RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Runaplax 2,5 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 2,5 mg rivaroksabaani.

INN. Rivaroxabanum

Teadaolevat toimet omavad abiained Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 34,46 mg laktoosi (monohüdraadina), 0,0006 mg päikeseloojangu kollast FCF alumiiniumlakki (E110) ja 0,057 tartrasiini alumiiniumlakki (E102).

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett.

Kollane ümmargune kaksikkumer, õhukese polümeerikattega tablett, mille ühel küljel on märgistus „2,5”, läbimõõduga 6 mm.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Rivaroksabaan, koosmanustatuna ainult atsetüülsalitsüülhappega või atsetüülsalitsüülhappe ja klopidogreeliga või atsetüülsalitsüülhappe ja tiklopidiiniga, on näidustatud aterotrombootiliste juhtude ennetamiseks täiskasvanud patsientidel pärast ägedat koronaarsündroomi, millega kaasnes kardiospetsiifiliste biomarkerite tõus (vt lõigud 4.3, 4.4 ja 5.1). Rivaroksabaan, koosmanustatuna atsetüülsalitsüülhappega, on näidustatud aterotrombootiliste juhtude ennetamiseks südame isheemiatõve või sümptomaatilise perifeersete arterite haigusega täiskasvanud patsientidel, kellel on kõrge risk isheemiajuhtude tekkeks.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine Soovitatav annus on 2,5 mg kaks korda ööpäevas.

• Äge koronaarsündroom

Patsiendid, kes võtavad Runaplaxi annuses 2,5 mg kaks korda ööpäevas, peavad lisaks võtma ööpäevas kas 75…100 mg atsetüülsalitsüülhapet või 75…100 mg atsetüülsalitsüülhapet koos kas klopidogreeliga 75 mg ööpäevas või tiklopidiiniga standardses ööpäevases annuses.

Iga patsiendi ravi peab regulaarselt hindama, arvestades võimalikku isheemia ja veritsuse tekkeriski. Otsus ravi pikendamise kohta pikemaks perioodiks kui 12 kuud tuleb teha iga patsiendi puhul individuaalselt, kuna kuni 24-kuulise ravi kogemus on piiratud (vt lõik 5.1).

Ravi rivaroksabaaniga tuleb pärast ägeda koronaarsündroomi stabiliseerimist (sh revaskularisatsiooni protseduurid) alustada niipea kui võimalik. Ravi tuleb alustada ajal, kui ravi parenteraalse antikoagulandiga tavaliselt lõpetatakse, kuid mitte varem kui 24 tundi pärast hospitaliseerimist.

• Südame isheemiatõbi/perifeersete arterite arteroskleroos

Patsiendid, kes võtavad rivaroksabaani annuses 2,5 mg kaks korda ööpäevas, peavad lisaks võtma 75…100 mg atsetüülsalitsüülhapet ööpäevas.

Pärast sümptomaatilise perifeersete arterite ateroskleroosi korral teostatud alumiste jäsemete edukat revaskularisatsiooni (kirurgiline või endovaskulaarne, sh kombineeritud protseduur) ei tohi ravi alustada enne hemostaasi saavutamist (vt lõik 5.1).

Ravi kestus tuleb määrata igal patsiendil individuaalselt regulaarsete hindamiste põhjal, arvestades nii tromboosijuhtude tekkeriski kui ka veritsemisohtu.

• Äge koronaarsündroom, südame isheemiatõbi/perifeersete arterite arteroskleroos

Samaaegne manustamine antitrombootiliste ainetega Ägeda tromboosijuhuga patsientidel või patsientidel, kellele tehakse vaskulaarseid protseduure ja kes vajavad kaksikravi trombotsüütide agregatsiooni pärssimiseks, tuleb kaaluda ravi jätkamist rivaroksabaani annusega 2,5 mg kaks korda ööpäevas, olenevalt haigusjuhu või protseduuri tüübist ja tromboosivastasest raviskeemist. 2,5 mg kaks korda ööpäevas rivaroksabaani ohutust ja efektiivsust kombinatsioonis kahe erineva antitrombootilise ainega on uuritud

• hiljutise ägeda koronaarsündroomiga patsientidel kombinatsioonis atsetüülsalitsüühappe ja klopidogreeli/tiklopidiiniga (vt lõik 4.1) ja
• pärast hiljutist sümptomaatilise perifeersete arterite ateroskleroosi korral teostatud alumiste jäsemete revaskularisatsiooni kombinatsioonis atsetüülsalitsüülhappega, ning vajadusel lühiajalise klopidogreeli kasutamisega (vt lõigud 4.4 ja 5.1).

Vahelejäänud annus Kui annus jääb vahele, peab patsient võtma tavalise annuse järgmisel ettenähtud ajal. Ununenud annuse korvamiseks ei tohi annust kahekordistada.

Üleminek K-vitamiini antagonistidelt rivaroksabaanile Patsientidel, kes lähevad K-vitamiini antagonistidelt (vitamin K antagonists, VKA) üle rivaroksabaanile, võivad rahvusvahelise standardsuhte (International Normalised Ratio, INR) väärtused suureneda ebatõeselt pärast rivaroksabaani võtmist. INR ei sobi rivaroksabaani hüübimisvastase toime mõõtmiseks ning seetõttu ei tohi seda kasutada (vt lõik 4.5).

Üleminek rivaroksabaanilt K-vitamiini antagonistidele (VKA) Üleminekul rivaroksabaanilt VKA-le võib esineda ebapiisav hüübimisvastane toime. Üleminekul mis tahes alternatiivsele antikoagulandile tuleb tagada pidev piisav hüübimisvastane toime. Rivaroksabaan võib soodustada INR-väärtuse suurenemist. Patsientidele, kes lähevad rivaroksabaanilt üle VKA-le, tuleb VKA-d samaaegselt anda seni, kuni INR on ≥ 2,0. Üleminekuperioodi esimesel kahel päeval tuleb kasutada VKA standardset algannust, millele järgneb VKA annustamine vastavalt INR-analüüsi tulemustele. Kui patsiendid saavad nii rivaroksabaani kui ka VKA-d, ei tohi INRi määrata enne 24 tunni möödumist eelmise rivaroksabaani annuse võtmisest, kuid seda tuleb teha enne rivaroksabaani järgmise annuse võtmist. Kui rivaroksabaani võtmine on lõpetatud, võib INRi usaldusväärselt määrata vähemalt 24 tunni möödumisel viimase annuse võtmisest (vt lõigud 4.5 ja 5.2).

Üleminek parenteraalsetelt antikoagulantidelt rivaroksabaanile Patsiendid, kes saavad parenteraalset antikoagulanti, peavad lõpetama parenteraalse antikoagulandi ja alustama rivaroksabaaniga 0…2 tundi enne parenteraalse ravimi (nt madalmolekulaarne hepariin) järgmist plaanilist manustamist või pidevalt manustatava parenteraalse ravimi (nt intravenoosne fraktsioneerimata hepariin) kasutamise lõpetamise ajal.

Üleminek rivaroksabaanilt parenteraalsetele antikoagulantidele Parenteraalse antikoagulandi esimene annus tuleb manustada ajal, mil tulnuks võtta rivaroksabaani järgmine annus.

Patsientide erirühmad Neerukahjustus Piiratud kliinilised andmed raske neerukahjustusega (kreatiniini kliirens 15…29 ml/min) patsientidel näitavad rivaroksabaani oluliselt suurenenud plasmakontsentratsiooni, seetõttu tuleb nendel patsientidel rivaroksabaani kasutada ettevaatusega. Ravimit ei soovitata kasutada patsientidel, kelle kreatiniini kliirens on < 15 ml/min (vt lõigud 4.4 ja 5.2). Kerge neerukahjustusega (kreatiniini kliirens 50...80 ml/min) või mõõduka neerukahjustusega (kreatiniini kliirens 30...49 ml/min) patsientidel ei ole annuse korrigeerimine vajalik (vt lõik 5.2).

Maksakahjustus Rivaroksabaan on vastunäidustatud patsientidele, kellel kaasneb maksahaigusega koagulopaatia ja kliiniliselt oluline veritsemisoht, sh tsirroosiga patsientidele, kellel on Child-Pugh B ja C (vt lõigud 4.3 ja 5.2).

Eakad Annuse kohandamine ei ole vajalik (vt lõigud 4.4 ja 5.2). Vanuse suurenedes veritsemisoht tõuseb (vt lõik 4.4).

Kehakaal Annuse kohandamine ei ole vajalik (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Sugu Annuse kohandamine ei ole vajalik (vt lõik 5.2).

Lapsed Rivaroksabaani ohutus ja efektiivsus lastel vanuses 0 kuni 18 aastat ei ole tõestatud. Vastavad andmed puuduvad. Seetõttu ei soovitata rivaroksabaani alla 18-aastastel lastel kasutada.

Manustamisviis Suukaudne. Tablette võib võtta koos toiduga või ilma (vt lõigud 4.5 ja 5.2). Tableti purustamine Patsientide jaoks, kes ei saa tablette tervelt alla neelata, võib rivaroksabaani tableti vahetult enne suukaudset manustamist purustada ja segada vee või õunapüreega. Purustatud rivaroksabaani tableti võib manustada ka maosondi kaudu (vt lõigud 5.2 ja 6.6).

4.3 Vastunäidustused

• Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.
• Kliiniliselt oluline äge verejooks.
• Kahjustused või seisundid, mille puhul suure verejooksu risk on märkimisväärne. Siia võivad kuuluda olemasolev või hiljutine seedetrakti haavand; kõrge verejooksuriskiga pahaloomuline kasvaja; hiljutine aju või lülisamba vigastus; hiljutine aju-, lülisamba- või silmaoperatsioon; hiljutine intrakraniaalne hemorraagia; teadaolevad või võimalikud söögitoru veenilaiendid; arteriovenoossed väärarengud; vaskulaarsed aneurüsmid või ulatuslikud intraspinaalse või intratserebraalse veresoonkonna häired.
• Samaaegne ravi mis tahes muu antikoagulandiga, nt fraktsioneerimata hepariin, madalmolekulaarsed hepariinid (enoksapariin, daltepariin jne), hepariini derivaadid (fondapariinuks jne), suukaudsed antikoagulandid (varfariin, dabigatraaneteksilaat, apiksabaan jne), välja arvatud antikoagulantravi vahetamise eritingimustes (vt lõik 4.2) või kui

fraktsioneerimata hepariini manustatakse annuses, mis on vajalik tsentraalse veeni- või arterikateetri avatuse tagamiseks (vt lõik 4.5).

• Samaaegne ägeda koronaarsündroomi antitrombootiline ravi eelneva insuldi või mööduva isheemilise atakiga (transient ischaemic attack, TIA) patsientidel (vt lõik 4.4).

• Samaaegne südame isheemiatõve/perifeersete arterite ateroskleroosi ravi atsetüülsalitsüülhappega patsientidel, kellel on varem olnud hemorraagiline või lakunaarne ajuinfarkt või mis tahes insult viimase kuu jooksul (vt lõik 4.4).
• Maksahaigus, millega kaasneb koagulopaatia ja kliiniliselt oluline veritsemisoht, sh tsirroosiga patsiendid, kellel on Child-Pugh B ja C (vt lõik 5.2).
• Rasedus ja imetamine (vt lõik 4.6).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Ägeda koronaarsündroomiga patsientidel on uuritud 2,5 mg rivaroksabaani kaks korda ööpäevas ohutust ja efektiivsust kombinatsioonis järgmiste trombotsüütide agregatsiooni inhibiitoritega: ainult atsetüülsalitsüülhape või atsetüülsalitsüülhape kombinatsioonis klopidogreeli/tiklopidiiniga. Suure isheemilise tüsistuste riskiga südame isheemiatõve/perifeersete arterite arteroskleroosiga patsientidel on rivaroksabaani 2,5 mg kaks korda ööpäevas efektiivsust ja ohutust uuritud kombinatsioonis atsetüülsalitsüülhappega. Perifeersete arterite ateroskleroosiga patsientidel on pärast alumiste jäsemete hiljutist revaskularisatsiooni rivaroksabaani 2,5 mg kaks korda ööpäevas efektiivsust ja ohutust uuritud kombinatsioonis ainult atsetüülsalitsüülhappega või atsetüülsalitsüülhappe pluss lühiajalise klopidogreeliga. Vajadusel peab kahekordne antitrombootiline ravi klopidogreeliga olema lühiajaline, pikaajalist kahekordset antitrombootilist ravi tuleb vältida (vt lõik 5.1).

Ravi kombinatsioonis teiste trombotsüütide agregatsiooni inhibiitorite, nt prasugreeli või tikagrelooriga ei ole uuritud ja see on mittesoovitatav.

Kogu raviperioodi vältel on soovitatav tavapärane hüübimisvastase ravi kliiniline jälgimine.

Verejooksuoht Sarnaselt teiste antikoagulantidega tuleb rivaroksabaani võtvaid patsiente hoolikalt jälgida veritsuse nähtude suhtes. Seda soovitatakse kasutada ettevaatusega suure verejooksu riskiga seisundite puhul. Rivaroksabaani manustamine tuleb lõpetada, kui tekib tugev verejooks (vt lõik 4.9).

Kliinilistes uuringutes pikaajalise rivaroksabaaniga ravi kombineerimisel ühe või kahe trombotsüütide agregatsiooni inhibiitoriga esines sagedamini limaskesta verejookse (nt ninaverejooks, igemete, seedetrakti, sugu-kuseteede veritsus, sh ebatavaline vaginaalne või suurenenud menstruaalverejooks) ja aneemiat. Seega lisaks piisavale kliinilisele jälgimisele võib olla kasu hemoglobiini/hematokriti sisalduse määramisest varjatud verejooksu tuvastamiseks ja ilmse verejooksu kliinilise olulisuse määramisel, kui see on asjakohane.

Mitmel allpool loetletud patsientide alarühmal suureneb veritsemisoht. Seetõttu peab suurema veritsemisohuga patsientidel aterotrombootiliste sündmuste ennetamisest saadav kasu olema tasakaalus veritsemisohuga, kui rivaroksabaani kasutatakse kombinatsioonis kahe trombotsüütide agregatsiooni inhibiitoriga. Lisaks tuleb neid patsiente pärast ravi alustamist hoolikalt jälgida veritsemisega seotud tüsistuste nähtude ja sümptomite ning aneemia suhtes (vt lõik 4.8). Iga ootamatu hemoglobiinitaseme või vererõhu languse korral tuleb otsida veritsuskohta. Kuigi rivaroksabaaniga ravi ajal puudub vajadus jälgida rutiinselt rivaroksabaani plasmakontsentratsiooni, saab rivaroksabaani sisaldust määrata kalibreeritud kvantitatiivsete anti- faktor Xa analüüsidega. See võib osutuda vajalikuks erandjuhtudel, kui rivaroksabaani plasmakontsentratsiooni väärtus on oluline info kliiniliste otsuste tegemisel, nt üleannustamise ja erakorralise operatsiooni puhul (vt lõigud 5.1 ja 5.2).

Neerukahjustus

Raske neerukahjustusega (kreatiniini kliirens < 30 ml/min) patsientidel võib rivaroksabaani plasmakontsentratsioon märkimisväärselt suureneda (keskmiselt 1,6 korda), mis võib viia suurenenud veritsusohuni. Patsientidel, kellel on kreatiniini kliirens 15…29 ml/min, tuleb rivaroksabaani kasutada ettevaatusega. Patsientidel kreatiniini kliirensiga < 15 ml/min ei ole soovitatav seda ravimit kasutada (vt lõigud 4.2 ja 5.2). Mõõduka neerukahjustusega (kreatiniini kliirens 30…49 ml/min) patsientidel, kes võtavad samaaegselt teisi ravimeid, mis suurendavad plasma rivaroksabaani sisaldust, tuleb rivaroksabaani kasutada ettevaatusega (vt lõik 4.5).

Koostoime teiste ravimitega Rivaroksabaani ei ole soovitatav kasutada patsientidel, kes saavad samaaegselt süsteemset ravi asooli tüüpi seenevastaste ainetega (näiteks ketokonasool, itrakonasool, vorikonasool ja posakonasool) või HIV proteaasi inhibiitoritega (nt ritonaviir). Need toimeained on nii CYP3A4 kui ka P-gp tugevad inhibiitorid ning võivad seetõttu suurendada rivaroksabaani plasmakontsentratsiooni kliiniliselt olulisel määral (keskmiselt 2,6 korda), mis võib suurendada veritsemisohtu (vt lõik 4.5).

Ettevaatus on vajalik juhul, kui patsiendid saavad samaaegselt ravimeid, mis mõjutavad hemostaasi, nt mittesteroidseid põletikuvastaseid aineid (MSPVA-d), atsetüülsalitsüülhapet (acetylsalicylic acid, ASA) ja trombotsüütide agregatsiooni inhibiitoreid või selektiivseid serotoniini tagasihaarde inhibiitoreid (SSRI-d) ning serotoniini-norepinefriini tagasihaarde inhibiitoreid (SNRI-d). Haavandilise seedetrakti haiguse riskiga patsientidel võib kaaluda asjakohast profülaktilist ravi (vt lõigud 4.5 ja 5.1). Patsiente, keda ravitakse rivaroksabaani ja antitrombootiliste aintega, võib MSPVA-dega samaaegselt ravida ainult siis, kui kasu kaalub üles veritsemisohu.

Muud veritsemisohtu suurendavad tegurid Nagu ka teisi tromboosivastaseid ravimeid, ei soovitata rivaroksabaani kasutada suurenenud veritsusohuga patsientidel, nt:

• kaasasündinud või omandatud veritsushaigused;
• ravimata raske arteriaalne hüpertensioon;
• ilma ägeda haavandita seedetrakti haigus (nt põletikuline soolehaigus, ösofagiit, gastriit ja

gastroösofageaalne reflukshaigus), mis võib põhjustada veritsustüsistusi;

• vaskulaarne retinopaatia;
• bronhektaasia või anamneesis kopsuverejooks.

Ettevaatusega tuleb kasutada ägeda koronaarsündroomiga ja südame isheemiatõve/perifeersete arterite ateroskleroosiga patsientidel:

• vanuses ≥ 75 aastat, koosmanustatuna ainult ASA-ga või kombinatsioonis ASA koos

klopidogreeli või tiklopidiiniga. Ravi kasu ja riski suhet tuleb igal patsiendil regulaarselt hinnata;

• väiksema kehakaaluga (< 60 kg), koosmanustatuna ainult ASA-ga või kombinatsioonis ASA koos

klopidogreeli või tiklopidiiniga;

• südame isheemiatõvega patsientidel, kellel on raske sümptomaatiline südamepuudulikkus.

Uuringute andmetel võivad sellised patsiendid ravist rivaroksabaaniga vähem kasu saada (vt lõik 5.1). Vähiga patsiendid Pahaloomulise haigusega patsientidel võib samal ajal olla suurem risk verejooksude ja tromboosi tekkeks. Aktiivse vähiga patsientidel tuleb antitrombootilise ravi kasu igal üksikul juhul kaaluda verejooksu riski suhtes, sõltuvalt kasvaja asukohast, antineoplastilisest ravist ja haiguse staadiumist. Seedetraktis või sugu-kuseteedes paiknevaid kasvajaid on ravi ajal rivaroksabaaniga seostatud suurema veritsusriskiga. Suure verejooksu riskiga pahaloomuliste kasvajatega patsientidel on rivaroksabaani kasutamine vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

Klapiproteesidega patsiendid Rivaroksabaani ei tohi kasutada tromboosi profülaktikaks patsientidel, kellele on hiljuti tehtud aordiklapi asendamine kateetri kaudu (transcatheter aortic valve replacement, TAVR). Rivaroksabaani ohutust ja efektiivsust ei ole uuritud südameklapiproteesidega patsientidel. Seetõttu

puuduvad andmed, mis tõendavad, et rivaroksabaan tagab sellistel patsientidel piisava antikoagulatsiooni. Nendel patsientidel ei ole ravi rivaroksabaaniga soovitatav.

Antifosfolipiidsündroomiga patsiendid Otsese toimega suukaudseid antikoagulante (Direct acting Oral Anticoagulants, DOAC), sealhulgas rivaroksabaan, ei soovitata kasutada patsientidel, kellel on anamneesis tromboos ja kellel diagnoositakse antifosfolipiidsündroom. Eelkõige patsientidel, kelle kõik kolm näitajat (luupusantikoagulant, kardiolipiinivastased antikehad ja beeta-2-glükoproteiin 1 vastased antikehad) on positiivsed, võib ravi otsese toimega suukaudsete antikoagulantidega olla seotud tromboosi korduvate juhtude suurema esinemissagedusega võrreldes K-vitamiini antagonistidega.

Eelneva insuldi ja/või TIA patsiendid Ägeda koronaarsündroomiga patsiendid Rivaroksabaan annuses 2,5 mg on vastunäidustatud ägeda koronaarsündroomi raviks eelneva insuldi või TIA-ga patsientidel (vt lõik 4.3). Uuritud on üksikuid eelneva insuldi või TIA-ga ägeda koronaarsündroomiga patsiente, kuid olemasolevad piiratud andmed efektiivsuse kohta näitavad, et need patsiendid ei saa ravist kasu.

Südame isheemiatõve/perifeersete arterite ateroskleroosiga patsiendid Südame isheemiatõve/perifeersete arterite ateroskleroosiga patsiente, kellel on varem olnud hemorraagiline või lakunaarne ajuinfarkt või eelnenud kuu jooksul isheemiline mittelakunaarne ajuinfarkt, ei uuritud (vt lõik 4.3). Sümptomaatilise perifeersete arterite ateroskleroosiga patsiente, kellel on varem olnud insult või TIA ja kellel on teostatud alumiste jäsemete hiljutine revaskularisatsioon, ei uuritud. Nendel kahekordset antitrombootilist ravi saavatel patsientidel tuleb ravi 2,5 mg rivaroksabaaniga vältida.

Spinaal-/epiduraalanesteesia või -punktsioon Neuraksiaalse anesteesia (spinaal-/epiduraalanesteesia) või spinaal-/epiduraalpunktsiooni kasutamisel on trombembooliliste tüsistuste vältimiseks tromboosivastaseid ravimeid saavatel patsientidel epiduraal- või spinaalhematoomi tekkimise oht, mis võib põhjustada pikaajalise või püsiva paralüüsi. Nende juhtude riski võib suurendada püsiepiduraalkateetri kasutamine operatsioonijärgsel perioodil või hemostaasi mõjutavate ravimite samaaegne kasutamine. Risk võib suureneda ka traumaatilise või korduva epiduraal- või spinaalpunktsiooni korral. Patsiente tuleb sageli kontrollida neuroloogiliste häirete märkide ja sümptomite suhtes (nt tundetus või nõrkus jalgades, soolestiku või põie düsfunktsioon). Neuroloogilise häire märkamisel tuleb kiiresti panna diagnoos ja alustada ravi. Enne neuraksiaalset sekkumist peab arst kaaluma võimaliku kasu ja riski suhet antikoagulante saavatel patsientidel või patsientidel, kes hakkavad tromboosiprofülaktikaks antikoagulante saama. Puudub kliiniline kogemus 2,5 mg rivaroksabaani ja antitrombootiliste ainete kasutamise kohta nendes olukordades. Ravimi omaduste kokkuvõttes toodud soovituste alusel tuleb katkestada trombotsüütide agregatsiooni inhibiitorite kasutamine. Rivaroksabaani ja neuraksiaalse anesteesia (epiduraal-/spinaalanesteesia) või spinaalpunktsiooni samaaegsel kasutamisel esineva võimaliku veritsusriski vähendamiseks tuleb arvestada rivaroksabaani farmakokineetilist profiili. Epiduraalkateetri paigaldamine või eemaldamine või lumbaalpunktsioon on parem läbi viia ajal, millal rivaroksabaani antikoagulantne toime on eeldatavalt nõrk (vt lõik 5.2). Siiski ei saa öelda täpset aega, millal on iga patsiendi puhul saavutatud piisavalt nõrk antikoagulantne toime. Annustamissoovitused enne ja pärast invasiivseid protseduure ning kirurgilist sekkumist Invasiivse protseduuri või kirurgilise sekkumise vajadusel tuleb rivaroksabaani 2,5 mg annuse võtmine võimalusel peatada vähemalt 12 tundi enne sekkumist ning arsti kliinilise hinnangu alusel. Kui patsienti ootab ees plaaniline operatsioon ja trombotsüütide agregatsiooni takistavat toimet ei soovita, tuleb trombotsüütide agregatsiooni inhibiitorite manustamine katkestada vastavalt ravimi omaduste kokkuvõttes toodud juhistele. Kui protseduuri ei ole võimalik edasi lükata, tuleb suurenenud veritsemisohtu hinnata võrdluses sekkumisvajaduse pakilisusega. Rivaroksabaani võtmist tuleb pärast invasiivset protseduuri või kirurgilist sekkumist jätkata niipea kui võimalik, eeldusel, et kliiniline seisund seda võimaldab ja raviarsti hinnangul on saavutatud piisav hemostaas (vt lõik 5.2).

Eakad Vanuse tõustes võib verejooksu risk suureneda (vt lõigud 5.1 ja 5.2).

Nahareaktsioonid Turuletulekujärgselt on seoses rivaroksabaani kasutamisega teatatud tõsistest nahareaktsioonidest, sh Stevensi-Johnsoni sündroomist/toksilisest epidermaalsest nekrolüüsist ja DRESS-sündroomist (vt lõik 4.8). Oht nende reaktsioonide tekkeks on suurim ravi alguses, enamikul juhtudel ilmnesid reaktsioonid esimestel ravinädalatel. Tõsise nahalööbe (nt edasi leviv, intensiivne ja/või villiline lööve) või limaskestade kahjustusega seotud mis tahes teiste ülitundlikkusnähtude esmasel ilmnemisel tuleb ravi rivaroksabaaniga lõpetada.

Teave abiainete kohta

Runaplax sisaldab laktoosi. Harvaesineva päriliku galaktoositalumatusega, täieliku laktaasipuudulikkusega või glükoos-galaktoosi malabsorptsiooniga patsiendid ei tohi seda ravimit kasutada.

Runaplax sisaldab päikeseloojangukollast FCF alumiiniumlakki (E110). See abiaine võib põhjustada allergilisi reaktsioone.

Runaplax sisaldab tartrasiini alumiiniumlakki (E102). See abiaine võib põhjustada allergilisi reaktsioone.

Runaplax sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi ühe õhukese polümeerkattega tableti kohta, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

CYP3A4 ja P-gp inhibiitorid Rivaroksabaani manustamine koos ketokonasooliga (400 mg üks kord ööpäevas) või ritonaviiriga (600 mg kaks korda ööpäevas) tõi kaasa rivaroksabaani keskmise AUC 2,6-kordse/2,5-kordse suurenemise ja rivaroksabaani keskmise C -i 1,7-kordse/1,6-kordse suurenemise koos farmakodünaamiliste toimete märkimisväärse suurenemisega, mis võib suurendada veritsemisohtu. Seetõttu ei ole soovitatav rivaroksabaani kasutada patsientidel, kes saavad samaaegselt süsteemset ravi asooli tüüpi seenevastaste ainetega, nagu ketokonasool, itrakonasool, vorikonasool ja posakonasool või HIV proteaasi inhibiitoritega. Need toimeained on nii CYP3A4 kui ka P-gp tugevad inhibiitorid (vt lõik 4.4). Toimeained, mis inhibeerivad tugevalt vaid üht rivaroksabaani eliminatsiooniteedest, kas CYP3A4 või P-gp-d, suurendavad rivaroksabaani kontsentratsiooni vereplasmas eeldatavasti vähem. Näiteks klaritromütsiin (500 mg kaks korda ööpäevas), mida peetakse tugevaks CYP3A4 inhibiitoriks ja mõõdukaks P-gp inhibiitoriks, põhjustas rivaroksabaani keskmise AUC 1,5-kordset ja C -i 1,4- kordset suurenemist. Enamikul patsientidest ei ole koostoimed klaritromütsiiniga tõenäoliselt kliiniliselt olulised, kuid need võivad osutuda oluliseks kõrge riskiga patsientidel (Neerukahjustusega patsientide kohta vt lõik 4.4). Erütromütsiin (500 mg kolm korda ööpäevas), mis inhibeerib CYP3A4 ja P-gp-d mõõdukalt, põhjustas rivaroksabaani keskmise AUC ja C -i 1,3-kordset suurenemist. Enamikul patsientidest ei ole koostoimed erütromütsiiniga tõenäoliselt kliiniliselt olulised, kuid need võivad osutuda oluliseks kõrge riskiga patsientidel. Erütromütsiin (500 mg kolm korda ööpäevas) põhjustas kerge neerukahjustusega uuritavatel võrdluses normaalse neerufunktsiooniga uuritavatega rivaroksabaani keskmise AUC 1,8- kordset suurenemist ja C –i 1,6-kordset suurenemist. Võrdluses normaalse neerufunktsiooniga uuritavatega põhjustas erütromütsiin mõõduka neerukahjustusega uuritavatel rivaroksabaani keskmise AUC 2,0-kordset suurenemist ja C –i 1,6-kordset suurenemist. Erütromütsiini ja neerukahjustuse toime on samasuunaline (vt lõik 4.4).

Flukonasool (400 mg üks kord ööpäevas), mida peetakse mõõdukaks CYP3A4 inhibiitoriks, põhjustas rivaroksabaani keskmise AUC 1,4-kordset ja keskmise C -i 1,3-kordset suurenemist. Enamikul patsientidest ei ole koostoimed flukonasooliga tõenäoliselt kliiniliselt olulised, kuid need võivad osutuda oluliseks kõrge riskiga patsientidel. (Neerukahjustusega patsientide kohta vt lõik 4.4). Kuna olemasolevad kliinilised andmed dronedarooni kohta on piiratud, tuleb selle koosmanustamist rivaroksabaaniga vältida.

Antikoagulandid Pärast enoksapariini (40 mg üksikannus) manustamist koos rivaroksabaaniga (10 mg üksikannus) täheldati aditiivset toimet anti-faktor Xa aktiivsusele ilma ühegi lisatoimeta hüübimisanalüüsidele (PT, aPTT). Enoksapariin ei mõjutanud rivaroksabaani farmakokineetikat. Suurenenud veritsusohu tõttu tuleb olla ettevaatlik, kui patsiente ravitakse samaaegselt mõnede teiste antikoagulantidega (vt lõigud 4.3 ja 4.4).

MSPVA-d/trombotsüütide agregatsiooni inhibiitorid Rivaroksabaani (15 mg) ja 500 mg naprokseeni samaaegsel manustamisel kliiniliselt olulist veritsemisaja pikenemist ei täheldatud. Siiski võib olla inimesi, kellel farmakodünaamiline vastus väljendub tugevamalt. Rivaroksabaani manustamisel koos 500 mg atsetüülsalitsüülhappega kliiniliselt märkimisväärseid farmakokineetilisi ega farmakodünaamilisi koostoimeid ei täheldatud. Klopidogreel (300 mg küllastusannus, millele järgnes 75 mg säilitusannus) ei näidanud farmakokineetilist koostoimet rivaroksabaaniga (15 mg), kuid patsientide alarühmas täheldati veritsusaja märkimisväärset pikenemist, millel puudus seos trombotsüütide agregatsiooni, P-selektiini või GPIIb/IIIa retseptori tasemetega. Ettevaatus on vajalik juhul, kui patsiendid saavad samaaegselt MSPVA-sid (sealhulgas atsetüülsalitsüülhape) ja trombotsüütide agregatsiooni inhibiitoreid, sest need ravimid suurendavad tavaliselt veritsemisohtu (vt lõik 4.4).

SSRI-d/SNRI-d Nagu ka teiste antikoagulantidega, võib rivaroksabaani samaaegsel kasutamisel koos SSRI-de või SNRI-dega suureneda veritsuse risk, sest on teatatud nende mõjust trombotsüütidele. Rivaroksabaani kliinilises programmis täheldati samaaegsel kasutamisel kõikides ravirühmades rohkem suuri ja väiksemaid kliiniliselt olulisi verejookse.

Varfariin Patsientide üleminekul K-vitamiini antagonistilt varfariinilt (INR 2,0…3,0) rivaroksabaanile (20 mg) või rivaroksabaanilt (20 mg) varfariinile (INR 2,0…3,0) pikenes protrombiini aeg/INR (Neoplastin) enam kui aditiivselt (individuaalselt võidakse täheldada INR-väärtuseid kuni 12), samas kui toimed aPTT-le, Xa-faktori aktiivsuse ja endogeense trombiini potentsiaali inhibeerimisele olid aditiivsed. Kui üleminekuperioodil tahetakse analüüsida rivaroksabaani farmakodünaamilisi toimeid, saab kasutada anti-faktor Xa aktiivsust, PiCT-i ja Heptesti, sest varfariin ei mõjuta neid analüüse. Neljandal päeval pärast varfariini viimase annuse manustamist peegeldasid kõik analüüsid (sh PT, aPTT, Xa- faktori aktiivsuse ja ETP inhibeerimine) ainult rivaroksabaani toimet. Kui soovitakse analüüsida varfariini farmakodünaamilisi toimeid üleminekuperioodil, saab kasutada INR-i mõõtmist rivaroksabaani C ajal (24 tundi pärast rivaroksabaani võtmist), sest sellel ajal mõjutab rivaroksabaan seda testi minimaalselt. Farmakokineetilist koostoimet varfariini ja rivaroksabaani vahel ei täheldatud. CYP3A4 indutseerijad Rivaroksabaani manustamine koos tugeva CYP3A4 indutseerija rifampitsiiniga põhjustas rivaroksabaani keskmise AUC ligikaudu 50%-list vähenemist paralleelselt farmakodünaamiliste toimete vähenemisega. Rivaroksabaani samaaegne kasutamine teiste tugevate CYP3A4 indutseerijatega (nt fenütoiin, karbamasepiin, fenobarbitaal või harilik naistepuna [Hypericum perforatum]) võib samuti põhjustada rivaroksabaani plasmakontsentratsiooni vähenemist. Seetõttu tuleb tugevate CYP3A4 indutseerijate kasutamist vältida, v.a juhul, kui patsienti jälgitakse tähelepanelikult tromboosinähtude ja –sümptomite suhtes.

Teised samaaegsed ravid Rivaroksabaani koosmanustamisel midasolaamiga (CYP3A4 substraat), digoksiiniga (P-gp substraat), atorvastatiiniga (CYP3A4 ja P-gp substraat) või omeprasooliga (prootonpumba inhibiitor) kliiniliselt olulisi farmakokineetilisi ega farmakodünaamilisi koostoimeid ei täheldatud. Rivaroksabaan ei inhibeeri ega indutseeri ühtegi peamist CYP-isovormi, nt CYP3A4. Kliiniliselt olulisi koostoimed toiduga ei täheldatud (vt lõik 4.2).

Laboratoorsed näitajad Hüübimisnäitajad (nt PT, aPTT, Heptest) muutuvad vastavalt rivaroksabaani eeldatavale toimele (vt lõik 5.1).

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus Rivaroksabaani ohutus ja efektiivsus rasedatel ei ole tõestatud. Loomkatsed on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3). Kuna rivaroksabaani kasutamisega kaasneb potentsiaalselt kahjulik toime reproduktiivsusele ja oluline veritsemisoht ning on tõestatud, et rivaroksabaan läbib platsentaarbarjääri, on rivaroksabaani kasutamine raseduse ajal vastunäidustatud (vt lõik 4.3). Fertiilses eas naised peavad rivaroksabaaniga ravimise ajal rasestumisest hoiduma.

Imetamine Rivaroksabaani ohutus ja efektiivsus imetavatel naistel ei ole tõestatud. Loomkatsetest saadud andmed näitavad, et rivaroksabaan eritub piima. Seetõttu on rivaroksabaan vastunäidustatud rinnaga toitmise ajal (vt lõik 4.3). Tuleb otsustada, kas katkestada rinnaga toitmine või katkestada/vältida ravi.

Fertiilsus Rivaroksabaani toime hindamiseks inimese fertiilsusele ei ole konkreetseid uuringuid läbi viidud. Isaste ja emaste rottide fertiilsuse uuringutes toimeid ei täheldatud (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Rivaroksabaan mõjutab kergelt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Kõrvaltoimetena on esinenud sünkoopi (esinemissagedus: aeg-ajalt) ja pearinglust (esinemissagedus: sage) (vt lõik 4.8). Nende kõrvaltoimete tekkimisel ei tohi patsient autot juhtida ega masinaid käsitseda.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte Rivaroksabaani ohutust on hinnatud kolmeteistkümnes III faasi olulises uuringus (vt tabel 1).

Kokku osales üheksateistkümnes III faasi uuringus 69 608 täiskasvanud patsienti ning kahes II faasi uuringus ja kahes III faasi uuringus 488 last, kes said rivaroksabaani.

Tabel 1. Uuritud patsientide arv, ööpäevane koguannus ja maksimaalne ravi kestus täiskasvanute ja laste III faasi uuringutes Näidustus Patsientide Ööpäevane koguannus Maksimaalne Venoosse trombemboolia (VTE) 6097 10 mg 39 päeva ennetamine täiskasvanud patsientidel, kellele tehti plaaniline puusa- või põlveproteesi paigaldamise operatsioon VTE ennetamine mittekirurgilistel 3997 10 mg 39 päeva patsientidel Süvaveenitromboosi (SVT) ja 6790 1…21. päev: 30 mg 21 kuud kopsuarteri trombemboolia (KATE) 22. päev ja edaspidi: 20 mg ravi ning nende taastekke ennetamine Pärast vähemalt 6 kuud: 10 VTE ravi ja taastekke ennetamine 329 Kehakaalule kohandatud 12 kuud ajalistel vastsündinutel ning alla 18- annus, et saavutada sarnane aastastel lastel pärast standardse ekspositsioon kui SVT antikoagulantravi alustamist raviga täiskasvanud Insuldi ja süsteemse emboolia 7750 20 mg 41 kuud ennetamine mittevalvulaarse kodade virvendusarütmiaga patsientidel Aterotrombootiliste sündmuste 10 225 Vastavalt 5 mg või 10 mg, 31 kuud ennetamine patsientidel ägeda koosmanustatuna ainult koronaarsündroomi järgselt ASA-ga või koos ASA ja Aterotrombootiliste sündmuste 18 244 5 mg koosmanustatuna 47 kuud ennetamine südame ASA-ga või ainult 10 mg isheemiatõve/perifeersete arterite 3256** 5 mg koosmanustatuna 42 kuud ateroskleroosiga patsientidel ASA-ga * Patsiendid said vähemalt ühe annuse rivaroksabaani. ** Uuringust VOYAGER PAD.

Rivaroksabaani saavatel patsientidel oli veritsemine kõige sagedamini teatatud kõrvaltoime (vt lõik 4.4 ja allpool „Valitud kõrvaltoimete kirjeldus“) (tabel 2). Kõige sagedamini teatatud veritsused olid ninaverejooks (4,5%) ja seedetrakti hemorraagia (3,8%).

Tabel 2. Veritsuse* ja aneemia esinemissagedused rivaroksabaani saanud täiskasvanud patsientidel ja lastel kõigis lõpetatud III faasi uuringutes Näidustus Mis tahes verejooks Aneemia VTE ennetamine täiskasvanutel, kellele tehakse 6,8% patsientidest 5,9% patsientidest plaaniline puusa- või põlveliigese proteesimine VTE ennetamine mittekirurgilise haigusega 12,6% patsientidest 2,1% patsientidest patsientidel SVT, KATE ravi ja nende taastekke ennetamine 23% patsientidest 1,6% patsientidest VTE ravi ja taastekke ennetamine ajalistel 39,5% patsientidest 4,6% patsientidest vastsündinutel ning alla 18-aastastel lastel pärast standardse antikoagulantravi alustamist

Insuldi ja süsteemse emboolia ennetamine 28 juhtu 100 2,5 juhtu 100 mittevalvulaarse kodade virvendusarütmiaga patsiendiaasta kohta patsiendiaasta kohta patsientidel

Näidustus Mis tahes verejooks Aneemia Aterotrombootiliste sündmuste ennetamine 22 juhtu 100 1,4 juhtu 100 patsientidel ägeda koronaarsündroomi järgselt patsiendiaasta kohta patsiendiaasta kohta Aterotrombootiliste sündmuste ennetamine 6,7 juhtu 100 0,15 juhtu 100 südame isheemiatõve/perifeersete arterite patsiendiaasta kohta patsiendiaasta kohta** ateroskleroosiga patsientidel 8,38 juhtu 100 0,74 juhtu 100 * Verejooksude kohta koguti andmed, nendest teatati ja neid hinnati kõigis rivaroksabaani uuringutes. ** Uuringus COMPASS on aneemia esinemissagedus väike, kuna kõrvaltoimete kohta andmete kogumisel rakendati valikulist meetodit. *** Kõrvaltoimete kogumisel rakendati selektiivset lähenemist. # VOYAGER PAD uuringust.

Kokkuvõte kõrvaltoimetest tabelina Allolevas tabelis 3 on kokkuvõte rivaroksabaani kasutamisel täiskasvanud patsientidel ning lastel esinenud kõrvaltoimete esinemissagedusest organsüsteemi klasside (MedDRA) ja esinemissageduse järgi.

Esinemissagedused on määratletud järgmiselt: väga sage (≥ 1/10) sage (≥ 1/100 kuni < 1/10) aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100) harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000) väga harv (< 1/10 000) teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel) Tabel 3. Kõik kõrvaltoimed, millest teatati III faasi uuringutes täiskasvanutel või turuletulekujärgse kasutamise käigus* ja kahes II ning kahes III faasi uuringus lastel Sage Aeg-ajalt Harv Väga harv Teadmata

Vere ja lümfisüsteemi häired Aneemia (sh Trombotsütoos (sh vastavad trombotsüütide arvu laboratoorsed suurenemine)A, näitajad) trombotsütopeenia I mmuunsüsteemi häired Närvisüsteemi häired Pearinglus, peavalu Tserebraalne ja Silma kahjustused Silma hemorraagia (sh konjunktiivi hemorraagia) S üdame häired Vaskulaarsed häired Hüpotensioon, hematoom Respiratoorsed, rindk ere ja mediastiinumi häired Ninaverejooks, Eosinofiilne veriköha pneumoonia

Seedetrakti häired Igemete veritsus, Suu kuivus seedetrakti hemorraagia (sh rektaalne hemorraagia), seedetrakti- ja kõhuvalud, düspepsia, iiveldus, kõhukinnisusA, kõhulahtisus, oksendamineA Maksa ja sapiteede häired Transaminaaside Maksakahjustus, Ikterus, konjugeeritud aktiivsuse tõus bilirubiinisisalduse bilirubiinisisalduse Naha ja nahaaluskoe kahjustused Sügelus (sh aeg-ajalt Urtikaaria Stevensi-Johnsoni generaliseerunud sündroom/toksiline sügelus), lööve, epidermaalne ekhümoos, kutaanne nekrolüüs, DRESS- ja subkutaanne sündroom hemorraagia Lihaste, luustiku ja sidekoe kahjustused JäsemevaluA Hemartroos Lihashemorraagia Verejooksuga kaasuv Neerude ja kuseteede häired Urogenitaaltrakti Neerupuudulikkus/ hemorraagia (sh verejooksuga kaasuv hematuuria ja äge menorraagiaB), neerupuudulikkus, neerukahjustus (sh mis võib põhjustada kreatiniinisisalduse hüpoperfusiooni, suurenemine veres, antikoagulandiga uureasisalduse seotud nefropaatia suurenemine veres) Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid PalavikA, perifeerne Halb enesetunne (sh Lokaliseerunud turse, üldine jõu ja üldine haiglane olek) ödeemA energia vähenemine (sh väsimus ja asteenia) Uuringud Vigastus, mürgistus ja protseduuri tüsistused Protseduurijärgne Vaskulaarne hemorraagia (sh pseudoaneurüsmC postoperatiivne aneemia ja haava hemorraagia),

kontusioon, haavast väljuv sekreetA A: Täheldatud VTE ennetamisel täiskasvanud patsientidel, kellele tehakse plaaniline operatsioon puusa- või põlveproteesi paigaldamiseks. B: Täheldatud SVT ja KATE ravis ning nende taastekke ennetamisel väga sageli naistel vanuses < 55 aastat. C: Täheldatud aeg-ajalt aterotrombootiliste haigusseisundite ennetamisel ägeda koronaarsündroomi järgselt (pärast perkutaanset koronaarset interventsiooni). * Valitud III faasi uuringutes rakendati kõrvaltoimete kogumisel eelnevalt kindlaksmääratud selektiivset lähenemisviisi. Kõrvaltoimete esinemissagedus ei suurenenud ja ühtegi uut kõrvaltoimet ei tuvastatud pärast nende uuringute analüüsi. Valitud kõrvaltoimete kirjeldus Farmakoloogilise toimemehhanismi tõttu võib rivaroksabaani kasutamist seostada varjatud või nähtava ükskõik millisest koest või elundist tekkiva verejooksu riski suurenemisega, mis võib viia posthemorraagilise aneemia tekkeni. Tunnused, sümptomid ja raskusaste (sealhulgas surmaga lõppev) varieeruvad sõltuvalt verejooksu ja/või aneemia asukohast ja määrast või ulatusest (vt lõik 4.9 „Verejooksu kontrollimine“). Kliinilistes uuringutes esines limaskesta verejookse (nt ninaverejooks, igemete, seedetrakti, sugu-kuseteede, sh ebatavaline vaginaalne verejooks või suurenenud menstruaalverejooks) ja aneemiat sagedamini pikaajalise rivaroksabaaniga ravimise korral võrrelduna VKA-raviga. Seega lisaks piisavale kliinilisele jälgimisele võib varjatud verejooksu kindlakstegemisel ja ilmse verejooksu kliinilise olulisuse määramisel olla kasu ka hemoglobiini/hematokriti laboratoorsest määramisest, kui see on asjakohane. Veritsemisoht võib olla suurem teatavates patsiendirühmades, nt ravimata raske arteriaalse hüpertensiooniga ja/või samaaegselt hemostaasi mõjutavat ravi saavatel patsientidel (vt lõik 4.4, „Veritsemisoht“). Menstruaalverejooks võib olla tugevam ja/või pikemaajalisem. Hemorraagilised tüsistused võivad avalduda nõrkuse, kahvatuse, pearingluse, peavalu või seletamatu paistetusena, düspnoena ja teadmata põhjusega šokina. Mõnedel juhtudel on aneemia tagajärjel täheldatud südameisheemia sümptomeid, nagu valu rindkeres või stenokardiat. Rivaroksabaani kasutamisel on teatatud raskest verejooksust tingitud teadaolevatest tüsistustest, nt suletusrõhusündroom ja hüpoperfusioonist põhjustatud neerupuudulikkus või antikoagulandiga seotud nefropaatia. Seetõttu tuleb kõikide antikoagulante saavate patsientide seisundi hindamisel arvestada hemorraagia võimalusega. Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

Harvadel juhtudel on teatatud kuni 1960 mg üleannustamisest. Üleannustamisel tuleb patsiente hoolikalt jälgida verejooksu tüsistuste või muude kõrvaltoimete tekkimise suhtes (vt lõik „Verejooksu kontrollimine“). Piiratud imendumise tõttu eeldatakse raviannusest suuremate rivaroksabaani annuste juures (50 mg või enam) nn toime lage ilma plasma keskmise ekspositsiooni edasise suurenemiseta. Saadaval on rivaroksabaani farmakodünaamilisele toimele antagonistliku toimega spetsiaalne aine alfaandeksaneet (vt alfaandeksaneedi ravimi omaduste kokkuvõtet). Rivaroksabaani üleannustamise korral võib imendumise vähendamiseks kaaluda aktiivsöe kasutamist. Verejooksu kontrollimine Kui rivaroksabaani saaval patsiendil tekib verejooksu tüsistus, tuleb rivaroksabaani järgmise annuse võtmine edasi lükata või ravi katkestada, nagu on sobivam. Rivaroksabaani poolväärtusaeg on ligikaudu 5…13 tundi (vt lõik 5.2). Verejooksu kontrolli alla saamine tuleb korraldada individuaalselt, vastavalt hemorraagia raskusastmele ja asukohale. Vajadusel võib kasutada asjakohast sümptomaatilist ravi, nt mehaanilist kompressiooni (nt tugeva epistaksise korral), kirurgilist hemostaasi koos verejooksu kontrollimise protseduuridega, vedelikuasendust ja hemodünaamilist toetusravi, veretoodete (erütrotsüütide preparaadid või värskelt külmutatud plasma, sõltuvalt kaasnevast aneemiast või koagulopaatiast) või trombotsüütide ülekannet.

Kui ülalnimetatud meetmed ei aita verejooksu kontrolli alla saada, tuleb kaaluda kas spetsiifilise Xa faktori inhibiitori toimet neutraliseeriva aine (alfaandeksaneet) manustamist, mis on rivaroksabaani farmakodünaamilise toime suhtes antagonistlik või spetsiifilise prokoagulantse aine, nt protrombiinikompleksi kontsentraadi (prothrombin complex concentrate, PCC), aktiveeritud protrombiinikompleksi kontsentraadi (activated prothrombin complex concentrate, APCC) või rekombinantse VIIa faktori (r-FVIIa) manustamist. Nende toodete kasutamise kliiniline kogemus rivaroksabaani saavatel patsientidel on käesoleval hetkel siiski väga piiratud. Soovitus põhineb ka piiratud mittekliinilistel andmetel. Tuleb kaaluda rekombinantse VIIa faktori annuse muutmist ja tiitrimist olenevalt verejooksu paranemisest. Suurte verejooksude puhul tuleb võimalusel (spetsialisti olemasolu korral) kaaluda konsulteerimist koagulatsioonialase eksperdiga (vt lõik 5.1).

Protamiinsulfaat ja K-vitamiin ei mõjuta eeldatavasti rivaroksabaani antikoagulantset toimet. Traneksaamhappe kasutamise kogemus rivaroksabaani saavatel patsientidel on piiratud ning kogemus puudub aminokapronhappe ja aprotiniini kasutamise kohta. Puudub teaduslik põhjendus süsteemse hemostaatikumi desmopressiini kasu kohta ja kogemus selle kasutamisest rivaroksabaani saavatel inimestel. Tõenäoliselt ei ole rivaroksabaan dialüüsitav, kuna ta seondub ulatuslikult plasmavalkudega.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: tromboosivastased ained, otsesed Xa faktori inhibiitorid; ATC-kood: B01AF01.

Toimemehhanism Rivaroksabaan on väga selektiivne Xa faktori otsene inhibiitor suukaudse biosaadavusega. Xa faktori inhibeerimine katkestab verehüübimiskaskaadi sisemised ja välimised teed, inhibeerides nii trombiini moodustumist kui ka trombide tekkimist. Rivaroksabaan ei inhibeeri trombiini (aktiveeritud II faktor) ega avalda tõestatud toimet trombotsüütidele.

Farmakodünaamilised toimed Inimestel täheldati Xa faktori aktiivsuse annusest sõltuvat inhibeerimist. Rivaroksabaan mõjutab protrombiiniaega (prothrombin time, PT) sõltuvalt annusest ja on tihedalt seotud kontsentratsiooni tasemetega plasmas (r-väärtus on 0,98), kui analüüsimisel kasutatakse Neoplastini. Muud reaktiivid annaksid teised tulemused. PT lugem tuleb võtta sekundites, sest INR (rahvusvaheline standardsuhe) on kaliibritud ja valideeritud ainult kumariinide jaoks ning seda ei saa kasutada ühegi teise antikoagulandi jaoks. Kliinilise farmakoloogia uuringus rivaroksabaani antikoagulantse toime elimineerimise kohta hinnati tervetel täiskasvanutel (n = 22) kahte tüüpi protrombiinikompleksi kontsentraadi (3-faktoriline PCC: II, IX ja X faktor ning 4-faktoriline PCC: II, VII, IX ja X faktor) üksikannuse (50 RÜ/kg) manustamisel esinevaid toimeid. 3-faktoriline PCC vähendas keskmisi Neoplastin PT väärtusi 30 minuti jooksul ligikaudu 1,0 sekundi võrra; 4-faktorilise PCC puhul täheldati vähenemist ligikaudu 3,5 sekundi võrra. Samas oli 3-faktorilisel PCC-l suurem ja kiirem üldine toime endogeense trombiini taastekkele, kui 4-faktorilise PCC puhul (vt lõik 4.9). Aktiveeritud osaline tromboplastiiniaeg (activated partial thomboplastin time, aPTT) ja Heptest pikenevad samuti annusest sõltuvalt. Siiski ei soovitata neid kasutada rivaroksabaani farmakodünaamilise toime hindamiseks. Rivaroksabaaniga ravimise ajal puudub vajadus jälgida rutiinselt vere hüübimisnäitajaid, kuid kliinilise näidustuse korral saab rivaroksabaani sisaldust määrata kaliibritud kvantitatiivsete anti-faktor Xa analüüsidega (vt lõik 5.2). Kliiniline efektiivsus ja ohutus Äge koronaarsündroom (ÄKS) Rivaroksabaani kliiniline programm oli ette nähtud rivaroksabaani efektiivsuse demonstreerimiseks kardiovaskulaarse (KV) surma, müokardiinfarkti (MI) või insuldi ennetamisel hiljutise ÄKS-iga (ST- segmendi elevatsiooniga müokardiinfarkt [ST-elevation myocardial infarction, STEMI], ST-segmendi

elevatsioonita müokardiinfarkt [non-ST-elevation myocardial infarction, NSTEMI] või ebastabiilne stenokardia) uuritavatel. Olulises topeltpimedas uuringus ATLAS ACS 2 TIMI 51 randomiseeriti 15 526 patsienti suhtes 1 : 1 : 1 ühte kolmest ravirühmast: 2,5 mg rivaroksabaani suukaudselt kaks korda ööpäevas, 5 mg suukaudselt kaks korda ööpäevas või platseebo kaks korda ööpäevas manustatuna koos ainult ASA-ga või koos ASA ja tienopüridiini derivaadiga (klopidogreel või tiklopidiin). ÄKS- iga alla 55-aastastel patsientidel pidi olema kas suhkurtõbi või eelnev MI. Ravi kestuse mediaan oli 13 kuud ja ravi üldine kestus oli peaaegu 3 aastat. 93,2% patsientidest said samaaegselt ravi ASA ja tienopüridiini derivaadiga; 6,8% ainult ASA-ga. Kahe trombotsüütide agregatsiooni inhibiitoriga ravitavate patsientide hulgast said 98,8% klopidogreeli, 0,9% tiklopidiini ja 0,3% prasugreeli. Patsiendid said rivaroksabaani esimese annuse vahemikus 24 tundi kuni 7 päeva pärast hospitaliseerimist (keskmiselt 4,7 päeval), kuid niipea kui võimalik pärast ÄKS-i stabiliseerimist (sh revaskulariseerimise protseduurid) ja ajal, mil ravi parenteraalsete antikoagulantidega tavaliselt katkestatakse. Nii 2,5 mg rivaroksabaani manustamine kaks korda ööpäevas kui ka 5 mg rivaroksabaani manustamine kaks korda ööpäevas trombotsüütide agregatsiooni pärssiva standardravi taustal olid efektiivsed kardiovaskulaarsete haigusjuhtude esinemissageduse edasises vähendamises. Annustades 2,5 mg kaks korda ööpäevas vähenes suremus ja on tõendatud, et väiksema annuse korral vähenes ka veritsemisoht. Seetõttu soovitatakse manustada 2,5 mg rivaroksabaani kombinatsioonis kas ainult atsetüülsalitsüülhappega (ASA) või kombinatsioonis ASA ja klopidogreeli või tiklopidiiniga aterotrombootiliste sündmuste ennetamiseks täiskasvanud patsientidel kardiospetsiifiliste biomarkerite kõrgenemisega kulgenud ÄKS-i järgselt. Platseeboga võrrelduna vähendas rivaroksabaan märkimisväärselt KV surma, MI või insuldi esmast liittulemusnäitajat. Kasu ilmnes varakult ning oli tingitud KV surma ja MI vähenemisest; ravitoime oli püsiv ja kestis kogu raviperioodi vältel (vt tabel 4 ja joonis 1). Märkimisväärselt vähenes ka esimene sekundaarne tulemusnäitaja (üldsuremus, MI või insult). Täiendav retrospektiivne analüüs näitas stendi tromboosi esinemissageduse nominaalselt märkimisväärset vähenemist võrreldes platseeboga (vt tabel 4). Peamise ohutusalase tulemusnäitaja esinemissagedus (muu kui koronaararteri šuntsiirikuga mitte seotud suured verejooksud TIMI (trombolüüs müokardiinfarkti korral) kriteeriumide alusel) oli rivaroksabaaniga ravi saavatel patsientidel kõrgem kui platseebot saavatel patsientidel (vt tabel 6). Siiski olid esinemissagedused rivaroksabaani ja platseebo vahel võrdelised surmaga lõppevate veritsuste, intravenoossete inotroopsete ravimitega ravi nõudva hüpotensiooni ja verejooksuga seotud kirurgiliste sekkumiste osas. Tabelis 5 on esitatud efektiivsusalased tulemusnäitajad patsientidel, kellele tehti perkutaanne koronaarinterventsioon (percutaneous coronary intervention, PCI). Ohutusalased tulemusnäitajad selles patsientide alarühmas olid samaväärsed üldiste ohutusalaste tulemusnäitajatega. 80% uuringu populatsioonist moodustasid kõrgenenud biomarkeritega (troponiin või CK-MB) ja ilma eelneva insuldi/TIA-ta patsiendid. Tulemusnäitajad selles patsientide rühmas olid samuti samaväärsed üldiste efektiivsuse- ja ohutusalaste tulemusnäitajatega. Tabel 4. III faasi uuringu ATLAS ACS 2 TIMI 51 efektiivsuse tulemusnäitajad

Uuringu populatsioon Hiljutise ägeda koronaarsündroomiga patsiendida) Raviannus Rivaroksabaan 2,5 mg kaks korda ööpäevas, Platseebo KV surm, MI või insult 313 (6,1%) 376 (7,4%) Üldsuremus, MI või insult 320 (6,3%) 386 (7,5%) KV surm 94 (1,8%) 143 (2,8%)

Üldsuremus 103 (2,0%) 153 (3,0%) MI 205 (4,0%) 229 (4,5%)

Uuringu populatsioon Hiljutise ägeda koronaarsündroomiga patsiendida) Raviannus Rivaroksabaan 2,5 mg kaks korda ööpäevas, Platseebo Insult 46 (0,9%) 41 (0,8%) Stendi tromboos 61 (1,2%) 87 (1,7%) a) Muudetud ravikavatsuslik analüüsirühm (stendi tromboosi kogu ravikavatsuslik analüüsirühm). b) Vs platseebo; logaritmilise astaktesti p-väärtus. * Statistiliselt parem. ** Nominaalselt oluline.

Tabel 5. III faasi uuringu ATLAS ACS 2 TIMI 51 efektiivsuse tulemusnäitajad patsientidel, kellele tehti PCI Uuringu populatsioon Hiljutise ägeda koronaarsündroomiga patsiendid, kellele Raviannus Rivaroksabaan 2,5 mg kaks korda ööpäevas, Platseebo KV surm, MI või insult 153 (4,9%) 165 (5,3%) KV surm 24 (0,8%) 45 (1,5%)

Üldsuremus 31 (1,0%) 49 (1,6%) MI 115 (3,7%) 113 (3,6%) Insult 27 (0,9%) 21 (0,7%) Stendi tromboos 47 (1,5%) 71 2,3 a) Muudetud ravikavatsuslik analüüsirühm (stendi tromboosi kogu ravikavatsuslik analüüsirühm). b) Vs platseebo; logaritmilise astaktesti p-väärtus. ** Nominaalselt oluline.

Tabel 6. III faasi uuringu ATLAS ACS 2 TIMI 51 ohutusalased tulemusnäitajad Uuringu populatsioon Hiljutise ägeda koronaarsündroomiga patsiendida)

Raviannus Rivaroksabaan 2,5 mg kaks korda ööpäevas, Platseebo Muu kui koronaararteri 65 (1,3%) 19 (0,4%) šuntsiirikuga seotud suur 3,46 (2,08, 5,77) p = < 0,001* verejooks TIMI alusel Surmaga lõppenud verejooks 6 (0,1%) 9 (0,2%) Sümptomaatiline 14 (0,3%) 5 (0,1%) intrakraniaalne hemorraagia 2,83 (1,02, 7,86) p = 0,037

Uuringu populatsioon Hiljutise ägeda koronaarsündroomiga patsiendida) Raviannus Rivaroksabaan 2,5 mg kaks korda ööpäevas, Platseebo Intravenoossete inotroopsete 3 (0,1%) 3 (0,1%) ainetega ravi nõudev hüpotensioon Verejooksuga seotud 7 (0,1%) 9 (0,2%) kirurgiline sekkumine

4 või enama ühiku vere 19 (0,4%) 6 (0,1%) ülekanne 48 tunni vältel a) Ravi saav ohutusrühm. b) Vs platseebo; logaritmilise astaktesti p-väärtus. * Statistiliselt oluline. Joonis 1. Aeg esmase efektiivsuse tulemusnäitaja (KV surm, MI või insult) esmase ilmnemiseni

)% Platseebo ( su d e g a ssim e n ise e n v iita lu m u K Riskirühma kuuluvate patsientide arv Vastavad päevad randomiseerimisest vRaivravr oksabaan Platseebo Südame isheemiatõbi/perifeersete arterite arteroskleroos III faasi uuring COMPASS (27 395 patsienti, neist 78,0% mehed ja 22,0% naised) näitas rivaroksabaani efektiivsust ja ohutust kardiovaskulaarse surma, müokardiinfarkti ja insuldi ennetamisel (liittulemusnäitaja) südame isheemiatõvega (coronary artery disease, CAD) patsientidel või sümptomaatilise perifeersete arterite arteroskleroosiga (peripheral artery disease, PAD) patsientidel, kellel on kõrge isheemiliste sündmuste tekkerisk. Patsientide jälgimise mediaanaeg oli 23 kuud ja maksimaalne jälgimise kestus oli 3,9 aastat. Ilma pideva prootonpumba inhibiitori ravi vajaduseta patsiendid randomiseeriti pantoprasooli- või platseeborühma. Seejärel randomiseeriti kõik patsiendid suhtes 1 : 1 : 1 saama kas rivaroksabaani 2,5 mg kaks korda ööpäevas/ASA-t 100 mg üks kord ööpäevas, rivaroksabaani 5 mg kaks korda ööpäevas või ainult ASA-t 100 mg üks kord ööpäevas ja vastavaid platseebosid. CAD-iga patsientidel oli CAD mitmes veresoones ja/või anamneesis varasem müokardiinfarkt. Alla 65-aastastel patsientidel oli uuringusse kaasamise kriteeriumina nõutav ateroskleroos, mis hõlmas

vähemalt kahte veresoonkonna osa, või vähemalt kahe täiendava kardiovaskulaarse riskiteguri olemasolu.

PAD-iga patsientide anamneesis oli eelnev sekkumine, nt šunteerimine või perkutaanne transluminaalne angioplastika või jäseme või labajala amputatsioon arterite vaskulaarse haiguse tõttu või neil esines vahelduv lonkamine ning hüppeliigesel/käsivarrel mõõdetud vererõhu suhe oli < 0,90 ja/või oluline perifeersete arterite stenoos või varasem unearteri revaskularisatsioon või asümptomaatiline unearteri stenoos ≥ 50%.

Väljajätukriteeriumite hulka kuulusid ravivajadus kahe trombotsüütide agregatsiooni inhibiitoriga või mõne muu (mitte-ASA) trombotsüütide agregatsiooni inhibiitoriga või suukaudse antikoagulandiga. Uuringust jäeti välja ka patsiendid, kellel oli suur veritsusrisk või südamepuudulikkus väljutusfraktsiooniga < 30% või New Yorgi Südamearstide Assotsiatsiooni (New York Heart Association, NYHA) südamepuudulikkuse III või IV klass või mis tahes isheemiline mittelakunaarne ajuinfarkt eelnenud 1 kuu jooksul või anamneesis mis tahes hemorraagiline või lakunaarne ajuinfarkt.

2,5 mg rivaroksabaani kaks korda ööpäevas kombinatsioonis 100 mg ASA-ga üks kord ööpäevas andis parema liittulemusnäitaja (kardiovaskulaarne surm, müokardiinfarkt, insult) kui ainult ASA 100 mg manustamine (vt tabel 7 ja joonis 2).

Patsientidel, kes said 2,5 mg rivaroksabaani kaks korda ööpäevas kombinatsioonis 100 mg ASA-ga üks kord ööpäevas oli esmase ohutusalase tulemusnäitaja (suur verejooks ISTH-i modifitseeritud kriteeriumite kohaselt) esinemise määr oluliselt kõrgem võrreldes patsientidega, kes said vaid 100 mg ASA-t (vt tabel 8).

Esmase efektiivsuse tulemusnäitaja osas täheldati 2,5 mg rivaroksabaani kaks kord ööpäevas pluss ASA 100 mg üks kord ööpäevas kombinatsiooni kasulikkust võrreldes ainult 100 mg ASA-ga üks kord ööpäevas. Patsientidel vanuses ≥ 75 aastat oli HR 0,89 (95% CI 0,7…1,1; esinemissagedus 6,3% vs 7,0%) ja patsientidel vanuses < 75 aastat oli HR 0,70 (95% CI 0,6…0,8; esinemissagedus 3,6% vs 5,0%). ISTH modifitseeritud kriteeriumite alusel määratud suurte verejooksude osas oli riski suurenemise HR patsientidel vanuses ≥ 75 aastat 2,12 (95% CI 1,5…3,0; 5,2% vs 2,5%) ja patsientidel vanuses < 75 aastat 1,53 (95% CI 1,2…1,9; 2,6% vs 1,7%).

Patsientidel, kellel puudus kliiniline vajadus prootonpumba inhibiitori kasutamiseks, kuid kes said koos tromboosivastase uuringuravimiga 40 mg pantoprasooli üks kord ööpäevas, ei ilmnenud kasulikku toimet seedetrakti ülemise osa juhtude ennetamisel (st seedetrakti ülemise osa verejooksu, haavandi või obstruktsiooni või seedetrakti ülemise osa perforatsiooni liittulemusnäitaja). Seedetrakti ülemise osa juhtude esinemissagedus oli 40 mg ööpäevas pantoprasooli saanud patsientide rühmas 0,39/100 patsiendiaasta kohta ja üks kord ööpäevas platseebot saanud patsientide rühmas 0,44/100 patsiendiaasta kohta.

Tabel 7. III faasi uuringu COMPASS efektiivsuse tulemusnäitajad

Uuringu CAD-iga/PAD-iga patsiendida) populatsioon Raviannus Rivaroksabaan 2,5 mg ASA 100 mg üks kord kaks korda ööpäevas ööpäevas kombinatsioonis ASA-ga 100 mg üks kord ööpäevas N = 9126 N = 9152 Sündmustega KM % Sündmustega KM % HR p-väärtusb) patsientide arv patsientide (95% CI) Insult, MI või 0,76 379 (4,1%) 5,20% 496 (5,4%) 7,17% p = 0,00004* KV surm (0,66;0,86)

• Insult 83 (0,9%) 1,17% 142 (1,6%) 2,23% p = 0,00006
• MI 178 (1,9%) 2,46% 205 (2,2%) 2,94% p = 0,14458
• KV surm 160 (1,7%) 2,19% 203 (2,2%) 2,88% p = 0,02053

Üldsuremus 0,82 313 (3,4%) 4,50% 378 (4,1%) 5,57% Äge jäsemete 0,55 22 (0,2%) 0,27% 40 (0,4%) 0,60% isheemia (0,32;0,92) a) Ravikavatsuslik analüüsirühm, esmane analüüs. b) Vs ASA 100 mg; logaritmilise astaktesti p-väärtus. * Paremus esmase efektiivsusalase tulemusnäitaja osas statistiliselt oluline. CI: usaldusvahemik; KM %: kumulatiivne tekkerisk Kaplan-Meieri järgi, arvutatud 900. päeval; KV: kardiovaskulaarne; MI: müokardiinfarkt. Tabel 8. III faasi uuringu COMPASS ohutusalased tulemusnäitajad Uuringu populatsioon CAD-iga/PAD-iga patsiendida) Raviannus Rivaroksabaan 2,5 mg ASA 100 mg Riskitiheduste Suur verejooks ISTH-i 288 (3,9%) 170 (2,5%) 1,70 (1,40;2,05) modifitseeritud kriteeriumite p < 0,00001 kohaselt

• surmaga lõppenud verejooks 15 (0,2%) 10 (0,2%) 1,49 (0,67;3,33)
• sümptomaatiline verejooks 63 (0,9%) 49 (0,7%) 1,28 (0,88;1,86)

kriitilises elundis (mitteletaalne) p = 0,19679

• verejooks operatsioonikohta, 10 (0,1%) 8 (0,1%) 1,24 (0,49;3,14)

mis vajab uut operatsiooni p = 0,65119 (mitteletaalne, mittekriitilises elundis)

• verejooks, mille puhul on 208 (2,9%) 109 (1,6%) 1,91 (1,51;2,41)

vajalik haiglaravi (mitteletaalne, p < 0,00001 mittekriitilises elundis, ei vaja uut operatsiooni)

• haiglas ööbimisega 172 (2,3%) 90 (1,3%) 1,91 (1,48;2,46) haiglas ööbimiseta 36 (0,5%) 21 (0,3%) 1,70 (0,99;2,92)

Suur seedetrakti verejooks 140 (2,0%) 65 (1,1%) 2,15 (1,60;2,89) Suur intrakraniaalne verejooks 28 (0,4%) 24 (0,3%) 1,16 (0,67;2,00) a) Ravikavatsuslik rühm, esmane analüüs. b) Vs ASA 100 mg; logaritmilise astaktesti p-väärtus. CI: usaldusvahemik; Cum. Risk: kumulatiivne tekkerisk (Kaplani-Meieri järgi) 30. kuul; ISTH: Rahvusvaheline Tromboosi ja Hemostaasi Ühing (International Society on Thrombosis and Haemostasis).

Joonis 2. Aeg esmase efektiivsuse tulemusnäitaja esimese esinemiseni (insult, MI, KV surm) uuringus COMPASS

)% ( s u s o ä n e õ t e n v iita lu m u K Rivaroksabaan 2,5 mg bid 0 + ASA 100 mg od Sümptomaatilise perifeersete arterite arteroskleroosiga patsiendid pärast alumiste jäsemete hiljutist revaskularisatsiooni Olulises III faasi topeltpimedas uuringus VOYAGER PAD randomiseeriti sümptomaatilise perifeersete arterite ateroskleroosiga 6564 patsienti pärast alumiste jäsemete hiljutist edukat revaskularisatsiooni (kirurgiline või endovaskulaarne, sh kombineeritud protseduur) suhtega 1 : 1 ühte kahest antitrombootilise ravi rühmast: 2,5 mg rivaroksabaani kaks korda ööpäevas kombinatsioonis 100 mg ASA-ga üks kord ööpäevas või 100 mg ASA-t üks kord ööpäevas. Patsiendid võisid saada standardannuses klopidogreeli üks kord ööpäevas kuni 6 kuud. Uuringu eesmärk oli näidata rivaroksabaani pluss ASA efektiivsust ja ohutust müokardiinfarkti, isheemilise insuldi, kardiovaskulaarse surma, ägeda jäsemete isheemia või vaskulaarse etioloogiaga ulatusliku amputatsiooni ennetamisel pärast sümptomaatilisest PAD-ist tingitud alumiste jäsemete hiljutist edukat revaskularisatsiooni protseduuri. Uuringusse kaasati ≥ 50-aastased patsiendid, kellel on dokumenteeritud mõõdukas kuni raske sümptomaatiline alajäsemete aterosklerootiline PAD, mida on tõendatud kliiniliselt (st funktsionaalne piiratus), anatoomiliselt (st kuvatõendid PAD-ist distaalselt välise niudearteri suhtes) ja hemodünaamiliselt (pahkluu-õlavarre indeks [ankle-brachial-index, ABI] ≤ 0,80 või varba-õlavarre indeks [toe-brachial-index, TBI] ≤ 0,60 patsientidel, kellel ei ole varem tehtud jäsemete revaskularisatsiooni või ABI ≤ 0,85 või TBI ≤ 0,65 eelneva revaskularisatsiooni protseduuriga patsientidel). Uuringust jäeti välja patsiendid, kes vajasid kahekordset antitrombootilist ravi üle 6 kuu või mis tahes muud antitrombootilist ravi kui ASA ning klopidogreel või suukaudset

antikoagulantravi, samuti need patsiendid, kellel oli anamneesis intrakraniaalne verejooks, insult, mööduv isheemiline atakk või kelle eGFR oli < 15 ml/min. Keskmine jälgimisperiood oli 24 kuud ja maksimaalne jälgimisperiood 4,1 aastat. Kaasatud patsientide keskmine vanus oli 67 aastat ja 17% patsientidest olid > 75-aastased. Üldises populatsioonis oli mediaanaja indeks revaskularisatsioonist uuringuravi alguseni 5 päeva (6 päeva pärast kirurgilist ja 4 päeva pärast endovaskulaarset revaskularisatsiooni, sh hübriidprotseduurid). Üldiselt sai 53,0% patsientidest lühiajaliselt taustravi klopidogreeliga, mille mediaankestus oli 31 päeva. Uuringuprotokolli kohaselt võis uuringuravi alustada võimalikult kiiresti, kuid mitte hiljem kui 10 päeva pärast edukaks kvalifitseeritud revaskularisatsiooni ja kui hemostaas on saavutatud. Rivaroksabaan 2,5 mg kaks korda ööpäevas kombinatsioonis ASA-ga annuses 100 mg üks kord ööpäevas oli müokardiinfarkti, isheemilise insuldi, KV surma, ägeda jäsemete isheemia ja vaskulaarse etioloogia ulatusliku amputatsiooni esmase liittulemuse vähendamisel parem kui ainult ASA (vt tabel 9). Rivaroksabaani ja ASA-ga ravitud patsientidel suurenes TIMI suurte verejooksude esmane ohutustulemus, kuid surmaga lõppenud või koljusisene verejooks ei suurenenud (vt tabel 10). Teiseseid efektiivsuse tulemusi testiti eelnevalt kindlaksmääratud hierarhilises järjekorras (vt tabel 9).

Tabel 9. Efektiivsuse tulemused III faasi uuringust VOYAGER PAD Uuringu populatsioon Sümptomaatilise PAD-iga patsiendid pärast hiljutist alumiste Raviannus Rivaroksabaan 2,5 mg ASA 100 mg üks kord Riskitiheduste Esmane efektiivsuse 508 (15,5%) 584 (17,8%) 0,85 (0,76;0,96) tulemusnäitajab) p = 0,0043e)*

• MI 131 (4,0%) 148 (4,5%) 0,88 (0,70; 1,12)

• isheemiline insult 71 (2,2%) 82 (2,5%) 0,87 (0,63; 1,19)
• KV surm 199 (6,1%) 174 (5,3%) 1,14 (0,93; 1,40)
• äge jäsemete isheemiaf) 155 (4,7%) 227 (6,9%) 0,67 (0,55; 0,82)
• vaskulaarse etioloogiaga 103 (3,1%) 115 (3,5%) 0,89 (0,68; 1,16)

suur amputatsioon Teisene efektiivsuse tulemusnäitaja

Planeerimata indeksjäseme 584 (17,8%) 655 (20,0%) 0,88 (0,79; 0,99) revaskularisatsioon korduva p = 0,0140e)* jäsemete isheemia korral Haiglaravi trombootilise 262 (8,0%) 356 (10,9%) 0,72 (0,62; 0,85) iseloomuga koronaar- või p < 0,0001e)* perifeerse põhjuse (ka alajäseme) tõttu Kõikidel põhjustel suremus 321 (9,8%) 297 (9,1%) 1,08 (0,92; 1,27) VTE juhud 25 (0,8%) 41 (1,3%) 0,61 (0,37; 1,00)

a) Ravikavatsuslik rühm, esmane analüüs, ICAC lahendatud. b) Ühendatud MI, isheemiline insult, KV surm (KV surm ja teadmata põhjustel surm), ALI ja vaskulaarse etioloogiaga suur amputatsioon. c) Arvesse võetakse ainult analüüsitava tulemusnäitaja esmakordne esinemine subjekti andmemahus. d) HR (95% CI) põhineb Coxi proportsionaalsel ohumudelil, mis on kihistatud protseduuri tüübi ja klopidogreeli kasutamise järgi, kus ravi on ainus ühismuutuja. e) Ühepoolne p-väärtus põhineb logaritmilisel järjestustestil, mis on kihistatud protseduuri tüübi ja klopidogreeli kasutamise ning ravi kui faktori järgi.

f) Äge jäsemete isheemia on defineeritud kui jäseme perfusiooni äkiline märkimisväärne halvenemine, kas uue pulsipuudulikkusega või mis vajab terapeutilist sekkumist (st trombolüüsi või trombektoomiat või kiireloomulist revaskularisatsiooni) ja mis vajab haiglaravi. * Efektiivsuse vähenemine oli statistiliselt parem. ALI: äge jäsemete isheemia; CI: usaldusvahemik; MI: müokardiinfarkt; KV: kardiovaskulaarne; ICAC: sõltumatu kliinilise otsuse komitee (Independent Clinical Adjudication Committee).

Tabel 10. Ohutuse tulemused III faasi uuringust VOYAGER PAD Uuringu populatsioon Sümptomaatilise PAD-iga patsiendid pärast hiljutist alumiste Raviannus Rivaroksabaan 2,5 mg ASA 100 mg üks kord Riskitiheduste TIMI suur verejooks 62 (1,9%) 44 (1,4%) 1,43 (0,97; 2,10) (CABG/mitte-CABG) p = 0,0695

• surmav verejooks 6 (0,2%) 6 (0,2%) 1,02 (0,33; 3,15)
• intrakraniaalne verejooks 13 (0,4%) 17 (0,5%) 0,78 (0,38; 1,61)

• avalik verejooks, mis on 46 (1,4%) 24 (0,7%) 1,94 (1,18; 3,17)

seotud Hb langusega ≥ 5 g/dl/Hct ≥ 15% ISTH suur verejooks 140 (4,3%) 100 (3,1%) 1,42 (1,10; 1,84)

• surmav verejooks 6 (0,2%) 8 (0,2%) 0,76 (0,26; 2,19)
• mittesurmav kriitiliste 29 (0,9%) 26 (0,8%) 1,14 (0,67; 1,93)

organite verejooks ISTH kliiniliselt oluline 246 (7,6%) 139 (4,3%) 1,81 (1,47; 2,23) väike verejooks

a) Ohutusanalüüsi komplekt (kõik randomiseeritud isikud, kes said vähemalt ühe annuse uuritavat ravimit), ICAC: sõltumatu kliinilise otsuse komitee. b) n = tüsistustega isikute arv, N = riskirühma kuuluvate isikute arv, % = 100 * n/N, n/100p-a = vahejuhtumitega isikute arv/kumulatiivne riskiaeg. c) HR (95% CI) põhineb Coxi proportsionaalsel ohumudelil, mis on kihistatud protseduuri tüübi ja klopidogreeli kasutamise järgi, kus ravi on ainus ühismuutuja. d) Kahepoolne p-väärtus põhineb logaritmilisel järjestustestil, mis on kihistatud protseduuri tüübi ja klopidogreeli kasutamise ning ravi kui teguri järgi. CAD südamepuudulikkusega COMMANDER HF uuring hõlmas 5022 südamepuudulikkuse ja olulise südame isheemiatõvega (CAD) patsienti, kes hospitaliseeriti dekompenseeritud südamepuudulikkuse (heart failure, HF) tõttu. Patsiendid jagati juhuslikkuse alusel ühte kahest ravigrupist, saamaks vastavalt kas 2,5 mg rivaroksabaani kaks korda ööpäevas (N = 2507) või samamoodi platseebot (N = 2515). Üldine uuringuravi mediaankestus oli 504 päeva. Patsientidel pidi olema sümptomaatiline HF vähemalt 3 kuud ja vasaku vatsakese väljutusfraktsioon (left ventricular ejection fraction, LVEF) ≤ 40% ühe aasta jooksul uuringusse kaasamisest. Algtaseme väljutusfraktsiooni mediaan oli 34% (IQR: 28%...38%) ja 53% uuritavatest olid NYHA klassis III või IV. Esmane efektiivsusanalüüs (st üldsuremuse, MI või insuldi liittulemusnäitaja) näitas statistiliselt mitteolulist erinevust 2,5 mg kaks korda ööpäevas rivaroksabaani saanud ja platseebogrupi vahel, HR 0,94 (95% CI 0,84…1,05), p = 0,270. Üldsuremuse juhtude osas ei olnud rivaroksabaani ja platseebot saanute vahel erinevust (juhtude arv 100 patsiendiaasta kohta 11,41 vs 11,63; HR 0,98; 95% CI 0,87…1,10; p = 0,743). MI juhtude arv 100 patsiendiaasta kohta (rivaroksabaan vs platseebo) oli 2,08

vs 2,52 (HR 0,83; 95% CI 0,63…1,08; p = 0,165) ja insultide arv 100 patsiendiaasta kohta oli 1,08 vs 1,62 (HR 0,66; 95% CI 0,47…0,95; p = 0,023). Peamine ohutusalane tulemusnäitaja (st surmaga lõppenud verejooksu või potentsiaalselt püsiva invaliidsuseni viiva kriitilises ulatuses verejooksu liittulemusnäitaja) esines 18 (0,7%) patsiendil 2,5 mg kaks korda ööpäevas rivaroksabaani saavas grupis ja 23 (0,9%) patsiendil platseebogrupis (HR 0,80; 95% CI 0,43…1,49; p = 0,484). ISTH-i kriteeriumite kohaselt suurt verejooksu esines statistiliselt oluliselt rohkem rivaroksabaani grupis võrreldes platseeboga (esinemissagedus 100 patsiendiaasta kohta 2,04 vs 1,21; HR 1,68; 95% CI 1,18…2,39; p = 0,003).

COMPASS uuringus oli kerge ja mõõduka südamepuudulikkusega patsientide alamgrupis raviefekt sarnane kogu uuringu populatsiooniga (vt lõik CAD/PAD).

Kõrge riskiga antifosfolipiidsündroomiga patsiendid, kellel kõik kolm näitajat on positiivsed Uurija sponsoreeritud avatud mitmekeskuselises randomiseeritud uuringus, milles tulemusnäitajat hinnati pimendatult, võrreldi rivaroksabaani varfariiniga tromboosi anamneesiga patsientidel, kellel diagnoositi antifosfolipiidsündroom ning kellel oli suur trombembooliliste tüsistuste risk (kõik kolm antifosfolipiidsündroomi analüüsi positiivsed: luupusantikoagulant, kardiolipiinivastased antikehad ja beeta-2-glükoproteiin 1 vastased antikehad). Pärast 120 patsiendi kaasamist lõpetati uuring ennetähtaegselt, kuna rivaroksabaani rühmas esines liiga palju tüsistusi. Keskmine jälgimisperiood oli 569 päeva. 59 patsienti randomiseeriti saama 20 mg rivaroksabaani (15 mg patsientidele kreatiniini kliirensiga (CrCl) < 50 ml/min) ja 61 patsienti varfariini (INR 2,0…3,0). Rivaroksabaani ravirühmas esines trombemboolilisi sündmusi 12% patsientidest (4 isheemilist insulti ja 3 müokardiinfarkti), varfariini rühma randomiseeritud patsientidel trombemboolilistest sündmustest ei teatatud. Suuri verejookse esines rivaroksabaani rühmas 4 patsiendil (7%) ja varfariini rühmas 2 patsiendil (3%).

Lapsed Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama rivaroksabaani sisaldava viidatava ravimiga läbi viidud uuringute tulemusi laste kõikide alarühmade kohta trombemboolia ennetamise korral (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine Rivaroksabaan imendub kiiresti; maksimaalne kontsentratsioon (C ) saavutatakse 2…4 tundi pärast tableti sissevõtmist. Suu kaudu manustatud rivaroksabaan imendub peaaegu täielikult ja suukaudne biosaadavus on tablettide 2,5 mg ja 10 mg korral suur (80…100%) ega olene tühjast või täis kõhust. Ravimi võtmine koos toiduga ei mõjuta rivaroksabaani 2,5 mg ja 10 mg annuse AUC-d ega C -i. Rivaroksabaani 2,5 mg ja 10 mg tablette võib võtta koos toiduga või ilma. Rivaroksabaani farmakokineetika on enam-vähem lineaarne kuni annuseni ligikaudu 15 mg üks kord ööpäevas. Suurematel annustel on rivaroksabaani imendumine piiratud lahustuvusega, annuse suurenedes vähenevad biosaadavus ja imendumismäär. Tühja kõhuga on see märgatavam kui täis kõhuga. Rivaroksabaani farmakokineetiliste omaduste variaablus on mõõdukas, indiviididevahelise varieerumisega vahemikus 30…40%. Rivaroksabaani imendumine sõltub selle seedetraktis vabanemise kohast. Võrdluses tabletivormiga teatati AUC ja C –i vähenemisest 29% ja 56%, kui rivaroksabaani graanul vabanes peensoole max proksimaalses osas. Süsteemne saadavus väheneb veelgi, kui rivaroksabaan vabaneb peensoole distaalses osas või ülenevas käärsooles. Seetõttu tuleb vältida ravimi manustamist maost kaugemale, sest see võib põhjustada rivaroksabaani imendumise ja plasmasisalduse vähenemist. Võrdluses terve tableti manustamisega oli 20 mg rivaroksabaani biosaadavus (AUC ja C ) võrreldav nii õunapüreega segatud purustatud tableti suukaudsel manustamisel, kui ka vette segatult ja maosondi kaudu manustatuna, millele järgnes vedela toidu söömine. Arvestades rivaroksabaani ennustatavat annusest sõltuvat farmakokineetilist profiili, kehtivad käesolevast uuringust saadud biosaadavuse tulemused tõenäoliselt ka rivaroksabaani väiksemate annuste kohta. Jaotumine

Inimestel on seondumine plasmavalkudega suur, ligikaudu 92...95% ja peamiseks seondumiskomponendiks on seerumi albumiin. Jaotusruumala on mõõdukas, V on ligikaudu 50 liitrit. Biotransformatsioon ja eritumine Ligikaudu 2/3 manustatud rivaroksabaani annusest laguneb metabolismi käigus ning seejärel elimineeritakse pool sellest neerude kaudu ja ülejäänud pool roojaga. Viimane 1/3 manustatud annusest eritub otse neerude kaudu, kuna toimeaine väljutatakse muutumatul kujul uriiniga, põhiliselt aktiivse renaalse sekretsiooni teel. Rivaroksabaan metaboliseerub CYP3A4, CYP2J2 ja CYP-sõltumatute mehhanismide kaudu. Morfolinoonrühma oksüdatiivne lõhustamine ja amiidsidemete hüdrolüüs on biotransformatsiooni peamised protsessid. Vastavalt in vitro uuringutele on rivaroksabaan transportvalkude P-gp (P- glükoproteiin) ja rinnavähi resistentse valgu (breast cancer resistance protein, Bcrp) substraat. Muutumatul kujul rivaroksabaan on inimese plasmas kõige olulisem ühend, tähtsaid või aktiivseid veres ringlevaid metaboliite ei esine. Süsteemse kliirensi 10 l/h alusel võib rivaroksabaani lugeda madala kliirensiga aineks. Pärast 1 mg annuse intravenoosset manustamist on eliminatsiooni poolväärtusaeg ligikaudu 4,5 tundi. Pärast suukaudset manustamist hakkab eliminatsiooni piirama imendumismäär. Rivaroksabaan elimineeritakse noortel inimestel plasmast lõpliku poolväärtusajaga 5...9 tundi, eakatel inimestel lõpliku poolväärtusajaga 11...13 tundi.

Erirühmad Sugu Mees- ja naissoost patsientidel kliiniliselt olulisi erinevusi farmakokineetilistes ja farmakodünaamilistes parameetrites ei esinenud.

Eakad Eakatel patsientidel ilmnesid võrreldes nooremate patsientidega kõrgemad plasmakontsentratsioonid, kusjuures AUC keskmised väärtused olid ligikaudu 1,5-korda kõrgemad peamiselt vähenenud (näiva) kogukliirensi ja renaalse kliirensi tõttu. Annuse kohandamine ei ole vajalik.

Erinevad kehakaalu kategooriad Äärmuslikud kehakaalu väärtused (< 50 kg või > 120 kg) mõjutasid rivaroksabaani plasmakontsentratsiooni vaid vähesel määral (vähem kui 25%). Annuse kohandamine ei ole vajalik.

Erinevused etniliste gruppide vahel Rivaroksabaani farmakokineetikat ja farmakodünaamikat puudutavaid kliiniliselt olulisi erinevusi patsientide erinevate etniliste gruppide (europiidid, afroameeriklased, hispaanlased, jaapanlased või hiinlased) vahel ei täheldatud. Maksakahjustus Tsirroosi põdevatel kerge maksakahjustusega patsientidel (klassifitseeritud kui Child Pugh klass A) ilmnesid ainult väikesed muutused rivaroksabaani farmakokineetikas (rivaroksabaani AUC keskmiselt 1,2-kordne suurenemine), mis oli peaaegu sarnane tervete kontrollrühmaga. Tsirroosi põdevatel mõõduka maksakahjustusega patsientidel (klassifitseeritud kui Child Pugh klass B) tõusis rivaroksabaani keskmine AUC 2,3 korda võrreldes tervete vabatahtlikega. Seondumata AUC suurenes 2,6-kordselt. Neil patsientidel vähenes ka rivaroksabaani eliminatsioon neerude kaudu sarnaselt mõõduka neerukahjustusega patsientidega. Raske maksakahjustusega patsientide kohta andmed puuduvad. Xa faktori aktiivsuse inhibeerimine suurenes mõõduka maksakahjustusega patsientidel 2,6 korda, võrreldes tervete vabatahtlikega. PT pikenemine suurenes sarnaselt 2,1 korda. Mõõduka maksakahjustusega patsiendid olid rivaroksabaani suhtes tundlikumad, mille tulemusena kontsentratsiooni ja protrombiiniaja farmakodünaamiline ja farmakokineetiline kõver oli järsem. Rivaroksabaan on vastunäidustatud patsientidele, kellel kaasneb maksahaigusega koagulopaatia ja kliiniliselt oluline veritsemisoht, sh tsirroosiga patsientidele, kellel on Child Pugh B ja C (vt lõik 4.3).

Neerukahjustus

Kreatiniini kliirensi mõõtmistulemused näitasid rivaroksabaani kontsentratsiooni suurenemist, mis oli seotud neerufunktsiooni langusega. Kerge (kreatiniini kliirens 50…80 ml/min), mõõduka (kreatiniini kliirens 30…49 ml/min) ja raske (kreatiniini kliirens 15…29 ml/min) neerukahjustusega patsientidel tõusis rivaroksabaani kontsentratsioon plasmas (AUC) vastavalt 1,4-, 1,5- ja 1,6-kordselt. Farmakodünaamiliste toimete vastav tugevnemine oli rohkem väljendunud. Kerge, mõõduka ja raske neerukahjustusega patsientidel suurenes Xa faktori aktiivsuse üldine inhibeerimine vastavalt 1,5; 1,9 ja 2,0 korda, võrreldes tervete vabatahtlikega. PT pikenemine suurenes sarnaselt vastavalt 1,3; 2,2 ja 2,4 korda. Patsientide kohta, kelle kreatiniini kliirens on < 15 ml/min, andmed puuduvad. Plasmavalkudega ulatusliku seondumise tõttu eeldatakse, et rivaroksabaan ei ole dialüüsitav. Patsientidel kreatiniini kliirensiga < 15 ml/min ei ole ravimit soovitatav kasutada. Patsientidel kreatiniini kliirensiga 15…29 ml/min, tuleb rivaroksabaani kasutada ettevaatusega (vt lõik 4.4).

Patsientide farmakokineetilised andmed Patsientidel, kes said rivaroksabaani 2,5 mg kaks korda ööpäevas aterotrombootiliste sündmuste ennetamiseks ÄKS-i olemasolul, oli kontsentratsiooni geomeetriline keskmine (ennustatav intervall 90%) 2…4 tundi ja ligikaudu 12 tundi pärast annust (näitab ligikaudset maksimaalset ja minimaalset kontsentratsiooni annustamisintervalli ajal) vastavalt 47 μg/l (13…123 μg/l) ja 9,2 μg/l (4,4…18 μg/l).

Farmakokineetilised/farmakodünaamilised toimed Rivaroksabaani plasmakontsentratsiooni farmakokineetilist/farmakodünaamilist seost mitme farmakodünaamilise tulemusnäitajaga (Xa faktori inhibeerimine, PT, aPTT, Heptest) hinnati pärast mitmesuguste annuste (5…30 mg kaks korda ööpäevas) manustamist. Rivaroksabaani kontsentratsiooni ja Xa faktori aktiivsuse vahelist seost kirjeldas kõige paremini E mudel. PT puhul kirjeldas andmeid üldjuhul kõige paremini lineaarse sirglõigu mudel. Kalle erines oluliselt olenevalt kasutatud PT reaktiivist. Neoplastin PT kasutamisel oli PT ravi algul ligikaudu 13 s ja kalle ligikaudu 3…4 s (100 μg/l). II ja III faasi farmakokineetiliste/farmakodünaamiliste analüüside tulemused olid kooskõlas tervetel uuringus osalejatel määratud andmetega. Lapsed Ohutus ja efektiivsus lastel ja noorukitel vanuses kuni 18 aastat ei ole ägeda koronaarsündroomi ja südame isheemiatõve/perifeersete arterite arteroskleroosi korral tõestatud.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Farmakoloogilise ohutuse, ühekordse toksilisuse, fototoksilisuse, genotoksilisuse, kartsinogeensuse ja juveniilse toksilisuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele. Korduvtoksilisuse uuringutes täheldatud toimed olid põhiliselt põhjustatud rivaroksabaani ülemäärasest farmakodünaamilisest aktiivsusest. Rottidel tõusid kliiniliselt olulistel kontsentratsioonidel IgG ja IgA tasemed vereplasmas. Toimet isaste või emaste rottide fertiilsusele ei täheldatud. Loomkatsed on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele, mis on seotud rivaroksabaani farmakoloogilise toimemehhanismiga (nt hemorraagilised tüsistused). Kliiniliselt oluliste plasmakontsentratsioonide puhul esines embrüo/loote toksilisust (implantatsioonijärgne kaotus, luustumise aeglustumine/kiirenemine, rohked heledad maksaplekid) ja tavaliste väärarengute sagenemist ning platsenta muutusi. Rottide sünnieelses ja - järgses uuringus täheldati järglaste elujõulisuse vähenemist annustel, mis olid emasloomadele toksilised.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Tableti sisu laktoosmonohüdraat naatriumlaurüülsulfaat (E 487) hüpromelloos (asendustüüp 2910) (E 464) naatriumkroskarmelloos (E 468)

magneesiumstearaat (E 470b) mikrokristalliline tselluloos (E 460) kolloidne veevaba ränidioksiid (E 551)

Polümeerikate hüpromelloos (asendustüüp 2910) (E 464) makrogool 3350 (E 1521) titaandioksiid (E 171) tartrasiini alumiiniumlakk (E 102) indigokarmiini alumiiniumlakk (E 132) päikeseloojangukollane FCF alumiiniumlakk (E 110)

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Läbipaistev või läbipaistmatu PVC/PVDC-alumiiniumfooliumblister Pakendis on 5, 10, 14, 20, 28, 30, 42, 56, 60, 98, 100, 168 ja 196 õhukese polümeerikattega tabletti.

Läbipaistev või läbipaistmatu PVC/PVDC-alumiiniumfooliumiga perforeeritud üheannuseline blister Pakendi suurused: 5 x 1, 10 x 1, 14 x 1, 28 x 1, 30 x 1, 42 x 1, 56 x 1, 98 x 1, 100 x 1 õhukese polümeerikattega tabletti.

HDPE tabletipurk lastekindla PP-keeratava korgiga, mis sisaldab desikanti (ränigeel) Pakendis 100 õhukese polümeerikattega tabletti.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

Tableti purustamine Rivaroksabaani tableti võib purustada ja lahustada 50 ml vees ning manustada nasogastraalse sondi või maosondi kaudu, kui on eelnevalt kontrollitud sondi paigutust maos. Seejärel tuleb sondi veega loputada. Kuna rivaroksabaani imendumine sõltub toimeaine vabanemiskohast, tuleb vältida rivaroksabaani manustamist maost distaalselt, sest see võib vähendada imendumist ja seega ka toimeaine ekspositsiooni. Enteraalne toitmine ei ole vajalik kohe pärast 2,5 mg tablettide manustamist.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Sandoz d.d. Verovškova 57 SI-1000 Ljubljana Sloveenia

8. MÜÜGILOA NUMBER

1017820

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 06.01.2021 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 05.09.2022

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Märts 2024