RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Striverdi Respimat 2,5 mikrogrammi, inhalatsioonilahus

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks inhaleeritav annus sisaldab 2,5 mikrogrammi olodaterooli (vesinikkloriidina) ühe vajutuse kohta. Inhaleeritav annus on see annus, mille patsient saab pärast huuliku läbimist.

INN. Olodaterolum.

Teadaolevat toimet omav abiaine: ravim sisaldab 0,0011 mg bensalkooniumkloriidi ühe vajutuse kohta.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Inhalatsioonilahus. Selge, värvitu inhalatsioonilahus.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Bronhodilateeriv säilitusravi kroonilise obstruktiivse kopsuhaigusega (KOK) patsientidel.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine Ravim on mõeldud ainult inhalatsiooniks. Kolbampulli võib sisestada ainult Respimat inhalaatorisse ja kasutada vaid sellega. Üks raviannus koosneb kahest Respimat inhalaatori vajutusest (pihustusannusest). Täiskasvanud Soovitatav annus on 5 mikrogrammi olodaterooli, manustades kaks Respimatinhalaatori vajutust (pihustusannust) üks kord ööpäevas, iga päev samal ajal.

Soovitatavat annust ei tohi ületada.

Eakad Eakad patsiendid võivad kasutada Striverdi Respimati soovitatavas annuses.

Maksakahjustus Kerge ja mõõduka maksakahjustusega patsiendid võivad kasutada Striverdi Respimati soovitatavas annuses.

Striverdi Respimati kasutamise kohta raske maksakahjustusega patsientidel andmed puuduvad.

Neerukahjustus Neerukahjustusega patsiendid võivad kasutada Striverdi Respimati soovitatavas annuses. Striverdi Respimati kasutamise kohta raske neerukahjustusega patsientidel on andmed piiratud.

Lapsed Puudub Striverdi Respimati asjakohane kasutus lastel (alla 18 eluaasta).

Manustamisviis See ravimpreparaat on ette nähtud ainult inhaleerimiseks. Kolbampulli saab sisestada ja kasutada ainult korduskasutatavas Respimat inhalaatoris. Respimat on inhalatsiooniseade, mis väljutab pihustuse sissehingamiseks. See on mõeldud kasutamiseks ühele patsiendile ja ette nähtud mitmete annuste väljutamiseks ühest kolbampullist. Korduskasutatav Respimat inhalaator võimaldab kolbampulli vahetada ja seda saab kasutada kuni 6 kolbampulliga.

Patsiendid peavad enne Striverdi Respimati kasutamise alustamist lugema korduskasutatava Respimat inhalaatori kasutamise juhiseid. Ravimi õige manustamise tagamiseks peab arst või mõni muu meditsiinitöötaja patsiendile näitama, kuidas inhalaatorit kasutada.

Korduskasutatava Respimat inhalaatori käsitlemise ja kasutamise juhend

Patsiendil on vaja seda inhalaatorit kasutada ainult ÜKS KORD ÖÖPÄEVAS. Iga kord manustada KAKS VAJUTUST (PIHUSTUST).

• Kui Striverdi Respimati ei ole kasutatud üle 7 päeva, siis pihustage üks vajutus (pihustus) suunaga allapoole.

• Kui Striverdi Respimati ei ole kasutatud üle 21 päeva, siis korrake lõigus „Kasutamiseks ettevalmistamine“ kirjeldatud etappe 4 kuni 6, kuni näete ravimipilve. Seejärel korrake etappe 4 kuni 6 veel kolm korda.

Kuidas korduskasutatavat Respimat inhalaatorit hooldada Puhastage huulikut ja selles paiknevat metallosa niiske lapi või pabersalvrätiga vähemalt üks kord nädalas. Huuliku vähene värvuse muutus ei mõjuta korduskasutatava Respimat inhalaatori toimimist. Vajaduse korral puhastage korduskasutatava Respimat inhalaatori välispinda, pühkides seda niiske lapiga.

Millal inhalaator vahetada Kui patsient on kasutanud inhalaatorit 6 kolbampulliga, tuleb võtta uus Striverdi Respimati pakend, milles paikneb inhalaator. Mitte kasutada Respimat korduskasutatavat inhalaatorit üle ühe aasta pärast esimese kolbampulli sisestamist.

Kasutamiseks ettevalmistamine

1. Eemaldage läbipaistev kate

• Hoidke kaas suletuna.
• Vajutage kaitseriivile, samal ajal teise käega läbipaistvat katet ära tõmmates.

2. Sisestage kolbampull

• Sisestage kolbampull inhalaatorisse.
• Asetage inhalaator kindlale pinnale ja vajutage kindlalt alla, kuni kolbampull plõksatab kohale.

3. Jätke inhalaatorile jälg ja pange

läbipaistev kate tagasi

• Märgistage kontroll-lahter inhalaatori sildil, et jääks jälg mitmendat kolbampulli inhalaatoris kasutate.
• Paigutage läbipaistev kate tagasi oma kohale, kuni see plõksatab.

4. Keerake

• Hoidke kaas suletuna.
• Keerake läbipaistvat katet etiketil kujutatud nooltega märgistatud suunas, kuni see plõksatab (pool pööret).

5. Avage

• Avage kaas, nii et see plõksatab täiesti lahti.

6. Vajutage

• Suunake inhalaator otsaga allapoole.
• Vajutage annustamisnupule.
• Sulgege kaas.
• Korrake etappe 4 kuni 6, kuni näete ravimipilve.
• Pärast seda, kui näete ravimipilve, korrake etappe 4 kuni 6 veel kolm korda.

Teie inhalaator on nüüd kasutusvalmis ja väljutab 60 vajutust (pihustust) (30 raviannust).

Igapäevane kasutamine

KEERAKE

• Hoidke kaas suletuna.
• KEERAKE läbipaistvat katet etiketil kujutatud nooltega märgistatud suunas, kuni see plõksatab (pool pööret).

AVAGE

• AVAGE kaas, kuni see plõksatab täiesti lahti.

VAJUTAGE

• Hingake aeglaselt ja täielikult välja.
• Sulgege huuled ümber huuliku otsa nii, et õhuavad oleksid vabad. Suunake inhalaator neelu tagaseinale.
• Hingates aeglaselt ja sügavalt suu kaudu sisse, VAJUTAGE annustamisnupule ning jätkake aeglast sissehingamist niikaua, kui see teile mugav tundub
• Hoidke hinge kinni 10 sekundit või niikaua, kui see teile mugav tundub.
• Korrake keeramist, avamist ja vajutamist kokku 2 (vajutuse) pihustuse puhul.
• Sulgege kaas kuni inhalaatori järgmise kasutamiseni.

Millal vahetada Striverdi Respimati kolbampull Annuseindikaator näitab, mitu vajutust (pihustust) on kolbampulli jäänud.

60 vajutust (pihustust).

Alla 10 vajutuse (pihustuse). Hankige uus kolbampull.

Kolbampull on tühjaks saanud. Keerake läbipaistev kate lahti. Inhalaator on nüüd lukustatud. Tõmmake kolbampull inhalaatorist välja. Sisestage uus kolbampull, kuni see paika plõksatab (vt 2. etapist). Uus kolbampull ulatub rohkem välja, kui kõige esimene kolbampull (jätkake etapist 3). Pidage meeles, et inhalaatori avamiseks tuleb läbipaistev kate tagasi panna.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus olodaterooli või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Astma Striverdi Respimati ei tohi astma korral kasutada. Olodaterooli pikaajalist efektiivsust ja ohutust ei ole astma puhul uuritud.

Äge bronhospasm Striverdi Respimati kui üks kord ööpäevas kasutatavat pikatoimelist bronhodilaatorit ei tohi kasutada ägedate bronhospasmi episoodide raviks, st erakorralise ravina.

Ülitundlikkus Nagu kõigi ravimite puhul, võib kohe pärast Striverdi Respimati manustamist tekkida kohene ülitundlikkusreaktsioon.

Paradoksaalne bronhospasm Nagu teiste inhaleeritavate ravimitega, võib ka Striverdi Respimati puhul tekkida paradoksaalne bronhospasm, mis võib olla eluohtlik. Paradoksaalse bronhospasmi tekkimisel tuleb Striverdi Respimati kasutamine otsekohe lõpetada ning asendada alternatiivse raviga.

Süsteemsed toimed Pikatoimelisi beeta -adrenergiliste retseptorite agoniste tuleb ettevaatusega kasutada patsientidel, kellel esinevad kardiovaskulaarsed häired, eriti südame isheemiatõbi, südame raske dekompensatsioon, südamearütmiad, hüpertroofiline obstruktiivne kardiomüopaatia, hüpertensioon ja aneurüsm, patsientidel, kellel on krambihood või türeotoksikoos, teadaolev või võimalik QT intervalli pikenemine (nt QT > 0,44 s) ja sümpatomimeetiliste amiinide suhtes ebatavaliselt tundlikel patsientidel. Kliinilistesse uuringutesse ei kaasatud patsiente, kellel oli eelmisel aastal olnud müokardiinfarkt, ebastabiilne või eluohtlik südamearütmia, kes olid eelmisel aastal hospitaliseeritud südamepuudulikkuse tõttu või paroksüsmaalse tahhükardia (> 100 lööki/min) diagnoosiga. Seega on andmed nende patsiendirühmade kohta piiratud. Neil patsiendirühmadel tuleb Striverdi Respimati kasutada ettevaatusega.

Kardiovaskulaarsed toimed Nagu teised beeta -adrenergiliste retseptorite agonistid, võib ka olodaterool mõnel patsiendil esile kutsuda kliiniliselt olulisi kardiovaskulaarseid toimeid, mida on näidanud pulsisageduse kiirenemine ja vererõhu tõus ja/või sümptomid. Selliste toimete avaldumisel võib vajalikuks osutuda ravi lõpetamine. Lisaks on teateid, et beeta-adrenergiliste retseptorite agonistid põhjustavad muutusi elektrokardiogrammis (EKG), näiteks T-saki lamenemist ja S-segmendi depressiooni, kuid nende tähelepanekute kliiniline tähtsus ei ole teada. Hüpokaleemia Mõnel patsiendil võivad beeta -adrenergiliste retseptorite agonistid põhjustada märkimisväärset hüpokaleemiat, mis võib esile kutsuda kardiovaskulaarseid kõrvaltoimeid. Kaaliumisisalduse vähenemine seerumis on tavaliselt mööduv ega vaja lisakaaliumi manustamist. Raske KOK-iga patsientidel võivad hüpoksia ja kaasuv ravi (vt lõik 4.5) võimendada hüpokaleemiat, mis võib suurendada vastuvõtlikkust südamearütmiatele. Hüperglükeemia Beeta -adrenergiliste retseptorite agonistide suurte annuste inhaleerimine võib põhjustada glükoosisisalduse suurenemist plasmas. Anesteesia Plaanilisel operatsioonil halogeniseeritud süsivesinikanesteetikumidega tuleb olla ettevaatlik, sest suureneb tundlikkus beeta-agonistidest bronhodilataatorite kardiaalsetele kõrvaltoimetele. Abiained Bensalkooniumkloriid võib põhjustada vilistavat ja raskendatud hingamist. Nendest kõrvaltoimetest on enim ohustatud astmat põdevad patsiendid.

Striverdi Respimati ei tohi kasutada koos ühegi teise pikatoimelisi beeta -adrenergiliste retseptorite agoniste sisaldava ravimiga. Patsiente, kes on regulaarselt (nt neli korda ööpäevas) kasutanud inhaleeritavaid lühitoimelisi beeta - adrenergiliste retseptorite agoniste, tuleb õpetada neid kasutama ainult ägedate respiratoorsete sümptomite leevendamiseks.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Adrenergilised ravimid Samaaegne teiste adrenergiliste ravimite manustamine (üksikult või kombineeritud ravi osana) võib võimendada Striverdi Respimati kõrvaltoimeid.

Ksantiini derivaadid, steroidid või diureetikumid Samaaegne ravi ksantiini derivaatide, steroidide või kaaliumi mittesäästvate diureetikumidega võib võimendada adrenergiliste retseptorite agonistide igasuguseid hüpokaleemilisi toimeid (vt lõik 4.4).

Beetablokaatorid Beeta-adrenergiliste retseptorite blokaatorid võivad nõrgendada Striverdi Respimati toimet või olla selle antagonistiks. Seega tohib Striverdi Respimati kasutada koos beeta-adrenergiliste retseptorite blokaatoritega (sh silmatilkadega) ainult mõjuval põhjusel. Seoses sellega tuleks kaalutleda kardioselektiivse toimega beetablokaatorite kasutamist, ehkki neid tuleb manustada ettevaatusega.

MAO inhibiitorid ja tritsüklilised antidepressandid, QTc intervalli pikendavad ravimid Monoamiini oksüdaasi inhibiitorid, tritsüklilised antidepressandid ja teised teadaolevalt QTc intervalli pikendavad ravimid võivad tugevdada Striverdi Respimati toimet kardiovaskulaarsüsteemile.

Farmakokineetilised ravimkoostoimed Ravimi koostoime uuringutes, milles samal ajal manustati flukonasooli, kui CYP2C9 inhibiitorit, ei täheldatud olulist toimet olodaterooli plasmakontsentratsioonile.

Ketokonasooli, kui tugeva P-gp ja CYP inhibiitori samaaegne manustamine suurendas olodaterooli plasmakontsentratsiooni ligikaudu 70% võrra. Annuse kohandamine ei ole vajalik.

Olodaterooli ja tiotroopiumi samaaegne manustamine ei avaldanud olulist toimet kummagi ravimi plasmakontsentratsioonile.

In vitro uuringud on näidanud, et olodaterool ei inhibeeri kliinilises praktikas saavutatavate plasmakontsentratsioonide korral CYP ensüüme ega transportvalke.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus Striverdi Respimati kasutamise kohta rasedatel andmed puuduvad. Loomkatsed ei näita otsest ega kaudset kahjulikku toimet reproduktiivsusele kliiniliselt oluliste kontsentratsioonide korral (vt lõik 5.3). Ettevaatusena on parem vältida Striverdi Respimati kasutamist raseduse ajal.

Nagu teised beeta -adrenergiliste retseptorite agonistid, võib ka olodaterool inhibeerida sünnitustegevust, mis on tingitud lõõgastavast toimest emaka silelihasele. Imetamine Olodaterooli kasutavate imetavate naiste kohta kliinilised andmed puuduvad. Ei ole teada, kas olodaterool/metaboliidid erituvad inimese rinnapiima. Olemasolevad farmakokineetilised/toksikoloogilised andmed loomadel on näidanud olodaterooli ja/või tema metaboliitide eritumist emapiima. Kuna inimese ööpäevase annuse 5 μg puhul on olodaterooli/metaboliitide plasmakontsentratsioon imetaval naisel tühine, ei ole olulisi toimeid rinnapiima saaval vastsündinul/imikul oodata.

Rinnaga toitmise katkestamine või ravi katkestamine/jätkamine Striverdi Respimatiga tuleb otsustada, arvestades imetamise kasu lapsele ja ravi kasu naisele.

Fertiilsus Striverdi Respimati kasutamise kohta seoses fertiilsusega kliinilised andmed puuduvad. Olodaterooliga läbiviidud prekliinilised uuringud ei näidanud soovimatuid toimeid fertiilsusele.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Ravimi toime kohta autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuringuid läbi viidud.

Siiski tuleb patsiente hoiatada, et kliinilistes uuringutes on täheldatud pearinglust. Seega tuleb soovitada ettevaatust autojuhtimisel või masinate käsitsemisel. Kui patsientidel esineb pearinglus, peavad nad vältima potentsiaalselt ohtlikke tegevusi, nagu autojuhtimine või masinate käsitsemine.

4.8 Kõrvaltoimed

a. Ohutusprofiili kokkuvõte Kõige sagedamad kõrvaltoimed soovitatava annuse puhul olid nasofarüngiit, pearinglus, hüpertensioon, lööve ja liigesevalu. Need olid intensiivsuselt tavaliselt kerged või mõõdukad.

b. Kõrvaltoimete kokkuvõte tabelina Allpool loetletud kõrvaltoimete kinnitatud esinemissagedused põhinevad esialgsetel kõrvaltoimete esinemissageduse määradel (st olodateroolile omistatud juhtudel), mida täheldati 5 mikrogrammi olodaterooli rühmas (1035 patsienti), mis oli kogutud kuuest platseebokontrolliga paralleelrühmadega kliinilisest uuringust KOK-iga patsientidega, kelle raviperioodid olid vahemikus 4...48 nädalat. Esinemissagedus on defineeritud järgneva tava kohaselt: väga sage (≥ 1/10); sage (≥ 1/100 kuni < 1/10); aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100); harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000); väga harv (< 1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Organsüsteemi klass / MedDRA eelistermin Esinemissagedus Infektsioonid ja infestatsioonid Nasofarüngiit Aeg-ajalt

Närvisüsteemi häired Pearinglus Aeg-ajalt

Vaskulaarsed häired Hüpertensioon Harv

Naha ja nahaaluskoe kahjustused Lööve Aeg-ajalt

Lihaste, luustiku ja sidekoe kahjustused Liigesevalu Harv

c. Valikuliste kõrvaltoimete kirjeldus Lööbe esinemist võib pidada ülitundlikkusreaktsiooniks Striverdi Respimatile. Nii nagu kõigi paikselt imenduvate ravimite puhul, võivad areneda muud ülitundlikkusreaktsioonid.

d. Beeta -agonistide kõrvaltoimete profiil Striverdi Respimat kuulub pikatoimeliste beeta -adrenomimeetikumide terapeutilisse klassi. Seetõttu tuleb arvesse võtta kõrvaltoimete esinemist, mis on seotud beeta-adrenomimeetikumide klassiga, nagu tahhükardia, arütmia, südamepekslemine, müokardi isheemia, stenokardia, hüpertensioon või hüpotensioon, treemor, peavalu, närvilisus, unetus, pearinglus, suukuivus, iiveldus, lihasspasmid, väsimus, halb enesetunne, hüpokaleemia, hüperglükeemia ja metaboolne atsidoos. Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

Sümptomid Olodaterooli üleannus põhjustab tõenäoliselt beeta -adrenergiliste retseptorite agonistidele tüüpilisi liialdatud toimeid, nagu müokardi isheemia, hüpertensioon või hüpotensioon, tahhükardia, arütmiad, südamepekslemine, pearinglus, närvilisus, unetus, ärevus, peavalu, treemor, suukuivus, lihasspasmid, iiveldus, väsimus, halb enesetunne, hüpokaleemia, hüperglükeemia ja metaboolne atsidoos. Üleannustamise ravi Ravi Striverdi Respimatiga tuleb lõpetada. Näidustatud on toetav ja sümptomaatiline ravi. Tõsistel juhtudel tuleb patsiendid hospitaliseerida. Võib kaaluda kardioselektiivsete beetablokaatorite kasutamist, kuid ainult äärmise ettevaatusega, sest beeta-adrenergilisi retseptoreid blokeerivate ravimite kasutamine võib provotseerida bronhospasmi.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: hingamisteede obstruktiivsete haiguste raviks kasutatavad ained; selektiivsed beeta -adrenomimeetikumid, ATC-kood: R03AC19 Toimemehhanism Olodateroolil on suur afiinsus ja selektiivsus inimese beeta -adrenoretseptorite suhtes. In vitro uuringud on näidanud, et olodateroolil on beeta -adrenoretseptoritel 241 korda suurem agonistlik aktiivsus kui beeta -adrenoretseptoritel ja 2299 korda suurem agonistlik aktiivsus kui beeta -adrenoretseptoritel. Farmakoloogiline toime avaldub beeta -adrenoretseptoritega seondumisel ja nende aktiveerimisega pärast lokaalset manustamist inhalatsiooni teel. Nende retseptorite aktiveerumisega hingamisteedes kaasneb tsüklilise 3’,5’-adenosiinmonofosfaadi (cAMP) sünteesi vahendava ensüümi intratsellulaarse adenüültsüklaasi stimulatsioon. cAMP sisalduse suurenemine kutsub hingamisteede silelihasrakkude lõõgastumise kaudu esile bronhodilatsiooni. Olodateroolil on pikatoimelise selektiivse beeta -adrenoretseptorite agonisti (long-acting selective beta -adrenoceptor agonist, LABA) prekliiniline profiil, selle toime saabub kiiresti ja kestab vähemalt 24 tundi. Beeta-adrenoretseptorid jagunevad kolme alatüüpi: beeta -adrenoretseptorid avalduvad peamiselt südame silelihasel, beeta -adrenoretseptorid peamiselt hingamisteede silelihasel ja beeta - adrenoretseptorid peamiselt rasvkoel. Beeta -retseptorite agonistid põhjustavad bronhodilatsiooni. Ehkki beeta -adrenoretseptor on domineeriv adrenergiline retseptor hingamisteede silelihases, esineb teda ka mitmesuguste muude rakkude, sh kopsu epiteeli- ja endoteelirakkude pinnal ning südames. Beeta -retseptorite täpne funktsioon südames ei ole teada, kuid nende kohalolekust tuleneb võimalus, et isegi ülimalt selektiivsed beeta -adrenergiliste retseptorite agonistid võivad avaldada kardiaalseid toimeid. Toimed südame elektrofüsioloogiale Topeltpimedas, randomiseeritud, platseebo- ja võrdlusravimi (moksifloksatsiin) kontrolliga uuringus 24-l mees- ja naissoost vabatahtlikul uuriti olodaterooli toimet QT/QTc intervallile EKG-s. Olodaterooli ühekordsete 10-, 20-, 30- ja 50-mikrogrammiste annuste võrdlusest platseeboga nähtus, et keskmised muutused QT intervalli algväärtusest suurenesid annusest olenevalt 1,6-st (10 mikrogrammi olodaterooli) 6,5 ms-ni (50 mikrogrammi olodaterooli) 20 minutit kuni 2 tundi pärast manustamist, kusjuures kahepoolsete 90% usaldusintervallide ülemine piir individuaalselt korrigeeritud QT (QTcI) puhul kõigil annuse tasanditel oli alla 10 ms. 48-nädalase kestusega platseebokontrolliga 3. faasi uuringus hinnati 772 patsiendist koosneval alamrühmal pideva ööpäevaringse EKG registreerimise (Holteri monitooringu) abil Striverdi Respimati 5- ja 10-mikrogrammiliste annuste toimet südame löögisagedusele ja -rütmile. Uuringus ei

täheldatud annuse suuruse ega ajaga seotud tendentse või mustreid südame löögisageduse muutuse või vahelöökide keskmistes suurusjärkudes. Ravi algusest ravi lõpuni ei leitud vahelöökide osas tähendusrikkaid erinevusi olodaterooli 5 mikrogrammi, 10 mikrogrammi ja platseebo vahel.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus Striverdi Respimati 3. faasi kliiniline arendusprogramm hõlmas nelja paari randomiseeritud, topeltpimedaid, platseebokontrolliga korduvuuringuid 3533 KOK-iga patsiendiga (1281 said 5-mikrogrammilisi annuseid, 1284 said 10-mikrogrammilisi annuseid): (i) kaks platseebo- ja aktiivse kontrolliga paralleelgruppidega 48-nädalase kestusega korduvuuringut, milles võrdlusravimina kasutati formoterooli 12 mikrogrammi kaks korda ööpäevas [uuringud 1 ja 2] (ii) kaks platseebokontrolliga paralleelgruppidega 48-nädalase kestusega korduvuuringut [uuringud 3 ja 4] (iii) kaks platseebo- ja aktiivse kontrolliga 6-nädalase kestusega ristuvat korduvuuringut, milles võrdlusravimina kasutati formoterooli 12 mikrogrammi kaks korda ööpäevas [uuringud 5 ja 6] (iv) kaks platseebo- ja aktiivse kontrolliga 6-nädalase kestusega ristuvat korduvuuringut, milles võrdlusravimina kasutati tiotroopium HandiHalerit 18 mikrogrammi üks kord ööpäevas [uuringud 7 ja 8].

Kõik uuringud sisaldasid kopsufunktsiooni mõõtmisi (forsseeritud ekspiratsioonimaht sekundis, FEV ); 48-nädalastes uuringutes hinnati maksimaalseid (AUC ) ja minimaalseid kopsufunktsiooni 1 0-3 vastuseid, samas kui 6-nädalastes uuringutes hinnati kopsufunktsiooni profiili pideva 24-tunnilise annustamisintervalli jooksul. Kahte platseebo- ja aktiivse kontrolliga 48-nädalase kestusega korduvuuringusse olid lülitatud ka düspnoe mõõtmine ülemineku/mööduva düspnoe indeksi (Transition Dyspnea Index, TDI) abil ja tervisega seotud elukvaliteedi mõõtmine St George’i respiratoorsete haiguste küsimustiku (St. George’s Respiratory Questionnaire, SGRQ) abil. 3. faasi programmi värvatud patsiendid olid vähemalt 40-aastased ja KOK-i kliinilise diagnoosiga, suitsetanud vähemalt 10 pakiaastat ning neil esines mõõdukas kuni väga raske kopsukahjustus (pärast bronhodilatsiooni FEV alla 80% prognoositavast normist (GOLD staadium II...IV); pärast bronhodilatsiooni FEV suhe FVC-sse (forsseeritud vitaalkapatsiteedi) alla 70%). Patsientide üldiseloomustus Ülemaailmsetesse 48-nädalase kestusega uuringutesse [uuringud 1 ja 2, uuringud 3 ja 4] värvatud 3104 patsiendist enamik olid meessoost (77%), valgest (66%) või Aasia rassist (32%), keskmise vanusega 64 eluaastat. Pärast bronhodilatsiooni oli keskmine FEV 1,38 l (GOLD II [50%], GOLD III [40%], GOLD IV [10%]). Keskmine tundlikkus beeta -agonistide suhtes oli 15% algväärtusest (0,160 l). Peale teiste pikatoimeliste beeta -agonistide olid kaasuva ravina lubatud kõik kopsuravimid (nt tiotroopium [24%], ipratroopium [25%], inhaleeritavad steroidid [45%], ksantiinid [16%]); patsientide registreerimine oli stratifitseeritud tiotroopiumi kasutamise kaudu. Kõigis neljas uuringus olid primaarseteks kopsufunktsiooni efektiivsuse tulemusnäitajateks muutus ravieelsest FEV AUC algväärtusest ja muutus ravieelsest minimaalsest (manustamiseelsest) FEV algväärtusest (24 nädala pärast uuringutes 1 ja 2; 12 nädala pärast uuringutes 3 ja 4). 6-nädalased uuringud [uuringud 5 ja 6, uuringud 7 ja 8] viidi läbi Euroopas ja Põhja-Ameerikas. Uuringutes 5 ja 6 oli enamik 199-st värvatud patsiendist meessoost (53%) ja valgest rassist (93%), keskmise vanusega 63 eluaastat. Keskmine FEV pärast bronhodilatsiooni oli 1,43 l (GOLD II [54%], GOLD III [39%], GOLD IV [7%]). Keskmine tundlikkus beeta -agonistide suhtes oli 17% algväärtusest (0,187 l). Peale teiste pikatoimeliste beeta -agonistide olid kaasuva ravina lubatud kõik kopsuravimid (nt tiotroopium [24%], ipratroopium [16%], inhaleeritavad steroidid [31%], ksantiinid [0,5%]). Uuringutes 7 ja 8 oli enamik 230-st värvatud patsiendist meessoost (69%) ja valgest rassist (99,6%), keskmise vanusega 62 eluaastat. Keskmine FEV pärast bonhodilatsiooni oli 1,55 l (GOLD II [57%], GOLD III [35%], GOLD IV [7%]). Keskmine tundlikkus beeta -agonistide suhtes oli 18% algväärtusest (0,203 l). Peale teiste pikatoimeliste beeta -agonistide ja antikolinergiliste ainete olid kaasuva ravina lubatud kõik kopsuravimid (nt inhaleeritavad steroidid [49%], ksantiinid [7%]).

Kopsufunktsioon 48-nädalase kestusega uuringutes parandas Striverdi Respimat annuses 5 mikrogrammi üks kord ööpäevas (hommikuti) oluliselt (p < 0,0001) kopsufunktsiooni 5 minutit pärast esimest annust (FEV keskmine tõus 0,130 l, võrreldes ravieelse algväärtusega 1,18 l). Oluliselt paranenud kopsufunktsioon säilis 24 tunni jooksul (FEV AUC keskmine tõus 0,162 l võrreldes platseeboga, p < 0,0001; 24 tunni pärast keskmine minimaalse FEV tõus 0,071 l võrreldes platseeboga, p < 0,0001); kopsufunktsiooni paranemised olid ilmsed nii tiotroopiumi kasutajatel kui ka mittekasutajatel. Olodaterooli bronhodilateeriva toime väärtus (FEV AUC vastus) olenes ravieelsest õhuvoo piirangu pöörduvuse astmest (testiti lühitoimelise beetaagonistliku bronhodilataatori manustamisega). Ravieelse kõrgema pöörduvuse astmega patsientidel esines üldiselt olodaterooliga suurem bronhodilateeriv vastus kui ravieelse madalama pöörduvuse astmega patsientidel. Nii olodaterooli kui ka võrdlusravimi puhul oli raskema KOK-iga patsientidel bronhodilateeriv toime nõrgem (mõõdetuna liitrites). Striverdi Respimati bronhe lõõgastav toime püsis kogu 48-nädalase raviperioodi jooksul. Võrreldes platseeboga parandas Striverdi Respimat ka hommikust ja õhtust PEFR-i (maksimaalne väljahingamismahtkiirus), mida mõõdeti patsientide igapäevaste ülestähenduste järgi. 6-nädalastes uuringutes ilmnes Striverdi Respimati oluliselt suurem FEV -vastus võrreldes platseeboga (p < 0,0001) kogu 24-tunnise annustamisintervalli kestel (keskmiselt 0,175 l [uuringud 5 ja 6] ja 0,211 l [uuringud 7 ja 8] FEV AUC tõus võrreldes platseeboga, p < 0,0001; keskmiselt 0,137 l [uuringud 5 ja 6] ja 0,168 l [uuringud 7 ja 8] FEV AUC tõus võrreldes platseeboga, p < 0,0001; keskmiselt 0,102 l [uuringud 5 ja 6] ja 0,134 l [uuringud 7 ja 8] minimaalse FEV tõus 24 tunni pärast võrreldes platseeboga, p < 0,0001). Kopsufunktsiooni paranemised olid võrreldavad formoterooli kaks korda ööpäevas [uuringud 5 ja 6; keskmiselt 0,205 l FEV AUC tõus võrreldes platseeboga; keskmiselt 0,108 l minimaalse FEV tõus 24 tunni pärast võrreldes platseeboga (p < 0,0001)] ja tiotroopium HandiHaleri [uuringud 7 ja 8; keskmiselt 0,211 l FEV AUC tõus võrreldes platseeboga; keskmiselt 0,129 l minimaalse FEV tõus 24 tunni pärast võrreldes platseeboga (p < 0,0001)] üks kord ööpäevas manustamise tulemustega. Düspnoe, tervisega seotud elukvaliteet, erakorraliste ravimite kasutamine, patsientide globaalne hinnang Platseebo- ja aktiivse kontrolliga 48-nädalase kestusega korduvuuringutes [uuringud 1 ja 2] kasutati ka ülemineku/mööduva düspnoe indeksit (TDI) ja St George’i respiratoorsete haiguste küsimustikku (SGRQ). 24 nädala pärast ei täheldatud olulist TDI keskse skoori erinevust Striverdi Respimati, formoterooli ja platseebo vahel, mis oli tingitud ootamatust paranemisest platseeborühmas ühes uuringus (tabel 1). Post hoc analüüsis kanti see patsientide ravi lõpetamiste arvele; Striverdi Respimati ja platseebo vahel esines oluline erinevus. Tabel 1 TDI keskne skoor pärast 24 ravinädalat Primaarne Platseebo 1,5 (0,2) analüüs Olodaterool 5 μg üks kord ööpäevas 1,9 (0,2) 0,3 (p = 0,1704) Formoterool 12 μg kaks korda ööpäevas 1,8 (0,2) 0,2 (p = 0,3718) Post hoc Platseebo 1,5 (0,2) analüüs Olodaterool 5 μg üks kord ööpäevas 2,0 (0,2) 0,5 (p = 0,0270) Formoterool 12 μg kaks korda ööpäevas 1,8 (0,2) 0,4 (p = 0,1166) 24 nädala pärast oli Striverdi Respimat oluliselt parandanud keskmist SGRQ üldskoori võrreldes platseeboga (tabel 2). Paranemised olid näha kõigis kolmes SGRQ valdkonnas (sümptomid, tegevused, mõju). SGRQ üldskoori paranemine üle MCID (minimaalne kliiniliselt oluline erinevus) (4

ühikut) esines rohkem Striverdi Respimati kui platseebo patsientidel (vastavalt 50,2% ja 36,4%, p < 0,0001).

Tabel 2 SGRQ üldskoorid pärast 24 ravinädalat

Üldskoor Algväärtus 44,4 Platseebo 41,6 (–2,8) Olodaterool 5 μg üks kord ööpäevas 38,8 (–5,6) –2,8 (p = 0,0034) Formoterool 12 μg kaks korda ööpäevas 40,4 (–4,0) –1,2 (p = 0,2009)

Striverdi Respimatiga ravitud patsiendid kasutasid vähem päevast ja öist erakorralist salbutamooli kui platseebopatsiendid.

Igas 48-nädalase kestusega uuringus tajusid Striverdi Respimatiga ravitud patsiendid oma respiratoorse seisundi märgatavamat paranemist kui platseebopatsiendid, mida mõõdeti patsiendi globaalse hinnangu (PGR) skaala alusel.

Lapsed Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama Sriverdi Respimatiga läbi viidud uuringute tulemusi laste kõikide alarühmade kohta kroonilise obstruktiivse kopsuhaiguse (KOK) korral (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2).

5.2 Farmakokineetilised omadused

a. Üldtutvustus

Teave olodaterooli farmakokineetika kohta on saadud tervetelt inimestelt ning KOK-iga ja astmaga patsientidelt pärast terapeutiliste ja suuremate annuste suukaudset inhaleerimist.

Pärast ühekordseid inhalatsiooniannuseid 5...70 mikrogrammi ja korduvaid inhalatsiooniannuseid 2...20 mikrogrammi üks kord ööpäevas täheldati olodateroolil lineaarset farmakokineetikat ja plasmakontsentratsiooni annusega proportsionaalset suurenemist.

Olodaterooli korduval inhaleerimisel üks kord ööpäevas saabus tasakaalukontsentratsioon 8 päeva pärast ja ringleva aine kogus suurenes kuni 1,8 korda, võrreldes ühekordse annustamisega.

b. Toimeaine üldiseloomustus pärast ravimi manustamist Imendumine Olodaterooli maksimaalne kontsentratsioon plasmas saabub tavaliselt 10...20 minuti jooksul pärast ravimi inhaleerimist. Tervetel vabatahtlikel oli olodaterooli absoluutne biosaadavus pärast inhalatsiooni hinnanguliselt ligikaudu 30%, kusjuures pärast suukaudse lahuse manustamist oli see alla 1%. Seega määrab olodaterooli süsteemse kättesaadavuse pärast inhalatsiooni peamiselt imendumine kopsudest.

Jaotumine Olodateroolil esineb nii pärast inhalatsiooni kui veenisisest manustamist mitmekambriline paigutuskineetika. Jaotusruumala on suur (1110 l), mis viitab ulatuslikule jaotumisele kudedes. [14C] olodaterooli seonduvus inimese plasmavalkudega in vitro ei olene kontsentratsioonist ja on ligikaudu 60%. Olodaterool on P-gp, OAT1, OAT3 ja OCT1 transportvalkude substraat. Olodaterool ei ole transportvalkude BCRP, MRP, OATP2, OATP8, OATP-B, OCT2 ja OCT3 substraat.

Biotransformatsioon Olodaterool metaboliseerub olulisel määral otsese glükuroniseerumise ja metüülrühma O- demetüleerumise kaudu, millele järgneb konjugeerumine. Kuuest tuvastatud metaboliidist seondub beeta -retseptoritega ainult konjugeerumata demetülatsiooni produkt. Pärast soovitatavate raviannuste või 4 korda suuremate annuste pikaajalist inhaleerimist ei ole see metaboliit siiski plasmas tuvastatav. Seega peetakse olodaterooli ainsaks ühendiks, mis on farmakoloogiliseks toimeks oluline. Olodaterooli O-demetüleerumisse on kaasatud tsütokroom P450 isoensüümid CYP2C9 ja CYP2C8, millele aitab ebaoluliselt kaasa CYP3A4, samas kui ilmnes, et olodaterooli glükuroniidide moodustumisse olid kaasatud uridiindifosfaatglükosüültransferaasi isovormid UGT2B7, UGT1A1, 1A7 ja 1A9.

Eritumine Tervetel vabatahtlikel on olodaterooli totaalne kliirens 872 ml/min ja renaalne kliirens 173 ml/min.

Pärast [14C]-märgistusega olodaterooli veenisisest manustamist leiti 38% radioaktiivsest annusest uriinist ja 53% väljaheitest. Pärast veenisisest manustamist leiti uriinist 19% olodaterooli muutumatul kujul. Pärast suukaudset manustamist leiti uriinist ainult 9% radioaktiivsusest (0,7% olodaterooli muutumatul kujul), kusjuures suurem osa leiti väljaheitest (84%). Üle 90% annusest eritus 6 päeva jooksul pärast veenisisest manustamist ja 5 päeva jooksul pärast suukaudset manustamist. Pärast inhalatsiooni eritus tervetel vabatahtlikel olodaterool muutumatul kujul tasakaaluseisundis manustamisintervallide vahemikus annusest 5...7% ulatuses uriiniga.

Pärast inhalatsiooni väheneb olodaterooli kontsentratsioon plasmas mitmefaasiliselt lõpliku poolväärtusajaga ligikaudu 45 tundi.

c. Patsientide iseloomustus

Tehti farmakokineetiline metaanalüüs, kasutades andmeid kahest kontrollitud kliinilisest uuringust, millesse oli kaasatud 405 KOK-iga ja 296 astmaga patsienti, kes said raviks Striverdi Respimati.

Analüüs näitas, et arvestades KOK-iga patsientide vanuse, soo ja kehakaalu mõju plasmakontsentratsioonile pärast Striverdi Respimati inhalatsiooni, ei ole vaja annust kohandada.

Neerupuudulikkus Neerukahjustusega patsientidel ei esinenud kliiniliselt olulist plasmakontsentratsiooni suurenemist. Maksapuudulikkus Kerge või mõõduka maksakahjustusega patsientide ja tervete kontrollisikute vahel ei esinenud erinevust olodaterooli eritumises ega valguseonduvuses. Raske maksakahjustusega patsientidel ei ole uuringuid tehtud.

Rass Farmakokineetiliste andmete võrdlus uuringusiseselt ja uuringute lõikes näitas, et jaapanlastel ja teistel Aasia päritolu patsientidel kaldus plasmakontsentratsioon olema suurem kui europiidsel populatsioonil. Europiidse ja aasia populatsiooniga läbiviidud kuni 1-aastase kestusega kliinilistes uuringutes Striverdi Respimatiga, milles kasutati kuni kahekordseid raviannuseid, ei tuvastatud puudujääke ohutuses.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Mittekliinilistes uuringutes täheldati toimeid vaid soovitatud kliinilistest maksimaalsetest annustest tunduvalt suuremate annuste manustamisel, mis on kliinilises kasutuses väheoluline.

Genotoksilisuse ja kartsinogeense potentsiaali mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele.

Rottidel täheldati mesovarium’i leiomüoomi ning hiirtel emaka leiomüoomi ja leiomüosarkoomi esinemissageduse suurenemist. Seda peetakse ravimiklassi toimeks, mida täheldatakse närilistel pärast beeta -agonistide suurte annuste pikaajalist manustamist. Seni ei ole inimestel beeta -agonistide 2 2 kasutamine vähktõbe põhjustanud. Rottidel ei esinenud pärast annuste kuni 1054 mikrogrammi/kg ööpäevas inhaleerimist teratogeenset toimet (ligikaudu 1600-kordne maksimaalne soovitatav inimese ööpäevane inhalatsiooniannus (maximum recommended human daily inhalation dose, MRHDID) täiskasvanutel (5 mikrogrammi) mg/m2 baasil). Tiinetel Uus-Meremaa valgetel küülikutel osutas manustatud olodaterooli inhalatsiooniannus 2489 mikrogrammi/kg ööpäevas (rohkem kui 3500-kordne MRHDID AUC põhjal) embrüotoksilisusele, mis on iseloomulik beeta-adrenoretseptorite stimulatsioonile ja mille ilminguteks olid ebaühtlane luustumine, lühikesed/paindunud luud, osaliselt avatud silmad, suulaelõhe ja kardiovaskulaarsed hälbed. Olulisi toimeid ei esinenud inhalatsiooniannuse 974 mikrogrammi/kg ööpäevas (ligikaudu 1580-kordne MRHDID täiskasvanutel mg/m2 baasil) puhul.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Bensalkooniumkloriid Dinaatriumedetaat Puhastatud vesi Sidrunhape (veevaba)

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat Kolbampulli kõlblikkusaeg pärast esimest kasutamist: 3 kuud Inhalaatori kõlblikkusaeg pärast esimest kasutamist: 1 aasta

Soovitatav kasutamine: 6 kolbampulli inhalaatori kohta Märkus: korduskasutatava RESPIMAT inhalaatori funktsioneerimist on demonstreeritud 540 pihustusannusega (vastab 9 kolbampullile) testides.

6.4 Säilitamise eritingimused

Mitte lasta külmuda.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Ravimi sisepakendi tüüp ja materjal: Lahus paikneb polüetüleenist/polüpropüleenist kolbampullis, millel on polüpropüleenkaas koos sellega ühendatud silikoonrõngaga. Kolbampull on suletud alumiiniumsilindriga. Üks kolbampull sisaldab 4 ml inhalatsioonilahust.

Pakendi suurused ja kaasasolevad seadmed:

Üksikpakend: 1 korduskasutatav Respimat inhalaator ja 1 kolbampull, milles sisaldub 60 vajutust (pihustusannust) (30 raviannust).

Kolmene pakend: 1 korduskasutatav Respimat inhalaator ja 3 kolbampulli, millest igaühes sisaldub 60 vajutust (pihustusannust) (30 raviannust).

Üksik täitepakend: 1 kolbampull, milles sisaldub 60 vajutust (pihustusannust) (30 raviannust).

Kolmene täitepakend: 3 kolbampulli, millest igaühes sisaldub 60 vajutust (pihustusannust) (30 raviannust).

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Strasse 173 55216 Ingelheim am Rhein Saksamaa

8. MÜÜGILOA NUMBER

825513

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 03.10.2013 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 12.09.2018

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Detsember 2024