ATC Kood: G04BE03

Toimeaine: sildenafiil

Tootja: G.L. Pharma GmbH

Artikli sisukord

Näidustus: Täiskasvanud Pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooni ravi WHO II ja III funktsionaalsesse klassi kuuluvatel patsientidel koormustaluvuse parandamiseks. Efektiivsus on tõestatud primaarse pulmonaalse hüpertensiooni ja sidekoehaigusega kaasneva pulmonaalse hüpertensiooni ravis. Lapsed 1 17-aastaste pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooniga laste ravi. Efektiivsus koormustaluvuse või pulmonaalse hemodünaamika parandamisel on tõestatud primaarse pulmonaalse hüpertensiooni ja kaasasündinud südamehaigusega seotud pulmonaalse hüpertensiooni korral.

õhukese polümeerikattega tablett (20mg)

Pakendi infoleht: teave patsiendile

Sildenafil G.L. Pharma, 20 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Enne ravimi võtmist lugege hoolikalt infolehte, sest siin on teile vajalikku teavet. − Hoidke infoleht alles, et seda vajadusel uuesti lugeda. − Kui teil on lisaküsimusi, pidage nõu oma arsti või apteekriga. − Ravim on välja kirjutatud üksnes teile. Ärge andke seda kellelegi teisele. Ravim võib olla neile kahjulik, isegi kui haigusnähud on sarnased. − Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti või apteekriga. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Vt lõik 4.

Infolehe sisukord

1. Mis ravim on Sildenafil G.L. Pharma ja milleks seda kasutatakse

Sildenafil G.L. Pharma sisaldab toimeainena sildenafiili, mis kuulub ravimite rühma, mida nimetatakse 5. tüüpi fosfodiesteraasi (PDE5) inhibiitoriteks.

Sildenafil G.L. Pharma langetab vererõhku kopsudes, laiendades kopsuveresooni. Sildenafil G.L. Pharma’t kasutatakse kõrge vererõhu raviks kopsuveresoontes (kopsuarterite hüpertensioon) täiskasvanutel ning 1- kuni 17-aastastel lastel ja noorukitel.

2. Mida on vaja teada enne Sildenafil G.L. Pharma võtmist

Sildenafil G.L. Pharma’t ei tohi võtta − Kui olete sildenafiili või selle ravimi mis tahes koostisosade (loetletud lõigus 6) suhtes allergiline. − Kui te võtate ravimeid, mis sisaldavad nitraate (nagu nikorandiil) või lämmastikoksiidi allikaid, nt amüülnitrit (nn „poppers“). Neid ravimeid kasutatakse tihti, et leevendada valu rindkeres (ehk stenokardiat). Sildenafil G.L. Pharma võib nende ravimite toimet oluliselt tugevdada. Öelge oma arstile, kui võtate ükskõik millist nendest ravimitest. Kui te ei ole kindel, pidage nõu oma arsti või apteekriga. − Kui te võtate riotsiguaati. Seda ravimit kasutatakse pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooni (st kõrge vererõhk kopsus) ja kroonilise trombemboolilise pulmonaalse hüpertensiooni (st kõrge vererõhk kopsus tromboosi järgselt) ravimiseks. On täheldatud, et PDE5 inhibiitorid, nagu sildenafiil, tugevdavad selle ravimi vererõhku langetavat toimet. Kui te võtate riotsiguaati või te ei tea täpselt, rääkige sellest oma arstile. − Kui teil on hiljuti olnud insult, südameinfarkt, kui teil on raske maksahaigus või väga madal vererõhk (<90/50 mmHg). − Kui te võtate seennakkuste raviks kasutatavaid ravimeid, nagu ketokonasool või itrakonasool või ritonaviiri sisaldavaid ravimeid (inimese immuunpuudulikkuse viiruse ehk HIV raviks). − Kui te olete kunagi kaotanud nägemise silmanärvi verevarustuse probleemi tõttu, mida nimetatakse mittearteriitiliseks eesmiseks isheemiliseks optiliseks neuropaatiaks (NAION).

Hoiatused ja ettevaatusabinõud Enne Sildenafil G.L. Pharma võtmist pidage nõu oma arstiga − kui teie haigus on põhjustatud pigem sulgunud või kitsastest kopsuveenidest kui sulgunud või kitsastest arteritest; − kui teil on raske südamehaigus; − kui teie südametalitlus on nõrgenenud (ei jaksa verd pumbata); − kui teil on kõrge vererõhk kopsude veresoontes; − kui teil on madal vererõhk puhkeseisundis; − kui olete kaotanud suure koguse kehavedelikke (dehüdratsioon), mis võib tekkida siis, kui te higistate palju või ei joo piisavalt vedelikku; see võib juhtuda, kui olete haige ja teil on palavik, oksendamine või kõhulahtisus; − kui teil on teatud harvaesinev pärilik silmahaigus (pigmentoosne retiniit); − kui teil on vere punaliblede hälve (sirprakuline aneemia), vererakkude vähk (leukeemia), luuüdivähk (hulgimüeloom) või ükskõik milline peenise deformatsioon või haigus; − kui teil on maohaavand, veritsushaigus (nt hemofiilia) või sagedased ninaverejooksud; − kui te võtate erektsioonihäirete raviks kasutatavaid ravimeid.

Meeste erektsioonihäirete ravis kasutatavate PDE5 inhibiitorite, kaasa arvatud sildenafiili manustamisel on olnud järgnevad teadmata esinemissagedusega nägemisega seotud kõrvaltoimed: ühe või mõlema silma osaline, järsk, ajutine või püsiv nägemise halvenemine või nägemise kaotus.

Kui te kaotate äkki nägemise või see halveneb järsult, lõpetage Sildenafil G.L. Pharma võtmine ja pöörduge kohe oma arsti poole (vt ka lõik 4).

Meestel on pärast sildenafiili võtmist teatatud pikaajalistest ja mõnikord valulikest erektsioonidest. Kui teie erektsioon kestab järjest üle 4 tunni, lõpetage Sildenafil G.L. Pharma võtmine ja pöörduge kohe oma arsti poole (vt ka lõik 4).

Erijuhised neeru- ja maksaprobleemidega patsientidele Kui teil on probleeme neerude või maksaga, peate seda ütlema oma arstile, sest on võimalik, et ravimi annust tuleb kohandada.

Lapsed Sildenafil G.L. Pharma’t ei tohi manustada kuni 1 aasta vanustele lastele.

Muud ravimid ja Sildenafil G.L. Pharma Teatage oma arstile või apteekrile, kui te kasutate, olete hiljuti kasutanud või kavatsete kasutada mis tahes muid ravimeid.

− Ravimid, mis sisaldavad nitraate (nagu nikorandiil) või lämmastikoksiidi allikaid, nt amüülnitrit („poppers“). Neid ravimeid kasutatakse sageli stenokardia või rindkerevalu leevendamiseks (vt lõik 2 „Sildenafil G.L. Pharma’t ei tohi võtta“). − Rääkige oma arstile või apteekrile, kui te juba võtate riotsiguaati (vt lõik 2). − Kopsuhüpertensiooni ravimid (nt bosentaan, iloprost). − Ravimid, mis sisaldavad liht-naistepuna ürti (taimne ravim), rifampitsiini (kasutatakse bakteriaalsete nakkuste raviks), karbamasepiini, fenütoiini ja fenobarbitaali (kasutatakse muuhulgas epilepsia raviks). − Verd vedeldavad ravimid (nt varfariin), kuigi need ei ole põhjustanud mingeid kõrvaltoimeid. − Ravimid, mis sisaldavad erütromütsiini, klaritromütsiini, telitromütsiini (need on antibiootikumid, mida kasutatakse teatud bakteriaalsete nakkuste raviks), sakvinaviiri (HIV raviks) või nefasodooni (depressiooni raviks), sest teie annus võib vajada kohandamist. − Kõrge vererõhu või eesnäärmeprobleemide raviks kasutatavad alfa-adrenoblokaatorid (nt doksasosiin), sest nende kahe ravimi samaaegne kasutamine võib põhjustada vererõhu languse sümptomeid (nt pööritustunne, uimasus). − Südamepuudulikkuse raviks kasutatavad sakubitriili/valsartaani sisaldavad ravimid.

Sildenafil G.L. Pharma koos toidu ja joogiga Sildenafil G.L. Pharma ravi ajal ei tohi juua greibimahla.

Rasedus ja imetamine Kui olete rase, imetate või arvate end olevat rase või kavatsete rasestuda, pidage enne selle ravimi kasutamist nõu oma arsti või apteekriga. Sildenafil G.L. Pharma’t tohib raseduse ajal kasutada üksnes äärmisel vajadusel. Sildenafil G.L. Pharma’t ei tohi manustada rasestumisvõimelistele naistele, kui nad ei kasuta tõhusat rasestumisvastast vahendit. Sildenafiil eritub rinnapiima väga väikeses koguses, mis eeldatavalt ei ole imikule kahjulik.

Autojuhtimine ja masinatega töötamine Sildenafil G.L. Pharma võib põhjustada pööritustunnet ja nägemishäireid. Te peate olema teadlik, kuidas ravim teile mõjub, enne kui hakkate autot juhtima või masinatega töötama.

Sildenafil G.L. Pharma sisaldab naatriumi Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi õhukeses polümeerikattega tabletis, see tähendab põhimõtteliselt “naatriumivaba”.

3. Kuidas Sildenafil G.L. Pharma’t võtta

Võtke seda ravimit alati täpselt nii, nagu arst on teile selgitanud. Kui te ei ole milleski kindel, pidage nõu oma arsti või apteekriga.

Täiskasvanutel on soovitatav annus 20 mg kolm korda ööpäevas (manustatuna 6…8-tunniste ajavahemike järel) koos toiduga või ilma.

Kasutamine lastel ja noorukitel 1- kuni 17-aastastel lastel ja noorukitel kehakaaluga ≤ 20 kg on soovitatav annus kas 10 mg kolm korda ööpäevas ning patsientidele kehakaaluga > 20 kg 20 mg kolm korda ööpäevas. Ravim võetakse koos toiduga või ilma. Suuremaid annuseid ei tohi lastel kasutada. Seda ravimit tohib kasutada ainult juhul, kui patsient vajab ravimit annuses 20 mg kolm korda ööpäevas. Patsientidele kehakaaluga ≤ 20 kg ja teistele noorematele patsientidele, kes ei ole võimelised tablette neelama, võivad paremini sobida muud ravimvormid.

Kui te võtate Sildenafil G.L. Pharma’t rohkem, kui ette nähtud Te ei tohi võtta rohkem ravimit, kui arst on teile määranud. Kui võtsite rohkem ravimit, kui teile määratud, pöörduge kohe arstile. Ettenähtust suurema Sildenafil G.L. Pharma annuse võtmine võib suurendada teadaolevate kõrvaltoimete riski.

Kui te unustate Sildenafil G.L. Pharma’t võtta Kui te unustate Sildenafil G.L. Pharma’t võtta, võtke annus niipea, kui see teile meenub, seejärel jätkake ravimi võtmist tavalisel ajal. Ärge võtke kahekordset annust, kui annus jäi eelmisel korral võtmata.

Kui te lõpetate Sildenafil G.L. Pharma võtmise Sildenafil G.L. Pharma-ravi järsk lõpetamine võib põhjustada teie sümptomite halvenemist. Ärge lõpetage Sildenafil G.L. Pharma võtmist, kui arst ei ole nii määranud. Arst võib paluda teil vähendada annust iga paari päeva järel, enne kui saate ravi täielikult lõpetada.

Kui teil on lisaküsimusi selle ravimi kasutamise kohta, pidage nõu oma arsti või apteekriga.

4. Võimalikud kõrvaltoimed

Nagu kõik ravimid, võib ka see ravim põhjustada kõrvaltoimeid, kuigi kõigil neid ei teki.

Lõpetage Sildenafil G.L. Pharma võtmine ja pöörduge kohe arstile, kui teil tekib mõni järgnevatest kõrvaltoimetest (vt ka lõik 2): − nägemise järsk halvenemine või nägemise kaotus (esinemissagedus teadmata); − erektsioon, mis kestab järjest üle 4 tunni. Sildenafiili võtmise järel on meestel täheldatud pikaajalist ja mõnikord valulikku erektsiooni (esinemissagedus teadmata).

Täiskasvanud Väga sage (võivad tekkida rohkem kui 1 inimesel 10-st) − peavalu, näo õhetus, − seedehäired, kõhulahtisus, − valu kätes või jalgades.

Sage (võivad tekkida kuni 1 inimesel 10-st) − nahaalune infektsioon, − gripitaolised sümptomid, ninakõrvalkoobaste põletik, − vere punaliblede arvu vähenemine (aneemia), − vedelikupeetus, − unehäired, ärevus, migreen, värisemine, torkimis- ja pakitsustunne, põletustunne, puutetundlikkuse vähenemine, − silmapõhja veritsus, nägemishäired, hägune nägemine ja valgustundlikkus, värvinägemise häired, silmaärritus, verd täis valgunud/punased silmad, − peapööritus, − bronhiit, ninaverejooks, tilkuv nina, köha, ninakinnisus, − maopõletik, gastroenteriit, − kõrvetised, − päraku veenikomud, kõhupuhitus, suukuivus, − juuste väljalangemine, nahapunetus, − öine higistamine, kehatemperatuuri tõus, − lihasvalud, seljavalu.

Aeg-ajalt (võivad tekkida kuni 1 inimesel 100-st) − nägemisteravuse langus, kahelinägemine, ebamugavustunne silmas, − peenise veritsus, veri spermas ja/või uriinis, rinnanäärmete suurenemine meestel.

Teadmata (esinemissagedust ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel) − nahalööve, − kuulmise järsk halvenemine või kuulmise kadu, − vererõhu langus.

Lapsed ja noorukid Järgmistest tõsistest kõrvaltoimetest on teatatud sageli.

Sage (võivad tekkida kuni 1 inimesel 10-st) − kopsupõletik, − südamepuudulikkus, parema vatsakese kahjustus, südamega seotud šokk, − kõrge vererõhk kopsudes, valu rindkeres, minestus, − hingamisteede infektsioon, bronhiit, − mao ja soolestiku viirusinfektsioon, − kuseteede infektsioonid, − hambaaugud.

Järgmisi tõsiseid kõrvaltoimeid peeti raviga seotud kõrvaltoimeteks ja neist on teatatud aeg-ajalt.

Aeg-ajalt (võivad tekkida kuni 1 inimesel 100-st) − allergiline reaktsioon (nagu nahalööve, näo, huulte ja keele paistetus, vilisev hingamine, hingamis- või neelamisraskus), − krambid, − ebaregulaarne südamerütm, − kuulmise halvenemine, − hingeldus, vilistav hingamine õhuvoolu takistuse tõttu, − seedetrakti põletik.

Teised kõrvaltoimed Väga sage (võivad tekkida rohkem kui 1 inimesel 10-st)

− peavalu, − oksendamine, kõhulahtisus, − kurguinfektsioon, palavik, gripp, − ninaverejooks. Sage (võivad tekkida kuni 1 inimesel 10-st)

− iiveldus, − suurenenud erektsioonid, − kopsupõletik, − nohu. Kõrvaltoimetest teatamine Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti või apteekriga. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Kõrvaltoimetest võite ka ise teatada www.ravimiamet.ee kaudu. Teatades aitate saada rohkem infot ravimi ohutusest.

5. Kuidas Sildenafil G.L. Pharma’t säilitada

Hoidke seda ravimit laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

Ärge kasutage seda ravimit pärast kõlblikkusaega, mis on märgitud karbil pärast „EXP“. Kõlblikkusaeg viitab selle kuu viimasele päevale.

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

Ärge visake ravimeid kanalisatsiooni ega olmejäätmete hulka. Küsige oma apteekrilt, kuidas hävitada ravimeid, mida te enam ei kasuta. Need meetmed aitavad kaitsta keskkonda.

6. Pakendi sisu ja muu teave

Mida Sildenafil G.L. Pharma sisaldab − Toimeaine on sildenafiil. Üks tablett sisaldab 20 mg sildenafiili (tsitraadina). − Teised koostisosad on: Tableti sisu: mikrokristalliline tselluloos (PH 102), kaltsiumvesinikfosfaat, naatriumkroskarmelloos, magneesiumstearaat. Tableti kate: hüpromelloos (6 mPas), titaandioksiid (E171), triatsetiin.

Kuidas Sildenafil G.L. Pharma välja näeb ja pakendi sisu Sildenafil G.L. Pharma on valge kuni valkjas ümar kaksikkumer õhukese polümeerikattega tablett. Tabletid on saadaval blisterpakendis, mis sisaldavad 90 tabletti, 300 tabletti ja 90x1 tabletti (perforeeritud üksikannuse blistrid).

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

Müügiloa hoidja ja tootja Müügiloa hoidja G.L. Pharma GmbH Schlossplatz 1 8502 Lannach Austria

Tootja G.L. Pharma GmbH Industriestrasse 1 A-8502 Lannach Austria

Lisaküsimuste tekkimisel selle ravimi kohta pöörduge palun müügiloa hoidja kohaliku esindaja poole:

Covalent OÜ Lõõtsa 8, Tallinn 11415 Eesti Tel: 6600945

Infoleht on viimati uuendatud jaanuaris 2025.

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Sildenafil G.L. Pharma, 20 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 20 mg sildenafiili (tsitraadina).

INN. Sildenafilum

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett.

Valge kuni valkjas ümar kaksikkumer õhukese polümeerikattega tablett (läbimõõt 6,6 ± 0,2 mm).

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Täiskasvanud Pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooni ravi WHO II ja III funktsionaalsesse klassi kuuluvatel patsientidel koormustaluvuse parandamiseks. Efektiivsus on tõestatud primaarse pulmonaalse hüpertensiooni ja sidekoehaigusega kaasneva pulmonaalse hüpertensiooni ravis.

Lapsed 1…17-aastaste pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooniga laste ravi. Efektiivsus koormustaluvuse või pulmonaalse hemodünaamika parandamisel on tõestatud primaarse pulmonaalse hüpertensiooni ja kaasasündinud südamehaigusega seotud pulmonaalse hüpertensiooni korral (vt lõik 5.1).

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi tohib alustada ja jälgida üksnes pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooni ravis kogenud arst. Kui kliiniline seisund halveneb vaatamata ravile sildenafiiliga, tuleb kaaluda alternatiivset ravi.

Annustamine

Täiskasvanud Soovitatav annus on 20 mg kolm korda ööpäevas. Arst peab soovitama patsientidele, kes on unustanud Sildenafil G.L. Pharma’t manustada, võtta annus niipea kui võimalik ja jätkata seejärel tavapärase annusega. Patsient ei tohi võtta kahekordset annust, kui annus jäi eelmisel korral võtmata.

Lapsed (1…17 aastat) Lastele vanuses 1…17 aastat kehakaaluga ≤ 20 kg on soovitatav annus 10 mg kolm korda ööpäevas ning kehakaaluga > 20 kg 20 mg kolm korda ööpäevas. Pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooniga lastele ei tohi manustada soovitatavast suuremaid annuseid (vt ka lõigud 4.4 ja 5.1). Kui noorematele patsientidele peab manustama 10 mg kolm korda ööpäevas, ei tohi selleks kasutada 20 mg tabletti. Patsientidele kehakaaluga ≤ 20 kg ja teistele noorematele patsientidele, kes ei ole võimelised tablette neelama, on saadaval teised ravimvormid.

Patsiendid, kes kasutavad teisi ravimeid Üldreeglina tuleb enne igasugust annuse kohandamist hinnata hoolikalt kasu ja riski suhet. Sildenafiili samaaegsel manustamisel CYP3A4 inhibiitoritega (nt erütromütsiin või sakvinaviir), tuleb kaaluda annuse vähendamist 20 mg-ni kaks korda ööpäevas. Samaaegsel manustamisel tugevamate CYP3A4 inhibiitorite, klaritromütsiini, telitromütsiini ja nefasodooniga on soovitatav annust vähendada 20 mg-ni üks kord ööpäevas. Sildenafiili kasutamine koos väga tugevate CYP3A4 inhibiitoritega vt lõik 4.3. Manustamisel koos CYP3A4 indutseerijatega võib osutuda vajalikuks sildenafiili annust kohandada (vt lõik 4.5).

Patsientide erirühmad

Eakad (≥ 65-aastased) Eakatel patsientidel ei ole vaja annust kohandada. 6-minutilise kõnnidistantsi põhjal mõõdetud kliiniline efektiivsus võib eakatel patsientidel olla väiksem.

Neerukahjustus Neerukahjustusega, sealhulgas raske neerukahjustusega (kreatiniini kliirens < 30 ml/min) patsientidel ei ole vaja algannust kohandada. Kui ravi ei taluta hästi, tuleb kaaluda annuse vähendamist 20 mg-ni kaks korda ööpäevas, tehes seda üksnes pärast kasu ja riski suhte hoolikat hindamist.

Maksakahjustus Maksakahjustusega (Child-Pugh’ klass A ja B) patsientidel ei ole vaja algannust kohandada. Kui ravi ei taluta hästi, tuleb kaaluda annuse vähendamist kuni 20 mg kaks korda ööpäevas, tehes seda üksnes pärast kasu ja riski suhte hoolikat hindamist. Sildenafiil on vastunäidustatud raske maksakahjustusega patsientidele (Child-Pugh’ klass C) (vt lõik 4.3).

Lapsed (kuni 1-aastased lapsed ja vastsündinud) Persisteeriva pulmonaalhüpertensiooniga vastsündinutel ei tohi sildenafiili mitteametlikul näidustusel kasutada, sest riskid ületavad võimalikku kasu (vt lõik 5.1). Sildenafiili ohutus ja efektiivsus kuni 1-aastastel lastel teiste haigusseisundite puhul ei ole kindlaks tehtud. Andmed puuduvad.

Ravi lõpetamine Piiratud andmed viitavad sellele, et sildenafiili manustamise järsu lõpetamisega ei kaasne tagasilöögina pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooni halvenemist. Haiguse võimaliku ootamatu kliinilise halvenemise vältimiseks ravi lõpetamisel tuleb siiski kaaluda annuse järk-järgulist vähendamist. Ravi lõpetamise perioodil soovitatakse patsienti hoolikamalt jälgida. Manustamisviis Ainult suukaudne. Tablette tuleb võtta ligikaudu 6…8-tunniste intervallidega koos toiduga või ilma.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

Manustamine koos lämmastikoksiidi allikate (nt amüülnitrit) või nitraatidega mis tahes kujul nitraatide hüpotensiivse toime tõttu (vt lõik 5.1).

PDE5 inhibiitorite, sh sildenafiili samaaegne manustamine guanülaattsüklaasi stimulaatoritega, nt riotsiguaat, on vastunäidustatud, sest see võib põhjustada sümptomaatilist hüpotensiooni (vt lõik 4.5).

Kombineerimine kõige tugevamate CYP3A4 inhibiitoritega (nt ketokonasool, itrakonasool, ritonaviir) (vt lõik 4.5).

Patsiendid, kellel on nägemise kaotus ühes silmas mittearteriitilise eesmise isheemilise optilise neuropaatia (non-arteritic anterior ischaemic optic neuropathy, NAION) tõttu sõltumata sellest, kas see episood oli seotud eelneva kokkupuutega PDE5 inhibiitoritega või mitte (vt lõik 4.4).

Sildenafiili ohutust ei ole uuritud järgnevatel patsiendirühmadel ja see on neile vastunäidustatud: − raske maksakahjustus; − anamneesis hiljutine insult või müokardiinfarkt; − tugev hüpotensioon (vererõhk < 90/50 mmHg) ravi alustamise ajal.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Sildenafiili efektiivsust raske pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooniga patsientidel (IV funktsionaalne klass) ei ole hinnatud. Kui kliiniline seisund halveneb, tuleb kaaluda haiguse raske staadiumi puhul soovitatud ravi (nt epoprostenool; vt lõik 4.2). Sildenafiili kasu ja riski suhe patsientidel, kellel on diagnoositud WHO I funktsionaalse klassi pulmonaalne arteriaalne hüpertensioon, ei ole kindlaks tehtud.

Sildenafiili on uuritud pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooni vorme ning primaarse (idiopaatilise), sidekoehaigusega seotud või kaasasündinud südamehaigusega seotud pulmonaalset arteriaalset hüpertensiooni (vt lõik 5.1). Sildenafiili ei soovitata kasutada teiste pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooni vormide puhul.

Laste pikaajalises jätku-uuringus täheldati suremuse suurenemist patsientidel, kellele manustati soovitatust suuremaid annuseid. Pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooniga lastele ei tohi seetõttu soovitatavast suuremaid annuseid manustada (vt ka lõigud 4.2 ja 5.1).

Pigmentoosne retiniit Sildenafiili ohutust ei ole uuritud teadaolevalt pärilike degeneratiivsete võrkkestahaigustega patsientidel, nt retinitis pigmentosa (vähesel osal nendest patsientidest on võrkkesta fosfodiesteraasi geneetiline häire), mistõttu ravimit nendele patsientidele ei soovitata.

Vasodilatoorne toime Sildenafiili määramisel peab arst teatud haigusseisunditega patsientide puhul hoolikalt arvestama sildenafiili kerge kuni mõõduka vasodilatoorse toimega, näiteks patsientidel, kellel on hüpotensioon, vedelikupuudus, vasaku vatsakese väljavoolutrakti raske obstruktsioon või autonoomne düsfunktsioon (vt lõik 4.4).

Kardiovaskulaarsed riskitegurid Turuletulekujärgsete kogemuste põhjal meestel erektsioonihäire raviks kasutatud sildenafiiliga on teatatud tõsistest kardiovaskulaarsetest tüsistustest, k.a müokardiinfarkt, ebastabiilne stenokardia, äkksurm südameseiskuse tõttu, ventrikulaarne arütmia, tserebrovaskulaarne hemorraagia, transitoorne isheemiline atakk, hüpertensioon ja hüpotensioon, mis olid ajalises seoses sildenafiili kasutamisega. Enamikul, kuid mitte kõigil nendest patsientidest olid juba eelnevalt kardiovaskulaarsed riskitegurid. On teatatud, et paljud sündmused toimusid kas seksuaalvahekorra ajal või vahetult pärast seda, mõnel juhul ka vahetult pärast sildenafiili manustamist ilma seksuaalse aktiivsuseta. Ei ole võimalik kindlaks teha, kas need juhud on otseselt seotud nende või muude teguritega. Priapism Sildenafiili tuleb kasutada ettevaatusega patsientidel, kellel on peenise anatoomiline deformatsioon (nagu angulatsioon, kavernoosne fibroos või Peyronie’ tõbi) või patsientidel, kellel on seisundid, mis võivad luua soodumuse priapismi tekkeks (nt sirprakuline aneemia, hulgimüeloom või leukeemia). Turuletulekujärgselt on sildenafiili kasutamisel teatatud pikaajalisest erektsioonist ja priapismist. Kauem kui 4 tundi püsiva kestva erektsiooni korral peab patsient otsekohe pöörduma arsti poole. Kui priapismi kohe ei ravita, võib tekkida peenisekoe kahjustus ja potentsi püsiv kadumine (vt lõik 4.8).

Vaso-oklusiivsed kriisid sirprakulise aneemiaga patsientidel Sildenafiili ei tohi kasutada sirprakulise aneemia tõttu tekkinud pulmonaalse hüpertensiooniga patsientidel. Kliinilises uuringus teatati hospitaliseerimist vajanud vaso-oklusiivse kriisi juhtudest sagedamini sildenafiili saanud patsientidel kui platseebot saanutel, mis viis selle uuringu enneaegse lõpetamiseni.

Nägemisega seotud kõrvaltoimed Spontaanselt on teatatud sildenafiili ja muude PDE5 inhibiitorite manustamisega seotud nägemishäirete juhtudest. Spontaanselt ja vaatlusuuringus on teatatud sildenafiili ja muude PDE5 inhibiitorite manustamisega seotud harva seisundi – mittearteriitilise isheemilise optilise neuropaatia juhtudest (vt lõik 4.8). Mistahes äkki tekkiva nägemishäire korral tuleb ravi otsekohe lõpetada ja kaaluda teisi ravivõimalusi (vt lõik 4.3).

Alfablokaatorid Sildenafiili on soovitav manustada ettevaatusega alfablokaatoreid manustavatele patsientidele, sest nende ravimite koosmanustamine võib eelsoodumusega isikutel põhjustada sümptomaatilist hüpotensiooni (vt lõik 4.5). Posturaalse hüpotensiooni tekkevõimaluse vähendamiseks peavad alfablokaatoriga ravitavad patsiendid enne ravi algust sildenafiiliga olema hemodünaamiliselt stabiilsed. Arstid peavad nõustama patsiente, mida teha posturaalse hüpotensiooni sümptomite tekkimise korral.

Veritsushäired Inimese vereliistakute uuringud on näidanud, et sildenafiil võimendab naatriumnitroprussiidi agregatsioonivastast toimet in vitro. Sildenafiili manustamise ohutuse kohta veritsushäiretega või aktiivse peptilise haavandiga patsientidele puuduvad andmed. Seetõttu tohib sildenafiili sellistele patsientidele manustada ainult pärast hoolikat oodatava kasu ja võimaliku riski hindamist.

K-vitamiini antagonistid Pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooniga patsientidel võib sildenafiili manustamine suurendada veritsusriski patsientidel, kes juba kasutavad K-vitamiini antagoniste, eriti sidekoehaigusest tingitud sekundaarse pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooniga patsientidel.

Veno-oklusiivne haigus Ei ole andmeid sildenafiili kasutamise kohta patsientidel, kellel pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooniga kaasnes kopsude veno-oklusiivne haigus. Siiski on seoses vasodilataatorite (peamiselt prostatsükliini) kasutamisega teatatud eluohtlikest kopsuturse juhtudest sellistel patsientidel. Seetõttu, kui sildenafiili manustamisel pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooniga patsientidele peaks tekkima kopsuturse nähte, tuleb arvestada veno-oklusiivse haiguse võimalusega. Sildenafiili kasutamine koos bosentaaniga Sildenafiili efektiivsus patsientidel, kes juba said ravi bosentaaniga, ei ole lõplikult tõestatud (vt lõigud 4.5 ja 5.1).

Samaaegne kasutamine koos teiste PDE5 inhibiitoritega Sildenafiili ohutust ja efektiivsust kasutamisel kombinatsioonis teiste PDE5 inhibiitoritega, kaasa arvatud teised sildenafiili sisaldavad ravimpreparaadid, ei ole uuritud PAH patsientidel, mistõttu selliste kombinatsioonide kasutamine ei ole soovitatav (vt lõik 4.5).

Abiaine Naatrium Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi õhukese polümeerikattega tabletis, see tähendab põhimõtteliselt “naatriumivaba”.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Teiste ravimite toime sildenafiilile

In vitro uuringud Sildenafiili metabolismi vahendavad peamiselt tsütokroom P450 (CYP) isovormid 3A4 (peamine rada) ja 2C9 (vähemtähtis rada). Seetõttu võivad nende isoensüümide inhibiitorid vähendada sildenafiili kliirensit ja nende isoensüümide indutseerijad võivad suurendada sildenafiili kliirensit. Soovitatavad annused vt lõigud 4.2 ja 4.3.

In vivo uuringud Uuritud on suukaudse sildenafiili manustamist koos intravenoosse epoprostenooliga (vt lõigud 4.8 ja 5.1).

Sildenafiili efektiivsust ja ohutust manustamisel koos teiste pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooni ravimitega (nt ambrisentaan, iloprost) ei ole kontrolliga kliinilistes uuringutes käsitletud. Seetõttu soovitatakse nende ravimite koosmanustamisel olla ettevaatlik.

Sildenafiili efektiivsust ja ohutust manustamisel koos teiste PDE5 inhibiitoritega ei ole pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooniga patsientidel uuritud (vt lõik 4.4).

Pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooni kliinilise uuringu andmete populatsiooni farmakokineetika analüüs näitas sildenafiili kliirensi vähenemist ja/või suukaudse biosaadavuse suurenemist, kui sildenafiili manustati koos CYP3A4 substraatidega ja kombinatsioonis CYP3A4 substraatide ning beetablokaatoritega. Need olid ainsad tegurid, mis statistiliselt olulisel määral mõjutasid sildenafiili farmakokineetikat pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooniga patsientidel. Sildenafiili kontsentratsioon vereplasmas patsientidel, kes manustasid CYP3A4 substraate ja CYP3A4 substraate koos beetablokaatoritega, oli vastavalt 43% ja 66% suurem võrreldes patsientidega, kes neid ravimeid ei kasutanud. Sildenafiili kontsentratsioon vereplasmas oli 5 korda suurem annuse 80 mg kolm korda ööpäevas kasutamisel võrreldes kontsentratsiooniga annuse korral 20 mg kolm korda ööpäevas. See annusevahemik vastab sildenafiili kontsentratsiooni suurenemisele vereplasmas, mida täheldati spetsiifiliselt kavandatud ravimite koostoimete uuringus CYP3A4 inhibiitoritega (välja arvatud kõige tugevamad CYP3A4 inhibiitorid, nagu ketokonasool, itrakonasool, ritonaviir).

CYP3A4 indutseerijatel näib olevat oluline mõju sildenafiili farmakokineetikale pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooniga patsientidel, mida kinnitas ka CYP3A4 indutseerija bosentaaniga in vivo läbi viidud koostoimete uuring. Bosentaani (mõõdukas CYP3A4, CYP2C9 ja võib-olla ka CYP2C19 indutseerija) manustamine 125 mg kaks korda ööpäevas samaaegselt sildenafiiliga 80 mg kolm korda ööpäevas (tasakaalukontsentratsioonis) 6 päeva jooksul andis tervetel vabatahtlikel tulemuseks sildenafiili AUC vähenemise 63% võrra. Populatsiooni farmakokineetika analüüs kliinilistest uuringutest täiskasvanud PAH patsientidega saadud andmete alusel, mis hõlmas ka 12-nädalast uuringut, milles hinnati efektiivsust ja ohutust suukaudse sildenafiili 20 mg kolm korda ööpäevas lisamisega bosentaani stabiilsele annusele (62,5...125 mg kaks korda ööpäevas), näitas, et sildenafiili manustamisel koos bosentaaniga väheneb sildenafiili kontsentratsioon vereplasmas sarnaselt sellele, mida täheldati ka tervetel vabatahtlikel (vt lõigud 4.4 ja 5.1).

Sildenafiili toimet tuleb hoolikalt jälgida patsientidel, kes manustavad samaaegselt tugevaid CYP3A4 indutseerijaid, nagu karbamasepiin, fenütoiin, fenobarbitaal, liht-naistepuna ja rifampitsiin.

HIV proteaasi inhibiitori ritonaviiri (väga tugev P450 inhibiitor) manustamine vereplasma tasakaalukontsentratsioonil (500 mg kaks korda ööpäevas) koos sildenafiiliga (ühekordses 100 mg annuses) põhjustas sildenafiili C -i 300% (4-kordse) suurenemise ja sildenafiili plasma AUC 1000% (11-kordse) suurenemise. 24 tunni pärast oli sildenafiili kontsentratsioon vereplasmas ikka veel ligikaudu 200 nanogrammi/ml võrreldes ligikaudu 5 nanogrammiga/ml, kui sildenafiili manustati ainsa ravimina. See on kooskõlas ritonaviiri märkimisväärse toimega paljudele P450 substraatidele.

Nende farmakokineetiliste uuringute tulemuste alusel on sildenafiili ja ritonaviiri samaaegne manustamine pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooniga patsientidel vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

HIV proteaasi inhibiitori sakvinaviiri (CYP3A4 inhibiitor) manustamine vereplasma tasakaalukontsentratsioonil (1200 mg kolm korda ööpäevas) koos sildenafiiliga (ühekordses 100 mg annuses) põhjustas sildenafiili C -i 140% ja AUC 210% suurenemise. Sildenafiil ei mõjutanud sakvinaviiri farmakokineetikat. Soovitatavad annused vt lõik 4.2. Kui sildenafiili ühekordne 100 mg annus manustati koos erütromütsiiniga (mõõdukas CYP3A4 inhibiitor) plasma tasakaalukontsentratsioonil (500 mg kaks korda ööpäevas 5 päeva vältel), suurenes sildenafiili süsteemne toime (AUC) 182%. Soovitatavad annused vt lõik 4.2. Tervetel meessoost vabatahtlikel ei mõjutanud asitromütsiin (500 mg ööpäevas 3 päeva vältel) sildenafiili või selle peamise veres ringleva metaboliidi AUC-d, C -i, t -i, eliminatsioonikiiruse konstanti ega poolväärtusaega. Annuse kohandamine ei ole vajalik. Tsütokroom P450 inhibiitor ja CYP3A4 mittespetsiifiline inhibiitor tsimetidiin (800 mg) põhjustas sildenafiili kontsentratsiooni vereplasmas 56% suurenemise, kui seda manustati koos sildenafiiliga (50 mg) tervetele vabatahtlikele. Annuse kohandamine ei ole vajalik. Kõige tugevamatel CYP3A4 inhibiitoritel, nagu ketokonasool ja itrakonasool, arvatakse olevat ritonaviiriga sarnane toime (vt lõik 4.3). CYP3A4 inhibiitoritel (nagu klaritromütsiin, telitromütsiin ja nefasodoon) arvatakse olevat toime, mis on ritonaviiri ja CYP3A4 inhibiitorite (nagu sakvinaviir või erütromütsiin) vahepealne, eksponeeritust ravimile hinnatakse seitse korda suuremaks. Seetõttu soovitatakse CYP3A4 inhibiitorite kasutamisel annust kohandada (vt lõik 4.2).

Populatsiooni farmakokineetika uuring pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooniga patsientidel kinnitas, et manustamine koos beetablokaatorite ja CYP3A4 substraatidega võib sildenafiili toimet tugevdada rohkem kui manustamine ainult koos CYP3A4 substraatidega.

Greibimahl on nõrga toimega CYP3A4 sooleseina metabolismi inhibiitor ja võib põhjustada sildenafiili plasmakontsentratsiooni mõõdukat tõusu. Annuse kohandamine ei ole vajalik, kuid sildenafiili manustamine koos greibimahlaga ei ole soovitav.

Antatsiidi (magneesiumhüdroksiid/alumiiniumhüdroksiid) ühekordne annus ei mõjutanud sildenafiili biosaadavust.

Manustamine koos suukaudsete rasestumisvastaste vahenditega (30 mikrogrammi etünüülöstradiooli ja 150 mikrogrammi levonorgestreeli) ei mõjutanud sildenafiili farmakokineetikat. Nikorandiil on kaaliumikanalite aktivaatori ja nitraadi kombinatsioon. Nitraatkomponendi olemasolu tõttu võivad sellel ravimil olla tõsised koostoimed sildenafiiliga (vt lõik 4.3).

Sildenafiili toime teistele ravimitele

In vitro uuringud Sildenafiil on tsütokroom P450 isovormide 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ja 3A4 nõrk inhibiitor (IC > 150 mikroM). Puuduvad andmed sildenafiili ja mittespetsiifiliste fosfodiesteraasi inhibiitorite (nt teofülliini või dipüridamooli) koostoimete kohta.

In vivo uuringud Sildenafiili (annuses 50 mg) manustamisel koos tolbutamiidi (annuses 250 mg) või varfariiniga (annuses 40 mg), mis mõlemad metaboliseeritakse CYP2C9 kaudu, ei täheldatud märkimisväärseid koostoimeid.

Sildenafiil ei mõjutanud oluliselt atorvastatiini kontsentratsiooni vereplasmas (AUC suurenes 11%), mis näitab, et sildenafiilil ei ole kliiniliselt olulist toimet CYP3A4-le.

Sildenafiili (ühekordses 100 mg annuses) ja atsenokumarooli koosmanustamisel koostoimeid ei täheldatud.

Sildenafiil (annuses 50 mg) ei võimendanud atsetüülsalitsüülhappe (annuses 150 mg) veritsusaega pikendavat toimet.

Sildenafiil (annuses 50 mg) ei võimendanud tervetel vabatahtlikel keskmise maksimaalse vere alkoholisisalduse 80 mg/dl juures alkoholi hüpotensiivset toimet.

Uuringus tervetel vabatahtlikel põhjustas sildenafiil vereplasma tasakaalukontsentratsioonil (80 mg kolm korda ööpäevas) bosentaani (125 mg kaks korda ööpäevas) AUC tõusu 50%. Täiskasvanud PAH patsientide (said foonravi 62,5…125 mg bosentaaniga kaks korda ööpäevas) uuringu andmetel põhinev populatsiooni farmakokineetika analüüs näitas, et bosentaani manustamisel koos püsiannuses sildenafiiliga (20 mg kolm korda ööpäevas) suurenes bosentaani AUC (20%; 95% CI: 9,8…30,8) vähem kui tervetel vabatahtlikel, kellele manustati lisaks 80 mg sildenafiili kolm korda ööpäevas (vt lõigud 4.4 ja 5.1).

Spetsiifilises koostoime uuringus, milles sildenafiili (annuses 100 mg) manustati hüpertensiivsetele patsientidele koos amlodipiiniga, täheldati lamavas asendis süstoolse vererõhu täiendavat langust 8 mmHg võrra. Diastoolse vererõhu vastav täiendav langus lamavas asendis oli 7 mmHg. Need täiendavad süstoolse ja diastoolse vererõhu langused olid samas suurusjärgus kui vererõhu langused tervetel vabatahtlikel, kellele manustati ainult sildenafiili.

Kolmes ravimite spetsiifilise koostoime uuringus manustati koos alfablokaatorit doksasosiini (annustes 4 mg ja 8 mg) ja sildenafiili (annustes 25 mg, 50 mg või 100 mg) eesnäärme healoomulise hüperplaasiaga patsientidele, kes olid stabiilsel doksasosiini ravil. Nendes uuringupopulatsioonides olid täiendavad keskmised süstoolse ja diastoolse vererõhu langused lamavas asendis vastavalt 7/7 mmHg, 9/5 mmHg ja 8/4 mmHg ning keskmised täiendavad vererõhu langused püsti seistes olid vastavalt 6/6 mmHg, 11/4 mmHg ja 4/5 mmHg. Kui sildenafiili ja doksasosiini manustati samaaegselt stabiilsel doksasosiini ravil olevatele patsientidele, teatati mõnikord patsientidel sümptomaatilisest posturaalsest hüpotensioonist. Need teated hõlmasid pööritustunnet ja uimasust, kuid mitte minestust. Sildenafiili manustamine alfablokaatoriga ravitavatele patsientidele võib mõnedel eelsoodumusega isikutel põhjustada sümptomaatilist hüpotensiooni (vt lõik 4.4).

Sildenafiil (ühekordses 100 mg annuses) ei mõjutanud HIV proteaasi inhibiitori sakvinaviiri (CYP3A4 substraat/inhibiitor) vereplasma tasakaalukontsentratsiooni farmakokineetikat. Kooskõlas sildenafiili teadaolevate toimetega lämmastikoksiidi/cGMP metabolismiradadele (vt lõik 5.1) on leitud, et sildenafiil võimendab nitraatide hüpotensiivset toimet ja seetõttu on sildenafiili manustamine koos lämmastikoksiidi doonorite või nitraatidega ükskõik millises vormis vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

Riotsiguaat: prekliinilised uuringud näitasid, et PDE5 inhibiitorite kombineerimisel riotsiguaadiga täheldati süsteemse vererõhu täiendavat langust. Kliinilistes uuringutes on täheldatud, et riotsiguaat suurendab PDE5 inhibiitorite hüpotensiivset toimet. Uuritud populatsioonil selle kombinatsiooni soodustavat mõju ei täheldatud. PDE5 inhibiitorite (sh sildenafiili) ja riotsiguaadi kooskasutamine on vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

Sildenafiilil ei olnud kliiniliselt olulist toimet suukaudsete rasestumisvastaste vahendite (30 mikrogrammi etünüülöstradiooli ja 150 mikrogrammi levonorgestreeli) kontsentratsioonidele vereplasmas.

Sakubitriili/valsartaani tasakaalukontsentratsiooni saavutanud hüpertensiooniga patsientidel põhjustas sildenafiili üksikannuse manustamine vererõhu oluliselt suurema languse võrreldes ainult sakubitriili/valsartaani manustamisega. Seetõttu tuleb sakubitriili/valsartaaniga ravitavatel patsientidel alustada ravi sildenafiiliga ettevaatlikult.

Lapsed Koostoimete uuringud on läbi viidud ainult täiskasvanutel.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasestumisvõimelised naised ja kontratseptsioon meestel ja naistel Andmete puudumise tõttu sildenafiili mõju kohta rasedatel naistel ei soovitata Sildenafil G.L. Pharma’t kasutada rasestumisvõimelistel naistel, kes ei kasuta sobivaid rasestumisvastaseid vahendeid.

Rasedus Puuduvad andmed sildenafiili kasutamise kohta rasedatel. Loomkatsetes ei täheldatud otsest ega kaudset kahjulikku toimet tiinusele ja embrüo/loote arengule. Loomkatsetes on täheldatud toksilisust postnataalsele arengule (vt lõik 5.3).

Andmete puudumise tõttu võib Sildenafil G.L. Pharma’t rasedatel kasutada vaid äärmisel vajadusel.

Imetamine Imetavate naistega ei ole läbi viidud piisavaid ja nõuetekohase kontrolliga uuringuid. Ühelt imetavalt naiselt kogutud andmed osutavad sellele, et rinnapiima erituva sildenafiili ja selle aktiivse metaboliidi N-desmetüülsildenafiili sisaldus on väga madal. Rinnapiimaga toidetavate imikute kõrvaltoimete kohta kliinilisi andmeid ei ole, kuid eeldatavalt ei põhjusta rinnapiimast saadav kogus kõrvaltoimeid. Ravimi väljakirjutajad peavad hoolikalt hindama ema kliinilist vajadust sildenafiili järele ja mis tahes võimalikke kõrvaltoimeid rinnapiimaga toidetavale imikule.

Fertiilsus Konventsionaalsete fertiilsusuuringute mittekliinilised andmed ei ole näidanud spetsiifilist kahjulikku toimet inimesele (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Sildenafil G.L. Pharma mõjutab mõõdukalt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet.

Sildenafiiliga läbi viidud kliinilistes uuringutes on täheldatud pööritustunnet ja nägemishäireid, seetõttu tuleb patsiente hoiatada, et enne autojuhtimist või masinate kasutamist peavad nad teadma, kuidas Sildenafil G.L. Pharma neile mõjub.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Olulises platseebokontrolliga kliinilises uuringus sildenafiili kasutamise kohta pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooniga patsientidel juhuslikustati 207 patsienti saama ravi sildenafiili annustega 20 mg, 40 mg või 80 mg kolm korda ööpäevas ning 70 patsienti juhuslikustati saama platseebot. Ravi kestis 12 nädalat. Üldine ravi katkestamise määr sildenafiiliga ravitud patsientidel oli sildenafiili annuste korral 20 mg, 40 mg ja 80 mg kolm korda ööpäevas vastavalt 2,9%, 3,0% ja 8,5% võrreldes 2,9% platseeborühmas. Keskses uuringus kokku ravitud 277 patsiendist jätkasid 259 patsienti pikaajalises jätku-uuringus. Uuriti annuseid kuni 80 mg manustatuna kolm korda ööpäevas (4 korda suurem soovitatavast annusest 20 mg kolm korda ööpäevas) ja 3 aasta möödudes manustasid uuringuravi saanud 183 patsiendist 87% sildenafiili annust 80 mg kolm korda ööpäevas.

Platseebokontrolliga uuringus sildenafiili kasutamise kohta täiendava ravimina intravenoosselt manustatavale epoprostenoolile pulmonaalse hüpertensiooniga patsientidel raviti sildenafiili (fikseeritud annuse tiitrimisega alates 20 mg kuni 40 mg ja seejärel 80 mg kolm korda ööpäevas vastavalt talutavusele) ja epoprostenooliga kokku 134 patsienti ning 131 patsienti said platseebot ja epoprostenooli. Ravi kestis 16 nädalat. Kõrvaltoimete tõttu ravi katkestamise üldine määr sildenafiili/epoprostenooliga ravitud patsientidel oli 5,2% ja platseebo/epoprostenooliga ravitud

patsientidel 10,7%. Uuteks teatatud kõrvaltoimeteks, mis tekkisid sagedamini sildenafiili/epoprostenooli saavas rühmas, olid okulaarne hüpereemia, hägune nägemine, ninakinnisus, öine higistamine, seljavalu ja suukuivus. Teadaolevad kõrvaltoimed peavalu, õhetus, valud jäsemetes ja turse olid suurema sagedusega sildenafiili/epoprostenooliga ravitud patsientidel võrreldes platseebo/epoprostenooliga ravitud patsientidega. Kõigist algse uuringu lõpetanud patsientidest jätkas 242 patsienti osalemist pikaajalises jätku-uuringus. Uuringus kasutati sildenafiili annuses kuni 80 mg kolm korda ööpäevas ja 3 aasta pärast manustasid uuringuravi saanud 133 patsiendist 68% sildenafiili annust 80 mg kolm korda ööpäevas.

Kahes platseebokontrolliga uuringus olid kõrvaltoimed raskusastmelt üldiselt kerged kuni mõõdukad. Kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimeteks (≥ 10%) sildenafiili kasutamisel võrreldes platseeboga olid peavalu, õhetus, düspepsia, kõhulahtisus ja valu jäsemetes.

Kõrvaltoimete loetelu tabelina

Alljärgnevas tabelis on toodud kõrvaltoimed, mida pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooni olulises uuringus või mõlema platseebokontrolliga uuringu koondandmete põhjal täheldati enam kui 1% sildenafiiliga ravitud patsientidest (annuses 20 mg, 40 mg või 80 mg kolm korda ööpäevas) ja mis olid sagedamini (erinevus > 1%) sildenafiili manustanud patsientidel. Kõrvaltoimed on esitatud organsüsteemide ja esinemissageduse kaupa (väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100) ja teadmata (esinemissagedust ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel)). Kõrvaltoimed on igas esinemissageduste rühmas esitatud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Turuletulekujärgselt teatatud kõrvaltoimed on esitatud kursiivkirjas.

Tabel 1 MedDRA organsüsteemi klass (V.14.0) Kõrvaltoime Infektsioonid ja infestatsioonid Sage tselluliit, gripp, bronhiit, sinusiit, riniit, gastroenteriit Vere ja lümfisüsteemi häired Sage aneemia Ainevahetus-ja toitumishäired Sage vedelikupeetus Psühhiaatrilised häired Sage unetus, ärevus Närvisüsteemi häired Väga sage peavalu Sage migreen, treemor, paresteesia, põletustunne, Silma kahjustused Sage reetina verejooks, nägemiskahjustus, hägune Aeg-ajalt vähenenud nägemisteravus, diploopia, ebanormaalsed Teadmata mittearteriitiline nägemisnärvi eesmise osa Kõrva ja labürindi kahjustused Sage vertiigo Teadmata järsk kuulmislangus Vaskulaarsed häired Väga sage õhetus Teadmata hüpotensioon Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired Sage ninaverejooks, köha, ninakinnisus

MedDRA organsüsteemi klass (V.14.0) Kõrvaltoime Seedetrakti häired Väga sage kõhulahtisus, düspepsia Sage gastriit, gastroösofageaalne reflukshaigus, Naha ja nahaaluskoe kahjustused Sage alopeetsia, erüteem, öine higistamine Teadmata lööve Lihaste, luustiku ja sidekoe kahjustused Väga sage valu jäsemetes Sage müalgia, seljavalu Neerude ja kuseteede häired Aeg-ajalt hematuuria Reproduktiivse süsteemi ja rinnanäärme häired Aeg-ajalt peenise veritsus, hematospermia, günekomastia Teadmata priapism, suurenenud erektsioon Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid Sage püreksia *Nendest kõrvaltoimetest on teatatud meeste erektsioonihäirete raviks sildenafiili manustavatel patsientidel. Lapsed

Sildenafiili platseebokontrolliga uuringus 1…17-aastastel pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooniga patsientidel raviti kokku 174 patsienti, kes said kolm korda ööpäevas kas väikese (10 mg patsientidel kehakaaluga > 20 kg; ükski patsient kehakaaluga ≤ 20 kg väikest annust ei saanud), keskmise (10 mg patsientidel kehakaaluga ≥ 8…20 kg; 20 mg patsientidel kehakaaluga ≥ 20…45 kg; 40 mg patsientidel kehakaaluga > 45 kg) või suure (20 mg patsientidel kehakaaluga ≥ 8…20 kg; 40 mg patsientidel kehakaaluga ≥ 20…45 kg; 80 mg patsientidel kehakaaluga > 45 kg) sildenafiili annuse ning 60 patsienti said platseebot.

Selles laste uuringus täheldatud kõrvaltoimete profiil vastas üldiselt täiskasvanute omale (vt tabel 1 eespool). Kõige sagedamad kõrvaltoimed, mis tekkisid (sagedusega ≥ 1%) sildenafiiliga ravitud patsientidel (kombineeritud annustega) ja > 1% suurema esinemissagedusega võrreldes platseeboga ravitud patsientidega, olid püreksia, ülemiste hingamisteede infektsioon (mõlemad 11,5%), oksendamine (10,9%), suurenenud erektsioon (kaasa arvatud spontaansed erektsioonid meessoost isikutel) (9,0%), iiveldus, bronhiit (mõlemad 4,6%), farüngiit (4,0%), rinorröa (3,4%) ja pneumoonia, riniit (mõlemad 2,9%). Lühiajalises platseebokontrolliga uuringus ravitud 234 lapsest kaasati 220 uuritavat pikaajalisse jätku- uuringusse. Sildenafiiliga aktiivset ravitud patsiendid jätkasid sama raviskeemiga ja lühiajalises uuringus platseeborühma kuulunud patsiendid määrati juhuslikustatult ravile sildenafiiliga.

Lühi-ja pikaajalise kestusega uuringutes teatatud kõige sagedamad kõrvaltoimed sarnanesid üldjoontes lühiajalises uuringus täheldatutele. Kõrvaltoimed, millest teatati 229 sildenafiiliga ravitud isikust rohkem kui 10% (annuste koondrühm, kaasa arvatud 9 patsienti, kes ei jätkanud pikaajalise kestusega uuringus), olid ülemiste hingamisteede infektsioon (31%), peavalu (26%), oksendamine (22%), bronhiit (20%), farüngiit (18%), püreksia (17%), kõhulahtisus (15%), gripp ja ninaverejooks (mõlemad 12%). Neist kõrvaltoimetest enamiku raskusastet peeti kergeks kuni mõõdukaks.

Tõsistest kõrvaltoimetest teatati 94 (41%) patsiendil 229-st sildenafiili manustanud uuritaval. 94-st isikust, kes teatasid tõsisest kõrvaltoimest, olid 14/55 (25,5%) isikut madala annusega rühmas, 35/74 (47,3%) keskmise annusega rühmas ja 45/100 (45%) suure annusega rühmas. Kõige sagedasemad kõrvaltoimed, mis tekkisid sagedusega ≥ 1% sildenafiiliga ravitud (kombineeritud annused) patsientidel, olid pneumoonia (7,4%), südamepuudulikkus, pulmonaalne hüpertensioon (mõlemad 5,2%), ülemiste hingamisteede infektsioon (3,1%), parema vatsakese kahjustus, gastroenteriit (mõlemad 2,6%), sünkoop, bronhiit, bronhopneumoonia, pulmonaalne arteriaalne hüpertensioon

(igaüks 2,2%), valu rindkeres, hambakaaries (mõlemad 1,7%) ja kardiogeenne šokk, viiruslik gastroenteriit, kuseteede infektsioon (igaüks 1,3%).

Järgmiseid tõsiseid kõrvaltoimeid peeti raviga seotud kõrvaltoimeteks: enterokoliit, krambid, ülitundlikkus, striidor, hüpoksia, sensorineuraalne kurtus ja ventrikulaarne arütmia.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

Uuringutes vabatahtlikega, mille jooksul manustati ühekordne kuni 800 mg annus, olid kõrvaltoimed samasugused nagu väiksemate annuste puhul, kuid nende esinemissagedus ja raskusaste olid suuremad. Ühekordse annuse 200 mg manustamisel suurenes kõrvaltoimete (peavalu, õhetus, pearinglus, düspepsia, ninakinnisus ja nägemishäired) esinemissagedus.

Üleannustamise korral tuleb vastavalt vajadusele rakendada standardseid üldtoetavaid ravivõtteid. Hemodialüüs ei kiirenda eeldatavalt sildenafiili kliirensit, sest sildenafiil seondub tugevasti vereplasma valkudega ega eritu uriiniga.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: uroloogias kasutatavad ained, erektsioonihäirete korral kasutatavad ained, ATC kood: G04BE03

Toimemehhanism

Sildenafiil on tsüklilise guanosiinmonofosfaadi (cGMP) spetsiifilise 5. tüüpi fosfodiesteraasi (PDE5) (ensüüm, mis vastutab cGMP lõhustamise eest) tugev ja selektiivne inhibiitor. Lisaks sugutikorgaskehale on PDE5 ensüüm ka kopsuveresoontes. Seega suurendab sildenafiil cGMP kontsentratsiooni kopsuveresoonte silelihasrakkudes, põhjustades vasodilatatsiooni. Pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooniga patsientidel võib see põhjustada kopsuveresoonte dilatatsiooni ja vähemal määral vasodilatatsiooni süsteemses vereringes. Farmakodünaamilised toimed

In vitro uuringutes on näidatud, et sildenafiil on selektiivne PDE5 suhtes. Selle toime PDE5-le on tugevam kui teistele tuntud fosfodiesteraasidele. Selektiivsus PDE5 suhtes on 10 korda suurem kui PDE6 suhtes, mis on seotud fototransduktsiooni protsessiga võrkkestas. Selektiivsus PDE5 suhtes on 80 korda suurem kui PDE1 suhtes ja enam kui 700 korda suurem kui PDE 2, 3, 4, 7, 8, 9, 10 ja 11 suhtes. Peale selle on sildenafiilil enam kui 4000-kordne selektiivsus PDE5 suhtes võrreldes PDE3-ga (cAMP-spetsiifilise fosfodiesteraasi isovorm, mis on seotud südame kontraktiilsuse kontrollimisega).

Sildenafiil põhjustab kerget ja mööduvat süsteemse vererõhu langust, mis enamikel juhtudel ei mõjuta kliinilist seisundit. Pärast annuse 80 mg kolm korda ööpäevas kroonilist manustamist süsteemse hüpertensiooniga patsientidele langes keskmine süstoolne ja diastoolne vererõhk algtaseme suhtes vastavalt 9,4 mmHg ja 9,1 mmHg. Pärast annuse 80 mg kolm korda ööpäevas kroonilist manustamist pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooniga patsientidele täheldati väiksemat vererõhku langetavat toimet (nii süstoolse kui ka diastoolse vererõhu langus oli 2 mmHg). Soovitatud annuse 20 mg kolm korda ööpäevas juures ei täheldatud süstoolse ega diastoolse vererõhu langust.

Tervetele vabatahtlikele manustatud ühekordsel suukaudsel sildenafiili 100 mg annusel ei olnud kliiniliselt olulist toimet EKG-le. Pärast annuse 80 mg kolm korda ööpäevas kroonilist manustamist pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooniga patsientidele ei täheldatud kliiniliselt olulisi toimeid EKG-le.

Sildenafiili ühekordse suukaudse 100 mg annuse hemodünaamiliste toimete uuringus raske pärgarteritõvega (coronary artery disease, CAD) 14 patsiendil (vähemalt ühe pärgarteri > 70% stenoos) langesid keskmine süstoolne ja keskmine diastoolne vererõhk puhkeolekus vastavalt 7% ja 6% võrreldes algtasemega. Keskmine süstoolne vererõhk kopsuarteris langes 9%. Sildenafiil ei avaldanud toimet südame minutimahule ega halvendanud verevoolu läbi ahenenud pärgarterite.

Mõnel isikul oli üks tund pärast sildenafiili annuse 100 mg manustamist Farnsworth-Munselli 100 värvitooni testis kergeid ja mööduvaid muutusi värvuste (sinine/roheline) eristamisvõimes, 2 tundi pärast manustamist taolist toimet ei olnud. Värvuste eristamisvõime niisuguse muutuse arvatav mehhanism on ilmselt seotud PDE6 pärssimisega, mis kuulub silma võrkkesta fototransduktiivsesse kaskaadi. Sildenafiil ei avalda mõju nägemisteravusele ega kontrastitundlikkusele. Väikesemahulises (n = 9) platseebokontrolliga uuringus talusid patsiendid, kellel oli dokumenteeritud varases staadiumis ealine maakula degeneratsioon, sildenafiili ühekordset annust 100 mg hästi ja neil ei täheldatud olulisi muutusi nägemistestides (nägemisteravus, Amsleri võrgustik, värvuste eristamisvõime, imiteeritud foorituled, Humphrey perimeetria ja fotostress).

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Toime pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooniga (PAH) täiskasvanud patsientidel

Juhuslikustatud topeltpime platseebokontrolliga uuring viidi läbi 278 primaarse pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooniga, sidekoehaigusega seotud PAH ja pärast kaasasündinud südamerikete kirurgilist korrektsiooni tekkinud PAH patsiendil. Patsiendid juhuslikustati ühte neljast järgmisest ravirühmast: platseebo, sildenafiil 20 mg, sildenafiil 40 mg või sildenafiil 80 mg, mida manustati kolm korda ööpäevas. 278 juhuslikustatud patsiendist sai 277 vähemalt 1 annuse uuringuravimit. Uuringupopulatsioon koosnes 68 (25%) mehest ja 209 (75%) naisest keskmise vanusega 49 aastat (18…81 aastat), kelle algtaseme 6-minutilise kõnnitesti distants oli 100 kuni 450 meetrit (k.a, keskmine 344 meetrit). 175 (63%) uuringus osalenud patsiendil oli diagnoositud primaarne pulmonaalne hüpertensioon, 84 (30%) patsiendil sidekoehaigusega seotud PAH ja 18 (7%) patsiendil pärast kaasasündinud südamerikete kirurgilist korrektsiooni tekkinud PAH. Enamikul patsientidest oli WHO klassifikatsiooni järgi II (107/277, 39%) või III funktsionaalne klass (160/277, 58%), mis tähendab 6-minutilisi kõndimisdistantse pikkustega vastavalt 378 meetrit ja 326 meetrit; vähestel patsientidel algtasemel ka I klassi (1/277, 0,4%) või IV klassi (9/277, 3%) PAH. Patsiente, kelle vasaku vatsakese väljutusfraktsioon oli < 45% või vasaku vatsakese ristikiudude lühenemise määr < 0,2, ei uuritud. Patsientide baasravile, mis hõlmas antikoagulandi, digoksiini, kaltsiumikanali blokaatori, diureetikumide või hapniku kombinatsiooni, lisati sildenafiil (või platseebo). Lisaravina ei lubatud kasutada prostatsükliini, prostatsükliini analooge ja endoteliini retseptori antagoniste, samuti ei lubatud lisada täiendavalt arginiini. Patsiendid, kellel varasem ravi bosentaaniga ei olnud tulemusi andnud, arvati uuringust välja.

Efektiivsuse esmaseks tulemusnäitajaks oli 6-minutilise kõndimisdistantsi (6-minute walk distance, 6MWD) muutus 12. nädalal algtaseme suhtes. 6MWD statistiliselt olulist pikenemist täheldati kõigis kolmes sildenafiili rühmas võrreldes platseeborühmaga. Platseeboga korrigeeritud 6MWD pikenemised olid sildenafiili annustega 20 mg, 40 mg ja 80 mg kolm korda ööpäevas vastavalt 45 meetrit (p < 0,0001), 46 meetrit (p < 0,0001) ja 50 meetrit (p < 0,0001). Sildenafiili annuste vahel ei olnud olulisi erinevusi. Suuremate annuste kasutamisel täheldati efektiivsuse paranemist patsientidel, kellel lähtetasemel 6MWD läbitud vahemaa oli < 325 meetrit (platseebo suhtes korrigeeritud paranemine vastavalt 58 meetrit, 65 meetrit ja 87 meetrit annuste korral 20 mg, 40 mg ja 80 mg kolm korda ööpäevas).

WHO funktsionaalse klassi analüüsimisel täheldati 6MWD statistiliselt olulist pikenemist 20 mg annuse grupis. Klass II ja III puhul täheldati platseeboga korrigeeritud pikenemisi vastavalt 49 meetrit (p = 0,0007) ja 45 meetrit (p = 0,0031).

6MWD pikenemine ilmnes pärast 4-nädalast ravi ja see toime püsis 8. ja 12. nädalal. Patsientide alagruppides langesid tulemused üldiselt kokku nii etioloogia (primaarne ja sidekoehaigusega kaasnev PAH), WHO funktsionaalse klassi, soo, rassi, lokalisatsiooni, keskmise PAP kui ka PVRI osas.

Sildenafiili kõigi annustega ravitud patsientidel saavutati statistiliselt oluline kopsuarteri keskmise vererõhu (mean pulmonary arterial pressure, mPAP) ja pulmonaalse vaskulaarse resistentsuse (PVR) langus võrreldes platseeborühmaga. Platseebo suhtes korrigeeritud mPAP raviefekt oli sildenafiili annuste 20 mg, 40 mg ja 80 mg kolm korda ööpäevas korral vastavalt -2,7 mmHg (p = 0,04), -3,0 mmHg (p = 0,01) ja -5,1 mmHg (p < 0,0001). Platseebo suhtes korrigeeritud PVR raviefekt oli sildenafiili annuste 20 mg, 40 mg ja 80 mg kolm korda ööpäevas korral vastavalt -178 düüni.sek/cm5 (p = 0,0051), -195 düüni.sek/cm5 (p = 0,0017) ja -320 düüni.sek/cm5 (p < 0,0001). PVR-i vähenemine protsentides (11,2%, 12,9%, 23,3%) pärast sildenafiili manustamist annuses 20 mg, 40 mg ja 80 mg kolm korda ööpäevas 12 nädala jooksul oli proportsionaalselt suurem kui veresoonte süsteemse resistentsuse vähenemine (7,2%, 5,9%, 14,4%). Sildenafiili toime suremusele on teadmata.

12. nädalal täheldati sildenafiili igas annuse rühmas suuremal osal patsientidest seisundi paranemist vähemalt ühe WHO funktsionaalse klassi võrra (vastavalt 28%, 36% ja 42% patsientidest, kes manustasid sildenafiili annustes 20 mg, 40 mg ja 80 mg kolm korda ööpäevas) võrreldes platseebot saanud patsientidega (7%). Vastavad riskisuhted olid 2,92 (p = 0,0087), 4,32 (p = 0,0004) ja 5,75 (p < 0,0001).

Pikaajalise elulemuse andmed varem mitteravitud populatsioonis

Uuringusse kaasatud patsiendid võisid osaleda pikaajalises avatud jätku-uuringus. 3 aasta pärast sai 87% patsientidest sildenafiili annuses 80 mg kolm korda ööpäevas. Algses uuringus raviti sildenafiiliga kokku 207 patsienti ja nende pikaajalist elulemust hinnati minimaalselt 3 aasta jooksul. Selles populatsioonis olid 1, 2 ja 3 aasta elulemuse Kaplan-Meieri hinnangud vastavalt 96%, 91% ja 82%. Uuringu alguses WHO II funktsionaalsesse klassi kuulunud patsientide elulemus oli 1, 2 ja 3 aasta möödudes vastavalt 99%, 91% ja 84% ning WHO III funktsionaalsesse klassi kuulunud patsientidel vastavalt 94%, 90% ja 81%.

Efektiivsus PAH-iga täiskasvanud patsientidel (kasutatuna kombinatsioonis epoprostenooliga) Juhuslikustatud topeltpime platseebokontrolliga uuring viidi läbi 267 PAH patsiendil, kes said stabiilselt intravenoosselt epoprostenooli. PAH patsiendid hõlmasid primaarse pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooniga (212/267, 79%) ja sidekoehaigusega seotud PAH patsiente (55/267, 21%). Enamik patsiente kuulus enne ravi algust WHO II funktsionaalsesse klassi (68/267, 26%) või III klassi (175/267, 66%), mõned patsiendid kuulusid I klassi (3/267, 1%) või IV klassi (16/267, 6%), mõne patsiendi puhul (5/267, 2%) ei olnud WHO funktsionaalne klass teada. Kasutamisel koos intravenoosse epoprostenooliga juhuslikustati patsiendid platseebo- või sildenafiili rühmadesse (fikseeritud annuse tiitrimisega alates 20 mg kuni 40 mg ja seejärel 80 mg kolm korda ööpäevas vastavalt talutavusele).

Efektiivsuse esmaseks tulemusnäitajaks oli 6-minutilise kõndimisdistantsi muutus 16. nädalal algtaseme suhtes. Sildenafiili rühmas täheldati 6-minutilise kõndimisdistantsi statistiliselt olulist pikenemist võrreldes platseeborühma tulemustega. Sildenafiili rühmas täheldati platseeboga korrigeeritud kõndimisdistantsi keskmist pikenemist 26 meetrit (95% CI: 10,8, 41,2; p = 0,0009). Patsientidel, kelle algne käimisdistants oli ≥ 325 meetrit, oli raviefekt 38,4 meetrit sildenafiili kasuks; patsientidel, kelle algne käimisdistants oli < 325, oli raviefekt 2,3 meetrit platseebo kasuks. Primaarse kopsuarteri hüpertensiooniga patsientidel oli raviefekt 31,1 meetrit võrreldes 7,7 meetriga patsientidel, kelle kopsuarteri hüpertensioon oli seotud sidekoehaigusega. Erinevus nende juhuslikustatud alarühmade vahel võib olla tekkinud juhuslikult, arvestades nende valimi piiratud suurust.

Sildenafiiliga ravitud patsientidel saavutati statistiliselt oluline kopsuarteri keskmise vererõhu (mPAP) langus võrreldes platseeborühma tulemustega. Platseeboga korrigeeritud keskmine raviefekt oli sildenafiili rühmas -3,9 mmHg (95% CI: -5,7, -2,1; p = 0,00003). Aeg kliinilise halvenemiseni oli uuringu teisene tulemusnäitaja, mida määratleti kui aega juhuslikustamisest esimese kliinilise halvenemise sündmuseni (surm, kopsutransplantatsioon, ravi alustamine bosentaaniga või seisundi kliiniline halvenemine, mis nõudis epoprostenooli ravi muutmist). Ravi sildenafiiliga pikendas platseeboga võrreldes oluliselt aega PAH kliinilise halvenemiseni (p = 0,0074). Kliinilise halvenemise sündmusi täheldati 23 isikul platseeborühmas (17,6%) võrreldes 8 isikuga sildenafiili rühmas (6,0%).

Pikaajalise elulemuse andmed epoprostenooli täiendava ravi uuringus

Epoprostenooli täiendava ravi uuringus osalenud patsientidel oli võimalus jätkata pikaajalises avatud jätku-uuringus. 3 aasta pärast sai 68% patsientidest sildenafiili annuses 80 mg kolm korda ööpäevas. Esialgses uuringus raviti sildenafiiliga kokku 134 patsienti ja nende pikaajalist elulemust jälgiti minimaalselt 3 aasta jooksul. Selles patsientide populatsioonis olid Kaplan-Meieri 1., 2. ja 3. aasta elulemuse hinnangud vastavalt 92%, 81% ja 74%.

Efektiivsus ja ohutus täiskasvanud PAH patsientidel (kombineeritud kasutamisel bosentaaniga)

Juhuslikustatud topeltpimedas platseebokontrolliga uuringus osales kliiniliselt stabiilse PAH-iga (WHO FC II ja III) 103 patsienti, keda oli bosentaaniga ravitud minimaalselt kolm kuud. PAH patsientide hulka kuulusid primaarse PAH ja sidekoehaigusega seotud PAH patsiendid. Patsiendid juhuslikustati platseebo või sildenafiili rühma (20 mg kolm korda ööpäevas), kus manustati lisaks ka bosentaani (62,5…125 mg kaks korda ööpäevas). Efektiivsuse esmane tulemusnäitaja oli 6MWD muutus 12. nädalal võrreldes algtasemega. Tulemused näitavad, et erinevused 6MWD keskmises muutuses võrreldes algtasemega ei olnud 20 mg sildenafiili rühma ja platseebo rühma vahel olulised: vastavalt 13,62 m (95% CI: -3,89 kuni 31,12) ja 14,08 m (95% CI: -1,78 kuni 29,95).

Primaarse PAH ja sidekoehaigusega seotud PAH patsientidel täheldati 6MWD tulemustes erinevusi. Primaarse PAH isikutel (67 isikut) oli keskmine muutus võrreldes algtasemega sildenafiili rühmas 26,39 m (95% CI: 10,70 kuni 42,08) ja platseeborühmas 11,84 m (95% CI: -8,83 kuni 32,52). Samas oli sidekoehaigusega seotud PAH isikutel (36 isikut) keskmine muutus võrreldes algtasemega sildenafiili rühmas –18,32 m (95% CI: -65,66 kuni 29,02) ja platseeborühmas 17,50 m (95% CI: -9,41 kuni 44,41).

Kokkuvõttes olid kahe ravirühma (sildenafiil koos bosentaaniga vs ainult bosentaan) kõrvaltoimed üldiselt sarnased ja kooskõlas sildenafiili monoteraapia teadaoleva ohutusprofiiliga (vt lõigud 4.4 ja 4.5). Lapsed

Pulmonaalne arteriaalne hüpertensioon

Kokku 234 isikut vanuses 1…17 aastat raviti juhuslikustatud topeltpimedas mitmekeskuselises platseebokontrolliga paralleelsete rühmadega erinevate annustega uuringus. Osalejate (38% mees- ja 62% naissoost) kehakaal oli ≥ 8 kg ja neil oli primaarne pulmonaalne hüpertensioon (PPH; 33%) või pulmonaalne arteriaalne hüpertensioon (PAH) sekundaarselt kaasasündinud südamehaigusele (süsteemne-pulmonaalne šunt 37%, kirurgiliselt opereeritud 30%). Selles uuringus olid 63 patsienti 234-st (27%) vanuses kuni 7 aastat (sildenafiili väike annus = 2; keskmine annus = 17; suur annus = 28; platseebo = 16) ja 234 patsiendist 171 patsienti (73%) olid 7-aastased või vanemad (sildenafiili väike annus = 40; keskmine annus = 38; suur annus = 49; platseebo = 44). Enamik osalejaid kuulus uuringu algul WHO I funktsionaalsesse klassi (75/234, 32%) või II funktsionaalsesse klassi (120/234, 51%), vähem patsiente kuulus III funktsionaalsesse klassi (35/234, 15%) või IV funktsionaalsesse klassi (1/234, 0,4%); mõnede patsientide (2/234, 1,3%) WHO funktsionaalne klass ei olnud teada.

Patsiendid ei olnud saanud spetsiifilist PAH ravi ning prostatsükliini, prostatsükliini analoogide ja endoteliini retseptori antagonistide kasutamine ei olnud uuringus lubatud, samuti ka arginiinilisandid, nitraadid, alfablokaatorid ja tugevad CYP450 3A4 inhibiitorid.

Uuringu esmaseks eesmärgiks oli hinnata lastel 16-nädalase kroonilise ravi efektiivsust suukaudse sildenafiiliga, et parandada koormustaluvust, mida hinnati kardiopulmonaalse koormustestiga (Cardiopulmonary Exercise Test, CPET) nendel, kes arenguliselt olid võimelised testi sooritama (n = 115). Teiseste tulemusnäitajate hulka kuulusid hemodünaamika jälgimine, sümptomite hindamine, WHO funktsionaalne klass, foonravi muutus ja elukvaliteedi mõõdikud.

Osalejad määrati ühte kolmest sildenafiili ravirühmast: kolm korda ööpäevas manustatava väikese (10 mg), keskmise (10…40 mg) või suure (20…80 mg) sildenafiili annuse rühma või platseeborühma. Tegelikud rühmas manustatud annused sõltusid kehakaalust (vt lõik 4.8). Osalejate suhtarv, kes said uuringu alguses toetavat ravi (antikoagulandid, digoksiin, kaltsiumikanalite blokaatorid, diureetikumid ja/või hapnik), oli sarnane kombineeritud sildenafiili ravirühmas (47,7%) ja platseeborühmas (41,7%).

Esmaseks tulemusnäitajaks oli platseebokorrigeeritud protsentuaalne muutus maksimaalse VO väärtuses uuringu algusest kuni 16. nädalani, hinnatuna CPET-ga kombineeritud annuserühmades (tabel 2). 234 uuritavast sai kokku 106 (45%) isikut hinnata CPET-ga. Need olid lapsed vanuses ≥ 7 aastat ja arenguliselt võimelised testi sooritama. Lapsed vanuses kuni 7 aastat (sildenafiili kombineeritud annus = 47, platseebo = 16) olid hinnatavad ainult teiseste tulemusnäitajate osas. Maksimaalse tarbitud hapnikumahu (VO ) väärtused uuringu alguses olid võrreldavad sildenafiili ravirühmades (17,37…18,03 ml/kg/min) ja veidi kõrgemad platseeborühmas (20,02 ml/kg/min). Peamise analüüsi tulemused (kombineeritud ravirühmad versus platseebo) ei olnud statistiliselt olulised (p = 0,056) (vt tabel 2). Hinnanguline erinevus keskmise sildenafiili annuse ja platseebo vahel oli 11,33% (95% CI: 1,72 kuni 20,94) (vt tabel 2). Tabel 2. Maksimaalse VO platseebokorrigeeritud protsentuaalne muutus võrreldes esialgsega aktiivse ravirühma alusel Ravirühm Hinnanguline erinevus 95% usaldusintervall Väike annus (n=24) 3,81 -6,11; 13,73 Keskmine annus (n=26) 11,33 1,72; 20,94 Suur annus (n=27) 7,98 -1,64; 17,60 Kombineeritud 7,71 -0,19; 15,60 annuserühmad (n=77) (p = 0,056) n = 29 platseeborühmas Hinnangud põhinevad ANCOVA-l ja on kohandatud kaasmuutujatele (esialgne maksimaalne VO , etioloogia ja kehakaalu rühm) Täheldati pulmonaalse vaskulaarse resistentsuse indeksi (PVRI) ja keskmise pulmonaalse arteriaalse rõhu (mPAP) annusega seotud paranemist. Nii sildenafiili keskmise kui ka suure annuse rühmas vähenes PVRI platseeboga võrreldes vastavalt 18% (95% CI: 2% kuni 32%) ja 27% (95% CI: 14…39%), samas kui väikese annuse rühmas ei olnud olulist erinevust võrreldes platseeboga (2% erinevus). Sildenafiili keskmise ja suure annuse rühmas oli platseeboga võrreldes mPAP muutus võrreldes esialgsega vastavalt –3,5 mmHg (95% CI: –8,9, 1,9) ja –7,3mm Hg (95% CI: –12,4, –2,1), samas kui väikese annuse rühmas ei olnud olulist erinevust võrreldes platseeboga (erinevus 1,6 mmHg). Võrreldes platseeboga täheldati kardiaalse indeksi paranemist kõigis kolmes sildenafiili rühmas: 10%, 4% ja 15% vastavalt väikese, keskmise ning suure annuse rühmas. Funktsionaalne klass paranes oluliselt võrreldes platseeboga ainult sildenafiili suure annuse puhul. Sildenafiili väikese, keskmise ja suure annuse rühmade riskisuhted võrreldes platseeboga olid vastavalt 0,6 (95% CI: 0,18, 2,01), 2,25 (95% CI: 0,75, 6,69) ja 4,52 (95% CI: 1,56, 13,10). Pikaajalised jätku-uuringu andmed Lühiajalises platseebokontrolliga uuringus ravitud 234 lapsest kaasati 220 uuritavat pikaajalisse jätku- uuringusse. Lühiajalises uuringus platseeborühma kuulunud patsiendid määrati juhuslikustatult

sildenafiiliga ravile; isikud, kes kaalusid ≤ 20 kg, kaasati keskmise või suure annusega rühmadesse (1:1) ning uuritavad, kes kaalusid > 20 kg, määrati väikse, keskmise või suure annuse rühmadesse (1:1:1). Sildenafiili saanud 229 lapsest kuulusid 55, 74 ja 100 last vastavalt väikse, keskmise ja suure annuse rühmadesse. Lühi- ja pikaajalise kestusega uuringutes varieerus uuringus osalejate ravi kogukestus topeltpime perioodi algusest 3 kuni 3129 päevani. Sildenafiili ravirühmas oli sildenafiili ravi keskmine kestus 1696 päeva (välja arvatud 5 osalejal, kes said topeltpime perioodis platseebot ja keda ei ravitud pikaajalises jätku-uuringus).

Patsientidel kehakaaluga > 20 kg uuringu alguses oli elulemuse hinnang Kaplan-Meieri järgi 3. aastal 94%, 93% ja 85% vastavalt väikese, keskmise ning suure annuse rühmas; patsientidel kehakaaluga ≤ 20 kg uuringu alguses oli elulemuse hinnang 94% ja 93% vastavalt keskmise ning suure annuse rühmas (vt lõigud 4.4 ja 4.8).

Uuringu käigus teatati kokku 42 surmajuhtumist ravi ajal või elulemuse jälgimise osana. 37 surmajuhtu oli enne andmete jälgimise komitee (Data Monitoring Commitee, DMC) otsust tiitrida sildenafiili annuseid väiksemaks, mis põhines ebaproportsionaalsel suremusnäitaja muutusel sildenafiili annuse suurendamisel. Nendest 37 surmajuhtumist oli surmade arv (%) väikese, keskmise ja suure sildenafiili annusega rühmas vastavalt 5/55 (9,1%), 10/74 (13,5%) ja 22/100 (22%). Lisaks teatati 5 surmajuhtumist hiljem. Surma põhjused olid seotud PAH-iga. PAH lastele ei tohi soovitatavast annusest suuremaid annuseid manustada (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

Maksimaalset VO hinnati 1 aasta pärast platseebokontrolliga uuringu algust. Neist sildenafiiliga ravitud uuritavatest, kes olid arenguliselt võimelised sooritama CPET-d, ei olnud 114 patsiendist 59 patsiendil (52%) mingit maksimaalse VO mahu vähenemist võrreldes sildenafiili ravi algusega. Samamoodi olid 229 patsiendist 191 patsiendil (83%), kes manustasid sildenafiili, 1 aasta pärast tehtud hindamisel WHO funktsionaalne klass säilinud või paranenud. Vastsündinu persisteeriv pulmonaalne hüpertensioon Juhuslikustatud topeltpimedasse kaheharulisse paralleelgrupiga platseebokontrolliga kliinilisse uuringusse kaasati 59 vastsündinut persisteeriva pulmonaalse hüpertensiooniga (persistent pulmonary hypertension of the newborn, PPHN) või hüpoksilise hingamispuudulikkusega (hypoxic respiratory failure, HRF) ja PPHN riskiga, kus hapnikuindeks (oxygenation index, OI) on > 15 ja < 60. Esmaseks eesmärgiks oli hinnata intravenoosse (IV) sildenafiili efektiivsust ja ohutust lisatuna inhaleeritavale lämmastikoksiidile, võrreldes ainult lämmastikoksiidi kasutamisega.

Esmasteks kaastulemusnäitajateks olid ravi ebaõnnestumise määr, määratletud kui PPHN-ile suunatud täiendava ravi vajadus, kehavälise membraanoksügenatsiooni (extracorporeal membrane oxygenation, ECMO) vajadus või surm uuringu ajal; ja iNO-ravi kestus pärast intravenoosse uuringuravimiga alustamist patsientidel, kellel ravi õnnestus. Ravi ebaõnnestumise määra erinevus ei olnud kahe ravirühma vahel statistiliselt oluline (vastavalt 27,6% ja 20,0% iNO + IV sildenafiili rühmas ja iNO + platseeborühmas). Patsientide puhul, kelle ravi ei ebaõnnestunud, oli iNO-ravi keskmine kestus pärast intravenoosse uuringuravimi alustamist kahes ravirühmas sama, ligikaudu 4,1 päeva. Raviga kaasnenud kõrvaltoimetest ja tõsistest kõrvaltoimetest teatati vastavalt 22 (75,9%) ja 7 (24,1%) patsiendil iNO + IV sildenafiili ravirühmas ning vastavalt 19 (63,3%) ja 2 (6,7%) patsiendil iNO + platseeborühmas. Kõige sagedamini teatatud raviga kaasnenud kõrvaltoimeteks olid hüpotensioon (8 patsiendil; 27,6%), hüpokaleemia (7 patsiendil; 24,1%), aneemia ja ravimi ärajätusündroom (4 patsiendil; 13,8%) ning bradükardia (3 patsiendil; 10,3%) iNO + IV sildenafiili ravi rühmas ning pneumotooraks (4 patsiendil; 13,3%), aneemia, tursed, hüperbilirubineemia, C-reaktiivse valgu sisalduse tõus ja hüpotensioon (3 patsiendil; 10,0%) iNO + platseebo ravirühmas (vt lõik 4.2).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine Sildenafiil imendub kiiresti. Maksimaalne täheldatud kontsentratsioon vereplasmas saabub suukaudsel manustamisel tühja kõhuga 30…120 minutiga (mediaan 60 minutit). Keskmine absoluutne suukaudne

biosaadavus on 41% (vahemik 25%…63%). Pärast sildenafiili suukaudset manustamist kolm korda ööpäevas suurenevad AUC ja C annusega proportsionaalselt annusevahemikus 20…40 mg. Pärast suukaudset annust 80 mg kolm korda ööpäevas täheldati sildenafiili kontsentratsiooni suurenemist vereplasmas enam kui annusega proportsionaalselt. Pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooniga patsientidel oli sildenafiili biosaadavus pärast annuse 80 mg kolm korda ööpäevas suukaudset manustamist keskmiselt 43% (90% CI: 27%...60%) suurem võrreldes väiksemate annustega. Kui sildenafiili võetakse koos toiduga, väheneb imendumiskiirus: T saabumise aeg hilineb keskmiselt 60 minutit ja C väheneb keskmiselt 29%, kuid imendumismäära see oluliselt ei mõjutanud (AUC vähenes 11%). Jaotumine Sildenafiili keskmine jaotusruumala (V ) tasakaalukontsentratsioonil on 105 l, mis viitab jaotumisele kudedesse. Pärast sildenafiili annuse 20 mg kolm korda ööpäevas suukaudset manustamist on sildenafiili keskmine maksimaalne plasmakontsentratsioon tasakaaluseisundis ligikaudu 113 nanogrammi/ml. Sildenafiil ja selle peamine veres ringlev N-desmetüülmetaboliit on ligikaudu 96% ulatuses seondunud plasmavalkudega. Seondumine plasmavalkudega ei sõltu ravimi üldkontsentratsioonist. Biotransformatsioon Sildenafiil metaboliseeritakse peamiselt maksa mikrosomaalsete isoensüümide CYP3A4 (peamine rada) ja CYP2C9 (vähemtähtis rada) kaudu. Peamine veres ringlev metaboliit tekib sildenafiili N-desmetüülimise teel. Sellel metaboliidil on selektiivsuse profiil fosfodiesteraaside suhtes samasugune kui sildenafiilil ja toime PDE5-le in vitro ligikaudu 50% võrra nõrgem kui sildenafiilil. N-desmetüülmetaboliit metaboliseerub omakorda terminaalse poolväärtusajaga ligikaudu 4 tundi. Pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooniga patsientidel on N-desmetüülmetaboliidi kontsentratsioon vereplasmas ligikaudu 72% sildenafiili omast, pärast 20 mg manustamist kolm korda ööpäevas (36% sellest langeb sildenafiili farmakoloogilise toime arvele). Edasine toime efektiivsusele on teadmata. Eritumine Sildenafiili kogukeha kliirens on 41 l/h, mis annab terminaalse faasi poolväärtusajaks 3…5 tundi. Nii suukaudse kui ka intravenoosse manustamise järgselt eritub sildenafiil peamiselt metaboliitidena väljaheitega (ligikaudu 80% manustatud suukaudsest annusest) ja vähemal määral uriiniga (ligikaudu 13% manustatud suukaudsest annusest). Farmakokineetika erinevates patsiendirühmades

Eakad Tervetel eakatel (65-aastased või vanemad) vabatahtlikel täheldati sildenafiili kliirensi vähenemist, mille väljenduseks oli sildenafiili ja selle aktiivse N-desmetüülmetaboliidi ligikaudu 90% võrra suurem kontsentratsioon vereplasmas kui noorematel (18…45-aastased) tervetel vabatahtlikel. Tingituna verevalkudega seondumise ealistest iseärasustest oli vastava vaba sildenafiili kontsentratsiooni tõus vereplasmas ligikaudu 40%. Neerupuudulikkus Kerge kuni mõõduka neerukahjustusega (kreatiniini kliirens 30…80 ml/min) vabatahtlikel ei täheldatud sildenafiili ühekordse suukaudse annuse 50 mg manustamisel muutusi selle farmakokineetikas. Raske neerukahjustusega (kreatiniini kliirens < 30 ml/min) vabatahtlikel vähenes sildenafiili kliirens, mille tulemuseks oli AUC ja C keskmine suurenemine vastavalt 100% ja 88% võrreldes sama vanade normaalse neerutalitlusega vabatahtlikega. Lisaks suurenesid raske neerukahjustusega isikute N-desmetüülmetaboliidi AUC ja C väärtused vastavalt 200% ja 79% võrreldes normaalse neerutalitlusega isikutega. Maksapuudulikkus Kerge kuni mõõduka maksatsirroosiga vabatahtlikel (Child-Pugh’ klass A ja B) vähenes sildenafiili kliirens, mille tulemusena suurenes AUC (85%) ja C (47%) võrreldes samas vanuses maksakahjustuseta vabatahtlikega. Lisaks suurenesid tsirroosiga isikutel N-desmetüülmetaboliidi AUC

ja C väärtused vastavalt 154% ja 87% võrreldes normaalse maksatalitlusega isikutega. Sildenafiili max farmakokineetikat maksatalitluse raske kahjustusega patsientidel ei ole uuritud. Populatsiooni farmakokineetika Pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooniga patsientidel oli uuritud annusevahemikus 20…80 mg kolm korda ööpäevas keskmine plasmakontsentratsioon tasakaaluseisundis 20%…50% suurem kui tervetel vabatahtlikel. C oli tervete vabatahtlikega võrreldes kahekordne. Mõlemad leiud viitavad sildenafiili min kliirensi aeglustumisele ja/või kõrgemale suukaudsele biosaadavusele pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooniga patsientidel võrreldes tervete vabatahtlikega. Lapsed Laste kliinilistes uuringutes osalenud patsientide farmakokineetilise profiili analüüsis on näidatud, et kehakaal ennustab hästi ravimi süsteemset saadavust lastel. Sildenafiili kontsentratsiooni vereplasmas poolväärtusajad olid vahemikus 4,2…4,4 tundi kehakaalu vahemiku 10…70 kg puhul ega näidanud mingeid erinevusi, mis oleksid kliiniliselt olulised. C oli pärast suukaudselt manustatud üksikut 20 mg sildenafiili annust hinnanguliselt 49 nanogrammi/ml, 104 nanogrammi/ml ja 165 nanogrammi/ml vastavalt 70 kg, 20 kg ning 10 kg kaalunud patsientidel. C oli pärast suukaudselt manustatud üksikut 10 mg sildenafiili annust hinnanguliselt 24 nanogrammi/ml, 53 nanogrammi/ml ja 85 nanogrammi/ml vastavalt 70 kg, 20 kg ning 10 kg kaalunud patsientidel. T oli hinnanguliselt ligikaudu 1 tund ja peaaegu sõltumatu kehakaalust.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Farmakoloogilise ohutuse, korduvtoksilisuse, genotoksilisuse, kartsinogeensuse, reproduktsiooni- ja arengutoksilisuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele. Rottide järglastel, kellele pre- ja postnataalselt manustati sildenafiili 60 mg/kg, täheldati pesakonna suuruse vähenemist, järglaste väiksemat kehamassi 1. päeval ja 4-päevase elulemuse vähenemist süsteemse saadavuse korral, mis oli ligikaudu 50 korda suurem ootuspärasest süsteemsest saadavusest inimesel annusega 20 mg kolm korda ööpäevas. Mittekliinilistes uuringutes täheldati toimeid sellise süsteemse saadavuse korral, mis oli hinnanguliselt oluliselt suurem maksimaalsest süsteemsest saadavusest inimesel, viidates seega väheolulisusele kliinilisel kasutamisel.

Katseloomadel ei täheldatud kliiniliselt olulise süsteemse saadavuse korral kliiniliselt olulisi kõrvaltoimeid, mida ei täheldatud ka kliinilistes uuringutes.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Tableti sisu Mikrokristalliline tselluloos (PH 102) Kaltsiumvesinikfosfaat Naatriumkroskarmelloos Magneesiumstearaat

Tableti kate Hüpromelloos 6 mPas Titaandioksiid (E171) Triatsetiin

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat

6.4 Säilitamise eritingimused