RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Spravato 28mg ninasprei, lahus

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks ninasprei konteinersisaldab esketamiinvesinikkloriidi koguses, mis vastab 28mg esketamiinile (esketaminum).

Abiainete täielik loetelu vt lõik6.1.

3. RAVIMVORM

Ninasprei, lahus. Selge värvitu vesilahus.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Spravato koosSSRI või SNRI-ga on näidustatud ravimresistentsedepressiooni raviks täiskasvanutel, kellelkäesoleva mõõduka kuni raske depressiooni episoodi ajal ei ole saavutatudravivastustvähemalt kahe erineva antidepressandiga.

Spravato, manustatunakoos suukaudse antidepressantraviga, on näidustatud mõõduka kuni raske depressiooni episoodiga täiskasvanutel lühiajalise akuutravina selliste depressiooni sümptomite kiireks vähendamiseks, mida arstliku otsuse alusel peetakseerakorralisekspsühhiaatriliseksseisundiks.

Uuritud populatsiooni kirjeldus: vtlõik5.1.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Otsuse määrataravi selle ravimpreparaadigapeab tegema psühhiaater. Seeon ette nähtud patsiendi poolt endale manustamiseks tervishoiutöötaja vahetu järelevalve all.

Raviseanss hõlmab nasaalset manustamist ja manustamisjärgset jälgimisperioodi. Nii manustamine kui ka manustamisjärgne jälgimine peavad toimuma sobivates kliinilistes tingimustes.

Hindamine enne ravi

Enne Spravato annuse manustamist tuleb mõõtavererõhku.

Kui ravieelselt on vererõhk tõusnud, tuleb kaaluda vererõhu lühiajalise tõusuga seotud riske ja ravist saadavat kasu(vt lõik4.4). Ravimpreparaatiei tohi manustada, kui vererõhu tõus või intrakraniaalse rõhu tõus põhjustab tõsist riski (vt lõik4.3).

Kliiniliselt oluliste või ebastabiilsete kardiovaskulaarsete või respiratoorsete seisunditega patsientide puhul on vajalikudtäiendavad ettevaatusabinõud. Neile patsientidele tulebravimpreparaatimanustada tingimustes, kus on käepärast sobivad elustamisvahendid ning kardiopulmonaalse elustamise pädevusega tervishoiutöötajad (vt lõik4.4).

Jälgimine pärast manustamist

Spravato annustamise järeltuleb uuesti mõõta vererõhku ligikaudu 40minuti pärast ja edaspidi vastavalt kliinilisele vajadusele(vt lõik4.4).

Sedatsiooni, dissotsiatsiooni ja vererõhu tõusu võimaluse tõttu peab tervishoiutöötaja patsiente jälgima, kuni patsiendi seisund on kliinilise hinnangualuselstabiilne ja ta on valmis tervishoiuasutusest lahkuma (vt lõik4.4).

Annustamine

Ravimresistentne depressioon Annustamissoovitused ravimresistentse depressiooni korral on esitatud tabelis1ja tabelis2 (≥65-aastased täiskasvanud). Annusega, mida patsient saab sissejuhatava faasi lõpus, on soovitatav jätkata säilitusfaasis. Annuse kohandamine peab põhinema varasema annuse efektiivsusel ja talutavusel. Säilitusfaasi jooksul tuleb annus individualiseerida väikseima manustamissageduseni, mis on vajalik remissiooni/ravivastuse hoidmiseks.

Tabel1: Spravato soovitatav annustamine<65-aastasteleravimresistentse depressiooniga täiskasvanutele Sissejuhatav ravifaas Säilitusravi faas 1.kuni 4.nädal: 5.kuni 8.nädal: 1.päeva algannus: 56mg 56mg või 84mg üks kord nädalas Edasised annused: 56mg või 84mg kaks korda Sissejuhatava faasi lõpus peab hindama tõendeid Ravi jätkamise vajadust tuleb perioodiliselt ravist saadava kasu kohta, et otsustada ravi uuesti hinnata. jätkamise vajaduse üle.

Tabel2: Spravato soovitatav annustamine≥65-aastasteleravimresistentse depressiooniga täiskasvanutele Sissejuhatav ravifaas Säilitusravi faas 1.kuni 4.nädal: 5.kuni 8.nädal: 1.päeva algannus: 28mg 28mg, 56mg või 84mg üks kord nädalas, Edasised annused: 28mg, 56mg või 84mg kaks kõik annuse muutused tuleb teha 28mg Sissejuhatava faasi lõpus peab hindama tõendeid Ravi jätkamise vajadust tuleb perioodiliselt ravist saadava kasu kohta, et otsustada ravi uuesti hinnata. jätkamise vajaduse üle.

Pärast depressiooni sümptomiteparanemiston soovitatav jätkata ravi vähemalt 6kuud. Depressioonist tingituderakorralise psühhiaatrilise seisundilühiajaline akuutravi Soovitatav annus täiskasvanud patsientidel (<65-aastased) on 84mg kaks korda nädalas 4nädala jooksul. Annuse vähendamine56mg-nipeab toimuma taluvuse alusel. Pärast 4-nädalast ravi Spravatoga tuleb jätkata ravi suukaudse antidepressandiga kliinilise otsusealusel.

Neil patsientidel onravi Spravatoga üks osatäielikustkliinilisest raviplaanist.

Soovitused toidu ja joogi manustamise kohta enne ravimi kasutamist Kuna mõnel patsiendilvõib pärast ravimpreparaadimanustamist esineda iiveldust ja oksendamist, tuleb patsientidele soovitada, et nad ei sööks midagi vähemalt 2tundi enne ravimi manustamist ega jooks vedelikke vähemalt 30minutit enne ravimi manustamist (vt lõik4.8).

Nasaalsed kortikosteroidid või nasaalsed dekongestandid Patsientidele, kes vajavad annustamise päeval nasaalseid kortikosteroide või nasaalseid dekongestante, tuleb soovitada, et nad ei manustaks neidravimeid 1tunni jooksul enne ravimimanustamist.

Raviseansi (-seansside) vahelejäämine Patsiendid, kellelon jäänudesimese 4ravinädala jooksul vahele raviseanss(e), peavadjätkama ravi omakäesoleva annustamisskeemi järgi.

Ravimresistentse depressioonigapatsientide puhul, kellel jääb säilitusravifaasiajal raviseanss(e) vahele ja depressiooni sümptomid halvenevad, tuleb kliiniliselt kaaluda tagasipöördumist eelmise annustamisskeemi juurde (vt tabelid1 ja2).

Patsientide erirühmad

Eakad (65-aastased ja vanemad) Eakatel patsientidel on Spravato algannus ravimresistentse depressiooniraviks28mg esketamiini (1.päev, algannus, vt eespool tabel2). Järgnevaid annuseid tuleb 28mg kaupa suurendada 56mg-ni või 84mg-ni, põhinedes ravimi efektiivsusel ja talutavusel.

Spravatot ei ole uurituddepressioonist tingitud erakorralise psühhiaatrilise seisundi lühiajalise akuutravina eakatel patsientidel.

Maksakahjustus Kerge (Childi-Pugh klassA) või mõõduka (Childi-Pugh klassB) maksakahjustusega patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik, kuid maksimaalse annuse 84mg kasutamisel mõõduka maksakahjustusega patsientidel tuleb olla ettevaatlik.

Spravatot ei ole uuritud raske maksakahjustusega (Childi-Pugh klassC) patsientidel. Selles populatsioonis ei ole ravimit soovitatav kasutada (vt lõigud4.4 ja5.2).

Neerukahjustus Kerge kuni raske neerukahjustusega patsientidel ei ole vaja annust kohandada. Dialüüsipatsiente ei ole uuritud. Lapsed Spravatoohutus ja efektiivsus lastel vanuses kuni 17aastat ei ole tõestatud. Puudub Spravato asjakohane kasutus lastelvanuses kuni 7aastat.

Manustamisviis

See ravimpreparaaton ainult nasaalseks manustamiseks. Ninasprei konteineron ühekordselt kasutatav seade, millegasaab manustada kahe pihustusena kokku 28mg esketamiini (üks pihustus ühe ninasõõrme kohta). Ravimi kadude vältimiseksei tohi spreipakenditenne kasutamist eelnevalt pumbata. See on mõeldud patsiendi poolt endale manustamiseks tervishoiutöötaja järelevalve all, kasutades kas 1spreipakendit(28mg annuse saamiseks), 2spreipakendit(56mg annuse saamiseks) või 3spreipakendit(84mg annuse saamiseks), pidades iga seadme kasutamise järel 5-minutilise puhkepausi.

Aevastamine pärast manustamist Kui patsientaevastab kohe pärast ravimi manustamist, ei ole uut spreipakenditvaja kasutada.

Kaks järjestikust pihustust samasse ninasõõrmesse Kui ravim manustatakse ühte ja samasse ninasõõrmesse, ei ole uut spreipakenditvaja kasutada.

Ravi lõpetamisel ei ole annuse järk-järguline vähendamine vajalik; kliiniliste uuringute andmete alusel on ärajätusümptomite risk väike.

4.3 Vastunäidustused

● Ülitundlikkus toimeaine, ketamiinivõi lõigus6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes. ● Patsiendid, kellel vererõhu tõus võiintrakraniaalse rõhu tõus põhjustab tõsist riski (vt lõik4.8):

• patsiendid, kellel on aneurüsmaalne vaskulaarne haigus (sh intrakraniaalses, rindkere või kõhuaordisvõi perifeersetesarteriaalsetesveresoontes); patsiendid, kellel on anamneesis intratserebraalne hemorraagia; hiljutine (viimase 6nädala jooksul) kardiovaskulaarne sündmus, kaasa arvatud müokardiinfarkt (MI).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Suitsiid / suitsiidimõtted või kliiniline halvenemine

Esketamiini efektiivsus suitsiidi ennetamisel või suitsiidimõtete ja suitsidaalse käitumise vähendamisel ei ole tõestatud (vt lõik5.1). Esketamiini kasutamine ei välista hospitaliseerimise vajadust, kui see on kliiniliselt õigustatud, isegikui patsiendi seisund paraneb pärast esketamiini algannust.

Patsiente tuleb hoolikalt jälgidajaeeskätt kõrge riskiga patsientidele tuleb määrata kaasnev ravi,eriti ravi alustamisel ja pärast annuse muutmisi. Patsientidele (ja nende hooldajatele) tuleb selgitada vajadust olla tähelepanelik mis taheskliinilise halvenemise, suitsidaalse käitumise, suitsiidimõtete ja ebatavaliste muutuste suhtes käitumises, ning nende sümptomite tekkimisel tuleb kohe otsida arstiabi.

Depressiooniseostataksesuitsiidimõtete, enesevigastamise ja enesetappude(suitsidaalse käitumise) ohusagenemisega. See oht võibpüsidakuni ravimi kliinilise toime märgatava avaldumiseni, seetõttu tuleb patsiente hoolikalt jälgida. Üldine kliiniline kogemusnäitab, et haiguse taandumise varajastes etappides võib suitsiidioht suureneda.

Patsientidel, kellel on esinenudsuitsidaalsetkäitumistvõi kellel esineb märkimisväärseltväljendunud suitsiidimõtteid enne ravi alustamist, on teadaolevalt suurem ohtsuitsiidimõtete või-katsetetekkeks ning neid tuleb ravi ajalhoolikalt jälgida. Neuropsühhiaatriline ja motoorne kahjustus

Esketamiinipuhul on teatatud, et see on kliinilistes uuringutes põhjustanud somnolentsust, sedatsiooni, dissotsiatiivseid sümptomeid, tajuhäireid, pearinglust, peapööritust ja ärevust (vt lõik4.8). Need toimed võivad halvendada tähelepanu-ja otsustuvõimet, mõtlemist, reaktsioonikiirust ja motoorseid oskusi. Iga raviseansi ajal tuleb patsienti jälgida tervishoiutöötaja järelevalve all, etanda arstipoolne hinnang selle kohta, millal on patsiendi seisund stabiilne (vt lõik4.7).

Respiratoorne depressioon

Suurte annuste puhul võib esineda respiratoorne depressioon pärast esketamiini või ketamiini kiiret intravenoosset süstimist anesteesia eesmärgil. Harvadel juhtudel teatati sügavast sedatsioonist. Esketamiinikasutamine samaaegselt KNS depressantidega võib suurendada sedatsiooni riski (vt lõik4.5). Turuletulekujärgsel kasutamisel on harvadel juhtudel täheldatud respiratoorset depressiooni. Enamikul neist teatatud juhtudest oli Spravatot kasutatud kombinatsioonis KNS depressantidega ja/või patsientidel, kellel olikaasuvaid haigusi, nagu rasvumus, ärevus, kardiovaskulaarsed ja respiratoorsed seisundid. Need juhud olid oma olemuselt mööduvad ja lahenesid pärast verbaalset/taktiilset stimulatsiooni või lisahapniku manustamist.Nõutav onhoolikasjälgiminesedatsiooni ja respiratoorse depressiooni suhtes.

Mõju vererõhule

Esketamiinvõib põhjustada mööduvat süstoolse ja/või diastoolse vererõhu tõusu, mis saavutab maksimaalse taseme ligikaudu 40minutit pärast ravimpreparaadi manustamist ja püsib ligikaudu 1...2tundi (vt lõik4.8). Iga raviseansi järel võib esineda oluline vererõhu tõus. Esketamiinon vastunäidustatud patsientidele, kellel vererõhu tõus või intrakraniaalse rõhu tõus põhjustab tõsist riski (vt lõik4.3). Enne esketamiini määramist teiste kardiovaskulaarsete ja tserebrovaskulaarsete seisunditega patsientideletuleb nende vastavat seisundit hoolikalt hinnata, et teha kindlaks, kas esketamiinivõimalik kasu kaalub üles sellega seotud riskid.

Patsientidel, kellel enne annuse manustamist on vererõhk tõusnud (üldise juhisena: >140/90mmHg <65-aastastel patsientidel ja >150/90mmHg ≥65-aastastel patsientidel), on asjakohane tehamuutusi elustiilis ja/või farmakoloogilises ravis, enne kui alustatakse ravi esketamiiniga. Kuienne esketamiini manustamist on vererõhk tõusnud, tuleb kaaluda esketamiinigaravi edasilükkamist, võttes arvesse riski ja kasu suhet iga patsiendi puhul eraldi.

Vererõhku tuleb jälgida ka pärast annuse manustamist. Vererõhku tuleb mõõta ligikaudu 40minutit pärast annuse manustamist ja edaspidi vastavalt kliinilisele vajadusele, kuni väärtused langevad. Kui vererõhu tõus jääb püsima pikemaks ajaks, tuleb kiiresti paluda abi vererõhutõve ravis kogenud arstidelt. Patsiendid, kellel tekivad hüpertensiivse kriisi sümptomid, peavad kohe saama erakorralist arstiabi.

Kliiniliselt oluliste või ebastabiilsete kardiovaskulaarsete või respiratoorsete seisunditega patsiendid

Kliiniliselt oluliste või ebastabiilsete kardiovaskulaarsete või respiratoorsete seisunditega patsientidel tohib ravi esketamiiniga alustada üksnes juhul kui kasu kaalub üles riski. Neile patsientidele tuleb esketamiinimanustada tingimustes, kus on käepärast sobivad elustamisvahendid ning kardiopulmonaalse elustamise pädevusega tervishoiutöötajad. Kaalumist vajavad seisundid on näiteks järgmised, kuid mitte ainult: ● oluline pulmonaalne puudulikkus, sh KOK; ● uneapnoe koos eluohtliku rasvumusega (KMI ≥35); ● patsiendid, kellel on ravile allumatubradü-või tahhüarütmia, mis põhjustabhemodünaamilist ebastabiilsust; ● patsiendid, kellel on anamneesis MI. Need patsiendid peavad enne ravimi manustamist olema kliiniliselt stabiilses seisundis ja ilma südame sümptomiteta; ● hemodünaamiliselt oluline südameklapirike või südamepuudulikkus (NYHA III...IVklass). Ainete kuritarvitamine, sõltuvus, ärajätunähud

Isikutel, kellel on anamneesis ainete kuritarvitamine või sõltuvus, võib olla suurem risk esketamiini kuritarvitamiseksvõi väärkasutuseks. Enne esketamiinimääramist tuleb hinnata iga patsiendi kuritarvitamise või väärkasutamise riski ning esketamiiniga ravi saavaidpatsientetuleb ravi kestel jälgida kuritarvitamise või väärkasutusegaseotudkäitumiste või seisundite kujunemise suhtes, sh ravimit nõudev käitumine.

Ketamiini pikemaajalisel kasutamisel on teatatud sõltuvuse ja tolerantsi kujunemisest. Ketamiinisõltuvusegaisikutel on ketamiini ärajätmiselteatatud tungivast vajadusest ravimi järele, ärevusest, värisemisest, higistamisest ja südamepekslemisest.

Ketamiiin, mis on arketamiini ja esketamiini ratseemiline segu, on ravimpreparaat, mille puhul on teatatud kuritarvitamisest. Esketamiinikuritarvitamise, väärkasutamise ja illegaalse levitamise potentsiaal on minimeeritud, sest ravimit manustatakse tervishoiutöötaja vahetu järelevalve all. Spravato sisaldab esketamiini ja võib potentsiaalselt olla ravimi kuritarvitamise ja illegaalse levitamise sihtmärgiks.

Teised riskirühmad

Järgmiste seisunditega patsientidel peab Spravatot kasutama ettevaatusega. Neid patsiente tuleb enne Spravato määramist hoolikalt hinnata ja alustada ravi üksnes siis, kui kasu kaalub üles riski: ● käesolev või anamneesis esinenud psühhoos; ● käesolev või anamneesis esinenud mania või bipolaarne häire; ● hüpertüreoos, midaei ole piisavalt ravitud; ● anamneesis ajutrauma, hüpertensiivne entsefalopaatia, intratekaalne ravi ajuvatsakeste šuntidega või mis tahes muu seisund, mille korral esineb intrakraniaalse rõhu tõus.

Eakad(65-aastased ja vanemad)

Eakatel patsientidel, kes saavad ravi Spravatoga, võib olla suurem kukkumise risk pärast liikuma hakkamist, seetõttu tuleb neid patsiente hoolikalt jälgida.

Raske maksakahjustus

Süsteemse saadavuse eeldatava suurenemiseja kliiniliste andmete puudumise tõttu ei ole Spravatot soovitatav kasutada patsientidel, kellel on Childi-PughklassC (raske) maksakahjustus.

Korduval ketamiini kasutamisel on teatatud maksatoksilisusest. Seetõttuei saa välistada võimalust sellisetoime tekkeksSpravato pikaajalisel kasutamisel.Pikaajalises kliinilises uuringus patsientidel, keda raviti ekspositsiooni keskmise kogukestusega 42,9kuud(kuni79kuud), ei leitudtõendeid maksatoksilisusekohta.

Kuseteede sümptomid

Spravato kasutamisel on teatatud kuseteede ja kusepõie sümptomitest (vt lõik4.8). Ravi kestel on soovitatav jälgida patsienti kuseteede ja kusepõie sümptomite suhtes ning sümptomite püsimisel pöörduda sobiva tervishoiutöötajapoole.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Spravato samaaegne kasutamine KNS depressantidega (nt bensodiasepiinid, opioidid, alkohol) võib suurendada sedatsiooni, seetõttutuleb patsienti sedatsiooni suhtes hoolikalt jälgida.

Spravato samaaegsel kasutamisel psühhostimulantidega (nt amfetamiinid, metüülfenidaat, modafiniil, armodafiniil) või teiste ravimpreparaatidega, mis võivad tõsta vererõhku (nt ksantiini derivaadid, ergometriin, kilpnäärme hormoonid, vasopressiin või MAOinhibiitorid, nagu tranüültsüpromiin, selegiliin, fenelsiin)tuleb hoolikalt jälgidavererõhku.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasestumisvõimelisednaised

Spravatot ei ole soovitatav kasutada raseduse ajal ning rasestumisvõimelistelnaistel, kes ei kasuta rasestumisvastast vahendit.

Rasedus

Esketamiini kasutamise kohta rasedatel andmed puuduvadvõi on piiratud hulgal. Loomkatsetes on näidatud, et ketamiin, mis on arketamiini ja esketamiini ratseemiline segu, põhjustab areneval lootel neurotoksilisust (vt lõik5.3). Sarnast riski ei saa välistada esketamiini puhul.

Kui naine rasestub ravi ajal Spravatoga, tuleb ravi ära jätta ja patsienti tuleb nii kiiresti kui võimalik konsulteerida võimalikest riskidest lootele ning kliinilistest/ravivõimalustest.

Imetamine

Ei ole teada, kas esketamiin eritub inimese rinnapiima. Loomkatsete andmed on näidanud, et esketamiin eritub piima. Riski rinnapiimaga toidetavalelapsele ei saa välistada. Rinnapiimaga toitmise katkestamine või ravi katkestamine/jätkamine Spravatoga tuleb otsustada, arvestades imetamise kasu lapsele ja ravi kasu naisele.

Fertiilsus

Loomkatsed ei näitakahjulikkutoimetfertiilsusele ja reproduktiivsusele.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Spravatomõjutab tugevalt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Kliinilistes uuringutes teatati Spravato poolt põhjustatud somnolentsusest, sedatsioonist, dissotsiatiivsetest sümptomitest, tajuhäiretest, pearinglusest, peapööritusest ja ärevusest (vt lõik4.8). Enne Spravato manustamist tuleb patsiente teavitada, et nad ei tohi osaleda potentsiaalselt ohtlikes tegevustes, mis nõuavad täielikku vaimset ärkvelolekut ja motoorset koordinatsiooni, nagu sõidukijuhtimine või masinate käsitsemine, kuni järgmise päevani, kui nad onkorralikult välja maganud (vt lõik4.4).

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Kõige sagedamini täheldatud kõrvaltoimed patsientidel, kes said ravi Spravatoga, olid pearinglus (31%), dissotsiatsioon (27%), iiveldus (27%), peavalu (23%), somnolentsus(18%), düsgeusia (18%), peapööritus (16%), hüpoesteesia (11%),oksendamine (11%)ja vererõhu tõus (10%).

Kõrvaltoimete loetelu tabelis

Tabelis3 on loetletud esketamiiniga teatatud kõrvaltoimed. Kõrvaltoimed on loetletud vastavate organsüsteemi klasside kaupa esinemissageduste järgi, lähtudes järgnevast konventsioonist: väga sage (≥1/10), sage (≥1/100 kuni <1/10), aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100), harv (≥1/10000 kuni <1/1000), väga harv (<1/10000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel.

Tabel3: Kõrvaltoimete loetelu Organsüsteemi Ravimi kõrvaltoime klass Esinemissagedus Psühhiaatrilised dissotsiatsioon ärevus, eufooriline psühhomotoorne häired meeleolu, segasusseisund, aeglustumine, Närvisüsteemi pearinglus, paresteesia, sedatsioon, nüstagm, krambihoog häired peavalu, treemor,vaimne häire, psühhomotoorne Silma hägune nägemine kahjustused

Kõrva ja vertiigo tinnitus, hüperakuusia labürindi kahjustused Südame häired tahhükardia bradükardia Vaskulaarsed hüpertensioon hüpotensioon häired Respiratoorsed, ebamugavustunne ninas, respiratoorne rindkere ja kurguärritus, depressioon mediastiinumi orofarüngeaalne valu, nina häired kuivus, kaasa arvatud Seedetrakti iiveldus, suu hüpoesteesia, liigne sülje häired oksendamine suukuivus sekretsioon Naha ja hüperhidroos külm higi nahaaluskoe kahjustused Neerude ja pollakisuuria, düsuuria, kuseteede häired urineerimistung Üldised häired ebatavaline tunne, kõnnakuhäire ja joobnud tunne, jõuetus, manustamiskoha nutmine, reaktsioonid kehatemperatuuri muutuse Uuringud vererõhu tõus Pikaajaline ohutus

Pikaajalist ohutust hinnati 1148-l ravimresistentse depressiooniga täiskasvanud patsiendil IIIfaasi mitmekeskuselises avatud jätku-uuringus (TRD3008), mis hõlmab3777patsiendiaasta ekspositsiooni. Patsienteravitiesketamiiniga ekspositsiooni keskmise kogukestusega42,9kuud(kuni79kuud), kusjuuresvastavalt63% ja 28% patsientidest said ravi vähemalt 3aasta ja5aasta jooksul. Esketamiini ohutusprofiil oli kooskõlas pöördelistes kliinilistes uuringutestäheldatud teadaoleva ohutusprofiiliga. Uusi ohutusalaseid probleeme ei tuvastatud.

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Dissotsiatsioon Üheks kõige sagedamaks esketamiini psühholoogiliseks kõrvaltoimeks oli dissotsiatsioon (27%). Teiste sellega seotud mõistetehulka kuulusidderealisatsioon (2,2%), depersonalisatsioon (2,2%), illusioonid (1,3%) ja ajataju moonutus (1,2%). Nendestkõrvaltoimetest teatati kuimööduvatestja iselimiteeruvatestning need esinesid annustamise päeval. Raske astme dissotsiatsioonist teatati uuringute lõikes esinemissagedusega vähem kui 4%. Dissotsiatsiooni sümptomid lahenesid tüüpiliselt 1,5tunniga pärast annustamist ja nende raskusaste enamasti vähenes aja jooksul korduvatel annustamisel.

Sedatsioon/somnolentsus/ respiratoorne depressioon Kliinilistes uuringutes olid kõrvaltoimed sedatsioon (9,3%) ja somnolentsus (18,2%) raskusastmelt peamiselt kerged kuni mõõdukad, esinesid annustamise päeval ja lahenesid spontaanselt samal päeval. Somnolentsuse määrad olid pikaajalise ravi kestel suhteliselt stabiilsed. Sedatsiooni juhtudel ei täheldatud respiratoorse distressi sümptomeid ning hemodünaamilised parameetrid (sh elulised näitajad ja hapnikusaturatsioon) püsisid normi piires.Turuletulekujärgsel kasutamisel on harvadel juhtudel täheldatud respiratoorset depressiooni (vt lõik4.4). Vererõhu muutused Ravimresistentse depressiooni kliinilistes uuringutes olidsüstoolse ja diastoolse vererõhu (SRR ja DRR) suurenemised aja jooksul ligikaudu 7...9mmHg SRR puhul ja 4...6mmHg DRR puhul

40minutit pärast annustamist ning 2...5mmHg SRR puhul ja 1...3mmHg DRR puhul 1,5tundi pärast annustamist patsientidel, kes said ravi Spravato ja suukaudsete antidepressantidega (vt lõik4.4). Oluliste vererõhu tõusu kõrvalekallete esinemissageduspatsientidel, kes said esketamiini pluss suukaudset antidepressanti, oli SRR puhul (suurenemine ≥40mmHg) vahemikus 8% (<65-aastased) kuni 17% (≥65-aastased) ning DRR puhul (suurenemine ≥25mmHg) vahemikus 13% (<65-aastased) kuni 14% (≥65-aastased). SRR suurenemise (≥180mmHg)esinemissagedus oli 3% ja DRR suurenemise (≥110mmHg) esinemissagedus oli 4%.

Kognitiivne kahjustus ja mälu halvenemine Ketamiini pikemaajalisel kasutamisel või kuritarvitamisel on teatatud kognitiivsest kahjustusest ja mälu halvenemisest. Need toimed ei tugevnenud aja jooksul ja olid pöörduvad pärast ketamiini ärajätmist. Pikaajalistes kliinilistes uuringutes, sh kliiniline uuring patsientidel, kedaraviti ekspositsiooni keskmise kogukestusega42,9kuud(kuni79kuud),on hinnatud esketamiini ninasprei mõju kognitiivsele funktsioonile aja jooksul ning kognitiivne võimekuspüsis stabiilsena.

Kuseteede sümptomid Ketamiini suurte annuste igapäevasel ja pikaajalisel kasutamisel on teatatud interstitsiaalse tsüstiidi juhtudest. Esketamiini kliinilistes uuringutes ei esinenud ühtegi esketamiiniga seotud interstitsiaalse tsüstiidi juhtu, kuid esketamiini saanud patsientidel täheldati suurema sagedusega alumiste kuseteede sümptomeid (pollakisuuria, düsuuria, urineerimistung, noktuuria ja tsüstiit) kui platseebotsaanud patsientidel.Pikaajalises kliinilises uuringuspatsientidel, kedaravitiekspositsiooni keskmise kogukestusega42,9kuud(kuni79kuud), ei täheldatud interstitsiaalse tsüstiidi juhtusid.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vtV lisa)kaudu.

4.9 Üleannustamine

Spravato üleannustamise võimalus patsiendi poolt on minimeeritud tänu toote disainile ja manustamise toimumisele tervishoiutöötaja järelevalve all (vt lõik4.2).

Sümptomid

Esketamiini ninasprei maksimaalne üksikannus, mida on testitud tervetel vabatahtlikel, oli 112mg. Mingeid tõendeid toksiliste toimete ja/või soovimatute kliiniliste tagajärgede kohta ei esinenud. Võrreldes soovitatava annusevahemikuga esines 112mg esketamiini kasutamisel siiski sagedamini kõrvaltoimeid, sh pearinglus, hüperhidroos, somnolentsus, hüpoesteesia, ebatavaline tunne, iiveldus ja oksendamine. Põhinedes kasutamiskogemuselketamiiniga, mida manustati 25korda tavalisest anesteesia annusest suurema annusena, võib oodata eluohtlikke sümptomeid. Kliinilisi sümptomeid on kirjeldatud kui konvulsioone, südamearütmiaid ja hingamisseiskust. Võrreldava supraterapeutilise esketamiini annuse nasaalne manustamine ei ole tõenäoliselt teostatav.

Esketamiini üleannustamisel puudub spetsiifiline antidoot. Üleannustamise korral tuleb arvesse võtta võimalust, et kasutatud on paljusid ravimpreparaate. Spravato üleannustamise ravi seisneb kliiniliste sümptomite ravimises ja asjakohases jälgimises. Hoolikas jälgimine ja monitoorimine peavad jätkuma kuni patsiendi üleannustamisest paranemiseni.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: psühhoanaleptikumid, teised antidepressandid,ATC-kood: N06AX27.

Toimemehhanism

Esketamiin on ratseemilise ketamiini S-enantiomeer. See on mitteselektiivne mittekonkureeriv N-metüül-D-aspartaadi (NMDA) retseptori (ionotroopne glutamaadi retseptor) antagonist. NMDA retseptoriantagoniseerimise teel suurendab esketamiin glutamaadi vabanemise mööduvat suurenemist, mis põhjustab α-amino-3-hüdroksü-5-metüül-4-isoksasoolpropioonhappe retseptori (AMPAR) stimulatsiooni ja seejärel neurotroofilise signaliseerimise suurenemist, mis võib kaasa aidata sünaptilise funktsiooni taastumisele neis peaaju piirkondades, mis osalevad meeleolu ja emotsionaalse käitumise reguleerimises. Dopaminergilise neurotransmissiooni taastumine peaaju piirkondades, mis reguleerivad premeerimist ja motiveerimist ning vähenenud stimulatsioon anhedooniat reguleerivates peaaju osades võib kaasa aidata kiirele ravivastuse saavutamisele.

Farmakodünaamilised toimed

Võimalik kuritarvitamine Ühes võimaliku kuritarvitamise uuringus paljude mõnuainete kasutajatel(n=41) andsid esketamiini ninasprei (84mg ja 112mg) ja positiivse kontrollravimina kasutatud intravenoosse ketamiini (0,5mg/kg infundeeritud 40minuti jooksul) üksikannused märkimisväärselt kõrgemad skoorid võrreldes platseeboga „aine meeldivuse“ skaalal ja teistesravimi toimete subjektiivsetemõõdikute tulemustes.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Esketamiinininasprei efektiivsust ja ohutust uuriti viies IIIfaasi kliinilises uuringus (TRD3001, TRD3002, TRD3003, TRD3004 ja TRD3005) ravimresistentse depressiooniga täiskasvanud patsientidel (18...86-aastased), kes vastasid depressiooni DSM-5 kriteeriumitele ning kelle käesolev depressiooni episood ei olnud allunud vähemalt kahele piisavaannustamise ja kestusega suukaudsele antidepressantravile. Uuringussekaasati 1833täiskasvanud patsienti, neist 1601patsienti said esketamiini.Lisaks randomiseeriti202patsienti (122patsienti said esketamiini) IIfaasi uuringus TRD2005 Jaapanis, 252patsienti randomiseeriti (126patsienti said esketamiini) IIIfaasi uuringus TRD3006 peamiselt Hiinas ning 676patsienti randomiseeriti (334patsienti said esketamiini) IIIfaasi uuringus TRD3013. Esketamiinininasprei efektiivsust ja ohutust uuriti kahes IIIfaasi kliinilises uuringus täiskasvanud patsientidel (18...64-aastased), kellel oli mõõdukas kuni raske depressioon (MADRS koguskoor >28) kooskinnitava vastusega mini rahvusvahelise neuropsühhiaatrilise intervjuu (Mini International Neuropsychiatric Interview,MINI)küsimustele B3 („Enesevigastamise, endale haiget tegemise või enesekahjustamise mõtted [kasvõi hetkeks]: vähemalt ühe katsega või teadliku arusaamisega, et selle tagajärjel võite surra; või enesetapumõtted[st enesetapu kaalumine]?“) ja B10 („Olete viimase 24tunni jooksul proovinud enesetapumõtteid teoks teha?“). Kaasati 456täiskasvanud patsienti, kellest 227said Spravatot.

Ravimresistentne depressioon –lühiajalised uuringud

Esketamiinihinnati kolmes IIIfaasi lühiajalises (4-nädalases) juhuslikustatudtopeltpimedas aktiivse kontrolliga uuringus ravimresistentse depressiooniga patsientidel. Uuringud TRANSFORM-1 (TRD3001) ja TRANSFORM-2 (TRD3002) viidi läbi täiskasvanutel (18...<65-aastased) ning uuring TRANSFORM-3 (TRD3005) viidi läbi ≥65-aastastel täiskasvanutel. TRD3001 ja TRD3002 patsiendid alustasid ravi esketamiiniannusega 56mg koos uue alustatudsuukaudse antidepressantraviga või uue alustatudsuukaudse antidepressantraviga koos 1.päeval manustatud platseebo ninaspreiga. Seejärel hoiti esketamiiniannust 56mg või tiitriti 84mg-ni või manustati

sobitatud platseebo ninaspreid, mida manustati kaks korda nädalas 4-nädalase topeltpimeda sissejuhatava faasi jooksul. Esketamiiniannused 56mg või 84mg olid uuringus TRD3001 fikseeritud ja uuringus TRD3002 paindlikud. Uuringus TRD3005 alustati patsientide (≥65-aastased) ravi esketamiiniannusega 28mg koos uue alustatud suukaudse antidepressandigavõi uue alustatud suukaudse antidepressandiga koos platseebo ninaspreiga (1.päeval). Esketamiiniannuseid tiitriti 56mg-ni või 84mg-ni või manustati sobitatud platseebo ninaspreid kaks korda nädalas 4-nädalase topeltpimeda sissejuhatava faasi jooksul. Paindliku annuse uuringutes TRD3002 ja TRD3005 põhines esketamiiniannuse suurendamine kliinilisel hinnangul ning annust sai vähendada ravimi talutavuse alusel. Kõigis uuringutes alustati 1.päeval uut avatud ravi suukaudse antidepressandiga (SNRI: duloksetiin, toimeainet prolongeeritult vabastav venlafaksiin; SSRI: estsitalopraam, sertraliin). Uue suukaudse antidepressantravi alustamiseks valis ravimi uuringuarst, tuginedes patsiendi varasemale raviajaloole. Kõigis lühiajalistes uuringutes oli esmaseks efektiivsuse tulemusnäitajaks MADRS koguskoori muutus 28.päeval võrreldes ravieelsega.

TRD3002, TRD3001 jaTRD3005 uuringutes osalenud patsientide ravieelseddemograafilised ja haiguse tunnusedon esitatud tabelis4.

Tabel4: Ravieelseddemograafilised omadused uuringutes TRD3002, TRD3001 ja TRD3005 (täielik analüüsikogum) Vanus, aastates Mediaan (vahemik) 47,0 (19; 64) 47,0 (18; 64) 69,0 (65; 86) Sugu, n (%) Mees 85 (38.1%) 101 (29,5%) 52 (38,0%) Naine 138 (61,9%) 241 (70,5%) 85 (62,0%) Rass, n (%) Valge 208 (93,3%) 262 (76,6%) 130 (94,9%) Mustanahaline või afroameerika 11 (4,9%) 19 (5,6%) --- Eelnev suukaudne antidepressantravi ilma ravivastuseta (st ebaõnnestunud antidepressantravi) Spetsiifiliste antidepressantravide arv, n (%) 2 136 (61,0%) 167 (48,8%) 68 (49,6%) 3 või enam 82 (36,8%) 167 (48,8%) 58 (42,3%) Uus alustatud suukaudne antidepressant juhuslikustamisel, n (%) SNRI 152 (68,2%) 196 (57,3%) 61 (44,5%) SSRI 71 (31,8%) 146 (42,7%) 76 (55,5%) Lahkumine uuringust (mis tahes põhjusel), n/N (%) Paindliku annuse uuringus TRD3002 sai 28.päeval 67% esketamiinirühma juhuslikustatud patsientidest annust 84mg. Uuringus TRD3002 näidati esketamiini pluss uue alustatud suukaudse antidepressandi puhul kliiniliselt olulist statistilist paremust võrreldes uue alustatud suukaudse antidepressandi (SNRI: duloksetiin, toimeainet prolongeeritult vabastav venlafaksiin; SSRI: estsitalopraam, sertraliin) pluss platseebo ninaspreiga (tabel5); sümptomite vähenemist täheldati juba 24tundi pärast annustamist.

Uuringus TRD3001 täheldati kliiniliselt olulist ravitoimet MADRS koguskoori muutusena 4-nädalase sissejuhatava faasi lõpus võrreldes ravieelsega esketamiinipluss uutalustatud antidepressantisaanud rühmas võrreldes uutalustatud antidepressanti (SNRI: duloksetiin, toimeainet prolongeeritult vabastav venlafaksiin; SSRI: estsitalopraam, sertraliin) pluss platseebo ninaspreid saanudrühmaga (tabel5). Uuringus TRD3001 ei olnud ravitoime esketamiini84mg pluss suukaudse AD rühmas võrreldes suukaudse AD pluss platseebo rühmaga statistiliselt oluline.

Uuringus TRD3005 sai 28.päeval 64% esketamiinirühma juhuslikustatudpatsientidest annust 84mg, 25% annust 56mg ja 10% annust 28mg. Uuringus TRD3005 täheldati kliiniliselt olulist, kuid

statistiliselt mitteolulistravitoimet MADRS koguskoori muutusena 4-nädalase sissejuhatava faasi lõpus võrreldes ravieelsega esketamiinipluss uutalustatud antidepressanti saanud rühmas võrreldes uue alustatud antidepressandi (SNRI: duloksetiin, toimeainet prolongeeritult vabastav venlafaksiin; SSRI: estsitalopraam, sertraliin) pluss platseebo ninasprei rühmaga (tabel5).Alarühma analüüs viitab piiratud efektiivsusele üle 75-aastaste vanuserühmas.

Tabel5: Esmased efektiivsuse tulemused MADRS koguskoori muutusena 4-nädalastes kliinilistes uuringutes (ANCOVA BOCF*) Uuringu nr Ravirühm§ ravieelne lõpuks Spravato 56mg+ suukaudne 115 37,4 (4,8) -18,9(1,3) antidepressant Spravato 84mg+ suukaudne 114 37,8 (5,6) -16,2(1,3) TRD3001 (-4,7; 2,3)# antidepressant Suukaudne antidepressant+ platseebo ninasprei Spravato (56mg või 84mg)+ -3,5 suukaudne (-6,7; -0,3)‡ antidepressant TRD3002 Suukaudne antidepressant+ platseebo ninasprei Spravato (28mg, 56mg või84mg) -2,9 +suukaudne (-6,5; 0,6)# TRD3005 antidepressant (≥65-aastased) Suukaudne antidepressant+ platseebo ninasprei SD=standardhälve; SE=standardviga; LS keskmine=vähimruutude keskmine; CI=usaldusintervall * ANCOVA analüüsis kasutati ravieelse seisundi ülekandmist–seetähendab,etravi lõpetanud patsientide puhul eeldati depressioonitaseme tagasilangustravieelseletasemele(st depressioonitase on sama misenne ravi alustamist) § Nasaalselt manustatudesketamiinvõiplatseebo; suukaudne antidepressant=uus alustatud antidepressantravi(SNRI: duloksetiin, toimeainet prolongeeritult vabastav venlafaksiin; SSRI: estsitalopraam, sertraliin) † Erinevus(Spravato + suukaudne antidepressant miinus suukaudne antidepressant +platseebo ninasprei) vähimruutude keskmises muutuses võrreldes ravieelsega ‡ Ravirühma paremus oli statistiliselt oluline võrreldes suukaudse antidepressandi + platseebo ninasprei rühmaga # Mediaanne erapooletu hinnang(st kaalutud kombinatsioon LS keskmistest erinevustest võrreldes suukaudse antidepressandi + platseebo ninasprei rühmaga) ja 95% paindlik usaldusintervall

Ravivastuse ja remissiooni määrad

Ravivastusena defineeriti ≥50%-line MADRS koguskoori vähenemine võrreldes ravieelsega sissejuhatava faasi jooksul. Põhinedes MADRS koguskoori vähenemisel võrreldes ravieelsegaolid patsientide osakaalud uuringutes TRD3001, TRD3002 ja TRD3005, kellel esines ravivastus esketamiinipluss suukaudse antidepressandi ravile, suuremad võrreldessuukaudse antidepressandi pluss platseebo ninasprei rühmaga kogu 4-nädalase topeltpimeda sissejuhatava faasi kestel (tabel6).

Remissioonina defineeriti MADRS koguskoor ≤12. Kõigis kolmes uuringus saavutas remissiooni 4-nädalase topeltpimeda sissejuhatava faasi lõpuks suurem osa esketamiinipluss suukaudset antidepressantravisaanudpatsientidest võrreldes suukaudse antidepressandi pluss platseebo ninasprei rühmaga (tabel6).

Tabel6: Ravivastuse ja remissiooni määrad 4-nädalastes kliinilistes uuringutes BOCF* andmete alusel Uuringu nr Ravirühm§ 24tundi 1.nädal 2.nädal 3.nädal 4.nädal 4.nädal Spravato 56mg + suukaudne anti- depressant Spravato 84mg + TRD3001 suukaudne anti- depressant Suukaudne anti- depressant + platseebo ninasprei Spravato 56mg või 84mg + 18 15 29 54 70 53 suukaudne (15,8%) (13,2%) (25,4%) (47,4%) (61,4%) (46,5%) anti- TRD3002 depressant Suukaudne anti- depressant + platseebo ninasprei Spravato 28mg, 56mg või 84mg + NA suukaudne TRD3005 anti- (≥65-aastased) depressant Suukaudne anti- depressant NA + platseebo ninasprei NA=andmed puuduvad * kasutati ravieelse seisundi ülekandmist–see tähendab, et ravi lõpetanud patsientide puhul eeldati depressioonitaseme tagasilangust ravieelsele tasemele (st depressioonitase on sama misenne ravi alustamist). § Nasaalselt manustatud Spravato või platseebo; suukaudne antidepressant=uus alustatud antidepressantravi (SNRI: duloksetiin, toimeainet prolongeeritult vabastav venlafaksiin; SSRI: estsitalopraam, sertraliin) † Ravivastusena defineeriti ≥50%-line MADRS koguskoori vähenemine võrreldes ravieelsega ‡ Remissioonina defineeriti MADRS koguskoor ≤12 # Esimene annus oli Spravato 56mg + suukaudne antidepressant

Ravimresistentne depressioon –pikaajalised uuringud

Retsidiivide ennetamise uuring Antidepressandi efektiivsuse säilimist tõestati retsidiivide ennetamise uuringuga. Uuring SUSTAIN-1 (TRD3003) oli pikaajaline juhuslikustatudtopeltpime paralleelrühmadega aktiivse kontrolliga mitmekeskuseline retsidiivide ennetamise uuring. Uuringu esmasttulemusnäitajatdepressiooni retsidiivide ennetamise hindamiseksmõõdeti retsidiivinikulunud ajaga. Kaasatud patsientide koguarv oli 705; 437patsienti kaasati vahetult, 150tulid üle uuringust TRD3001 ja 118tulid üle uuringust TRD3002. Vahetult kaasatud patsientidele manustati 4-nädalasesavatud sissejuhatavasfaasis esketamiini(56mg või 84mg kaks korda nädalas) pluss suukaudset antidepressanti.Avatud sissejuhatava faasi lõpuks oli remissioonis 52% patsientidest (MADRS koguskoor ≤12) ja ravivastus oli 66%-l patsientidest (≥50%-line MADRS koguskoori vähenemine). Ravivastusega patsiendid (455) jätkasid ravi esketamiinipluss suukaudse antidepressandiga12-nädalases optimeerimisfaasis. Pärast sissejuhatavatfaasi said patsiendid esketamiiniüks kord nädalas 4nädala jooksul ning alates 8.nädalast algoritmi alusel (MADRS skoori järgi), millega määrati annustamissagedus; remissioonis patsiendid (st MADRS koguskoor oli ≤12) said annuseid igal teisel nädalal, kuid kui MADRS koguskoor tõusis >12, suurendati sagedust ühe korrani nädalas järgmiseks 4nädalaks; eesmärgiks oli hoida patsienti väikseimal annustamissagedusel, mis ravivastuse/remissiooni säilitamiseks vajalik. 16-nädalase raviperioodi lõpusjuhuslikustatistabiilses remissioonis (N=176) või stabiilse ravivastusega (N=121) patsiendid jätkama ravi esketamiiniga või lõpetama esketamiinikasutamise ja minema üle platseebo ninasprei kasutamisele. Stabiilse remissioonina defineeriti MADRS koguskoor ≤12 vähemalt 3nädalat optimeerimisfaasi viimase 4nädala jooksul ja stabiilse ravivastusena defineeriti ≥50%-line MADRS koguskoori vähenemine võrreldes ravieelsegaoptimeerimisfaasi viimasel 2nädalal, kui puudus stabiilne remissioon.

Stabiilne remissioon

Stabiilses remissioonis patsientidel, kes jätkasid ravi esketamiinipluss suukaudse antidepressandiga, oli aeg depressiooni sümptomite retsidiivini statistiliselt oluliselt pikem kui patsientidel, kes alustasid ravi uuesuukaudse antidepressandiga(SNRI: duloksetiin, toimeainet prolongeeritult vabastav venlafaksiin; SSRI: estsitalopraam, sertraliin)pluss platseebo ninaspreiga (joonis1). Retsidiivina defineeriti MADRS koguskoor ≥22 kahel järjestikusel nädalal või hospitaliseerimine depressiooni süvenemisetõttu või mis tahes muu kliiniliselt oluline retsidiivile viitav sündmus. Aja mediaan retsidiivini uut suukaudset antidepressanti (SNRI: duloksetiin, toimeainet prolongeeritult vabastav venlafaksiin; SSRI: estsitalopraam, sertraliin) pluss platseebo ninaspreidalustanud rühmas oli 273päeva, samas kui aja mediaani ei saanud hinnata esketamiinija suukaudse antidepressandi rühmas, sest selles rühmas ei jõutudki50% retsidiivi määrani.

Joonis1 Stabiilses remissioonis patsientide aeg retsidiivini uuringus TRD3003 (täielik analüüsikogum)

Stabiilse ravivastusega patsientidel oli retsidiivide määr Kaplan-Meieri hinnangufunktsiooni alusel 12-ja 24-nädalaste topeltpimedate jälgimisperioodide kestel vastavalt 13% ja 32% esketamiinirühmas ning 37% ja 46% platseebo ninasprei rühmas.

Stabiilne ravivastus

Efektiivsustulemused olid järjepidevad ka stabiilse ravivastusega patsientidel, kes jätkasid ravi esketamiinipluss suukaudse antidepressandiga; patsientidel esines statistiliselt oluliselt pikem aeg depressiooni sümptomite retsidiivini võrreldes patsientidega uue alustatud suukaudse antidepressandi (SNRI: duloksetiin, toimeainet prolongeeritult vabastav venlafaksiin; SSRI: estsitalopraam, sertraliin) pluss platseebo ninasprei rühmas (joonis2). Aja mediaan retsidiivini uue alustatud suukaudse antidepressandi (SNRI: duloksetiin, toimeainet prolongeeritult vabastav venlafaksiin; SSRI: estsitalopraam, sertraliin) plussplatseebo ninasprei rühmas(88päeva) oli väiksem võrreldes esketamiinipluss suukaudse antidepressandi rühmaga (635päeva).

Joonis2 Stabiilse ravivastusega patsientide aeg retsidiivini uuringus TRD3003 (täielik analüüsikogum)

Stabiilse ravivastusega patsientidel oli retsidiivide määr Kaplan-Meieri hinnangufunktsiooni alusel 12-ja 24-nädalaste topeltpimedate jälgimisperioodide kestel vastavalt 21% ja 21% esketamiinirühmas ning 47% ja 56% platseebo ninasprei rühmas.

Uuringusse TRD3003 kaasamine jaotati ligikaudu 2aastale. Säilitusravi faas oli varieeruva kestusega ning seda jätkati, kuni patsiendil esines depressiivsete sümptomite retsidiiv või ravi katkes mis tahes muul põhjusel või kuni uuringu lõpetamiseni, sest oli esinenud vajalik arv retsidiivi sündmusi. Kokkupuute arvumõjutassee, et uuring lõpetatieelnevalt määratud retsidiivide arvu täitumisel vaheanalüüsi põhjal. Pärast algset 16-nädalast ravi esketamiinipluss suukaudse antidepressandigaoli Spravatogaravitud patsientidel (stabiilne remissioon ja stabiilne ravivastus) esketamiiniga kokkupuute kestuse mediaan säilitusravi faasis oli 4,2kuud (vahemik: 1päev kuni 21,2kuud). Selles uuringus sai 31,6% patsientidest esketamiinikauem kui 6kuud ja 7,9% patsientidest said esketamiinisäilitusravi faasis kauem kui 1aasta jooksul.

Annustamissagedus

Annustamissagedus, mida kasutati enamus ajast säilitusfaasis, on näidatud tabelis7. Spravato rühma juhuslikustatudpatsientidest said 84mg annust 60% ja 56mg annust40%patsientidest.

Tabel7: Enamuseajajooksulkasutatud annustamissagedus; säilitusravi faas (uuring TRD3003) Põhiline annustamissagedus Üks kord nädalas 21 (23,3%) 27 (31,4%) 34 (54,8%) 36 (61,0%) Igal teisel nädalal 62 (68,9%) 48 (55,8%) 21 (33,9%) 19 (32,2%) Üks kord nädalas või igal teisel nädalal Uuring TRD3013 (ESCAPE-TRD)

Spravatoefektiivsust hinnati pikaajalises juhuslikustatud, avatud, hindajale pimendatud, aktiivse kontrolliga uuringus (TRD3013), kus esketamiinivõrreldi toimeainet prolongeeritult/pikendatult vabastava (XR) kvetiapiiniga676-l ravimresistentse depressioonigatäiskasvanud patsiendil (18…74aastat), kes jätkasid oma käimasolevat ravi suukaudse antidepressandiga (SSRI või SNRI). Patsiendid said ravi paindlikult annustatud esketamiiniga(28;56 või 84mg) või kvetiapiin XR-iga vastavalt uuringu alustamise ajal kasutusel olnud ravimiteabe annustamissoovitustele.

Esmane efektiivsuse tulemusnäitaja oli remissioon (MADRS-ikoguskoor ≤10) 8.nädalal ja peamine teisene tulemusnäitaja oli retsidiivivabana püsimine 32.nädalani pärast remissiooni 8.nädalal. Retsidiivi defineeriti kui MADRS-ikoguskoori≥22kahel järjestikusel nädalal või haiglaravi depressiooni süvenemise tõttu või mis tahes muud kliiniliselt olulist sündmust, mis viitab retsidiivile.

Patsientide demograafilised ja haiguse algnäitajad olid esketamiinipluss suukaudse antidepressandi ja kvetiapiin XR-i pluss suukaudse antidepressandi rühmades sarnased. Keskmine (SD) MADRS-i koguskoor oli esketamiinipluss suukaudse antidepressandi rühmas 31,4 (6,06) ja kvetiapiin XR-i pluss suukaudse antidepressandi rühmas 31,0 (5,83).

Esketamiinipluss suukaudse antidepressandi puhul näidati kliiniliselt olulist ja statistilist paremust võrreldes kvetiapiin XR-i pluss suukaudse antidepressandiga nii esmase (tabel8) kui ka peamise teisese (tabel9) efektiivsuse mõõdiku puhul.

Tabel8: Esmased efektiivsustulemused uuringus TRD3013a Ravirühm Spravato +suukaudne KvetiapiinXR + suukaudne Patsientide arv, kes olid 91/336 (27,1%) 60/340 (17,6%) 8.nädalal remissioonis Kohandatud riskierinevus 9,5 (3,3;15,8) – protsentides (95% CI)b P-väärtusc P = 0,003 – CI=usaldusintervall; AD=antidepressant; XR = toimeainet pikendatult vabastav a Patsient, kes katkestas uuringusse sekkumise enne 8.nädalat, loeti negatiivseks tulemuseks (st remissiooni puudumine). Patsientide puhul, kelle kohta ei olnud 8.nädala MADRS-itulemus kättesaadav, kuid kes ei katkestanud uuringusse sekkumist ega lahkunuduuringust enne 8.nädalat, rakendati MADRS-i viimaste andmete ülekandmist (Last Observation Carried Forward, LOCF). b Kasutatakse Manteli-Haenszeli riskierinevuse hinnangut, mis on stratifitseeritud vanuserühmade (18…64; ≥65) ja ravi ebaõnnestumiste koguarvu järgi. See hinnanguline erinevus viitab esketamiini paremusele. c Cochrani-Manteli-Haenszeli(CMH) test, kohandatud vanuserühmade (18…64; ≥65) ja ravi ebaõnnestumiste koguarvu järgi.

Tabel9: Teisesed efektiivsustulemused uuringus TRD3013a Ravirühm Spravato +suukaudne Kvetiapiin XR + suukaudne Patsientide arv, kes olid 73/336 (21,7%) 48/340 (14,1%) 8.nädalal remissioonis ja 32.nädalani retsidiivivabad Kohandatud riskierinevus 7,7 (2,0;13,5) – protsentides (95% CI)b P-väärtusc P = 0,008 – CI=usaldusintervall; AD=antidepressant; XR = toimeainet pikendatult vabastav a Patsient, kes katkestas uuringusse sekkumise, loeti negatiivseks tulemuseks. Patsientide puhul, kelle kohta ei olnud 8.nädalaMADRS-itulemus kättesaadav, kuid kes ei katkestanud uuringusse sekkumist ega lahkunud uuringust enne 8.nädalat, rakendati MADRS-i viimaste andmete ülekandmist (LOCF). b Kasutatakse Manteli-Haenszeli riskierinevuse hinnangut, mis on stratifitseeritud vanuserühmade (18…64; ≥65) ja ravi ebaõnnestumiste koguarvu järgi. See hinnanguline erinevus viitab esketamiini paremusele. c Cochrani-Manteli-Haenszeli(CMH) test, kohandatud vanuserühmade (18…64; ≥65) ja ravi ebaõnnestumiste koguarvu järgi. Ravi katkestamise määrad 32-nädalase raviperioodi jooksul kõrvaltoimetevõiefektiivsuse puudumise tõttu ja kokkuolid esketamiinipluss suukaudse antidepressandi rühmas vastavalt 4,2%, 8,3% ja 23,2% patsientidest ning kvetiapiin XR-i pluss suukaudse antidepressandi rühmas vastavalt 11,5%, 15,0% ja 40,3%patsientidest.

Ravimresistentne depressioon –lühiajaline uuringJaapani patsientidel

Spravato efektiivsust hinnati ka lühiajalises (4nädalat) juhuslikustatud topeltpimedas aktiivse kontrolliga uuringus (TRD2005) 202Jaapani päritoluga, ravimresistentsedepressiooniga täiskasvanud patsiendil. Patsiendid said 4nädala jooksul sissejuhatavat ravi esketamiinifikseeritud annustega 28mg, 56mg, 84mg või platseebo ninaspreid lisaks käimasoleva suukaudse antidepressantravi jätkamisele. Esmane efektiivsuse tulemusnäitaja oli MADRS koguskoori muutus 28.päeval võrreldes ravieelsega. Patsientide ravieelsed demograafilised omadused ja haigustunnused olid sarnased esketamiinipluss antidepressandi ja platseebo ninasprei plussantidepressandi rühmades.

Uuringus TRD2005 ei saavutatud MADRS koguskoori muutuses4-nädalase sissejuhatava faasi lõpuks võrreldes ravieelsega statistiliselt olulist erinevust ühegi esketamiinipluss suukaudse antidepressandi annuse puhulvõrreldes suukaudse antidepressandi pluss platseebo ninaspreiga (vt tabel10).

Tabel10: Esmasedefektiivsuse tulemused MADRS koguskoori muutusena 4-nädalases uuringus TRD2005 Jaapani patsientidel (MMRM) Ravirühm ravieelne ravieelsest erinevus Spravato 28mg+suukaudne AD 41 38,4 (6,1) -15,6 (1,8) Spravato 56mg+suukaudne AD 40 37,9 (5,4) -14,0 (1,9) Spravato 84mg+suukaudne AD 41 35,9 (5,3) -15,5 (1,8) Suukaudne AD + platseebo ninasprei SD=standardhälve; SE=standardviga; LS keskmine=vähimruutude keskmine; CI=usaldusintervall; AD=antidepressant † Vähimruutude keskmise muutuse erinevus (Spravato+suukaudne AD miinus suukaudne AD+platseebo ninasprei) võrreldes ravieelsega. # Usaldusintervall põhineb Dunnetti kohandusel.

Ravimresistentne depressioon –lühiajaline uuringHiina patsientidel

Spravato efektiivsust hinnati ka lühiajalises (4nädalat) juhuslikustatudtopeltpimedas aktiivse kontrolliga uuringus (TRD3006) ravimresistentsedepressiooniga 252täiskasvanud patsiendil (224Hiina päritoluga patsienti, 28mitte-Hiina päritoluga patsienti).

Patsiendid said 4nädala jooksul sissejuhatavat ravi esketamiinipaindlike annustega (56mg või 84mg) või platseebo ninaspreid lisaks uuele alustatud suukaudsele antidepressantravile. Esmane efektiivsuse tulemusnäitaja oli MADRS koguskoori muutus 28.päeval võrreldes ravieelsega. Patsientide ravieelsed demograafilised omadused ja haigustunnused olid sarnased esketamiinipluss antidepressandi ja platseebo ninasprei pluss antidepressandi rühmades.

Uuringus TRD3006 ei saavutatud MADRS koguskoori muutuses4-nädalase sissejuhatava faasi lõpuks võrreldes ravieelsega statistiliselt olulist erinevust esketamiinipluss suukaudse antidepressandi annuse puhul võrreldes suukaudse antidepressandi pluss platseebo ninaspreiga (vt tabel11).

Tabel11: Esmasedefektiivsuse tulemused MADRS koguskoori muutusena 4-nädalases uuringus TRD3006(MMRM) Ravirühm ravieelne ravieelsest erinevus Kõik patsiendid Spravato (56mgvõi 84mg) -2,0 +suukaudne AD -4,64; 0,55 Suukaudne AD + platseebo ninasprei Hiina päritoluga patsiendid Spravato (56mgvõi 84mg) -0,7 +suukaudne AD -3,35; 1,94 Suukaudne AD + platseebo ninasprei SD=standardhälve; SE=standardviga; LS keskmine=vähimruutude keskmine; CI=usaldusintervall; AD=antidepressant # Kaks patsienti ei saanud suukaudset AD ja jäeti efektiivsusanalüüsist välja. † Vähimruutude keskmise muutuse erinevus (Spravato+suukaudne AD miinus suukaudne AD+platseebo ninasprei) võrreldes ravieelsega. Depressioonist tingituderakorralise psühhiaatrilise seisundilühiajaline akuutravi Spravatot uuriti kahes identses IIIfaasi lühiajalises (4-nädalases) juhuslikustatud topeltpimedas mitmekeskuselises platseebokontrolliga uuringus(AspireI (SUI3001) ja AspireII (SUI3002)) täiskasvanud patsientidel, kellel oli mõõdukas kuni raske depressioon (MADRS koguskoor>28)koos kinnitava vastusega MINI küsimustele B3 („Enesevigastamise, endale haiget tegemise või enesekahjustamise mõtted [kasvõi hetkeks]: vähemalt ühe katsega või teadliku arusaamisega, et selle tagajärjel võite surra; või enesetapumõtted [st enesetapu kaalumine]?“) ja B10 („Olete viimase 24 tunni jooksul proovinud enesetapumõtteid teoks teha?“). Neis uuringutes said patsiendid raviks kas 84mg esketamiinivõi platseebo ninaspreidkaks korda nädalas 4nädala jooksul. Kõik patsiendid said täielikku standardravi(comprehensive standard of care,SOC), kaasa arvatud algne hospitaliseerimine ja uue või optimeeritud suukaudse antidepressantravi (AD) alustamine(AD monoteraapia võiAD plussvõimendav ravi) vastavalt uuriva arsti otsusele. Arsti otsusel oli hospitaliseerimine psühhiaatria akuutosakonda kliiniliselt õigustatud vahetu enesetapuohu tõttu. Esimese annuse järel oli lubatud esketamiiniannuseühekordne vähendamine 56mg-ni patsientidel, kes 84mg annust ei talunud. Uuringutes SUI3001 ja SUI3002osalenud patsientide ravieelsed demograafilised ja haiguse omadused olid sarnasedesketamiiniplussSOC ja platseebo ninasprei plussSOC rühmades. Patsientide vanuse mediaan oli40aastat(vahemik:18...64aastat), 61% olid naised,73% europiidsestrassist ja6%

mustanahalisedning63% patsientidest oli anamneesis vähemalt üks eelnevsuitsiidikatse. Enne uuringusse kaasamist sai ravi antidepressandiga 92% patsientidest. Uuringu jooksul sai standardravi koosseisus AD monoteraapiat40% patsientidest, 54% patsientidest said AD koosvõimendava raviskeemigaja 6% raviks kasutatimõlematAD monoteraapiat/AD pluss võimendavatraviskeemi.

Põhiline efektiivsuse mõõdik oli depressioonisümptomite vähenemine, mõõdetuna MADRS koguskoori muutusena võrreldes ravieelsega 24tundi pärast esimest annust(2.päeval).

UuringutesSUI3001 ja SUI3002näidatiSpravato plussSOC statistilist paremust põhilise efektiivsuse mõõdiku puhul võrreldes platseebo ninasprei plussSOCrühmaga(vt tabel12).

Tabel12: Esmased efektiivsuse tulemused MADRS koguskoori muutusena ravieelsest 24tundi pärast esimest annust (uuringud SUI3001 ja SUI3002) (ANCOVA BOCF*) Uuringu nr Ravirühm‡ arv skoor (SD) annust (SE) (95% CI)§ Spravato 84mg + SOC

1. uuring P=0,006

(SUI3001) Platseebo ninasprei 112 41,0 (6,29) -12,1 (1,03) – + SOC Spravato 84mg + SOC

2. uuring P=0,006

(SUI3002) Platseebo ninasprei 113 39,9 (5,76) -12,0 (1,06) – + SOC Spravato 84mg -3,8 Uuringute + SOC (-5,69; -1,82) 1 ja 2 Platseebo koondandmed ninasprei 225 40,4 (6,04) -12,1 (0,73) – + SOC SD=standardhälve; SE=standardviga; LS keskmine=vähimruutude keskmine; CI=usaldusintervall; SOC=standardravi * ANCOVA analüüsis kasutati ravieelse seisundi ülekandmist: uuringus SUI3001 puudus 2.päeval (24tundi pärast esimest annust) MADRS koguskoor 2patsiendil (kummaski rühmas 1patsiendil) ja uuringus SUI3002 puudus 2.päeval (24tundi pärast esimest annust) MADRS koguskoor 6patsiendil (4patsiendil esketamiini rühmas ja 2patsiendil platseeborühmas). Nende patsientide puhul eeldatakse depressiooni tagasilangustravieelseletasemele(st depressioonitase on sama kui ravi alustamisel) ja analüüsi jaoks kantakse üle ravieelsed MADRS koguskoorid ‡ Nasaalselt manustatud esketamiin või platseebo § Erinevus (Spravato + SOC miinus platseebo ninasprei + SOC) vähimruutude keskmises muutuses võrreldes ravieelsega # Ravirühmad, mis olid statistiliselt olulise paremusega võrreldes platseebo ninasprei + SOC rühmaga Ravierinevused(95% CI) MADRS koguskoori muutuses võrreldes ravieelsega 2.päeval (24tundi pärast esimest annust) esketamiini+ SOC ja platseebo + SOCvõrdluses olid-4,70 (-7,16; -2,24) alamrühmas, milles oli registreeritud varasem suitsiidikatse (N=284),ja -2,34 (-5,59; 0,91) alamrühmas, milles ei olnud registreeritud varasemat suitsiidikatset (N=166). Ravivastuse kulg ajateljel Mõlemas uuringus (SUI3001 ja SUI3002)täheldati erinevust esketamiinija platseebo ravirühmade vahelalates 4tunnist pärast annustamist. Vahemikus 4tundi kuni 25päeva, mis oli ravifaasi viimane päev, jätkus seisundi paranemine nii esketamiinikui ka platseebo rühmades; erinevus rühmade vahel

üldiselt säilis, kuid ei suurenenud aja jooksul kuni 25.päevani. Joonisel3 kujutatakse ajateljel põhilise efektiivsusmõõdiku–MADRS koguskoori –muutust aja jooksul uuringute SUI3001 ja SUI3002 koondandmete alusel.

Joonis3 MADRS koguskoori vähimruutude keskmise muutus ravieelsest ajateljel uuringutes SUI3001 ja SUI3002* (koondandmed, ohutusanalüüsi valim) –ANCOVA BOCF

* Märkus. Neis uuringutes oli lubatud pärast esimese annuse saamist ühekordselt vähendada Spravato annust 56mg-ni, kui patsient ei talunud 84mg annust. Ligikaudu 16% patsientidest vähendati Spravato annust 84mg-lt 56mg-ni kaks korda nädalas.

Remissioonimäärad IIIfaasi uuringutes oli remissiooni (MADRS koguskoor≤12 mis tahes ajahetkel uuringu jooksul) saavutanud patsientide protsentuaalne osakaal suurem esketamiini+ SOC rühmas võrreldesplatseebo + SOC rühmaga kõigil ajahetkedel 4-nädalase topeltpimeda ravifaasi jooksul (tabel13).

Tabel13: Depressiooni remissiooni saavutanud patsiendid; topeltpime ravifaas; täielik efektiivsuse analüüsi valim

1. päev, 4 tundi pärast

esimest annust Depressiooni remissiooniga 9 (8,0%) 12 (10,7%) 4 (3,5%) 12 (10,5%) 13 (5,8%) 24 (10,6%) patsiendid

2. päev, 24 tundi pärast

esimest annust Depressiooni remissiooniga 10 (8,9%) 21 (18,8%) 12 (10,6%) 25 (21,9%) 22 (9,8%) 46 (20,4%) patsiendid

25. päev (enne

annustamist) Depressiooni remissiooniga 46 (41,1%) 31 (27,4%) 49 (43,0%) 69 (30,7%) 95 (42,0%) patsiendid

25. päev (4 tundi pärast

annustamist) Depressiooni remissiooniga 60 (53,6%) 42 (37,2%) 54 (47,4%) 84 (37,3%) patsiendid SOC = standardravi Märkus. Remissioonile vastabMADRS koguskoor ≤12. Sellele kriteeriumile mittevastavaid patsiente ja enne määratud aegamis tahes põhjusel ravi katkestanud patsiente remissiooniga patsientideks ei loetud. Mõju suitsidaalsusele Üldiselt paranes suitsidaalsuse astemõlema ravirühma patsientidel, mõõdetuna kliinilise üldmulje – suitsidaalsuse raskusastme revideeritud (Clinical Global Impression –Severity of Suicidality -revised, CGI-SS-r) skaalal 24tunni tulemusnäitajaga, kuid statistiliselt olulist erinevust ravirühmade vahel ei täheldatud. Esketamiinipikaajaline efektiivsus suitsiidide ennetamisel ei ole tõestatud. Lapsed Euroopa Ravimiamet on peatanud kohustuse esitada Spravatouuringute tulemusilaste ühe või mitme alarühma kohta raske depressiooni ravis (teave lastel kasutamise kohta vt lõik4.2).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Ninaspreina manustatud 84mg esketamiini keskmine absoluutne biosaadavus oli ligikaudu 48%.

Esketamiin imendub pärast nasaalset manustamist nina limaskestalt kiiresti ning onplasmas määratav juba 7minuti jooksul pärast 28mg annuse manustamist. Aeg maksimaalse plasmakontsentratsiooni (t ) saabumiseni on tüüpiliselt 20...40minutit pärast raviseansi viimast ninapihustust (vt lõik4.2). max

Esketamiini ninasprei annuste 28mg, 56mg ja 84mg puhul olid maksimaalse plasmakontsentratsiooni (C ) ja plasma kontsentratsiooni-aja kõvera aluse pindala (AUC ) suurenemised annusest sõltuvad. Esketamiini farmakokineetiline profiil on sarnane pärast ühekordset ja korduvaid annustamisi. Esketamiinei kumuleeru plasmasmanustamisel kaks korda nädalas.

Jaotumine

Intravenoosselt manustatud esketamiini keskmine tasakaaluseisundi jaotusruumala on 709l.

Inimplasmas valkudega seonduva esketamiini osa üldkontsentratsioonist on keskmiselt 43...45%. Esketamiini valkudega seonduvuse aste ei sõltu maksa-või neerufunktsioonist.

Esketamiin ei ole P-glükoproteiini transporteri (P-gp; multiravimresistentsusvalk1), rinnavähi resistentsusvalgu (BCRP), orgaaniliste anioontransporterite (OATP)1B1 või OATP1B3 substraat. Esketamiin ei inhibeeri neid transportereid, multiravim-ja toksiiniekstrusiooni transportereid 1 (MATE1) ja MATE2-K egaorgaanilisi katioontransportereid 2(OCT2), OAT1 või OAT3.

Biotransformatsioon

Esketamiin metaboliseerub ulatuslikultmaksas. Esketamiini põhiline metabolismirada inimese maksa mikrosoomides on N-demetüülimine noresketamiini vormi. Põhilised tsütokroom P450 (CYP) ensüümid, mis vastutavad esketamiini N-demetüülimise eest, on CYP2B6 ja CYP3A4. Teised CYP ensüümid, sh CYP2C19 ja CYP2C9osalevad palju väiksemal määral. Noresketamiin metaboliseeritakse seejärel CYP-sõltuvateradadekaudu teisteks metaboliitideks, millest mõned läbivad glükuroniseerimise.

Eritumine

Intravenoossel teel manustatud esketamiini keskmine kliirens oli ligikaudu 89l/h. Pärast C saabumist nasaalse manustamise järel oli esketamiini plasmakontsentratsioonide vähenemine mõne esimese tunni jooksul kiire ja edasi järkjärgulisem. Keskmine lõplik poolväärtusaeg pärast ninaspreina manustamist oli üldiselt vahemikus 7...12tundi. Pärast radioaktiivselt märgistatud esketamiini intravenoosset manustamist leiti ligikaudu 78% ja 2% manustatud radioaktiivsusest vastavalt uriinis ja roojas. Pärast radioaktiivselt märgistatud esketamiini suukaudset manustamistleiti ligikaudu 86% ja 2% manustatud radioaktiivsusest vastavalt uriinis ja roojas. Tuvastatud radioaktiivsus koosnes peamiselt esketamiini metaboliitidest. Intravenoossel ja suukaudsel manustamisel eritus <1% annusest uriiniga muutumatul kujul. Lineaarsus/mittelineaarsus

Esketamiini süsteemne saadavussuureneb koos annusega vahemikus 28mg kuni 84mg. C ja AUC väärtuste suurenemine oli väiksem kui annusega proportsionaalne vahemikes 28...56mg või 28...84mg, kuid oli ligikaudu annusega proportsionaalne vahemikus 56mg kuni 84mg. Koostoimed

Teiste ravimpreparaatide mõju esketamiinile

Maksaensüümi inhibiitorid Tervete isikute eelravi suukaudse tiklopidiiniga, mis on maksa CYP2B6 aktiivsuse inhibeerija (250mg kaks korda ööpäevas 9päeva jooksul esketamiini manustamise päeval ja enne seda) ei mõjutanud ninaspreina manustatud esketamiini C -i. Esketamiini AUC suurenes ligikaudu 29%. Eelravi tiklopidiiniga ei mõjutanud esketamiini terminaalset poolväärtusaega.

Eelravi suukaudse klaritromütsiiniga, mis on maksa CYP3A4 aktiivsuse inhibeerija (500mg kaks korda ööpäevas 3päeva jooksul esketamiini manustamise päeval ja enne seda) suurendas nasaalselt manustatud esketamiini keskmisi C ja AUC väärtusi vastavalt ligikaudu 11% ja 4%. Eelravi klaritromütsiiniga ei mõjutanud esketamiini terminaalset poolväärtusaega. Maksaensüümi indutseerijad Eelravi suukaudse rifampitsiiniga, mis on paljude maksa CYP ensüümide, nagu CYP3A4 ja CYP2B6, aktiivsuse tugev indutseerija (600mg ööpäevas 5päeva jooksul enne esketamiini manustamist), vähendas ninaspreina manustatud esketamiini C ja AUC väärtusi vastavalt ligikaudu 17% ja 28%. Teised ninasprei vormis ravimpreparaadid Anamneesis allergilise riniidiga ja eelnevalt heinatolmule eksponeeritud patsientide eelravi oksümetasoliiniga, mis manustati ninasprei abil (2pihustust 0,05% lahust manustati 1tund enne esketamiini nasaalset manustamist) mõjutas esketamiini farmakokineetikat vähe.

Tervete isikute eelravi mometasoonfuroaadi nasaalse manustamisega (200mikrogrammi ööpäevas 2nädala jooksul, viimane mometasoonfuroaadi annus manustati 1tund enne esketamiini nasaalset manustamist) mõjutas esketamiini farmakokineetikat vähe.

Esketamiini mõju teistele ravimpreparaatidele

84mg esketamiini nasaalne manustamine kaks korda nädalas 2nädala jooksul vähendas suukaudse midasolaami, mis on maksa CYP3A4 substraat(ühekordne annus 6mg), keskmist plasma AUC väärtust ligikaudu 16% võrra. 84mg esketamiini nasaalne manustamine kaks korda nädalas 2nädala jooksul ei mõjutanud suukaudse bupropiooni,mis on maksa CYP2B6 substraat(ühekordne annus 150mg), keskmist plasma AUC väärtust.

Patsientide erirühmad

Eakad (65-aastased ja vanemad) Esketamiini farmakokineetikat ninaspreina manustamisel võrreldi eakatel, kuid muidu tervetel isikutel ja noortel tervetel täiskasvanutel. Esketamiini keskmised C ja AUC väärtused pärast 28mg annuse manustamist olid eakatel isikutel (vanusevahemik 65...81aastat) vastavalt 21% ja 18% suuremad võrreldes nooremate täiskasvanud isikutega (vanusevahemik 22...50aastat). Esketamiini keskmised C ja AUC väärtused pärast 84mg annuse manustamist olid eakatel isikutel (vanusevahemik max ∞ 75...85aastat) vastavalt 67% ja 38% suuremad võrreldes nooremate täiskasvanud isikutega (vanusevahemik 24...54aastat). Esketamiini lõplik poolväärtusaeg oli eakatel ja noorematel täiskasvanud isikutel sarnane (vt lõik4.2). Neerukahjustus Võrreldes normaalse neerufunktsiooniga (kreatiniini kliirens [CL ] 88...140ml/min) isikutega, oli esketamiini C pärast esketamiini ninaspreist 28mg annuse manustamist keskmiselt 20...26% max suurem kerge (CL 58...77ml/min), mõõduka (CL 30...47ml/min) või raske (CL 5...28ml/min, CR CR CR dialüüsi mitte saavad) neerukahjustusega isikutel. Kerge kuni raske neerukahjustusega isikutel oli AUC 13...36% suurem. ∞ Puudub kliiniline kogemus esketamiini manustamisega ninasprei abil dialüüsi saavatele patsientidele. Maksakahjustus Esketamiini C ja AUC olid pärast 28mg annuse manustamist sarnased isikutel, kellel oli max ∞ Childi-Pugh klassA (kerge) maksakahjustus ning tervetel isikutel. Esketamiini C ja AUC olid vastavalt 8% ja 103% suuremad Childi-Pugh klassB (mõõduka) maksakahjustusega isikutel võrreldes tervete isikutega.

Puudub esketamiini ninasprei abil manustamisekliiniline kogemus Childi-Pugh klassC (raske) maksakahjustusega isikutel (vt lõigud4.2ja4.4).

Rass Esketamiini ninasprei farmakokineetikat võrreldi tervetel aasia päritolu isikutel ja kaukaasia rassi esindajatel. Esketamiini keskmised C ja AUC väärtused plasmas pärast ühekordset 56mg esketamiini annust olid Hiina päritolu isikutel ligikaudu 14% ja 33% suuremad kui kaukaasia rassi esindajatel. Keskmiselt oli esketamiini C 10% väiksem ja AUC 17% suurem Korea päritolu isikutel võrreldes kaukaasia rassiisikutega. Viidi läbi populatsiooni farmakokineetika analüüs, millessekaasatiravimresistentse depressiooniga Jaapani päritoluga patsiente lisaks tervetele Jaapani päritolu isikutele. Selle analüüsi põhjal olid antud annuse kasutamisel esketamiini C ja AUC plasmas Jaapani päritoluga isikutel ligikaudu 20% suuremad võrreldes mitte-Aasia päritolu isikutega. Esketamiini keskmine lõplik poolväärtusaeg plasmas oli Aasia päritolu isikutel vahemikus 7,1...8,9tundi ning kaukaasia rassist isikutel 6,8tundi. Sugujakehakaal Populatsiooni farmakokineetika analüüsi põhjal ei täheldatud esketamiinininasprei farmakokineetikas olulisi erinevusi seoses soo või kehakaaluga (>39kuni 170kg). Allergiline riniit Ninasprei abil manustatud ühekordse 56mg esketamiini annuse farmakokineetika oli sarnane heinatolmule eksponeeritud allergilise riniidiga isikutel ning tervetel isikutel.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Korduvtoksilisuse, genotoksilisuse, neurotoksilisuse, reproduktsioonitoksilisuse ja kartsinogeensuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele.Ketamiini loomkatsetes on esinenud tõendeid arengutoksilisuse kohta. Esketamiini võimalikku neurotoksilisttoimet lootele ei saa välistada (vt lõik4.6).

Genotoksilisus

Esketamiin ei olnud mutageenne Ames’i testis koos metaboolse aktiveerimisega või ilma. Esketamiini genotoksilisi toimeid täheldati invitromikrotuumade testi sõeluuringus metaboolse aktiveerimise juuresolekul. Intravenoosselt manustatud esketamiinil ei olnud aga genotoksilisi omadusi invivo luuüdi mikronukleuse testis rottidel ja invivoComet’ uuringus rottide maksarakkudel. Reproduktsioonitoksilisus

Rottidel nasaalselt manustatava ketamiiniga läbi viidud embrüofetaalse arengutoksilisuse uuringus ei esinenud kahjulikke toimeid järglastele emaslooma toksilisuse olemasolul annustega, mis põhjustasid kuni 6-kordseid kontsentratsioone võrreldes inimestega AUC väärtuste alusel. Embrüofetaalse arengutoksilisuse uuringus nasaalselt manustatava ketamiiniga täheldati küülikutel skeleti deformatsioone ja loote kehamassi vähenemist emasloomale toksiliste annuste juures. Küülikutel olid kontsentratsioonid võrreldavad inimese kontsentratsioonidega AUC väärtuste alusel.

Avaldatud loomkatsete (kaasa arvatud primaadid)andmed annustega, mis põhjustavad kerget kuni mõõdukat anesteesiat, näitavad, et anesteetikumide kasutamine peaaju kiire kasvamise või sünaptogeneesi perioodil põhjustab arenevas ajus rakkude kao, mida võib seostada pikemaajalise kognitiivse vaegarenguga.Nende mittekliiniliste leidude kliiniline tähendus on teadmata.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Sidrunhappe monohüdraat Dinaatriumedetaat Naatriumhüdroksiid (pH reguleerimiseks) Süstevesi

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

4aastat

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Itüüpi klaasist viaal klorobutüülkummist punnkorgiga. Eeltäidetud ja korgiga suletud viaal on paigaldatud manuaalselt aktiveeritavasse ninasprei konteinerisse. Seade sisaldabkahte pihustust.

Iga pakendis olev konteineron pakendatud eraldi pitseeritud blistrisse.

Pakendi suurused: 1, 2, 3või 6ninasprei konteinerit ja mitmikpakendid, milles on 12 (4pakendit, igas

3) või 24(8pakendit, igas 3) ninasprei konteinerit.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Janssen Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B 2340 Beerse Belgia

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/19/1410/001 (pakendis 1 sprei) EU/1/19/1410/002 (pakendis 2 spreid) EU/1/19/1410/003 (pakendis 3 spreid) EU/1/19/1410/004 (pakendis 6 spreid) EU/1/19/1410/005(pakendis 24spreid) EU/1/19/1410/006 (pakendis 12spreid)

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev:18. detsember 2019 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev:22. august 2024

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: https://www.ema.europa.eu.

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV TOOTJA

B. HANKE-JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV TOOTJA

Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava tootja nimi ja aadress

Janssen Pharmaceutica NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Belgia

B. HANKE-JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

Piiratud tingimustel väljastatav retseptiravim ja eriretsepti alusel väljastatav ravim (vt I lisa: Ravimi omadustekokkuvõte, lõik4.2).

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

 Perioodilised ohutusaruanded

Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi2001/83/EÜ artikli107c punkti7 kohaseltliidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis.

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

 Riskijuhtimiskava

Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa taotluse moodulis1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele.

Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada:  Euroopa Ravimiameti nõudel;  kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt mõjutada riski/kasu suhet, või kui saavutatakse oluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk.

 Riski minimeerimise lisameetmed

Enne Spravatoturuletoomistigas liikmesriigispeabMüügiloa hoidjariiklikupädeva ametiasutusega kokku leppima teabematerjalija kontrollitud ligipääsu programmisisusja vormis, sealhulgas teavitamisvahendid, teabe levitamisviisid ja programmi muud aspektid.

Müügiloa hoidja tagab, et igas liikmesriigis, kus Spravatot turustatakse, on rakendatud kontrollitud ligipääasu programm, mis võimaldab ennetada/minimeerida olulist tuvastatud riskiravimi kuritarvitamiseks. Spravatoon ette nähtud patsiendi poolt endale manustamiseks tervishoiutöötaja vahetu järelevalve all ning ravim tuleb väljastadanendeletervishoiuasutustele, kus manustamine toimub, nagu on kokku lepitud liikmesriigi tasemel, kooskõlas kohalike juriidiliste nõuete ja/või kohaliku tervishoiusüsteemiga. Ambulatoorne manustamine peab toimuma üksnes keskkonnas, kus patsienti saab sobivalt jälgida.

Spravatovõib põhjustada mööduvat sedatsiooni, dissotsiatiivseid ja tajuhäireid ja/või vererõhu tõusu. Seetõttu peab tervishoiutöötaja jälgima patsiente iga raviseansi ajal ja järel, mis hõlmab ka kliinilise

hinnangu andmistsellele, millal patsienton stabiilses seisundisja valmistervishoiuasutusestlahkuma. Kliiniliselt oluliste või ebastabiilsete kardiovaskulaarsete või respiratoorsete seisunditega patsientidele tuleb Spravatot manustada tingimustes, kus on käepärast sobivad elustamisvahendid ning kardiopulmonaalse elustamise pädevusega tervishoiutöötajad.

Tervishoiutöötajatele tuleb anda järgmine teabematerjal (ning dokumenteerida kättesaamise kinnitus):

o Tervishoiutöötaja juhend, milles kirjeldatakse riske seoses mööduvate dissotsiatiivsete seisundite ja tajuhäirete, ravimi kuritarvitamise, teadvusehäirete ja vererõhutõusuga. See peab sisaldama piisavalt teavet patsiendi ohutuse kohta ning rõhutama järgmist:

 Kõiki patsiente peab pärast Spravatomanustamist vastavalt jälgima, kuni nende seisundit peetakse kliiniliselt stabiilseks, nii etnad on valmistervishoiuasutusest lahkuma;

 Kliiniliselt oluliste või ebastabiilsete kardiovaskulaarsete või respiratoorsete seisunditega patsientidele peab Spravatot manustama kliinilistes tingimustes, kus on käepärast sobivad elustamisvahendid ning kardiopulmonaalse elustamise pädevusega meeskond;

 Südame kõrvaltoimete võimaliku ohu tõttu tuleb hoolikalt jälgida patsiendi vererõhku, mida tuleb mõõta enne ja pärast Spravatomanustamist.

o „Tervishoiutöötajakontroll-loend“ (lisatudtervishoiutöötaja juhendile): selle teabematerjali eesmärgiks on aidata tervishoiutöötajal hinnata, millal saab patsiendiseisunditpärast Spravato manustamist pidada stabiilseks, nii ettal on turvalinelahkuda kliinikust/asutusest, kus talle Spravatot manustati.

Patsientidele tuleb anda järgmine teabematerjal:

o Patsiendijuhend, milles kirjeldatakse riske seoses mööduvate dissotsiatiivsete seisundite ja tajuhäirete, ravimi kuritarvitamise, teadvusehäirete ja vererõhutõusuga. Selle teabematerjali eesmärgiks on selgitada järgmist:

 Milliseid kõrvaltoimeid võib oodata pärast Spravatomanustamist ja kuidas neid kõrvaltoimeid minimeerida;

 Kuritarvitamise ja sõltuvuse riskitegurid/-rühmad/tunnused, midatuleb regulaarselt kontrollida ja jälgida;

 Spravatointranasaalse manustamise protseduur, kaasa arvatud ettevalmistus (söömata 2tundi, joomata 30minutit) ja patsiendi jälgimine.

Samuti on patsiendi juhendi eesmärgiks tõsta teadlikkust järgnevast:

 Spravatoendale manustamise punktidtervishoiutöötajavahetujärelevalve all;

 Vererõhu jälgimine enne ja pärast Spravatoannuse manustamist;

 Nõue tervishoiutöötajale teostadajärelevalve ja jälgimine pärast annuse manustamist, kuni tervishoiutöötaja kinnitab, et patsiendi seisund on kliiniliselt stabiilne ja tal on lubatud lahkuda kliinikust/asutusest, kusSpravatotmanustati;

 Spravatomõju patsiendi autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele.

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

KARP (1 ja 6 ninasprei konteinerit)

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Spravato 28mg ninasprei, lahus esketaminum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks ninasprei konteinersisaldab esketamiinvesinikkloriidi koguses, mis vastab 28mg esketamiinile.

3. ABIAINED

Abiained: sidrunhappe monohüdraat, dinaatriumedetaat, naatriumhüdroksiid, süstevesi.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Ninasprei, lahus

1ninasprei konteiner 6ninasprei konteinerit

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Nasaalne Ärge valmistage etteega katsetageenne kasutamist.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Janssen Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B 2340 Beerse Belgia

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/19/1410/001 (pakendis 1 sprei) EU/1/19/1410/004 (pakendis 6 spreid)

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

spravato

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

KARP (2 ja 3 ninasprei konteinerile)

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Spravato 28mg ninasprei, lahus esketaminum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks ninasprei konteiner sisaldab esketamiinvesinikkloriidi koguses, mis vastab 28mg esketamiinile.

3. ABIAINED

Abiained: sidrunhappe monohüdraat, dinaatriumedetaat, naatriumhüdroksiid, süstevesi.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Ninasprei, lahus

2ninasprei konteinerit 3ninasprei konteinerit

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Nasaalne Ärge valmistage etteega katsetageenne kasutamist.

56mg pakend = 2ninasprei konteinerit 84mg pakend = 3ninasprei konteinerit

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Janssen Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B 2340 Beerse Belgia

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/19/1410/002 (pakendis 2 spreipakendit) EU/1/19/1410/003 (pakendis 3 spreipakendit)

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

spravato

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTER-VÕI RIBAPAKENDIL

BLISTRID

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Spravato 28mg ninasprei, lahus esketaminum

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

Janssen-Cilag International NV

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. MUU

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL

NINASPREI/KONTEINERI ETIKETT

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE(D)

Spravato 28mg ninasprei, lahus esketaminum nasaalne

2. MANUSTAMISVIIS

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI

6. MUU

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

KARP (3ninasprei konteinerit): VAHEPAKEND / MITMIKPAKENDI OSA (ILMA SINISE RAAMITA)

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Spravato 28mg ninasprei, lahus esketaminum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks ninasprei konteinersisaldab esketamiinvesinikkloriidi koguses, mis vastab 28mg esketamiinile.

3. ABIAINED

Abiained: sidrunhappe monohüdraat, dinaatriumedetaat, naatriumhüdroksiid, süstevesi.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Ninasprei, lahus

3ninasprei konteinerit Mitmikpakendi osa, ei saa müüa eraldi

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Nasaalne Ärge valmistage etteega katsetageenne kasutamist.

84mg pakend = 3ninasprei konteinerit

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Janssen Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B 2340 Beerse Belgia

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/19/1410/005 EU/1/19/1410/006

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

spravato

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –2D-vöötkood

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –INIMLOETAVAD ANDMED

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

MITMIKPAKENDITEKARP, MIS SISALDAB 12 NINASPREI KONTEINERIT(4pakendit, igas3ninasprei konteinerit)või24 NINASPREI KONTEINERIT(8pakendit, igas3ninasprei konteinerit), SINISE RAAMIGA

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Spravato 28mg ninasprei, lahus esketaminum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks ninasprei konteiner sisaldab esketamiinvesinikkloriidi koguses, mis vastab 28mg esketamiinile.

3. ABIAINED

Abiained: sidrunhappe monohüdraat, dinaatriumedetaat, naatriumhüdroksiid, süstevesi.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Ninasprei, lahus

Mitmikpakend: 24 (8pakendit, igas 3)ninasprei konteinerit Mitmikpakend: 12(4pakendit, igas 3)ninasprei konteinerit

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Nasaalne Ärge valmistage etteega katsetageenne kasutamist.

84mg pakend = 3ninasprei konteinerit

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEBHOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Janssen Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B 2340 Beerse Belgia

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/19/1410/005 (8pakendit, igas 3 ninasprei konteinerit) EU/1/19/1410/006 (4pakendit, igas 3 ninasprei konteinerit)

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN