RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Sorafenib Accord 200 mg, õhukese polümeerikattega tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 200 mg sorafeniibi (tosilaadina).

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett (tablett).

Punased, ümmargused, kaksikkumerad, kaldservadega, läbimõõduga 12,0 mm õhukese polümeerikattega tabletid, mille ühel poolel on pimetrükk „H1“ ja teine pool on sile.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Hepatotsellulaarne kartsinoom

Sorafenib Accord on näidustatud hepatotsellulaarse kartsinoomi raviks (vt lõik 5.1).

Neerurakuline kartsinoom

Sorafenib Accord on näidustatud kaugelearenenud neerurakulise kartsinoomiga patsientide raviks, kellel eelnev interferoon-alfal või interleukiin-2 põhinev ravi on ebaõnnestunud või kellele selline ravi ei sobi.

Diferentseeritud kilpnäärme kartsinoom

Sorafenib Accord on näidustatud progresseeruva, lokaalselt kaugelearenenud või metastaatilise, diferentseeritud (papillaarne/follikulaarne/Hürthle-rakuline), radioaktiivsele joodile allumatu kilpnäärme kartsinoomiga patsientide raviks.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi Sorafenib Accord’iga peab jälgima vähivastase ravi kogemusega arst.

Annustamine

Sorafenib Accord’i soovitatav annus täiskasvanutele on 400 mg sorafeniibi (kaks 200 mg tabletti) kaks korda ööpäevas (vastab ööpäevasele koguannusele 800 mg).

Ravi peab kestma niikaua, kuni täheldatakse kliinilist kasu või ilmneb vastuvõetamatu toksilisus.

Annustamise kohandamine

Ravimi põhjustatud kõrvaltoimete vähendamiseks võib vajalikuks osutuda sorafeniibiga ravi ajutine katkestamine ja/või annuse vähendamine.

Kui annuse vähendamine on vajalik hepatotsellulaarse kartsinoomi ja kaugelearenenud neerurakulise kartsinoomi ravi ajal, tuleb Sorafenib Accord’i annust vähendada kahe 200 mg sorafeniibi tabletini üks kord ööpäevas (vt lõik 4.4).

Kui annuse vähendamine on vajalik diferentseeritud kilpnäärme kartsinoomi (differentiated thyroid carcinoma, DTC) ravi ajal, tuleb Sorafenib Accord’i annust vähendada 600 mg-ni ööpäevas jaotatud annustena (kaks 200 mg tabletti ja üks 200 mg tablett 12-tunnise vahega). Kui annust on vaja veelgi vähendada, võib Sorafenib Accord’i annuse langetada 400 mg-ni ööpäevas jaotatud annustena (kaks 200 mg tabletti 12-tunnise vahega) ning vajadusel alandada annust veel 200 mg-ni ööpäevas. Kui mittehematoloogilised kõrvaltoimed on taandunud, võib Sorafenib Accord’i annust suurendada.

Lapsed Sorafenib Accord’i ohutus ja efektiivsus lastel ja noorukitel vanuses < 18 aastat ei ole veel tõestatud. Andmed puuduvad.

Eakad Annuse kohandamine eakatel (üle 65-aastased patsiendid) ei ole vajalik.

Neerukahjustus Annuse kohandamine kerge, mõõduka või raske neerukahjustusega patsientide puhul ei ole vajalik. Teadaolevad andmed dialüüsi vajavate patsientide kohta puuduvad (vt lõik 5.2).

Neerufunktsiooni kahjustuse tekkeriskiga patsientidel on soovitatav jälgida vedelike ja elektrolüütide tasakaalu.

Maksakahjustus Child Pugh’ A või B (kerge kuni mõõduka) maksakahjustusega patsientide puhul ei ole annuse kohandamine vajalik. Child Pugh’ C (raske) maksakahjustusega patsientidel kasutamise kohta andmed puuduvad (vt lõike 4.4 ja 5.2).

Manustamisviis

Suukaudne. Sorafeniibi soovitatakse manustada ilma toiduta või koos madala või mõõduka rasvasisaldusega einega. Kui patsiendil on kavas süüa kõrge rasvasisaldusega toitu, tuleb sorafeniibi tablette võtta vähemalt 1 tund enne või 2 tundi pärast einet. Tabletid tuleb alla neelata koos klaasitäie veega.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiaine suhtes.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Dermatoloogiline toksilisus

Käe-jala nahareaktsioonid (palmaar-plantaarne erütrodüsesteesia) ja nahalööve on sorafeniibi kõige sagedamad kõrvaltoimed. Lööve ja käe-jala nahareaktsioon on tavaliselt CTC (Common Toxicity Criteria) kriteeriumide järgi 1. ja 2. astme tugevusega ning tekib üldiselt sorafeniibiga ravi esimese 6 nädala jooksul. Dermatoloogilise toksilisuse sümptomaatiliseks leevendamiseks tuleb kasutada paikset ravi, ajutist ravi katkestamist ja/või sorafeniibi annuse modifitseerimist; tõsiste või püsivate juhtude korral tuleb ravi sorafeniibiga ravi täiesti lõpetada (vt lõik 4.8).

Hüpertensioon

Sorafeniibiga ravitud patsientidel täheldati arteriaalse hüpertensiooni esinemissageduse suurenemist.

Hüpertensioon oli harilikult kerge kuni mõõdukas, ilmnes ravi varajases staadiumis ja allus tavalisele antihüpertensiivsele ravile. Vererõhku tuleb regulaarselt jälgida ja vajadusel ravida standardsete ravimeetoditega. Raske või püsiva hüpertensiooni juhtudel või hüpertensiivse kriisi korral, mis ei allu antihüpertensiivsele ravile, tuleb arvestada sorafeniibiga ravi püsiva katkestamisega (vt lõik 4.8).

Aneurüsmid ja arteridissektsioonid

Vaskulaarse endoteeli kasvufaktori (VEGF) raja inhibiitorite kasutamine hüpertensiooniga või hüpertensioonita patsientidel võib soodustada aneurüsmide ja arteridissektsioonide teket. Enne Sorafenib Accord’i kasutamist tuleb riskiteguritega patsientidel (nt hüpertensioon või anamneesis aneurüsm) seda riski hoolikalt hinnata.

Hüpoglükeemia

Sorafeniibiga ravitud patsientidel on teatatud vere glükoosisisalduse vähenemisest, mis on mõnedel juhtudel olnud kliiniliste sümptomitega ja vajanud teadvusekaotuse tõttu patsiendi hospitaliseerimist. Sümptomaatilise hüpoglükeemia tekkimisel tuleb sorafeniibi manustamine ajutiselt katkestada. Suhkurtõvega patsientidel tuleb regulaarselt mõõta vere glükoosisisaldust, et hinnata kasutatava diabeediravimi annuse muutmise vajadust.

Verejooks

Ravi sorafeniibiga võib suurendada verejooksu ohtu. Kui ükskõik milline verejooks nõuab meditsiinilist sekkumist, on soovitatav kaaluda sorafeniibiga ravi püsivat katkestamist (vt lõik 4.8).

Südame isheemia ja/või infarkt

Randomiseeritud platseebokontrolliga topeltpimedas uuringus (uuring 1, vt lõik 5.1) oli ravimiga seotud südame isheemia/infarktide juhtude esinemissagedus võrreldes platseebogrupiga (0,4%) sorafeniibi grupis suurem (4,9%). Uuringus 3 (vt lõik 5.1) oli ravimiga seotud südame isheemia/infarkti juhtude esinemissagedus sorafeniibi saanud patsientidel 2,7% võrreldes 1,3% platseebogrupis. Ebastabiilse koronaartõve või hiljutise müokardiinfarktiga patsiente nendesse uuringutesse ei kaasatud. Südame isheemia ja/või infarktiga patsientidel tuleb kaaluda sorafeniibiga ravi ajutist või püsivat katkestamist (vt lõik 4.8). QT-intervalli pikenemine

Uuringud on näidanud, et sorafeniib pikendab QT/QTc-intervalli (vt lõik 5.1). See võib suurendada ventrikulaarse arütmia tekkeriski. Sorafeniibi tuleb kasutada ettevaatusega patsientidel, kellel on või kellel võib tekkida QTc-intervalli pikenemine nt: kaasasündinud pika QT-sündroomiga patsiendid, kõrges kumulatiivses annuses antratsükliiniga ravi saanud patsiendid, teatud antiarütmikume või teisi QT-intervalli pikendavaid ravimeid võtvad patsiendid või elektrolüütide tasakaaluhäirega (nt hüpokaleemia, hüpokaltseemia või hüpomagneseemia) patsiendid. Kui neil patsientidel kasutatakse sorafeniibi, tuleb ravi ajal kaaluda perioodilist EKG ja elektrolüütide (magneesium, kaalium, kaltsium) taseme jälgimist.

Seedetrakti perforatsioon

Seedetrakti perforatsiooni esineb aeg-ajalt ning vastavatest juhtudest on teatatud vähem kui 1%-l sorafeniibi võtvatest patsientidest. Osal juhtudest ei seostatud seedetrakti perforatsiooni kõhuõõne organi kasvajaga. Sorafeniibi manustamine tuleb katkestada (vt lõik 4.8).

Tuumori lüüsi sündroom (TLS)

Turustamisjärgsel jälgimisel on sorafeniibiga ravitud patsientidel teatatud tuumori lüüsi sündroomi juhtudest, millest mõni lõppes surmaga. Tuumori lüüsi sündroomi riskitegurid on suur

kasvajakoormus, olemasolev krooniline neerupuudulikkus, oliguuria, dehüdratsioon, hüpotensioon ja happeline uriin. Neid patsiente tuleb hoolikalt jälgida ja ravida vastavalt kliinilisele näidustusele kiiresti ning kaaluda tuleb profülaktilist hüdratsiooni.

Maksakahjustus

Child Pugh’ C (raske) maksakahjustusega patsientide kohta andmed puuduvad. Kuna sorafeniib elimineeritakse peamiselt maksa kaudu, võib raske maksakahjustusega patsientidel olla ravimi omastatavus suurem (vt lõike 4.2 ja 5.2).

Manustamine koos varfariiniga

Mõnedel sorafeniibiga ravi ajal varfariini saavatel patsientidel on harva täheldatud veritsust või INR väärtuse tõusu. Samaaegselt varfariini või fenprokumooni võtvaid patsiente tuleb protrombiini aja muutuste, INR väärtuste või kliiniliste veritsusepisoodide esinemise suhtes regulaarselt jälgida (vt lõigud 4.5 ja 4.8).

Haava paranemise komplikatsioonid

Ametlikke uuringuid sorafeniibi mõju kohta haavade paranemisele ei ole läbi viidud. Sorafeniibiga ravi ajutine katkestamine on ettevaatusabinõuna soovitatav suurematele kirurgilistele protseduuridele minevatel patsientidel. Puuduvad soovitused suurte operatsioonide järgselt ravi taasalustamise ajastamiseks. Seetõttu tuleb kliiniline otsus ravi taasalustamiseks sorafeniibiga pärast suurt kirurgilist operatsiooni langetada lähtuvalt haavaparanemise adekvaatsest protsessist.

Eakad

Teatatud on neerupuudulikkuse juhtudest. Kaaluda tuleb neerufunktsiooni jälgimist.

Ravim-ravim koostoimed

Ettevaatus on soovitatav, kui sorafeniibi manustatakse koos ainetega, mida metaboliseeritakse/elimineeritakse valdavalt UGT1A1 (nt irinotekaan) või UGT1A9 vahendusel (vt lõik 4.5).

Ettevaatus on soovitatav sorafeniibi manustamisel koos dotsetakseeliga (vt lõik 4.5). Koosmanustamine neomütsiini või teiste antibiootikumidega, mis häirivad tugevalt mao-sooletrakti mikrofloorat, võib viia sorafeniibi biosaadavuse vähenemiseni (vt lõik 4.5). Enne ravikuuri alustamist antibiootikumidega peab arvestama sorafeniibi plasmakontsentratsiooni vähenemise ohuga.

Kõrgemat suremust täheldati lamerakulise kopsuvähiga patsientide seas, keda raviti kombinatsioonis sorafeniibi ja plaatinaühenditega. Kahes randomiseeritud uuringus mitteväikerakulise kopsuvähi, lamerakulise vähiga patsientide alagrupis oli paklitakseel-karboplatiin-sorafeniibravi saanud patsientidel üldise elulemuse HR 1,81 (95% CI 1,19; 2,74). Gemtsitabiin-tsisplatiin-sorafeniibravi saanud patsientidel oli üldise elulemuse HR 1,22 (95% CI 0,82; 1,80). Ükski surmapõhjus ei domineerinud, kuid hingamispuudulikkust, hemorraagiaid ja infektsioosseid kõrvaltoimeid esines rohkem patsientidel, keda raviti kombinatsioonis sorafeniibi ja plaatinaühenditega.

Haigusepõhised hoiatused

Diferentseeritud kilpnäärme kartsinoom (DTC) Enne ravi alustamist soovitatakse arstidel hoolikalt hinnata patsiendi prognoosi, arvestades haiguskolde maksimaalsete mõõtmete (vt lõik 5.1), haigusega seonduvate sümptomite (vt lõik 5.1) ja progressiooni määraga.

Kõrvaltoimete vähendamiseks võib osutuda vajalikuks sorafeniibiga ravi ajutine katkestamine või annuse vähendamine. Uuringus 5 (vt lõik 5.1) katkestati ravi 37% osalejatest ja 35% vähendati annust juba sorafeniib-ravi 1. tsükli ajal.

Annuse vähendamisest oli kõrvaltoimete leevendamisel kasu ainult osaliselt. Seetõttu on soovitatav korduvalt hinnata ravi kasu ja riski suhet, arvestades ravimi vähivastase toime ja selle taluvusega

Verejooks DTC korral Võimaliku veritsusriski tõttu tuleb DTC-ga patsientidel enne sorafeniibi manustamist kasutada trahheaalse, bronhiaalse ja ösofageaalse infiltratsiooni ravimisel paikset teraapiat.

Hüpokaltseemia DTC korral Sorafeniibi kasutamisel DTC-ga patsientidel on soovitatav hoolikalt jälgida vere kaltsiumisisaldust. Kliinilistes uuringutes esines hüpokaltseemiat sagedamini ja tõsisemal kujul DTC-ga patsientidel, eriti neil, kellel anamneesis oli hüpoparatüreoidism, võrreldes neerurakulise või hepatotsellulaarse kartsinoomiga patsientidega. Hüpokaltseemia 3. ja 4. astet esines vastavalt 6,8% ja 3,4% sorafeniibiga ravi saanud DTC-ga patsientidest (vt lõik 4.8). Tõsist hüpokaltseemiat tuleb tüsistuste, nt QT-intervalli pikenemise või torsade de pointes’i (vt lõik „QT-intervalli pikenemine“) vältimiseks ravida.

Türeotropiini (TSH) supressioon DTC korral Uuringus 5 (vt lõik 5.1) täheldati sorafeniibiga ravitud patsientidel TSH sisalduse tõusu üle 0,5 mÜ/l. Sorafeniibi kasutamisel DTC-ga patsientidel on soovitatav hoolikalt jälgida TSH sisaldust.

Neerurakuline kartsinoom

MSKCC (Memorial Sloan Kettering Cancer Center) prognostilise rühma järgi kõrge riskiga patsiente ei kaasatud neerurakk-kartsinoomi III faasi kliinilisse uuringusse (vt uuring 1 lõigus 5.1) ning nendel patsientidel ei ole kasu-riski suhet hinnatud.

Teave abiainete kohta Ravimpreparaat sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi annuses, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Metaboolsete ensüümide indutseerijad

Rifampitsiini manustamine 5 päeva jooksul enne sorafeniibi üksikannuse manustamist põhjustab keskmiselt 37% sorafeniibi AUC langust. Teised CYP3A4 aktiivsuse ja/või glükuroniseerimise indutseerijad (nt naistepuna, fenütoiin, karbamasepiin, fenobarbitaal ja deksametasoon) võivad kiirendada sorafeniibi metabolismi ning sellega vähendada sorafeniibi kontsentratsiooni.

CYP3A4 inhibiitorid

Ketokonasool, tugevatoimeline CYP3A4 inhibiitor, manustatuna üks kord ööpäevas 7 päeva jooksul tervetele meessoost vabatahtlikele ei mõjutanud 50 mg sorafeniibi ühekordse annuse AUC keskmist väärtust. Nende andmete põhjal võib väita, et tõenäoliselt ei ole sorafeniibi ja CYP3A4 inhibiitorite vahel farmakokineetilisi koostoimeid.

CYP2B6, CYP2C8 ja CYP2C9 substraadid

Sorafeniib inhibeeris CYP2B6, CYP2C8 ja CYP2C9 in vitro sarnase tugevusega. Siiski ei põhjustanud 2 korda päevas 400 mg sorafeniibi manustamine kliinilises farmakokineetilises uuringus samaaegselt CYP2B6 substraadi tsüklofosfamiidi või CYP2C8 substraadi paklitakseeliga kliiniliselt olulist inhibitsiooni. Need andmed viitavad sellele, et soovitatud annuse juures (400 mg kaks korda ööpäevas) ei pruugi sorafeniib olla in vivo CYP2B6 või CYP2C8 inhibiitor. Lisaks ei põhjustanud sorafeniibi samaaegne kasutamine koos varfariiniga (CYP2C9 substraat) muutusi keskmises PT-INR-i väärtuses (võrrelduna platseeboga). Seega on ka kliiniliselt olulise CYP2C9 inhibitsiooni risk sorafeniibiga in vivo eeldatavalt madal. Siiski peab varfariini või fenprokumooni võtvatel patsientidel regulaarselt kontrollima INR-i (vt lõik 4.4).

CYP3A4, CYP2D6 ja CYP2C19 substraadid

Sorafeniibi manustamine koos midasolaami, dekstrometorfaani või omeprasooliga, mis on vastavalt tsütokroom CYP3A4, CYP2D6 ja CYP2C19 substraadid, ei mõjuta nende ravimite omastatavust. See viitab asjaolule, et sorafeniib ei ole nende tsütokroom P450 isoensüümide inhibiitor või indutseerija. Seetõttu on sorafeniibi farmakokineetiline koostoime nende ensüümide substraatidega ebatõenäoline.

UGT1A1 ja UGT1A9 substraadid

Sorafeniib inhibeeris in vitro UGT1A1 ja UGT1A9 vahendusel toimuvat glükuronisatsiooni. Selle leiu kliiniline tähtsus ei ole teada (vt allpool ja lõik 4.4).

In vitro uuringud CYP ensüümide indutseerimisest

CYP1A2 ja CYP3A4 aktiivsus ei muutu pärast ravi inimese hepatotsüütide kultuuri ja sorafeniibiga, see näitab, et sorafeniib tõenäoliselt ei ole CYP1A2 ja CYP3A4 indutseerija.

P-gp-substraadid

In vitro on näidatud, et sorafeniib inhibeerib transportvalku p-glükoproteiini (P-gp). Sorafeniibiga koosmanustamisel ei saa välistada P-gp substraadi, nt digoksiini plasmakontsentratsiooni suurenemist.

Kombineerimine teiste anti-neoplastiliste ainetega

Kliinilistes uuringutes manustati sorafeniibi koos mitmete erinevate kasvajavastaste ainetega nende tavapäraselt kasutatavates annustes, sh gemtsitabiini, tsisplatiini, oksaliplatiini, paklitakseeli, karboplatiini, kapetsitabiini, doksorubitsiini, irinotekaani, dotsetakseeli ja tsüklofosfamiidiga. Sorafeniibil puudus kliiniliselt oluline toime gemtsitabiini, tsisplatiini, karboplatiini, oksaliplatiini või tsüklofosfamiidi farmakokineetikale. Paklitakseel/karboplatiin

Paklitakseeli (225 mg/m2) ja karboplatiini (AUC = 6) manustamine koos sorafeniibiga (≤ 400 mg kaks korda ööpäevas), nii et sorafeniibi manustamisesse tehti 3-päevane paus (kaks päeva enne paklitakseeli/karboplatiini manustamist ja nende manustamise päev), ei mõjutanud oluliselt paklitakseeli farmakokineetikat. Paklitakseeli (225 mg/m2, üks kord 3 nädala järel) ja karboplatiini (AUC = 6) manustamisel koos sorafeniibiga (400 mg kaks korda ööpäevas, ilma pausita sorafeniibi manustamises) suurenes sorafeniibi ekspositsioon 47%, paklitakseeli ekspositsioon 29% ja 6-OH paklitakseeli ekspositsioon 50%. Karboplatiini farmakokineetika ei muutunud.

Need andmed näitavad, et paklitakseeli ja karboplatiini manustamisel koos sorafeniibiga ei ole vaja annuseid muuta, kui teha sorafeniibi manustamisesse 3-päevane paus (kaks päeva enne paklitakseeli/karboplatiini manustamist ning nende manustamise päev). Sorafeniibi ja paklitakseeli

ekspositsiooni suurenemise kliiniline tähtsus, kui sorafeniibi manustamisesse ei jäeta pausi, ei ole teada.

Kapetsitabiin

Kapetsitabiini (750…1050 mg/m2 kaks korda ööpäevas päevadel 1-14 iga 21 päeva järel) ja sorafeniibi (200 mg või 400 mg kaks korda ööpäevas, pidev katkestamata manustamine) koosmanustamisel ei esinenud olulisi muutusi sorafeniibi ekspositsioonis, kuid kapetsitabiini ekspositsioon suurenes 15...50% ning 5-FU ekspositsioon 0...52%. Kapetsitabiini ja 5-FU ekspositsiooni väikse kuni mõõduka suurenemise kliiniline tähtsus manustamisel koos sorafeniibiga ei ole teada.

Doksorubitsiin/irinotekaan

Sorafeniibiga samaaegsel manustamisel suurenes doksorubitsiini AUC 21%. Koosmanustamisel irinotekaaniga, mille aktiivne metaboliit SN-38 metaboliseerub edasi UGT1A1 raja kaudu, suurenes SN-38 AUC 67…120% ja irinotekaani AUC 26…42%. Selle leiu kliiniline tähtsus ei ole teada (vt lõik 4.4).

Dotsetakseel

Dotsetakseel (75 või 100 mg/m2 manustatuna üks kord 21 päeva järel) koos sorafeniibiga (200 mg kaks korda ööpäevas või 400 mg kaks korda ööpäevas manustatuna 21-päevase dotsetakseeliga ravi tsükli 2…19. päevani, 3-päevase vaheajaga dotsetakseeli manustamiseks) põhjustab 36…80% dotsetakseeli AUC tõusu ja 16…32% C tõusu. Ettevaatus on soovitatav sorafeniibi manustamisel koos dotsetakseeliga (vt lõik 4.4). Kombinatsioon teiste ainetega

Neomütsiin Sorafeniibi enterohepaatiline ümbertöötlemine häirub koosmanustamisel mittesüsteemse antimikroobse aine nemütsiiniga, mida kasutatakse mao-sooletrakti mikrofloora hävitamiseks. Selle tulemusel väheneb sorafeniibi omastatavus (vt lõik 5.2 Metabolism ja eliminatsioon). Tervetel vabatahtlikel, keda raviti neomütsiiniga 5 päeva, vähenes sorafeniibi omastatavus keskmiselt 54%. Teiste antibiootikumide mõju ei ole uuritud, kuid see sõltub tõenäoliselt nende võimest häirida glükuronidaasse toimega mikroorganisme.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Fertiilses eas naised/kontratseptsioon

Fertiilses eas naised peavad ravi ajal kasutama efektiivseid rasestumisvastaseid vahendeid.

Rasedus

Sorafeniibi kasutamise kohta rasedatel andmed puuduvad. Loomkatsed on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele, sh ka väärarenguid (vt lõik 5.3). Rottidel täheldati, et sorafeniib ja selle metaboliidid läbivad platsenta ja sorafeniib toimib lootele kahjulikult. Sorafeniibi ei tohi kasutada raseduse ajal ilma selge vajaduseta, ja ainult pärast hoolikat ema vajaduste ja loote riski kaalumist.

Imetamine

Ei ole teada, kas sorafeniib eritub rinnapiima. Loomadel eritusid sorafeniib ja/või tema metaboliidid piima. Kuna sorafeniib võib häirida imiku kasvu ja arengut (vt lõik 5.3), ei tohi naised sorafeniibiga ravi ajal rinnaga toita.

Fertiilsus

Loomkatsete tulemused näitavad, et sorafeniib võib kahjustada meeste ja naiste fertiilsust (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Uuringuid toime kohta autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele ei ole läbi viidud. Ei ole andmeid, et sorafeniib mõjutaks autojuhtimise või masinate käsitsemise võimet.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusandmete kokkuvõte

Kõige olulisemad tõsised kõrvaltoimed olid müokardi infarkt/isheemia, seedetrakti perforatsioon, ravimist põhjustatud hepatiit, hemorraagia ja hüpertensioon/hüpertensiivne kriis.

Kõige sagedamad kõrvaltoimed olid diarröa, väsimus, alopeetsia, infektsioon, käe-jala nahareaktsioon (vastab MedDRA terminile palmaar-plantaarne erütrodüsesteesia) ja lööve.

Kõrvaltoimete loetelu tabelina

Mitmetest kliinilistest uuringutest või turuletulekujärgselt teatatud kõrvaltoimed on toodud tabelis 1, kasutades organsüsteemi klasse (MedDRA) ja esinemissagedust. Esinemissagedus on toodud järgmiselt: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv ( 1/10 000 kuni < 1/1000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Tabel 1. Kõik kõrvaltoimed, mida on teatatud mitmetes kliinilistes uuringutes või turuletulekujärgselt.

Organsüsteem Väga sage Sage Aeg-ajalt Harv Teadmata i klass Infektsioonid infektsioon follikuliit ja infestatsioonid Vere- ja lümfopeenia leukopeenia, lümfisüsteemi neutropeenia, häired aneemia, Immuun- ülitundlikkus- angioödeem süsteemi häired reaktsioonid Endokriin- hüpotüreoidism hüper- süsteemi häired türeoidism Ainevahetus- anoreksia, Hüpokalt- dehüdratsioon tuumori ja hüpofosfa- seemia, lüüsi toitumishäired teemia hüpokaleemia, sündroom Psühhiaatri- depressioon lised häired

Organsüsteem Väga sage Sage Aeg-ajalt Harv Teadmata i klass Närvisüsteemi perifeerne pöörduv entsefalo- häired sensoorne posterioorne paatiao Kõrva ja tinnitus labürindi kahjustused Südame häired südame QT-intervalli Vaskulaarsed hemorraagia õhetus hüpertensiivne aneurüsmid häired (k.a seede- kriis* ja arteridis- takti-*, sektsioonid hingamis- teede-* ja ajuverejooks*), hüpertensioon Respiratoorsed, rinorröa, interstitsiaalse rindkere ja düsfoonia kopsuhaiguse mediastiinumi sarnased häired juhud* Seedetrakti diarröa, stomatiit (sh pankreatiit, häired iiveldus, suu kuivus ja gastriit, oksendamine, glossodüünia), seedetrakti kõhukinnisus düspepsia, perforatsioon* Maksa ja bilirubiinisisald ravimist sapiteede use põhjustatud häired suurenemine ja hepatiit*

Organsüsteem Väga sage Sage Aeg-ajalt Harv Teadmata i klass Naha ja kuiv nahk, keratoakan- ekseem, kiiritus- nahaaluskoe lööve, toom/naha erythema tekkeline kahjustused alopeetsia, lamerakk- multiforme dermatiit, käe-jala naha- kartsinoom, Stevens- reaktsioon**, eksfoliatiivne Johnsoni erüteem, dermatiit, sündroom, pruuritus akne, leukotsüto- Lihaste, artralgia müalgia, rabdomüolüüs luustiku ja lihaskrambid sidekoe kahjustused Neerude ja neerupuudu- nefrootiline kuseteede likkus, sündroom häired proteinuuria Reproduktiivse erektsiooni- günekomastia süsteemi ja häired rinnanäärme häired Üldised häired väsimus, jõuetus, ja manustamis- valu (k.a suu-, gripilaadsed koha kõhu-, luu-, haigusnähud, reaktsioonid tuumori- ja limaskestade peavalu), põletik palavik Uuringud kehakaalu transami- vere alkaalse langus, naaside fosfataasi amülaasi aktiivsuse aktiivsuse aktiivsuse ajutine mööduv suurenemine, suurenemine suurenemine, lipaaside INR väärtuse aktiivsuse muutused, suurenemine protrombiini * Kõrvaltoimed võivad olla eluohtlikud või fataalsed. Need juhud esinevad aeg-ajalt või harvemini kui aeg-ajalt. ** Käe-jala nahareaktsioon vastab MedDRA terminile palmaar-plantaarne erütrodüsesteesia sündroom. o Teatatud turuletulekujärgselt Lisainfo mõnede kõrvaltoimete kohta

Südame paispuudulikkus Firma poolt sponsoreeritud kliinilistes uuringutes teatati kõrvaltoimena esinenud südame paispuudulikkusest 1,9%-l sorafeniibiga ravitud patsientidest (N = 2276). Uuringus 11213 (NRK) teatati südame paispuudulikkusega seotud kõrvaltoimetest 1,7% sorafeniibiga ravitud ja 0,7% platseebot saanud patsientidest. Uuringus 100554 (HTK) teatati nendest juhtudest 0,99% sorafeniibiga ravitud ja 1,1% platseebot saanud patsientidest.

Lisateave patsientide erirühmade kohta Kliinilistes uuringutes esines teatud kõrvaltoimeid, nagu käe-jala nahareaktsioon, diarröa, alopeetsia, kehakaalu langus, hüpertensioon, hüpokaltseemia ja keratoakantoom/naha lamerakk-kartsinoom, oluliselt sagedamini diferentseeritud kilpnäärme kartsinoomiga patsientidel, võrreldes neerurakulise või hepatotsellulaarse kartsinoomi uuringutes osalenud patsientidega.

Muutused laboratoorsetes analüüsides hepatotsellulaarse kartsinoomiga (HTK, uuring 3) ja neerurakulise kartsinoomiga (NRK, uuring 1) patsientidel

Väga sageli teatati lipaaside ja amülaaside aktiivsuse suurenemisest. Uuringus 1 (NRK) ja uuringus 3 (HTK) esines sorafeniibi grupis CTCAE 3 ja 4 raskusastme lipaaside aktiivsuse suurenemist vastavalt 11% ja 9% patsientidest, võrreldes platseebogrupiga, kus seda esines vastavalt 7% ja 9% patsientidest. CTCAE 3 või 4 raskusastme amülaaside aktiivsuse suurenemisest uuringutes 1 ja 3 teatati sorafeniibi grupis vastavalt 1% ja 2% patsientidest, võrreldes platseebogruppidega, kus seda esines mõlemal juhul 3% patsientidest. Uuringus 1 teatati kliinilisest pankreatiidist kahel sorafeniibiga ravitud patsiendil 451st (CTCAE aste 4), uuringus 3 ühel sorafeniibiga ravitud patsiendil 297st (CTCAE aste 2) ja uuringu 1 platseebogrupis 1 patsiendil 451st (CTCAE aste 2).

Hüpofosfateemia oli väga sage laboratoorne leid; seda täheldati uuringus 1 ja uuringus 3 vastavalt 45% ja 35% sorafeniibiga ravitud patsientidest võrreldes platseebogruppidega, kus seda esines vastavalt 12% ja 11% patsientidest. CTCAE 3 raskusastme hüpofosfateemiat (1...2 mg/dl) esines uuringus 1 13% sorafeniibiga ravitud patsientidest ja 3% platseebot saanutest; uuringus 3 olid vastavad näitajad sorafeniibi grupis 11% ja platseebogrupis 2%. Uuringus 1 ei esinenud CTCAE 4 raskusastme hüpofosfateemiat (< 1 mg/dl) ei sorafeniibi ega platseebo grupis; uuringus 3 esines platseebogrupis üks CTCAE 4 raskusastme hüpofosfateemia juht. Sorafeniibiga seotud hüpofosfateemia etioloogia ei ole teada.

CTCAE 3 või 4 raskusastme laboratoorsete näitajate kõrvalekallete hulka, mida esines ≥ 5% sorafeniibiga ravitud patsientidest, kuulusid lümfopeenia ja neutropeenia.

Hüpokaltseemiast teatati võrdlevates uuringustes 1 ja 3 vastavalt 12%-l ja 26,5%-l sorafeniibiga ravitud patsientidest ning 7,5%-l ja 14,8%-l platseebot saanud patsientidest. Enamikul teatatud juhtudest oli tegemist madala astme hüpokaltseemiaga (CTCAE 1. ja 2. aste). CTCAE 3. astme hüpokaltseemiat (6,0…7,0 mg/dl) esines 1,1%-l ja 1,8%-l sorafeniibiga ravitud patsientidest ning platseeborühmas 0,2% ja 1,1% patsientidest; CTCAE 4. astme hüpokaltseemiat (< 6,0 mg/dl) esines võrdlevates uuringutes 1 ja 3 vastavalt 1,1%-l ja 0,4%-l sorafeniibiga ravitud patsientidest ning platseeborühmas 0,5% ja 0% patsientidest. Sorafeniibi raviga seostuva hüpokaltseemia etioloogia on teadmata. Uuringutes 1 ja 3 täheldati kaaliumisisalduse vähenemist vastavalt 5,4%-l ja 9,5%-l sorafeniibiga ravi saanud patsientidest ning 0,7%-l ja 5,9%-l platseebot saanud patsientidest. Enamik teada antud hüpokaleemia juhtudest vastas madalale astmele (CTCAE 1. aste). Nendes uuringutes ilmnes CTCAE 3. astmele vastavat hüpokaleemiat 1,1%-l ja 0,4%-l sorafeniibiga ravi saanud patsientidest ning 0,2%-l ja 0,7%-l platseeborühma kuuluvatest patsientidest. CTCAE 4. astme hüpokaleemiast teateid ei olnud.

Muutused laboratoorsetes analüüsides diferentseeritud kilpnäärme kartsinoomiga patsientidel (uuring 5)

Hüpokaltseemiat esines 35,7% sorafeniibiga ravi saanud patsientidest, võrreldes 11,0% platseebot saanud patsientidega. Enamikul juhtudest oli tegemist madala astme hüpokaltseemiaga. CTCAE 3. astme hüpokaltseemiat esines 6,8% sorafeniibiga ravitud patsientidest ning platseeborühmas 1,9% patsientidest; CTCAE 4. astme hüpokaltseemiat esines 3,4% sorafeniibiga ravitud patsientidest ning platseeborühmas 1,0% patsientidest.

Teised uuringus 5 täheldatud kliiniliselt olulised muutused laboratoorsetes analüüsides on toodud tabelis 2.

Tabel 2. Diferentseeritud kilpnäärme kartsinoomiga patsientidel uuringu (uuring 5) topeltpimeda perioodi ajal teatatud ravist põhjustatud muutused laboratoorsetes analüüsides

Laboratoorne näitaja (esinemissagedus uuritud Kõik 3. 4. Kõik 3. 4. proovides, %-des) astmed* aste* aste* astmed* aste* aste* Vere ja lümfisüsteemi häired Aneemia 30,9 0,5 0 23,4 0,5 0 Thrombotsütopeenia 18,4 0 0 9,6 0 0 Neutropeenia 19,8 0,5 0,5 12 0 0

Lümfopeenia 42 9,7 0,5 25,8 5,3 0 Ainevahetus- ja toitumishäired

Hüpokaleemia 17,9 1,9 0 2,4 0 0

Hüpofosfateemia** 19,3 12,6 0 2,4 1,4 0 Maksa ja sapiteede häired Suurenenud bilirubiini sisaldus Suurenenud ALAT 58,9 3,4 1,0 24,4 0 0 Suurenenud ASAT 53,6 1,0 1,0 14,8 0 0 Uuringud Suurenenud amülaasi aktiivsus Suurenenud lipaasi aktiivsus 11,1 2,4 0 2,9 0,5 0 * Kõrvaltoimete terminoloogia ühtsed kriteeriumid (Common Terminology Criteria for Adverse Events – CTCAE), versioon 3,0. ** Sorafeniibiga seotud hüpofosfateemia etioloogia ei ole teada. Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu.

4.9 Üleannustamine

Sorafeniibi üleannustamise korral spetsiifiline ravi puudub. Sorafeniibi suurim kliiniliselt kasutatud annus on 800 mg kaks korda ööpäevas. Selle annuse juures täheldatud kõrvaltoimed olid peamiselt diarröa ja dermatoloogilised nähud. Üleannustamise kahtlusel tuleb sorafeniibi võtmine katkestada ja rakendada vajadusel toetavat ravi.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: kasvajavastased ained, proteiini kinaasi inhibiitorid, ATC-kood: L01EX02

Sorafeniib on multikinaaside inhibiitor, millel on näidatud nii antiproliferatiivseid kui antiangiogeenseid omadusi nii in vitro kui ka in vivo.

Toimemehhanism ja farmakodünaamilised toimed

Sorafeniib on multikinaasi inhibiitor, mis vähendab kasvaja rakkude proliferatsiooni in vitro. Sorafeniib inhibeerib tuumori kasvu atüümilistele hiirtele siirdatud inimese erinevate kasvajaliste kudede ksenograftides, millega kaasneb tuumori angiogeneesi vähenemine. Sorafeniib inhibeerib märklaudade aktiivsust tuumori raku siseselt (CRAF, BRAF, V600E BRAF, c-KIT, ja FLT-3) ja tuumori veresoontes (CRAF, VEGFR-2, VEGFR-3, ja PDGFR-ß). RAF kinaasid on seriin/treoniin kinaasid, aga c-KIT, FLT-3, VEGFR-2, VEGFR-3, ja PDGFR-ß on retseptor türosiinkinaasid.

Kliiniline efektiivsus

Sorafeniibi kliinilist ohutust ja efektiivsust on uuritud hepatotsellulaarse kartsinoomiga (HTK) patsientidel, kaugelearenenud neerurakulise kartsinoomiga (NRK) ja diferentseeritud kilpnäärme kartsinoomiga (DTC) patsientidel.

Hepatotsellulaarne kartsinoom

Uuring 3 (uuring 100554) oli rahvusvaheline, mitmekeskuseline, randomiseeritud, topeltpime, platseebokontrolliga III faasi uuring, millesse oli kaasatud 602 hepatotsellulaarse kartsinoomiga patsienti. Patsientide demograafilised näitajad ja haiguse tunnused uuringu alguses olid sorafeniibi- ja platseeborühmas võrreldavad järgmiste näitajate osas: staatus ECOG skaala järgi (staatus 0: 54% vs. 54%; staatus 1: 38% vs. 39%; staatus 2: 8% vs. 7%), TNM staadium (I staadium: < 1% vs. < 1%; II staadium: 10,4% vs. 8,3%; III staadium: 37,8% vs. 43,6%; IV staadium: 50,8% vs. 46,9%) ja BCLC staadium (staadium B: 18,1% vs. 16,8%; staadium C: 81,6% vs. 83,2%; staadium D: < 1% vs. 0%).

Uuring peatati pärast seda, kui üldise elulemuse planeeritud vaheanalüüs oli ületanud eelnevalt määratletud efektiivsuspiiri. See üldise elulemuse analüüs näitas sorafeniibi statistiliselt olulist paremust platseebo ees üldise elulemuse osas (HR: 0,69; p = 0,00058, vt tabel 3).

Child Pugh’ B maksakahjustusega patsientide kohta on sellest uuringust saadaval piiratud andmed ning uuringusse oli kaasatud vaid üks Child Pugh’ C patsient.

Tabel 3. Efektiivsuse tulemused hepatotsellulaarse kartsinoomi uuringust 3 (uuring 100554)

Tõhususe Sorafeniib Platseebo P-väärtus HR parameeter (N = 299) (N = 303) (95% CI) Üldine elulemus 46,3 34,4 0,00058* 0,69 [mediaan, nädalad (40,9; 57,9) (29,4; 39,4) (0,55, 0,87) (95% CI)] Aeg 24,0 12,3 0,000007 0,58 progressioonini (18,0; 30,0) (11,7; 17,1) (0,45; 0,74) [mediaan, nädalad (95% CI)]** CI (confidence interval) = usaldusvahemik, HR (hazard ratio) = riskitiheduste suhe (sorafeniib platseebo suhtes) * statistiliselt oluline, kuna p-väärtus oli madalam, kui eelnevalt määratletud O’Brien Fleming peatuspiir väärtusega 0,0077 ** sõltumatu radioloogiline ülevaatus Teine rahvusvaheline, mitmekeskuseline, randomiseeritud, topeltpime, platseebokontrolliga III faasi uuring (uuring 4, 11849) hindas sorafeniibi kliinilist kasu 226-l kaugelearenenud hepatotsellulaarse kartsinoomiga patsiendil. Selles Hiinas, Koreas ja Taiwanis läbi viidud uuringus leiti soodne sorafeniibi kasu-riski suhe (HR (üldine elulemus): 0,68, p = 0,01414) ja see kinnitas uuringu 3 tulemusi.

Mõlema uuringu (3 ja 4) eelnevalt määratletud tegurite osas (staatus ECOG skaala järgi, makroskoopilise vaskulaarse invasiooni ja/või ekstrahepaatiliste siirete olemasolu või puudumine)

soosis riskitiheduste suhe järjekindlalt sorafeniibi, mitte platseebot. Alagruppide uuriv analüüs vihjas vähem väjendunud raviefektile patsientidel, kellel uuringu alguses olid kaugmetastaasid.

Neerurakuline kartsinoom

Sorafeniibi ohutust ja efektiivsust kaugelearenenud neerurakulise kartsinoomi ravis uuriti kahes kliinilises uuringus:

Uuring 1 (uuring 11213) oli 903 patsiendil läbiviidud III faasi rahvusvaheline, mitmekeskuseline, randomiseeritud, topeltpime platseebokontrolliga uuring. Uuringusse kaasati ainult need patsiendid, kellel oli heledarakuline neerukartsinoom ning madal või keskmine risk MSKCC järgi (Memorial Sloan Kettering Cancer Center). Esmased tulemusnäitajad olid üldine elulemus ja progresseerumis- vaba elulemus (PVE). Umbes pooltel patsientidest oli ECOG staatus 0 ja pooled patsientidest olid MSKCC (Memorial Sloan Kettering Cancer Center) madalas prognostilises grupis. PFS-i hindas pimemeetodil sõltumatu radioloog, kasutades RECIST-kriteeriume. PFS-analüüs hõlmas 342 juhtu 769 patsiendil. Mediaan PFS oli sorafeniibile randomiseeritud patsientidel 167 päeva ning platseebot saanud patsientidel 84 päeva (HR = 0,44; 95% CI: 0,35…0,55; p > 0,000001). Vanus, MSKCC prognostiline grupp, ECOG PS ja varasem ravi ei mõjutanud ravitoime suurust.

Vaheanalüüs (teine vaheanalüüs) üldise elulemuse hindamiseks viidi läbi hetkel, kui 903 patsiendist 367 olid surnud. Selle analüüsi nominaalne alfa väärtus oli 0,0094. Keskmine elulemus oli 19,3 kuud sorafeniibile randomiseeritud patsientidel võrreldes platseebogrupiga, kus elulemus oli 15,9 kuud (HR = 0,77; 95% CI: 0,63 – 0,95; p = 0,015). Selle analüüsi ajaks olid umbes 200 patsienti lülitatud platseebolt ümber sorafeniibi gruppi.

Uuring 2 oli II faasi ravi katkestamise uuring pahaloomuliste metastaasidega patsientidel, k.a neerurakuline vähk. Sorafeniibiga ravi saanud stabiilse haigusega patsiendid randomiseeriti platseebole või sorafeniibiga ravi jätkumisele. Progresseerumisvaba elulemus oli sorafeniibi grupis märkimisväärselt pikem (163 päeva) kui platseebogrupis (41 päeva) (p = 0,0001, HR = 0,29).

Diferentseeritud kilpnäärme kartsinoom (DTC)

Uuring 5 (uuring 14295) oli rahvusvaheline mitmekeskuseline randomiseeritud topeltpime platseeboga kontrollitud III faasi uuring, kuhu oli kaasatud 417 lokaalselt kaugelearenenud või radioaktiivsele joodile allumatu metastaatilise diferentseeritud kilpnäärme kartsinoomiga patsienti. Uuringu esmane tulemusnäitaja oli progressioonivaba elulemus (PFS), mille hindamisel kasutati pimendatud, sõltumatut, radioloogilist, RECIST kriteeriumitel põhinevat hinnangut. Teiseste tulemusnäitajate hulka kuulusid üldine elulemus (OS), kasvaja ravivastuse määr ja ravivastuse kestus. Progresseerumise järgselt pakuti patsientidele võimalust jätkata uuringut avatud sorafeniibi ravirühmas. Patsiendid kaasati uuringusse, kui nende haigus progresseerus 14 kuu möödumisel uuringusse registreerumisest ning neil oli diagnoositud radioaktiivsele joodile (RAI) allumatu DTC. RAI-le allumatut DTC-d defineeriti kui haiguskollet, mis ei näidanud RAI-skaneeringul joodi neeldumist või mille kumulatiivne RAI oli ≥ 22,2 GBq või mis progresseerus pärast RAI-ravi 16 kuu möödumisel uuringusse registreerumisest või pärast kahte 16-kuulise vahega RAI-ravi.

Mõlemas ravirühmas olid patsientide uuringueelsed demograafilised ning haigusega seotud näitajad hästi tasakaalustatud. Metastaase oli kopsudes 86%-l, lümfisõlmedes 51%-l ja luudes 27%-l patsientidest. Enne uuringusse registreerumist olid patsiendid saanud kumulatiivselt radioaktiivset joodi aktiivsusega mediaanväärtuses ligikaudu 14,8 GBq. Valdaval osal patsientidest oli papillaarne kartsinoom (56,8%), vähem esines follikulaarset (25,4%) ja halvasti diferentseeritud kartsinoomi (9,6%).

PFS aja mediaanväärtus sorafeniibi rühmas oli 10,8 kuud, võrreldes 5,8 kuuga platseeborühmas (riskisuhe = 0,587; 95% usaldusvahemik (CI): 0,454; 0,758; ühepoolne p < 0,0001). Sorafeniibi toime

PFS-ile oli järjepidev sõltumata geograafilisest piirkonnast, vanusest üle või alla 60 eluaasta, soost, histoloogilisest alatüübist ning luumetastaaside olemasolust või puudumisest.

9 kuud pärast progressioonivaba elulemuse lõplikku analüüsi läbi viidud analüüs ei näidanud ravirühmade lõikes üldises elulemuses statistiliselt olulisi erinevusi (HR = 0,884; 95% CI: 0,633; 1,236, ühepoolne p-väärtus 0,236). Sorafeniibi ravirühmas ei saavutatud üldise elulemuse mediaani, platseeborühmas oli üldise elulemuse mediaanväärtus 36,5 kuud. 157 (75%) platseeborühma patsienti ja 61 (30%) sorafeniibirühma patsienti randomiseeriti avatud sorafeniibi ravirühma. Topeltpimeda raviperioodi kestuse mediaanväärtus oli sorafeniibi saavatel patsientidel 46 nädalat (vahemikus 0,3...135) ning platseebot saavatel patsientidel 28 nädalat (vahemikus 1,7...132).

RECIST kriteeriumitele vastavat täielikku ravivastust ei täheldatud. Üldine ravivastuse määr (täielik + osaline ravivastus) iga sõltumatu radioloogilise hinnangu kohta oli sorafeniibi ravirühmas (24 patsienti; 12,2%) kõrgem kui platseeborühmas (1 patsient; 0,5%); ühepoolne p < 0,0001. Sorafeniibiga ravitud osalise ravivastusega patsientidel oli ravivastuse kestuse mediaanväärtus 309 päeva (95% CI: 226; 505 päeva). Kasvaja maksimaalmõõtmetel põhinev alamrühmade post-hoc analüüs näitas, et sorafeniib omab PFS-le platseebost paremat ravitoimet patsientidel, kellel kasvaja maksimaalmõõtmed olid 1,5 cm või suuremad [riskisuhe 0,54 (95% CI: 0,41...0,71)], arvuliselt madalamat toimet täheldati patsientidel, kelle kasvaja maksimaalmõõtmed olid alla 1,5 cm [riskisuhe 0,87 (CI: 0,40...1,89)].

Uuringu alguses kilpnäärme kartsinoomi sümptomite alusel alamrühmadesse jagatud patsientide post- hoc analüüs näitas, et sorafeniib omab platseebost positiivsemat toimet PFS-ile nii sümptomaatilistel kui ka asümptomaatilistel patsientidel. Progressioonivaba elulemuse riskisuhe oli sümptomitega (määratud uuringu alguses) patsientide alamrühmas 0,39 (95% CI: 0,21…0,72) ja asümptomaatiliste patsientide alarühmas vastavalt 0,60 (95% CI: 0,45…0,81) vs platseebo

QT-intervalli pikenemine

Kliinilises farmakoloogilises uuringus mõõdeti 31 patsiendil enne ravi ja ravi järgselt QT/QTc-intervalli. Võrreldes platseeboraviga uuringu alguses pikenesid pärast ühte 28-päevast ravitsüklit maksimaalse sorafeniibi kontsentratsiooni juures QTcB 4 ±19 ms ja QTcF 9 ±18 ms võrra. Ravijärgsel EKG monitooringul ei olnud ühegi patsiendi QTcB või QTcF > 500 ms (vt lõik 4.4).

Lapsed

Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama viidatava ravimiga, mis sisaldab sorafeniibi, läbi viidud uuringute tulemusi laste kõikide alarühmade kohta neeru ja neeruvaagna kartsinoomi (välja arvatud nefroblastoomi, nefroblastomatoosi, heledarakulise sarkoomi, mesoblastilise nefroomi, neeru medullaarse kartsinoomi ja rabdoidse neerukasvaja), maksa ja intrahepaatiliste sapiteede kartsinoomi (välja arvatud hepatoblastoomi) ja diferentseeritud kilpnäärme kartsinoomi korral (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine ja jaotumine

Pärast sorafeniibi tablettide manustamist on keskmine suhteline biosaadavus võrreldes suukaudse lahusega 38...49%. Absoluutset biosaadavust ei ole teada. Pärast suukaudset manustamist saavutab sorafeniib maksimaalse plasmakontsentratsiooni ligikaudu 3 tunni pärast. Kui manustada koos kõrge rasvasisaldusega toiduga on sorafeniibi imendumine vähenenud 30% võrreldes tühja kõhu tingimustes manustamisega. Keskmine C ja AUC suurenesid vähem kui proportsionaalselt annustes üle 400 mg kaks korda max ööpäevas. Sorafeniibi seondumine inimese plasmavalkudega in vitro on 99,5%. Sorafeniibi korduvmanustamise tulemusel 7 päeva jooksul tekib võrreldes üksikannuse manustamisega 2,5...7-kordne kumuleerumine. Sorafeniibi tasakaalukontsentratsioon saabub 7 päevaga; keskmise maksimaalse ja minimaalse kontsentratsiooni suhe on vähem kui 2.

Kaks korda ööpäevas 400 mg annustena manustatud sorafeniibi püsikontsentratsioone hinnati diferentseeritud kilpnäärme kartsinoomiga, neerurakulise kartsinoomiga ja hepatotsellulaarse kartsinoomiga patsientidel. Kõige kõrgemat keskmist kontsentratsiooni täheldati diferentseeritud kilpnäärme kartsinoomiga patsientidel (ligikaudu kaks korda suurem kui neerurakulise kartsinoomiga ja hepatotsellulaarse kartsinoomiga patsientidel), kuigi varieeruvus oli kasvaja kõigi tüüpide lõikes suur. Kontsentratsiooni suurenemise põhjused diferentseeritud kilpnäärme kartsinoomiga patsientidel on teadmata.

Biotransformatsioon ja eritumine

Sorafeniibi eliminatsiooni poolväärtusaeg on ligikaudu 25...48 tundi. Sorafeniib metaboliseerub peamiselt maksas, läbides oksüdatiivse metabolismi, mida vahendab CYP3A4, samuti glükuronidatsiooni teel, mida vahendab UGT1A9. Sorafeniibi konjugaadid võivad mao-sooletraktis bakteriaalse glükuronidaasi toimel laguneda, võimaldades konjugeerimata toimeaine reabsorbtsiooni. Neomütsiini koosmanustamisel see protsess häirub, mistõttu sorafeniibi biosaadavus väheneb keskmiselt 54%.

Tasakaalukontsentratsiooni tingimustes moodustab sorafeniib umbes 70...85% tsirkuleerivast ainest. Sorafeniibil on identifitseeritud kaheksa metaboliiti, millest viis on sedastatud plasmas. Peamisel plasmas tsirkuleerival sorafeniibi metaboliidil (püridiin N-oksiid) on in vitro sarnane tugevus sorafeniibiga. Tasakaalukontsentratsiooni tingimustes moodustab see metaboliit umbes 9...16% tsirkuleerivast ainest.

Suukaudselt lahusena 100 mg annuse manustamise järgselt, eritus 96% annusest 14 päeva jooksul; 77% eritus roojaga ja 19% annusest glükuronideeritud metaboliitidena. Muutumatul kujul sorafeniibi (moodustas annusest 51%) sedastati roojast, kuid mitte uriinist, mis viitab sellele, et muutumatul kujul toimeaine sapiga eritumine võib mõjutada sorafeniibi eliminatsiooni.

Farmakokineetika populatsiooni erirühmadel

Demograafiliste andmete analüüsi põhjal ei ole seost farmakokineetika ning vanuse (kuni 65 aastat), soo või kehakaalu vahel.

Lapsed

Sorafeniibi farmakokineetilisi uuringuid lastel ei ole läbi viidud. Rass

Valgenahaliste ja asiaatide vahel kliiniliselt asjakohaseid erinevusi farmakokineetikas ei ole.

Neerukahjustus

Neljas I faasi kliinilises uuringus oli tasakaalukontsentratsiooni tingimustes sorafeniibi omastatavus sarnane nii kerge või mõõduka neerukahjustusega kui normaalse neerufunktsiooniga patsientidel. Kliinilises farmakoloogilises uuringus (sorafeniibi üksikannus 400 mg) ei täheldatud ei normaalse neerufunktsiooniga ega kerge, mõõduka või raske neerukahjustusega patsientidel suhet sorafeniibi omastatavuse ja neerufunktsiooni vahel. Dialüüsi vajavate patsientide kohta andmed puuduvad.

Maksakahjustus

Child Pugh’ A või B (kerge kuni mõõduka) maksakahjustusega hepatotsellulaarse kartsinoomiga (HCC) patsientidel olid omastatavuse näitajad võrreldavad ning jäid samadesse piiridesse kui ilma maksakahjustuseta patsientidel. Sorafeniibi farmakokineetika (PK) Child Pugh’ A või B-ga ilma HCC-ta patsientidel oli sarnane PK-ga tervetel vabatahtlikel. Puuduvad andmed patsientide kohta,

kellel on Child Pugh’ C (tõsine) maksakahjustus. Sorafeniib eritub peamiselt maksa kaudu ning omastatavus võib sellel patsiendirühmal suureneda.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Sorafeniibi prekliinilist ohutusprofiili hinnati hiirtel, rottidel, koertel ja küülikutel. Korduvtoksilisuse uuringutes ilmnesid muutused (degeneratsioonid ja regeneratsioonid) erinevates organites ekspositsioonide juures, mis olid väiksemad kui oodatavad kliinilised ekspositsioonid (põhineb AUC võrdlustel). Pärast korduvaid annuseid noortele ja kasvavatele koertele, täheldati toimeid luudele ja hammastele ekspositsioonide juures, mis olid väiksemad kliinilisest ekspositsioonist. Muutused sisaldasid reieluu kasvuplaadi ebaregulaarset paksenemist, luuüdi hüpotsellulaarsust lisaks muutunud kasvuplaadile ning hammaste sisalduse muutusi. Sarnaseid toimeid täiskasvanud koertel ei ilmnenud.

Genotoksilisuse uuringud viidi läbi standardprogrammina; metaboolse aktivatsiooni juuresolekul sagenesid klastogeensuse uuringutes in vitro imetaja rakuliinides (Hiina hamstri ovariaalrakud) kromosoomide struktuurimuutused. Ames’i testis või in vivo hiire mikronukleuste testis ei osutunud sorafeniib genotoksiliseks. Üks vaheprodukt tootmisprotsessis, mis on ka lõplikus toimeaines olemas (< 0,15%), osutus mutageenseks in vitro bakteriraku testis (Ames’i test). Lisaks oli genotoksilisuse testide paketis testitud sorafeniibi partiis PAPE sisaldus 0,34%.

2-aastases hiirte kantserogeensuse uuringus esines käärsoole adenokartsinoomi juhtumeid, mis olid seotud raske hüperplaasia ja põletikuga, ning 2-aastases rottide kantserogeensuse uuringus esines pankrease saarekeste adenoomi juhtumeid. Mõlemas kantserogeensuse uuringus saavutatud süsteemsed ekspositsioonid olid soovitatava annuse korral madalamad kui inimestel. Täheldatud juhtumite arv oli väike ja nende leidude kliiniline olulisus on teadmata.

Sorafeniibi toime hindamiseks fertiilsusele ei ole loomadel spetsiifilisi uuringuid läbiviidud. Siiski võib oodata kõrvaltoimeid fertiilsusele nii meestel kui naistel, sest korduvannuse uuringutes loomadel ilmnesid isas- ja emasloomadel muutused reproduktiivorganites ekspositsioonide juures, mis olid väiksemad kui oodatavad kliinilised ekspositsioonid (põhineb AUC võrdlustel). Tüüpilised muutused rottidel olid munandite, munandimanuste, prostata ja seemnepõite degeneratsioon ja retardatsioon. Emastel rottidel ilmnes corpora lutea tsentraalne nekroos ja follikulaarse arengu pidurdumine munasarjades. Koertel ilmnes munandites tubulaarne degeneratsioon ja oligospermia.

Sorafeniib on embrüotoksiline ja teratogeenne rottidel ja küülikutel ekspositsioonide juures, mis on väiksemad kliinilisest ekspositsioonist. Ilmnenud toimeteks olid emaslooma ja loote kaalu vähenemine, loote resorptsiooni ja väliste ning vistseraalsete malformatsioonide suurem esinemissagedus. Keskkonnariski hindamise uuringud on näidanud, et sorafeniibtosilaat on potentsiaalselt püsiv, bioakumuleeruv ja keskkonnale mürgine. Keskkonnariskide hindamise teave on kättesaadav ravimi Euroopa avalikus hindamisaruandes (vt lõik 6.6).

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Tableti sisu naatriumkroskarmelloos mikrokristalliline tselluloos hüpromelloos naatriumlaurüülsulfaat magneesiumstearaat

Tableti kate hüpromelloos (E464) makrogool (E1521) titaandioksiid (E171) punane raudoksiid (E172)

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

2 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

112 x 1 õhukese polümeerikattega tabletti alumiinium-alumiinium perforeeritud üheannuselises blisterpakendis, mis on pakendatud kartongkarpi.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

See ravimpreparaat võib olla ohtlik keskkonnale. Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Accord Healthcare S.L.U. World Trade Center, Moll de Barcelona, s/n Edifici Est, 6a Planta 08039 Barcelona Hispaania

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/22/1696/001

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE / MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 09. november 2022

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: https://www.ema.europa.eu.

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV(AD) TOOTJA(D)

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV(AD) TOOTJA(D)

Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava(te) tootja(te) nimi ja aadress

Accord Healthcare Polska Sp. z.o.o. ul.Lutomierska 50 95-200, Pabianice Poola

Pharmadox Healthcare Limited KW20A Kordin Industrial Estate Paola PLA 3000 Malta

Accord Healthcare B.V. Winthontlaan 200 3526 KV Utrecht Holland

Accord Healthcare single member S.A. 64th Km National Road Athens Lamia Schimatari, 32009 Kreeka

Ravimi trükitud pakendi infolehel peab olema vastava ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava tootja nimi ja aadress.

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

Piiratud tingimustel väljastatav retseptiravim (vt I lisa: Ravimi omaduste kokkuvõte, lõik 4.2).

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

• Perioodilised ohutusaruanded

Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi 2001/83/EÜ artikli 107c punkti 7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis.

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

• Riskijuhtimiskava

Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa taotluse moodulis 1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele.

Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada:

• Euroopa Ravimiameti nõudel;
• kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt mõjutada riski/kasu suhet, või kui saavutatakse oluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk.

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

VÄLISKARP

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Sorafenib Accord 200 mg õhukese polümeerikattega tabletid

sorafenibum

2. TOIMEAINE SISALDUS

Üks tablett sisaldab 200 mg sorafeniibi (tosilaadina).

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

112 x 1 tabletti

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE

Suukaudne. Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Accord Healthcare S.L.U. World Trade Center, Moll de Barcelona, s/n

Edifici Est, 6a Planta 08039 Barcelona Hispaania

12. MÜÜGILOA NUMBER

EU/1/22/1696/001

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Sorafenib Accord #200 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTER- VÕI RIBAPAKENDIL

BLISTER

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Sorafenib Accord 200 mg tabletid

sorafenibum

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

Accord

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. MUU

E T K N R L P