RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

Sellele ravimile kohaldatakse täiendavat järelevalvet, mis võimaldab kiiresti tuvastada uut ohutusteavet. Tervishoiutöötajatel palutakse teatada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest. Kõrvaltoimetest teatamise kohta vt lõik 4.8.

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

SOTYKTU 6 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 6 mg deukravatsitiniibi.

Teadaolevat toimet omav abiaine

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 44 mg laktoosi (vt lõik 4.4). Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett (tablett)

Roosa ümmargune kaksikkumer õhukese polümeerikattega tablett läbimõõduga 8 mm, mille ühele küljele on kahes reas trükitud „BMS 895“ ja „6 mg“ ning teine külg on tühi.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Naastuline psoriaas

SOTYKTU on näidustatud mõõduka kuni raske naastulise psoriaasi raviks täiskasvanutel, kellele sobib süsteemne ravi.

Psoriaatiline artriit

SOTYKTU ainuravimina või kombinatsioonis metotreksaadiga (MTX) on näidustatud aktiivse psoriaatilise artriidi raviks täiskasvanutel, kellel eelnev ravi haigust modifitseerivate ravimitega (disease-modifying antirheumatic drug, DMARD) ei andnud piisavat ravivastust või kes seda ravi ei talunud (vt lõik 5.1).

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi SOTYKTU’ga peab alustama selle ravimi näidustuste diagnoosimise ja ravi kogemusega arsti juhtimise ja järelevalve all. Annustamine

Soovitatav annus on 6 mg suukaudselt üks kord ööpäevas.

Kui patsient ei ole 24 nädala jooksul ravist kasu saanud, tuleb kaaluda ravi katkestamist. Patsiendi ravivastust tuleb regulaarselt hinnata.

Patsientide erirühmad

Eakad 65-aastastel ja vanematel patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik (vt lõik 5.2). Kliiniline kogemus ≥ 75-aastaste patsientidega on väga piiratud ja selles patsiendirühmas tuleb deukravatsitiniibi kasutamisel olla ettevaatlik. Neerukahjustus Neerukahjustusega, sh lõppstaadiumis neeruhaigusega dialüüsravi saavatel, patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik (vt lõik 5.2).

Maksakahjustus Kerge või mõõduka maksakahjustusega patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik. Deukravatsitiniibi ei ole soovitatav kasutada raske maksakahjustusega patsientidel (vt lõik 5.2).

Lapsed Deukravatsitiniibi ohutus ja efektiivsus lastel ja noorukitel vanuses alla 18 aasta ei ole veel tõestatud. Andmed puuduvad.

Manustamisviis

Suukaudne.

Tablette võib võtta koos toiduga või ilma. Tabletid tuleb tervelt alla neelata ja neid ei tohi purustada, lõigata ega närida.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes. Kliiniliselt oluline aktiivne infektsioon (nt aktiivne tuberkuloos, vt lõik 4.4).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Infektsioonid

Deukravatsitiniib võib suurendada vastuvõtlikkust infektsioonidele (vt lõik 4.8).

Ravi deukravatsitiniibiga ei tohi alustada kliiniliselt olulise aktiivse infektsiooniga patsientidel, enne kui infektsioon on lahenenud või piisavalt ravitud (vt lõik 4.3). Kroonilise infektsiooni või varasemate korduvate infektsioonidega patsientidel tuleb deukravatsitiniibi kasutada ettevaatusega. Deukravatsitiniibiga ravitavaid patsiente tuleb juhendada pöörduma arsti poole, kui ilmnevad infektsioonile viitavad nähud või sümptomid. Kui patsiendil tekib kliiniliselt oluline infektsioon või kui standardravi ei anna tulemust, tuleb patsienti hoolikalt jälgida ning hoiduda deukravatsitiniibi manustamisest kuni infektsiooni taandumiseni.

Ravieelne hindamine tuberkuloosi suhtes

Enne ravi alustamist deukravatsitiniibiga tuleb patsiente hinnata tuberkuloosiinfektsiooni suhtes. Aktiivse tuberkuloosiga patsientidele ei tohi deukravatsitiniibi anda (vt lõik 4.3). Enne deukravatsitiniibi manustamist alustada latentse tuberkuloosi ravi. Varem latentset või aktiivset tuberkuloosi põdenud patsientidel, kellel ei ole võimalik ravi piisavust kinnitada, tuleb enne deukravatsitiniibiga ravi alustamist kaaluda tuberkuloosivastast ravi. Deukravatsitiniibi saavaid patsiente tuleb jälgida aktiivse tuberkuloosi nähtude ja sümptomite osas.

Pahaloomulised kasvajad

Deukravatsitiniibi kliinilistes uuringutes täheldati pahaloomulisi kasvajaid, sh lümfoome ja mittemelanoomset nahavähki (non-melanoma skin cancer, NMSC). Pole teada, kas türosiini kinaasi 2 (TYK2) inhibeerimine võib olla seotud Janus-kinaaside (JAK) inhibeerimisest tulenevate kõrvaltoimetega. Suures randomiseeritud aktiivse kontrolliga JAK-inhibiitori uuringus, täheldati vähemalt ühe kardiovaskulaarse riskiteguriga 50-aastaste ja vanemate reumatoidartriidiga (RA) patsientide seas JAK-inhibiitoriga ravitud patsientidel rohkem pahaloomulisi kasvajaid, eriti kopsuvähki, lümfoomi ja mittemelanoomset nahavähki, kui patsientidel, keda raviti tuumori nekroosi faktori (TNF) inhibiitoritega.

Deukravatsitiniibi toime ja pahaloomuliste kasvajate võimaliku seose hindamiseks on saadaval piiratud kliinilised andmed. Pikaajalised ohutusuuringud on käimas. Deukravatsitiniibiga ravi riski ja kasu suhet tuleb kaaluda enne ravi alustamist.

Rasked kardiovaskulaarsed kõrvaltoimed (major adverse cardiovascular events, MACE), süvaveeni tromboos (SVT) ja kopsuemboolia (ehk kopsuarteri trombemboolia, KATE)

Pole teada, kas TYK2 inhibeerimine võib olla seotud JAK-i inhibeerimisest tulenevate kõrvaltoimetega. Suures randomiseeritud aktiivse kontrolliga JAK-inhibiitori uuringus, täheldati vähemalt ühe kardiovaskulaarse riskiteguriga 50-aastaste ja vanemate reumatoidartriidiga patsientide seas JAK-inhibiitoriga ravitud patsientidel suuremat MACE (määratletud kui kardiovaskulaarne surm), mittefataalse müokardiinfarkti ja mittefataalse insuldi ning annusest sõltuva venoosse trombemboolia, sh SVT ja KATE esinemissagedust kui patsientidel, keda raviti TNF- inhibiitoritega.

Deukravatsitiniibi kliinilistes uuringutes ei täheldatud MACE, SVT ja KATE riski suurenemist. Deukravatsitiniibi pikaajalised ohutusuuringud on pooleli. Deukravatsitiniibiga ravi riski ja kasu suhet tuleb kaaluda enne patsiendi ravi alustamist.

Immuniseerimised

Enne deukravatsitiniibiga ravi alustamist kaaluda kõigi eakohaste immuniseerimiste lõpuleviimist vastavalt kehtivatele immuniseerimisjuhistele. Deukravatsitiniibiga ravi saavatel patsientidel tuleb hoiduda elusvaktsiinide kasutamisest. Reaktsiooni elus- ega surmatud vaktsiinidele ei ole hinnatud.

Abiained

Laktoos Ravim sisaldab laktoosi. Harvaesineva päriliku galaktoositalumatusega, täieliku laktaasipuudulikkusega või glükoos-galaktoosi malabsorptsiooniga patsiendid ei tohi seda ravimit kasutada. Naatrium Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi tabletis, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Kliinilised uuringud näitavad, et deukravatsitiniibil ei ole järgmiste teiste ravimipreparaatidega koos manustamisel kliiniliselt olulisi koostoimeid ning seega ei ole annuse kohandamine vajalik.

Deukravatsitiniibi mõju teistele ravimitele

Deukravatsitiniib ei mõjuta oluliselt rosuvastatiini (BCRP ja OATP substraat), metotreksaadi (BCRP ja renaalsete transporterite substraat), mükofenolaatmofetiili (MMF; karboksüülesteraas 1 (CES1) ja karboksüülesteraas 2 (CES2) substraat), metformiini (renaalse MATE2K-sõltuva ja hepaatilise

OCT1-sõltuva ravimi transporteri substraat) ega suukaudsete kontratseptiivide (noretindroonatsetaat ja etünüülöstradiool) plasmakontsentratsiooni. Teiste ravimite toime deukravatsitiniibile

Ravimid, mis on CYP ensüümide või transporterite inhibiitorid või indutseerijad, nagu tsüklosporiin (nii P-gp kui ka rinnavähi resistentsusvalgu (BRCP) inhibiitor), fluvoksamiin (tugev CYP 1A2 inhibiitor), ritonaviir (mõõdukas CYP 1A2 indutseerija), diflunisaal (UGT 1A9 inhibiitor), pürimetamiin (OCT1 inhibiitor), famotidiin (H2 retseptori antagonist) ja rabeprasool (prootonpumba inhibiitor), ei mõjuta oluliselt deukravatsitiniibi plasmakontsentratsiooni (vt lõik 5.2).

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Deukravatsitiniibi kasutamise kohta rasedatel on andmeid piiratud hulgal. Loomkatsed ei näita otsest või kaudset kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3). Ettevaatusena on soovitatav vältida deukravatsitiniibi kasutamist raseduse ajal.

Imetamine

Deukravatsitiniib ja selle metaboliit (BMT-153261) erituvad rinnapiima (vt lõik 5.2). Hinnanguline suhteline ööpäevane annus imikul vastab 12%-le ema saadud annusest.

Deukravatsitiniibi toime vastsündinutele/imikutele on teadmata.

Rinnaga toitmise katkestamine või ravi katkestamine/mitte alustamine deukravatsitiniibiga tuleb otsustada, arvestades imetamise kasu lapsele ja ravi kasu naisele.

Fertiilsus

Deukravatsitiniibi toimet inimeste fertiilsusele ei ole hinnatud. Loomkatsed ei näita otsest või kaudset kahjulikku toimet fertiilsusele (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Deukravatsitiniib ei mõjuta või mõjutab ebaoluliselt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusandmete kokkuvõte

Kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimed olid ülemiste hingamisteede infektsioonid (18,9% psoriaasi uuringutes ja 15,1% psoriaatilise artriidi uuringutes). Üldiselt oli deukravatsitiniibiga ravitud psoriaatilise artriidiga patsientidel täheldatud ohutusprofiil kooskõlas naastulise psoriaasiga patsientidel täheldatud ohutusprofiiliga. Deukravatsitiniibi pikaajaline ohutusprofiil oli sarnane varasema kogemusega ja sellega kooskõlas.

Kõrvaltoimete kokkuvõte tabelina

Deukravatsitiniibi kliinilistes uuringutes täheldatud kõrvaltoimed on loetletud (vt tabel 1)MedDRA organsüsteemi klasside kaupa ja järgmiste esinemissageduste põhjal:väga sage (≥ 1/10); sage (≥ 1/100 kuni < 1/10); aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100); harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000); väga harv (< 1/10 000) ja teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Tabel 1. Kõrvaltoimete loend

Organsüsteemi klass Esinemissagedus Kõrvaltoime Infektsioonid ja infestatsioonid Väga sage Ülemiste hingamisteede infektsioonida Seedetrakti häired Sage Suuhaavandidc Naha ja nahaaluskoe kahjustused Sage Aknetaoline lööved Uuringud Sage Kreatiinfosfokinaasi aktiivsuse a Ülemiste hingamisteede infektsioonid hõlmavad ninaneelupõletikku, ülemiste hingamisteede infektsiooni, viiruslikku ülemiste hingamisteede infektsiooni, farüngiiti, sinusiiti, ägedat sinusiiti, riniiti, tonsilliiti, peritonsillaarset abstsessi, larüngiiti, trahheiiti, farüngotonsilliiti ja rinotrahheiiti. b Herpes simplex’i infektsioonid hõlmavad huuleherpest, herpes simplex’it, genitaalherpest, oftalmilist herpest ja herpesviiruse infektsiooni. c Suuhaavandid hõlmavad aftoosset haavandit, suuhaavandit, keelehaavandit ja stomatiiti. d Aknetaoline lööve hõlmab aknet, aknetaolist dermatiiti, löövet, rosaatseat, pustuleid, pustuloosset löövet, papuloosset löövet ja paapuleid. Valitud kõrvaltoimete kirjeldus Infektsioonid Uuringutes POETYK PSO-1 ja POETYK PSO-2 (vt lõik 5.1) tekkisid esimese 16 nädala jooksul infektsioonid 29,1%-l patsientidest deukravatsitiniibirühmas (116,0 juhtu 100 inimaasta kohta) ning 21,5%-l patsientidest platseeborühmas (83,7 juhtu 100 inimaasta kohta). Enamik infektsioonidest ei olnud tõsised ning olid raskusastmelt kerged kuni mõõdukad ega põhjustanud deukravatsitiniibiga ravi katkestamist. Tõsiste infektsioonide esinemissagedus deukravatsitiniibirühmas oli 0,6% (2,0 juhtu 100 inimaasta kohta) ja platseeborühmas 0,5% (1,6 juhtu 100 inimaasta kohta). Infektsioonide esinemissagedus deukravatsitiniibirühmas ei tõusnud 52. nädalaks (95,4 juhtu 100 inimaasta kohta). Samuti ei tõusnud 52. nädalaks deukravatsitiniibirühmas tõsiste infektsioonide esinemissagedus (1,7 juhtu 100 inimaasta kohta).

Üldiselt oli deukravatsitiniibiga ravitud psoriaatilise artriidiga patsientidel täheldatud infektsioonide, sh tõsiste infektsioonide esinemissagedus kooskõlas naastulise psoriaasiga patsientidel täheldatuga.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu.

4.9 Üleannustamine

Deukravatsitiniibi on manustatud tervetele uuritavatele ühekordse annusena kuni 40 mg (> 6-kordne inimesele soovitatav ööpäevane annus, mis on 6 mg/ööpäevas) ning mitme annusena kuni 24 mg/ööpäevas (12 mg kaks korda ööpäevas) 14 päeva jooksul ilma annust piirava toksilisuse ilmnemiseta.

Üleannustamise korral on soovitatav patsienti jälgida kõrvaltoimete nähtude või sümptomite suhtes ja alustada viivitamatult sobiva sümptomaatilise raviga. Dialüüs ei vähenda oluliselt deukravatsitiniibi kogust süsteemses vereringes (vt lõik 5.2).

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: immunosupressandid, ATC-kood: L04AF07

Toimemehhanism

Deukravatsitiniib inhibeerib selektiivselt TYK2 ensüümi (TYK2 kuulub JAK-perekonda). Deukravatsitiniib seondub TYK2 regulatoorse domeeniga, stabiliseerides inhibeerivat vastasmõju ensüümi regulatoorse ja katalüütilise domeeni vahel. Selle tulemuseks on TYK2 ja selle pärisuunaliste funktsioonide retseptorvahendatud aktivatsiooni allosteeriline inhibitsioon rakus. TYK2 vahendab põletiku ja immuunvastusega seotud loomulikult esinevate tsütokiinide interleukiin-23 (IL-23), interleukiin-12 (IL-12) ja I tüüpi interferoonide (IFN) signaale. Deukravatsitiniib inhibeerib põletikku soodustavate tsütokiinide ja kemokiinide vabanemist.

Farmakodünaamilised toimed

Psoriaasiga patsientidel vähendas deukravatsitiniib psoriaatilises nahas psoriaasiga seonduvat geeniekspressiooni, kusjuures märkimisväärne vähenemine ilmnes IL-23 raja ja I tüüpi IFN-i raja kaudu reguleeritud geenide puhul. Pärast 16-nädalast üks kord ööpäevas ravi vähendas deukravatsitiniib psoriaasi ja psoriaatilise artriidiga patsientidel IL-17A, IL-19 ja β-defensiini sisaldust vereringes. Psoriaatilise artriidiga patsientidel täheldati täiendavate biomarkerite, sealhulgas C-reaktiivse valgu (CRP), maatriksi metalloproteinaas-3 (MMP3), maatriksi metalloproteinaas-1 (MMP1), 1. tüüpi kollageeni laguprodukti (C1M) ja TNF-alfa sisalduse vähenemist veres.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Naastuline psoriaas

Deukravatsitiniibi efektiivsust ja ohutust hinnati kahes mitmekeskuselises randomiseeritud topeltpimedas platseebo ja apremilastiga kontrollitud kliinilises uuringus (POETYK PSO-1 ja POETYK PSO-2) patsientidel, kes olid vähemalt 18 aastat vanad, kellel oli mõõdukas kuni raske naastuline psoriaas ning kes olid sobilikud saama kas süsteemset või valgusravi. Patsientide kehapindala haaratus oli ≥ 10%, psoriaasi pindala ja raskusastme indeksi (Psoriasis Area and Severity Index, PASI) skoor ≥ 12 ning staatiline arstlik üldhinnang (Physician’s Global Assessment, sPGA) haiguse üldise raskusastme 5-punktilisel skaalal ≥ 3 (mõõdukas või raske).

Uuringutes POETYK PSO-1 ja POETYK PSO-2 hinnati kokku 1686 patsienti, kellest 843 randomiseeriti saama deukravatsitiniibi 6 mg üks kord ööpäevas, 422 apremilasti 30 mg kaks korda ööpäevas ja 421 platseebot. Mõlemas uuringus läksid platseebot saanud patsiendid 16. nädalal üle deukravatsitiniibile, millega jätkasid kuni 52. nädalani. Apremilasti rühma randomiseeritud patsiendid, kes ei saavutanud 24. nädalaks ravivastust PASI 50 (POETYK PSO-1) või PASI 75 (POETYK PSO-2), läksid üle deukravatsitiniibile ja jätkasid sellega kuni 52. nädalani. Uuringus POETYK PSO-1 jätkasid deukravatsitiniibi rühma randomiseeritud patsiendid ravi kuni 52. nädalani. Uuringus POETYK PSO-2 randomiseeriti deukravatsitiniibiga ravitud patsiendid, kes saavutasid 24. nädalaks ravivastuse PASI 75, vahekorras 1 : 1 ümber, nii et nad kas jätkasid deukravatsitiniibiga (säilitusravi) või läksid üle platseebole (katkestamine).

Mõlema uuringupopulatsiooni ravieelsed haigusnäitajad olid sarnased, enamik patsiente oli meessoost (67%), keskmine vanus oli ligikaudu 47 aastat ning enamik patsiente jäi vahemikku 40 kuni 64 aastat. 10% patsientidest olid ≥ 65-aastased. Üldise PASI-skoori mediaan oli 18,7 ja BSA mediaan 20%. Ravieelne sPGA-skoor oli 79,8%-l patsientidest 3 (mõõdukas) ja 20,2%-l 4 (raske). Dermatoloogilise elukvaliteedi indeksi (Dermatology Life Quality Index, DLQI) mediaanskoor oli 11. Psoriaatilist artriiti oli varem esinenud 18,4%-l uuringus osalenud patsientidest.

Mõlemas uuringus oli 40% patsientidest varem saanud valgusravi, 42,4% ei olnud saanud mingisugust süsteemset ravi (sh bioloogiline ja/või mittebioloogiline ravi), 41% oli varem saanud mittebioloogilist süsteemset ravi ja 34,8% oli varem saanud bioloogilist ravi (16,1% TNF-i, 4,9% IL-12/23, 16,6% IL-17 ja 4,4% IL-23 inhibiitoritega). Kahe uuringu esmased tulemusnäitajad olid patsientide osakaal, kes saavutasid 1) ravieelse tasemega võrreldes vähemalt 75% PASI-skoori paranemise (PASI 75) ja 2) 16. nädalal sPGA-skoori „puhas“ või „peaaegu puhas“ (0 või 1), võrreldes platseeborühmaga.

Uuringus POETYK PSO1 saavutati PASI 75 16. nädalaks 58,4%-l deukravatsitiniibi saanud patsientidest, 35,1%-l apremilasti saanud patsientidest ja 12,7%-l platseebot saanud patsientidest. Staatiline arstlik üldhinnang (sPGA) „puhas“ või „peaaegu puhas“ saavutati 16. nädalaks 53,6%-l deukravatsitiniibi saanud patsientidest, 32,1%-l apremilasti saanud patsientidest ja 7,2%-l platseebot saanud patsientidest. Nende esmaste tulemusnäitajate osas näitas deukravatsitiniib platseeboga võrreldes paremust. Sarnased tulemused saadi ka uuringus POETYK PSO2.

Tabelis 2 on esitatud esmaste ja muude tulemusnäitajate peamised efektiivsustulemused.

Tabel 2. Naastulise psoriaasiga täiskasvanute peamised efektiivsustulemused

Deukravatsi- Apremilast Platseebo Deukravatsi- Apremilast Platseebo Tulemus- tiniib (N = 168) (N = 166) tiniib (N = 254) (N = 255) näitaja (N = 332) n (%) n (%) (N = 511) n (%) n (%) n (%) n (%) sPGA 0/1

16. nädal 178 (53,6) 54 (32,1)d 12 (7,2)a,d 253 (49,5) 86 (33,9)d 22 (8,6)a,d

24. nädal 195 (58,7) 52 (31,0)d - 251 (49,8)b 75 (29,5)d -

sPGA 0

16. nädal 58 (17,5) 8 (4,8)d 1 (0,6)d 80 (15,7) 16 (6,3)e 3 (1,2)d

PASI 75

16. nädal 194 (58,4) 59 (35,1)d 21 (12,7)a,d 271 (53,0) 101 (39,8)e 24 (9,4)a,d

24. nädal 230 (69,3) 64 (38,1)d - 296 (58,7)b 96 (37,8)d -

PASI 90

16. nädal 118 (35,5) 33 (19,6)e 7 (4,2)d 138 (27,0) 46 (18,1)f 7 (2,7)d

24. nädal 140 (42,2) 37 (22,0)d - 164 (32,5)b 50 (19,7)d -

PASI 100

16. nädal 47 (14,2) 5 (3,0)d 1 (0,6)d 52 (10,2) 11 (4,3)f 3 (1,2)d

Peanaha spetsiifiline (N = 209) (N = 110) (N = 121) (N = 305) (N = 166) (N = 173) PGA 0/1c

16. nädal 147 (70,3) 43 (39,1)d 21 (17,4)d 182 (59,7) 61 (36,7)d 30 (17,3)d

Rakendati imputeerimist ravivastuseta uuritavate andmetega (NRI); patsiente, kes katkestasid ravi või uuringu enne tulemusnäitajani jõudmist või kellel oli puuduvaid andmeid, loeti ravivastuseta patsientideks. a Deukravatsitiniibi platseeboga võrdlev esmane tulemusnäitaja. b N = 504 COVID-19 pandeemia tõttu tegemata jäänud hindamiste tõttu. c Hõlmab patsiente, kelle ravieelne peanaha spetsiifiline PGA-skoor oli ≥ 3. d Deukravatsitiniibi ja platseebo või deukravatsitiniibi ja apremilasti võrdlemisel oli p ≤ 0,0001. e Deukravatsitiniibi ja apremilasti võrdlemisel oli p < 0,001. f Deukravatsitiniibi ja apremilasti võrdlemisel oli p < 0,01. Arvesse võttes vanust, sugu, rassi, kehakaalu, haiguse kestust, haiguse ravieelset raskusastet ja varasemat ravi bioloogiliste või mittebioloogiliste ainetega, ei täheldatud alarühmade vahel erinevusi ravivastuses deukravatsitiniibile. Ravivastus ajas Deukravatsitiniib näitas toime kiiret saabumist maksimaalse PASI 75 ravivastusega 24. nädalaks (POETYK PSO-1 ja PSO-2) ning see säilis kuni 52. nädalani (POETYK PSO-1) (vt joonis 1).

Joonis 1. PASI 75 ravivastus (NRI) kuni 52. nädalani visiitide kaupa uuringus POETYK PSO-1

Säilitusravi ja ravivastuse kestvus Uuringus POETYK PSO-2 randomiseeriti patsiendid, kes alguses randomiseeriti deukravatsitiniibi rühma ja saavutasid 24. nädalaks PASI 75 ravivastuse, säilitusravi ja ravivastuse kestvuse hindamiseks ümber kas deukravatsitiniibiga ravi jätkama või platseebot saama. 24. nädalaks ravivastuse saavutanud patsientidel, kes randomeeriti ümber platseeborühma, oli mediaanaeg PASI 75 ravivastuse kaotamiseni ligikaudu 12 nädalat. Joonis 2 näitab kahe ravirühma PASI 75 ravivastuseid 24-ndast kuni 52. nädalani. Joonis 2. PASI 75 ravivastus (NRI) pärast ümberrandomiseerimist 24. nädalal uuringus POETYK PSO-2

Patsientide teatatud tulemused Deukravatsitiniibiga ravitud patsientidel täheldati platseeboga võrreldes 16. nädalal ning apremilastiga võrreldes 16. ja 24. nädalal oluliselt suuremat paranemist tervisega seotud elukvaliteedis, mida mõõdeti dermatoloogilise elukvaliteedi indeksiga (Dermatology Life Quality Index, DLQI), ja patsientide teatatud psoriaasisümptomites (sügelus, valu, põletustunne, kipitus ja naha pinguldumine) ja -nähtudes (naha kuivus, lõhenemine, naastulisus, ketendus või koorumine, punetus ja veritsus), mida hinnati psoriaasi sümptomite ja nähtude päeviku (Psoriasis Symptoms and Signs Diary, PSSD) alusel. Deukravatsitiniibiga pidevat ravi saavatel patsientidel püsisid need ravivastused uuringus POETYK PSO-1 kuni 52. nädalani.

Tabel 3. Patsientide teatatud tulemused uuringutes POETYK PSO-1 ja POETYK PSO-2

DLQI 0 või 1 (NRI) saavutanud N = 322 N = 161 N = 160 N = 495 N = 247 N = 246 patsiendid* 16. nädal, n (%) 132 (41,0) 46 (28,6)a 17 (10,6)b 186 (37,6) 57 (23,1)b 24 (9,8)b

24. nädal, n (%) 155 (48,1) 39 (24,2)b - 205 (41,4) 53 (21,5)b -

)%( tnestorp editneistaP deukravatsitiniib, n = 332 apremilast, n = 168 platseebo, n = 166 )%( tnestorp editneistaP deukravatsitiniib, n = 148 platseebo, n = 150

PSSD sümptomite skoor Muutus võrreldes ravieelsega (mBOCF)**

16. nädal, keskmine –26,7 (1,8) –17,8 (2,2)b –3,6 (2,1)b –28,3 (1,1) –21,1 –4,7

(SE) (1,4)b (1,4)b

24. nädal, keskmine –31,9 (2,0) –20,7 (2,4)b –29,1 (1,1) –21,4

(SE) (1,5)b PSSD nähtude skoor Muutus võrreldes N = 306 N = 158 N = 151 N = 466 N = 233 N = 239 ravieelsega (mBOCF)*

16. nädal, keskmine –28,9 (1,8) –20,0 (2,2)b –5,3 (2,1)a –31,9 (1) –23,8 –7,1

(SE) (1,4)b (1,4)b

24. nädal, keskmine –33,8 (2,0) –22,5 (2,4)b –32,4 (1,1) –24,2

(SE) (1,5)b * Patsiendid, kelle ravieelne skoor oli ≥ 2. ** Kohandatud keskmine muutus; mBOCF – kohandatud edasikantud ravieelne väärtus; standardviga (SE) a Deukravatsitiniibi ja platseebo või deukravatsitiniibi ja apremilasti võrdlemisel oli p < 0,01. b Deukravatsitiniibi ja platseebo või deukravatsitiniibi ja apremilasti võrdlemisel oli p < 0,0001. Psoriaatiline artriit Deukravatsitiniibi efektiivsust ja ohutust hinnati kahes mitmekeskuselises randomiseeritud topeltpimedas platseebokontrolliga uuringus (POETYK PsA-1 ja POETYK PsA-2) 18-aastastel ja vanematel patsientidel, kellel oli aktiivne psoriaatiline artriit (PsA) (≥ 3 paistes liigest, ≥ 3 valulikku liigest, C-reaktiivse valgu (CRP) tase ≥ 3 mg/l) ja aktiivne või anamneesis naastuline psoriaas. Mõlema uuringu alguses oli osalenud patsientidel vähemalt 3 kuud tagasi saadud psoriaatilise artriidi diagnoos ja nad vastasid sõeluuringu ajal psoriaatilise artriidi klassifikatsioonikriteeriumidele (classification criteria for psoriatic arthritis, CASPAR). Uuringus POETYK PsA-1 oli patsientidel ka vähemalt üks käte ja/või jalgade röntgenpildil täheldatav luu erosioon. Efektiivsust hinnati uuringutes PsA-1 (n = 670) ja PsA-2 (n = 624) kokku 1294 patsiendil kuni 16. nädalani. Uuringus PsA-1 randomiseeriti patsiendid saama 16 nädalat üks kord ööpäevas 6 mg deukravatsitiniibi või platseebot. 16. nädalal viidi algselt platseebot saanud patsiendid üle saama üks kord ööpäevas 6 mg deukravatsitiniibi. Patsientide järelkontroll kestis kuni 52. nädalani. Uuringus PsA-2 randomiseeriti patsiendid saama kas üks kord ööpäevas 6 mg deukravatsitiniibi, platseebot või kaks korda ööpäevas 30 mg apremilasti (ohutuse võrdlusrühm). Platseebokontrolliga efektiivsuse hindamise periood oli 16 nädalat. Uuringu PsA-2 16. nädalal viidi algselt platseebot saanud patsiendid üle 6 mg deukravatsitiniibile üks kord ööpäevas ning deukravatsitiniibi või apremilasti saanud patsiendid jätkasid määratud ravi kuni 52. nädalani. Koondandmete põhjal oli haiguse mediaankestus uuringu alguses 4,0 aastat ja enamikul patsientidest oli polüartriit (75,7%), millele järgnes oligoartriit (13,5%). 8,4%-l patsientidest oli peamiselt mõjutatud distaalne interfalangeaalliiges, samas kui 15,5%-l oli perifeerne ja psoriaatiline spondülartriit. Daktüliit ja entesiit esinesid vastavalt 30,8%-l ja 61,8%-l patsientidest ning 49,1%-l oli psoriaasi põhjustatud nahakahjustus ≥ 3% kehapinnast ja staatiline arstlik üldhinnang (Static Physician’s Global Assessment, sPGA) vähemalt 2. Mõlemas uuringus ei olnud enamik patsiente varem bioloogilist ravi saanud ning neil kõigil oli varasem ravi mittesteroidsete põletikuvastaste ainete (MSPVAd), tavapäraste sünteetiliste DMARD-ide (conventional synthetic DMARD, csDMARD) või apremilastiga andnud ebapiisava ravivastuse, tekitanud talumatuse või oli ravivastus kadunud. Lisaks hõlmas uuring PsA-2 TNF-alfa vastast ravi saanud patsiente. Uuringute koondanalüüsides sai 56,3% patsientidest samaaegselt metotreksaati (MTX), 10,0% sai samaaegselt muid csDMARDe ja 33,7% ei saanud samaaegselt csDMARDe.

Mõlema uuringu esmane tulemusnäitaja oli patsientide osakaal, kes saavutasid 16. nädalaks Ameerika Reumatoloogia Kolledži (American College of Rheumatology, ACR) taseme 20 ravivastuse. Kliiniline ravivastus

Mõlemas uuringus parandas ravi deukravatsitiniibiga võrreldes platseeboga 16. nädalaks oluliselt haiguse aktiivsust, mõõdetuna ACR20/50/70 ja minimaalse haiguse aktiivsuse (minimal disease activity, MDA) järgi (vt tabel 4). Deukravatsitiniibiga ravitud patsientide kliiniline ravivastus paranes jätkuvalt ka pärast 16. nädalat ja tulemused püsisid kuni 52. nädalani.

Tabel 4. Efektiivsustulemused psoriaatilise artriidiga täiskasvanutel

Deukravatsitiniib Platseebo Erinevus Deukravatsitiniib Platseebo Erinevus ACR20 ravivastus

16. nädal (%) 54,2 34,1 20,0 54,2 39,4 14,8

52. nädal (%)* 76,3 71,9

ACR50 ravivastus

16. nädal (%) 24,7 13,5 11,2 28,8 16,3 12,5

52. nädal (%)* 48,9 47,0

ACR70 ravivastus

16. nädal (%) 11,6 5,4 6,2 10,6 5,4 5,2

52. nädal (%)* 30,2 30,0

Minimaalne haiguse aktiivsus (MDA)** Ravivastus

16. nädal (%) 19,0 10,2 8,9 25,6 14,7 10,9

52. nädal (%)* 40,7 48,3

Kuni 16. nädalani kasutati ravivastuseta patsientide imputeerimist (non-responder imputation, NRI). Pärast 16. nädalat näidatakse täheldatud andmeid imputeerimiseta. N on randomiseeritud patsientide arv. a p ≤ 0,0002 b p ≤ 0,001 c Nominaalne p ≤ 0,0002 d Nominaalne p ≤ 0,02 * Andmed on kättesaadavate osalejate kohta antud vormingus % (n/N). ** Minimaalne haiguse aktiivsus (MDA) = 5 tulemust 7-st: valulike liigeste arv ≤ 1; paistes liigeste arv ≤ 1; psoriaasi aktiivsuse ja raskusastme indeks ≤ 1 või hõlmatud kehapindala ≤ 3%; patsiendi valu visuaalse analoogskaala (VAS) skoor ≤ 15; patsiendi haiguse üldise aktiivsuse VAS-i skoor ≤ 20; tervise hindamise küsimustiku puudeindeks ≤ 0,5; valulike enteesipunktide arv ≤ 1. Uuringutes PsA-1 ja PsA-2 ilmnes deukravatsitiniibiga ravitud patsientidel 16. nädalal paranemine kõikides ACR-i osades, sealhulgas patsiendi hinnangus valule (valu VAS), ning paranemine jätkus pärast 16. nädalat ja püsis kuni 52. nädalani. Aksiaalse haaratusega / anküloseeriva spondüliidiga patsientide arv oli liiga väike, et nende tulemusi oleks võimalik asjakohaselt hinnata. Uuringus POETYK PsA-1 saavutasid deukravatsitiniibi saanud patsiendid 16. nädalaks CRP abil määratud 28 liigese haiguse aktiivsuse skoori (DAS28-CRP) nominaalselt olulise paranemise

võrreldes platseeboga (vastavalt –1,33 ja –0,83). Uuringus POETYK PsA-2 täheldati 16. nädalal samasugust paranemist (vastavalt –1,28 ja –0,80).

SOTYKTU’ga ravi saanud patsientidel, kellel esines samaaegselt naastuline psoriaas, täheldati platseeboga võrreldes olulist paranemist, mida mõõdeti psoriaasi pindala ja raskusastme indeksiga (PASI 75) 16. nädalal, ning tulemused püsisid mõlemas uuringus kuni 52. nädalani. Füüsilise funktsiooni ravivastus Mõlemas uuringus näitasid deukravatsitiniibiga ravitud patsiendid platseeboga võrreldes statistiliselt olulist füüsilise funktsiooni paranemist algtasemega võrreldes, mõõdetuna tervise hindamise küsimustiku puudeindeksi (Health Assessment Questionnaire Disability Index, HAQ-DI) abil. HAQ-DI skoori muutuse ravieelsest 16. nädalani korrigeeritud keskmiste erinevus (95% CI) võrreldes platseeboga oli –0,17 (–0,24; –0,09) uuringus PsA-1 ning –0,11 (–0,18; –0,04) uuringus PsA-2. HAQ-DI ravivastusega patsientide osakaal (≥ 0,35 paranemine võrreldes ravieelsega) 16. nädalal oli uuringutes PsA-1 ja PsA-2 deukravatsitiniibi saanud patsientidel vastavalt 51,3% ja 48,9% ning platseebot saanud patsientidel vastavalt 38,8% ja 43,2%. Ravivastus püsis mõlemas uuringus kuni 52. nädalani.

Muud tervisega seotud tulemused Deukravatsitiniibiga ravitud patsientidel täheldati 16. nädalal platseeboga võrreldes paranemist SF-36 füüsilise tervise osa kokkuvõtvas (Physical Component Summary, PCS) skooris. 16. nädalal täheldati deukravatsitiniibiga ravi puhul platseeboga võrreldes olulist paranemist ravieelsest PCS-i skooris (korrigeeritud keskmiste erinevus (95% CI): 2,3 (1,3; 3,4), p < 0,0001 uuringus POETYK PsA-1 ja 2,0 (1,0; 3,1), p = 0,0002 uuringus POETYK PsA-2). Paranemine püsis mõlemas uuringus kuni 52. nädalani.

Eakad

Kliinilistes uuringutes deukravatsitiniibiga ravitud 1519-st naastulise psoriaasiga patsiendist olid 152 kas 65-aastased või vanemad ning 21 neist olid 75-aastased või vanemad (vt lõik 4.2). Kliinilistes uuringutes deukravatsitiniibiga ravitud 1312-st psoriaatilise artriidi patsiendist olid 171 kas 65-aastased või vanemad ning 22 neist olid 75-aastased või vanemad. Vanemate ja nooremate deukravatsitiniibi saanud patsientide vahel ei täheldatud üldisi erinevusi ekspositsioonis, ohutuses ega efektiivsuses.

Lapsed

Euroopa Ravimiamet on peatanud kohustuse esitada SOTYKTU'ga läbi viidud uuringute tulemused laste ühe või mitme alarühma kohta naastulise psoriaasi ja psoriaatilise artriidi ravi korral (teave lastel kasutamise kohta vt lõik 4.2).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Deukravatsitiniib näitas peaaegu täielikku suukaudset imendumist ja annusega seotud ekspositsiooni kasvu, ilmne ajast sõltuv farmakokineetika puudus.

Imendumine

Pärast tablettide suukaudset manustamist näitas deukravatsitiniib kiiret ja peaaegu täielikku imendumist. T -i mediaan oli 2...3 tundi ning absoluutne suukaudne biosaadavus oli tervetel max vabatahtlikel 99%. Annustamisel üks kord ööpäevas täheldati väikest akumulatsiooni (tasakaalukontsentratsioonis < 1,4-kordne). Toit Deukravatsitiniibi võib manustada toidust või mao pH modulaatoritest (H2 retseptori blokaatorid ja prootonpumba inhibiitorid) olenemata. Manustamine koos toidu või mao pH modulaatoritega ei mõjutanud deukravatsitiniibi üldekspositsiooni (AUC ).

Jaotumine Tasakaalukontsentratsiooni jaotusruumala (V ) on 140 l, mis on suurem kui kogu organismi veesisaldus (42 l) ja viitab ekstravaskulaarsele jaotumisele. Deukravatsitiniib seondub 81,6% ulatuses inimese plasmavalkudega, peamiselt inimese seerumi albumiiniga. Deukravatsitiniib jaotub sarnaselt plasma ja vere punaliblede komponentide vahel, nii et vere- ja plasmakontsentratsioonide suhe on 1,26.

Eritumine rinnapiima Pärast ühekordse 9 mg deukravatsitiniibi suukaudse annuse manustamist kaheksale tervele imetavale naisele olid deukravatsitiniib ja selle peamine metaboliit BMT-153261 nende rinnapiimas mõõdetavad. Maksimaalne kontsentratsioon rinnapiimas saavutati kiiresti, deukravatsitiniibi puhul oli T -i mediaanväärtus ligikaudu 1 tund ja BMT-153261 puhul 6 tundi. Deukravatsitiniibi max hinnangulised piima- ja plasmakontsentratsioonide C -ide ja AUC-de suhted olid vastavalt 1,5 ja 3,2 ning BMT-153261 puhul olid need suuremad (C -ide suhe 13; AUC-de suhe 16). 24 tunni jooksul pärast ravimi manustamist eritus rinnapiima 93% deukravatsitiniibist ja 80% BMT-153261-st. Imetamine ei mõjutanud või mõjutas vähe deukravatsitiniibi plasmakontsentratsiooni. Biotransformatsioon Inimestel metaboliseerub deukravatsitiniib peamiselt nelja biotransformatsioonitee kaudu, milleks on triasoolmolekuliosa N-demetülatsioon tsütokroom P-450 (CYP) 1A2 toimel, mille tulemusel moodustub peamine metaboliit BMT-153261; tsüklopropüülkarboksamiidi hüdrolüüs karboksüülesteraas 2 (CES2) toimel, mille tulemusel moodustub peamine metaboliit BMT-158170; N-glükuronidatsioon uridiini glükuronüültransferaasi (UGT) toimel, mille tulemusel moodustub BMT-334616, ja deuteeritud metüülrühma monooksüdatsioon CYP 2B6/2D6 toimel, mille tulemusel moodustub M11. Tasakaalukontsentratsioonis on deukravatsitiniib peamine tsirkuleeriv aine, mis moodustab 49% mõõdetud ühendiga seotud komponentidest. Tuvastati kaks peamist tsirkuleerivat metaboliiti, BMT-153261 ja BMT-158170, mille mõlema poolväärtusaeg on võrreldav lähteravimi deukravatsitiniibiga. BMT-153261 toimetugevus on võrreldav lähteühendiga ja BMT-158170 ei ole farmakoloogiliselt aktiivne. Tsirkuleeriva BMT-153261 ekspositsioon on palju madalam kui lähteühendil ning seetõttu omistatakse peamine farmakoloogiline aktiivsus lähteühendile deukravatsitiniibile.

Lisaks ei tuvastatud inimesele ainuomaseid metaboliite ega pikaealisi tsirkuleerivaid metaboliite. Eritumine

Deukravatsitiniib eritub mitmel viisil, sh I ja II faasi metabolism ning vahetu eritumine neerude kaudu ja väljaheitega. Lisaks ei olnud ühegi ensüümi panus kogukliirensisse suurem kui 26%. Deukravatsitiniib metaboliseerub ulatuslikult, 59% suukaudselt manustatud (14C)-deukravatsitiniibi annusest eritus metaboliitidena uriini (37% annusest) ja väljaheitega (22%). Muutumatu deukravatsitiniib moodustas uriinis ja väljaheites vastavalt 13% ja 26% annusest.

6 mg deukravatsitiniibi efektiivne poolväärtusaeg tervetel täiskasvanutel on ligikaudu 10 tundi ja kogukliirens 15,3 l/h (CV 27%). Populatsiooni farmakokineetika analüüside põhjal on deukravatsitiniibi efektiivne poolväärtusaeg psoriaasi ja psoriaatilise artriidiga patsientidel sarnane tervete täiskasvanute omaga ning on vahemikus 10...11 tundi. Deukravatsitiniibi kliirens psoriaasiga patsientidel on sarnane tervete täiskasvanute omaga. Deukravatsitiniibi kliirens psoriaatilise artriidiga patsientidel on mõõdukalt (29% võrra) väiksem kui tervetel täiskasvanutel. Deukravatsitiniib on väljavoolutransporterite P-glükoproteiini (P-gp) ja rinnavähi resistentsusvalgu (BCRP) ning sissevoolutransporteri OCT1 substraat. Tänu deukravatsitiniibi suurele passiivsele läbilaskvusele,

suurele suukaudsele biosaadavusele ja madalale afiinsusele nende transporterite suhtes, on nende transporterite panus deukravatsitiniibi farmakokineetikasse minimaalne. Deukravatsitiniib ei ole transporterite OATP, NTCP, OAT1, OAT3, OCT2, MATE1 või MATE2K substraat.

Lineaarsus/mittelineaarsus

Tabletina manustatud deukravatsitiniibi ühekordsete annuste farmakokineetika oli annusevahemikus 3...36 mg lineaarne.

Koostoimed

Deukravatsitiniibi mõju teistele ravimitele In vitro uuringud ei ole tõendanud, et deukravatsitiniib ja selle peamised tsirkuleerivad metaboliidid inhibeerivad kliiniliselt olulistes kontsentratsioonides peamiseid CYP-sid (1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 3A4), UGT-sid (1A1, 1A4, 1A6, 1A9, 2B7), CES2 või ravimitransportereid (P-gp, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, BSEP, MRP2, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, MATE1 ja MATE2K). Lisaks ei indutseeri deukravatsitiniib CYP 1A2, 2B6 ega 3A4 (vt lõik 4.5).

Patsientide erirühmad

Eakad Tuginedes populatsiooni farmakokineetika analüüsile, oli tasakaalukontsentratsioonil keskmine deukravatsitiniibi ekspositsioon (C ) suurem; kuni 31%-l patsientidest vanuses 65...74 aastat (n = 87/1387 (6,3%) psoriaasi puhul ja n = 155/1325 (11,7%) psoriaatilise artriidi puhul) ja kuni 53%-l patsientidest vanuses 75...84 aastat (n = 13/1387 (0,94%) psoriaasi puhul ja n = 23/1325 (1,7%) psoriaatilise artriidi puhul). Andmed ≥ 85-aastaste patsientide kohta on piiratud. Neerukahjustusega patsiendid Spetsiaalse uuringu andmetel, kus hinnanguline glomerulaarfiltratsiooni kiirus (eGFR) määrati kasutades võrrandit toitumise muutmise kohta neeruhaiguse korral (modification of diet in renal disease, MDRD), ei avalda neerukahjustus deukravatsitiniibi ekspositsioonile kliiniliselt olulist mõju (vt lõik 4.2). Normaalse neerufunktsiooniga rühmaga võrreldes oli deukravatsitiniibi C kuni 15% muutunud ja AUC kuni 48% suurenenud kõigis neerukahjustuse rühmades (kerge (eGFR: [INF] ≥ 60 kuni < 90 ml/min), mõõdukas (eGFR: ≥ 30 kuni < 60 ml/min), raske (eGFR: < 30 ml/min) ja lõppstaadiumi neeruhaigus (eGFR: < 15 ml/min)). Normaalse neerufunktsiooniga rühmaga võrreldes suurenes neerukahjustusega rühmades BMT-153261 C kuni 34% ja AUC suurenes kuni 84%. Dialüüs ei vähenda oluliselt deukravatsitiniibi kogust süsteemses vereringes (dialüüsiga eritus 5,4% annusest). Maksakahjustusega patsiendid Kerge (Childi-Pugh’ klass A) ja mõõdukas (Childi-Pugh’ klass B) maksakahjustus ei mõjuta kliiniliselt oluliselt deukravatsitiniibi ekspositsiooni (vt lõik 4.2). Normaalse maksafunktsiooniga rühmaga võrreldes suurenesid deukravatsitiniibi kogu-C ja AUC kerge ja mõõduka maksakahjustusega rühmas vastavalt kuni 10% ja 40%, sidumata deukravatsitiniibi C ja AUC aga suurenesid vastavalt kuni 26% ja 60%. Raske (Childi-Pugh’ klass C) maksakahjustusega täiskasvanutel oli deukravatsitiniibi C võrreldav ja kogu-AUC 43% kõrgem kui samaväärsetel tervetel täiskasvanutel. Neil täiskasvanutel suurenesid sidumata deukravatsitiniibi C ja AUC vastavalt 62% ja 131%. Deukravatsitiniibi ei ole soovitatav kasutada raske maksakahjustusega patsientidel (vt lõik 4.2). BMT-153261 AUC vähenes normaalse maksatalitlusega patsientidega võrreldes kerge, mõõduka ja [0-T] raske maksakahjustuse korral vastavalt 19%, 53% ja 76% ning BMT-153261 C vähenes vastavalt 25%, 59% ja 79%.

Sugu Populatsiooni farmakokineetika modelleerimisele ja simulatsioonile tuginedes eeldatakse, et naistel on tasakaalukontsentratsioonil keskmine deukravatsitiniibi ekspositsioon (C ja C ) meestega võrreldes kuni 30% suurem. Kehakaal Populatsiooni farmakokineetika modelleerimisele ja simulatsioonile tuginedes eeldatakse, et väiksema kehakaaluga (< 60 kg) patsientidel on tasakaalukontsentratsioonil geomeetriline keskmine deukravatsitiniibi ekspositsioon suurem: kuni 37,4% (C ) ja kuni 26,6% (C ). Eeldatakse, et suurema kehakaaluga (> 90 kg) patsientidel on tasakaalukontsentratsiooni geomeetriline keskmine deukravatsitiniibi ekspositsioon väiksem (60...90 kg kehakaaluga patsientidega võrreldes): kuni 24,8% (C ) ja kuni 19,6% (C ). maxss avgss Kaasasündinud tegurid Rass ja rahvus ei mõjutanud kliiniliselt olulisel määral deukravatsitiniibi kontsentratsiooni.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Farmakoloogilise ohutuse, korduvtoksilisuse, genotoksilisuse, kartsinogeensuse, reproduktsiooni- ja arengutoksilisuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele.

Korduvannuse toksilisus

Kroonilise toksilisuse uuringus rottidega täheldati immuunsüsteemi kudedes lümfotsüütide arvu, luuüdi rakulisuse ja lümfi rakulisuse vähenemist, kui ekspositsioon (AUC) vähima toimet avaldava sisalduse (lowest-observed-effect-level, LOEL) juures ületas ligikaudu 7-kordselt inimesele soovitatavat annust. Neid toimeid ei seostatud immunosupressiooni (nt infektsioonid) kliiniliste nähtudega. Ekspositsioonil (AUC) vähima toimet avaldava sisalduse juures, mis ületas inimesele soovitatavat annust ligikaudu 33-kordselt, täheldati trombotsüütide arvu ja vere punaliblede massiparameetrite vähenemist. Ahvidel läbi viidud kroonilise toksilisuse uuringus täheldati ekspositsioonil (AUC) vähima toimet avaldava sisalduse juures, mis ületas inimesele soovitatavat annust ligikaudu 6-kordselt, kliinilisi ja mikroskoopilisi nahamuutusi ning vere punaliblede massiparameetrite ja trombotsüütide arvu vähenemist.

Arengu- ja reproduktiivtoksilisus

Deukravatsitiniib ei mõjutanud isaste ja emaste rottide viljakust ega varast embrüonaalset arengut ekspositsioonidel (AUC), mis ületasid inimesele soovitatavat annust vastavalt ligikaudu 178- ja 136-kordselt. Deukravatsitiniib ei olnud ei embrüoletaalne ega teratogeenne, kui ema ekspositsioon (AUC) oli rottidel ligikaudu 211 korda suurem kui inimesele soovitatav annus või küülikutel 72/16 (kogu/vaba) korda suurem kui inimesele soovitatav annus. Sünnieelse ja -järgse arengu uuringutes rottidel märgati poegade ajutiselt väiksemat kehakaalu võõrutamiseelsel perioodil, kui ema ekspositsioon (AUC) oli ligikaudu 87 korda suurem kui inimesele soovitatav annus. See mõju kadus täielikult võõrutamisjärgsel perioodil.

Pärast radioaktiivselt märgistatud deukravatsitiniibi manustamist lakteerivatele rottidele leiti deukravatsitiniibi ja/või selle metaboliite nende piimast, kusjuures piima- ja plasmakontsentratsioonide suhe oli 2,7 : 30,9.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Tableti sisu

Hüpromelloosatsetaatsuktsinaat Veevaba laktoos Mikrokristalliline tselluloos Naatriumkroskarmelloos Kolloidne hüdreeritud ränidioksiid Magneesiumstearaat

Õhuke polümeerikate

Polüvinüülalkohol Titaandioksiid (E171) Makrogool Talk Punane raudoksiid (E172) Kollane raudoksiid (E172)

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Polüvinüülkloriidist/polüklorotrifluoroetüleenist (PVC/PCTFE) läbipaistev blister koos läbisurutava alumiiniumfooliumiga, mis sisaldab 7 või 14 õhukese polümeerikattega tabletti blistris (nädalapäevadega või ilma). Pakendi suurused: 7, 14, 28 ja 84 õhukese polümeerikattega tabletti.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG Plaza 254 Blanchardstown Corporate Park 2 Dublin 15, D15 T867 Iirimaa

8. MÜÜGILOA NUMBRID

EU/1/23/1718/001 EU/1/23/1718/002 EU/1/23/1718/003 EU/1/23/1718/004 EU/1/23/1718/005 EU/1/23/1718/006 EU/1/23/1718/007 EU/1/23/1718/008

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 24. märts 2023

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: https://www.ema.europa.eu.

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV TOOTJA

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV TOOTJA

Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava tootja nimi ja aadress Swords Laboratories Unlimited Company T/A Bristol-Myers Squibb Pharmaceutical Operations External Manufacturing Plaza 254 Blanchardstown Corporate Park 2 Dublin 15, D15 T867 Iirimaa

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

Piiratud tingimustel väljastatav retseptiravim (vt I lisa: Ravimi omaduste kokkuvõte, lõik 4.2).

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

• Perioodilised ohutusaruanded

Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi 2001/83/EÜ artikli 107c punkti 7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis.

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

• Riskijuhtimiskava

Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa taotluse moodulis 1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele.

Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada:

• Euroopa Ravimiameti nõudel;
• kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt mõjutada riski/kasu suhet, või kui saavutatakse oluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk.

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

SOTYKTU 6 mg õhukese polümeerikattega tabletid deukravatsitiniib

2. TOIMEAINE SISALDUS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 6 mg deukravatsitiniibi.

3. ABIAINED

Sisaldab laktoosi. Lisateabe saamiseks vt pakendi infolehte.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

õhukese polümeerikattega tablett

7 õhukese polümeerikattega tabletti 14 õhukese polümeerikattega tabletti 28 õhukese polümeerikattega tabletti 84 õhukese polümeerikattega tabletti

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG Plaza 254 Blanchardstown Corporate Park 2 Dublin 15, D15 T867 Iirimaa

12. MÜÜGILOA NUMBRID

EU/1/23/1718/001 7 õhukese polümeerikattega tabletti (nädalapäevadeta blistris) EU/1/23/1718/002 7 õhukese polümeerikattega tabletti (nädalapäevadega blistris) EU/1/23/1718/003 14 õhukese polümeerikattega tabletti (nädalapäevadeta blistris) EU/1/23/1718/004 14 õhukese polümeerikattega tabletti (nädalapäevadega blistris) EU/1/23/1718/005 28 õhukese polümeerikattega tabletti (nädalapäevadeta blistrites) EU/1/23/1718/006 28 õhukese polümeerikattega tabletti (nädalapäevadega blistrites) EU/1/23/1718/007 84 õhukese polümeerikattega tabletti (nädalapäevadeta blistrites) EU/1/23/1718/008 84 õhukese polümeerikattega tabletti (nädalapäevadega blistrites)

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

SOTYKTU 6 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTER- VÕI RIBAPAKENDIL

BLISTER

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

SOTYKTU 6 mg tabletid deukravatsitiniib

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. MUU

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTER- VÕI RIBAPAKENDIL

NÄDALAPÄEVADEGA BLISTER

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

SOTYKTU 6 mg tabletid deukravatsitiniib

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. MUU

esmaspäev, teisipäev, kolmapäev, neljapäev, reede, laupäev, pühapäev