaani ülemäärasest farmakodünaamilisest aktiivsusest. Rottidel tõusid kliiniliselt olulistel kontsentratsioonidel IgG ja IgA tasemed vereplasmas. Toimet isaste või emaste rottide fertiilsusele ei täheldatud. Loomkatsed on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele, mis on seotud rivaroksabaani farmakoloogilise toimemehhanismiga (nt hemorraagilised tüsistused). Kliiniliselt oluliste plasmakontsentratsioonide puhul esines embrüo/loote toksilisust (implantatsioonijärgne kaotus, luustumise aeglustumine/kiirenemine, rohked heledad maksaplekid) ja tavaliste väärarengute sagenemist ning platsenta muutusi. Rottide sünnieelses ja -järgses uuringus täheldati järglaste elujõulisuse vähenemist annustel, mis olid emasloomadele toksilised.

Rivaroksabaani testiti juveniilsetel rottidel kuni 3 kuud kestnud ravis. 4. postnataalsel päeval alustatud ravi puhul täheldati annusega mitteseotud periinsulaarse hemorraagia esinemissageduse suurenemist. Tõendeid sihtorganite spetsiifilisest toksilisusest ei täheldatud.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Tableti tuum Naatriumlaurüülsulfaat Laktoosmonohüdraat Hüpromelloos Naatriumkroskarmelloos Magneesiumstearaat.

Tableti kate Osaliselt hüdrolüüsitud polüvinüülalkohol (E1203) Makrogool 3350 Talk (E553b) Punane raudoksiid (E172).

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat

Purustatud tabletid Rivaroksabaani purustatud tabletid on stabiilsed vees ja õunapürees kuni 4 tundi.

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

PVC/PVdC – alumiinium blisterpakendid, milles on üksikannuste blistrid karbis, 10 x 1, 14 x 1, 28 x 1, 30 x 1, 90 x 1, 98 x 1, 100 x 1 ja 112 x 1 tabletiga.

HDPE purgid lapsekindla PP korgiga, milles on 100 ja 200 (2 x 100) tabletti.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

Tablettide purustamine Rivaroksabaani tabletid võib purustada ja suspendeerida 50 ml veega ning seejärel manustada nasogastraalsondi või toitmiseks kasutatava maosondi kaudu, kui on eelnevalt kontrollitud sondi paigutust maos. Seejärel tuleb sond veega läbi loputada. Kuna rivaroksabaani imendumine sõltub toimeaine vabanemise asukohast, tuleb vältida rivaroksabaani manustamist maos distaalsemale, sest see võib põhjustada vähenenud imendumist koos toimeaine kontsentratsiooni vähenemisega. Pärast purustatud rivaroksabaani 15 mg või 20 mg tableti manustamist tuleb kohe patsienti enteraalselt toita.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Teva GmbH Graf-Arco-Str. 3 89709 Ulm Saksamaa

8. MÜÜGILOA NUMBER

1020521

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 03.02.2021 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 08.07.2025

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Juuli 2025