RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Ruxolitinib Viatris 5 mg tabletid Ruxolitinib Viatris 10 mg tabletid Ruxolitinib Viatris 15 mg tabletid Ruxolitinib Viatris 20 mg tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Ruxolitinib Viatris 5 mg tabletid Üks tablett sisaldab 5 mg ruksolitiniibi (ruxolitinibum) (hemifumaraadina).

Teadaolevat toimet omav abiaine Üks tablett sisaldab 67,88 mg laktoosi (monohüdraadina).

Ruxolitinib Viatris 10 mg tabletid Üks tablett sisaldab 10 mg ruksolitiniibi (ruxolitinibum) (hemifumaraadina).

Teadaolevat toimet omav abiaine Üks tablett sisaldab 135,76 mg laktoosi (monohüdraadina).

Ruxolitinib Viatris 15 mg tabletid Üks tablett sisaldab 15 mg ruksolitiniibi (ruxolitinibum) (hemifumaraadina).

Teadaolevat toimet omav abiaine Üks tablett sisaldab 203,64 mg laktoosi (monohüdraadina).

Ruxolitinib Viatris 20 mg tabletid Üks tablett sisaldab 20 mg ruksolitiniibi (ruxolitinibum) (hemifumaraadina).

Teadaolevat toimet omav abiaine Üks tablett sisaldab 271,51 mg laktoosi (monohüdraadina).

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Tablett. Ruxolitinib Viatris 5 mg tabletid Valged või valkjad ümmargused kaldservaga kaksikkumerad ligikaudu 7,5 mm diameetriga tabletid, mille ühel küljel on pimetrükk „V5“ ja teisel küljel on pimetrükk „R“.

Ruxolitinib Viatris 10 mg tabletid Valged või valkjad ümmargused kaldservaga kaksikkumerad ligikaudu 9,3 mm diameetriga tabletid, mille ühel küljel on pimetrükk „V10“ ja teisel küljel on pimetrükk „R“.

Ruxolitinib Viatris 15 mg tabletid Valged või valkjad ovaalsed kaldservaga kaksikkumerad ligikaudu 15,0 × 7,0 mm tabletid, mille ühel küljel on pimetrükk „V15“ ja teisel küljel on pimetrükk „R“.

Ruxolitinib Viatris 20 mg tabletid Valged või valkjad ovaalsed kaldservaga kaksikkumerad ligikaudu 16,5 × 7,4 mm tabletid, mille ühel küljel on pimetrükk „V20“ ja teisel küljel on pimetrükk „R“.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Müelofibroos

Ruxolitinib Viatris on näidustatud haigusest tingitud põrna suurenemise või sümptomite raviks täiskasvanud patsientidel, kellel on primaarne müelofibroos (tuntud ka nimetusega krooniline idiopaatiline müelofibroos), polycythaemia vera järgne müelofibroos või essentsiaalse trombotsüteemia järgne müelofibroos.

Polycythaemia vera

Ruxolitinib Viatris on näidustatud polycythaemia vera raviks täiskasvanud patsientidel, kes on resistentsed või ei talu hüdroksüuureat.

Siirik-peremehe-vastu haigus

Äge siirik-peremehe-vastu haigus Ruxolitinib Viatris on näidustatud ägeda siirik-peremehe-vastu haiguse raviks täiskasvanud patsientidel ja lastel alates 28 päeva vanusest, kellel on ebapiisav ravivastus kortikosteroididele või teistele süsteemsetele ravimitele (vt lõik 5.1).

Krooniline siirik-peremehe-vastu haigus Ruxolitinib Viatris on näidustatud kroonilise siirik-peremehe-vastu haiguse raviks täiskasvanud patsientidel ja lastel alates 6 kuu vanusest, kellel on ebapiisav ravivastus kortikosteroididele või teistele süsteemsetele ravimitele (vt lõik 5.1).

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi Ruxolitinib Viatris’ega võib alustada üksnes arst, kellel on kogemusi vähivastaste ravimite kasutamisel.

Enne ravi alustamist Ruxolitinib Viatris’ega tuleb patsiendil määrata vererakkude arv, sealhulgas vere valgeliblede valem.

Vererakkude arvu, sealhulgas vere valgeliblede valemit, tuleb kontrollida iga 2…4 nädala tagant kuni Ruxolitinib Viatris’e stabiilse annuse saavutamiseni või vastavalt kliinilisele vajadusele (vt lõik 4.4). Annustamine

Algannus Müelofibroos (MF) MF-i korral sõltub Ruxolitinib Viatris’e soovitatav algannus trombotsüütide arvust (vt tabel 1):

Tabel 1 Algannused müelofibroosi korral

Trombotsüütide arv Algannus Rohkem kui 200 000/mm3 20 mg kaks korda ööpäevas 100 000…200 000/mm3 15 mg kaks korda ööpäevas 75 000…vähem kui 100 000/mm3 10 mg kaks korda ööpäevas 50 000…vähem kui 75 000/mm3 5 mg kaks korda ööpäevas

Polycythaemia vera (PV) PV korral on Ruxolitinib Viatris’e soovitatav algannus 10 mg kaks korda ööpäevas.

Siirik-peremehe-vastu haigus (graft versus host disease, GvHD) Ägeda ja kroonilise siirik-peremehe-vastu haiguse korral sõltub Ruxolitinib Viatris’e soovitatav algannus vanusest (vt tabelid 2 ja 3). Tabel 2 Algannused ägeda siirik-peremehe-vastu haiguse korral

Vanuserühm Algannus 12-aastased ja vanemad 10 mg kaks korda ööpäevas 6...< 12-aastased 5 mg kaks korda ööpäevas 28-päevased...< 6-aastased 8 mg/m2 kaks korda ööpäevas

Tabel 3 Algannused kroonilise siirik-peremehe-vastu haiguse korral

Vanuserühm Algannus 12-aastased ja vanemad 10 mg kaks korda ööpäevas 6...< 12-aastased 5 mg kaks korda ööpäevas 6-kuused...< 6-aastased 8 mg/m2 kaks korda ööpäevas

Siirik-peremehe-vastu haiguse korral võib algannuseid manustada patsientidele, kes on võimelised terve tableti alla neelama.

Ruxolitinib Viatris’e tabletid ei sobi patsientidele, kes ei suuda tablette tervelt alla neelata, ega alla 6-aastastele lastele. Muud ravimvormid on saadaval erinevate kaubamärkide all. Algannuse juhised leiate vastavate ravimvormide ravimiteabest. Ruxolitinib Viatris’t võib lisada ravile kortikosteroidide ja/või kaltsineuriini inhibiitoritega (calcineurin inhibitors, CNI).

Annuse muutmine Annuse muutmisel tuleb lähtuda efektiivsusest ja ohutusest.

Müelofibroos ja polycythaemia vera Kui ravimi toime on ebapiisav ning verepildis on väärtused piisavalt suured, võib annust suurendada maksimaalselt 5 mg kaupa kaks korda ööpäevas, maksimaalselt 25 mg-ni kaks korda ööpäevas.

Algannust ei tohi suurendada ravi esimese nelja nädala vältel ning seejärel mitte sagedamini kui iga 2 nädala tagant.

Ravi tuleb peatada, kui trombotsüütide arv langeb alla 50 000/mm3 või neutrofiilide absoluutarv langeb alla 500/mm3. Täiendavalt tuleb PV korral ravi peatada, kui hemoglobiin langeb alla 8 g/dl. Pärast näitajate taastumist verepildis üle nimetatud taseme võib ravi taasalustada annusega 5 mg kaks korda ööpäevas ning annust järkjärgult suurendada. Hoolikalt tuleb jälgida vererakkude arvu, sealhulgas vere valgeliblede valemit.

Kui trombotsüütide arv langeb ravi ajal nii nagu tabelis 4 välja toodud, tuleb kaaluda annuse vähendamist, et vältida ravi katkestamisi trombotsütopeenia tõttu.

Tabel 4 Annustamissoovitused MF-iga patsientidele trombotsütopeenia korral

Trombotsüütide arv Uus annus 100 000…< 125 000/mm3 kaks korda kaks korda Ei muutu Ei muutu Ei muutu 75 000…< 100 000/mm3 kaks korda kaks korda kaks korda Ei muutu Ei muutu 50 000…< 75 000/mm3 kaks korda kaks korda kaks korda kaks korda Ei muutu Alla 50 000/mm3 Peatada Peatada Peatada Peatada Peatada Täiendavalt tuleb PV korral annuse vähendamist kaaluda, kui hemoglobiin langeb alla 12 g/dl ning annuse vähendamine on soovitatav, kui väärtus langeb alla 10 g/dl. Siirik-peremehe-vastu haigus Tavapärase toetava ravi, sealhulgas kasvufaktorite, viirusvastaste ravimite ja transfusioonide kasutamise tagajärjel tekkinud trombotsütopeenia, neutropeenia või üldbilirubiini tõusu korral GvHD-ga patsientidel võib olla vajalik annuse vähendamine või ajutine ravi katkestamine. Soovitatav on vähendada annust ühe annusetaseme võrra (10 mg kaks korda ööpäevas kuni 5 mg kaks korda ööpäevas või 5 mg kaks korda ööpäevas kuni 5 mg üks kord ööpäevas). Ravi tuleb katkestada patsientidel, kes ei talu Ruxolitinib Viatris’t annuses 5 mg üks kord ööpäevas. Täpsemad annustamissoovitused on toodud tabelis 5.

Tabel 5 Annustamissoovitused ruksolitiniibiga ravi ajal GvHD-ga patsientidele trombotsütopeenia, neutropeenia või üldbilirubiini tõusu korral

Laborinäitaja Annustamissoovitus Vereliistakute arv < 20 000/mm3 Vähendada Ruxolitinib Viatris’e annust ühe annusetaseme võrra. Vereliistakute arv < 15 000/mm3 Peatada ravi Ruxolitinib Viatris’ega, kuni vereliistakute arv on Absoluutne neutrofiilide arv (ANC) Vähendada Ruxolitinib Viatris’e annust ühe annusetaseme võrra. ≥ 500/mm3…< 750/mm3 Juhul kui ANC > 1000/mm3, jätkata algse annusetasemega. Absoluutne neutrofiilide arv Peatada ravi Ruxolitinib Viatris’ega, kuni ANC > 500/mm3, seejärel < 500/mm3 jätkata ühe annusetaseme võrra madalama annusega. Juhul kui Üldbilirubiini tõus, mis ei ole GvHD > 3,0…5,0 × normi ülemine piir (ULN): jätkata ravi Ruxolitinib põhjustatud (maks ei ole GvHD-st Viatris’ega ühe annusetaseme võrra madalamal tasemel, kuni haaratud) ≤ 3,0 × ULN. Üldbilirubiin tõus, mis on GvHD > 3,0 × ULN: jätkata ravi Ruxolitinib Viatris’ega ühe annusetaseme põhjustatud (maksa GvHD) võrra madalama annusega, kuni üldbilirubiin ≤ 3,0 × ULN.

Annuse kohandamine tugevatoimeliste CYP3A4 inhibiitorite või CYP2C9/3A4 ühiste inhibiitorite samaaegse kasutamise korral Kui ruksolitiniibi kasutatakse koos tugevatoimeliste CYP3A4 inhibiitoritega või CYP2C9 ja CYP3A4 ensüümide ühiste inhibiitoritega (nt flukonasooliga), tuleb ruksolitiniibi üksikannuseid kaks korda ööpäevas manustamise korral vähendada ligikaudu 50% võrra (vt lõigud 4.4 ja 4.5). Vältida tuleb ruksolitiniibi kasutamist koos flukonasooliga, mille annus ületab 200 mg ööpäevas. Patsientide erirühmad

Neerukahjustus Kerge või mõõduka neerukahjustusega patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik.

Raske neerukahjustuse korral (kreatiniini kliirens alla 30 ml/min) tuleb trombotsüütide arvul põhinevat soovitatavat algannust vähendada MF-i, PV ja GvHD-ga patsientidel ligikaudu 50% võrra manustatuna kaks korda ööpäevas. Patsiente tuleb ravi ajal ruksolitiniibiga hoolikalt jälgida ravi ohutuse ja efektiivsuse suhtes (vt lõik 4.4).

Andmed sobiva annuse kindlaksmääramiseks hemodialüüsravi saavatel lõppstaadiumis neeruhaigusega patsientidel on piiratud. Olemasolevatel andmetel põhinevad farmakokineetilised/farmakodünaamilised simulatsioonid antud patsientide populatsioonis näitavad, et algannus hemodialüüsravi saavatel lõppstaadiumis neeruhaigusega MF-iga patsientidel on üksikannusena 15...20 mg või kaks 10 mg annust 12-tunnise vahega, mis tuleb manustada peale dialüüsi ja ainult hemodialüüsi päeval. Üksikannus 15 mg on soovitatav MF-iga patsientidele, kelle trombotsüütide arv on vahemikus 100 000/mm3...200 000/mm3. Üksikannus 20 mg või kaks 10 mg annust 12-tunnise vahega on soovitatav MF-iga patsientidele, kelle trombotsüütide arv on > 200 000/mm3. Edasised annused (üksikannus või kaks 10 mg annust 12-tunnise vahega) manustatakse ainult hemodialüüsi päevadel pärast dialüüsiprotseduuri.

Soovitatav algannus hemodialüüsravi saavatel lõppstaadiumis neeruhaigusega PV-ga patsientidel on üksikannusena 10 mg või kaks 5 mg annust 12-tunnise vahega, mis tuleb manustada peale dialüüsi ja ainult hemodialüüsi päeval. Soovitatavad annused põhinevad simulatsioonidel ja igale annuse muutmisele lõppstaadiumis neeruhaigusega patsiendil peab järgnema patsiendi hoolikas jälgimine ravi ohutuse ja efektiivsuse suhtes. Andmed soovitatavate annuste kohta patsientidel, kes saavad raviks peritoneaaldialüüsi või venovenoosset hemofiltratsiooni, puuduvad (vt lõik 5.2).

Andmed lõppstaadiumis neeruhaigusega GvHD-ga patsientide kohta puuduvad.

Maksakahjustus Maksakahjustusega MF-iga patsientidel tuleb trombotsüütide arvul põhinevat soovitatavat algannust vähendada ligikaudu 50% võrra manustatuna kaks korda ööpäevas. Annuse edaspidisel muutmisel tuleb hoolikalt jälgida ravi ohutust ja efektiivsust. Soovitatav algannus PV-ga patsientidel on 5 mg kaks korda ööpäevas. Rakkude arvu vähenemise riski vähendamiseks võib ruksolitiniibi annust ravi ajal vähendada (vt lõik 4.4). GvHD-ga mitteseotud kerge, mõõduka või raske maksakahjustusega patsientidel tuleb ruksolitiniibi algannust vähendada 50% võrra (vt lõik 5.2).

GvHD-ga patsientidel, kelle maks on haigusest haaratud ja kelle üldbilirubiini tõus on >3 × ULN, tuleb vererakkude arvu toksilisuse osas sagedamini jälgida ja on soovitatav langetada annust ühe annusetaseme võrra.

Eakad (≥ 65-aastased) Eakatel ei ole täiendav annuse kohandamine vajalik.

Lapsed Ruksolitiniibi ohutus ja efektiivsus MF-i ja PV-ga lastel ja noorukitel vanuses kuni 18 aastat ei ole tõestatud. Andmed puuduvad (vt lõik 5.1).

Ravi katkestamine MF-i ja PV ravi võib jätkata nii kaua, kuni kasu/riski suhe on positiivne. Siiski tuleb ravi katkestada pärast 6 kuud, kui põrna suurus ei ole vähenenud või sümptomid ei ole ravi algusest alates paranenud. On soovitatav, et patsientidel, kellel on märgatud mõningast kliinilist paranemist, katkestatakse ravi ruksolitiniibiga, kui neil püsib põrna pikimõõdu 40% suurenemine võrreldes algtasemega (sellele vastab põrna mahu ligikaudu 25% suurenemine) ja haigusega seotud sümptomites ei ole märgata paranemist.

GvHD korral võib kaaluda Ruxolitinib Viatris’e annuse vähendamist ravivastuse saavutanud patsientidel ja pärast kortikosteroidravi lõpetamist. On soovitatav vähendada Ruxolitinib Viatris’e annust 50% võrra iga kahe kuu järel. Juhul kui GvHD nähud või sümptomid tekivad uuesti Ruxolitinib Viatris’e annuse vähendamise ajal või pärast seda, tuleb kaaluda ravi taasalustamist.

Manustamisviis

Ruxolitinib Viatris’t võetakse suukaudselt koos toiduga või ilma.

Kui annus jääb vahele, siis ei tohi patsient võtta täiendavat annust, vaid peab võtma järgmise annuse oma tavalisel ettenähtud ajal.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiaine(te) suhtes.

Rasedus ja imetamine.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Müelosupressioon

Ravi Ruxolitinib Viatris’ega võib põhjustada hematoloogilisi kõrvaltoimeid, sealhulgas trombotsütopeeniat, aneemiat ja neutropeeniat. Enne ravi alustamist Ruxolitinib Viatris’ega tuleb patsiendil määrata vererakkude arv, sealhulgas vere valgeliblede valem. MF-i ravi tuleb katkestada, kui trombotsüütide arv langeb alla 50 000/mm3 või neutrofiilide absoluutarv langeb alla 500/mm3 (vt lõik 4.2).

On andmeid, et MF-iga patsientidel, kellel trombotsüütide arv ravi alguses on väike (< 200 000/mm3), on suurem tõenäosus ravi ajal trombotsütopeenia tekkeks. Trombotsütopeenia on enamasti mööduv ning selle raviks piisab kas Ruxolitinib Viatris’e annuse vähendamisest või ravi ajutisest katkestamisest (vt lõigud 4.2 ja 4.8). Siiski võib kliinilise näidustuse korral olla vajalik trombotsüütide transfusioon.

Patsiendid, kellel tekib aneemia, võivad vajada vereülekandeid. Aneemiaga patsientidel tuleb samuti kaaluda annuse muutmist või ravi lõpetamist.

Patsientidel, kellel on ravi alguses hemoglobiinitase madalam kui 10,0 g/dl, on suurem risk, et ravi ajal langeb hemoglobiinitase madalamale kui 8,0 g/dl, võrreldes patsientidega, kellel on algtasemel kõrgem hemoglobiinitase (79,3% vs. 30,1%). Soovitatav on hematoloogiliste parameetrite ja ruksolitiniibiga seotud kõrvaltoimete kliiniliste tunnuste ja sümptomite sagedasem jälgimine patsientidel, kellel on algtasemel hemoglobiinitase madalam kui 10,0 g/dl.

Neutropeenia (neutrofiilide absoluutarv < 500/mm3) oli enamasti mööduv ja selle raviks piisas Ruxolitinib Viatris’e manustamise ajutisest katkestamisest (vt lõigud 4.2 ja 4.8).

Vererakkude arvu tuleb kontrollida kliinilise näidustuse alusel ning vajaduse korral tuleb annust kohandada (vt lõigud 4.2 ja 4.8). Infektsioonid

Ruksolitiniibiga ravitud patsientidel on esinenud tõsiseid bakteriaalseid, mükobakteriaalseid, seen- ja viirusinfektsioone. Patsientidel tuleb hinnata tõsiste infektsioonide tekkimise riski. Arstid peavad ruksolitiniibiga ravitavaid patsiente hoolikalt jälgima infektsiooni nähtude ja sümptomite suhtes ning vajadusel alustama kohe vastavat ravi. Ravi Ruxolitinib Viatris’ega ei tohi alustada enne, kui patsient on aktiivsest tõsisest infektsioonist paranenud.

Ruksolitiniibiga ravi saavatel patsientidel on teatatud tuberkuloosist. Enne ravi alustamist tuleb patsiente hinnata aktiivse ja mitteaktiivse (latentse) tuberkuloosi suhtes vastavalt kohalikele juhistele. Vastavalt vajadusele võib see hõlmata anamneesi, varasemaid kokkupuuteid tuberkuloosiga ja/või vajalikke teste nagu kopsuröntgen, tuberkuliiniproov ja/või interferoon gamma analüüs. Ei tohi unustada valenegatiivse tuberkuliiniproovi võimalikkust, eriti tõsiselt haigetel või immuunkompromiteeritud patsientidel.

Ruksolitiniibi kasutanud kroonilise HBV infektsiooniga patsientidel on teatatud B-hepatiidi viiruskoormuse (HBV DNA sisalduse) suurenemisest koos kaasneva alaniini aminotransferaasi ja aspartaadi aminotransferaasi tõusuga ja ilma. Enne ravi alustamist Ruxolitinib Viatris’ega on soovitatav uurida patsienti HBV infektsiooni suhtes. Kroonilise HBV infektsiooniga patsiente tuleb ravida ja jälgida vastavalt ravijuhistele.

Vöötohatis

Arstid peavad teavitama patsiente vöötohatise varastest nähtudest ja sümptomitest ning soovitama neil sellisel juhul pöörduda arsti poole niipea kui võimalik.

Progresseeruv multifokaalne leukoentsefalopaatia

Ruksolitiniibiga ravimisel on teatatud progresseeruva multifokaalse leukoentsefalopaatia (PML) esinemisest. Arstidel tuleb olla eriliselt tähelepanelik sümptomite suhtes, mis viitavad PML-ile ja mida patsiendid ei pruugi märgata (nt kognitiivsed, neuroloogilised või psühhiaatrilised sümptomid või nähud). Patsiente tuleb jälgida nende mis tahes uute või halvenevate sümptomite või nähtude suhtes ja kui sellised sümptomid/nähud ilmnevad, tuleb patsient suunata neuroloogile ning kaaluda asjakohaste PML-i diagnostiliste meetmete kasutamist. Kui PML-i kahtlustatakse, tuleb edasine annustamine peatada, kuni PML on välistatud. Lipiidide sisalduse kõrvalekalded/suurenemine

Ravi ruksolitiniibiga seostatakse lipiidide sisalduse suurenemisega veres, sealhulgas üldkolesterool, kõrge tihedusega lipoproteiinid (HDL), madala tihedusega lipoproteiinid (LDL) ja triglütseriidid. Soovitatav on jälgida lipiidide sisaldust veres ning vastavalt ravijuhistele ravida düslipideemiat.

Rasked kardiovaskulaarsed tüsistused (major adverse cardiac events, MACE)

Suures randomiseeritud aktiivse kontrolliga tofatsitiniibi (samuti JAK-inhibiitor) uuringus täheldati vähemalt ühe kardiovaskulaarse riskiteguriga 50-aastaste ja vanemate reumatoidartriidiga patsientide seas tofatsitiniibiga ravitud patsientidel suuremat raskete kardiovaskulaarsete tüsistuste, sealhulgas kardiaalse surma, mittefataalse müokardiinfarkti (MI) ja mittefataalse insuldi esinemissagedust kui patsientidel, keda raviti tuumori nekroosi faktori (TNF) inhibiitoritega.

Ruksolitiniibi saavatel patsientidel on teatatud rasketest kardiovaskulaarsetest tüsistustest. Enne ravi alustamist või jätkamist Ruxolitinib Viatris’ega tuleb 65-aastastel ja vanematel patsientidel, praegustel või pikaajalistel suitsetajatel ja patsientidel, kellel on anamneesis aterosklerootiline kardiovaskulaarne

haigus või muud kardiovaskulaarsed riskifaktorid, kaaluda hoolikalt konkreetse patsiendi puhul saadavat kasu ja sellega seotud riske. Tromboos

Suures randomiseeritud aktiivse kontrolliga tofatsitiniibi (samuti JAK-inhibiitor) uuringus täheldati vähemalt ühe kardiovaskulaarse riskiteguriga 50-aastaste ja vanemate reumatoidartriidiga patsientide seas tofatsitiniibiga ravitud patsientidel suuremat annusest sõltuvat venoosse trombemboolia (VTE), kaasa arvatud süvaveenide tromboosi (SVT) ja kopsuemboolia (PE) esinemissagedust võrreldes patsientidega, keda raviti TNF-i inhibiitoritega.

Ruksolitiniibi saavatel patsientidel on teatatud süvaveenide tromboosi (SVT) ja kopsuemboolia (PE) juhtudest. Kliinilistes uuringutes ruksolitiniibiga ravitud MF-i ja PV-ga patsientidel esines trombemboolia juhte sarnaselt kontrollrühma patsientidele.

Enne ravi alustamist või jätkamist Ruxolitinib Viatris’ega tuleb eelkõige kardiovaskulaarse riskiga patsientidel kaaluda ravist saadavat kasu ja sellega seotud riske (vt lõik 4.4 „Rasked kardiovaskulaarsed tüsistused“).

Tromboosi sümptomitega patsiente tuleb kohe uurida ning asjakohaselt ravida.

Teised primaarsed pahaloomulised kasvajad

Suures randomiseeritud aktiivse kontrolliga tofatsitiniibi (samuti JAK-inhibiitor) uuringus täheldati vähemalt ühe kardiovaskulaarse riskiteguriga 50-aastaste ja vanemate reumatoidartriidiga patsientide seas tofatsitiniibiga ravitud patsientidel suuremat pahaloomuliste kasvajate, eriti kopsuvähi, lümfoomi ja mittemelanoomse nahavähi esinemissagedust võrreldes patsientidega, keda raviti TNF-i inhibiitoritega.

JAK-inhibiitoreid, sealhulgas ruksolitiniibi saavatel patsientidel on teatatud lümfoomist ja teistest pahaloomulistest kasvajatest.

Ruksolitiniibiga ravi saanud patsientidel on teatatud mittemelanoomsetest nahavähkidest (non- melanoma skin cancer, NMSC), sealhulgas basaalrakulisest, lamerakulisest ja merkelirakk-kartsinoomist. Enamikul MF-i ja PV-ga patsientidest oli anamneesis pikaajaline ravi hüdroksüuureaga ja eelnev NMSC või premaliigsed nahakahjustused. Suurenenud nahavähi riskiga patsientidel on soovitatav perioodiliselt nahka kontrollida.

Patsientide erirühmad Neerukahjustus Raske neerukahjustusega patsientidel tuleb Ruxolitinib Viatris’e algannust vähendada. Hemodialüüsravi saavatel lõppstaadiumis neeruhaigusega MF-iga patsientidel peab annus põhinema trombotsüütide arvul, samas kui soovitatav algannus PV-ga patsientidel on üksikannusena 10 mg (vt lõik 4.2). Edasised annused (MF-iga patsientidel üksikannusena 20 mg või kaks 10 mg annust 12-tunnise vahega; PV-ga patsientidel üksikannusena 10 mg või kaks 5 mg annust 12-tunnise vahega) manustatakse ainult dialüüsi päevadel pärast dialüüsiprotseduuri. Annuse täiendaval muutmisel tuleb tähelepanelikult jälgida ravi ohutust ja efektiivsust. Raske neerukahjustusega GvHD-ga patsientidel tuleb Ruxolitinib Viatris’e algannust vähendada ligikaudu 50% võrra (vt lõigud 4.2 ja 5.2).

Maksakahjustus Maksakahjustusega MF-i ja PV-ga patsientidel tuleb Ruxolitinib Viatris’e algannust vähendada ligikaudu 50% võrra. Annuse edaspidisel muutmisel tuleb hoolikalt jälgida ravimi ohutust ja efektiivsust. GvHD-ga mitteseotud maksakahjustusega GvHD-ga patsientidel tuleb Ruxolitinib Viatris’e algannust vähendada ligikaudu 50% võrra (vt lõigud 4.2 ja 5.2).

Maksakahjustusega patsientidel tuleb ravi ajal ruksolitiniibiga kontrollida vererakkude arvu, sealhulgas vere valgeliblede valemit esimese 6 kuu vältel pärast ravi alustamist ruksolitiniibiga vähemalt iga 1…2 nädala tagant ning pärast maksafunktsiooni ja vererakkude arvu stabiliseerumist vastavalt kliinilisele vajadusele. Koostoimed

Kui Ruxolitinib Viatris’t kasutatakse koos tugevatoimeliste CYP3A4 inhibiitoritega või CYP3A4 ja CYP2C9 ensüümide ühiste inhibiitoritega (nt flukonasooliga), tuleb Ruxolitinib Viatris’e üksikannuseid kaks korda ööpäevas manustamise korral vähendada ligikaudu 50% võrra (vt lõigud 4.2 ja 4.5).

Ravi ajal tugevatoimelise CYP3A4 või CYP2C9 ja CYP3A4 ensüümide ühiste inhibiitoritega on soovitatav sagedamini jälgida (nt kaks korda nädalas) hematoloogilisi parameetreid ning ruksolitiniibiga seotud kõrvaltoimete nähtusid ja sümptomeid.

Ruksolitiniibi kasutamist koos tsütoredutseeriva raviga seostati kontrollile alluvate tsütopeeniatega (teavet annuse muutmise kohta tsütopeeniate korral vt lõik 4.2).

Ärajätunähud

Ruxolitinib Viatris’ega teostatava ravi katkestamise või lõpetamise korral võivad MF-i sümptomid ligikaudu ühe nädala vältel taastuda. On teateid patsientidest, kes pärast ruksolitiniibi kasutamise lõpetamist kogesid raskeid kõrvaltoimeid, eriti mõne ägeda haiguse kaasnemisel. Ei ole selge, kas ruksolitiniibiga teostatava ravi järsk katkestamine võis sellele kaasa aidata või mitte. Kui ravi järsk katkestamine ei ole vajalik, võib kaaluda Ruxolitinib Viatris’e annuse järkjärgulist vähendamist ravi lõpetamisel, ehkki annuse järkjärgulise vähendamise kasulikkus ei ole tõestatud.

Teadaolevat toimet omavad abiained

Ruxolitinib Viatris sisaldab laktoosmonohüdraati. Harvaesineva päriliku galaktoositalumatusega, täieliku laktaasipuudulikkusega või glükoos-galaktoosi malabsorptsiooniga patsiendid ei tohi seda ravimit kasutada.

Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi ühes tabletis, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Koostoimete uuringud on läbi viidud ainult täiskasvanutel. Ruksolitiniibi metabolismi katalüüsivad CYP3A4 ja CYP2C9. Seetõttu võivad neid ensüüme inhibeerivad ravimid tõsta ruksolitiniibi plasmataset.

Ruksolitiniibi annuse vähendamist nõudnud koostoimed

CYP3A4 inhibiitorid Tugevatoimelised CYP3A4 inhibiitorid (näiteks botsepreviir, klaritromütsiin, indinaviir, itrakonasool, ketokonasool, lopinaviir/ritonaviir, ritonaviir, mibefradiil, nefasodoon, nelfinaviir, posakonasool, sakvinaviir, telapreviir, telitromütsiin, vorikonasool; loetelu ei ole lõplik) Tervetel indiviididel, kellele manustati ruksolitiniibi (10 mg ühekordse annusena) koos tugevatoimelise CYP3A4 inhibiitori ketokonasooliga, suurenesid ruksolitiniibi maksimaalne plasmakontsentratsioon (C ) ja kontsentratsioonikõvera alune pindala (AUC) võrreldes ainult ruksolitiniibi manustamisega vastavalt 33% ja 91%. Samaaegne ketokonasooli manustamine pikendas ruksolitiniibi poolväärtusaega 3,7 tunnilt 6,0 tunnini.

Kui ruksolitiniibi kasutatakse koos tugevatoimeliste CYP3A4 inhibiitoritega, tuleb ruksolitiniibi üksikannuseid kaks korda ööpäevas manustamise korral vähendada ligikaudu 50% võrra. Patsiente tuleb hoolikalt jälgida (nt kaks korda nädalas) vererakkude arvu vähenemise suhtes ning ravi ohutusest ja efektiivsusest lähtuvalt annust kohandada (vt lõik 4.2).

CYP2C9 ja CYP3A4 ühised inhibiitorid Tervetel indiviididel, kellele manustati ruksolitiniibi (10 mg ühekordse annusena) koos üheaegselt nii CYP2C9 kui CYP3A4 inhibiitori flukonasooliga, suurenesid ruksolitiniibi C ja AUC võrreldes ainult ruksolitiniibi manustamisega vastavalt 47% ja 232%. Kaaluda tuleb annuse vähendamist 50%, kui kasutatakse ravimeid, mis on üheaegselt nii CYP2C9 kui CYP3A4 ensüümide inhibiitorid (nt flukonasool). Vältida tuleb ruksolitiniibi kasutamist koos flukonasooliga, mille annus ületab 200 mg ööpäevas.

Ensüümide indutseerijad

CYP3A4 indutseerijad (näiteks avasimiib, karbamasepiin, fenobarbitaal, fenütoiin, rifabutiin, rifampiin (rifampitsiin), naistepuna (Hypericum perforatum); loetelu ei ole lõplik) Patsiente tuleb hoolikalt jälgida ning ravi ohutusest ja efektiivsusest lähtuvalt annust kohandada (vt lõik 4.2).

Tervetel indiviididel, kellele manustati ruksolitiniibi (50 mg ühekordse annusena) pärast CYP3A4 tugevatoimelise indutseerija rifampitsiini (annuses 600 mg ööpäevas 10 päeva vältel) manustamist, oli ruksolitiniibi AUC võrreldes ainult ruksolitiniibi manustamisega vastavalt 70% madalam. Ruksolitiniibi aktiivsete metaboliitide ekspositsioon oli muutumatu. Üldiselt oli ruksolitiniibi farmakodünaamiline toime sarnane, viidates, et CYP3A4 indutseeriv toime farmakodünaamikale on minimaalne. See võib siiski olla seotud ruksolitiniibi suure annusega, mis mõjutab farmakodünaamilisi toimeid E -i lähedal. Kui alustatakse ravi ensüümi tugeva indutseerijaga, võib mõnedel patsientidel max olla vajalik ruksolitiniibi annuse tõstmine. Ruksolitiniibi mõjutavad arvestamist vajavad teised koostoimed

Nõrga või mõõduka tugevusega CYP3A4 inhibiitorid (näiteks tsiprofloksatsiin, erütromütsiin, amprenaviir, atasanaviir, diltiaseem, tsimetidiin; loetelu ei ole lõplik) Tervetel indiviididel, kellele manustati ruksolitiniibi (10 mg ühekordse annusena) koos erütromütsiiniga (annuses 500 mg kaks korda ööpäevas), suurenesid ruksolitiniibi C ja AUC võrreldes ainult ruksolitiniibi manustamisega vastavalt 8% ja 27%. Ruksolitiniibi samaaegsel manustamisel koos nõrga või mõõduka tugevusega CYP3A4 inhibiitoritega (näiteks erütromütsiin) ei ole annuse kohandamine vajalik. Siiski tuleb patsiente hoolega jälgida vererakkude arvu vähenemise suhtes ravi alustamisel nõrga või mõõduka tugevusega CYP3A4 inhibiitoriga. Ruksolitiniibi toime teistele ravimitele

P-glükoproteiini ja teiste transporterite poolt transporditavad ained Ruksolitiniib võib sooles inhibeerida P-glükoproteiini (P-gp) ja rinnavähi resistentsusvalku (breast cancer resistance protein, BCRP). See võib viia nende transporterite substraatide, näiteks dabigatraaneteksilaadi, tsüklosporiini, rosuvastatiini ja potentsiaalselt digoksiini plasmataseme tõusuni. Soovitatav on nende ravimite plasmakontsentratsiooni määramine või kliiniline jälgimine.

On võimalik, et P-gp ja BCRP potentsiaalset inhibeerimist sooles saab vähendada, kui manustamiste vaheline aeg on nii pikk kui võimalik.

Uuring tervete vabatahtlikega viitas sellele, et ruksolitiniib ei pärsi suukaudse CYP3A4 substraadi midasolaami metabolismi. Seega ei ole oodata CYP3A4 substraatide plasmakontsentratsiooni tõusu

samaaegsel kasutamisel ruksolitiniibiga. Teine uuring tervetel vabatahtlikel viitas sellele, et ruksolitiniib ei mõjuta etünüülöstradiooli ja levonorgestreeli sisaldavate suukaudsete rasestumisvastaste vahendite farmakokineetikat. Seega ei ole oodata sellise kombinatsiooni rasestumisvastase toime langust samaaegsel kasutamisel ruksolitiniibiga.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Ruksolitniibi kasutamise kohta rasedatel andmed puuduvad.

Loomkatsed on näidanud, et ruksolitiniib on embrüotoksiline ja fetotoksiline. Teratogeensust ei ole rottidel ja küülikutel täheldatud. Siiski oli loomadel plasmataseme erinevuse määr võrreldes kõrgeima kliinilise annuse manustamisega inimesele suhteliselt madal ja seetõttu on tulemuste olulisus inimesel piiratud (vt lõik 5.3). Võimalik risk inimestele ei ole teada. Ettevaatusena on Ruxolitinib Viatris’e kasutamine raseduse ajal vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

Rasestumisvõimelised naised/kontratseptsioon

Rasestumisvõimelised naised peavad ravi ajal Ruxolitinib Viatris’ega kasutama efektiivseid rasestumisvastaseid vahendeid. Kui naine rasestub ravi ajal Ruxolitinib Viatris’ega, tuleb läbi viia individuaalne kasu/riski suhte hindamine, võttes tõsiselt arvesse võimalikke ohte lootele (vt lõik 5.3).

Imetamine

Ruxolitinib Viatris’t ei tohi kasutada rinnaga toitmise ajal (vt lõik 4.3) ja seetõttu tuleb rinnaga toitmine ravi alustamisel lõpetada. Ei ole teada, kas ruksolitiniib või tema metaboliidid erituvad rinnapiima. Riski imikutele ei saa välistada. Olemasolevad farmakodünaamilised ja toksikoloogilised andmed loomadel näitavad, et ruksolitiniib ja selle metaboliidid erituvad piima (vt lõik 5.3).

Fertiilsus

Andmed inimestel ruksolitiniibi mõju kohta fertiilsusele puuduvad. Loomkatsetes toimet fertiilsusele ei täheldatud.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Ruxolitinib Viatris’el puudub või on ebaoluline sedatiivne toime. Patsiendid, kellel tekib Ruxolitinib Viatris’e võtmise järel pearinglus, peavad autojuhtimisest ja masinatega töötamisest siiski hoiduma.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Müelofibroos Kõige sagedamini täheldatud kõrvaltoimed olid trombotsütopeenia ja aneemia.

Hematoloogilisteks kõrvaltoimeteks (mis tahes raskusaste CTCAE (Common Terminology Criteria for Adverse Events) järgi) olid aneemia (83,8%), trombotsütopeenia (80,5%) ja neutropeenia (20,8%).

Aneemia, trombotsütopeenia ja neutropeenia on annusest sõltuvad kõrvaltoimed.

Kolm kõige sagedamat mittehematoloogilist kõrvaltoimet olid verevalumid (33,3%), muud veritsused (sealhulgas ninaverejooks, protseduurijärgne hemorraagia ja hematuuria) (24,3%) ja pearinglus (21,9%).

Kolm kõige sagedamat mittehematoloogilist laboratoorsete näitajate normist kõrvalekallet, mis kõrvaltoimena registreeriti, olid alaniini aminotransferaasi aktiivsuse suurenemine (40,7%), aspartaadi aminotransferaasi aktiivsuse suurenemine (31,5%) ja hüpertriglütserideemia (25,2%). MF-i III faasi uuringutes ei täheldatud CTCAE 3. ega 4. raskusastme hüpertriglütserideemiat või aspartaadi aminotransferaasi aktiivsuse suurenemist ega CTCAE 4. raskusastme alaniini aminotransferaasi aktiivsuse suurenemist või hüperkolesteroleemiat. Põhjuslikku seost arvestamata katkestas kõrvaltoimete tõttu ravi 30,0% patsientidest.

Polycythaemia vera Kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimed olid aneemia ja alaniini aminotransferaasi aktiivsuse suurenemine.

Hematoloogiliste kõrvaltoimete (kõik CTCAE raskusastmed) hulgas esines aneemiat (61,8%), trombotsütopeeniat (25,0%) ja neutropeeniat (5,3%). CTCAE 3. või 4. raskusastme aneemiast ja trombotsütopeeniast teatati vastavalt 2,9%-l ja 2,6%-l patsientidest.

Kolm kõige sagedamini esinenud mittehematoloogilist kõrvaltoimet olid kehakaalu suurenemine (20,3%), pearinglus (19,4%) ja peavalu (17,9%).

Kolm kõige sagedamini esinenud kõrvaltoimena registreeritud mittehematoloogiliste laboratoorsete näitajate normist kõrvalekallet (kõik CTCAE raskusastmed) olid alaniini aminotransferaasi aktiivsuse suurenemine (45,3%), aspartaadi aminotransferaasi aktiivsuse suurenemine (42,6%) ja hüperkolesteroleemia (34,7%). Ei täheldatud CTCAE 4. raskusastme alaniini aminotransferaasi aktiivsuse suurenemist või hüperkolesteroleemiat, küll aga ühte CTCAE 4. raskusastme aspartaadi aminotransferaasi aktiivsuse suurenemist.

Põhjuslikku seost arvestamata katkestas kõrvaltoimete tõttu ravi 19,4% patsientidest.

Äge GvHD Kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimed REACH2 uuringus (täiskasvanud ja noorukid) olid trombotsütopeenia, aneemia, neutropeenia, alaniini aminotransferaasi aktiivsuse suurenemine ja aspartaadi aminotransferaasi aktiivsuse suurenemine. Kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimed lastel (noorukid REACH2 uuringust ja lapsed REACH4 uuringust) olid aneemia, neutropeenia, alaniini aminotransferaasi aktiivsuse suurenemine, hüperkolesteroleemia ja trombotsütopeenia.

Kõrvaltoimena registreeritud hematoloogiliste laboratoorsete näitajate normist kõrvalekalded REACH2 uuringus (täiskasvanud ja noorukid) ja lastel (REACH2 ja REACH4) olid vastavalt trombotsütopeenia (85,2% ja 55,1%), aneemia (75,0% ja 70,8%) ja neutropeenia (65,1% ja 70,0%). 3. raskusastme aneemiast teatati REACH2 uuringus 47,7%-l patsientidest ja 45,8%-l lastest. 3. ja 4. raskusastme trombotsütopeeniast teatati vastavalt 31,3%-l ja 47,7%-l patsientidest REACH2 uuringus ja 14,6%-l ja 22,4%-l lastest. 3. ja 4. raskusastme neutropeeniast teatati vastavalt 17,9%-l ja 20,6%-l REACH2 patsientidest ja vastavalt 32,0%-l ja 22,0%-l lastest. Kõige sagedamini esinevad mittehematoloogilised kõrvaltoimed REACH2-s (täiskasvanud ja noorukid) ja lastel (REACH2 ja REACH4) olid vastavalt tsütomegaloviirusnakkus (CMV) (32,3% ja 31,4%), sepsis (25,4% ja 9,8%), kuseteede infektsioonid (17,9% ja 9,8%), hüpertensioon (13,4% ja 17,6%) ja iiveldus (16,4% ja 3,9%).

Kõige sagedamini esinenud kõrvaltoimena registreeritud mittehematoloogiliste laboratoorsete näitajate normist kõrvalekalded REACH2-s (täiskasvanud ja noorukid) ja laste (REACH2 ja REACH4) hulgas olid vastavalt alaniini aminotransferaasi aktiivsuse suurenemine (54,9% ja 63,3%), aspartaadi aminotransferaasi aktiivsuse suurenemine (52,3% ja 50,0%) ja hüperkolesteroleemia (49,2% ja 61,2%). Enamus olid 1. ja 2. raskusastme kõrvaltoimed, kuid 3. raskusastme alaniini aminotransferaasi aktiivsuse suurenemisest teatati REACH2 patsientide hulgas 17,6%-l ja lastel 27,3%-l.

Põhjuslikku seost arvestamata katkestas kõrvaltoimete tõttu ravi 29,4% uuringu REACH2 patsientidest ja 21,6% lastest. Krooniline GvHD Kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimed REACH3-s (täiskasvanud ja noorukid) olid aneemia, hüperkolesteroleemia ja aspartaadi aminotransferaasi aktiivsuse suurenemine. Kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimed lastel (noorukid REACH3 ja lapsed REACH5 uuringust) olid neutropeenia, hüperkolesteroleemia ja alaniini aminotransferaasi aktiivsuse suurenemine.

Kõrvaltoimena registreeritud hematoloogiliste laboratoorsete näitajate normist kõrvalekalded REACH3-s (täiskasvanud ja noorukid) ja lastel (REACH3 ja REACH5) olid vastavalt aneemia (68,6% ja 49,1%), neutropeenia (36,2% ja 59,3%) ja trombotsütopeenia (34,4% ja 35,2%). 3. raskusastme aneemiast teatati 14,8%-l REACH3 patsientidest ja 17,0%-l lastest. 3. ja 4. raskusastme neutropeeniast teatati vastavalt 9,5%-l ja 6,7%-l REACH3 patsientidest ja 17,3%-l ja 11,1%-l lastest. 3. ja 4. raskusastme trombotsütopeeniast teatati vastavalt 5,9%-l ja 10,7%-l täiskasvanud ja noorukitest REACH3 patsientidest ja 7,7%-l ja 11,1%-l lastest.

Kõige sagedamini esinenud mittehematoloogilised kõrvaltoimed REACH3-s (täiskasvanud ja noorukid) ja lastel (REACH3 ja REACH5) olid vastavalt hüpertensioon (15,0% ja 14,5%) ja peavalu (10,2% ja 18,2%).

Kõige sagedamini esinenud kõrvaltoimena registreeritud mittehematoloogiliste laboratoorsete näitajate normist kõrvalekalded REACH3-s (täiskasvanud ja noorukid) ja lastel (REACH 3 ja REACH5) olid vastavalt hüperkolesteroleemia (52,3% ja 54,9%), aspartaadi aminotransferaasi aktiivsuse suurenemine (52,2% ja 45,5%) ja alaniini aminotransferaasi aktiivsuse suurenemine (43,1% ja 50,9%). Enamus olid 1. ja 2. raskusastme kõrvaltoimed, kuid lastel teatatud 3. raskusastme laboratoorsete näitajate normist kõrvalekalded olid alaniini aminotransferaasi aktiivsuse suurenemine (14,9%) ja aspartaadi aminotransferaasi aktiivsuse suurenemine (11,5%).

Põhjuslikku seost arvestamata katkestas kõrvaltoimete tõttu ravi 18,1% REACH3 patsientidest ja 14,5% lastest.

Kõrvaltoimete loetelu tabelina

Ruksolitiniibi ohutuse hindamine MF-iga patsientidel põhines pikaajalise jälgimisuuringu andmetel kahest III faasi uuringust (COMFORT-I ja COMFORT-II), sealhulgas andmetel patsientidelt, keda algselt randomiseeriti saama ruksolitiniibi (n = 301) ja patsientidelt, kes said ruksolitiniibi pärast kontrollrühmast üle tulemist (n = 156). Uuringuperioodi kestuse mediaan, millel põhines kõrvaltoimete esinemissagedus MF-iga patsientidel, oli 30,5 kuud (vahemik 0,3...68,1 kuud). Ruksolitiniibi ohutuse hindamine PV-ga patsientidel põhines pikaajalise jälgimisuuringu andmetel kahest III faasi uuringust (RESPONSE ja RESPONSE 2), sealhulgas andmetel patsientidelt, keda algselt randomiseeriti saama ruksolitiniibi (n = 184), ja patsientidelt, kes said ruksolitiniibi pärast kontrollrühmast ületulemist (n = 156). Uuringuperioodi kestuse mediaan, millel põhines kõrvaltoimete esinemissagedus PV-ga patsientidel, oli 41,7 kuud (vahemik 0,03...59,7 kuud).

Ruksolitiniibi ohutuse hindamine ägeda GvHD-ga patsientidel põhines III faasi uuringul REACH2 ja II faasi uuringul REACH4. REACH2 hõlmas andmeid 201 patsiendilt vanuses ≥ 12 aastat, keda algselt randomiseeriti saama ruksolitiniibi (n = 152), ja patsientidelt, kes said ruksolitiniibi pärast parima olemasoleva ravi (best available therapy, BAT) rühmast ületulemist (n = 49). Uuringuperioodi kestuse mediaan, millel põhines kõrvaltoimete esinemissagedus, oli 8,9 nädalat (vahemik 0,3...66,1 nädalat). Laste kogumis vanuses ≥ 2 aastat (REACH2 uuringust 6 patsienti ja REACH4 uuringust 45 patsienti) oli uuringuperioodi kestuse mediaan 16,7 nädalat (vahemik 1,1...48,9 nädalat).

Ruksolitiniibi ohutuse hindamine kroonilise GvHD-ga patsientidel põhines III faasi uuringul REACH3 ja II faasi uuringul REACH5. REACH3 hõlmas andmeid 226 patsiendilt vanuses ≥ 12 aastat, keda algselt randomiseeriti saama ruksolitiniibi (n = 165), ja patsientidelt, kes said ruksolitiniibi pärast

BAT-i rühmast ületulemist (n = 61). Uuringuperioodi kestuse mediaan, millel põhines kõrvaltoimete esinemissagedus, oli 41,4 nädalat (vahemik 0,7...127,3 nädalat). Laste kogumis vanuses ≥ 2 aastat (10 patsienti REACH3 ja 45 patsienti REACH5 uuringust) oli uuringuperioodi kestuse mediaan 57,1 nädalat (vahemik 2,1...155,4 nädalat). Kliiniliste uuringute programmis hinnati kõrvaltoimete raskusastet CTCAE alusel, kus 1. raskusaste = kerge, 2. raskusaste = mõõdukas, 3. raskusaste = raske, 4. raskusaste = eluohtlik või puuettekitav, 5. raskusaste = surm.

MF-i ja PV (tabel 6) ning ägeda ja kroonilise GvHD (tabel 7) kliinilistes uuringutes täheldatud kõrvaltoimed on toodud MedDRA organsüsteemi klasside kaupa. Igas organsüsteemi klassis on kõrvaltoimed esitatud esinemissageduse järjekorras, kusjuures esimesena on toodud kõige sagedamad kõrvaltoimed. Iga tabelis toodud kõrvaltoime esinemissageduse kategooria põhineb järgmistel kokkuleppelistel kriteeriumitel: väga sage (≥ 1/10); sage (≥ 1/100 kuni < 1/10); aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100); harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000); väga harv (< 1/10 000); teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Tabel 6 MF-i ja PV III faasi uuringutes teatatud kõrvaltoimete esinemissageduse kategooriad

Kõrvaltoime Esinemissageduse kategooria Esinemissageduse kategooria Infektsioonid ja infestatsioonid Kuseteede infektsioonidd Väga sage Väga sage Herpes zosterd Väga sage Väga sage Kopsupõletik Väga sage Sage Sepsis Sage Aeg-ajalt Tuberkuloos Aeg-ajalt Teadmataf HBV taasteke Teadmatae Aeg-ajalt Vere ja lümfisüsteemi häireda,d Aneemiaa CTCAEc 4. raskusaste Väga sage Aeg-ajalt (< 6,5g/dl) CTCAEc 3. raskusaste Väga sage Sage (< 8,0…6,5g/dl) Kõik CTCAEc raskusastmed Väga sage Väga sage Trombotsütopeeniaa CTCAEc 4. raskusaste Sage Aeg-ajalt (< 25 000/mm3) CTCAEc 3. raskusaste Väga sage Sage (50 000…25 000/mm3) Kõik CTCAEc raskusastmed Väga sage Väga sage Neutropeeniaa CTCAEc 4. raskusaste Sage Aeg-ajalt (< 500/mm3) CTCAEc 3. raskusaste Sage Aeg-ajalt (< 1000…500/mm3) Kõik CTCAEc raskusastmed Väga sage Sage Pantsütopeeniaa,b Sage Sage Veritsus (kõik veritsused, Väga sage Väga sage sealhulgas intrakraniaalne ja seedetrakti veritsus, verevalumid ja teised veritsused) Verevalumid Väga sage Väga sage Seedetrakti veritsus Väga sage Sage Intrakraniaalne veritsus Sage Aeg-ajalt Teised veritsused (sealhulgas Väga sage Väga sage ninaverejooks, protseduurijärgne hemorraagia ja hematuuria)

Kõrvaltoime Esinemissageduse kategooria Esinemissageduse kategooria Ainevahetus- ja toitumishäired Hüperkolesteroleemiaa Väga sage Väga sage Kõik CTCAEc raskusastmed Hüpertriglütserideemiaa Väga sage Väga sage Kõik CTCAEc raskusastmed Kehakaalu suurenemine Väga sage Väga sage Närvisüsteemi häired Pearinglus Väga sage Väga sage Peavalu Väga sage Väga sage Seedetrakti häired Lipaasi aktiivsuse suurenemine, Väga sage Väga sage kõik CTCAEc raskusastmed Kõhukinnisus Väga sage Väga sage Kõhupuhitus Sage Sage Maksa ja sapiteede häired Alaniini aminotransferaasi aktiivsuse suureneminea CTCAEc 3. raskusaste Sage Sage (> 5 ×…20 × ULN) Kõik CTCAEc raskusastmed Väga sage Väga sage Aspartaadi aminotransferaasi aktiivsuse suureneminea Kõik CTCAEc raskusastmed Väga sage Väga sage Vaskulaarsed häired Hüpertensioon Väga sage Väga sage a Esinemissagedus põhineb uutel või halvenenud laboratoorsetel kõrvalekalletel algtasemega võrreldes. b Pantsütopeenia on määratletud kui hemoglobiinisisaldus < 100 g/l, trombotsüütide arv < 100 × 109/l ja neutrofiilide arv < 1,5 × 109/l (või 2. astme madal valgete vererakkude arv, kui neutrofiilide arv puudub), samaaegselt ühes laborihinnangus. c Kõrvaltoimete ühiste terminoloogiliste kriteeriumite (CTCAE) versioon 3.0, kus 1. raskusaste = kerge,

2. raskusaste = mõõdukas, 3. raskusaste = raske ja 4. raskusaste = eluohtlik

d Neid kõrvaltoimeid on tekstis lähemalt käsitletud. e Turuletulekujärgselt teatatud kõrvaltoimed Ravi lõpetamisel võivad MF-iga patsientidel taastuda MF-i sümptomid, nagu väsimus, luuvalu, palavik, nahasügelus, öine higistamine, sümptomaatiline põrna suurenemine ja kehakaalu vähenemine. Kliinilistes uuringutes naasis MF-i sümptomite üldskoor järkjärgult ravieelsele tasemele 7 päeva jooksul pärast ravi lõpetamist (vt lõik 4.4). Tabel 7 GvHD kliinilistes uuringutes teatatud kõrvaltoimete esinemissageduse kategooriad Kõrvaltoime sageduse sageduse sageduse sageduse Infektsioonid ja infestatsioonid CMV infektsioonid Väga sage Väga sage Sage Sage CTCAE3 ≥ 3. raskusaste Väga sage Sage Sage N/A5 Sepsis Väga sage Sage -6 -6 CTCAE ≥ 3. raskusaste4 Väga sage Sage -6 -6 Kuseteede infektsioonid Väga sage Sage Sage Sage CTCAE ≥ 3. raskusaste Sage Sage Sage Sage BK viirusinfektsioonid -6 -6 Sage Sage CTCAE ≥ 3. raskusaste -6 -6 Aeg-ajalt N/A5

Kõrvaltoime sageduse sageduse sageduse sageduse Vere ja lümfisüsteemi häired Trombotsütopeenia1 Väga sage Väga sage Väga sage Väga sage CTCAE 3. raskusaste Väga sage Väga sage Sage Sage CTCAE 4. raskusaste Väga sage Väga sage Väga sage Väga sage Aneemia1 Väga sage Väga sage Väga sage Väga sage CTCAE 3. raskusaste Väga sage Väga sage Väga sage Väga sage Neutropeenia1 Väga sage Väga sage Väga sage Väga sage CTCAE 3. raskusaste Väga sage Väga sage Sage Väga sage CTCAE 4. raskusaste Väga sage Väga sage Sage Väga sage Pantsütopeenia1,2 Väga sage Väga sage -6 -6 Ainevahetus- ja toitumishäired Hüperkolesteroleemia1 Väga sage Väga sage Väga sage Väga sage CTCAE 3. raskusaste Sage N/A5 Sage Sage CTCAE 4. raskusaste Sage N/A5 Aeg-ajalt Sage Kehakaalu suurenemine -6 -6 Sage Sage CTCAE ≥ 3. raskusaste -6 -6 N/A5 Sage Närvisüsteemi häired Peavalu Sage Sage Väga sage Väga sage CTCAE ≥ 3. raskusaste Aeg-ajalt N/A5 Sage Sage Vaskulaarsed häired Hüpertensioon Väga sage Väga sage Väga sage Väga sage CTCAE ≥ 3. raskusaste Sage Väga sage Sage Sage Seedetrakti häired Lipaasi aktiivsuse suurenemine1 -6 -6 Väga sage Väga sage CTCAE 3. raskusaste -6 -6 Sage Sage CTCAE 4. raskusaste -6 -6 Aeg-ajalt Sage Amülaasi aktiivsuse suurenemine1 -6 -6 Väga sage Väga sage CTCAE 3. raskusaste -6 -6 Sage Sage CTCAE 4. raskusaste -6 -6 Sage N/A5 Iiveldus Väga sage Sage -6 -6 CTCAE ≥ 3. raskusaste Aeg-ajalt N/A5 -6 -6 Kõhukinnisus -6 -6 Sage Sage CTCAE ≥ 3. raskusaste -6 -6 N/A5 N/A5 Maksa ja sapiteede häired Alaniini aminotransferaasi aktiivsuse suurenemine1 CTCAE 3. raskusaste Väga sage Väga sage Sage Väga sage CTCAE 4. raskusaste Sage N/A5 Aeg-ajalt Sage Aspartaadi aminotransferaasi aktiivsuse suurenemine1 CTCAE 3. raskusaste Sage Sage Sage Väga sage CTCAE 4. raskusaste N/A5 N/A5 Aeg-ajalt N/A5 Lihaste, luustiku ja sidekoe kahjustused Kreatiini fosfokinaasi aktiivsuse suurenemine veres1 CTCAE 3. raskusaste -6 -6 Sage N/A5 CTCAE 4. raskusaste -6 -6 Sage N/A5

Kõrvaltoime sageduse sageduse sageduse sageduse Neerude ja kuseteede häired Kreatiniini sisalduse suurenemine veres1 CTCAE 3. raskusaste -6 -6 Sage N/A5 CTCAE 4. raskusaste -6 -6 N/A5 N/A5 1 Esinemissagedus põhineb uutel või halvenenud laboratoorsetel kõrvalekalletel võrrelduna algtasemega. 2 Pantsütopeenia on määratletud kui hemoglobiinisisaldus < 100 g/l, trombotsüütide arv < 100 × 109/l ja neutrofiilide arv < 1,5 × 109/l (või 2. astme madal valgete vererakkude arv, kui neutrofiilide arv puudub), samaaegselt ühes laborihinnangus. 3 CTCAE versioon 4.03. 4 ≥ 3. raskusastme sepsis hõlmab 20 (10%) 5. raskusastme juhtu REACH2-s. 5. raskusastme juhtudest laste valimis ei teatatud. 5 Mittekohalduv: ühestki juhust ei ole teatatud. 6 „-“: selle näidustuse puhul ei ole tuvastatud ravimi kõrvaltoimet. Valitud kõrvaltoimete kirjeldus Aneemia MF-i III faasi kliinilistes uuringutes oli CTCAE 2. raskusastme või raskema aneemia tekke mediaanaeg 1,5 kuud. Üks patsient (0,3%) katkestas aneemia tõttu ravi. Ruksolitiniibiga ravitud patsientidel saabus vere hemoglobiinisisalduse vähenemise madalaim punkt (ligikaudu 10 g/l madalam võrreldes algtasemega) pärast 8…12-nädalast ravi ning taastus seejärel järkjärgult uuel tasemel, mis oli ligikaudu 5 g/l võrra madalam kui algtase. Nimetatud kulgu täheldati patsientidel sõltumata sellest, kas nad said ravi ajal transfusioone või mitte. Randomiseeritud platseebokontrolliga COMFORT-I uuringus said 60,6% MF-iga patsientidest ruksolitiniibi rühmas ning 37,7% MF-iga patsientidest platseeborühmas randomiseeritud raviperioodi vältel vere punaliblede transfusioone. COMFORT-II uuringus said vere punaliblede massi transfusioone 53,4% patsientidest ruksolitiniibi rühmas ning 41,1% patsientidest parima olemasoleva ravi rühmas. Olulise tähtsusega uuringute randomiseerimise perioodis oli aneemia esinemine PV-ga patsientide hulgas madalam võrreldes MF-iga patsientidega (40,8% vs. 82,4%). PV-ga patsientide hulgas teatati CTCAE 3. ja 4. raskusastme juhtudest 2,7%-l, samas MF-iga patsientidel oli esinemissagedus 42,56%. Ägeda (REACH2) ja kroonilise (REACH3) GvHD III faasi uuringutes teatati aneemiast (kõik raskusastmed) 75,0%-l ja 68,8%-l patsientidest, 3. raskusastme aneemiast vastavalt 47,7%-l ja 14,8%-l patsientidest. Ägeda ja kroonilise GvHD-ga lastel teatati aneemiast (kõik raskusastmed) 70,8%-l ja 49,1%-l patsientidest, 3. raskusastme aneemiast teatati vastavalt 45,8%-l ja 17,0%-l patsientidest. Trombotsütopeenia MF-i III faasi kliinilistes uuringutes oli 3. või 4. raskusastme trombotsütopeenia tekke mediaanaeg ligikaudu 8 nädalat. Trombotsütopeenia oli enamasti annuse vähendamisel või ravi katkestamisel mööduv. Trombotsüütide arvu taastumise mediaanaeg väärtuseni üle 50 000 raku/mm3 oli 14 päeva. Randomiseerimise järgus said trombotsüütide transfusioone 4,7% patsientidest ruksolitiniibi rühmas ning 4,0% patsientidest kontrollrühmas. Trombotsütopeenia tõttu katkestati ravi 0,7% patsientidest ruksolitiniibi rühmas ning 0,9% patsiendest kontrollrühmas. Patsientidel, kellel trombotsüütide arv enne ravi alustamist ruksolitiniibiga oli vahemikus 100 000…200 000/mm3, täheldati 3. või 4. raskusastme trombotsütopeeniat sagedamini kui patsientidel, kellel trombotsüütide arv enne ravi alustamist oli > 200 000/mm3 (64,2% vs. 38,5%).

Olulise tähtsusega uuringute randomiseerimise perioodis oli trombotsütopeenia esinemine PV-ga patsientide hulgas (16,8%) madalam võrreldes MF-iga patsientidega (69,8%). Raske (s.o CTCAE 3. ja 4. raskusaste) trombotsütopeenia esinemine oli PV-ga patsientide hulgas (2,7%) madalam võrreldes MF-iga patsientidega (11,6%). Ägeda GvHD III faasi uuringus (REACH2) täheldati 3. ja 4. raskusastme trombotsütopeeniat vastavalt 31,3%-l ja 47,7%-l patsientidest. Kroonilise GvHD III faasi uuringus (REACH3) esines 3. ja 4. raskusastme trombotsütopeeniat vähem (5,9% ja 10,7%) kui ägeda GvHD korral. Ägeda GvHD-ga lastel oli 3. raskusastme (14,6%) ja 4. raskusastme (22,4%) trombotsütopeenia esinemissagedus madalam kui REACH2-s. Kroonilise GvHD-ga lastel esines 3. ja 4. raskusastme trombotsütopeeniat vähem (7,7% ja 11,1%) kui ägeda GvHD-ga lastel.

Neutropeenia MF-i III faasi kliinilistes uuringutes oli 3. või 4. raskusastme neutropeenia tekke mediaanaeg 12 nädalat. Randomiseerimise järgus tuli 1,0%-l patsientidest neutropeenia tõttu annuse manustamist edasi lükata või vähendada ning neutropeenia tõttu katkestas ravi 0,3% patsientidest.

PV-ga patsientidel teatati III faasi uuringute randomiseerimise perioodis neutropeenia esinemisest 1,6%-l ruksolitiniibi kasutanud patsientidest võrrelduna 7%-ga võrdlusravimit saanud patsientidest. Ruksolitiniibi rühmas tekkis ühel patsiendil CTCAE 4. raskusastme neutropeenia. Ruksolitiniibi saanud patsientide laiendatud jälgimisuuringus tekkis kahel patsiendil CTCAE 4. raskusastme neutropeenia.

Ägeda GvHD III faasi uuringus (REACH2) täheldati 3. ja 4. raskusastme neutropeeniat vastavalt 17,9%-l ja 20,6%-l patsientidest. Kroonilise GvHD III faasi uuringus (REACH3) esines 3. ja 4. raskusastme neutropeeniat vähem (9,5% ja 6,7%) kui ägeda GvHD korral. 3. ja 4. raskusastme neutropeenia esinemissagedus lastel ägeda GvHD korral oli vastavalt 32,0% ja 22,0% ja kroonilise GvDH korral vastavalt 17,3% ja 11,1%.

Veritsus MF-i III faasi kliinilistes uuringutes täheldati veritsusi (sealhulgas intrakraniaalne ja seedetrakti veritsus, verevalumid ja teised veritsused) 32,6%-l patsientidest ruksolitiniibi rühmas ja 23,2%-l patsientidest võrdlusravi rühmas (platseebo või parim olemasolev ravi). 3. kuni 4. raskusastme verejooksude esinemissagedus oli ruksolitiniibi ja võrdlusravi rühmades sarnane (4,7% vs. 3,1%). Enamikul patsientidest, kellel ravi ajal täheldati veritsusi, esinesid verevalumid (65,3%). Verevalumeid täheldati ruksolitiniibi kasutanud patsientidel sagedamini kui võrdlusravi rühmas (23,1% vs. 11,6%). Intrakraniaalset verejooksu täheldati 1%-l ruksolitiniibi kasutanud patsientidest ja 0,9%-l võrdlusravi saanud patsientidest. Seedetrakti veritsust täheldati 5,0%-l ruksolitiniibi kasutanud patsientidest võrrelduna 3,1%-ga võrdlusravi saanud patsientidest. Teisi veritsusi (sealhulgas ninaverejooks, protseduurijärgne hemorraagia ja hematuuria) täheldati 13,3%-l ruksolitiniibi kasutanud patsientidest ja 10,3%-l võrdlusravi saanud patsientidest. MF-i III faasi kliiniliste uuringute pikaajalise jälgimisuuringu ajal suurenes veritsuste kumulatiivne esinemissagedus proportsionaalselt jälgimisperioodi pikkusega. Verevalumid olid kõige sagedamini teatatud veritsuste juhud (33,3%). Intrakraniaalsest ja seedetrakti verejooksust teatati vastavalt 1,3%-l ja 10,1%-l patsientidest.

Olulise tähtsusega PV-ga patsientide III faasi kliiniliste uuringute võrdlevas perioodis teatati veritsustest (sealhulgas intrakraniaalne ja seedetrakti veritsus, verevalumid ja muud verejooksud) 16,8%-l ruksolitiniibi patsientidest ja 15,3%-l patsientidest, kes said parimat olemasolevat ravi RESPONSE uuringus, ning 12,0%-l patsientidest, kes said parimat olemasolevat ravi RESPONSE 2 uuringus. Verevalumitest teatati 10,3%-l ruksolitiniibi patsientidest ja 8,1%-l patsientidest, kes said parimat olemasolevat ravi RESPONSE uuringus, ning 2,7%-l patsientidest, kes said parimat olemasolevat ravi RESPONSE 2 uuringus. Ruksolitiniibi patsientidel ei teatatud intrakraniaalse ega seedetrakti verejooksu juhtudest. Ühel ruksolitiniibi patsiendil esines 3. raskusastme veritsus (protseduurijärgne verejooks), ühestki 4. raskusastme veritsust ei teatatud. Teistest veritsustest (sealhulgas nt ninaverejooks, protseduurijärgne hemorraagia, igemete veritsus) teatati 8,7%-l

ruksolitiniibi patsientidest ja 6,3%-l patsientidest, kes said parimat olemasolevat ravi RESPONSE uuringus, ning 6,7%-l patsientidest, kes said parimat olemasolevat ravi RESPONSE 2 uuringus. PV III faasi kliiniliste uuringute pikaajalise jälgimisuuringu ajal suurenes veritsuste kumulatiivne esinemissagedus proportsionaalselt jälgimisperioodi pikkusega. Verevalumid olid kõige sagedamini teatatud veritsuste juhud (17,4%). Intrakraniaalsest ja seedetrakti veritsusest teatati vastavalt 0,3%-l ja 3,5%-l patsientidest.

Ägeda GvHD III faasi kliinilise uuringu (REACH2) võrdlevas perioodis teatati veritsustest 25,0%-l ja 22,0%-l patsientidest vastavalt ruksolitiniibi ja BAT-i rühmades. Veritsuste alarühmad olid ravirühmade vahel üldiselt sarnased: verevalumid (5,9% ruksolitiniibi vs. 6,7% BAT-i rühmas), seedetrakti veritsused (9,2% vs. 6,7%) ja teised veritsused (13,2% vs. 10,7%). Intrakraniaalse verejooksu juhtudest teatati 0,7%-l patsientidest BAT-i rühmas ja mitte ühelgi patsiendil ruksolitiniibi rühmas. Lastel oli veritsuste esinemissagedus 23,5%. ≥ 5%-l patsientidest teatati hemorraagilisest põiepõletikust ja ninaverejooksust (kumbagi 5,9%). Lastel ei teatatud intrakraniaalse veritsuse juhtudest.

Kroonilise GvHD III faasi kliinilise uuringu (REACH3) võrdlevas perioodis teatati verejooksudest 11,5%-l ja 14,6%-l patsientidest vastavalt ruksolitiniibi ja BAT-i rühmades. Verejooksu juhtude alarühmad olid ravirühmade vahel üldiselt sarnased: verevalumid (4,2% ruksolitiniibi vs. 2,5% BAT-i rühmas), seedetrakti verejooksud (1,2% vs. 3,2%) ja teised verejooksud (6,7% vs. 10,1%). Lastel oli veritsuste esinemissagedus 9,1%. Teatatud kõrvaltoimed olid ninaverejooks, veri väljaheites, hematoom, protseduurijärgne hemorraagia ja nahaverejooks (kõik 1,8%). Intrakraniaalse veritsuse juhtudest ei teatatud kroonilise GvHD korral.

Infektsioonid MF-i III faasi kliinilistes uuringutes täheldati 3. või 4. raskusastme kuseteede infektsioone 1,0%-l patsientidest, vöötohatist 4,3%-l patsientidest ja tuberkuloosi 1,0%-l patsientidest. III faasi kliinilistes uuringutes teatati sepsisest 3,0%-l patsientidest. Ruksolitiniibiga ravi saanud patsientide pikaajalise jälgimisperioodi käigus ei ilmnenud sepsise sagenemise trendi aja jooksul.

PV-ga patsientide III faasi uuringu randomiseerimise perioodis teatati ühest (0,5%) CTCAE 3. raskusastme ja mitte ühestki 4. raskusastme kuseteede infektsioonist. Herpes zoster’i esinemissagedus oli sarnane PV-ga patsientidel (4,3%) ja MF-iga patsientidel (4,0%). PV-ga patsientide hulgas esines üks CTCAE 3. raskusastme postherpeetilise neuralgia juht. Kopsupõletikust teatati 0,5%-l ruksolitiniibi kasutanud patsientidest võrrelduna 1,6%-ga võrdlusravi saanud patsientidest. Ühelgi ruksolitiniibi rühma patsiendil ei teatatud sepsise või tuberkuloosi juhtudest.

PV III faasi uuringute pikaajalise jälgimisuuringu ajal olid sagedasti teatatud infektsioonid kuseteede infektsioonid (11,8%), herpes zoster (14,7%) ja kopsupõletik (7,1%). Sepsisest teatati 0,6%-l patsientidest. Ühelgi patsiendil ei teatatud pikaajalises jälgimisuuringus tuberkuloosist. Ägeda GvHD III faasi uuringu (REACH2) võrdleva perioodi ajal teatati kuseteede infektsioonidest 9,9%-l (≥ 3. raskusastmega 3,3%) patsientidest ruksolitiniibi rühmas võrrelduna 10,7%-ga (≥ 3. raskusastmega 6,0%) patsientidest BAT-i rühmas. CMV-infektsioonidest teatati 28,3%-l (≥ 3. raskusastmega 9,3%) patsientidest ruksolitiniibi rühmas võrrelduna 8,7%-ga (≥ 3. raskusastmega 10,0%) patsientidest BAT-i rühmas. Sepsise juhtudest teatati 12,5%-l (≥ 3. raskusastmega 11,1%) patsientidest ruksolitiniibi rühmas võrrelduna 8,7%-ga (≥ 3. raskusastmega 6,0%) patsientidest BAT-i rühmas. BK-viirusinfektsioonist teatati ainult ruksolitiniibi rühmas 3 patsiendil ühe 3. raskusastme juhuga. Pikaajalise jälgimisuuringu ajal teatati ruksolitiniibi rühmas kuseteede infektsioonidest 17,9%-l patsientidest (≥ 3. raskusastmega 6,5%) ja CMV-infektsioonidest 32,3%-l patsientidest (≥ 3. raskusastmega 11,4%). Elundite haaratusega CMV-infektsiooni täheldati väga vähestel patsientidel; ükskõik mis raskusastmega CMV-koliidist, CMV-enteriidist ja CMV-seedetrakti infektsioonist teatati vastavalt neljal, kahel ja ühel patsiendil. Ükskõik mis raskusastmega sepsise juhtudest, sealhulgas septilisest šokist teatati 25,4%-l (≥ 3. raskusastmega 21,9%) patsientidest. Kuseteede infektsioonide ja sepsise juhtudest teatati ägeda GvHD-ga lastel harvemini (kumbagi 9,8%)

võrreldes täiskasvanud patsientide ja noorukitega. CMV-infektsioonidest teatati 31,4%-l lastest (3. raskusastmega 5,9%). Kroonilise GvHD III faasi uuringus (REACH3) võrdleva perioodi ajal teatati kuseteede infektsioonidest 8,5%-l (≥ 3. raskusastmega 1,2%) patsientidest ruksolitiniibi rühmas võrrelduna 6,3%-ga (≥ 3. raskusastmega 1,3%) patsientidest BAT-i rühmas. BK-viirusinfektsioonist teatati 5,5%-l (≥ 3. raskusastmega 0,6%) patsientidest ruksolitiniibi rühmas võrrelduna 1,3%-ga patsientidest BAT-i rühmas. CMV-infektsioonidest teatati 9,1%-l (≥ 3. raskusastmega 1,8%) patsientidest ruksolitiniibi rühmas võrrelduna 10,8%-ga (≥ 3. raskusastmega 1,9%) patsientidest BAT-i rühmas. Sepsise juhtudest teatati 2,4%-l (≥ 3. raskusastmega 2,4%) patsientidest ruksolitiniibi rühmas võrrelduna 6,3%-ga (≥3. raskusastmega 5,7%) patsientidest BAT-i rühmas. Pikaajalise jälgimisuuringu ajal teatati ruksolitiniibi rühmas kuseteede infektsioonidest ja BK-viirusinfektsioonidest vastavalt 9,3%-l (≥ 3. raskusastmega 1,3%) ja 4,9%-l (≥ 3. raskusastmega 0,4%) patsientidest. CMV-infektsioonidest ja sepsise juhtudest teatati vastavalt 8,8%-l (≥ 3. raskusastmega 1,3%) ja 3,5%-l (≥ 3. raskusastmega 3,5%) patsientidest. Kroonilise GvHD korral teatati kuseteede infektsioonidest 5,5%-l (3. raskusastmega 1,8%) ja BK-viirusinfektsioonidest 1,8%-l (≥ 3. raskusaste puudus) lastest. CMV-infektsioonidest teatati 7,3%-l (≥ 3. raskusaste puudus) lastest.

Lipaasi aktiivsuse suurenemine RESPONSE uuringu randomiseerimise perioodis esines lipaasiväärtuste halvenemist rohkem ruksolitiniibi rühmas võrrelduna kontrollrühmaga, peamiselt erinevuste tõttu 1. raskusastme juhtudes (18,2% vs. 8,1%). ≥ 2. raskusastme lipaasi aktiivsuse suurenemised olid ravirühmade vahel sarnased. RESPONSE 2 uuringus olid esinemissagedused ruksolitiniibi ja kontrollrühma vahel võrreldavad (10,8% vs. 8%). PV III faasi uuringute pikaajalise jälgimisuuringu ajal teatati 3. ja 4. raskusastme lipaasi aktiivsuse suurenemisest vastavalt 7,4%-l ja 0,9%-l patsientidest. Nendel patsientidel ei teatatud suurenenud lipaasi aktiivsusega kaasuvatest pankreatiidi nähtudest ega sümptomitest.

MF-i III faasi uuringutes teatati kõrgetest lipaasiväärtustest 18,7%-l ja 19,3%-l patsientidest ruksolitiniibi rühmades ja 16,6%-l ja 14,0%-l kontrollrühmades vastavalt COMFORT-I ja COMFORT-II uuringutes. Suurenenud lipaasi aktiivsusega patsientidel ei teatatud kaasuvatest pankreatiidi nähtudest ega sümptomitest.

Ägeda GvHD III faasi uuringu (REACH2) võrdlevas perioodis teatati uutest või halvenenud lipaasiväärtustest 19,7%-l patsientidest ruksolitiniibi rühmas võrrelduna 12,5%-ga patsientidest BAT-i rühmas; vastavad 3. raskusastme (3,1% vs. 5,1%) ja 4. raskusastme (0% vs. 0,8%) aktiivsuse suurenemised olid sarnased. Pikaajalise jälgimisuuringu ajal teatati ruksolitiniibi rühmas lipaasi aktiivsuse suurenemisest 32,2%-l patsientidest; 3. ja 4. raskusastme juhtudest teatati vastavalt 8,7%-l ja 2,2%-l patsientidest. Lipaasi aktiivsuse suurenemisest teatati 20,4%-l lastest (3. ja 4. raskusastmega vastavalt 8,5% ja 4,1%). Kroonilise GvHD III faasi uuringu (REACH3) võrdlevas perioodis teatati uutest või halvenenud lipaasiväärtustest 32,1%-l patsientidest ruksolitiniibi rühmas võrrelduna 23,5%-ga patsientidest BAT-i rühmas; vastavad 3. raskusastme (10,6% vs. 6,2%) ja 4. raskusastme (0,6% vs. 0%) aktiivsuse suurenemised olid sarnased. Pikaajalise jälgimisuuringu ajal teatati ruksolitiniibi rühmas lipaasi aktiivsuse suurenemisest 35,9%-l patsientidest; 3. ja 4. raskusastme juhtudest teatati vastavalt 9,5%-l ja 0,4%-l patsientidest. Lastel teatati lipaasi aktiivsuse suurenemisest harvem (20,4%, 3. ja 4. raskusastmega vastavalt 3,8% ja 1,9%).

Süstoolse vererõhu tõus III faasi kliinilistes olulise tähtsusega uuringutes registreeriti 31,5%-l patsientidest vähemalt ühel visiidil süstoolse vererõhu tõus 20 mmHg või rohkem võrrelduna 19,5%-ga võrdlusrühma patsientidest. COMFORT-I (MF-iga patsiendid) uuringus oli keskmine süstoolse vererõhu tõus võrreldes algtasemega 0…2 mmHg ruksolitiniibi puhul vs. 2…5 mmHg langus platseebo puhul. MF-iga patsientide COMFORT-II uuringus oli ruksolitiniibi ja platseeborühma vaheline erinevus väike.

PV-ga patsientide olulise tähtsusega uuringus oli randomiseerimise perioodis ruksolitiniibi rühmas keskmine süstoolse vererõhu tõus 0,65 mmHg võrreldes BAT-i rühmas vererõhu langusega 2 mmHg. Patsientide erirühmad

Lapsed Kokku uuriti ohutuse osas 106 GvHD-ga patsienti vanuses 2…< 18 aastat: 51 patsienti ägeda GvHD uuringutes (REACH4 uuringus 45 patsienti ja REACH2 uuringus 6 patsienti) ja 55 patsienti kroonilise GvHD uuringutes (REACH5 uuringus 45 patsienti ja REACH3 uuringus 10 patsienti). Ruksolitiniibiga ravi saanud lastel täheldatud ohutusprofiil oli sarnane täiskasvanud patsientidel täheldatuga.

Eakad Patsiente, kes olid vanuses > 65 aastat ja said ravi ruksolitiniibiga, uuriti ohutuse osas kokku 29 patsienti REACH2 uuringus ja 25 patsienti REACH3 uuringus. Üldiselt uusi ohutusprobleeme ei tuvastatud ja > 65-aastaste patsientide ohutusprofiil sarnanes 18…65-aastastel täheldatuga.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu.

4.9 Üleannustamine

Antidoot ruksolitiniibi üleannustamise raviks puudub. Kuni 200 mg üksikannuseid on talutud üsna hästi. Soovitatavatest annustest suuremate annuste korduval manustamisel on suurem oht müelosupressiooni tekkeks (sh leukopeenia, aneemia ja trombotsütopeenia). Üleannustamise ravi on vajaduse korral toetav.

Hemodialüüs ei kiirenda ilmselt ruksolitiniibi eemaldamist organismist.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: kasvajavastased ained, proteiini kinaasi inhibiitorid, ATC-kood: L01EJ01

Toimemehhanism Ruksolitiniib on Januse kinaaside JAK1 ja JAK2 selektiivne inhibiitor (IC väärtus JAK1 ja JAK2 ensüümide suhtes on vastavalt 3,3 nM ja 2,8 nM). Nimetatud ensüümid vahendavad terve rea tsütokiinide ja kasvufaktorite toimeid, mis on olulised hematopoeesis ja immuunfunktsioonis. MF ja PV on müeloproliferatiivsed kasvajad, mis on seotud JAK1 ja JAK2 signaalraja regulatsioonihäirega. Arvatakse, et selle regulatsioonihäire põhjuseks on tsirkuleerivate tsütokiinide kõrge tase, mis aktiveerib JAK-STAT rada, funktsioonimuutusega seotud mutatsioone nagu JAK2V617F ning negatiivsete regulatoorsete mehhanismide vaigistamist. MF-iga patsientidel esineb JAK signaalraja regulatsioonihäire sõltumata JAK2V617F mutatsiooni staatusest. > 95%-l PV-ga patsientidest esinevad aktiveerivad mutatsioonid JAK2-s (V617F-s või eksonis 12).

Ruksolitiniib pärsib hematoloogiliste kasvajate tsütokiinsõltuvates rakumudelites ning Ba/F3 rakkude vahendatud tsütokiin-mittesõltuvates rakumudelites, mis ekspresseerivad JAK2V617F muteerunud proteiini, JAK-STAT signaalimist ja rakkude proliferatsiooni, kusjuures IC väärtused on vahemikus 80…320 nM.

JAK-STAT signaalirajad osalevad mitmete GvHD patogeneesis oluliste immuunrakutüüpide arengu, proliferatsiooni ja aktivatsiooni regulatsioonis. Farmakodünaamilised toimed

Ruksolitiniib pärsib tsütokiinide poolt esile kutsutud STAT3 fosforüülimist tervete indiviidide ja MF-i ja PV-ga patsientide täisveres. Ruksolitiniibi maksimaalne STAT3 fosforüülimist pärssiv toime saabub 2 tundi pärast manustamist ning see toime möödub nii tervetel indiviididel kui ka MF-iga patsientidel 8 tunni pärast, mis näitab, et ruksolitiniib ega selle aktiivsed metaboliidid ei kumuleeru.

Müelofibroosi peamiste sümptomitega seotud põletikuliste markerite, nagu TNFalfa, IL-6 ja C-reaktiivse valgu algtaseme tõusnud väärtused vähenesid MF-iga patsientidel ravi korral ruksolitiniibiga. Ravi vältel ei tekkinud MF-iga patsientidel resistentsust ruksolitiniibi suhtes. Sarnaselt olid ka PV-ga patsientidel põletikumarkerite algtasemed tõusnud ja ruksolitiniibi raviga vähenes põletikumarkerite tase.

Spetsiaalses QT-intervalli uuringus tervetel vabatahtlikel ei täheldatud ruksolitiniibi üksikannustel QT/QTc intervalli pikendavat toimet kuni supraterapeutilise annuseni 200 mg, mis näitab, et ruksolitiniibil ei ole toimet südame repolarisatsioonile.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Müelofibroos MF-iga patsientidel (primaarne MF, polycythaemia vera järgne MF või essentsiaalse trombotsüteemia järgne MF) on läbi viidud kaks III faasi randomiseeritud uuringut (COMFORT-I ja COMFORT-II). Mõlemas uuringus oli patsientidel palpeeritav põrn (vähemalt 5 cm allpool roidekaart) ning riskikategooria „keskmine-2“ või suur risk rahvusvahelise töörühma (International Working Group) konsensuskriteeriumite järgi. Ruksolitiniibi algannus põhines trombotsüütide arvul. Patsiendid, kelle trombotsüütide arv oli ≤ 100 000/mm3, ei vastanud COMFORT uuringute osalemiskriteeriumitele, kuid 69 patsienti kaasati EXPAND uuringusse – avatud Ib faasi annustselgitav uuring patsientidel, kellel oli MF (primaarne MF, polycythaemia vera järgne MF või essentsiaalse trombotsüteemia järgne MF) ja trombotsüütide arv algtasemel ≥ 50 000…< 100 000/mm3.

COMFORT-I oli topeltpime randomiseeritud platseebokontrolliga uuring 309 patsiendil, kes olid resistentsed olemasolevale ravile või kellele see ravi ei sobinud. Uuringu esmane tulemusnäitaja oli patsientide osakaal, kellel saavutati magnetresonantstomograafia (MRT) või kompuutertomograafia (KT) alusel hinnates 24. nädalal põrna mahu ≥ 35% vähenemine võrreldes algtasemega.

Uuringu teisesed tulemusnäitajad olid põrna mahu ≥ 35% vähenemise püsimise kestus, patsientide osakaal, kellel täheldati 24. nädalal võrreldes algtasemega modifitseeritud MF-i sümptomite hindamisvormi (Myelofibrosis Symptom Assessment Form, MFSAF versioon 2.0) alusel sümptomite üldskoori ≥ 50% vähenemist, sümptomite üldskoori muutust, ning üldine elulemus. COMFORT-II oli avatud randomiseeritud uuring, mis viidi läbi 219 patsiendil. Patsiendid randomiseeriti uuringusse suhtega 2 : 1 ruksolitiniib vs. parim olemasolev ravi. Parima olemasoleva ravi rühmas said 47% patsientidest ravi hüdroksüuureaga ja 16% glükokortikosteroididega. Esmane tulemusnäitaja oli patsientide osakaal, kellel saavutati MRT või KT alusel hinnates 48. nädalal põrna mahu ≥ 35% vähenemine võrreldes algtasemega.

Teisesed tulemusnäitajad olid patsientide osakaal, kellel saavutati 24. nädalal põrna mahu ≥ 35% vähenemine võrreldes algtasemega ning põrna mahu ≥ 35% vähenemise püsimise kestus.

Nii COMFORT-I kui ka COMFORT-II uuringutes olid patsientide algtaseme demograafilised näitajad ravirühmade vahel sarnased.

Tabel 8 Patsientide osakaal, kellel saavutati 24. nädalal (COMFORT-I) ja 48. nädalal (COMFORT-II) põrna mahu ≥ 35% vähenemine võrreldes algtasemega (ravikavatsuslik populatsioon)

Ajapunktid 24. nädal 48. nädal Patsientide arv (%), kellel 65 (41,9%) 1 (0,7) 41 (28,5%) 0 põrna maht vähenes ≥ 35% 95% usalduspiirid (%) 34,1; 50,1 0; 3,6 21,3; 36,6 0,0; 5,0 p-väärtus < 0,0001 < 0,0001

Sõltumata JAK2V617F mutatsiooni esinemisest (tabel 9) või haiguse alamtüübist (primaarne MF, polycythaemia vera järgne MF või essentsiaalse trombotsüteemia järgne MF) saavutati põrna mahu ≥ 35% vähenemine (tabel 8) võrreldes algtasemega oluliselt suuremal osal patsientidest ruksolitiniibi rühmas.

Tabel 9 Patsientide osakaal, kellel saavutati algtasemega võrreldes ≥ 35% põrna mahu vähenemine JAK mutatsiooni staatuse järgi (ohutuse populatsioon)

Ruksolitiniib Platseebo Ruksolitiniib Parim olemasolev ravi JAK Positiivne Negatiivne Positiivne Negatiivne Positiivne Negatiivne Positiivne Negatiivne mutat- (N = 113) (N = 40) (N = 121) (N = 27) (N = 110) (N = 35) (N = 49) (N = 20) siooni n (%) n (%) n (%) n (%) n (%) n (%) n (%) n (%) staatus Patsien- 54 11 1 0 36 5 0 0 tide arv (47,8) (27,5) (0,8) (32,7) (14,3) (%), kellel põrna maht vähenes ≥ 35% Ajahetk Pärast 24 nädalat Pärast 48 nädalat Vähemalt 24 nädalat püsiva põrna ravivastuse (≥ 35% vähenemine) tõenäosus ruksolitiniibiga ravi ajal oli COMFORT-I uuringus 89% ja COMFORT-II uuringus 87%, tõenäosus, et ravivastus säilib vähemalt 48 nädalat, oli COMFORT-II uuringus 52%. COMFORT-I uuringus saavutas ruksolitiniibi rühmas 45,9% patsientidest 24. nädalal sümptomite üldskoori ≥ 50% vähenemise võrreldes algtasemega (mõõdetud, kasutades MFSAF päevikut v2.0), platseeborühmas oli tulemus vastavalt 5,3% (p < 0,0001 hii-ruut testi alusel). 24. nädalal oli EORTC QLQ C30 küsimustiku alusel üldise tervisliku seisundi skoor ruksolitiniibi rühmas +12,3 ja platseeborühmas vastavalt -3,4 (p < 0,0001).

COMFORT-I uuringus, pärast jälgimisperioodi mediaankestusega 34,3 kuud, oli ruksolitiniibi rühma randomiseeritud patsientide suremus 27,1% võrreldes 35,1%-ga platseeborühmas; HR 0,687; 95% CI 0,459; 1,029; p = 0,0668.

COMFORT-I uuringus, pärast jälgimisperioodi mediaankestusega 61,7 kuud, oli ruksolitiniibi rühma randomiseeritud patsientide suremus 44,5% (69 patsienti 155-st) võrreldes 53,2%-ga (82 patsienti 154-st) platseeborühmas. Võrreldes platseeboga oli ruksolitiniibi rühmas surma risk 31% väiksem (HR 0,69; 95% CI 0,50; 0,96; p = 0,025).

COMFORT-II uuringus, pärast jälgimisperioodi mediaankestusega 34,7 kuud, oli ruksolitiniibi rühmas suremus 19,9% võrreldes 30,1%-ga parima olemasoleva ravi (best available treatment, BAT) rühma randomiseeritud patsientidel; HR 0,48; 95% CI 0,28; 0,85; p = 0,009. Mõlemas uuringus seostati ruksolitiniibi rühma märgitud madalamat suremusmäära polycythaemia vera või essentsiaalse trombotsüteemia alagruppidest saadud andmetega. COMFORT-II uuringus, pärast jälgimisperioodi mediaankestusega 55,9 kuud, oli ruksolitiniibi rühma randomiseeritud patsientide suremus 40,4% (59 patsienti 146-st) võrreldes 47,9%-ga (35 patsienti 73-st) parima olemasoleva ravi rühmas. Võrreldes parima olemasoleva ravi rühmaga oli ruksolitiniibi rühmas surma risk 33% väiksem (HR 0,67; 95% CI 0,44; 1,02; p = 0,062).

Polycythaemia vera Randomiseeritud avatud aktiivse võrdlusravimiga kontrollitud III faasi uuringusse (RESPONSE) oli kaasatud 222 PV-ga patsienti, kes olid hüdroksüuurea suhtes resistentsed, määratlus põhineb ELN-i (European Leukemia Net) rahvusvahelise töögrupi avaldatud kriteeriumitel. 110 patsienti randomiseeriti ruksolitiniibi rühma ja 112 patsienti BAT-i rühma. Ruksolitiniibi algannus oli 10 mg kaks korda ööpäevas. Vastavalt taluvusele ja efektiivsusele kohandati individuaalselt patsientide annust maksimaalse annuseni 25 mg kaks korda ööpäevas. BAT-i määras uurija patsiendipõhiselt ja sinna kuulusid hüdroksüuurea (59,5%), interferoon / pegüleeritud interferoon (11,7%), anagreliid (7,2%), pipobromaan (1,8%) ja jälgimine (15,3%).

Uuringu alguses olid rühmad demograafiliselt ja haiguse omaduste poolest võrreldavad. Mediaanvanus oli 60 aastat (vahemik 33...90 aastat). Ruksolitiniibi rühmas oli patsientide PV diagnoosi mediaanväärtus 8,2 aastat ning eelnevalt oli hüdroksüuureaga ravi kestnud mediaanväärtusena ligikaudu 3 aastat. Enamikul patsientidest (> 80%) oli viimase 24 nädala jooksul enne skriinimist tehtud vähemalt kahel korral flebotoomiat. Puuduvad võrdlevad andmed pikaajalise elulemuse ja haiguse tüsistuste esinemise kohta.

Esmane liittulemusnäitaja oli patsientide osakaal, kellele esiteks puudus vajadus teha flebotoomiat (hematokriti (HCT) kontroll), ja teiseks, kelle põrna maht oli 32. nädalaks vähenenud ≥ 35% võrreldes algtasemega. Flebotoomia vajadust defineeriti kui kinnitatud HCT > 45%, s.o vähemalt 3 protsendipunkti suurem kui HCT algtasemel või kinnitatud HCT > 48%, sõltuvalt kumb väärtus oli madalam. Kõige olulisemad teisesed tulemusnäitajad olid patsientide osakaal, kes saavutasid esmase tulemusnäitaja ning püsisid progressioonivabad vähemalt 48 nädalat, aga ka patsientide osakaal, kes saavutasid täieliku hematoloogilise remissiooni 32. nädalaks.

Uuringus saavutati peamine eesmärk ning suurem osakaal ruksolitiniibi patsiente saavutas esmase liittulemusnäitaja ning kõik selle üksikud osad. Ruksolitiniibiga ravi saanud patsientidest (23%) saavutas oluliselt rohkem esmase tulemusnäitaja (p < 0,0001) võrreldes BAT-iga (0,9%). Hematokriti kontrolli saavutas 60% patsientidest ruksolitiniibi rühmas võrreldes 18,8%-ga BAT-i rühmas ning ≥ 35%-lise põrna mahu vähenemise saavutas 40% patsientidest ruksolitiniibi rühmas võrreldes 0,9%-ga BAT-i rühmas (Joonis 1). Samuti saavutati mõlemad olulisemad teisesed tulemusnäitajad. Täieliku hematoloogilise remissiooni saavutanud patsientide osakaal oli ruksolitiniibi rühmas 23,6% võrreldes 8,0%-ga BAT-i rühmas (p = 0,0013) ning 48. nädalaks kestma jäänud esmase tulemusnäitaja saavutas ruksolitiniibi rühmas 20% võrreldes 0,9%-ga BAT-i rühmas (p < 0,0001).

Joonis 1 Esmase tulemusnäitaja ja esmase tulemusnäitaja komponendid saavutanud patsiendid 32. nädalal P-väärtus: < 0,0001 Šansside suhe (ruksolitiniib/BAT) Esmase tulemusnäitaja üksikud ja 95% CI: osad 32. nädalal 32,67 (5,04; 1337) Esmane liittulemusnäitaja ≥ 35% põrna mahu Hematokriti kontroll ilma

32. nädalal vähenemine flebotoomiata

Sümptomite mõju hinnati, kasutades MPN-SAF sümptomite üldskoori (total symptom score, TSS) elektroonilist päevikut, mis koosnes 14 küsimusest. 32. nädalaks oli ≥ 50% TSS-14 ja TSS-5 vähenemise saavutanud vastavalt 49% ja 64% ruksolitiniibiga ravi saanud patsientidest võrreldes ainult 5% ja 11%-ga BAT-i rühmas. Hinnangut ravist saadud kasule mõõdeti Patsiendi muutuse üldmulje (Patient Global Impression of Change, PGIC) küsimustikuga. 66% ruksolitiniibi patsientidest võrreldes 19%-ga BAT-i rühmas teatas üldmulje paranemisest juba 4 nädalat pärast ravi alustamist. Hinnang ravist saadud kasule oli ruksolitiniibi patsientide hulgas kõrgem ka 32. nädalal (78% versus 33%).

80. nädalal ja 256. nädalal pärast randomiseerimist viidi RESPONSE uuringus läbi täiendav analüüs hindamaks ravivastuse püsivust. 25 patsiendist, kes saavutasid 32. nädalaks esmase ravivastuse, progresseerus 3 patsienti 80. nädalaks ja 6 patsienti 256. nädalaks. Tõenäosus, et ravivastus säilib 32. nädalast 80. nädalani ja 256. nädalani, oli vastavalt 92% ja 74% (vt tabel 10). Tabel 10 Esmase ravivastuse püsivus RESPONSE uuringus

32. nädalaks esmase 25/110 (23%) n/a n/a

ravivastuse saavutanud patsiendid* n/N (%) Esmase ravivastuse n/a 22/25 19/25 säilitanud patsiendid Tõenäosus, et esmane n/a 92% 74% ravivastus säilib * Vastavalt esmase ravivastuse liittulemusnäitaja kriteeriumile: flebotoomia vajaduseta (hematokriti kontroll) ja põrna mahu vähenemine ≥ 35% võrreldes algtasemega. n/a: ei kohaldata Teises randomiseeritud avatud aktiivse võrdlusravimi kontrolliga IIIb faasi kliinilises uuringus (RESPONSE 2) oli kaasatud 149 PV-ga patsienti, kes olid hüdroksüuurea suhtes resistentsed, kuid ilma palpeeritava splenomegaaliata. Esmane tulemusnäitaja oli patsientide osakaal, kellel saadi 28. nädalaks hematokrit kontrolli alla (flebotoomia vajaduseta) (62,2% ruksolitiniibi rühmas versus 18,7% parima olemasoleva ravi rühmas). Olulise tähtsusega teisene tulemusnäitaja oli patsientide

osakaal, kes saavutasid 28. nädalaks täieliku hematoloogilise remissiooni (23,0% ruksolitiniibi rühmas versus 5,3% parima olemasoleva ravi rühmas). Siirik-peremehe-vastu haigus Kahes randomiseeritud avatud mitmekeskuselises III faasi uuringus hinnati ruksolitiniibi ägeda (REACH2) ja kroonilise GvHD-ga (REACH3) patsientidel alates 12 aasta vanusest pärast allogeenset vereloome tüvirakkude siirdamist (allogeneic haematopoietic stem cell transplantation, alloSCT) ning ebapiisavat ravivastust kortikosteroididele ja/või teistele süsteemsetele ravimitele. Ruksolitiniibi algannus oli 10 mg kaks korda ööpäevas.

Äge siirik-peremehe-vastu haigus REACH2 uuringus randomiseeriti 309 patsienti, kellel oli 2. kuni 4. raskusastme kortikosteroidresistentne äge GVHD, suhtega 1 : 1 saama kas ruksolitiniibi või parimat olemasolevat ravi. Patsiendid stratifitseeriti vastavalt ägeda GvHD raskusastmele randomiseerimise ajal. Resistentsus kortikosteroidide suhtes määrati, kui patsientide haigus süvenes pärast vähemalt 3 päeva, kui ei õnnestunud saavutada ravivastust pärast 7 päeva või kui ei õnnestunud lõpetada kortikosteroidravi.

BAT-i määras uurija patsiendipõhiselt ja sinna kuulusid antitümotsüütglobuliin (anti-thymocyte globulin, ATG), kehaväline fotoferees (extracorporeal photopheresis, ECP), mesenhümaalsed stromaalrakud (mesenchymal stromal cells, MSC), metotreksaat madalas annuses (methotrexate, MTX), mükofenolaatmofetiil (mycophenolate mofetil, MMF), mTOR-i inhibiitorid (everoliimus või siroliimus), etanertsept või infliksimab.

Lisaks ruksolitiniibi või BAT-i saamisele võisid patsiendid toetava ravina saada tavapärast allogeenset tüvirakkude siirdamist, sealhulgas viirusvastaseid ravimeid ja toetavat transfusiooni. Ruksolitiniib lisati jätkuvale ravile kortikosteroidide ja/või kaltsineuriini inhibiitoritega (calcineurin inhibitors, CNI), nagu tsüklosporiin või takroliimus ja/või toopilised või inhaleeritavad kortikosteroidravimid, vastavalt asutuse juhenditele.

Patsiendid, kes said ägeda GvHD raviks varem ühte süsteemset ravimit peale kortikosteroidide ja CNI-de, vastasid uuringus osalemise kriteeriumitele. Täiendavalt kortikosteroidide ja CNI-de kasutamisele lubati jätkata eelneva süsteemse ravimi kasutamist ägeda GvHD raviks ainult juhul, kui seda kasutati ägeda GvHD profülaktikaks (st raviga alustati enne ägeda GvHD diagnoosi saamist) vastavalt tavapärasele meditsiinipraktikale.

Parimat olemasolevat ravi saanud patsiendid võisid pärast 28. päeva üle minna ruksolitiniibile, kui nad vastasid järgnevatele kriteeriumitele:

• ei õnnestunud vastata 28. päevaks esmase tulemusnäitaja definitsioonile (lõplik ravivastus või osaline ravivastus) VÕI
• kaotasid seejärel ravivastuse ja vastasid kriteeriumitele haiguse süvenemise, vastuolulise või puuduva ravivastuse osas, mistõttu oli vajalik lisada ägeda GvHD raviks uus täiendav süsteemne immuunsupressiivne ravim, JA
• puudusid kroonilise GvHD nähud/sümptomid.

Ruksolitiniibi annust lubati vähendada pärast 56. päeva visiiti ravivastuse saanud patsientidel. Mõlema ravirühma demograafilised ja haigustunnused olid ravi alguses ühtlased. Mediaanvanus oli 54 aastat (vahemik 12…73 aastat). Uuringus osalejatest olid 2,9% noorukid, 59,2% mehed ja 68,9% valge rassi esindajad. Enamusel uuringusse kaasatud patsientidest esines pahaloomuline põhihaigus.

Ruksolitiniibi ja BAT-i rühmas esines äge GvHD 2. raskusastmega vastavalt 34%-l ja 34%-l, 3. raskusastmega 46%-l ja 47%-l ning 4. raskusastmega 20%-l ja 19%-l patsientidest.

Patsientide ebapiisavat ravivastust kortikosteroididele ruksolitiniibi ja BAT-i rühmades iseloomustas: i) ei saavutatud ravivastust pärast 7 päeva ravi kortikosteroididega (vastavalt 46,8% ja 40,6%), ii) ei

õnnestunud vähendada kortikosteroidide annust (vastavalt 30,5% ja 31,6%) või iii) haigus süvenes pärast 3 ravipäeva (vastavalt 22,7% ja 27,7%). Kõigil patsientidel mõjutas äge GvHD elunditest kõige enam nahka (54,0%) ja alumist seedetrakti (68,3%). Ruksolitiniibi rühmas mõjutas äge GvHD rohkem nahka (60,4%) ja maksa (23,4%), võrreldes BAT-i rühmaga (nahk: 47,7% ja maks: 16,1%).

Kõige sagedamini eelnevalt kasutatud ägeda GvHD süsteemsed ravimid olid kortikosteroidid koos CNI-dega (49,4% ruksolitiniibi rühmas ja 49,0% BAT-i rühmas).

Esmane tulemusnäitaja oli üldine ravivastus 28. päeval, defineeritud kui täieliku või osalise ravivastusega patsientide osakaal mõlemas rühmas ilma varasema haiguse süvenemise, vastuolulise või puuduva ravivastuse jaoks vajalike täiendavate süsteemsete ravimite kasutuselevõtuta vastavalt uurija hinnangule Harris et al. (2016) kriteeriumite põhjal.

Põhiline teisene tulemusnäitaja oli patsientide osakaal, kes saavutasid 28. päeval täieliku või osalise ravivastuse ja kelle täielik või osaline ravivastus säilis 56. päevani.

REACH2 saavutas oma peamise eesmärgi. Üldine ravivastus 28. päeval oli ruksolitiniibi rühmas (62,3%) kõrgem kui BAT-i rühmas (39,4%). Nende kahe ravirühma vahel oli statistiliselt oluline erinevus (Cochrani-Manteli-Haenszeli test, stratifitseeritud, p < 0,0001, kahepoolne, šansside suhe: 2,64; 95% CI: 1,65; 4,22).

Ruksolitiniibi rühmas oli ka suurem täieliku ravivastuse saavutanute osakaal (34,4%) kui BAT-i rühmas (19,4%).

28. päeva üldine ravivastus oli 2. raskusastme GvHD korral 76%, 3. raskusastme GvHD korral 56% ja 4. raskusastme GvHD korral 53% ruksolitiniibi rühmas ning 2. raskusastme GvHD korral 51%, 3. raskusastme GvHD korral 38% ja 4. raskusastme GvHD korral 23% BAT-i rühmas.

28. päeval ravile mittevastanute seas ruksolitiniibi ja BAT-i rühmas süvenes haigus vastavalt 2,6%-l ja 8,4%-l patsientidest.

Üldised tulemused on toodud tabelis 11.

Tabel 11 Üldine ravivastus 28. päeval REACH2 uuringus

Üldine ravivastus 96 (62,3) 54,2; 70,0 61 (39,4) 31,6; 47,5 Šansside suhe (95% CI) 2,64 (1,65; 4,22) p-väärtus (2-poolne) p < 0,0001 Täielik ravivastus 53 (34,4) 30 (19,4) Osaline ravivastus 43 (27,9) 31 (20,0) Uuring saavutas oma põhilise tulemusnäitaja vastavalt esmasele andmeanalüüsile. Püsiv üldine ravivastus 56. päeval oli 39,6% (95% CI: 31,8; 47,8) ruksolitiniibi rühmas ja 21,9% (95% CI: 15,7; 29,3) BAT-i rühmas. Kahe ravirühma vahel esines statistiliselt oluline erinevus (šansside suhe: 2,38; 95% CI: 1,43; 3,94; p = 0,0007). Täieliku ravivastuse saavutanud patsientide osakaal oli 26,6% ruksolitiniibi rühmas võrreldes 16,1%-ga BAT-i rühmas. Kokku läks algselt BAT-i rühma randomiseeritud patsientidest 49 (31,6%) üle ruksolitiniibi rühma.

Krooniline siirik-peremehe-vastu haigus REACH3 uuringus randomiseeriti 329 mõõduka või raske kortikosteroidresistentse kroonilise GVHD-ga patsienti suhtega 1 : 1 saama kas ruksolitiniibi või BAT-i. Patsiendid stratifitseeriti vastavalt kroonilise GvHD raskusastmele randomiseerimise ajal. Resistentsus kortikosteroidide suhtes

määrati, kui patsiendid ei saavutanud ravivastust või haigus süvenes pärast 7 päeva või kui haigus püsis 4 nädalat või kui kahel korral ei õnnestunud lõpetada kortikosteroidravi. BAT-i määras uurija patsiendipõhiselt ja sinna kuulusid kehaväline fotoferees, metotreksaat madalas annuses, mükofenolaatmofetiil, mTOR-i inhibiitorid (everoliimus või siroliimus), infliksimab, rituksimab, pentostatiin, imatiniib või ibrutiniib.

Lisaks ruksolitiniibi või BAT-i saamisele võisid patsiendid toetava ravina saada tavapärast allogeenset tüvirakkude siirdamist, sealhulgas viirusvastaseid ravimeid ja toetavat transfusiooni. Kortikosteroidide ja CNI-de, nagu tsüklosporiini või takroliimuse ja toopiliste või inhaleeritavate kortikosteroidravimite kasutamine oli vastavalt tavajuhenditele lubatud.

Patsiendid, kes said kroonilise GvHD raviks varem ühte süsteemset ravimit peale kortikosteroidide ja/või CNI-de, vastasid uuringus osalemise kriteeriumitele. Täiendavalt kortikosteroidide ja CNI-de kasutamisele lubati jätkata eelneva süsteemse ravimi kasutamist kroonilise GvHD raviks ainult juhul, kui seda kasutati kroonilise GvHD profülaktikaks (st raviga alustati enne kroonilise GvHD diagnoosi saamist) vastavalt tavapärasele ravijuhisele.

BAT-i saanud patsiendid võisid ruksolitiniibile üle minna 169. päeval ja pärast seda haiguse süvenemise, vastuolulise või puuduva ravivastuse tõttu, toksilisuse tekkimisel BAT-ile või kroonilise GvHD ägenemise tõttu.

Efektiivsus patsientidel, kes lähevad aktiivselt ägedalt GvHD-lt üle kroonilisele GvHD-le ilma kortikosteroidide ja teiste süsteemsete ravimite annuste vähendamiseta, on teadmata. Efektiivsus ägeda või kroonilise GvHD korral pärast doonori lümfotsüüdi infusiooni ja patsientidel, kes ei talu ravi steroididega, on teadmata.

Ruksolitiniibi annust lubati vähendada pärast 169. päeva visiiti.

Mõlema ravirühma demograafilised ja haigustunnused olid ravi alguses ühtlased. Mediaanvanus oli 49 aastat (vahemik 12…76 aastat). Uuringus osalejatest olid 3,6% noorukid, 61,1% mehed ja 75,4% valge rassi esindajad. Enamusel uuringusse kaasatud patsientidest esines pahaloomuline põhihaigus.

Kortikosteroidresistentse kroonilise GvHD diagnoosi raskusastmed ühtlustati kahe ravirühma vahel, vastavalt mõõdukas 41% ja 45%, ning raske 59% ja 55% ruksolitiniibi ja BAT-i rühmas.

Patsientide ebapiisavat ravivastust kortikosteroididele ruksolitiniibi ja BAT-i rühmas iseloomustas: i) puuduv ravivastus või haiguse süvenemine pärast vähemalt 7 päeva ravi kortikosteroididega annuses, mis vastab prednisoloonile 1 mg/kg ööpäevas (vastavalt 37,6% ja 44,5%), ii) haiguse püsimine pärast 4 nädalat annuse 0,5 mg/kg ööpäevas korral (35,2% ja 25,6%) või iii) sõltuvus kortikosteroididest (vastavalt 27,3% ja 29,9%). Kõikidest patsientidest oli ruksolitiniibi rühmas 73%-l ja 45%-l mõjutatud vastavalt nahk ja kopsud, võrreldes 69% ja 41%-ga BAT-i rühmas.

Kõige sagedamini eelnevalt kasutatud kroonilise GvHD süsteemsed ravimid olid ainult kortikosteroidid (43% ruksolitiniibi rühmas ja 49% BAT-i rühmas) ja kortikosteroidid koos CNI-dega (41% ruksolitiniibi rühmas ja 42% BAT-i rühmas).

Esmane tulemusnäitaja oli üldine ravivastus 169. päeval, defineeritud kui täieliku või osalise ravivastusega patsientide osakaal mõlemas rühmas ilma varasema haiguse süvenemise, vastuolulise või puuduva ravivastuse jaoks vajalike täiendavate süsteemsete ravimite kasutuselevõtuta vastavalt uurija hinnangule riikliku tervishoiuameti (National Institutes of Health, NIH) kriteeriumite põhjal.

Põhiline teisene tulemusnäitaja oli ebaõnnestumistevaba elulemus (failure free survival, FFS), liitaeg lõppsündmuseni, hõlmates varaseimat järgmistest juhtudest: i) põhihaiguse retsidiiv või kordumine või

surm põhihaiguse tõttu, ii) retsidiiviga mitteseotud suremus või iii) teise süsteemse ravimi lisamine või alustamine kroonilise GvHD raviks. REACH3 saavutas oma peamise eesmärgi. Esmase analüüsi ajal (andmed seisuga 8. mai 2020) oli üldine ravivastus 24. nädalal ruksolitiniibi rühmas (49,7%) kõrgem kui BAT-i rühmas (25,6%). Ravirühmade vahel oli statistiliselt oluline erinevus (Cochrani-Manteli-Haenszeli test, stratifitseeritud, p < 0,0001, kahepoolne, šansside suhe: 2,99; 95% CI: 1,86; 4,80). Tulemused on toodud tabelis 12.

169. päeval ravile mittevastanute seas ruksolitiniibi ja BAT-i rühmas süvenes haigus vastavalt 2,4%-l ja 12,8%-l patsientidest.

Tabel 12 Üldine ravivastus 169. päeval REACH3 uuringus

Üldine ravivastus 82 (49,7) 41,8; 57,6 42 (25,6) 19,1; 33,0 Šansside suhe (95% CI) 2,99 (1,86; 4,80) p-väärtus (2-poolne) p < 0,0001 Täielik ravivastus 11 (6,7) 5 (3,0) Osaline ravivastus 71 (43,0) 37 (22,6)

Põhiline teisene tulemusnäitaja, FFS, näitas statistiliselt olulist 63% riski vähenemist ruksolitiniibi rühmas võrreldes BAT-i rühmaga (HR 0,370; 95% CI: 0,268; 0,510; p < 0,0001). 6. kuul oli enamus ebaõnnestumistevaba elulemuse juhtudest „teise süsteemse ravimi lisamine või sellega alustamine kroonilise GvHD raviks“ (selle juhu tõenäosus oli 13,4% vs. 48,5% vastavalt ruksolitiniibi ja BAT-i rühmas). „Põhihaiguse retsidiivi“ ja retsidiiviga mitteseotud suremuse (non-relapse mortality, NRM) tulemused olid 2,46% vs. 2,57% ja 9,19% vs. 4,46% vastavalt ruksolitiniibi ja BAT-i rühmas. Ainult retsidiiviga mitteseotud suremuse andmete põhjal ei täheldatud koondjuhtudes erinevust ravirühmade vahel. Lapsed

Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama ruksolitiniibiga läbi viidud uuringute tulemusi laste kõikide alarühmade kohta MF-i ja PV ravis. Ruksolitiniibi ohutust ja efektiivsust GvHD-ga lastel alates 2 aasta vanusest toetavad randomiseeritud III faasi uuringutest REACH2 ja REACH3 pärinevad andmed ning avatud üheharulistest II faasi uuringutest REACH4 ja REACH5 pärinevad andmed (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2). Üheharuline uuringu disain ei eralda ruksolitiniibiga ravi panust üldisesse efektiivsusesse.

Äge siirik-peremehe-vastu haigus REACH4 uuringus raviti ruksolitiniibi ja kortikosteroididega +/– CNI-ga 45 2. kuni 4. raskusastme ägeda GvHD-ga last, et hinnata ruksolitiniibi ohutust, efektiivsust ja farmakokineetikat. Patsiendid registreeriti vanuse alusel 4 rühma (1. rühm [≥ 12…< 18 aastat, N = 18], 2. rühm [≥ 6…< 12 aastat, N = 12], 3. rühm [≥ 2…< 6 aastat, N = 15] ja 4. rühm [≥ 28 päeva…< 2 aastat, N = 0]). Kasutatud annused olid 10 mg kaks korda ööpäevas 1. rühmas, 5 mg kaks korda ööpäevas 2. rühmas ja 4 mg/m2 kaks korda ööpäevas 3. rühmas; patsiente raviti 24 nädalat või kuni ravi katkestamiseni. Ruksolitiniibi manustati alla 12-aastastele lastele kas 5 mg tableti või kapsli/suukaudse lahusena.

Uuringusse kaasati steroidresistentse haigusega või varem ravi mittesaanud patsiendid. Patsiendid hinnati steroidide suhtes resistentseteks vastavalt tervishoiuasutuse kriteeriumitele või arsti otsusega, kui kriteeriume ei olnud kehtestatud, ning neil ei olnud lubatud lisaks kortikosteroidravile saada rohkem kui ühte eelnevat süsteemset ravi ägeda GvHD tõttu. Patsiente peeti ravi varem mittesaanuteks, kui nad ei olnud eelnevalt saanud süsteemset ravi ägeda GvHD tõttu (välja arvatud maksimaalselt 72 tundi enne süsteemset ravi metüülprednisolooni või samaväärse ravimiga pärast ägeda GvHD algust). Lisaks ruksolitiniibile raviti patsiente süsteemsete kortikosteroidide ja/või CNI-ga (tsüklosporiin või takroliimus) ning vastavalt kehtivatele juhenditele oli lubatud kasutada ka paikset kortikosteroidravi. REACH4 uuringus said 40 patsienti (88,9%) samaaegselt CNI-d. Lisaks

võisid patsiendid toetava ravina saada standardse allogeense tüvirakkude siirdamise, sealhulgas viirusvastaseid ravimeid ja toetavat transfusiooni. Ravi ruksolitiniibiga katkestati, kui 28. päevaks ei ilmnenud ravivastust ägeda GvHD ravile. Ruksolitiniibi annust lubati vähendada pärast 56. päeva visiiti.

Mees- ja naispatsiendid moodustasid vastavalt 62,2% (n = 28) ja 37,8% (n = 17) patsientidest. Kokku oli 27 patsiendil (60%) pahaloomuline kasvaja, kõige sagedamini leukeemia (26 patsienti, 57,8%). REACH4 uuringusse kaasatud 45 lapsest 13-l (28,9%) esines varem ravimata äge GvHD ja 32-l (71,1%) oli steroididele allumatu äge GvHD. Enne ravi alustamist oli 64,4%-l patsientidest 2. raskusastme, 26,7%-l patsientidest 3. raskusastme ja 8,9%-l patsientidest 4. raskusastme äge GvHD.

Üldine ravivastuse määr (overall response rate, ORR) 28. päeval (esmane efektiivsuse tulemusnäitaja) REACH4-s oli 84,4% (90% CI: 72,8…92,5) kõigist patsientidest, täielik ravivastus 48,9%-l patsientidest ja osaline ravivastus 35,6%-l patsientidest. Seoses ravieelse seisundiga oli ravivastuse määr 28. päeval steroidresistentsusega patsientidel 90,6%.

Püsiva ravivastuse määr 56. päeval (peamine sekundaarne tulemusnäitaja), mõõdetuna patsientide osakaaluga, kes saavutasid täieliku ravivastuse või osalise ravivastuse 28. päeval ja säilitasid täieliku ravivastuse või osalise ravivastuse 56. päeval, oli 66,7% kõigist REACH4 uuringusse kaasatud patsientidest ja 68,8% steroidresistentsetest patsientidest.

Krooniline siirik-peremehe-vastu haigus REACH5 uuringus raviti ruksolitiniibi ja kortikosteroididega +/– CNI-ga 45 mõõduka või raske kroonilise GVHD-ga patsienti, et hinnata ruksolitiniibi ohutust, tõhusust ja farmakokineetikat. Patsiendid registreeriti vanuse alusel 4 rühma (1. rühm [≥ 12…< 18 aastat, N = 22], 2. rühm [≥ 6…< 12 aastat, N = 16], 3. rühm [≥ 2…< 6 aastat, N = 7] ja 4. rühm [≥ 28 päeva…< 2 aastat, N = 0]). Kasutatud annused olid 10 mg kaks korda ööpäevas 1. rühmas, 5 mg kaks korda ööpäevas 2. rühmas ja 4 mg/m2 kaks korda ööpäevas 3. rühmas; patsiente raviti 39 ravitsüklit/156 nädalat või kuni ravi katkestamiseni. Ruksolitiniibi manustati alla 12-aastastele lastele kas 5 mg tableti või suukaudse lahusena.

Uuringusse kaasati steroidresistentse haigusega või varem ravi mittesaanud patsiendid. Patsiendid hinnati steroidide suhtes resistentseteks vastavalt tervishoiuasutuse kriteeriumitele või arsti otsusega, kui kriteeriume ei olnud kehtestatud, ning neil oli lubatud lisaks kortikosteroidravile saada süsteemset ravi kroonilise GvHD tõttu. Patsiente peeti ravi varem mittesaanuteks, kui nad ei olnud eelnevalt saanud süsteemset ravi kroonilise GvHD tõttu (välja arvatud maksimaalselt 72 tundi enne süsteemset ravi metüülprednisolooni või samaväärse ravimiga pärast kroonilise GvHD algust). Lisaks ruksolitiniibile raviti patsiente süsteemsete kortikosteroidide ja/või CNI-ga (tsüklosporiin või takroliimus) ning vastavalt kehtivatele juhenditele oli lubatud kasutada ka paikset kortikosteroidravi. REACH5 uuringus said 23 patsienti (51,1%) samaaegselt CNI-d. Lisaks võisid patsiendid toetava ravina saada standardse allogeense tüvirakkude siirdamise, sealhulgas viirusvastaseid ravimeid ja toetavat transfusiooni. Ravi ruksolitiniibiga katkestati, kui 169. päevaks ei ilmnenud ravivastust kroonilise GvHD ravile. Ruksolitiniibi annust lubati vähendada pärast 169. päeva visiiti.

Mees- ja naispatsiendid moodustasid vastavalt 64,4% (n = 29) ja 35,6% (n = 16) patsientidest, kusjuures 30 patsiendil (66,7%) oli siirdamiseelses haiguse anamneesis pahaloomuline kasvaja, kõige sagedamini leukeemia (27 patsienti, 60%).

REACH5 uuringusse kaasatud 45 lapsest 17 (37,8%) olid varem ravimata kroonilise GvHD-ga patsiendid ja 28-l (62,2%) patsiendil oli steroididele allumatu krooniline GvHD. Haigus oli raske 62,2%-l patsientidest ja mõõdukas 37,8%-l patsientidest. 31 patsiendil (68.9%) oli haaratud nahk, 18 patsiendil (40%) suu ning 14 patsiendil (31,1%) kopsud.

Üldine ravivastus kõikidel REACH5 uuringu lastel 169. päeval (esmane tulemusnäitaja) oli 40% (90% CI: 27,7…53,3) ja steroidresistentsetel patsientidel 39,3%.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Ruksolitiniib on biofarmatseutikumide klassifikatsioonisüsteemi (Biopharmaceutical Classification System, BCS) kohaselt 1. klassi ühend, millele on iseloomulik hea permeaablus ja lahustuvus ning ravimpreparaadi kiire dissolutsioon. Kliinilistes uuringutes imendus ruksolitiniib suukaudse manustamise järel kiiresti ning maksimaalne plasmakontsentratsioon (C ) saabus ligikaudu 1 tund pärast manustamist. Massitasakaalu uuringu kohaselt on ruksolitiniibi suukaudne imendumine kas ruksolitiniibi või selle esmaspassaažil tekkinud metaboliitidena 95% või suurem. Ruksolitiniibi keskmine C ja plasmakontsentratsiooni kõveraalune pindala (AUC) suurenesid üksikannuste max vahemikus 5…200 mg proportsionaalselt manustatud annusega. Ruksolitiniibi manustamisel koos suure rasvasisaldusega toiduga ei täheldatud kliiniliselt olulisi muutusi ruksolitiniibi farmakokineetikas. Keskmine C vähenes manustamisel koos suure rasvasisaldusega toiduga mõõdukalt (24%), samas kui keskmine AUC oli praktiliselt muutumatu (suurenes 4%). Jaotumine Keskmine jaotusruumala tasakaalukontsentratsioonil on MF-i ja PV-ga patsientidel ligikaudu 75 liitrit, ägeda GvHD-ga noorukitel ja täiskasvanud patsientidel 67,5 liitrit ja kroonilise GvHD-ga noorukitel ja täiskasvanud patsientidel 60,9 liitrit. Keskmine jaotusruumala tasakaalukontsentratsioonil on ägeda ja kroonilise GvHD-ga lastel ligikaudu 30 liitrit ja kehapindala (body surface area, BSA) alla 1 m2. Kliiniliste plasmakontsentratsioonide juures on in vitro seondumine plasmavalkudega (eelkõige albumiiniga) ligikaudu 97%. Rottidel läbi viidud kogu keha autoradiograafiline uuring näitas, et ruksolitiniib ei läbi hematoentsefaalbarjääri. Biotransformatsioon

Ruksolitiniib metaboliseeritakse peamiselt CYP3A4 poolt (> 50%) ja vähemal määral CYP2C9 poolt. Inimese vereplasmas esineb ruksolitiniib peamiselt muutumatul kujul, moodustades veres tsirkuleerivatest ravimiga seotud ühenditest ligikaudu 60%. Vereplasmas on kaks olulist ja aktiivset metaboliiti, mis moodustavad toimeainega seotud AUC-st vastavalt 25% ja 11%. Nendel metaboliitidel on pool kuni üks viiendik ruksolitiniibi farmakoloogilisest aktiivsusest JAK suhtes. Kõigi aktiivsete metaboliitide summaarne farmakodünaamiline aktiivsus moodustab ruksolitiniibi üldisest farmakodünaamilisest toimest 18%. Kliiniliste plasmakontsentratsioonide juures ei inhibeeri ruksolitiniib in vitro uuringute põhjal CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ega CYP3A4 ensüüme ning ei indutseeri CYP1A2, CYP2B6 ega CYP3A4 ensüüme. In vitro andmed näitavad, et ruksolitiniib võib inhibeerida P-gp-d ja BCRP-d. Eritumine

Ruksolitiniib eritub peamiselt metaboolsel teel. Ruksolitiniibi keskmine eliminatsiooni poolväärtusaeg on ligikaudu 3 tundi. [14C]-ga märgistatud ruksolitiniibi ühekordse suukaudse manustamise järel eritus tervetel vabatahtlikel suurem osa ravimist metaboolsel teel, kusjuures 74% radioaktiivsusest eritati uriini ja 22% väljaheitega. Muutumata kujul esialgne aine moodustas üldisest eritatud radioaktiivsusest vähem kui 1%.

Lineaarsus/mittelineaarsus

Nii ühekordse kui ka mitmekordse annustamisega uuringutes on näidatud plasmakontsentratsiooni proportsionaalset suurenemist manustatud annusega.

Patsientide erirühmad

Vanuselised, soolised ja rassilised erinevused Uuringute põhjal ei täheldatud tervetel indiviididel ruksolitiniibi farmakokineetika osas olulisi soolisi ega rassilisi erinevusi. Populatsiooni farmakokineetika MF-iga patsientidel läbi viidud populatsiooni farmakokineetika uuringus ei leitud, et ravimi suukaudse manustamise järgne kliirens on seotud patsientide vanuse või rassiga. MF-iga patsientidel oli ennustatav kliirens suukaudse manustamise järel 17,7 l/h naistel ja 22,1 l/h meestel, kusjuures indiviididevaheline varieeruvus oli 39%. PV-ga patsientidel läbi viidud populatsiooni farmakokineetika uuringus oli kliirens 12,7 l/h, kusjuures indiviididevaheline varieeruvus oli 42% ning suukaudse manustamise järgsel kliirensil puudus ilmne seos patsientide soo, vanuse või rassiga. Ägeda GvHD-ga noorukitel ja täiskasvanud patsientidel oli kliirens 10,4 l/h ja kroonilise GvHD-ga noorukitel ja täiskasvanud patsientidel 7,8 l/h, kusjuures indiviididevaheline erinevus oli 49%. Ägeda või kroonilise GvHD-ga lastel, kelle kehapindala oli alla 1 m2, oli kliirens 6,5 ja 7 l/h vahel. Suukaudse manustamise järgsel kliirensil puudus ilmne seos patsientide soo, vanuse või rassiga, vastavalt GvHD-ga patsientidel läbi viidud populatsiooni farmakokineetika uuringule. Ekspositsioon tõusis väikese BSA-ga GvHD-ga patsientidel, kasutades annust 10 mg kaks korda ööpäevas. Indiviididel BSA-ga 1 m2, 1,25 m2 ja 1,5 m2 oli ennustatav keskmine ekspositsioon (kontsentratsioonikõvera alune pindala, area under curve, AUC) vastavalt 31%, 22% ja 12% suurem kui tüüpilisel täiskasvanul (1,79 m2).

Lapsed Ruksolitiniibi farmakokineetika MF-i ja PV-ga < 18-aastastel lastel ei ole tõestatud.

Sarnaselt GvHD-ga täiskasvanud patsientidele imendus ruksolitiniib GvHD-ga lastel kiiresti pärast suukaudset manustamist. Annustamine 5 mg kaks korda ööpäevas lastele vanuses 6...11 aastat tekitas ekspositsiooni, mis oli võrreldav ägeda ja kroonilise GvHD-ga täiskasvanud patsientide omaga, kes olid kasutanud annust 10 mg kaks korda ööpäevas, tõestades sellega võrreldavate ekspositsioonide kasutamisel põhineva ekstrapoleerimise rakendamise sobivust. Ägeda ja kroonilise GvHD-ga lastel vanuses 2...5 aastat saadi võrreldavate ekspositsioonide meetodi kasutamisel annuseks 8 mg/m2 kaks korda ööpäevas.

Ruksolitiniibi ei ole hinnatud ägeda või kroonilise GvHD-ga alla 2-aastastel lastel, seetõttu on nende patsientide ekspositsiooni hindamiseks kasutatud täiskasvanud patsientide andmete põhjal modelleerimist, mis võtab arvesse nooremate patsientide vanusega seotud aspekte.

Tuginedes koondpopulatsiooni farmakokineetika analüüsile ägeda või kroonilise GvHD-ga lastel, vähenes ruksolitiniibi kliirens koos kehapindala vähenemisega. Pärast kehapindala efekti korrigeerimist ei avaldanud teised demograafilised tegurid, nagu vanus, kehakaal ja kehamassi indeks, ruksolitiniibi ekspositsioonile kliinilist mõju. Neerukahjustus Neerufunktsiooni määramiseks kasutati MDRD (Modification of Diet in Renal Disease) valemit ja uriini kreatiniini taset. Pärast ruksolitiniibi ühekordse 25 mg annuse manustamist oli ruksolitiniibi plasmatase erineva raskusastmega neerukahjustusega indiviididel ja normaalse neerufunktsiooniga indiviididel sarnane. Siiski täheldati koos neerukahjustuse raskusastme suurenemisega tendentsi ruksolitiniibi metaboliitide vereplasma AUC väärtuste suurenemisele ning need olid kõige enam suurenenud raske neerukahjustusega indiviididel. On teadmata, kas metaboliitide suurenenud ekspositsioon mõjutab ohutust. Raske neerukahjustusega patsientidel ja lõppstaadiumis neeruhaigusega patsientidel on soovitatav annust kohandada (vt lõik 4.2). Annustamine ainult dialüüsipäevadel vähendab metaboliitide ekspositsiooni, kuid samuti ka farmakodünaamilist toimet, eriti dialüüsipäevade vahelisel perioodil.

Maksakahjustus Pärast ruksolitiniibi ühekordse 25 mg suukaudse annuse manustamist erineva raskusastmega maksakahjustusega patsientidele oli ruksolitiniibi keskmine AUC kerge, mõõduka ja raske maksakahjustusega indiviididel normaalse maksafunktsiooniga patsientidega võrreldes suurenenud vastavalt 87%, 28% ja 65%. Selget seost AUC ja maksakahjustuse raskusastme (Childi-Pugh’ skoori alusel) vahel ei täheldatud. Ruksolitiniibi eliminatsiooni poolväärtusaeg oli maksakahjustusega patsientidel tervete kontrollrühma indiviididega võrreldes pikenenud (4,1…5 tundi vs. 2,8 tundi). Maksakahjustusega MF-i ja PV-ga patsientidel on soovitatav annust ligikaudu 50% võrra vähendada (vt lõik 4.2). GvHD-ga mitteseotud maksakahjustusega GvHD-ga patsientidel tuleb ruksolitiniibi algannust vähendada 50% võrra.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Ruksolitiniibi on uuritud farmakoloogilise ohutuse, korduvtoksilisuse, genotoksilisuse ja reproduktiivtoksilisuse uuringutes ja kartsinogeensusuuringus. Ruksolitiniibi farmakoloogilise toimega seotud sihtorganiteks korduva manustamise uuringutes olid luuüdi, perifeerne veri ja lümfoidkude. Koertel täheldati immuunsupressiooniga seotud infektsioone. Koertel läbi viidud telemeetrilises uuringus täheldati vererõhu langust koos südametegevuse kiirenemisega ning rottidel läbi viidud hingamisfunktsiooni uuringus leiti südame minutimahu vähenemine. Kõrvaltoimeid täheldati koertel ja rottidel läbi viidud uuringutes annuste juures, mis ületasid (valkudega seondumata toimeaine C -i alusel) vastavalt 15,7 ja 10,4 korda plasmakontsentratsioone, mida inimestel max täheldatakse maksimaalse soovitatava annuse 25 mg manustamisel kaks korda ööpäevas. Ruksolitiniibi neurofarmakoloogiliste toimete hindamisel ei ole vastavaid toimeid täheldatud. Noortel rottidel läbiviidud uuringutes mõjutas ruksolitiniibi kasutamine kasvu ja luude mõõtmeid. Vähenenud luukasvu täheldati annustes ≥ 5 mg/kg/ööpäevas, kui ravi alustati 7 päeva vanustel rottidel (inimestel vastab vastsündinule), ja ≥ 15 mg/kg/ööpäevas, kui ravi alustati 14 või 21 päeva vanustel rottidel (inimestel vastab 1…3 aasta vanusele väikelapsele). Annustes ≥ 30 mg/kg/ööpäevas, kui ravi alustati 7 päeva vanustel rottidel, täheldati murdude teket ja varast hukkumist. Valkudega seondumata toimeaine AUC näitas, et ravimi annusetase, mis ei andnud kõrvaltoimeid noortel rottidel, keda raviti alates 7. päevast pärast sündi, oli 0,3 korda väiksem täiskasvanud patsientide annusest 25 mg kaks korda ööpäevas, samas kui aeglustunud luukasv ja murrud esinesid vastavalt annustes, mis olid 1,5 ja 13 korda suuremad kui täiskasvanud patsientide annus 25 mg kaks korda ööpäevas. Toimed olid üldiselt seda tõsisemad, mida varem pärast sündi alustati ravimi manustamisega. Mõju luude arengule välja arvatud, olid teised ruksolitiniibi toimed noortel rottidel sarnased toimetele täiskasvanud rottidel. Noored rotid on ruksolitiniibi toksilisusele tundlikumad kui täiskasvanud rotid.

Ruksolitiniib vähendas loomkatsetes loodete kehakaalu ja suurendas implantatsioonijärgset hukkumist. Teratogeenset toimet ei nähtud rottidel ja küülikutel. Siiski olid ekspositsioonimäärad võrreldes kõrgeimate kliiniliste annustega madalad ja seetõttu on tulemused inimeste jaoks limiteeritud. Toimeid fertiilsusele ei ole täheldatud. Pre- ja postnataalse arengu uuringus pikendas ruksolitiniib veidi gestatsiooniperioodi ning vähendas implantatsioonikohtade ja sünnitatud järglaste arvu. Järglastel on leitud keskmise vahetu sünnijärgse kehakaalu vähenemine ja lühiaegne keskmise kehakaalu kasvu vähenemine. Lakteerivatel rottidel eritusid ruksolitiniib ja/või selle metaboliidid rinnapiima kontsentratsioonis, mis ületas kontsentratsiooni ema vereplasmas 13 korda. Ruksolitiniib ei olnud Tg.rasH2 transgeensete hiirte mudelis kartsinogeenne.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Mikrokristalliline tselluloos (E460) Magneesiumstearaat Kolloidne veevaba ränidioksiid (E511) Naatriumtärklisglükolaat (tüüp A) Povidoon K30 Hüdroksüpropüültselluloos (E463) Laktoosmonohüdraat (200M)

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

2 aastat

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Läbipaistev PVC/PE/PVdC – alumiinium blisterpakend, mis sisaldab 56 tabletti. Läbipaistev PVC/PE/PVdC – alumiinium kalenderblisterpakend, mis sisaldab 56 tabletti. Läbipaistev PVC/PE/PVdC – alumiinium üksikannuseline blisterpakend, mis sisaldab 56 × 1 tabletti.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Viatris Limited Damastown Industrial Park Mulhuddart, Dublin 15 DUBLIN Iirimaa

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

Ruxolitinib Viatris 5 mg tabletid EU/1/26/2064/001 EU/1/26/2064/002 EU/1/26/2064/003

Ruxolitinib Viatris 10 mg tabletid EU/1/26/2064/004 EU/1/26/2064/005 EU/1/26/2064/006

Ruxolitinib Viatris 15 mg tabletid EU/1/26/2064/007 EU/1/26/2064/008 EU/1/26/2064/009 Ruxolitinib Viatris 20 mg tabletid EU/1/26/2064/010 EU/1/26/2064/011 EU/1/26/2064/012

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: {PP. kuu AAAA} Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: {PP. kuu AAAA}

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

{PP. kuu AAAA}

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: https://www.ema.europa.eu

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV(AD) TOOTJA(D)

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV(AD) TOOTJA(D) Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava tootja nimi ja aadress

Mylan Hungary Kft. Mylan utca 1 Komárom, 2900 Ungari

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

Piiratud tingimustel väljastatav retseptiravim (vt I lisa: Ravimi omaduste kokkuvõte, lõik 4.2).

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

• Perioodilised ohutusaruanded

Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi 2001/83/EÜ artikli 107c punkti 7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis.

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

• Riskijuhtimiskava

Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa taotluse moodulis 1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele.

Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada:

• Euroopa Ravimiameti nõudel;
• kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt mõjutada riski/kasu suhet, või kui saavutatakse oluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk.

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

VÄLISKARP

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Ruxolitinib Viatris 5 mg tabletid ruxolitinibum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks tablett sisaldab 5 mg ruksolitiniibi (hemifumaraadina).

3. ABIAINED

Sisaldab laktoosi (monohüdraadina). Lisateavet vt infolehest.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Tabletid

Blisterpakend: 56 tabletti Kalenderblisterpakend: 56 tabletti Üksikannuseline blisterpakend: 56 × 1 tabletti

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Suukaudne Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Viatris Limited Damastown Industrial Park Mulhuddart, Dublin 15 DUBLIN Iirimaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/26/2064/001 56 tabletti (blister) EU/1/26/2064/002 56 tabletti (kalenderblister) EU/1/26/2064/003 56 × 1 tabletti (üksikannuseline)

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Ruxolitinib Viatris 5 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-VÖÖTKOOD

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTERPAKENDIL

BLISTER, KALENDERBLISTER

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Ruxolitinib Viatris 5 mg tabletid ruxolitinibum

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

Viatrisrm Limited

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. MUU

[Kalenderblister]

E. T. K. N. R. L. P.

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTERPAKENDIL

ÜKSIKANNUSELINE BLISTER

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Ruxolitinib Viatris 5 mg tabletid ruxolitinibum

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

Viatris Limited

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. MUU

Suukaudne

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

VÄLISKARP

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Ruxolitinib Viatris 10 mg tabletid ruxolitinibum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks tablett sisaldab 10 mg ruksolitiniibi (hemifumaraadina).

3. ABIAINED

Sisaldab laktoosi (monohüdraadina). Lisateavet vt pakendi infolehest.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Tabletid

Blisterpakend: 56 tabletti Kalenderblisterpakend: 56 tabletti Üksikannuseline blisterpakend: 56 × 1 tabletti

5. MANUSTAMISVIIS JA –TEE(D)

Suukaudne Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Viatris Limited Damastown Industrial Park Mulhuddart, Dublin 15 DUBLIN Iirimaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/26/2064/004 56 tabletti (blister) EU/1/26/2064/005 56 tabletti (kalenderblister) EU/1/26/2064/006 56 × 1 tabletti (üksikannuseline)

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Ruxolitinib Viatris 10 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-VÖÖTKOOD

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTERPAKENDIL

BLISTER, KALENDERBLISTER

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Ruxolitinib Viatris 10 mg tabletid ruxolitinibum

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

Viatris Limited

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. MUU

[Kalenderblister]

E. T. K. N. R. L. P.

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTERPAKENDIL

ÜKSIKANNUSELINE BLISTER

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Ruxolitinib Viatris 10 mg tabletid ruxolitinibum

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

Viatris Limited

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. MUU

Suukaudne

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

VÄLISKARP

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Ruxolitinib Viatris 15 mg tabletid ruxolitinibum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks tablett sisaldab 15 mg ruksolitiniibi (hemifumaraadina).

3. ABIAINED

Sisaldab laktoosi (monohüdraadina). Lisateavet vt pakendi infolehest.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Tabletid

Blisterpakend: 56 tabletti Kalenderblisterpakend: 56 tabletti Üksikannuseline blisterpakend: 56 × 1 tabletti

5. MANUSTAMISVIIS JA –TEE(D)

Suukaudne Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Viatris Limited Damastown Industrial Park Mulhuddart, Dublin 15 DUBLIN Iirimaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/26/2064/007 56 tabletti (blister) EU/1/26/2064/008 56 tabletti (kalenderblister) EU/1/26/2064/009 56 × 1 tabletti (üksikannuseline)

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Ruxolitinib Viatris 15 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-VÖÖTKOOD

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTERPAKENDIL

BLISTER, KALENDERBLISTER

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Ruxolitinib Viatris 15 mg tabletid ruxolitinibum

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

Viatris Limited

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. MUU

[Kalenderblister]

E. T. K. N. R. L. P.

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTERPAKENDIL

ÜKSIKANNUSELINE BLISTER

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Ruxolitinib Viatris 15 mg tabletid ruxolitinibum

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

Viatris Limited

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. MUU

Suukaudne

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

VÄLISKARP

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Ruxolitinib Viatris 20 mg tabletid ruxolitinibum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks tablett sisaldab 20 mg ruksolitiniibi (hemifumaraadina).

3. ABIAINED

Sisaldab laktoosi (monohüdraadina). Lisateavet vt pakendi infolehest.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Tabletid

Blisterpakend: 56 tabletti Kalenderblisterpakend: 56 tabletti Üksikannuseline blisterpakend: 56 × 1 tabletti

5. MANUSTAMISVIIS JA –TEE(D)

Suukaudne Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Viatris Limited Damastown Industrial Park Mulhuddart, Dublin 15 DUBLIN Iirimaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/26/2064/010 56 tabletti (blister) EU/1/26/2064/011 56 tabletti (kalenderblister) EU/1/26/2064/012 56 × 1 tabletti (üksikannuseline)

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Ruxolitinib Viatris 20 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-VÖÖTKOOD

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTERPAKENDIL

BLISTER, KALENDERBLISTER

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Ruxolitinib Viatris 20 mg tabletid ruxolitinibum

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

Viatris Limited

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. MUU

[Kalenderblister]

E. T. K. N. R. L. P.

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTERPAKENDIL

ÜKSIKANNUSELINE BLISTER

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Ruxolitinib Viatris 20 mg tabletid ruxolitinibum

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

Viatris Limited

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. MUU

Suukaudne