Näidustus: Primaarne hüperkolesteroleemia Primaarse hüperkolesteroleemia ravi, lisaks dieedile, täiskasvanud patsientidel, kellel rosuvastatiini ja esetimiibi samaaegne manustamine eraldi preparaatidena kombinatsioonravimi samades annustes on andnud piisava ravitulemuse. Kardiovaskulaarsete tüsistuste ennetamine Kardiovaskulaarsete tüsistuste riski vähendamine täiskasvanud patsientidel, kellel on südame isheemiatõbi ja anamneesis äge koronaarsündroom ning kellel rosuvastatiini ja esetimiibi samaaegne manustamine eraldi preparaatidena kombinatsioonravimi samades annustes on andnud piisava ravitulemuse.

Pakendi infoleht: teave patsiendile

Rosuvastatin/Ezetimibe Teva 10 mg/10 mg õhukese polümeerikattega tabletid Rosuvastatin/Ezetimibe Teva 20 mg/10 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Enne ravimi võtmist lugege hoolikalt infolehte, sest siin on teile vajalikku teavet.

• Hoidke infoleht alles, et seda vajadusel uuesti lugeda.
• Kui teil on lisaküsimusi, pidage nõu oma arsti või apteekriga.
• Ravim on välja kirjutatud üksnes teile. Ärge andke seda kellelegi teisele. Ravim võib olla neile kahjulik, isegi kui haigusnähud on sarnased.
• Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti või apteekriga. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Vt lõik 4.

Infolehe sisukord

1. Mis ravim on Rosuvastatin/Ezetimibe Teva ja milleks seda kasutatakse

Rosuvastatin/Ezetimibe Teva sisaldab ühes tabletis kahte erinevat toimeainet. Üks toimeainetest on statiinide rühma kuuluv rosuvastatiin ja teine toimeaine on esetimiib.

Rosuvastatin/Ezetimibe Teva on ravim, mida kasutatakse täiskasvanud patsientidel üldkolesterooli, „halva“ kolesterooli (LDL-kolesterool) ja triglütseriidideks nimetatavate rasvhapete sisalduse vähendamiseks veres. Lisaks suurendab see ka „hea“ kolesterooli (HDL-kolesterool) sisaldust. Ravimi toimel väheneb kolesteroolisisaldus kahel viisil: see vähendab teie seedetraktist imenduva kolesterooli ja keha enda poolt toodetava kolesterooli hulka.

Enamikul inimestel kõrge kolesteroolisisaldus enesetunnet ei mõjuta, sest ei tekita sümptomeid. Ravimata jätmisel võivad aga rasvad ladestuda veresoonte seintele, põhjustades veresoonte kitsenemist. Mõnikord võivad need kitsenenud veresooned ummistuda, mis võib katkestada südame või aju verevarustuse, põhjustades infarkti või insulti. Kolesteroolisisalduse vähendamisega võite vähendada endal infarkti, insuldi või nendega seotud tervisehäirete tekkeriski. Rosuvastatin/Ezetimibe Teva’t kasutatakse patsientidel, kelle kolesteroolisisaldust ei ole võimalik vähendada ainult kolesteroolisisaldust vähendava dieediga. Selle ravimi kasutamise ajal peate jätkama kolesteroolisisaldust vähendavat dieeti. Arst võib määrata teile Rosuvastatin/Ezetimibe Teva’t, kui te võtate juba rosuvastatiini ja esetimiibi samades annustes.

Rosuvastatin/Ezetimibe Teva’t kasutatakse, kui teil on:

• kõrgenenud kolesteroolisisaldus veres (primaarne hüperkolesteroleemia);
• südamehaigus; Rosuvastatin/Ezetimibe Teva vähendab infarkti, insuldi, südame verevoolu suurendava operatsiooni või rindkerevalu tõttu haiglaravi riski.

Rosuvastatin/Ezetimibe Teva ei aita teil kehakaalu vähendada.

2. Mida on vaja teada enne Rosuvastatin/Ezetimibe Teva võtmist

Rosuvastatin/Ezetimibe Teva’t ei tohi võtta

• kui olete rosuvastatiini, esetimiibi või selle ravimi mis tahes koostisosade (loetletud lõigus 6) suhtes allergiline;
• kui teil on maksahaigus;
• kui teil on raske neeruprobleem;
• kui teil on korduvad seletamatud lihasvalud või -pakitsused (müopaatia);
• kui te kasutate ravimit nimega tsüklosporiin (kasutatakse näiteks pärast elundisiirdamist);
• kui te olete rase või toidate last rinnaga. Kui te rasestute selle ravimi võtmise ajal, lõpetage kohe selle võtmine ja öelge seda oma arstile. Naised peavad vältima rasestumist selle ravimi kasutamise ajal, kasutades sobivaid rasestumisvastaseid vahendeid (vt allpool „Rasedus ja imetamine“);
• kui teil on kunagi tekkinud raske nahalööve või naha irdumine, villistumine ja/või haavandid suus pärast selle ravimi või muu rosuvastatiini sisaldava ravimi võtmist;
• kui te kasutate sofosbuviiri/velpatasviiri/voksilapreviiri ravimite kombinatsiooni (kasutatakse maksa viirusinfektsiooni, mida nimetatakse C-hepatiidiks, raviks).

Kui ükskõik milline eeltoodud hoiatus puudutab teid (või teil on selline kahtlus), võtke ühendust oma arstiga.

Hoiatused ja ettevaatusabinõud

Enne Rosuvastatin/Ezetimibe Teva võtmist pidage nõu oma arsti või apteekriga:

• kui teil on probleeme neerudega;
• kui teil on probleeme maksaga;
• kui teil on olnud korduvad või seletamatud lihasvalud või -pakitsused, varem esinenud lihashaigusi endal või perekonnas või varem esinenud probleeme lihastega teiste kolesteroolisisaldust vähendavate ravimite kasutamisel. Rääkige otsekohe oma arstile, kui teil esineb seletamatuid lihasvalusid, eriti kui tunnete end halvasti või teil on palavik. Samuti rääkige oma arstile või apteekrile, kui teil on pidev lihasnõrkus;
• kui teil on või on olnud müasteenia (haigus, millega kaasneb üldine lihasenõrkus, sh mõnel juhul hingamislihaste nõrkus) või okulaarne müasteenia (silmalihaste nõrkust põhjustav haigus), sest statiinid võivad mõnikord seda seisundit halvendada või põhjustada raskekujulise müasteenia teket (vt lõik 4).
• kui te olete Aasia päritolu (jaapanlane, hiinlane, filipiinlane, vietnamlane, korealane või indialane); teie arst peab valima teile sobiva annuse;
• kui te võtate ravimeid, mida kasutatakse infektsioonide, sh HIV-i või C-hepatiidi infektsiooni raviks, nt lopinaviir, ritonaviir, atasanaviir, sofosbuviir, voksilapreviir, ombitasviir, paritapreviir, dasabuviir, velpatasviir, grazopreviir, elbasviir, glekapreviir ja/või pibrentasviir, vt „Muud ravimid ja Rosuvastatin/Ezetimibe Teva“;
• kui teil on raske hingamispuudulikkus;
• kui te võtate kolesteroolisisalduse vähendamiseks muid ravimeid, mida nimetatakse fibraatideks. Vt „Muud ravimid ja Rosuvastatin/Ezetimibe Teva“;
• kui teid on ees ootamas operatsioon. Võimalik, et peate lühikeseks ajaks selle ravimi võtmise lõpetama;
• kui te tarbite regulaarselt suurtes kogustes alkoholi;
• kui te põete hüpotüreoidismi ehk teil on kilpnäärme alatalitlus;
• kui te olete üle 70-aastane (sest teie arst peab valima teile sobiva Rosuvastatin/Ezetimibe Teva annuse);
• kui te võtate või olete viimase 7 päeva jooksul võtnud suukaudselt või saanud süstidena ravimit, mida nimetatakse fusidiinhappeks (bakteriaalsete infektsioonide ravim). Fusidiinhappe ja Rosuvastatin/Ezetimibe Teva koosmanustamine võib põhjustada tõsiseid lihaste probleeme (rabdomüolüüs);
• kui te võtate regorafeniibi (vähiravim).

Kui ükskõik milline eeltoodud hoiatus puudutab teid (või teil on selline kahtlus), küsige nõu oma arstilt või apteekrilt, enne kui alustate ükskõik millise selle ravimi annuse võtmist.

Vähestel inimestel võivad statiinid mõjutada maksa. See määratakse kindlaks lihtsa analüüsiga, mille eesmärk on avastada maksaensüümide aktiivsuse suurenemine veres. Seetõttu teeb arst teile ravi ajal selle ravimiga regulaarselt seda vereanalüüsi (maksafunktsiooni analüüs). Tähtis on käia arsti juures ettenähtud laboratoorseid analüüse tegemas.

Selle ravimi kasutamise ajal jälgib arst teid hoolikalt, kui teil on diabeet või diabeedi tekkerisk. Teil võib olla diabeedi tekkerisk, kui teie vere suhkru- ja rasvasisaldus on kõrge, kui olete ülekaaluline ja teil on kõrge vererõhk.

Rosuvastatiinraviga seoses on teatatud rasketest nahareaktsioonidest, sh Stevensi-Johnsoni sündroom ning eosinofiilia ja süsteemsete sümptomitega ravimreaktsioon (drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms, DRESS). Lõpetage selle ravimi kasutamine ja pöörduge viivitamatult arsti poole, kui märkate mõnda lõigus 4 kirjeldatud sümptomit.

Lapsed ja noorukid Rosuvastatin/Ezetimibe Teva’t ei ole soovitatav kasutada lastel ja alla 18-aastastel noorukitel.

Muud ravimid ja Rosuvastatin/Ezetimibe Teva Teatage oma arstile või apteekrile, kui te võtate, olete hiljuti võtnud või kavatsete võtta mis tahes muid ravimeid.

Teatage oma arstile, kui te võtate mõnda järgmistest ravimitest:

• tsüklosporiin (kasutatakse näiteks pärast elundisiirdamist siiratud elundi äratõuke ennetamiseks. Rosuvastatiini toime samaaegsel kasutamisel suureneb). Ärge võtke Rosuvastatin/Ezetimibe Teva’t tsüklosporiini kasutamise ajal;
• verd vedeldavad ravimid, nt varfariin, atsenokumarool või fluindioon (nende verd vedeldav toime ja veritsemisrisk võivad suureneda, kui neid kasutatakse samaaegselt selle ravimiga), tikagreloor või klopidogreel;
• muud kolesteroolisisaldust vähendavad ravimid, mida nimetatakse fibraatideks, mis korrigeerivad ka vere triglütseriidide sisaldust (nt gemfibrosiil ja teised fibraadid);
• kolestüramiin (kolesteroolisisaldust vähendav ravim), sest see mõjutab esetimiibi toimet;
• regorafeniib (kasutatakse vähi raviks);
• darolutamiid (kasutatakse vähi raviks);
• ükskõik milline järgmistest ravimitest, mida kasutatakse viirusnakkuste, sealhulgas HIV-i või C- hepatiidi infektsiooni raviks, eraldi või kombinatsioonravina (vt „Hoiatused ja ettevaatusabinõud“): ritonaviir, lopinaviir, atasanaviir, sofosbuviir, voksilapreviir, ombitasviir, paritapreviir, dasabuviir, velpatasviir, grazopreviir, elbasviir, glekapreviir, pibrentasviir;
• alumiiniumi ja magneesiumi sisaldavad seedehäirete ravimid (mida kasutatakse maomahla neutraliseerimiseks);
• erütromütsiin (antibiootikum);
• fusidiinhape. Kui te peate võtma bakteriaalse infektsiooni raviks suukaudselt fusidiinhapet, peate selle ravimi kasutamise ajutiselt lõpetama. Teie arst ütleb teile, millal on ohutu uuesti Rosuvastatin/Ezetimibe Teva’t võtma hakata. Selle ravimi võtmine koos fusidiinhappega võib harvadel juhtudel viia lihasnõrkuse, -helluse või -valuni (rabdomüolüüs). Rabdomüolüüsi kohta lugege lisateavet lõigust 4;
• suukaudsed rasestumisvastased vahendid (tabletid);
• hormoonasendusravi.

Kui te lähete haiglasse või saate ravi muu haiguse vastu, öelge meditsiinitöötajatele, et kasutate Rosuvastatin/Ezetimibe Teva’t.

Rasedus ja imetamine Ärge võtke Rosuvastatin/Ezetimibe Teva’t, kui te olete rase, kavatsete rasestuda või arvate end olevat rase. Kui te rasestute selle ravimi kasutamise ajal, lõpetage kohe selle võtmine ja öelge seda oma arstile. Naised peavad selle ravimi võtmise ajal kasutama rasestumisvastaseid vahendeid.

Ärge võtke seda ravimit, kui te toidate last rinnaga, sest ei ole teada, kas ravim eritub rinnapiima.

Autojuhtimine ja masinatega töötamine See ravim eeldatavalt ei mõjuta teie autojuhtimise ja masinatega töötamise võimet. Kuid tuleb arvestada, et mõnel inimesel tekib pärast selle ravimi võtmist pearinglus. Kui teil tekib pearinglus, ei tohi te autot juhtida ega masinatega töötada.

Rosuvastatin/Ezetimibe Teva sisaldab laktoosi Kui arst on teile öelnud, et te ei talu teatud suhkruid, peate te enne ravimi kasutamist konsulteerima arstiga.

Rosuvastatin/Ezetimibe Teva sisaldab naatriumi Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi tabletis, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

3. Kuidas Rosuvastatin/Ezetimibe Teva’t võtta

Võtke seda ravimit alati täpselt nii, nagu arst või apteeker on teile selgitanud. Kui te ei ole milleski kindel, pidage nõu oma arsti või apteekriga.

Rosuvastatin/Ezetimibe Teva kasutamise ajal peate te jätkama kolesteroolisisaldust vähendavat dieeti ja olema füüsiliselt aktiivne.

Soovitatav annus täiskasvanutele on üks tablett üks kord ööpäevas. Võite seda võtta mis tahes kellaajal, koos toiduga või ilma. Neelake iga tablett koos veega tervelt alla.

Püüdke võtta tablett iga päev samal kellaajal, et see paremini meeles püsiks.

See ravim ei sobi ravi alustamiseks. Ravi alustamisel või vajaduse korral annuse kohandamisel tuleb toimeaineid eraldi kasutada ning pärast sobivate annuste kindlaksmääramist võib võimaluse korral üle minna sobiva tugevusega Rosuvastatin/Ezetimibe Teva kasutamisele. Kui teie arst on määranud teile Rosuvastatin/Ezetimibe Teva’t koos mõne teise kolesteroolisisaldust vähendava ravimiga, mis sisaldab toimeainena kolestüramiini, või mis tahes muu sapphappe sekvestranti sisaldava ravimiga, peate te võtma Rosuvastatin/Ezetimibe Teva’t vähemalt 2 tundi enne või 4 tundi pärast sapphappe sekvestrandi võtmist.

Regulaarne kolesteroolisisalduse kontrollimine Tähtis on käia regulaarselt arsti juures vere kolesteroolisisaldust kontrollimas, et veenduda vajaliku kolesteroolisisalduse saavutamises ja püsimises.

Kui te võtate Rosuvastatin/Ezetimibe Teva’t rohkem, kui ette nähtud Võtke ühendust oma arstiga või pöörduge lähima haigla erakorralise meditsiini osakonda, sest võite vajada arstiabi.

Kui te unustate Rosuvastatin/Ezetimibe Teva’t võtta Ärge muretsege, jätke vahelejäänud annus vahele ja võtke järgmine ettenähtud annus õigel ajal. Ärge võtke kahekordset annust, kui annus jäi eelmisel korral võtmata.

Kui te lõpetate Rosuvastatin/Ezetimibe Teva võtmise Kui te soovite lõpetada Rosuvastatin/Ezetimibe Teva kasutamise, pidage nõu oma arstiga. Kui te lõpetate selle ravimi kasutamise, võib teie kolesteroolisisaldus uuesti suureneda.

Kui teil on lisaküsimusi selle ravimi kasutamise kohta, pidage nõu oma arsti või apteekriga.

4. Võimalikud kõrvaltoimed

Nagu kõik ravimid, võib ka see ravim põhjustada kõrvaltoimeid, kuigi kõigil neid ei teki. On oluline, et te oleksite teadlik, millised need kõrvaltoimed võivad olla.

Lõpetage Rosuvastatin/Ezetimibe Teva võtmine ja pöörduge otsekohe arsti poole, kui teil tekib ükskõik milline järgnevatest kõrvaltoimetest:

• mis tahes seletamatu lihasvalu, -hellus või -nõrkus, mis kestab oodatust kauem. See on vajalik sellepärast, et lihaseprobleemid (sh lihaskoe lagunemine, mis viib neerukahjustuseni) võivad olla tõsised ja muutuda eluohtlikuks seisundiks (rabdomüolüüs). Seda esineb harva (võib esineda kuni 1 inimesel 1000-st);
• raske allergiline reaktsioon (angioödeem) – nähtude hulka kuuluvad näo, huulte, keele ja/või kõri turse, neelamis- ja hingamisraskused ning tugev nahasügelus (koos kuplade tekkimisega). Seda esineb harva (võib esineda kuni 1 inimesel 1000-st);
• kui teil esineb luupusesarnase haiguse sündroom (sh lööve, liigeste häired ja toimed vererakkudele). Seda esineb harva (võib esineda kuni 1 inimesel 1000-st);
• kui teil tekib lihasrebend. Seda esineb harva (võib esineda kuni 1 inimesel 1000-st);
• punakad nahapinnaga samal tasapinnal märklauakujulised või ümmargused laigud kerel, mille keskel on tihti villid, naha irdumine, haavandid suus, kurgus, ninas, suguelunditel ja silmades. Nendele tõsistele nahalöövetele võivad eelneda palavik ja gripilaadsed sümptomid (Stevensi- Johnsoni sündroom). Esinemissagedus on teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete põhjal);
• laialt levinud lööve, kõrge kehatemperatuur ja lümfisõlmede suurenemine (DRESS sündroom või ravimi ülitundlikkuse sündroom). Esinemissagedus on teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete põhjal).

Muud teadaolevad kõrvaltoimed

Sage (võib esineda kuni 1 inimesel 10-st)

• peavalu;
• kõhukinnisus;
• iiveldus;
• lihasvalu;
• nõrkustunne;
• pearinglus;
• diabeet. Kui teil on kõrge vere suhkru- ja rasvasisaldus, olete ülekaaluline ja teil on kõrge vererõhk, ohustab diabeet teid suurema tõenäosusega. Arst jälgib teid selle ravimi võtmise ajal;
• kõhuvalu;
• kõhulahtisus;
• kõhupuhitus (liigne gaaside moodustumine soolestikus);
• väsimustunne;
• mõnede maksafunktsiooni näitajate (transaminaaside) aktiivsuse suurenemine laboratoorsetes vereanalüüsides.

Aeg-ajalt (võib esineda kuni 1 inimesel 100-st)

• lööve, sügelus, nõgestõbi;
• lihasfunktsiooni analüüsis vere kreatiini kinaasi sisalduse suurenemine (kreatiini kinaasi analüüs);
• köha;

• seedehäire;
• kõrvetised;
• liigesevalu;
• lihasespasmid;
• kaelavalu;
• söögiisu vähenemine;
• valu;
• valu rindkeres;
• kuumahood;
• kõrge vererõhk;
• kipitustunne;
• suukuivus;
• maopõletik;
• seljavalu;
• lihasnõrkus;
• valu kätes ja jalgades;
• tursed, eriti käte ja jalgade turse;
• valgusisalduse suurenemine uriinis – see normaliseerub tavaliselt iseenesest, ilma et peaks Rosuvastatin/Ezetimibe Teva võtmist katkestama.

Harv (võib esineda kuni 1 inimesel 1000-st)

• kõhunäärmepõletik, mis põhjustab tugevat kõhuvalu, mis võib kiirguda selga;
• vereliistakute arvu vähenemine, mis võib põhjustada verevalumeid/verejooksu (trombotsütopeenia).

Väga harv (võivad tekkida kuni 1 inimesel 10 000-st)

• kollatõbi (naha ja silmavalgete kollasus);
• maksapõletik (hepatiit);
• vere jäljed uriinis;
• jalgade ja käte närvide kahjustus (nt tuimus);
• mälukaotus;
• rindade suurenemine meestel (günekomastia).

Teadmata (esinemissagedust ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel)

• hingeldus;
• ödeem (turse);
• unehäired, sealhulgas unetus ja õudusunenäod;
• seksuaalfunktsiooni häired;
• depressioon;
• hingamishäired, sh püsiv köha ja/või hingeldus või palavik;
• kõõluste vigastus;
• püsiv lihasnõrkus;
• punane nahapinnast kõrgem lööve, mõnikord märklauakujuliste kahjustustega (multiformne erüteem);
• sapikivid või sapipõie põletik (mis võib põhjustada kõhuvalu, iiveldust, oksendamist);
• raskekujuline müasteenia (haigus, mis põhjustab üldist lihasenõrkust, sh mõnel juhul hingamislihaste nõrkust), okulaarne müasteenia (haigus, mis põhjustab silmalihaste nõrkust). Pidage nõu oma arstiga, kui teil esinevad käsivarte või jalgade nõrkus, mis süveneb pärast füüsilist tegevust, kahelinägemine või silmalaugude allavaje, neelamisraskused või raskendatud hingamine.

Kõrvaltoimetest teatamine Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Kõrvaltoimetest võite ka ise teatada www.ravimiamet.ee kaudu. Teatades aitate saada rohkem infot ravimi ohutusest.

5. Kuidas Rosuvastatin/Ezetimibe Teva’t säilitada

Hoidke seda ravimit laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

Ärge kasutage seda ravimit pärast kõlblikkusaega, mis on märgitud pappkarbil ja blistril pärast EXP. Kõlblikkusaeg viitab selle kuu viimasele päevale.

See ravim ei vaja säilitamisel temperatuuri eritingimusi. Hoida originaalpakendis, valguse ja niiskuse eest kaitstult.

Ärge visake ravimeid kanalisatsiooni ega olmejäätmete hulka. Küsige oma apteekrilt, kuidas hävitada ravimeid, mida te enam ei kasuta. Need meetmed aitavad kaitsta keskkonda.

6. Pakendi sisu ja muu teave

Mida Rosuvastatin/Ezetimibe Teva sisaldab

Toimeained on rosuvastatiin (rosuvastatiinkaltsiumina) ja esetimiib.

Rosuvastatin/Ezetimibe Teva 10 mg/10 mg: üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab rosuvastatiinkaltsiumi, mis vastab 10 mg rosuvastatiinile, ja 10 mg esetimiibi. Rosuvastatin/Ezetimibe Teva 20 mg/10 mg: üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab rosuvastatiinkaltsiumi, mis vastab 20 mg rosuvastatiinile, ja 10 mg esetimiibi.

• Teised koostisosad on:

Tableti tuum Laktoosmonohüdraat (vt lõik 2 „Rosuvastatin/Ezetimibe Teva sisaldab laktoosi“), kroskarmelloosnaatrium, naatriumlaurüülsulfaat (vt lõik 2 „Rosuvastatin/Ezetimibe Teva sisaldab naatriumi“), povidoon K-29/32, mikrokristalliline tselluloos 102, hüpromelloos 2910, veevaba kolloidne ränidioksiid, magneesiumstearaat.

Tableti kate Rosuvastatin/Ezetimibe Teva 10 mg/10 mg: Hüpromelloos 2910, titaandioksiid (E171), kollane raudoksiid (E172), makrogool 4000 (E1521), talk (E553b). Rosuvastatin/Ezetimibe Teva 20 mg/10 mg: Hüpromelloos 6, titaandioksiid (E171), talk (E553b), makrogool 4000 (E1521), kollane raudoksiid (E172).

Kuidas Rosuvastatin/Ezetimibe Teva välja näeb ja pakendi sisu Rosuvastatin/Ezetimibe Teva 10 mg/10 mg õhukese polümeerikattega tabletid: beežid ümmargused kaksikkumerad õhukese polümeerikattega tabletid, läbimõõduga ligikaudu 10 mm, ühel küljel on pimetrükk „EL 4“.

Rosuvastatin/Ezetimibe Teva 20 mg/10 mg õhukese polümeerikattega tabletid: kollased ümmargused kaksikkumerad õhukese polümeerikattega tabletid, läbimõõduga ligikaudu 10 mm, ühel küljel on pimetrükk „EL 3“.

OPA/Al/PVC//Al blistrid.

Pakendi suurused 10, 28, 30, 60, 90 õhukese polümeerikattega tabletti.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

Müügiloa hoidja ja tootja Müügiloa hoidja: Teva B.V. Swensweg 5 2031 GA Haarlem Holland

Tootja: ELPEN Pharmaceutical Co. Inc. 95 Marathonos Ave 19009 Pikermi, Attiki Kreeka

ELPEN Pharmaceutical Co. Inc. Zapani, Block 1048 Keratea, 190 01 Kreeka

Lisaküsimuste tekkimisel selle ravimi kohta pöörduge palun müügiloa hoidja kohaliku esindaja poole.

UAB Teva Baltics Eesti filiaal Hallivanamehe 4 11317 Tallinn Tel: +372 6610 801

Infoleht on viimati uuendatud oktoobris 2023.

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Rosuvastatin/Ezetimibe Teva 10 mg/10 mg õhukese polümeerikattega tabletid Rosuvastatin/Ezetimibe Teva 20 mg/10 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Rosuvastatin/Ezetimibe Teva 10 mg/10 mg õhukese polümeerikattega tabletid Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 10 mg rosuvastatiini (rosuvastatiinkaltsiumina) ja 10 mg esetimiibi.

Rosuvastatin/Ezetimibe Teva 20 mg/10 mg õhukese polümeerikattega tabletid Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 20 mg rosuvastatiini (rosuvastatiinkaltsiumina) ja 10 mg esetimiibi.

INN. Rosuvastatinum, ezetimibum

Teadaolevat toimet omavad abiained Üks Rosuvastatin/Ezetimibe Teva 10 mg/10 mg, 20 mg/10 mg õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 190,5 mg laktoosi.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett

Rosuvastatin/Ezetimibe Teva 10 mg/10 mg õhukese polümeerikattega tabletid Beežid ümmargused kaksikkumerad õhukese polümeerikattega tabletid, läbimõõduga ligikaudu 10 mm, ühel küljel on pimetrükk „EL 4“.

Rosuvastatin/Ezetimibe Teva 20 mg/10 mg õhukese polümeerikattega tabletid Kollased ümmargused kaksikkumerad õhukese polümeerikattega tabletid, läbimõõduga ligikaudu 10 mm, ühel küljel on pimetrükk „EL 3“.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Primaarne hüperkolesteroleemia Primaarse hüperkolesteroleemia ravi, lisaks dieedile, täiskasvanud patsientidel, kellel rosuvastatiini ja esetimiibi samaaegne manustamine eraldi preparaatidena kombinatsioonravimi samades annustes on andnud piisava ravitulemuse.

Kardiovaskulaarsete tüsistuste ennetamine Kardiovaskulaarsete tüsistuste riski vähendamine täiskasvanud patsientidel, kellel on südame isheemiatõbi ja anamneesis äge koronaarsündroom ning kellel rosuvastatiini ja esetimiibi samaaegne manustamine eraldi preparaatidena kombinatsioonravimi samades annustes on andnud piisava ravitulemuse.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine Patsient peab olema sobival lipiididesisaldust vähendaval dieedil ning jätkama seda kogu Rosuvastatin/Ezetimibe Teva ravi ajal.

Rosuvastatin/Ezetimibe Teva ei sobi ravi alustamiseks. Ravi tuleb alustada või vajadusel annust kohandada ainult üksikkomponentidega ning pärast sobivate annuste määramist võib patsiendi üle viia sobiva tugevusega fikseeritud kombinatsiooniga annusele.

Patsiendid peavad kasutama tugevust, mis vastab nende eelmisele ravile. Soovitatav annus on üks tablett üks kord ööpäevas.

Manustamine koos sapphappe sekvestrandiga Rosuvastatin/Ezetimibe Tevat tuleb võtta kas ≥ 2 tundi enne või ≥ 4 tundi pärast sapphappe sekvestrandi manustamist.

Lapsed Rosuvastatin/Ezetimibe Teva ohutus ja efektiivsus lastel vanuses alla 18 aasta ei ole veel tõestatud. Hetkel teadaolevad andmed on esitatud lõikudes 4.8, 5.1 ja 5.2, aga soovitusi annustamise kohta ei ole võimalik anda.

Eakad Üle 70-aastastele patsientidele on rosuvastatiini soovitatavaks algannuseks 5 mg (vt lõik 4.4). Ravi alustamiseks ei sobi fikseeritud annustega kombinatsioon. Ravi tuleb alustada või vajadusel annust kohandada ainult üksikkomponentidega ning pärast sobivate annuste määramist võib patsiendi üle viia sobiva tugevusega fikseeritud kombinatsiooniga ravimile.

Neerukahjustus Kerge neerukahjustusega patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik. Soovitatav algannus mõõduka neerukahjustusega patsientidele (kreatiniini kliirens < 60 ml/min) on 5 mg rosuvastatiini. Raske neerukahjustusega patsientidel on Rosuvastatin/Ezetimibe Teva mis tahes annuse kasutamine vastunäidustatud (vt lõigud 4.3 ja 5.2).

Maksakahjustus Kerge maksapuudulikkuse korral (Child-Pugh’ skooriga 5…6) ei ole vaja annust kohandada. Rosuvastatin/Ezetimibe Tevat ei soovitata mõõduka (Child-Pugh’ skoor 7...9) või raske (Child- Pugh’ skoor > 9) maksakahjustusega patsientidele (vt lõigud 4.4 ja 5.2). Rosuvastatin/Ezetimibe Teva on vastunäidustatud ägeda maksahaigusega patsientidel (vt lõik 4.3). Rass Aasia päritolu patsientidel on täheldatud rosuvastatiini süsteemse ekspositsiooni suurenemist (vt lõigud 4.4 ja 5.2). Aasia päritolu patsientidel on soovitatav rosuvastatiini algannus 5 mg.

Geneetilised polümorfismid Teada on kindlat tüüpi geneetilised polümorfismid, mis võivad viia rosuvastatiini ekspositsiooni suurenemiseni (vt lõik 5.2). Patsientidel, kellel esinevad teadaolevalt sellised kindlat tüüpi polümorfismid, on soovitatav kasutada Rosuvastatin/Ezetimibe Teva väiksemat ööpäevast annust.

Annustamine patsientidele, kellel on eelsoodumus müopaatia tekkeks Soovitatav algannus patsientidele, kellel on eelsoodumus müopaatia tekkeks, on 5 mg rosuvastatiini (vt lõik 4.4).

Samaaegne ravi Rosuvastatiin on erinevate transportvalkude (nt OATP1B1 ja BCRP) substraat. Müopaatia (sh rabdomüolüüs) risk suureneb Rosuvastatin/Ezetimibe Teva manustamisel koos teatud ravimitega,

mis võivad suurendada rosuvastatiini kontsentratsiooni plasmas koostoimete tõttu nimetatud transportvalkudega (nt tsüklosporiin ja teatud proteaasi inhibiitorid, sh ritonaviiri kombinatsioonid atasanaviiri, lopinaviiri ja/või tipranaviiriga, vt lõigud 4.4 ja 4.5).

Võimaluse korral tuleb kaaluda alternatiivsete ravimite kasutamist, vajadusel ka Rosuvastatin/Ezetimibe Teva ravi ajutist katkestamist. Kui nimetatud ravimite manustamine koos Rosuvastatin/Ezetimibe Tevaga on vältimatu, tuleb hoolikalt kaaluda samaaegse raviga seotud kasu ja riske ning rosuvastatiini annuse kohandamist (vt lõik 4.5).

Manustamisviis Suukaudne.

Rosuvastatin/Ezetimibe Tevat tuleb võtta üks kord ööpäevas samal kellaajal koos toiduga või ilma. Tabletid tuleb alla neelata tervelt koos veega.

4.3 Vastunäidustused

Rosuvastatin/Ezetimibe Teva on vastunäidustatud:

• patsientidele, kellel on ülitundlikkus toimeainete (rosuvastatiin, esetimiib) või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes;
• patsientidele, kellel on äge maksahaigus, sh teadmata põhjusega püsiv seerumi transaminaaside aktiivsuse suurenemine ja seerumi transaminaaside aktiivsuse suurenemine üle 3-kordse normi ülemise piiri (upper limit of normal, ULN) (vt lõik 4.4);
• raseduse ja rinnaga toitmise ajal ning rasestumisvõimelistele naistele, kes ei kasuta sobivaid rasestumisvastaseid vahendeid (vt lõik 4.6);
• patsientidele, kellel on raske neerukahjustus (kreatiniini kliirens < 30 ml/min) (vt lõik 5.2);
• müopaatiaga patsientidele (vt lõik 4.4);
• patsientidele, kes saavad samaaegselt ravi sofosbuviiri/velpatasviiri/voksilapreviiri kombinatsiooniga (vt lõik 4.5);
• samaaegselt tsüklosporiini saavatele patsientidele (vt lõigud 4.4, 4.5 ja 5.2).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Toimed skeletilihastele Rosuvastatiini kõikide annuste, aga eriti > 20 mg annuste kasutamise ajal on patsientidel täheldatud toimet skeletilihastele, nt müalgiat, müopaatiat ja harvadel juhtudel rabdomüolüüsi. Esetimiibi turuletulekujärgselt on teatatud müopaatia ja rabdomüolüüsi juhtudest. Esetimiibi monoteraapia korral on rabdomüolüüsi esinenud siiski väga harva ning väga harva ka esetimiibi lisamisel teistele teadaolevalt rabdomüolüüsi tekkeriski suurendavatele toimeainetele. Kui lihassümptomite põhjal kahtlustatakse müopaatiat või seda kinnitab kreatiini kinaasi sisaldus, tuleb kohe lõpetada Rosuvastatin/Ezetimibe Teva ja kõikide teiste samaaegselt kasutatavate toimeainete, mis teadaolevalt on seotud suurenenud rabdomüolüüsi riskiga, manustamine. Kõigil patsientidel, kes alustavad ravi, tuleb paluda kohe teatada igasugusest ebaselge põhjusega lihasvalust, -tundlikkusest või -nõrkusest (vt lõik 4.8).

Üksikutel juhtudel on statiinid põhjustanud uue raskekujulise müasteenia või okulaarse müasteenia teket või süvendanud olemasolevat (vt lõik 4.8). Rosuvastatin/Ezetimibe Teva kasutamine tuleb sümptomite süvenemise korral lõpetada. Sama või muu statiini (taas- )alustamisel on teatatud haiguse taastekkest.

Kreatiini kinaasi määramine Tulemuse väärtõlgendamise vältimiseks ei tohi kreatiini kinaasi vereplasmas määrata pärast füüsilist pingutust või mõne teise seisundi korral, mille puhul võib eeldada vastava väärtuse suurenemist. Kui enne ravi alustamist rosuvastatiiniga on kreatiini kinaasi väärtus märkimisväärselt

suurenenud (> 5 x ULN), tuleb analüüsi korrata 5…7 päeva pärast. Kui ka kordusanalüüsis on väärtus > 5 x ULN, ei tohi ravi alustada.

Enne ravi alustamist Rosuvastatin/Ezetimibe Tevat, nagu ka teisi HMG-CoA reduktaasi inhibiitorit sisaldavaid ravimeid, tuleb müopaatia/rabdomüolüüsi tekkeriski eelsoodumusega patsientidele määrata ettevaatusega. Eelsoodumuse tegurite hulka kuuluvad:

• neerukahjustus;
• hüpotüreoidism;
• pärilik lihashaigus isiklikus või perekondlikus anamneesis;
• muu HMG-CoA reduktaasi inhibiitori või fibraadi poolt tingitud lihastoksilisus anamneesis;
• alkoholi liigtarvitamine;
• vanus üle 70 aasta;
• olukorrad, kus võib tekkida ravimi plasmakontsentratsiooni suurenemine (vt lõigud 4.2, 4.5 ja 5.2);
• samaaegne fibraatide kasutamine.

Nimetatud patsientidel tuleb enne ravi alustamist võrrelda ravist tingitud võimalike ohtude ja oodatava kasu vahekorda ning soovitatav on patsientide kliinilise seisundi jälgimine. Kui kreatiini kinaasi väärtus on ravi alustamisel oluliselt suurenenud (> 5 x ULN), ei tohi ravi alustada.

Ravi ajal Patsiendid peavad arsti kohe teavitama sellest, kui neil tekib seletamatu lihasvalu, lihasnõrkus või lihaskrambid, eriti kui sellega kaasneb üldine enesetunde halvenemine või palavik. Nendel patsientidel tuleb määrata kreatiini kinaasi sisaldus. Ravi tuleb katkestada, kui kreatiini kinaasi sisaldus on oluliselt suurenenud (> 5 x ULN) või kui lihasnähud on rasked ja põhjustavad igapäevaseid vaevusi (seda ka juhul, kui kreatiini kinaasi sisaldus on ≤ 5 x ULN). Sümptomite taandumisel ja kreatiini kinaasi väärtuste normaliseerumisel tuleb rosuvastatiini või mõne muu HMG-CoA reduktaasi inhibiitori kasutamise taasalustamine kõne alla vaid kõige väiksemas võimalikus annuses koos regulaarse jälgimisega. Kaebusteta patsientide kreatiini kinaasi väärtuste rutiinne jälgimine ei ole vajalik. Väga harva on kirjeldatud immuunvahendatud nekrotiseeriva müopaatia (immune-mediated necrotising myopathy, IMNM) juhte statiinide (sh rosuvastatiini) ravi ajal või pärast seda. IMNM- i iseloomustab kliiniliselt proksimaallihaste nõrkus ning kreatiini kinaasi sisalduse suurenemine seerumis, mis püsib statiinravi lõpetamisest hoolimata. Kliinilistes uuringutes, kus rosuvastatiini manustati väikesele arvule patsientidele koos teiste ravimitega, ei ilmnenud tugevnenud toimet skeletilihastele. Siiski on täheldatud müosiidi ja müopaatia juhtude sagenemist patsientidel, kes kasutasid teisi HMG-CoA reduktaasi inhibiitoreid koos fibriinhappe derivaatidega, sh gemfibrosiili, tsüklosporiini, nikotiinhappe, asooli tüüpi seenevastaste preparaatide, proteaasi inhibiitorite ja makroliidantibiootikumidega. Gemfibrosiili kasutamisel koos HMG-CoA reduktaasi inhibiitoritega suureneb oht müopaatia tekkeks, mistõttu ei ole Rosuvastatin/Ezetimibe Teva ja gemfibrosiili samaaegne kasutamine soovitatav. Enne Rosuvastatin/Ezetimibe Teva kombineerimist fibraatide või niatsiiniga, tuleb hoolikalt kaaluda lipiidide plasmakontsentratsioonide täiendavast vähenemisest saadava kasu ja selliste kombinatsioonide võimalike riskide vahekorda.

Rosuvastatin/Ezetimibe Tevat ei tohi kasutada ühelgi patsiendil, kellel on äge raske seisund, mis võib viidata müopaatiale või mis võiks kuidagi soodustada rabdomüolüüsijärgse sekundaarse neerupuudulikkuse väljakujunemist (nt sepsis, hüpotensioon, suurem kirurgiline operatsioon, trauma, raske metaboolne, endokriinne ja elektrolüütide tasakaalu häire, või kontrollimatud krambihood).

Toimed maksale Kontrolliga koosmanustamise kliinilistes uuringutes on esetimiibi ja statiini samaaegselt saanud patsientidel täheldatud järjestikusi transaminaaside aktiivsuse suurenemisi (≥ 3 x ULN).

Kolm kuud pärast ravi alustamist rosuvastatiiniga on soovitatav teha maksafunktsiooni testid. Kui seerumi transaminaaside aktiivsus on suurenenud normi ülemise piiriga võrreldes üle kolme korra, tuleb rosuvastatiini manustamine lõpetada või selle annust vähendada. Hüpotüreoidismist või nefrootilisest sündroomist tingitud sekundaarse hüperkolesteroleemiaga patsientidel tuleb enne rosuvastatiiniga ravi alustamist ravida põhihaigust.

Kuna mõõduka või raske maksapuudulikkuse korral ei ole esetimiibi suurenenud mõju toimed teada, siis Rosuvastatin/Ezetimibe Tevat nendele patsientidele ei soovitata (vt lõik 5.2).

Maksahaigus ja alkohol Rosuvastatin/Ezetimibe Tevat tuleb kasutada ettevaatusega patsientidel, kes tarbivad suures koguses alkoholi ja/või kellel on anamneesis maksahaigus.

Toimed neerudele Suuremate rosuvastatiini annustega (eriti 40 mg) ravitud patsientidel on kiirmeetodil määrates täheldatud peamiselt tubulaarset päritolu proteinuuriat, kusjuures see oli enamikul juhtudel mööduv või vahelduv. Ei ole täheldatud, et proteinuuria ennustaks ägedat või progresseeruvat neeruhaigust (vt lõik 4.8).

Interstitsiaalne kopsuhaigus Mõnede statiinide kasutamisel, eriti pikaajalise ravi korral, on erandjuhtudel teatatud interstitsiaalsest kopsuhaigusest (vt lõik 4.8). Selle iseloomulikeks sümptomiteks võivad olla düspnoe, mitteproduktiivne köha ja üldise terviseseisundi halvenemine (väsimus, kehakaalu vähenemine ja palavik). Interstitsiaalse kopsuhaiguse kahtluse korral tuleb ravi statiinidega katkestada.

Suhkurtõbi Mõned tõendid viitavad sellele, et statiinide ravimirühm suurendab vere glükoosisisaldust ning mõnedel patsientidel, kellel on kõrge risk suhkurtõve tekkeks, võib tekkida hüperglükeemia, mille puhul tuleb rakendada diabeediravi. Selle riski kaalub aga üles statiini raviga kaasnev vaskulaarse riski vähenemine ning seetõttu ei tohi see olla statiini ravi lõpetamise põhjuseks. Riskirühma kuuluvaid patsiente (vere glükoosisisaldus 5,6...6,9 mmol/l tühja kõhuga, kehamassiindeks > 30 kg/m2, suurenenud triglütseriididesisaldus, kõrge vererõhk) tuleb ravi ajal jälgida nii kliiniliselt kui ka biokeemiliselt, vastavalt riiklikele ravijuhenditele. Uuringus JUPITER oli suhkurtõve üldine teatatud esinemissagedus 2,8% rosuvastatiini ja 2,3% platseebo puhul, enamasti patsientidel, kelle tühja kõhu vere glükoosiväärtused olid vahemikus 5,6…6,9 mmol/l. Antikoagulandid Kui Rosuvastatin/Ezetimibe Teva lisatakse ravile varfariini, mõne teise kumariini rühma antikoagulandi või fluindiooniga, tuleb vastavalt jälgida rahvusvahelist normaliseeritud suhtarvu (International Normalised Ratio, INR) (vt lõik 4.5).

Tsüklosporiin: vt lõigud 4.3 ja 4.5.

Fibraadid Esetimiibi ohutus ja efektiivsus manustamisel koos fibraatidega ei ole tõestatud (vt eespool ning lõigud 4.3 ja 4.5). Kui Rosuvastatin/Ezetimibe Tevat ja fenofibraati saaval patsiendil kahtlustatakse sapikivitõbe, on näidustatud sapipõie uuringud ja antud ravi tuleb katkestada (vt lõigud 4.5 ja 4.8).

Fusidiinhape Rosuvastatin/Ezetimibe Tevat ei tohi manustada samaaegselt fusidiinhappe süsteemse ravimvormiga või 7 päeva jooksul pärast ravi lõppu fusidiinhappega. Kui süsteemset ravi fusidiinhappega peetakse oluliseks, tuleb nendel patsientidel ravi statiinidega katkestada kogu fusidiinhappe ravi ajaks. Fusidiinhapet koos statiinidega saavatel patsientidel on teatatud

rabdomüolüüsi tekkest (sh mõned surmaga lõppenud juhud) (vt lõik 4.5). Patsientidele tuleb soovitada võtta kohe arstiga ühendust, kui ilmnevad mis tahes lihasnõrkuse, -valu või -helluse sümptomid. Ravi statiinidega võib alustada uuesti 7 päeva pärast fusidiinhappe viimase annuse manustamist. Erandjuhtudel, kus on vajalik pikemaajaline süsteemne ravi fusidiinhappega, nt raskete infektsioonide ravi, tuleb Rosuvastatin/Ezetimibe Teva ja fusidiinhappe koosmanustamist kaaluda ainult juhupõhiselt ning hoolika meditsiinilise jälgimise tingimustes.

Proteaasi inhibiitorid Patsientidel, kes kasutavad rosuvastatiini samaaegselt erinevate proteaasi inhibiitoritega kombinatsioonis ritonaviiriga, on täheldatud rosuvastatiini süsteemse ekspositsiooni suurenemist. Kaaluda tuleb nii Rosuvastatin/Ezetimibe Teva lipiididesisaldust vähendavast toimest saadavat kasu proteaasi inhibiitoreid kasutavatel HIV patsientidel, kui ka rosuvastatiini plasmakontsentratsiooni võimalikku suurenemist, kui proteaasi inhibiitoritega ravitavatel patsientidel alustatakse ravi rosuvastatiiniga ning annuse tiitrimise ajal. Samaaegne kasutamine koos teatud proteaasi inhibiitoritega ei ole soovitatav, välja arvatud rosuvastatiini annuse kohandamise korral (vt lõigud 4.2 ja 4.5).

Rass Rosuvastatiini farmakokineetika uuringud on näidanud suurenenud ekspositsiooni Aasia päritolu patsientidel võrreldes valge rassi esindajatega (vt lõigud 4.2, 4.3 ja 5.2).

Rasked naha kõrvaltoimed Rosuvastatiiniga seoses on teatatud rasketest naha kõrvaltoimetest, sh Stevensi-Johnsoni sündroom ning ravimireaktsioon eosinofiilia ja süsteemsete sümptomitega (drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms, DRESS), mis võivad olla eluohtlikud või lõppeda surmaga. Ravi määramisel peab patsiente teavitama raskete nahareaktsioonide nähtudest ja sümptomitest ning soovitama nende hoolikat jälgimist. Kui tekivad raskele nahareaktsioonile viitavad nähud ja sümptomid, peab Rosuvastatin/Ezetimibe Teva manustamise kohe lõpetama ja kaaluma alternatiivset ravi. Kui patsiendil on seoses Rosuvastatin/Ezetimibe Teva raviga tekkinud tõsine reaktsioon, nagu Stevensi-Johnsoni sündroom või DRESS, ei tohi sellel patsiendil ravi rosuvastatiiniga enam kunagi taasalustada.

Lapsed Rosuvastatin/Ezetimibe Teva ohutus ja efektiivsus alla 18-aastastel lastel ei ole veel tõestatud, seetõttu ei ole selle kasutamine selles vanuserühmas soovitatav. Rosuvastatin/Ezetimibe Teva sisaldab laktoosi Harvaesineva päriliku galaktoositalumatusega, täieliku laktaasipuudulikkusega või glükoos- galaktoosi malabsorptsiooniga patsiendid ei tohi seda ravimit kasutada.

Rosuvastatin/Ezetimibe Teva sisaldab naatriumi Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi tabletis, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Vastunäidustused

Tsüklosporiin: Rosuvastatin/Ezetimibe Teva on rosuvastatiini tõttu vastunäidustatud samaaegselt tsüklosporiini saavatele patsientidele (vt lõik 4.3). Rosuvastatiini samaaegsel manustamisel koos tsüklosporiiniga suurenes rosuvastatiini plasmakontsentratsiooni kõveraalune pindala (AUC) ligi 7 korda võrreldes tervetel vabatahtlikel täheldatud väärtusega (vt tabel 1). Samaaegne manustamine ei põhjustanud tsüklosporiini plasmakontsentratsiooni muutusi.

Uuringus, milles osales 8 neerusiirdamise läbi teinud patsienti, kes said tsüklosporiini stabiilset annust ja kelle kreatiniini kliirens oli > 50 ml/min, suurendas esetimiibi 10 mg üksikannus kogu

esetimiibi keskmist AUC-d 3,4 korda (vahemikus 2,3…7,9 korda) võrreldes tervete kontrollrühmaga teisest uuringust (n = 17), kus saadi ainult esetimiibi. Ühes teises uuringus osalenud siirdatud neeruga patsiendil, kellel oli raske neerupuudulikkus ning kes sai tsüklosporiini ja mitmeid teisi ravimeid, suurenes kogu esetimiibi kontsentratsioon 12 korda võrreldes samaaegse kontrollrühmaga, kus saadi ainult esetimiibi. Kaheperioodilises ristuvas uuringus 12 tervel inimesel, kes manustasid iga päev 20 mg esetimiibi 8 päeva jooksul koos 100 mg tsüklosporiini ühekordse annusega seitsmendal päeval, suurenes tsüklosporiini AUC keskmiselt 15% (vahemik: 10% vähenemine kuni 51% suurenemine) võrreldes ainult tsüklosporiini 100 mg üksikannusega. Siiratud neeruga patsientidel ei ole läbi viidud kontrollitud uuringut esetimiibi mõju kohta tsüklosporiini ekspositsioonile nende koosmanustamisel.

Mittesoovitatavad kombinatsioonid

Proteaasi inhibiitorid: kuigi täpne koostoime mehhanism on teadmata, võib samaaegne proteaasi inhibiitorite kasutamine oluliselt suurendada rosuvastatiini ekspositsiooni (vt lõik 4.5 tabel 1). Näiteks ilmnes farmakokineetilises uuringus, et 10 mg rosuvastatiini ning kahe proteaasi inhibiitori (300 mg atasanaviiri/100 mg ritonaviiri) kombineeritud preparaadi samaaegsel manustamisel tervetele vabatahtlikele suurenesid rosuvastatiini tasakaaluseisundi AUC ja C väärtused vastavalt ligikaudu kolm ja seitse korda. Rosuvastatiini ja mõnede proteaasi inhibiitorite kombinatsiooni samaaegset kasutamist võib kaaluda pärast hoolikat rosuvastatiini annuse kohandamist, mis põhineb rosuvastatiini ekspositsiooni oodataval suurenemisel (vt lõigud 4.2, 4.4 ja 4.5 tabel 1 allpool). Transportvalkude inhibiitorid: rosuvastatiin on teatud transportvalkude, sh maksarakkudesse haaramist vahendava transporteri OATP1B1 ja väljavoolu vahendava transporteri BCRP substraat. Rosuvastatin/Ezetimibe Teva samaaegsel manustamisel koos ravimitega, mis on nende transportvalkude inhibiitorid, võib suureneda rosuvastatiini plasmakontsentratsioon ja suureneda müopaatia risk (vt lõigud 4.2, 4.4 ja 4.5 tabel 1 allpool).

Gemfibrosiil ja teised lipiididesisaldust vähendavad ravimid: rosuvastatiini ja gemfibrosiili samaaegsel manustamisel suurenesid rosuvastatiini C ja AUC kaks korda (vt lõik 4.4). Spetsiifilistest koostoimeuuringutest saadud andmete põhjal ei ole rosuvastatiini ja fenofibraadi vahel oodata farmakokineetilisi olulisi koostoimeid, kuid farmakodünaamiline koostoime võib siiski esineda. Gemfibrosiili, fenofibraadi, teiste fibraatide ja lipiididesisaldust vähendavas annuses (≥ 1 g ööpäevas) manustatud niatsiini (nikotiinhape) kasutamisel koos HMG-CoA reduktaasi inhibiitoritega suureneb müopaatia tekkeoht, sest nimetatud ravimid võivad põhjustada müopaatiat ka eraldi manustatuna. Need patsiendid peavad samuti alustama annusega 5 mg. Fenofibraati ja esetimiibi saavate patsientide puhul peavad arstid olema teadlikud sapikivitõve ja sapipõie haiguse võimalikust tekkeriskist (vt lõigud 4.4 ja 4.8). Kui esetimiibi ja fenofibraati saaval patsiendil kahtlustatakse sapikivitõbe, on näidustatud sapipõie uuringud ja antud ravi tuleb katkestada (vt lõik 4.8). Fenofibraadi või gemfibrosiili samaaegne manustamine suurendas mõõdukalt kogu esetimiibi kontsentratsiooni (vastavalt ligikaudu 1,5 ja 1,7 korda). Esetimiibi ja teiste fibraatide koosmanustamist ei ole uuritud. Fibraadid võivad suurendada kolesterooli eritumist sappi, mis võib põhjustada sapikivitõbe. Loomkatsetes suurendas esetimiib mõnikord kolesteroolisisaldust sapis, aga mitte kõikide liikide puhul (vt lõik 5.3). Esetimiibi terapeutilise kasutamise korral ei saa välistada sapikivide tekke võimalust. Fusidiinhape: müopaatia, sh rabdomüolüüsi risk võib statiinide ja süsteemse fusidiinhappe samaaegsel manustamisel suureneda. Selle koostoime tekkemehhanism (kas farmakodünaamiline või farmakokineetiline või mõlemad) on veel teadmata. Sellist kombinatsiooni saavate patsientide hulgas on esinenud rabdomüolüüsi (sh surmajuhtumid). Kui süsteemne ravi fusidiinhappega on vajalik, tuleb ravi rosuvastatiiniga katkestada kogu fusidiinhappe ravi ajaks. Vt ka lõik 4.4.

Muud koostoimed

Antatsiidid: rosuvastatiini samaaegne manustamine alumiinium- ja magneesiumhüdroksiidi sisaldavate antatsiidi suspensioonidega põhjustas rosuvastatiini plasmakontsentratsiooni vähenemise ligikaudu 50% võrra. See toime vähenes, kui antatsiidi manustati 2 tundi pärast rosuvastatiini. Nimetatud koostoime kliinilist tähtsust ei ole uuritud. Samaaegne antatsiidi manustamine vähendas esetimiibi imendumise kiirust, kuid ei mõjutanud esetimiibi biosaadavust. Seda imendumise kiiruse vähenemist ei peeta kliiniliselt oluliseks.

Erütromütsiin: rosuvastatiini samaaegsel manustamisel koos erütromütsiiniga vähenes rosuvastatiini AUC 20% ja C 30%. Selle koostoime aluseks võib olla erütromütsiini põhjustatud soolemotoorika elavnemine. Tsütokroom P450 ensüümid: in vitro ja in vivo uuringute tulemused näitavad, et rosuvastatiin ei inhibeeri ega indutseeri tsütokroom P450 isoensüüme. Lisaks metaboliseerub rosuvastatiin nende isoensüümide vahendusel vaid vähesel määral. Seetõttu ei ole oodata tsütokroom P450 vahendusel tekkivaid koostoimeid. Rosuvastatiinil ei ole täheldatud kliiniliselt olulisi koostoimeid flukonasooli (CYP2C9 ja CYP3A4 inhibiitor) ega ketokonasooliga (CYP2A6 ja CYP3A4 inhibiitor). Prekliinilistes uuringutes on näidatud, et esetimiib ei indutseeri tsütokroom P450 ravimit metaboliseerivaid ensüüme. Kliiniliselt olulisi farmakokineetilisi koostoimeid ei ole täheldatud esetimiibi ja ravimite vahel, mida teadaolevalt metaboliseerivad järgmised tsütokroomid P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 ja 3A4 või N‑atsetüültransferaas.

K-vitamiini antagonistid: samaaegselt K-vitamiini antagoniste (nt varfariin või muud kumariini tüüpi antikoagulandid) kasutavatel patsientidel võib rosuvastatiini, nagu teiste HMG-CoA reduktaasi inhibiitorite kasutamise alustamisel või annuse suurendamisel tekkida INR-i väärtuste suurenemine. Rosuvastatiiniga ravi katkestamisel või annuse vähendamisel võivad INR-i väärtused väheneda. Sellistel juhtudel on vajalik INR-i väärtuste vastav jälgimine. Kaheteistkümne terve täiskasvanud mehega läbi viidud uuringus ei olnud esetimiibi (10 mg üks kord ööpäevas) samaaegsel manustamisel mingit mõju varfariini biosaadavusele ja protrombiiniajale. Kuid turuletulekujärgselt on teatatud suurenenud INR-ist patsientidel, kellel esetimiib lisati varfariini või fluindiooni ravile. Kui varfariini, mõne teise kumariini rühma tromboosivastase aine või fluindiooni ravile lisatakse Rosuvastatin/Ezetimibe Teva, tuleb vastavalt jälgida INR-i (vt lõik 4.4).

Suukaudsed rasestumisvastased preparaadid/hormoonasendusravi: rosuvastatiini kasutamisel koos suukaudse rasestumisvastase preparaadiga suurenes etünüülöstradiooli ja norgestreeli AUC vastavalt 26% ja 34%. Seda plasmakontsentratsiooni suurenemist tuleb silmas pidada rasestumisvastase preparaadi annuse valikul. Rosuvastatiini ja hormoonasendusravi samaaegse kasutamisega kaasnevaid farmakokineetilisi muutusi ei ole spetsiaalselt uuritud, mistõttu ei saa välistada sarnast toimet. Samas on suur hulk kliinilistes uuringutes osalenud naispatsiente neid ravimeid samal ajal kasutanud ja hästi talunud. Kliinilistes koostoimeuuringutes ei mõjutanud esetimiib suukaudsete rasestumisvastaste preparaatide (etünüülöstradiool ja levonorgestreel) farmakokineetikat. Kolestüramiin: samaaegne kolestüramiini manustamine vähendas kogu esetimiibi (esetimiib + esetimiibglükuroniid) keskmist kontsentratsioonikõvera alust pindala (AUC) ligikaudu 55%. Esetimiibi lisamisel kolestüramiinile võib selle koostoime tõttu madala tihedusega lipoproteiin kolesterooli (low-density lipoprotein cholesterol, LDL‑C) vähenemine olla oodatust väiksem (vt lõik 4.2).

Esetimiib/rosuvastatiin: 10 mg rosuvastatiini ja 10 mg esetimiibi samaaegne kasutamine põhjustas hüperkolesteroleemiaga patsientidel rosuvastatiini AUC 1,2-kordse suurenemise (vt allolev tabel 1). Farmakodünaamilist koostoimet rosuvastatiini ja esetimiibi kõrvaltoimete osas ei saa välistada (vt lõik 4.4).

Tikagreloor: tikagreloor võib mõjutada rosuvastatiini eritumist neerude kaudu, suurendades rosuvastatiini kuhjumise riski. Kuigi täpne mehhanism on teadmata, on tikagreloori ja

rosuvastatiini samaaegne kasutamine põhjustanud mõnedel juhtudel neerufunktsiooni halvenemise, kreatiini fosfokinaasisisalduse suurenemist ja rabdomüolüüsi.

Muud ravimid: spetsiifiliste koostoimeuuringute andmete põhjal ei ole rosuvastatiini ja digoksiini vahel kliiniliselt olulisi koostoimeid oodata. Koostoimete kliinilistes uuringutes ei avaldanud esetimiib koosmanustamisel toimet dapsooni, dekstrometorfaani, digoksiini, glipisiidi, tolbutamiidi või midasolaami farmakokineetikale. Koos esetimiibiga manustatud tsimetidiin ei mõjutanud esetimiibi biosaadavust.

Koostoimed, mille puhul on vajalik rosuvastatiini annuse kohandamine (vt ka allolev tabel 1) Kui rosuvastatiini on vaja kasutada koos teiste ravimitega, mis teadaolevalt suurendavad rosuvastatini ekspositsiooni, tuleb rosuvastatiini annuseid kohandada. Rosuvastatiini algannuseks on 5 mg üks kord ööpäevas, kui eeldatav plasmakontsentratsiooni suurenemine on ligikaudu 2- kordne või suurem. Rosuvastatiini maksimaalset ööpäevast annust tuleb kohandada nii, et oodatav rosuvastatiini ekspositsioon ei ületaks rosuvastatiini 40 mg ööpäevase annuse kasutamisel saavutatavat ilma teiste ravimite mõjuta, näiteks 20 mg rosuvastatiini koos gemfibrosiiliga (1,9- kordne suurenemine) ja 10 mg rosuvastatiini koos atasanaviiri/ritonaviiri kombinatsiooniga (3,1- kordne suurenemine).

Kui ravimi puhul on täheldatud rosuvastatiini AUC suurenemist vähem kui 2 korda, ei ole algannust tarvis vähendada, kuid ettevaatus on nõutav rosuvastatiini annuse suurendamisel üle 20 mg.

Tabel 1. Samaaegselt manustatud ravimite mõju rosuvastatiini ekspositsioonile (AUC; vähenevas järjekorras), andmed avaldatud kliinilistest uuringutest

Rosuvastatiini AUC suurenemine 2 korda või enam kui 2 korda Koostoimet omava ravimi annustamisskeem Rosuvastatiini Rosuvastatiini Sofosbuviir/velpatasviir/voksilapreviir (400 mg- 10 mg, ühekordne annus 7,4-kordne ↑ 100 mg-100 mg) + voksilapreviir (100 mg) üks kord ööpäevas, 15 päeva Tsüklosporiin 75...200 mg kaks korda ööpäevas, 10 mg üks kord 7,1-kordne ↑ 6 kuud ööpäevas, 10 päeva Darolutamiid 600 mg kaks korda ööpäevas, 5 mg, ühekordne annus 5,2-kordne ↑ 5 päeva Regorafeniib 160 mg, üks kord ööpäevas, 5 mg, ühekordne annus 3,8-kordne ↑ 14 päeva Atasanaviir 300 mg/ritonaviir 100 mg üks kord 10 mg, ühekordne annus 3,1-kordne ↑ ööpäevas, 8 päeva Velpatasviir 100 mg üks kord ööpäevas 10 mg, ühekordne annus 2,7-kordne ↑ Ombitasviir 25 mg/paritapreviir 150 mg/ritonaviir 5 mg, ühekordne annus 2,6-kordne ↑ 100 mg üks kord ööpäevas/dasabuviir 400 mg kaks korda ööpäevas, 14 päeva Grasopreviir 200 mg/elbasviir 50 mg üks kord 10 mg, ühekordne annus 2,3-kordne ↑ ööpäevas, 11 päeva Glekapreviir 400 mg/pibrentasviir 120 mg üks 5 mg üks kord ööpäevas, 2,2-kordne ↑ kord ööpäevas, 7 päeva 7 päeva Lopinaviir 400 mg/ritonaviir 100 mg kaks korda 20 mg üks kord 2,1-kordne ↑ ööpäevas, 17 päeva ööpäevas, 7 päeva Klopidogreel 300 mg küllastusannus, millele 20 mg, ühekordne annus 2-kordne ↑ järgneb 75 mg manustamine 24 tunni möödudes Gemfibrosiil 600 mg kaks korda ööpäevas, 80 mg, ühekordne annus 1,9-kordne ↑ 7 päeva

Rosuvastatiini AUC suurenemine vähem kui 2 korda Koostoimet omava ravimi annustamisskeem Rosuvastatiini Rosuvastatiini Eltrombopaag 75 mg üks kord ööpäevas, 5 päeva 10 mg, ühekordne annus 1,6-kordne ↑ Darunaviir 600 mg/ritonaviir 100 mg kaks korda 10 mg üks kord 1,5-kordne ↑ ööpäevas, 7 päeva ööpäevas, 7 päeva Tipranaviir 500 mg/ritonaviir 200 mg kaks korda 10 mg, ühekordne annus 1,4-kordne ↑ ööpäevas, 11 päeva Dronedaroon 400 mg kaks korda ööpäevas Andmed puuduvad 1,4-kordne ↑ Itrakonasool 200 mg üks kord ööpäevas, 5 päeva 10 mg, ühekordne annus 1,4-kordne ↑** Esetimiib 10 mg üks kord ööpäevas, 14 päeva 10 mg üks kord 1,2-kordne ↑** Rosuvastatiini AUC vähenemine Koostoimet omava ravimi annustamisskeem Rosuvastatiini Rosuvastatiini Erütromütsiin 500 mg neli korda ööpäevas, 80 mg, ühekordne annus 20% ↓ 7 päeva Baikaliin 50 mg kolm korda ööpäevas, 14 päeva 20 mg, ühekordne annus 47% ↓ * x-kordse muutusena esitatud andmed näitavad lihtsat suhet koosmanustamisel ja ainult rosuvastatiini manustamisel saadud vastavate väärtuste vahel. Andmed, mis on esitatud muutusena %-des, näitavad protsentuaalset erinevust rosuvastatiini monoteraapia puhul saadud vastavast väärtusest. Suurenemine on märgitud kui „↑“, vähenemine kui „↓“. ** Mitmed koostoimeuuringud on läbi viidud rosuvastatiini erinevate annustega, tabelis on toodud kõige olulisem suhe. AUC = kontsentratsioonikõvera alune pindala. Järgmistel ravimitel/kombinatsioonidel puudus koosmanustamisel kliiniliselt oluline mõju rosuvastatiini AUC suhtele. Aleglitazar 0,3 mg 7 päeva; fenofibraat 67 mg kolm korda ööpäevas 7 päeva; flukonasool 200 mg üks kord ööpäevas 11 päeva; fosamprenaviir 700 mg/ritonaviir 100 mg kaks korda ööpäevas 8 päeva; ketokonasool 200 mg kaks korda ööpäevas 7 päeva; rifampitsiin 450 mg üks kord ööpäevas 7 päeva; silümariin 140 mg kolm korda ööpäevas 5 päeva. Lapsed Koostoimete uuringud on läbi viidud ainult täiskasvanutel.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rosuvastatin/Ezetimibe Teva on imetamise ajal vastunäidustatud (vt lõik 4.3). Rasestumisvõimelised naised peavad kasutama efektiivseid rasestumisvastaseid meetmeid.

Rasedus Rosuvastatiin Kuna kolesterool ja teised kolesterooli biosünteesil moodustuvad ühendid on vältimatult vajalikud loote arenguks, kaalub HMG-CoA reduktaasi pärssimisest tingitud oht üles rasedusaegsest kasutamisest saadava kasu. Loomkatsetest saadud andmeid reproduktsioonitoksilisuse kohta on piiratud hulgal (vt lõik 5.3). Kui patsient rasestub Rosuvastatin/Ezetimibe Teva kasutamise ajal, tuleb ravi kohe katkestada.

Esetimiib Esetimiibi kasutamise kohta raseduse ajal kliinilised andmed puuduvad. Esetimiibi monoteraapia loomkatsed ei ole näidanud otsest ega kaudset kahjulikku toimet rasedusele, embrüo/loote arengule, sünnitusele või postnataalsele arengule (vt lõik 5.3).

Imetamine Rosuvastatiin

Rosuvastatiin eritub rottide piima. Andmed rosuvastatiini eritumise kohta inimese rinnapiima puuduvad (vt lõik 4.3).

Esetimiib Uuringud rottidega on näidanud, et esetimiib eritub piima. Ei ole teada, kas esetimiib eritub inimese rinnapiima.

Fertiilsus Puuduvad kliinilised andmed esetimiibi või rosuvastatiini toime kohta inimese fertiilsusele. Esetimiib ei mõjutanud isaste ega emaste rottide fertiilsust; ahvidel ja koertel ilmnes rosuvastatiini suuremate annuste manustamisel testikulaarne toksilisus (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Rosuvastatin/Ezetimibe Teva ei mõjuta või mõjutab ebaoluliselt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Uuringuid rosuvastatiini ja/või esetimiibi toime kohta autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele ei ole läbi viidud. Sõidukit juhtides või masinatega töötamisel tuleb arvesse võtta, et ravi ajal võib esineda pearinglust.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte Rosuvastatiini kasutamisel täheldatud kõrvaltoimed on üldjuhul kerged ja mööduvad. Kontrollitud kliinilistes uuringutes katkestas kõrvaltoimete tõttu rosuvastatiiniga ravi vähem kui 4% patsientidest.

Kuni 112 nädalat kestnud kliinilistes uuringutes manustati 10 mg esetimiibi ööpäevas monoteraapiana 2396 patsiendile, koos statiiniga 11 308 patsiendile või koos fenofibraadiga 185 patsiendile. Kõrvaltoimed olid tavaliselt kerged ning mööduvad. Üldine kõrvaltoimete esinemus oli esetimiibil ja platseebol sarnane. Samuti oli sarnane kõrvaltoimete tõttu ravimi kasutamise katkestamise määr esetimiibil ja platseebol.

Olemasolevatel andmetel on rosuvastatiini ja esetimiibi kombinatsiooni kliinilistes uuringutes võtnud 1200 patsienti. Avaldatud kirjanduse järgi on kõige sagedamad kõrvaltoimed, mis on seotud rosuvastatiini ja esetimiibi kombinatsioonraviga hüperkolesteroleemiaga patsientidel, maksa transaminaaside aktiivsuse suurenemine, seedetrakti probleemid ja lihasvalu. Need on toimeainete teadaolevad kõrvaltoimed, kuid kõrvaltoimete põhjustajana ei saa välistada farmakodünaamilist koostoimet rosuvastatiini ja esetimiibi vahel (vt lõik 5.2). Kõrvaltoimete loetelu tabelina Kõrvaltoimete esinemissagedused on järjestatud järgmiselt: sage (≥ 1/100 kuni < 1/10); aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100); harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000); väga harv (< 1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Tabel 2. Kõrvaltoimed

MedDRA Sage Aeg-ajalt Harv Väga harv Teadmata organsüsteemi klass Vere ja Trombotsüto- lümfisüsteemi peenia2 häired Immuunsüsteemi Ülitundlikkus- häired reaktsioonid, sh Endokriinsüsteemi Suhkurtõbi1,2 häired Ainevahetus- ja Söögiisu toitumishäired vähenemine3 Psühhiaatrilised Depressioon2,5 häired Närvisüsteemi Peavalu2,4, Paresteesia4 Polü- Perifeerne häired pearinglus2 neuropaatia2, neuropaatia2, Silma kahjustused Okulaarne Vaskulaarsed Kuumahood3, häired hüpertensioon3 Respiratoorsed, Köha3 Düspnoe2,5 rindkere ja mediastiinumi häired Seedetrakti häired Kõhukinnisus2, Düspepsia3, Pankreatiit2 iiveldus2, gastro- kõhuvalu2,3, ösofageaalne kõhulahtisus3, reflukshaigus3, kõhupuhitus3 suukuivus4, Maksa ja Maksa Kollatõbi2, Sapikivitõbi5, sapiteede häired transaminaaside hepatiit2 koletsüstiit5 Naha ja Kihelus2,4, Stevensi-Johnsoni nahaaluskoe lööve2,4, sündroom2, kahjustused urtikaaria2,4 multiformne Lihaste, luustiku Müalgia2,4 Artralgia3, Müopaatia (sh Kõõlus- ja sidekoe lihasspasmid3, müosiit)2, kahjustused, kahjustused kaelavalu3, rabdomüolüüs2, mõnikord Neerude ja Hematuuria2 kuseteede häired

MedDRA Sage Aeg-ajalt Harv Väga harv Teadmata organsüsteemi klass Reproduktiivse Günekomastia2 süsteemi ja rinnanäärme häired Üldised häired ja Asteenia2, Valu rinnus3, manustamiskoha väsimus3 valu3, perifeerne reaktsioonid turse4 Uuringud ALAT ja/või Kreatiini ASAT fosfokinaasi aktiivsuse aktiivsuse suurenemine4 suurenemine 1 Esinemissagedus sõltub riskitegurite olemasolust või puudumisest (vere glükoosisisaldus tühja kõhuga ≥ 5,6 mmol/l, KMI > 30 kg/m2, suurenenud triglütseriididesisaldus, anamneesis hüpertensioon) – rosuvastatiini puhul. 2 Rosuvastatiini kõrvaltoimete profiil kliiniliste uuringute andmete ja ulatusliku turuletulekujärgse kogemuse põhjal. 3 Esetimiib monoteraapiana. Esetimiibiga ravitud patsientidel (N = 2396) täheldati kõrvaltoimeid sagedamini kui platseebo puhul (N = 1159). 4 Esetimiib manustatuna koos statiiniga. Patsientidel, kes said esetimiibi koos statiiniga (N = 11 308), täheldati kõrvaltoimeid sagedamini kui statiini monoteraapia korral (N = 9361). 5 Täiendavad esetimiibi kõrvaltoimed, millest on teatatud turuletulekujärgselt (koos statiiniga või ilma). Kuna need kõrvaltoimed on tuvastatud spontaansetest teatistest, siis ei ole nende tegelik esinemissagedus teada ja seda ei ole võimalik hinnata. Mõnede statiinidega seoses on teatatud järgmistest kõrvaltoimetest:

• seksuaalfunktsiooni häired;
• väga harvad interstitsiaalse kopsuhaiguse juhud, eelkõige pikaajalise ravi korral (vt lõik 4.4).

Nagu ka teiste HMG-CoA reduktaasi inhibiitorite puhul, tundub kõrvaltoimete esinemissagedus olema annusest sõltuv. Toimed neerudele: rosuvastatiiniga ravitud patsientidel on kiirmeetodil määrates täheldatud peamiselt tubulaarset päritolu proteinuuriat. Valgusisalduse suurenemist uriinis (negatiivsest või jälgedest positiivseks ++ või enam) esines 10 mg ja 20 mg rosuvastatiini kasutamisel mingil raviperioodil alla 1%-l patsientidest ja 40 mg rosuvastatiini kasutamisel ligikaudu 3%-l patsientidest. Rosuvastatiini kasutamisel annuses 20 mg sagenes vähesel määral nihe negatiivsest leiust positiivseks (+). Enamikel juhtudest taandub või kaob proteinuuria iseenesest ravi jätkamisel. Kliiniliste uuringute ja turuletulekujärgse kogemuse andmetest lähtub, et proteinuuria ja ägeda või süveneva neeruhaiguse vahel ei ole põhjuslikku seost. Rosuvastatiiniga ravitud patsientidel on täheldatud hematuuriat, aga kliiniliste uuringute andmetest lähtuvalt on selle esinemissagedus väike. Toimed skeletilihastele: rosuvastatiini kasutamise ajal on toimet skeletilihastele, näiteks müalgiat, müopaatiat (sh müosiit) ja harva rabdomüolüüsi koos ägeda neerupuudulikkusega või ilma, täheldatud kõikide annuste kasutamisel, aga eeskätt annustega > 20 mg.

Rosuvastatiini kasutavatel patsientidel on täheldatud annusest sõltuvat kreatiini kinaasi sisalduse suurenemist veres. Üldjuhul oli tegemist kerge, sümptomiteta kulgeva ja mööduva kõrvaltoimega. Ravi rosuvastatiiniga tuleb katkestada, kui kreatiini kinaasi sisaldus on oluliselt suurenenud (> 5 x ULN) (vt lõik 4.4).

Toimed maksale: nagu teiste HMG-CoA reduktaasi inhibiitorite kasutamisel, on väikesel arvul rosuvastatiini kasutavatest patsientidest täheldatud maksa transaminaaside aktiivsuse suurenemist; enamik juhte on olnud kerged, asümptomaatilised ja mööduva iseloomuga.

Laboratoorsed näitajad Kontrolliga monoteraapia kliinilistes uuringutes oli seerumi transaminaaside (järjestikustel mõõtmistel ALAT ja/või ASAT väärtused ≥ 3 x ULN) kliiniliselt olulise aktiivsuse suurenemise esinemine esetimiibi (0,5%) ja platseebo (0,3%) korral sarnane. Ravimite koosmanustamise uuringutes oli esinemissagedus esetimiibi ja statiini koos kasutavatel patsientidel 1,3% ning ainult statiiniga ravitud patsientidel 0,4%. Need suurenemised olid üldiselt asümptomaatilised, ei olnud seotud sapipaisuga ning pärast ravi katkestamist või ravi jätkamist taandusid algtasemele (vt lõik 4.4).

Kliinilistes uuringutes teatati kreatiini fosfokinaasisisaldusest > 10 x ULN neljal patsiendil 1674- st (0,2%), kes said ainult esetimiibi, vs. ühel patsiendil 786-st (0,1%), kes sai platseebot ja ühel patsiendil 917-st (0,1%), kes sai esetimiibi koos statiiniga, vs. neljal patsiendil 929-st (0,4%), kes said ainult statiini. Esetimiibiga ei seostatud liigset müopaatia või rabdomüolüüsi esinemist võrreldes vastavate kontrollrühmadega (platseeboga või ainult statiiniga) (vt lõik 4.4).

Lapsed Rosuvastatin/Ezetimibe Teva ohutus ja efektiivsus alla 18-aastastel lastel ei ole veel tõestatud (vt lõik 5.1).

Rosuvastatiin 52-nädalases kliinilises uuringus oli lastel ja noorukitel täiskasvanutest sagedamini kreatiini kinaasi sisalduse suurenemist > 10 x ULN ning treeningu või kehalise koormuse tõusu järgselt tekkinud lihaskaebusi. Muus osas oli rosuvastatiini ohutusprofiil lastel ja noorukitel sarnane täiskasvanutele.

Esetimiib Lapsed (6…17-aastased) Uuringus, kus osalesid heterosügootse perekondliku või mitteperekondliku hüperkolesteroleemiaga lapsed (vanuses 6…10 aastat) (n = 138), täheldati ALAT ja/või ASAT aktiivsuse suurenemist (≥ 3 x ULN järjestikuste mõõtmiste puhul) 1,1% (1 patsient) esetimiibi saanud patsientidest ja 0% platseebo rühmas. Kreatiini fosfokinaasi (KFK) aktiivsuse suurenemist (≥ 10 x ULN) ei täheldatud. Müopaatia juhtudest ei teatatud. Eraldi uuringus, milles osalesid heterosügootse perekondliku hüperkolesteroleemiaga noorukid (vanuses 10…17 aastat) (n = 248), täheldati ALAT ja/või ASAT aktiivsuse suurenemist (≥ 3 x ULN järjestikuste mõõtmiste puhul) 3% (4 patsienti) esetimiibi/simvastatiini saanud patsientidest ja 2% (2 patsienti) simvastatiini monoteraapia grupis; vastavad väärtused KFK aktiivsuse suurenemise kohta olid 2% (2 patsienti) ja 0%. Müopaatia juhtusid ei kirjeldatud. Need uuringud ei sobinud harvaesinevate kõrvaltoimete võrdlemiseks. Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

Rosuvastatiini üleannustamise korral spetsiifilist ravi ei ole.

Kliinilistes uuringutes, kus manustati esetimiibi 50 mg ööpäevas 15 tervele isikule kuni 14 päeva või 40 mg ööpäevas 18‑le primaarse hüperkolesteroleemiaga patsiendile kuni 56 päeva, taluti esetimiibi üldiselt hästi. Loomkatsetes ei täheldatud pärast esetimiibi suukaudset üksikannust 5000 mg/kg rottidel ja hiirtel ning 3000 mg/kg koertel mingisugust toksilisust.

On teatatud vähestest esetimiibi üleannustamise juhtudest; enamust neist ei ole seostatud kõrvaltoimetega. Teatatud kõrvaltoimed ei ole olnud tõsised.

Üleannustamise korral tuleb rakendada sümptomaatilist ja toetavat ravi. Jälgida tuleb maksafunktsiooni ja kreatiini kinaasi väärtusi. Hemodialüüsist ei ole tõenäoliselt kasu.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: lipiidisisaldust muutvad ained, erinevate lipiidisisaldust muutvate ainete kombinatsioonid, rosuvastatiin ja esetimiib; ATC-kood: C10BA06

Rosuvastatiin

Toimemehhanism Rosuvastatiin on selektiivne ja konkureeriva iseloomuga HMG-CoA reduktaasi inhibiitor. HMG- CoA reduktaas on kolesterooli sünteesis olulisim ensüüm, mis konverteerib 3-hüdroksü-3- metüülglutarüül koensüüm A kolesterooli eellaseks mevalonaadiks. Rosuvastatiini vere kolesteroolisisaldust vähendava toime peamine koht on maks.

Rosuvastatiini toimel suureneb maksarakkude pinnal LDL-retseptorite arv, mis soodustab LDL-i haaramist ja katabolismi. Rosuvastatiin pärsib ka VLDL-i sünteesi maksas, vähendades seeläbi veres ringlevate VLDL-i ja LDL-i osakeste üldarvu.

Farmakodünaamilised toimed Rosuvastatiin vähendab suurenenud LDL-kolesterooli, üldkolesterooli ja triglütseriididesisaldust ning suurendab HDL-kolesteroolisisaldust veres. Samuti vähendab rosuvastatiin ApoB, mitte- HDL-kolesterooli, VLDL-kolesterooli, VLDL-TG sisaldust ja suurendab ApoA-I sisaldust veres (vt tabel 3 allpool). Rosuvastatiini toimel vähenevad ka LDL-kolesterooli/HDL-kolesterooli, üldkolesterooli/HDL-kolesterooli, mitte-HDL-kolesterooli/HDL-kolesterooli ja ApoB/ApoA-I suhtarvud. Tabel 3. Annusest sõltuv toime primaarse hüperkolesteroleemiaga (IIa ja IIb tüüp) patsientidel (kohandatud keskmine muutus protsentides võrreldes lähteandmetega)

Annus N LDL-C Üld-C HDL-C TG Mitte-HDL-C ApoB ApoA-I Platseebo 13 -7 -5 3 -3 -7 -3 0 5 mg 17 -45 -33 13 -35 -44 -38 4 10 mg 17 -52 -36 14 -10 -48 -42 4 20 mg 17 -55 -40 8 -23 -51 -46 5 40 mg 18 -63 -46 10 -28 -60 -54 0

Ravitoime ilmneb 1 nädala jooksul pärast ravi alustamist ja 90% maksimaalsest toimest saavutatakse tavaliselt 2 nädala jooksul. Maksimaalne toime saavutatakse tavaliselt 4 nädala jooksul ja säilib pärast seda.

Esetimiib

Toimemehhanism

Esetimiib on uude klassi kuuluv lipiididesisaldust vähendav ravim, mis selektiivselt pärsib kolesterooli ja sarnaste taimsete steroolide imendumist soolest. Esetimiib on suukaudselt manustatuna aktiivne ja sellel on teistest kolesteroolisisaldust vähendavatest ühenditest (nt statiinid, sapphapete sekvestrandid [vaigud], fibriinhappe derivaadid ja taimsed stanoolid) erinev toimemehhanism. Esetimiibi molekulaarne sihtmärk on steroolide transporter Niemann-Pick C1- Like 1 (NPC1L1), mille tõttu soolest seotakse kolesterool ja fütosteroolid.

Esetimiib lokaliseerub peensoole hattudele ja pärsib kolesterooli imendumist, mille tulemusena väheneb soole kolesterooli transport maksa. Statiinid vähendavad kolesterooli sünteesi maksas ja nende kahe erineva mehhanismi tulemusena saavutatakse täiendav kolesteroolisisalduse vähenemine. Kahenädalases kliinilises uuringus 18‑l hüperkolesteroleemiaga patsiendil pärssis esetimiib soole kolesterooli imendumist võrreldes platseeboga 54%.

Farmakodünaamilised toimed Esetimiibi selektiivsuse määramiseks kolesterooli imendumise vähendamisel on tehtud mitmeid prekliinilisi uuringuid. Esetimiib pärssis [14C]-kolesterooli imendumist, mõjutamata triglütseriidide (TG), rasvhapete, sapphapete, progesterooni, etünüülöstradiooli või rasvlahustuvate A‑ ja D‑vitamiinide imendumist.

Epidemioloogilised uuringud on tõestanud, et südameveresoonkonna haigestumus ja sellest tingitud suremus sõltuvad otseselt üldkolesterooli ja LDL‑C sisaldusest ning pöördvõrdeliselt suure tihedusega lipoproteiiniga kolesterooli (HDL‑C) sisaldusest. Esetimiibi manustamine koos statiiniga on efektiivne kardiovaskulaarsete sündmuste riski vähendamisel südame isheemiatõvega ja anamneesis ägeda koronaarsündroomiga patsientidel.

Rosuvastatiini ja esetimiibi koosmanustamine

Kliiniline efektiivsus 6-nädalases randomiseeritud topeltpimedas paralleelrühmadega kliinilises uuringus hinnati esetimiibi (10 mg) ohutust ja efektiivsust selle lisamisel stabiilsele rosuvastatiini ravile võrreldes rosuvastatiini annuse suuremaks tiitrimisega 5-lt 10 mg-ni või 10-lt 20 mg-ni (n = 440). Koondandmed näitasid, et esetimiibi lisamine rosuvastatiini stabiilsele 5 mg või 10 mg annusele vähendas LDL-kolesteroolisisaldust 21%. Samas rosuvastatiini annuse kahekordistamine 10 mg- ni või 20 mg-ni vähendas LDL-kolesterooli sisaldust 5,7% (rühmadevaheline erinevus 15,2%, p < 0,001). Eraldi vähendas esetimiib + rosuvastatiin 5 mg LDL-kolesteroolisisaldust rohkem kui 10 mg rosuvastatiini (12,3% vahe, p < 0,001), ning esetimiib + rosuvastatiin 10 mg vähendas LDL- kolesteroolisisaldust rohkem kui 20 mg rosuvastatiini (17,5% vahe, p < 0,001). 6-nädalane randomiseeritud uuring kavandati 40 mg rosuvastatiini monoteraapia või 10 mg esetimiibiga koosmanustamise efektiivsuse ja ohutuse uurimiseks patsientidel, kellel oli suurenenud südame isheemiatõve risk (n = 469). ATP III LDL-kolesteroolisisalduse osas saavutas eesmärgi (< 100 mg/dl, 94,0% vs. 79,1%, p < 0,001) oluliselt rohkem rosuvastatiin/esetimiibi kasutanud patsiente kui ainult rosuvastatiini kasutanud patsiente. Rosuvastatiin 40 mg parandas efektiivselt selle kõrge riskiga populatsiooni aterogeenset lipiidide profiili.

Randomiseeritud, avatud 12-nädalases uuringus uuriti LDL-sisalduse vähenemist igas ravirühmas (rosuvastatiin 10 mg + esetimiib 10 mg, rosuvastatiin 20 mg/esetimiib 10 mg, simvastatiin 40 mg/esetimiib 10 mg, simvastatiin 80 mg/esetimiib 10 mg). Rosuvastatiini väikeste annuste kombinatsioonidega vähenes see ravieelse tasemega võrreldes 59,7%, mis oli oluliselt rohkem kui simvastatiini väikeste annuste kombinatsioonidega, 55,2% (p < 0,05). Ravi rosuvastatiini suure annuse kombinatsiooniga vähendas LDL-kolesterooli 63,5% võrreldes 57,4% vähenemisega simvastatiini suurte annuste kombinatsiooni kasutamisel (p < 0,001).

Lapsed

Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama Rosuvastatin/Ezetimibe Tevaga läbi viidud uuringute tulemusi laste kõikide alarühmade kohta heakskiidetud näidustuste korral (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Rosuvastatiini ja esetimiibi kombinatsioonravi 10 mg rosuvastatiini ja 10 mg esetimiibi samaaegne kasutamine põhjustas rosuvastatiini AUC 1,2-kordse suurenemise hüperkolesteroleemiaga isikutel. Farmakodünaamilist koostoimet rosuvastatiini ja esetimiibi kõrvaltoimete osas ei saa välistada.

Rosuvastatiin Imendumine: rosuvastatiini maksimaalne kontsentratsioon plasmas saabub ligikaudu 5 tundi pärast suukaudsest manustamisest. Absoluutne biosaadavus on ligikaudu 20%.

Jaotumine: rosuvastatiin jaotub ulatuslikult maksa, mis on kolesterooli sünteesi ja LDL-C kliirensi peamine koht. Rosuvastatiini jaotusruumala on ligikaudu 134 l. Rosuvastatiin seondub ligikaudu 90% ulatuses plasmavalkudega, põhiliselt albumiiniga.

Biotransformatsioon: rosuvastatiin metaboliseerub vähesel määral (ligikaudu 10%). In vitro inimese maksarakkudega läbiviidud metabolismiuuringute tulemused näitavad, et rosuvastatiin metaboliseerub tsütokroom P450 vahendusel vaid vähesel määral. Peamiselt osales rosuvastatiini metabolismis isoensüüm CYP2C9, isoensüümidel 2C19, 3A4 ja 2D6 oli vähemoluline osa. Põhilised tuvastatud metaboliidid on N-desmetüül- ja laktoonmetaboliidid. N- desmetüülmetaboliidi aktiivsus on ligikaudu 50% väiksem kui rosuvastatiinil, samal ajal kui laktoonvormi loetakse kliiniliselt inaktiivseks. Üle 90% süsteemsest HMG-CoA reduktaasi pärssimisest põhjustab rosuvastatiin.

Eritumine: ligikaudu 90% rosuvastatiini annusest eritub muutumatul kujul väljaheitega (imendunud ja imendumata toimeainena) ja ülejäänud osa eritub uriiniga. Ligikaudu 5% eritub muutumatul kujul uriiniga. Eliminatsiooni poolväärtusaeg plasmas on ligikaudu 19 tundi. Suuremate annuste kasutamisel eliminatsiooni poolväärtusaeg ei pikene. Geomeetriline keskmine plasmakliirens on ligikaudu 50 liitrit tunnis (variatsioonikoefitsient 21,7%). Nagu ka teised HMG-CoA reduktaasi inhibiitorid, jõuab rosuvastatiin maksa rakumembraani transportvalgu OATP-C vahendusel. See transportvalk etendab olulist osa rosuvastatiini maksa eliminatsioonis. Lineaarsus: rosuvastatiini süsteemne kontsentratsioon suureneb koos manustatud annusega. Ravimi korduval manustamisel ööpäevas selle farmakokineetilised omadused ei muutu.

Patsientide erirühmad Vanus ja sugu: vanusel või sool ei olnud kliinilisel olulist mõju rosuvastatiini farmakokineetikale täiskasvanutel. Rosuvastatiini farmakokineetika heterosügootse perekondliku hüperkolesteroleemiaga lastel ja noorukitel sarnanes täiskasvanud vabatahtlike omaga (vt allpool „Lapsed“).

Rass: farmakokineetika uuringud näitavad AUC ja C mediaanväärtuste ligikaudu kahekordset suurenemist Aasia päritolu isikutel (jaapanlased, hiinlased, filipiinlased, vietnamlased ja korealased) võrreldes valge rassi esindajatega; Aasia-India päritolu isikutel on AUC ja C mediaanväärtused ligikaudu 1,3 korda suuremad. Populatsiooni farmakokineetiline analüüs ei näidanud kliiniliselt olulisi erinevusi valge rassi ja mustanahaliste rühmade farmakokineetikas. Neerupuudulikkus: erineva raskusastmega neerukahjustustega isikutel läbi viidud uuringus ei olnud kergel kuni mõõdukal neeruhaigusel mõju rosuvastatiini ega selle N-desmetüülmetaboliidi kontsentratsioonile plasmas. Raske neerukahjustusega (CrCL < 30 ml/min) uuringus osalejatel oli

plasmakontsentratsioon tervete vabatahtlikega võrreldes 3 korda suurenenud ja N- desmetüülmetaboliidi kontsentratsioon 9 korda suurenenud. Hemodialüüsravi saavatel uuringus osalejatel ületas rosuvastatiini püsiseisundi plasmakontsentratsioon tervete vabatahtlike oma 50% võrra.

Maksapuudulikkus: erineva raskusastmega maksakahjustusega isikutel läbiviidud uuringus ei suurenenud rosuvastatiini kontsentratsioon uuringus osalejatel, kelle Child-Pugh’ skoor oli 7 või alla selle. Kuid kahel uuringus osalejal Child-Pugh’ skooriga 8 ja 9 suurenes süsteemne kontsentratsioon vähemalt kahekordselt võrreldes väiksema Child-Pugh’ skooriga uuringus osalejatega. Puudub kogemus patsientidel Child-Pugh’ skooriga üle 9.

Geneetilised polümorfismid: HMG-CoA reduktaasi inhibiitorite, sealhulgas rosuvastatiini, jaotumises osalevad transportvalgud OATP1B1 ja BCRP. SLCO1B1 (OATP1B1) ja/või ABCG2 (BCRP) geneetiliste polümorfismidega patsientidel on risk rosuvastatiini plasmakontsentratsiooni suurenemiseks. SLCO1B1 c.521CC ja ABCG2 c.421AA individuaalsed polümorfismid on seotud rosuvastatiini plasmakontsentratsiooni (AUC) suurenemisega võrreldes SLCO1B1 c.521TT või ABCG2 c.421CC genotüüpidega. See spetsiifiline genotüüp ei ole kliinilises praktikas kindlaks tehtud, kuid patsientidele, kellel esinevad sellised kindlad geneetilise polümorfismi tüübid, on soovitatav rosuvastatiini väiksem ööpäevane annus.

Lapsed: kaks rosuvastatiini (manustatud tablettidena) farmakokineetilist uuringut heterosügootse perekondliku hüperkolesteroleemiaga 10...17-aastaste või 6...17-aastaste lastega (kokku 214 patsienti) näitas, et lastel on rosuvastatiini plasmakontsentratsioon võrreldav või väiksem kui täiskasvanud patsientide plasmakontsentratsioon. Rosuvastatiini plasmakontsentratsioon oli ennustatav, arvestades annust ja aega 2-aastase perioodi vältel.

Esetimiib Imendumine: suukaudse manustamise järgselt imendub esetimiib kiiresti ja konjugeeritakse ulatuslikult farmakoloogiliselt aktiivseks fenoolglükuroniidiks (esetimiibglükuroniid). Keskmine maksimaalne kontsentratsioon plasmas (C ) saabub esetimiibglükuroniidil 1...2 tunni jooksul ja esetimiibil 4...12 tunni jooksul. Esetimiibi absoluutset biosaadavust ei ole võimalik kindlaks määrata, sest see ühend on süstimiseks sobivates vesilahustes praktiliselt lahustumatu. Samaaegne manustamine toiduga (suure rasvasisaldusega või rasvavaene toit) ei mõjuta esetimiibi suukaudset biosaadavust, kui manustati 10 mg tablettidena. Esetimiibi võib manustada koos toiduga või ilma. Jaotumine: esetimiib ja esetimiibglükuroniid seonduvad inimese plasmavalkudega vastavalt 99,7% ja 88... 92%. Biotransformatsioon: esetimiib metaboliseerub eelkõige peensooles ja maksas glükuroniidi konjugatsiooni teel (II faasi reaktsioon) ning eritub seejärel sapiga. Kõikidel uuritud liikidel on täheldatud minimaalset oksüdatiivset metabolismi (I faasi reaktsioon). Esetimiib ja esetimiibglükuroniid on peamised ravimist pärinevad plasmast leitud ühendid, mis moodustavad vastavalt ligikaudu 10...20% ja 80...90% kogu plasmas sisalduvast ravimist. Nii esetimiibi kui esetimiibglükuroniidi eliminatsioon plasmast on aeglane olulise enterohepaatilise retsirkulatsiooni teel. Esetimiibi ja esetimiibglükuroniidi poolväärtusaeg on ligikaudu 22 tundi.

Eritumine: pärast 14C-esetimiibi (20 mg) suukaudset manustamist inimestele moodustas kogu esetimiib ligikaudu 93% kogu radioaktiivsusest plasmas. Ligikaudu 78% ja 11% manustatud radioaktiivsusest leiti üle 10 päeva kestnud kogumisperioodil vastavalt väljaheites ja uriinis. 48 tunni möödudes ei olnud plasmas võimalik radioaktiivsust määrata.

Patsientide erirühmad Vanus ja sugu: kogu esetimiibi plasmakontsentratsioon on eakatel (≥ 65‑aastased) ligikaudu 2 korda suurem kui noortel (18...45‑aastased). Esetimiibiga ravitud eakate ja nooremate isikute LDL‑C vähenemine ja ohutusprofiil on sarnased. Seetõttu ei ole eakatel vaja annust kohandada. Kogu esetimiibi plasmakontsentratsioon on naistel veidi suurem (ligikaudu 20%) kui meestel.

Esetimiibiga ravitud meeste ja naiste LDL‑C vähenemine ja ohutusandmed on sarnased. Seetõttu ei ole vaja soost lähtuvalt annust kohandada.

Neerupuudulikkus: võrreldes tervetega (n = 9) suurenes raske neeruhaigusega patsientidel (n = 8; keskmine kreatiniini kliirens ≤ 30 ml/min/1,73 m2) pärast esetimiibi 10 mg üksikannust kogu esetimiibi keskmine AUC ligikaudu 1,5 korda. Seda tulemust ei peeta kliiniliselt oluliseks. Neerukahjustusega patsiendid ei vaja annuse kohandamist. Ühel selle uuringu patsiendil (pärast neerusiirdamist ja mitme ravimi, sealhulgas tsüklosporiini kasutamist) suurenes kogu esetimiibi kontsentratsioon 12-kordselt.

Maksapuudulikkus: võrreldes tervete inimestega suurenes kerge maksapuudulikkusega (Child- Pugh’ skoor 5 või 6) patsientidel pärast ühekordset 10 mg esetimiibi manustamist kogu esetimiibi keskmine AUC ligikaudu 1,7 korda. 14-päevases korduvate annustega uuringus (10 mg ööpäevas) mõõduka maksapuudulikkusega patsientidel (Child-Pugh’ skoor 7...9) suurenes kogu esetimiibi keskmine AUC võrreldes tervetega 1. ja 14. päeval ligikaudu 4 korda. Kerge maksapuudulikkusega patsientidel ei ole vaja annust kohandada. Kuna mõõduka või raske (Child- Pugh’ skoor > 9) maksapuudulikkusega patsientidel tekkiva esetimiibi ekspositsiooni suurenemise toime on teadmata, ei ole Rosuvastatin/Ezetimibe Tevat neil patsientidel soovitatav kasutada (vt lõik 4.4).

Lapsed: esetimiibi farmakokineetika on ≥ 6-aastastel lastel ja täiskasvanutel sarnane. Farmakokineetilised andmed alla 6-aastaste laste kohta puuduvad. Kliinilised kogemused laste ja noorukitega hõlmavad homosügootse või heterosügootse perekondliku hüperkolesteroleemiaga või sitosteroleemiaga patsiente.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Statiinide ja esetimiibi koosmanustamise uuringutes täheldati peamiselt statiinidele omaseid toksilisi toimeid. Mõned toksilistest toimetest olid tugevamini väljendunud, kui ainult statiinidega ravimisel. Selle põhjuseks peetakse koosmanustamisel esinevaid farmakokineetilisi ja farmakodünaamilisi koostoimeid. Selliseid koostoimeid kliinilistes uuringutes ei täheldatud. Müopaatiaid esines rottidel üksnes pärast ravi annustega, mis olid inimese raviannusest mitu korda suuremad (ligikaudu 20 korda suurem statiinide AUC tasemest ja 500... 2000 korda suurem aktiivsete metaboliitide AUC tasemest). Esetimiibi in vivo ja in vitro uuringute seerias manustamisel kas ainsa ravimina või koos statiinidega genotoksilist potentsiaali ei esinenud. Esetimiibi pikaajalise kartsinogeensuse uuringud olid negatiivsed. Esetimiibi ja statiinide koosmanustamine ei olnud rottidele teratogeenne. Tiinetel küülikutel täheldati vähesel arvul skeleti deformatsioone (rinna- ja sabalülide liitumine, sabalülide arvu vähenemine). Rosuvastatiin: farmakoloogilise ohutuse, genotoksilisuse ja kartsinogeensuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele. Spetsiifilisi uuringuid toimete kohta hERG-le ei ole hinnatud. Kliinilistele raviannustele lähedaste annuste manustamisel loomadele ilmnesid järgmised kõrvaltoimed, mida kliinilistes uuringutes ei täheldatud: korduvtoksilisuse uuringutes täheldati tõenäoliselt rosuvastatiini farmakoloogilisest toimest põhjustatud histopatoloogilisi muutusi maksas hiirtel ja rottidel ning vähemal määral seoses toimega sapipõiele koertel, kuid mitte ahvidel. Lisaks ilmnes ahvidel ja koertel suuremate annuste manustamisel testikulaarne toksilisus. Reproduktsioonitoksilisust täheldati rottidel, mis avaldus järglaste suuruse, kaalu ja postnataalse elulemuse vähenemisena. Neid toimeid täheldati rosuvastatiini süsteemse ekspositsiooni juures, mis oli toksiline ka emasloomale ning ületas mitmeid kordi terapeutiliste annuste manustamisel saavutatavaid ekspositsiooni väärtusi.

Esetimiib: esetimiibi korduvtoksilisuse loomkatsetes ei ole leitud sihtorganeid toksilistele toimetele. Nelja nädala jooksul esetimiibiga (≥ 0,03 mg/kg ööpäevas) ravitud koertel suurenes kolesterooli kontsentratsioon sapipõies 2,5...3,5 korda. Samas ei täheldatud üheaastases uuringus koertel, keda raviti annustega kuni 300 mg/kg ööpäevas, sapikivitõve või teiste maksa ja

sapiteede häirete esinemissageduse suurenemist. Nende andmete tähtsus inimesele ei ole teada. Esetimiibi terapeutilise kasutamise korral ei saa välistada sapikivide tekke võimalust. Esetimiibil ei olnud toimet isaste ja emaste rottide viljakusele ega leitud ka teratogeenset toimet rottidele ja küülikutele, samuti ei esinenud mõju pre- või postnataalsele arengule. Korduvas annuses 1000 mg/kg ööpäevas läbis esetimiib tiinetel rottidel ja küülikutel platsentaarbarjääri. Esetimiibi ja lovastatiini koosmanustamisel esines loote surma.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Tableti tuum Laktoosmonohüdraat Naatriumkroskarmelloos Povidoon K-29/32 Naatriumlaurüülsulfaat Mikrokristalliline tselluloos 102 Hüpromelloos 2910 Kolloidne veevaba ränidioksiid Magneesiumstearaat.

Tableti kate Rosuvastatin/Ezetimibe Teva 10 mg/10 mg: Hüpromelloos 2910 Titaandioksiid (E171) Kollane raudoksiid (E172) Makrogool 4000 (E1521) Talk (E553b).

Rosuvastatin/Ezetimibe Teva 20 mg/10 mg: Hüpromelloos 6 Titaandioksiid (E171) Talk (E553b) Makrogool 4000 (E1521) Kollane raudoksiid (E172).

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel temperatuuri eritingimusi. Hoida originaalpakendis, valguse ja niiskuse eest kaitstult.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

OPA/Al/PVC//Al blistrid.

Pakendi suurused: 10, 28, 30, 60, 90 õhukese polümeerikattega tabletti.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Teva B.V Swensweg 5 2031 GA Haarlem Holland

8. MÜÜGILOA NUMBRID

10 mg/10 mg: 1077622 20 mg/10 mg: 1077322

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 09.11.2022 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 07.07.2026

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Juuli 2026