RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Spedra 50 mg tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks tablett sisaldab 50 mg avanafiili.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Tablett. Kahvatukollased ovaalsed tabletid, mille ühele küljele on pressitud „50”.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Erektsioonihäirete ravi täiskasvanud meestel.

Spedra efektiivseks toimeks on vajalik seksuaalne stimulatsioon.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Kasutamine täiskasvanud meestel Soovitatav annus on 100 mg, mis võetakse vajaduse korral ligikaudu 15...30 minutit enne suguühet (vt lõik 5.1). Sõltuvalt efektiivsusest ja taluvusest tohib annust suurendada maksimaalse annuseni 200 mg või vähendada 50 mg-ni. Maksimaalne annustamissagedus on üks kord ööpäevas. Ravivastuse saavutamiseks on vaja seksuaalset stimuleerimist.

Patsientide eripopulatsioonid

Eakad (≥ 65-aastased) Eakatel patsientidel ei ole vaja annust kohandada. Andmed eakate (70-aastaste ja vanemate patsientide) kohta on piiratud. Neerukahjustus Kerge kuni mõõduka neerukahjustusega (kreatiniini kliirens ≥ 30 ml/min) patsientidel ei ole annuse kohandamist vaja. Raske neerukahjustusega (kreatiniini kliirens < 30 ml/min) patsientidele on Spedra vastunäidustatud (vt lõigud 4.3 ja 5.2). Kerge või mõõduka neerukahjustusega patsientidel (kreatiniini kliirens ≥ 30 ml/min, aga < 80 ml/min), kes osalesid III faasi uuringutes, ilmnes nõrgem toime kui normaalse neerutalitlusega isikutel.

Maksakahjustus Raske maksakahjustusega patsientidele (Childi-Pugh’ klass C) on Spedra vastunäidustatud (vt lõigud 4.3 ja 5.2). Kerge kuni mõõduka maksakahjustusega (Childi-Pugh’ klass A või B) patsiendid peavad ravi alustama minimaalse toimiva annusega ja kohandama annust vastavalt taluvusele.

Kasutamine diabeediga meestel Diabeediga patsientidel ei ole annuse kohandamist vaja.

Lapsed Puudub Spedra asjakohane kasutus lastel erektsioonihäire näidustusel. Kasutamine patsientidel, kes võtavad teisi ravimeid

Kasutamine koos CYP3A4 inhibiitoritega Avanafiili kasutamine koos tugevate CYP3A4 inhibiitoritega (sh ketokonasool, ritonaviir, atasanaviir, klaritromütsiin, indinaviir, itrakonasool, nefasodoon, nelfinaviir, sakvinaviir ja telitromütsiin) on vastunäidustatud (vt lõigud 4.3, 4.4 ja 4.5).

Patsiendid, kes saavad samal ajal ravi mõõdukate CYP3A4 inhibiitoritega (sh erütromütsiin, amprenaviir, aprepitant, diltiaseem, flukonasool, fosamprenaviir ja verapamiil), ei tohi avanafiili maksimaalne soovitatav annus ületada 100 mg ning annustevaheline intervall peab olema vähemalt 48 tundi (vt lõik 4.5).

Manustamisviis Suukaudne. Kui Spedrat võetakse koos toiduga, võib toime algus võrreldes tühja kõhuga olla hilisem (vt lõik 5.2).

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

Patsiendid, kes kasutavad mis tahes kujul nitraate või lämmastikoksiidi doonoreid (nt amüülnitrit) (vt lõik 4.5).

Fosfodiesteraas V (PDE5) inhibiitorite, sealhulgas avanafiili, koosmanustamine guanülaattsüklaasi stimulaatoritega nagu riotsiguaat on vastunäidustatud, sest see võib põhjustada sümptomaatilist hüpotensiooni (vt lõik 4.5).

Enne Spedra määramist olemasoleva kardiovaskulaarse haigusega patsientidele peavad arstid kaaluma suguühet kui võimalikku riski südamele.

Avanafiili kasutamine on vastunäidustatud patsientidele, kellel on:

• olnud müokardiinfarkt, insult või eluohtlik arütmia viimase 6 kuu jooksul;
• rahuolekus hüpotensioon (vererõhk < 90/50 mmHg) või hüpertensioon (vererõhk > 170/100 mmHg);
• ebastabiilne stenokardia, suguühte ajal esinev stenokardia või NYHA II klassi või suurema klassi südame paispuudulikkus.

Raske maksakahjustusega patsiendid (Childi-Pugh’ klass C).

Raske neerukahjustusega patsiendid (kreatiniini kliirens < 30 ml/min).

Patsiendid, kellel on ühes silmas nägemiskaotus mittearteriitilise eesmise isheemilise optilise neuropaatia (NAION) tõttu, sõltumata sellest, kas see episood oli seotud varasema kokkupuutega PDE5 inhibiitoritega või mitte (vt lõik 4.4).

Teadaolevate pärilike degeneratiivsete silma võrkkesta haigustega patsiendid.

Patsiendid, kes kasutavad tugevaid CYP3A4 inhibiitoreid (sh ketokonasool, ritonaviir, atasanaviir, klaritromütsiin, indinaviir, itrakonasool, nefasodoon, nelfinaviir, sakvinaviir ja telitromütsiin) (vt lõigud 4.2, 4.4 ja 4.5).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Enne farmakoloogilise ravi kaalumist tuleb võtta meditsiiniline anamnees ja teha füüsiline läbivaatus erektsioonihäire diagnoosimiseks ning selle võimalike põhjuste leidmiseks. Kardiovaskulaarne seisund Enne erektsioonihäire mis tahes ravi määramist peab arst hindama patsiendi kardiovaskulaarset seisundit, sest suguühtega kaasneb teatud risk südamele (vt lõik 4.3). Avanafiilil on vasodilateerivad omadused, põhjustades kerget ja mööduvat vererõhu langust (vt lõik 4.5) ja tugevdades sellega nitraatide hüpotensiivset toimet (vt lõik 4.3). Vasaku vatsakese väljavoolu takistusega, nt aordistenoosi ja idiopaatilise hüpertroofilise subaortaalse stenoosiga patsiendid võivad olla tundlikud vasodilataatorite, sh PDE5 inhibiitorite toime suhtes.

Priapism Patsiendid, kellel esinevad vähemalt 4 tundi kestvad erektsioonid (priapism), peavad pöörduma otsekohe arsti poole. Kui priapismi ei ravita kohe, võib see kahjustada peenisekude ja põhjustada potentsi püsivat kaotust. Avanafiili tuleb kasutada ettevaatlikult patsientidel, kellel esineb peenise anatoomiline deformatsioon (nt angulatsioon, kavernoosne fibroos või Peyronie’ tõbi), või patsientidel, kellel esinevad seisundid, mis võivad soodustada priapismi teket (sirprakuline aneemia, hulgimüeloom või leukeemia).

Nägemishäired PDE5 inhibiitorite kasutamisega seoses on teatatud nägemishäiretest, sh tsentraalsest seroossest korinoretinopaatiast (CSCR) ja mittearteriitilise eesmise isheemilise optilise neuropaatia (NAION) juhtudest. Patsiendile tuleb soovitada äkki tekkivate nägemishäirete korral lõpetada Spedra kasutamine ja pöörduda otsekohe arsti poole (vt lõik 4.3).

Mõju verejooksule Inimese trombotsüütidega in vitro korraldatud uuringute andmetel puudub PDE5 inhibiitoritel iseenesest toime trombotsüütide agregatsioonile, kuid suurtes (supraterapeutilises) annustes võivad need tugevdada lämmastikoksiidi doonori naatriumnitroprussiidi antiagregatiivset toimet. Inimestel ei mõjuta PDE5 inhibiitorid veritsusaega kasutamisel üksi või kombinatsioonis atsetüülsalitsüülhappega.

Puudub ohutusteave avanafiili manustamise kohta veritsushäirete või aktiivse peptilise haavandiga patsientidele. Avanafiili tohib nende seisunditega patsientidele seepärast manustada alles pärast hoolikat kasulikkuse ja riski hindamist.

Kuulmise halvenemine või äkiline kuulmiskaotus Patsientidele tuleb selgitada, et nad kuulmise äkilise halvenemise või kaotuse korral lõpetaksid PDE5 inhibiitorite, sh avanafiili võtmise ja pöörduksid kohe arsti poole. Sellistest nähtudest, millega võivad kaasneda tinnitus ja peapööritus, on teatatud ajalises seoses PDE5 inhibiitorite võtmisega. Ei ole võimalik määrata, kas need nähud on otseselt seotud PDE5 inhibiitorite kasutamise või muude teguritega. Kasutamine koos alfablokaatoritega Alfablokaatorite ja avanafiili samaaegne kasutamine võib põhjustada mõnel patsiendil sümptomaatilist hüpotensiooni aditiivsete vasodilateerivate toimete tõttu (vt lõik 4.5). Kaaluda tuleb järgmisi asjaolusid:

• Enne Spedra-ravi alustamist peab patsientide ravi alfablokaatoritega olema stabiilne. Patsientidel, kelle hemodünaamika on ebastabiilne alfablokaatorite monoteraapia ajal, esineb avanafiili samaaegsel kasutamisel suurenenud sümptomaatilise hüpotensiooni tekkerisk.
• Patsientidel, kelle seisund alfablokaatoritega ravi ajal on stabiilne, tuleb ravi avanafiiliga alustada väikseima annusega (50 mg).
• Patsientidel, kes juba võtavad optimaalset Spedra annust, tuleb ravi alfablokaatoritega alustada väikseima annusega. Alfablokaatori annuse järkjärguline suurendamine võib olla seotud edasise vererõhu langusega avanafiili võtmisel.

• Avanafiili ja alfablokaatorite ohutut kooskasutamist võivad mõjutada muud tegurid, sealhulgas intravaskulaarse ruumala vähenemine ja teised antihüpertensiivsed ravimid.

Kasutamine koos CYP3A4 inhibiitoritega Avanafiili manustamine koos tugevate CYP3A4 inhibiitoritega (nt ketokonasool või ritonaviir) on vastunäidustatud (vt lõigud 4.2, 4.3 ja 4.5). Kasutamine koos teiste erektsioonihäire ravimitega Spedra ja teiste PDE5 inhibiitorite või muude erektsioonihäire ravimite kombinatsiooni ohutust ja efektiivsust ei ole uuritud. Patsientidele tuleb öelda, et nad ei kasutaks Spedrat sellistes kombinatsioonides.

Kasutamine koos alkoholiga Alkoholi tarbimine koos avanafiiliga võib suurendada sümptomaatilise hüpotensiooni võimalust (vt lõik 4.5). Patsientidele tuleb öelda, et avanafiili ja alkoholi samaaegne kasutamine võib suurendada hüpotensiooni, pearingluse või minestamise tõenäosust. Arst peab rääkima patsientidele, mida teha posturaalse hüpotensiooni nähtude korral.

Uurimata populatsioonid Avanafiili ei ole hinnatud patsientidel, kelle erektsioonihäire põhjuseks on seljaajuvigastus või muud neuroloogilised häired, ega raske neeru- või maksakahjustusega patsientidel.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Farmakodünaamiliste koostoimete võimalus avanafiiliga Nitraadid On tõendatud, et tervetel isikutel tugevdab avanafiil nitraatide hüpotensiivset toimet võrreldes platseeboga. Arvatakse, et selle põhjuseks on nitraatide ja avanafiili kombineeritud toime lämmastikoksiidi/cGMP rajale. Avanafiili manustamine on seepärast patsientidele, kes kasutavad mis tahes kujul nitraate või lämmastikoksiidi doonoreid (nt amüülnitrit), vastunäidustatud. Kui nitraadi manustamist peetakse eluohtlikus olukorras meditsiiniliselt vajalikuks, on patsiendil, kes on võtnud avanafiili 12 tunni jooksul, olulise ja potentsiaalselt ohtliku vererõhu languse tõenäosus suurenenud. Sellistes tingimustes tohib nitraate manustada ainult hoolika meditsiinilise järelevalve all koos asjakohase hemodünaamika jälgimisega (vt lõik 4.3).

Süsteemset vererõhku langetavad ravimid Vasodilataatorina võib avanafiil langetada süsteemset vererõhku. Kui Spedrat kasutatakse kombinatsioonis teise süsteemset vererõhku langetava ravimiga, võivad lisatoimed põhjustada sümptomaatilist hüpotensiooni (nt pearinglus, peapööritus, minestamine või minestamistunne). III faasi kliinilistes uuringutes ei esinenud hüpotensiooni juhte, kuid esines mõni pearingluse episood (vt lõik 4.8). Avanafiili III faasi kliinilistes uuringutes esines üks minestamisepisood platseeboga ja üks episood 100 mg avanafiiliga. Vasaku vatsakese väljavoolu takistusega (nt aordistenoos, idiopaatiline hüpertroofiline subaortaalne stenoos) patsiendid ja patsiendid, kelle vererõhu autonoomne regulatsioon on tugevasti häiritud, võivad olla eriti tundlikud vasodilataatorite, sealhulgas avanafiili toime suhtes (vt lõik 4.4).

Alfablokaatorid Hemodünaamilisi koostoimeid doksasosiini ja tamsulosiiniga uuriti tervetel isikutel kaheperioodilise ristuva ülesehitusega uuringus. Stabiilset doksasosiinravi saavatel patsientidel olid platseebost lahutatud keskmine maksimaalne süstoolse vererõhu langus seistes ja lamades pärast avanafiili annustamist vastavalt 2,5 mmHg ja 6,0 mmHg. Pärast avanafiili manustamist esinesid 7 isikul 24st kliiniliselt potentsiaalselt olulised näitajad või olid näitajad võrreldes algnäitajatega väiksemad (vt lõik 4.4).

Stabiilset tamsulosiinravi saavatel patsientidel olid platseebost lahutatud keskmine maksimaalne süstoolse vererõhu langus seistes ja lamades pärast avanafiili annustamist vastavalt 3,6 mmHg ja 3,1

mmHg. Pärast avanafiili manustamist esinesid 5 isikul 24st kliiniliselt potentsiaalselt olulised näitajad või olid näitajad võrreldes algnäitajatega väiksemad (vt lõik 4.4). Muud hüpertensioonivastased ained peale alfablokaatorite Kliinilises uuringus hinnati avanafiili toimet valitud antihüpertensiivsete ravimite (amlodipiin ja enalapriil) hüpertensioonivastase toime tugevnemisele. Tulemused näitasid lamades mõõdetud vererõhu keskmist maksimaalset langust enalapriiliga 2/3 mmHg ja amlodipiiniga 1/−1 mmHg avanafiili koosmanustamisel võrreldes platseeboga. Statistiliselt oluline lamades mõõdetud diastoolse vererõhu maksimaalse languse erinevus esines ainult enalapriili ja avanafiiliga, vererõhu lähteväärtus taastus 4 tundi pärast avanafiili annustamist. Mõlemas kohordis esines 1 isikul vererõhu langus ilma hüpotensiooni sümptomiteta, mis lahenes 1 tunni jooksul pärast tekkimist. Avanafiilil puudus toime amlodipiini farmakokineetikale, kuid amlodipiin suurendas avanafiili maksimaalset ja koguekspositsiooni vastavalt 28% ning 60% võrra (vt lõik 4.4).

Alkohol Alkoholi tarbimine kombinatsioonis avanafiiliga võib suurendada sümptomaatilise hüpotensiooni tekkimise võimalust. Tervetel isikutel korraldatud üksikannuste kolmesuunalise ristuva ülesehitusega uuringus oli keskmine maksimaalne diastoolse vererõhu langus oluliselt suurem pärast avanafiili manustamist koos alkoholiga kui ainult avanafiili (3,2 mmHg) või alkoholi (5,0 mmHg) manustamise järel (vt lõik 4.4).

Muud erektsioonihäire ravimid Avanafiili ja teiste PDE5 inhibiitorite või muude erektsioonihäire ravimite kombinatsioonide ohutust ja efektiivsust ei ole uuritud (vt lõik 4.4).

Teiste ravimite mõju avanafiilile Avanafiil on CYP3A4 substraat ja metaboliseerub peamiselt selle kaudu. Uuringud on näidanud, et ravimid, mis inhibeerivad CYP3A4, võivad suurendada avanafiili ekspositsiooni (vt lõik 4.2).

CYP3A4 inhibiitorid Selektiivne ja väga tugev CYP3A4 inhibiitor ketokonasool (400 mg ööpäevas) suurendas avanafiili 50 mg üksikannuse C -väärtust ja plasmakontsentratsiooni (AUC) vastavalt 3 ja 14 korda ning pikendas avanafiili poolväärtusaega ligikaudu 9 tunnini. Väga tugev CYP3A4 inhibiitor ritonaviir (600 mg kaks korda ööpäevas), mis inhibeerib ka CYP2C9, suurendas avanafiili 50 mg üksikannuse C - ja AUC-väärtust vastavalt ligikaudu 2 ja 13 korda ning pikendas avanafiili poolväärtusaega max ligikaudu 9 tunnini. Teistel tugevatel CYP3A4 inhibiitoritel (nt itrakonasool, vorikonasool, klaritromütsiin, nefasodoon, sakvinaviir, nelfinaviir, indinaviir, atasanaviir ja telitromütsiin) on eeldatavalt sarnased toimed. Seepärast on avanafiili manustamine koos tugevate CYP3A4 inhibiitoritega vastunäidustatud (vt lõigud 4.2, 4.3 ja 4.4). Mõõdukas CYP3A4 inhibiitor erütromütsiin (500 mg kaks korda ööpäevas) suurendas avanafiili 200 mg üksikannuse C - ja AUC-väärtust vastavalt ligikaudu 2 ja 3 korda ning pikendas avanafiili poolväärtusaega ligikaudu 8 tunnini. Teistel mõõdukatel CYP3A4 inhibiitoritel (nt amprenaviir, aprepitant, diltiaseem, flukonasool, fosamprenaviir ja verapamiil) on eeldatavalt sarnased toimed. Samal ajal mõõdukaid CYP3A4 inhibiitoreid võtvate patsientide maksimaalne soovitatav avanafiili annus ei tohi seetõttu ületada annust 100 mg üks kord 48 tunni jooksul (vt lõik 4.2). Kuigi spetsiifilisi koostoimeid ei ole uuritud, suurendavad muud CYP3A4 inhibiitorid (sh greibimahl) avanafiili plasmakontsentratsiooni. Patsientidele tuleb soovitada hoiduda greibimahla tarvitamisest 24 tundi enne avanafiili võtmist. CYP3A4 substraat Amlodipiin (5 mg ööpäevas) suurendas avanafiili 200 mg üksikannuse C - ja AUC-väärtust vastavalt ligikaudu 28% ning 60% võrra. Neid kontsentratsiooni muutusi ei peeta kliiniliselt olulisteks. Avanafiili üksikannusel puudus mõju amlodipiini kontsentratsioonile plasmas.

Kuigi avanafiili koostoimeid rivaroksabaani ja apiksabaaniga (mõlemad on CYP3A4 substraadid) ei ole uuritud, koostoimeid eeldatavalt ei esine. Tsütokroom P450 indutseerijad CYP-indutseerijate, eriti CYP3A4-indutseerijate (nt bosentaan, karbamasepiin, efavirens, fenobarbitaal ja rifampitsiin) võimalikku toimet avanafiili farmakokineetikale ja efektiivsusele ei ole hinnatud. Avanafiili ja CYP-indutseerija samaaegset kasutamist ei soovitata, sest see võib vähendada avanafiili efektiivsust.

Avanafiili mõju muudele ravimitele Tsütokroom P450 inhibeerimine In vitro uuringute põhjal inimese maksa mikrosoomidega ei põhjusta avanafiil ravimite koostoimeid CYP1A1/2, 2A6, 2B6 ja 2E1-ga. Lisaks näitasid avanafiili metaboliidid (M4, M16 ja M27) samuti minimaalset CYP 1A1/2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ja 3A4 inhibeerimist. Nende andmete alusel ei eeldata, et avanafiilil oleks oluline mõju teistele nende ensüümide poolt metaboliseeritud ravimitele.

Kuigi in vitro andmed tuvastasid avanafiili võimaliku koostoime CYP 2C19, 2C8/9, 2D6 ja 3A4-ga, ei näidanud täiendavad kliinilised uuringud omeprasooli, rosiglitasooni ja desipramiiniga kliiniliselt olulisi koostoimeid CYP 2C19, 2C8/9 ja 2D6-ga.

Tsütokroom P450 indutseerimine CYP1A2, CYP2B6 ja CYP3A4 potentsiaalset indutseerimist avanafiili poolt hinnati primaarsetes inimese hepatotsüütides in vitro, kuid kliiniliselt olulistes kontsentratsioonides indutseerimist ei täheldatud.

Transporterid In vitro tulemused näitasid, et avanafiilil on mõõduka tugevusega P-gp substraat ja P-gp inhibiitor, digoksiini kui P-gp substraadi suhtes, kontsentratsioonides, mis on väiksemad arvutuslikest kontsentratsioonidest sooles. Avanafiili võime sekkuda teiste ravimite P-gp vahendatud transporti ei ole teada.

In vitro andmete põhjal võib avanafiil kliiniliselt olulistes kontsentratsioonides olla BCRP inhibiitor. Kliiniliselt olulistes kontsentratsioonides ei ole avanafiil OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3 ja BSEP inhibiitor.

Avanafiili mõju teistele transporteritele ei ole teada.

Riotsiguaat Prekliinilised uuringud näitasid PDE5 inhibiitoritel manustatuna kombinatsioonis riotsiguaadiga täiendavat süsteemset vererõhku alandavat toimet. Kliinilised uuringud on näidanud, et riotsiguaat suurendab PDE5 inhibiitorite vererõhku alandavat toimet. Uuritud populatsioonis ei leitud tõendeid kombinatsiooni soodsa kliinilise toime kohta. Riotsiguaadi samaaegne kasutamine PDE5 inhibiitoritega, sealhulgas avanafiiliga, on vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus Spedra ei ole näidustatud kasutamiseks naistel.

Avanafiili kasutamise kohta rasedatel andmeid ei ole. Loomkatsed ei näita otsest või kaudset kahjulikku toimet rasedusele, embrüo/loote arengule, sünnitusele ega postnataalsele arengule (vt lõik 5.3).

Imetamine Puuduvad andmed avanafiili kasutamise kohta imetamise ajal.

Fertiilsus Pärast avanafiili 200 mg suukaudsete üksikannuste manustamist tervetele vabatahtlikele ei esinenud toimeid spermatosoidide liikuvusele ega morfoloogiale. Tervetel vabatahtlikel ja kerge erektsioonihäirega täiskasvanud meestel läbiviidud kliinilises uuringus, kus 26 nädala vältel manustati suukaudselt 100 mg avanafiili ööpäevas, ei seostatud seda ühegi ebasoodsa toimega spermatosoidide kontsentratsioonile, arvule, liikuvusele ega morfoloogiale.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Spedral on kerge toime autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele. Et avanafiili kliinilistes uuringutes teatati pearinglusest ja nägemishäiretest, peavad patsiendid enne autojuhtimist või masinate kasutamist teadma, kuidas nad Spedrale reageerivad.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte Spedra ohutusprofiil põhineb kliinilises arendusprogrammis avanafiiliga ravitud 2566 uuringuosalise andmetel. Kliinilistes uuringutes kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimed olid peavalu, punetus, nina ja ninakõrvalurgete kinnisus ning seljavalu. Avanafiiliga ravitud isikutel esines kõrvaltoimeid ja ülitundlikkusreaktsioone sagedamini neil, kelle kehamassiindeks (KMI) oli < 25 (normaalse KMI-ga isikud).

Pikaajalises kliinilises uuringus vähenes kõrvaltoimetega patsientide hulk ravimi võtmise aja pikenemisel.

Kõrvaltoimete loetelu tabelina Allolevas tabelis on toodud platseebokontrollitud kliinilistes uuringutes täheldatud kõrvaltoimed MedDRA sageduse alusel: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10 000) ja teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Igas esinemissageduse rühmas on kõrvaltoimed esitatud raskuse vähenemise järjekorras.

Organsüsteemi klass Sage Aeg-ajalt Harv Infektsioonid ja Gripp infestatsioonid Nasofarüngiit Immuunsüsteemi häired Ainevahetus- ja toitumishäired Psühhiaatrilised Enneaegne häired seemnepurse Närvisüsteemi häired Peavalu Unisus Silmakahjustused Ähmane nägemine Südamehäired Südamepekslemine Vaskulaarsed häired Nahapunetus Kuumahood

Organsüsteemi klass Sage Aeg-ajalt Harv Respiratoorsed, Ninakõrvalurgete Ülemiste rindkere ja Ninakinnisus kinnisus hingamisteede mediastiinumi häired Pingutusdüspnoe kinnisus Seedetrakti häired Oksendamine Naha ja nahaaluskoe kahjustused Skeletilihaste ja Seljavalu sidekoe kahjustused Lihasjäikus Neerude ja kuseteede häired Reproduktiivsüsteemi ja rinnanäärmete häired Üldised häired ja manustamiskoha Kurnatus reaktsioonid Uuringud Teiste PDE5 inhibiitorite korral täheldatud valitud kõrvaltoimete kirjeldus Teiste PDE5 inhibiitorite korral on turuletulekujärgsel perioodil ja kliinilistes uuringutes teatatud väikesest arvust mittearteriitilise isheemilise optilise neuropaatia (NAION) ning äkilisest kuulmiskaotuse juhtudest. Avanafiili kliinilistes uuringutes ühestki juhust ei teatatud (vt lõik 4.4). Teiste PDE5 inhibiitorite korral on turuletulekujärgsel perioodil ja kliinilistes uuringutes teatatud väikesest arvust priapismi juhtudest. Avanafiili kliinilistes uuringutes ühestki juhust ei teatatud. Teiste PDE5 inhibiitorite korral on turuletulekujärgsel perioodil ja kliinilistes uuringutes teatatud väikesest arvust hematuuria, hematospermia ja peenise verejooksu juhtudest.

Hüpotensioonist on turuletulekujärgselt teatatud teiste PDE5 inhibiitorite puhul ja avanafiili kliinilistes uuringutes on teatatud pearinglusest, mis on tavaliselt madala vererõhuga kaasnev sümptom (vt lõik 4.5).

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

Tervetele vabatahtlikele on manustatud avanafiili kuni 800 mg üksikannusena ja patsientidele on manustatud korduvannuseid kuni 300 mg ööpäevas. Kõrvaltoimed olid sarnased nendega, mida täheldati väiksemate annuste korral, kuid esinemissagedus ja raskus olid suuremad.

Üleannustamisel tuleb vajaduse korral võtta standardseid toetavaid meetmeid. Renaalne dialüüs ei suurenda eeldatavasti kliirensit, sest avanafiil on tugevasti seotud plasmavalkudega ega eritu uriiniga.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: uroloogias kasutatavad ained, erektsioonihäirete korral kasutatavad ained ATC-kood: G04BE10

Toimemehhanism Avanafiil on tsüklilise guanosiinmonofosfaadi (cGMP)-spetsiifilise fosfodiesteraas V (PDE5) selektiivne ja tugev pöörduv inhibiitor. Kui seksuaalne stimulatsioon põhjustab lämmastikoksiidi lokaalset vabanemist, suurendab PDE5 inhibeerimine avanafiili poolt cGMP kontsentratsiooni peenise korgaskehas. See põhjustab silelihaste lõõgastumist ja vere sissevoolu peenisekudedesse, tekitades sellega erektsiooni. Avanafiilil puudub toime, kui puudub seksuaalse stimuleerimine.

Farmakodünaamilised toimed In vitro uuringud on tõendanud, et avanafiil on PDE5 suhtes väga selektiivne. Toime on tugevam PDE5-le kui teistele tuntud fosfodiesteraasidele (> 100 korda suurem kui PDE6-le; > 1000 korda suurem kui PDE4, PDE8 ja PDE10-le; > 5000 korda suurem kui PDE2-le ja PDE7-le; > 10 000 korda suurem kui PDE1, PDE3, PDE9 ja PDE11-le). Avanafiil on > 100 korda tugevam PDE5 suhtes kui PDE6 suhtes, mida leidub võrkkestas ja mille funktsioon on fototransduktsioon. Oluline on ligikaudu 20 000 korda suurem selektiivsus PDE5 kui PDE3 suhtes, mis on südames ja veresoontes sisalduv ensüüm, sest PDE3 osaleb südame kontraktiilsuse reguleerimises.

Peenise pletüsmograafia uuringus (RigiScan) tekitas 200 mg avanafiili annus erektsioone, mida peeti mõnel mehel juba 20 minutit pärast annustamist suguühte jaoks piisavaks (60% jäikus RigiScani järgi). Osalejate üldine ravivastus avanafiilile oli võrreldes platseeboga statistiliselt erinev 20…40- minutilise ajaintervalli jooksul.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus Kliinilistes uuringutes hinnati avanafiili toimet erektsioonihäirega meeste võimele saavutada maksimaalne erektsioon, mis on piisav rahuldavaks suguühteks. Avanafiili hinnati neljas kuni 3 kuud kestnud randomiseeritud topeltpimedas platseebokontrollitud paralleelrühmadega uuringus erektsioonihäiretega üldpopulatsioonis, erektsioonihäire ja 1. või 2. tüüpi diabeediga patsientidel ning erektsioonihäirega patsientidel pärast bilateraalset närve säästvat radikaalset prostatektoomiat. Neljandas uuringus uuriti kahe annuse (100 mg ja 200 mg) avanafiili toime algust seoses iga isikuga seotud seksuaalühte üritustega, mis lõppesid eduka seksuaalvahekorraga. Kokku 1774 patsienti said avanafiili, mida võeti vajaduse korral vastavalt annuses 50 mg (üks uuring), 100 mg ja 200 mg (neli uuringut). Patsiente juhendati, et nad võtaksid uuringuravimi 1 annuse 30 minutit enne suguühte

algust. Avanafiili erotogeense toime alguse hindamiseks julgustati neljandas uuringus patsiente üritama suguühet ligikaudu 15 minutit pärast 100 mg või 200 mg ravimiannuse võtmist. Patsientide alarühm osales ka avatud jätku-uuringus, kus 493 patsienti said avanafiili vähemalt 6 kuud ja 153 patsienti vähemalt 12 kuud. Patsientidele määrati algul 100 mg avanafiili ja millal tahes uuringu jooksul võisid nad taotleda avanafiili annuse suurendamist 200 mg-ni või vähendamist 50 mg-ni sõltuvalt individuaalsest ravivastusest.

Kõigis uuringutes täheldati avanafiili kõigi kolme annuse korral kõigi esmaste efektiivsusnäitajate statistiliselt olulist paranemist võrreldes platseeboga. Erinevused säilisid pikaajalisel ravil (nii üldises erektsioonihäirete populatsioonis, erektsioonihäiretega diabeetikutel ja erektsioonihäiretega meestel, kellele oli tehtud kahepoolne närve säästev radikaalne prostatektoomia kui ka avatud jätku-uuringus).

Erektsioonihäiretega üldpopulatsioonis oli edukate suguühete keskmine protsent 47%, 58% ja 59% vastavalt avanafiili 50 mg, 100 mg ja 200 mg annuse rühmades, võrreldes ligikaudu 28% platseebo korral.

1. või 2. tüüpi diabeediga meestel oli edukate suguühete keskmine protsent 34% ja 40% vastavalt avanafiili 100 mg ja 200 mg annuse rühmades ning platseebo korral ligikaudu 21%.

Edukate suguühete keskmine protsent oli erektsioonihäirega meestel pärast bilateraalset närve säästvat prostatektoomiat 23% ja 26% vastavalt avanafiili 100 mg ja 200 mg annuse rühmades ning platseebo korral ligikaudu 9%.

Toime alguse uuringus näitas avanafiil statistiliselt olulist paranemist esmases tulemusnäitajas (keskmiselt edukaid ravivastuseid isiku kohta pärast ravimannuse manustamist, vastavalt seksuaalkogemuse profiilile, Sexual Encounter Profile 3, SEP) võrreldes platseeboga, mille tulemusel oli edukaid suguühteid ligikaudu 15 minutit pärast 100 mg manustamist 24,71% ja ligikaudu 15 minutit pärast 200 mg manustamist 28,18%, platseebo korral oli see 13,78%.

Võrreldes platseeboga oli kõigis avanafiili põhiuuringutes edukate suguühete protsent oluliselt suurem kõigi avanafiili annustega kõigi uuritud annustamisjärgsete intervallide korral.

Lapsed Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama Spedraga läbi viidud uuringute tulemusi laste kõikide alarühmade kohta erektsioonihäire korral (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Avanafiil imendub pärast suukaudset manustamist kiiresti, mediaanne T on 30…45 minutit. Avanafiili farmakokineetika on annustega proportsionaalne soovitatud annusevahemikus. Avanafiil eritub peamiselt maksas metaboliseerumise teel (peamiselt CYP3A4). Samaaegne tugevate CYP3A4 inhibiitorite (nt ketokonasool ja ritonaviir) kasutamine on seotud avanafiili suurenenud plasmakontsentratsiooniga (vt lõik 4.5). Avanafiili terminaalne poolväärtusaeg on ligikaudu 6…17 tundi. Imendumine Avanafiil imendub kiiresti. Maksimaalne plasmakontsentratsioon saavutatakse 0,5…0,75 tundi pärast suukaudset manustamist tühja kõhuga. Kui avanafiili võetakse koos suure rasvasisaldusega toiduga, on imendumiskiirus väiksem, keskmine viivitus T on 1,25 tundi ja C -väärtuse keskmine vähenemine on 39% (200 mg annus). Plasma kontsentratsiooni-aja kõvera alune pindala (AUC) ei muutunud. Avanafiili C -väärtuseväikeste muutuste kliiniline tähtsus arvatakse olevat minimaalne. max Jaotumine Avanafiil seondub plasmavalkudega ligikaudu 99% ulatuses. Valkudega seondumine ei sõltu toimeaine üldkontsentratsioonist, vanusest, neeru- ega maksatalitlusest. Avanafiil ei akumuleerunud plasmas annustamisel 200 mg kaks korda ööpäevas 7 päeva jooksul. 45…90 minutit pärast

annustamist mõõdeti tervetel vabatahtlikel avanafiili kogust spermas ja leiti, et patsientide spermas võib esineda vähem kui 0,0002% manustatud annusest. Biotransformatsioon Afanafiili metabolism toimub peamiselt maksa mikrosomaalsete isoensüümide CYP3A4 (põhirada) ja CYP2C9 (kõrvalrada) kaudu. Peamiste tsirkuleerivate metaboliitide M4 ja M16 plasmakontsentratsioon on lähteühendi kontsentratsioonist vastavalt ligikaudu 23% ja 29%. Metaboliidil M4 on avanafiili profiiliga sarnane fosfodiesteraasi selektiivsusprofiil ja in vitro PDE5 inhibeerimise tugevus on 18% avanafiili väärtusest. M4 moodustab seepärast ligikaudu 4% kogu farmakoloogilisest aktiivsusest. M16 metaboliit oli inaktiivne PDE5 suhtes.

Eritumine Avanafiil metaboliseerub inimestel ulatuslikult. Pärast suukaudset manustamist eritub avanafiil metaboliitidena peamiselt roojas (ligikaudu 63% manustatud suukaudsest annusest) ja vähem uriinis (ligikaudu 21% manustatud suukaudsest annusest).

Teised patsientide erirühmad Eakad Eakatel patsientidel (vähemalt 65-aastased) esines samasugune plasmakontsentratsioon, nagu täheldati noorematel patsientidel (18…45-aastased). Samas on andmed üle 70-aastaste patsientide kohta piiratud.

Neerukahjustus Kerge (kreatiniini kliirens ≥ 50…< 80 ml/min) ja mõõduka (kreatiniini kliirens ≥ 30…< 50 ml/min) neerukahjustusega isikutel ei olnud 200 mg avanafiili üksikannuse farmakokineetika muutunud. Raske neerupuudulikkusega või hemodialüüsi saavate lõppstaadiumis neeruhaigusega patsientide kohta andmed puuduvad.

Maksakahjustus Kerge maksakahjustusega (Childi-Pugh’ klass A) isikutel esines avanafiili 200 mg üksikannuse manustamisel võrreldav plasmakontsentratsioon normaalse maksatalitlusega isikutega.

Mõõduka maksakahjustusega (Childi-Pugh’ klass B) isikutel oli kontsentratsioon 4 tundi pärast avanafiili 200 mg annuse manustamist väiksem kui normaalse maksatalitlusega isikutel. Maksimaalne kontsentratsioon ja AUC olid sarnased normaalse maksatalitlusega isikutel avanafiili efektiivse 100 mg annuse puhul.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Farmakoloogilise ohutuse, korduvtoksilisuse, genotoksilisuse, kartsinogeensuse ja reproduktsioonitoksilisuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele. Rottide fertiilsuse ja varase embrüonaalarengu uuringus esines fertiilsuse ja spermatososidide liikuvuse vähenemine ning östraaltsüklite muutused. Ebanormaalsete spermatosoidide suurenenud protsent esines annuses 1000 mg/kg/d, see annus põhjustas toksilisust ka ravitud isas- ja emasloomadel. Mõju fertiilsusele või spermatosoidide parameetritele ei täheldatud annustes kuni 300 mg/kg/d (isastel rottidel ületas AUC 9 korda inimese AUC, mis põhineb sidumata AUC alusel 200 mg annuse korral). Hiirtel või rottidel, kellele manustati annuseid kuni 600 või 1000 mg/kg/d 2 aasta jooksul, ei täheldatud raviga seotud testikulaarseid leide. Koertel, kellele manustati avanafiili 9 kuud ekspositsiooniga, mis ületas 110 korda inimestel esineva AUC maksimaalse soovitatava inimannuse (MHRD) korral, ei täheldatud samuti testikulaarseid leide.

Tiinetel rottidel ei täheldatud teratogeensuse, embrüotoksilisuse või fetotoksilisuse leide annustes kuni 300 mg/kg/d (ligikaudu 15 korda suurem kui MRHD mg/m2 alusel 60 kg isikul). Emasloomale manustatava toksilise annuse 1000 mg/kg/d (ligikaudu 49 korda suurem kui MRHD mg/m2 alusel) korral vähenes loote kehakaal teratogeensuse nähtudeta. Tiinetel küülikutel ei täheldatud teratogeensust, embrüotoksilisust ega fetotoksilisust annustes kuni 240 mg/kg/d (ligikaudu 23 korda

suurem kui MRHD mg/m2 alusel). Küülikute uuringus esines toksilisus emasloomadele annuses 240 mg/kg/d. Rottide pre- ja postnataalse arengu uuringus esines poegadel püsiv kehakaalu vähenemine annuste 300 mg/kg/d ja üle selle (ligikaudu 15 korda suurem kui MRHD mg/m2 alusel) korral ning hilinenud seksuaalareng annuste 600 mg/kg/d (ligikaudu 29 korda suurem kui MRHD mg/m2 alusel) korral.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Mannitool Fumaarhape Hüdroksüpropüültselluloos Hüdroksüpropüültselluloos, väheasendatud Kaltsiumkarbonaat Magneesiumstearaat Kollane raudoksiid (E172)

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

5 aastat

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

PVC/PCTFE/alumiinium või PVC/PVDC/alumiinium perforeeritud üksikannuselised blistrid karpides 4x1, 8x1 ja 12x1 tabletiga.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Erinõuded puuduvad.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Phoenix Labs Unlimited Company Suite 12, Bunkilla Plaza Bracetown Business Park Clonee, County Meath Iirimaa

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/13/841/001-003 EU/1/13/841/012-014

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE / MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 21/06/2013 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 23/04/2018

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel http://www.ema.europa.eu

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Spedra 100 mg tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks tablett sisaldab 100 mg avanafiili.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Tablett. Kahvatukollased ovaalsed tabletid, mille ühele küljele on pressitud „100”.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Erektsioonihäirete ravi täiskasvanud meestel.

Spedra efektiivseks toimeks on vajalik seksuaalne stimulatsioon.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Kasutamine täiskasvanud meestel Soovitatav annus on 100 mg, mis võetakse vajaduse korral ligikaudu 15...30 minutit enne suguühet (vt lõik 5.1). Sõltuvalt efektiivsusest ja taluvusest tohib annust suurendada maksimaalse annuseni 200 mg või vähendada 50 mg-ni. Maksimaalne annustamissagedus on üks kord ööpäevas. Ravivastuse saavutamiseks on vaja seksuaalset stimuleerimist.

Patsientide eripopulatsioonid

Eakad (≥ 65-aastased) Eakatel patsientidel ei ole vaja annust kohandada. Andmed eakate (70-aastaste ja vanemate patsientide) kohta on piiratud. Neerukahjustus Kerge kuni mõõduka neerukahjustusega (kreatiniini kliirens ≥ 30 ml/min) patsientidel ei ole annuse kohandamist vaja. Raske neerukahjustusega (kreatiniini kliirens < 30 ml/min) patsientidele on Spedra vastunäidustatud (vt lõigud 4.3 ja 5.2). Kerge või mõõduka neerukahjustusega patsientidel (kreatiniini kliirens ≥ 30 ml/min, aga < 80 ml/min), kes osalesid III faasi uuringutes, ilmnes nõrgem toime kui normaalse neerutalitlusega isikutel.

Maksakahjustus Raske maksakahjustusega patsientidele (Childi-Pugh’ klass C) on Spedra vastunäidustatud (vt lõigud 4.3 ja 5.2). Kerge kuni mõõduka maksakahjustusega (Childi-Pugh’ klass A või B) patsiendid peavad ravi alustama minimaalse toimiva annusega ja kohandama annust vastavalt taluvusele.

Kasutamine diabeediga meestel Diabeediga patsientidel ei ole annuse kohandamist vaja.

Lapsed Puudub Spedra asjakohane kasutus lastel erektsioonihäire näidustusel. Kasutamine patsientidel, kes võtavad teisi ravimeid

Kasutamine koos CYP3A4 inhibiitoritega Avanafiili kasutamine koos tugevate CYP3A4 inhibiitoritega (sh ketokonasool, ritonaviir, atasanaviir, klaritromütsiin, indinaviir, itrakonasool, nefasodoon, nelfinaviir, sakvinaviir ja telitromütsiin) on vastunäidustatud (vt lõigud 4.3, 4.4 ja 4.5).

Patsiendid, kes saavad samal ajal ravi mõõdukate CYP3A4 inhibiitoritega (sh erütromütsiin, amprenaviir, aprepitant, diltiaseem, flukonasool, fosamprenaviir ja verapamiil), ei tohi avanafiili maksimaalne soovitatav annus ületada 100 mg ning annustevaheline intervall peab olema vähemalt 48 tundi (vt lõik 4.5).

Manustamisviis Suukaudne. Kui Spedrat võetakse koos toiduga, võib toime algus võrreldes tühja kõhuga olla hilisem (vt lõik 5.2).

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

Patsiendid, kes kasutavad mis tahes kujul nitraate või lämmastikoksiidi doonoreid (nt amüülnitrit) (vt lõik 4.5).

Fosfodiesteraas V (PDE5) inhibiitorite, sealhulgas avanafiili, koosmanustamine guanülaattsüklaasi stimulaatoritega nagu riotsiguaat on vastunäidustatud, sest see võib põhjustada sümptomaatilist hüpotensiooni (vt lõik 4.5).

Enne Spedra määramist olemasoleva kardiovaskulaarse haigusega patsientidele peavad arstid kaaluma suguühet kui võimalikku riski südamele.

Avanafiili kasutamine on vastunäidustatud patsientidele, kellel on:

• olnud müokardiinfarkt, insult või eluohtlik arütmia viimase 6 kuu jooksul;
• rahuolekus hüpotensioon (vererõhk < 90/50 mmHg) või hüpertensioon (vererõhk > 170/100 mmHg);
• ebastabiilne stenokardia, suguühte ajal esinev stenokardia või NYHA II klassi või suurema klassi südame paispuudulikkus.

Raske maksakahjustusega patsiendid (Childi-Pugh’ klass C).

Raske neerukahjustusega patsiendid (kreatiniini kliirens < 30 ml/min).

Patsiendid, kellel on ühes silmas nägemiskaotus mittearteriitilise eesmise isheemilise optilise neuropaatia (NAION) tõttu, sõltumata sellest, kas see episood oli seotud varasema kokkupuutega PDE5 inhibiitoritega või mitte (vt lõik 4.4).

Teadaolevate pärilike degeneratiivsete silma võrkkesta haigustega patsiendid.

Patsiendid, kes kasutavad tugevaid CYP3A4 inhibiitoreid (sh ketokonasool, ritonaviir, atasanaviir, klaritromütsiin, indinaviir, itrakonasool, nefasodoon, nelfinaviir, sakvinaviir ja telitromütsiin) (vt lõigud 4.2, 4.4 ja 4.5).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Enne farmakoloogilise ravi kaalumist tuleb võtta meditsiiniline anamnees ja teha füüsiline läbivaatus erektsioonihäire diagnoosimiseks ning selle võimalike põhjuste leidmiseks. Kardiovaskulaarne seisund Enne erektsioonihäire mis tahes ravi määramist peab arst hindama patsiendi kardiovaskulaarset seisundit, sest suguühtega kaasneb teatud risk südamele (vt lõik 4.3). Avanafiilil on vasodilateerivad omadused, põhjustades kerget ja mööduvat vererõhu langust (vt lõik 4.5) ja tugevdades sellega nitraatide hüpotensiivset toimet (vt lõik 4.3). Vasaku vatsakese väljavoolu takistusega, nt aordistenoosi ja idiopaatilise hüpertroofilise subaortaalse stenoosiga patsiendid võivad olla tundlikud vasodilataatorite, sh PDE5 inhibiitorite toime suhtes.

Priapism Patsiendid, kellel esinevad vähemalt 4 tundi kestvad erektsioonid (priapism), peavad pöörduma otsekohe arsti poole. Kui priapismi ei ravita kohe, võib see kahjustada peenisekude ja põhjustada potentsi püsivat kaotust. Avanafiili tuleb kasutada ettevaatlikult patsientidel, kellel esineb peenise anatoomiline deformatsioon (nt angulatsioon, kavernoosne fibroos või Peyronie’ tõbi), või patsientidel, kellel esinevad seisundid, mis võivad soodustada priapismi teket (sirprakuline aneemia, hulgimüeloom või leukeemia).

Nägemishäired PDE5 inhibiitorite kasutamisega seoses on teatatud nägemishäiretest, sh tsentraalsest seroossest korinoretinopaatiast (CSCR) ja mittearteriitilise eesmise isheemilise optilise neuropaatia (NAION) juhtudest. Patsiendile tuleb soovitada äkki tekkivate nägemishäirete korral lõpetada Spedra kasutamine ja pöörduda otsekohe arsti poole (vt lõik 4.3).

Mõju verejooksule Inimese trombotsüütidega in vitro korraldatud uuringute andmetel puudub PDE5 inhibiitoritel iseenesest toime trombotsüütide agregatsioonile, kuid suurtes (supraterapeutilises) annustes võivad need tugevdada lämmastikoksiidi doonori naatriumnitroprussiidi antiagregatiivset toimet. Inimestel ei mõjuta PDE5 inhibiitorid veritsusaega kasutamisel üksi või kombinatsioonis atsetüülsalitsüülhappega.

Puudub ohutusteave avanafiili manustamise kohta veritsushäirete või aktiivse peptilise haavandiga patsientidele. Avanafiili tohib nende seisunditega patsientidele seepärast manustada alles pärast hoolikat kasulikkuse ja riski hindamist.

Kuulmise halvenemine või äkiline kuulmiskaotus Patsientidele tuleb selgitada, et nad kuulmise äkilise halvenemise või kaotuse korral lõpetaksid PDE5 inhibiitorite, sh avanafiili võtmise ja pöörduksid kohe arsti poole. Sellistest nähtudest, millega võivad kaasneda tinnitus ja peapööritus, on teatatud ajalises seoses PDE5 inhibiitorite võtmisega. Ei ole võimalik määrata, kas need nähud on otseselt seotud PDE5 inhibiitorite kasutamise või muude teguritega. Kasutamine koos alfablokaatoritega Alfablokaatorite ja avanafiili samaaegne kasutamine võib põhjustada mõnel patsiendil sümptomaatilist hüpotensiooni aditiivsete vasodilateerivate toimete tõttu (vt lõik 4.5). Kaaluda tuleb järgmisi asjaolusid:

• Enne Spedra-ravi alustamist peab patsientide ravi alfablokaatoritega olema stabiilne. Patsientidel, kelle hemodünaamika on ebastabiilne alfablokaatorite monoteraapia ajal, esineb avanafiili samaaegsel kasutamisel suurenenud sümptomaatilise hüpotensiooni tekkerisk.
• Patsientidel, kelle seisund alfablokaatoritega ravi ajal on stabiilne, tuleb ravi avanafiiliga alustada väikseima annusega (50 mg).
• Patsientidel, kes juba võtavad optimaalset Spedra annust, tuleb ravi alfablokaatoritega alustada väikseima annusega. Alfablokaatori annuse järkjärguline suurendamine võib olla seotud edasise vererõhu langusega avanafiili võtmisel.

• Avanafiili ja alfablokaatorite ohutut kooskasutamist võivad mõjutada muud tegurid, sealhulgas intravaskulaarse ruumala vähenemine ja teised antihüpertensiivsed ravimid.

Kasutamine koos CYP3A4 inhibiitoritega Avanafiili manustamine koos tugevate CYP3A4 inhibiitoritega (nt ketokonasool või ritonaviir) on vastunäidustatud (vt lõigud 4.2, 4.3 ja 4.5). Kasutamine koos teiste erektsioonihäire ravimitega Spedra ja teiste PDE5 inhibiitorite või muude erektsioonihäire ravimite kombinatsiooni ohutust ja efektiivsust ei ole uuritud. Patsientidele tuleb öelda, et nad ei kasutaks Spedrat sellistes kombinatsioonides.

Kasutamine koos alkoholiga Alkoholi tarbimine koos avanafiiliga võib suurendada sümptomaatilise hüpotensiooni võimalust (vt lõik 4.5). Patsientidele tuleb öelda, et avanafiili ja alkoholi samaaegne kasutamine võib suurendada hüpotensiooni, pearingluse või minestamise tõenäosust. Arst peab rääkima patsientidele, mida teha posturaalse hüpotensiooni nähtude korral.

Uurimata populatsioonid Avanafiili ei ole hinnatud patsientidel, kelle erektsioonihäire põhjuseks on seljaajuvigastus või muud neuroloogilised häired, ega raske neeru- või maksakahjustusega patsientidel.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Farmakodünaamiliste koostoimete võimalus avanafiiliga Nitraadid On tõendatud, et tervetel isikutel tugevdab avanafiil nitraatide hüpotensiivset toimet võrreldes platseeboga. Arvatakse, et selle põhjuseks on nitraatide ja avanafiili kombineeritud toime lämmastikoksiidi/cGMP rajale. Avanafiili manustamine on seepärast patsientidele, kes kasutavad mis tahes kujul nitraate või lämmastikoksiidi doonoreid (nt amüülnitrit), vastunäidustatud. Kui nitraadi manustamist peetakse eluohtlikus olukorras meditsiiniliselt vajalikuks, on patsiendil, kes on võtnud avanafiili 12 tunni jooksul, olulise ja potentsiaalselt ohtliku vererõhu languse tõenäosus suurenenud. Sellistes tingimustes tohib nitraate manustada ainult hoolika meditsiinilise järelevalve all koos asjakohase hemodünaamika jälgimisega (vt lõik 4.3).

Süsteemset vererõhku langetavad ravimid Vasodilataatorina võib avanafiil langetada süsteemset vererõhku. Kui Spedrat kasutatakse kombinatsioonis teise süsteemset vererõhku langetava ravimiga, võivad lisatoimed põhjustada sümptomaatilist hüpotensiooni (nt pearinglus, peapööritus, minestamine või minestamistunne). III faasi kliinilistes uuringutes ei esinenud hüpotensiooni juhte, kuid esines mõni pearingluse episood (vt lõik 4.8). Avanafiili III faasi kliinilistes uuringutes esines üks minestamisepisood platseeboga ja üks episood 100 mg avanafiiliga. Vasaku vatsakese väljavoolu takistusega (nt aordistenoos, idiopaatiline hüpertroofiline subaortaalne stenoos) patsiendid ja patsiendid, kelle vererõhu autonoomne regulatsioon on tugevasti häiritud, võivad olla eriti tundlikud vasodilataatorite, sealhulgas avanafiili toime suhtes (vt lõik 4.4).

Alfablokaatorid Hemodünaamilisi koostoimeid doksasosiini ja tamsulosiiniga uuriti tervetel isikutel kaheperioodilise ristuva ülesehitusega uuringus. Stabiilset doksasosiinravi saavatel patsientidel olid platseebost lahutatud keskmine maksimaalne süstoolse vererõhu langus seistes ja lamades pärast avanafiili annustamist vastavalt 2,5 mmHg ja 6,0 mmHg. Pärast avanafiili manustamist esinesid 7 isikul 24st kliiniliselt potentsiaalselt olulised näitajad või olid näitajad võrreldes algnäitajatega väiksemad (vt lõik 4.4).

Stabiilset tamsulosiinravi saavatel patsientidel olid platseebost lahutatud keskmine maksimaalne süstoolse vererõhu langus seistes ja lamades pärast avanafiili annustamist vastavalt 3,6 mmHg ja 3,1

mmHg. Pärast avanafiili manustamist esinesid 5 isikul 24st kliiniliselt potentsiaalselt olulised näitajad või olid näitajad võrreldes algnäitajatega väiksemad (vt lõik 4.4). Muud hüpertensioonivastased ained peale alfablokaatorite Kliinilises uuringus hinnati avanafiili toimet valitud antihüpertensiivsete ravimite (amlodipiin ja enalapriil) hüpertensioonivastase toime tugevnemisele. Tulemused näitasid lamades mõõdetud vererõhu keskmist maksimaalset langust enalapriiliga 2/3 mmHg ja amlodipiiniga 1/−1 mmHg avanafiili koosmanustamisel võrreldes platseeboga. Statistiliselt oluline lamades mõõdetud diastoolse vererõhu maksimaalse languse erinevus esines ainult enalapriili ja avanafiiliga, vererõhu lähteväärtus taastus 4 tundi pärast avanafiili annustamist. Mõlemas kohordis esines 1 isikul vererõhu langus ilma hüpotensiooni sümptomiteta, mis lahenes 1 tunni jooksul pärast tekkimist. Avanafiilil puudus toime amlodipiini farmakokineetikale, kuid amlodipiin suurendas avanafiili maksimaalset ja koguekspositsiooni vastavalt 28% ning 60% võrra (vt lõik 4.4).

Alkohol Alkoholi tarbimine kombinatsioonis avanafiiliga võib suurendada sümptomaatilise hüpotensiooni tekkimise võimalust. Tervetel isikutel korraldatud üksikannuste kolmesuunalise ristuva ülesehitusega uuringus oli keskmine maksimaalne diastoolse vererõhu langus oluliselt suurem pärast avanafiili manustamist koos alkoholiga kui ainult avanafiili (3,2 mmHg) või alkoholi (5,0 mmHg) manustamise järel (vt lõik 4.4).

Muud erektsioonihäire ravimid Avanafiili ja teiste PDE5 inhibiitorite või muude erektsioonihäire ravimite kombinatsioonide ohutust ja efektiivsust ei ole uuritud (vt lõik 4.4).

Teiste ravimite mõju avanafiilile Avanafiil on CYP3A4 substraat ja metaboliseerub peamiselt selle kaudu. Uuringud on näidanud, et ravimid, mis inhibeerivad CYP3A4, võivad suurendada avanafiili ekspositsiooni (vt lõik 4.2).

CYP3A4 inhibiitorid Selektiivne ja väga tugev CYP3A4 inhibiitor ketokonasool (400 mg ööpäevas) suurendas avanafiili 50 mg üksikannuse C -väärtust ja plasmakontsentratsiooni (AUC) vastavalt 3 ja 14 korda ning pikendas avanafiili poolväärtusaega ligikaudu 9 tunnini. Väga tugev CYP3A4 inhibiitor ritonaviir (600 mg kaks korda ööpäevas), mis inhibeerib ka CYP2C9, suurendas avanafiili 50 mg üksikannuse C - ja AUC-väärtust vastavalt ligikaudu 2 ja 13 korda ning pikendas avanafiili poolväärtusaega max ligikaudu 9 tunnini. Teistel tugevatel CYP3A4 inhibiitoritel (nt itrakonasool, vorikonasool, klaritromütsiin, nefasodoon, sakvinaviir, nelfinaviir, indinaviir, atasanaviir ja telitromütsiin) on eeldatavalt sarnased toimed. Seepärast on avanafiili manustamine koos tugevate CYP3A4 inhibiitoritega vastunäidustatud (vt lõigud 4.2, 4.3 ja 4.4). Mõõdukas CYP3A4 inhibiitor erütromütsiin (500 mg kaks korda ööpäevas) suurendas avanafiili 200 mg üksikannuse C - ja AUC-väärtust vastavalt ligikaudu 2 ja 3 korda ning pikendas avanafiili poolväärtusaega ligikaudu 8 tunnini. Teistel mõõdukatel CYP3A4 inhibiitoritel (nt amprenaviir, aprepitant, diltiaseem, flukonasool, fosamprenaviir ja verapamiil) on eeldatavalt sarnased toimed. Samal ajal mõõdukaid CYP3A4 inhibiitoreid võtvate patsientide maksimaalne soovitatav avanafiili annus ei tohi seetõttu ületada annust 100 mg üks kord 48 tunni jooksul (vt lõik 4.2). Kuigi spetsiifilisi koostoimeid ei ole uuritud, suurendavad muud CYP3A4 inhibiitorid (sh greibimahl) avanafiili plasmakontsentratsiooni. Patsientidele tuleb soovitada hoiduda greibimahla tarvitamisest 24 tundi enne avanafiili võtmist. CYP3A4 substraat Amlodipiin (5 mg ööpäevas) suurendas avanafiili 200 mg üksikannuse C - ja AUC-väärtust vastavalt ligikaudu 28% ning 60% võrra. Neid kontsentratsiooni muutusi ei peeta kliiniliselt olulisteks. Avanafiili üksikannusel puudus mõju amlodipiini kontsentratsioonile plasmas.

Kuigi avanafiili koostoimeid rivaroksabaani ja apiksabaaniga (mõlemad on CYP3A4 substraadid) ei ole uuritud, koostoimeid eeldatavalt ei esine. Tsütokroom P450 indutseerijad CYP-indutseerijate, eriti CYP3A4-indutseerijate (nt bosentaan, karbamasepiin, efavirens, fenobarbitaal ja rifampitsiin) võimalikku toimet avanafiili farmakokineetikale ja efektiivsusele ei ole hinnatud. Avanafiili ja CYP-indutseerija samaaegset kasutamist ei soovitata, sest see võib vähendada avanafiili efektiivsust.

Avanafiili mõju muudele ravimitele Tsütokroom P450 inhibeerimine In vitro uuringute põhjal inimese maksa mikrosoomidega ei põhjusta avanafiil ravimite koostoimeid CYP1A1/2, 2A6, 2B6 ja 2E1-ga. Lisaks näitasid avanafiili metaboliidid (M4, M16 ja M27) samuti minimaalset CYP 1A1/2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ja 3A4 inhibeerimist. Nende andmete alusel ei eeldata, et avanafiilil oleks oluline mõju teistele nende ensüümide poolt metaboliseeritud ravimitele.

Kuigi in vitro andmed tuvastasid avanafiili võimaliku koostoime CYP 2C19, 2C8/9, 2D6 ja 3A4-ga, ei näidanud täiendavad kliinilised uuringud omeprasooli, rosiglitasooni ja desipramiiniga kliiniliselt olulisi koostoimeid CYP 2C19, 2C8/9 ja 2D6-ga.

Tsütokroom P450 indutseerimine CYP1A2, CYP2B6 ja CYP3A4 potentsiaalset indutseerimist avanafiili poolt hinnati primaarsetes inimese hepatotsüütides in vitro, kuid kliiniliselt olulistes kontsentratsioonides indutseerimist ei täheldatud.

Transporterid In vitro tulemused näitasid, et avanafiilil on mõõduka tugevusega P-gp substraat ja P-gp inhibiitor, digoksiini kui P-gp substraadi suhtes, kontsentratsioonides, mis on väiksemad arvutuslikest kontsentratsioonidest sooles. Avanafiili võime sekkuda teiste ravimite P-gp vahendatud transporti ei ole teada.

In vitro andmete põhjal võib avanafiil kliiniliselt olulistes kontsentratsioonides olla BCRP inhibiitor. Kliiniliselt olulistes kontsentratsioonides ei ole avanafiil OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3 ja BSEP inhibiitor.

Avanafiili mõju teistele transporteritele ei ole teada.

Riotsiguaat Prekliinilised uuringud näitasid PDE5 inhibiitoritel manustatuna kombinatsioonis riotsiguaadiga täiendavat süsteemset vererõhku alandavat toimet. Kliinilised uuringud on näidanud, et riotsiguaat suurendab PDE5 inhibiitorite vererõhku alandavat toimet. Uuritud populatsioonis ei leitud tõendeid kombinatsiooni soodsa kliinilise toime kohta. Riotsiguaadi samaaegne kasutamine PDE5 inhibiitoritega, sealhulgas avanafiiliga, on vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus Spedra ei ole näidustatud kasutamiseks naistel.

Avanafiili kasutamise kohta rasedatel andmeid ei ole. Loomkatsed ei näita otsest või kaudset kahjulikku toimet rasedusele, embrüo/loote arengule, sünnitusele ega postnataalsele arengule (vt lõik 5.3).

Imetamine Puuduvad andmed avanafiili kasutamise kohta imetamise ajal.

Fertiilsus Pärast avanafiili 200 mg suukaudsete üksikannuste manustamist tervetele vabatahtlikele ei esinenud toimeid spermatosoidide liikuvusele ega morfoloogiale. Tervetel vabatahtlikel ja kerge erektsioonihäirega täiskasvanud meestel läbiviidud kliinilises uuringus, kus 26 nädala vältel manustati suukaudselt 100 mg avanafiili ööpäevas, ei seostatud seda ühegi ebasoodsa toimega spermatosoidide kontsentratsioonile, arvule, liikuvusele ega morfoloogiale.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Spedral on kerge toime autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele. Et avanafiili kliinilistes uuringutes teatati pearinglusest ja nägemishäiretest, peavad patsiendid enne autojuhtimist või masinate kasutamist teadma, kuidas nad Spedrale reageerivad.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte Spedra ohutusprofiil põhineb kliinilises arendusprogrammis avanafiiliga ravitud 2566 uuringuosalise andmetel. Kliinilistes uuringutes kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimed olid peavalu, punetus, nina ja ninakõrvalurgete kinnisus ning seljavalu. Avanafiiliga ravitud isikutel esines kõrvaltoimeid ja ülitundlikkusreaktsioone sagedamini neil, kelle kehamassiindeks (KMI) oli < 25 (normaalse KMI-ga isikud).

Pikaajalises kliinilises uuringus vähenes kõrvaltoimetega patsientide hulk ravimi võtmise aja pikenemisel.

Kõrvaltoimete loetelu tabelina Allolevas tabelis on toodud platseebokontrollitud kliinilistes uuringutes täheldatud kõrvaltoimed MedDRA sageduse alusel: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10 000) ja teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Igas esinemissageduse rühmas on kõrvaltoimed esitatud raskuse vähenemise järjekorras.

Organsüsteemi klass Sage Aeg-ajalt Harv Infektsioonid ja Gripp infestatsioonid Nasofarüngiit Immuunsüsteemi häired Ainevahetus- ja toitumishäired Psühhiaatrilised Enneaegne häired seemnepurse Närvisüsteemi häired Peavalu Unisus Silmakahjustused Ähmane nägemine Südamehäired Südamepekslemine Vaskulaarsed häired Nahapunetus Kuumahood

Organsüsteemi klass Sage Aeg-ajalt Harv Respiratoorsed, Ninakõrvalurgete Ülemiste rindkere ja Ninakinnisus kinnisus hingamisteede mediastiinumi häired Pingutusdüspnoe kinnisus Seedetrakti häired Oksendamine Naha ja nahaaluskoe kahjustused Skeletilihaste ja Seljavalu sidekoe kahjustused Lihasjäikus Neerude ja kuseteede häired Reproduktiivsüsteemi ja rinnanäärmete häired Üldised häired ja manustamiskoha Kurnatus reaktsioonid Uuringud Teiste PDE5 inhibiitorite korral täheldatud valitud kõrvaltoimete kirjeldus Teiste PDE5 inhibiitorite korral on turuletulekujärgsel perioodil ja kliinilistes uuringutes teatatud väikesest arvust mittearteriitilise isheemilise optilise neuropaatia (NAION) ning äkilisest kuulmiskaotuse juhtudest. Avanafiili kliinilistes uuringutes ühestki juhust ei teatatud (vt lõik 4.4). Teiste PDE5 inhibiitorite korral on turuletulekujärgsel perioodil ja kliinilistes uuringutes teatatud väikesest arvust priapismi juhtudest. Avanafiili kliinilistes uuringutes ühestki juhust ei teatatud. Teiste PDE5 inhibiitorite korral on turuletulekujärgsel perioodil ja kliinilistes uuringutes teatatud väikesest arvust hematuuria, hematospermia ja peenise verejooksu juhtudest.

Hüpotensioonist on turuletulekujärgselt teatatud teiste PDE5 inhibiitorite puhul ja avanafiili kliinilistes uuringutes on teatatud pearinglusest, mis on tavaliselt madala vererõhuga kaasnev sümptom (vt lõik 4.5).

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

Tervetele vabatahtlikele on manustatud avanafiili kuni 800 mg üksikannusena ja patsientidele on manustatud korduvannuseid kuni 300 mg ööpäevas. Kõrvaltoimed olid sarnased nendega, mida täheldati väiksemate annuste korral, kuid esinemissagedus ja raskus olid suuremad.

Üleannustamisel tuleb vajaduse korral võtta standardseid toetavaid meetmeid. Renaalne dialüüs ei suurenda eeldatavasti kliirensit, sest avanafiil on tugevasti seotud plasmavalkudega ega eritu uriiniga.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: uroloogias kasutatavad ained, erektsioonihäirete korral kasutatavad ained ATC-kood: G04BE10

Toimemehhanism Avanafiil on tsüklilise guanosiinmonofosfaadi (cGMP)-spetsiifilise fosfodiesteraas V (PDE5) selektiivne ja tugev pöörduv inhibiitor. Kui seksuaalne stimulatsioon põhjustab lämmastikoksiidi lokaalset vabanemist, suurendab PDE5 inhibeerimine avanafiili poolt cGMP kontsentratsiooni peenise korgaskehas. See põhjustab silelihaste lõõgastumist ja vere sissevoolu peenisekudedesse, tekitades sellega erektsiooni. Avanafiilil puudub toime, kui puudub seksuaalse stimuleerimine.

Farmakodünaamilised toimed In vitro uuringud on tõendanud, et avanafiil on PDE5 suhtes väga selektiivne. Toime on tugevam PDE5-le kui teistele tuntud fosfodiesteraasidele (> 100 korda suurem kui PDE6-le; > 1000 korda suurem kui PDE4, PDE8 ja PDE10-le; > 5000 korda suurem kui PDE2-le ja PDE7-le; > 10 000 korda suurem kui PDE1, PDE3, PDE9 ja PDE11-le). Avanafiil on > 100 korda tugevam PDE5 suhtes kui PDE6 suhtes, mida leidub võrkkestas ja mille funktsioon on fototransduktsioon. Oluline on ligikaudu 20 000 korda suurem selektiivsus PDE5 kui PDE3 suhtes, mis on südames ja veresoontes sisalduv ensüüm, sest PDE3 osaleb südame kontraktiilsuse reguleerimises.

Peenise pletüsmograafia uuringus (RigiScan) tekitas 200 mg avanafiili annus erektsioone, mida peeti mõnel mehel juba 20 minutit pärast annustamist suguühte jaoks piisavaks (60% jäikus RigiScani järgi). Osalejate üldine ravivastus avanafiilile oli võrreldes platseeboga statistiliselt erinev 20…40- minutilise ajaintervalli jooksul.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus Kliinilistes uuringutes hinnati avanafiili toimet erektsioonihäirega meeste võimele saavutada maksimaalne erektsioon, mis on piisav rahuldavaks suguühteks. Avanafiili hinnati neljas kuni 3 kuud kestnud randomiseeritud topeltpimedas platseebokontrollitud paralleelrühmadega uuringus erektsioonihäiretega üldpopulatsioonis, erektsioonihäire ja 1. või 2. tüüpi diabeediga patsientidel ning erektsioonihäirega patsientidel pärast bilateraalset närve säästvat radikaalset prostatektoomiat. Neljandas uuringus uuriti kahe annuse (100 ja 200 mg) avanafiili toime algust seoses iga isikuga seotud seksuaalühte üritustega, mis lõppesid eduka seksuaalvahekorraga. Kokku 1774 patsienti said avanafiili, mida võeti vajaduse korral annuses vastavalt 50 mg (üks uuring), 100 mg ja 200 mg (neli uuringut). Patsiente juhendati, et nad võtaksid uuringuravimi 1 annuse 30 minutit enne suguühte

algust. Avanafiili erotogeense toime alguse hindamiseks julgustati neljandas uuringus patsiente üritama suguühet ligikaudu 15 minutit pärast 100 mg või 200 mg ravimiannuse võtmist. Patsientide alarühm osales ka avatud jätku-uuringus, kus 493 patsienti said avanafiili vähemalt 6 kuud ja 153 patsienti vähemalt 12 kuud. Patsientidele määrati algul 100 mg avanafiili ja millal tahes uuringu jooksul võisid nad taotleda avanafiili annuse suurendamist 200 mg-ni või vähendamist 50 mg-ni sõltuvalt individuaalsest ravivastusest.

Kõigis uuringutes täheldati avanafiili kõigi kolme annuse korral kõigi esmaste efektiivsusnäitajate statistiliselt olulist paranemist võrreldes platseeboga. Erinevused säilisid pikaajalisel ravil (nii üldises erektsioonihäirete populatsioonis, erektsioonihäiretega diabeetikutel ja erektsioonihäiretega meestel, kellele oli tehtud kahepoolne närve säästev radikaalne prostatektoomia kui ka avatud jätku-uuringus).

Erektsioonihäiretega üldpopulatsioonis oli edukate suguühete keskmine protsent 47%, 58% ja 59% vastavalt avanafiili 50 mg, 100 mg ja 200 mg annuse rühmades võrreldes ligikaudu 28% platseebo korral.

1. või 2. tüüpi diabeediga meestel oli edukate suguühete keskmine protsent 34% ja 40% vastavalt avanafiili 100 mg ja 200 mg annuse rühmades ning platseebo korral ligikaudu 21%.

Edukate suguühete keskmine protsent oli erektsioonihäirega meestel pärast bilateraalset närve säästvat prostatektoomiat 23% ja 26% vastavalt avanafiili 100 mg ja 200 mg annuse rühmades ning platseebo korral ligikaudu 9%.

Toime alguse uuringus näitas avanafiil statistiliselt olulist paranemist esmases tulemusnäitajas (keskmiselt edukaid ravivastuseid isiku kohta pärast ravimannuse manustamist, vastavalt seksuaalkogemuse profiilile – Sexual Encounter Profile 3, SEP) võrreldes platseeboga, mille tulemusel oli edukaid suguühteid ligikaudu 15 minutit pärast 100 mg manustamist 24,71% ja ligikaudu 15 minutit pärast 200 mg manustamist 28,18%, platseebo korral oli see 13,78%.

Võrreldes platseeboga oli kõigis avanafiili põhiuuringutes edukate suguühete protsent oluliselt suurem kõigi avanafiili annustega kõigi uuritud annustamisjärgsete intervallide korral.

Lapsed Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama Spedraga läbi viidud uuringute tulemusi laste kõikide alarühmade kohta erektsioonihäire korral (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Avanafiil imendub pärast suukaudset manustamist kiiresti, mediaanne T on 30…45 minutit. Avanafiili farmakokineetika on annustega proportsionaalne soovitatud annusevahemikus. Avanafiil eritub peamiselt maksas metaboliseerumise teel (peamiselt CYP3A4). Samaaegne tugevate CYP3A4 inhibiitorite (nt ketokonasool ja ritonaviir) kasutamine on seotud avanafiili suurenenud plasmakontsentratsiooniga (vt lõik 4.5). Avanafiili terminaalne poolväärtusaeg on ligikaudu 6…17 tundi. Imendumine Avanafiil imendub kiiresti. Maksimaalne plasmakontsentratsioon saavutatakse 0,5…0,75 tundi pärast suukaudset manustamist tühja kõhuga. Kui avanafiili võetakse koos suure rasvasisaldusega toiduga, on imendumiskiirus väiksem, keskmine viivitus T on 1,25 tundi ja C -väärtuse keskmine vähenemine on 39% (200 mg annus). Plasma kontsentratsiooni-aja kõvera alune pindala (AUC) ei muutunud. Avanafiili C -väärtuseväikeste muutuste kliiniline tähtsus arvatakse olevat minimaalne. max Jaotumine Avanafiil seondub plasmavalkudega ligikaudu 99% ulatuses. Valkudega seondumine ei sõltu toimeaine üldkontsentratsioonist, vanusest, neeru- ega maksatalitlusest. Avanafiil ei akumuleerunud plasmas annustamisel 200 mg kaks korda ööpäevas 7 päeva jooksul. 45…90 minutit pärast

annustamist mõõdeti tervetel vabatahtlikel avanafiili kogust spermas ja leiti, et patsientide spermas võib esineda vähem kui 0,0002% manustatud annusest. Biotransformatsioon Afanafiili metabolism toimub peamiselt maksa mikrosomaalsete isoensüümide CYP3A4 (põhirada) ja CYP2C9 (kõrvalrada) kaudu. Peamiste tsirkuleerivate metaboliitide M4 ja M16 plasmakontsentratsioon on lähteühendi kontsentratsioonist vastavalt ligikaudu 23% ja 29%. Metaboliidil M4 on avanafiili profiiliga sarnane fosfodiesteraasi selektiivsusprofiil ja in vitro PDE5 inhibeerimise tugevus on 18% avanafiili väärtusest. M4 moodustab seepärast ligikaudu 4% kogu farmakoloogilisest aktiivsusest. M16 metaboliit oli inaktiivne PDE5 suhtes.

Eritumine Avanafiil metaboliseerub inimestel ulatuslikult. Pärast suukaudset manustamist eritub avanafiil metaboliitidena peamiselt roojas (ligikaudu 63% manustatud suukaudsest annusest) ja vähem uriinis (ligikaudu 21% manustatud suukaudsest annusest).

Teised patsientide erirühmad Eakad Eakatel patsientidel (vähemalt 65-aastased) esines samasugune plasmakontsentratsioon, nagu täheldati noorematel patsientidel (18…45-aastased). Samas on andmed üle 70-aastaste patsientide kohta piiratud.

Neerukahjustus Kerge (kreatiniini kliirens ≥ 50…< 80 ml/min) ja mõõduka (kreatiniini kliirens ≥ 30…< 50 ml/min) neerukahjustusega isikutel ei olnud 200 mg avanafiili üksikannuse farmakokineetika muutunud. Raske neerupuudulikkusega või hemodialüüsi saavate lõppstaadiumis neeruhaigusega patsientide kohta andmed puuduvad.

Maksakahjustus Kerge maksakahjustusega (Childi-Pugh’ klass A) isikutel esines avanafiili 200 mg üksikannuse manustamisel võrreldav plasmakontsentratsioon normaalse maksatalitlusega isikutega.

Mõõduka maksakahjustusega (Childi-Pugh’ klass B) isikutel oli kontsentratsioon 4 tundi pärast avanafiili 200 mg annuse manustamist väiksem kui normaalse maksatalitlusega isikutel. Maksimaalne kontsentratsioon ja AUC olid sarnased normaalse maksatalitlusega isikutel avanafiili efektiivse 100 mg annuse puhul.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Farmakoloogilise ohutuse, korduvtoksilisuse, genotoksilisuse, kartsinogeensuse ja reproduktsioonitoksilisuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele. Rottide fertiilsuse ja varase embrüonaalarengu uuringus esines fertiilsuse ja spermatososidide liikuvuse vähenemine ning östraaltsüklite muutused. Ebanormaalsete spermatosoidide suurenenud protsent esines annuses 1000 mg/kg/d, see annus põhjustas toksilisust ka ravitud isas- ja emasloomadel. Mõju fertiilsusele või spermatosoidide parameetritele ei täheldatud annustes kuni 300 mg/kg/d (isastel rottidel ületas AUC 9 korda inimese AUC, mis põhineb sidumata AUC alusel 200 mg annuse korral). Hiirtel või rottidel, kellele manustati annuseid kuni 600 või 1000 mg/kg/d 2 aasta jooksul, ei täheldatud raviga seotud testikulaarseid leide. Koertel, kellele manustati avanafiili 9 kuud ekspositsiooniga, mis ületas 110 korda inimestel esineva AUC maksimaalse soovitatava inimannuse (MHRD) korral, ei täheldatud samuti testikulaarseid leide.

Tiinetel rottidel ei täheldatud teratogeensuse, embrüotoksilisuse või fetotoksilisuse leide annustes kuni 300 mg/kg/d (ligikaudu 15 korda suurem kui MRHD mg/m2 alusel 60 kg isikul). Emasloomale manustatava toksilise annuse 1000 mg/kg/d (ligikaudu 49 korda suurem kui MRHD mg/m2 alusel) korral vähenes loote kehakaal teratogeensuse nähtudeta. Tiinetel küülikutel ei täheldatud teratogeensust, embrüotoksilisust ega fetotoksilisust annustes kuni 240 mg/kg/d (ligikaudu 23 korda

suurem kui MRHD mg/m2 alusel). Küülikute uuringus esines toksilisus emasloomadele annuses 240 mg/kg/d. Rottide pre- ja postnataalse arengu uuringus esines poegadel püsiv kehakaalu vähenemine annuste 300 mg/kg/d ja üle selle (ligikaudu 15 korda suurem kui MRHD mg/m2 alusel) korral ning hilinenud seksuaalareng annuste 600 mg/kg/d (ligikaudu 29 korda suurem kui MRHD mg/m2 alusel) korral.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Mannitool Fumaarhape Hüdroksüpropüültselluloos Hüdroksüpropüültselluloos, väheasendatud Kaltsiumkarbonaat Magneesiumstearaat Kollane raudoksiid (E172)

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

5 aastat

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

PVC/PCTFE/alumiinium või PVC/PVDC/alumiinium perforeeritud üksikannuselised blistrid karpides 2x1, 4x1, 8x1 ja 12x1 tabletiga.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Erinõuded puuduvad.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Phoenix Labs Unlimited Company Suite 12, Bunkilla Plaza Bracetown Business Park Clonee, County Meath Iirimaa

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/13/841/004-007 EU/1/13/841/015-018

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE / MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 21/06/2013 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 23/04/2018

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel http://www.ema.europa.eu

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Spedra 200 mg tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks tablett sisaldab 200 mg avanafiili.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Tablett. Kahvatukollased ovaalsed tabletid, mille ühele küljele on pressitud „200”.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Erektsioonihäirete ravi täiskasvanud meestel.

Spedra efektiivseks toimeks on vajalik seksuaalne stimulatsioon.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Kasutamine täiskasvanud meestel Soovitatav annus on 100 mg, mis võetakse vajaduse korral ligikaudu 15...30 minutit enne suguühet (vt lõik 5.1). Sõltuvalt efektiivsusest ja taluvusest tohib annust suurendada maksimaalse annuseni 200 mg või vähendada 50 mg-ni. Maksimaalne annustamissagedus on üks kord ööpäevas. Ravivastuse saavutamiseks on vaja seksuaalset stimuleerimist.

Patsientide eripopulatsioonid

Eakad (≥ 65-aastased) Eakatel patsientidel ei ole vaja annust kohandada. Andmed eakate (70-aastaste ja vanemate patsientide) kohta on piiratud. Neerukahjustus Kerge kuni mõõduka neerukahjustusega (kreatiniini kliirens ≥ 30 ml/min) patsientidel ei ole annuse kohandamist vaja. Raske neerukahjustusega (kreatiniini kliirens < 30 ml/min) patsientidele on Spedra vastunäidustatud (vt lõigud 4.3 ja 5.2). Kerge või mõõduka neerukahjustusega patsientidel (kreatiniini kliirens ≥ 30 ml/min, aga < 80 ml/min), kes osalesid III faasi uuringutes, ilmnes nõrgem toime kui normaalse neerutalitlusega isikutel.

Maksakahjustus Raske maksakahjustusega patsientidele (Childi-Pugh’ klass C) on Spedra vastunäidustatud (vt lõigud 4.3 ja 5.2). Kerge kuni mõõduka maksakahjustusega (Childi-Pugh’ klass A või B) patsiendid peavad ravi alustama minimaalse toimiva annusega ja kohandama annust vastavalt taluvusele.

Kasutamine diabeediga meestel Diabeediga patsientidel ei ole annuse kohandamist vaja.

Lapsed Puudub Spedra asjakohane kasutus lastel erektsioonihäire näidustusel. Kasutamine patsientidel, kes võtavad teisi ravimeid

Kasutamine koos CYP3A4 inhibiitoritega Avanafiili kasutamine koos tugevate CYP3A4 inhibiitoritega (sh ketokonasool, ritonaviir, atasanaviir, klaritromütsiin, indinaviir, itrakonasool, nefasodoon, nelfinaviir, sakvinaviir ja telitromütsiin) on vastunäidustatud (vt lõigud 4.3, 4.4 ja 4.5).

Patsiendid, kes saavad samal ajal ravi mõõdukate CYP3A4 inhibiitoritega (sh erütromütsiin, amprenaviir, aprepitant, diltiaseem, flukonasool, fosamprenaviir ja verapamiil), ei tohi avanafiili maksimaalne soovitatav annus ületada 100 mg ning annustevaheline intervall peab olema vähemalt 48 tundi (vt lõik 4.5).

Manustamisviis Suukaudne. Kui Spedrat võetakse koos toiduga, võib toime algus võrreldes tühja kõhuga olla hilisem (vt lõik 5.2).

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

Patsiendid, kes kasutavad mis tahes kujul nitraate või lämmastikoksiidi doonoreid (nt amüülnitrit) (vt lõik 4.5).

Fosfodiesteraas V (PDE5) inhibiitorite, sealhulgas avanafiili, koosmanustamine guanülaattsüklaasi stimulaatoritega nagu riotsiguaat on vastunäidustatud, sest see võib põhjustada sümptomaatilist hüpotensiooni (vt lõik 4.5).

Enne Spedra määramist olemasoleva kardiovaskulaarse haigusega patsientidele peavad arstid kaaluma suguühet kui võimalikku riski südamele.

Avanafiili kasutamine on vastunäidustatud patsientidele, kellel on:

• olnud müokardiinfarkt, insult või eluohtlik arütmia viimase 6 kuu jooksul;
• rahuolekus hüpotensioon (vererõhk < 90/50 mmHg) või hüpertensioon (vererõhk > 170/100 mmHg);
• ebastabiilne stenokardia, suguühte ajal esinev stenokardia või NYHA II klassi või suurema klassi südame paispuudulikkus.

Raske maksakahjustusega patsiendid (Childi-Pugh’ klass C).

Raske neerukahjustusega patsiendid (kreatiniini kliirens < 30 ml/min).

Patsiendid, kellel on ühes silmas nägemiskaotus mittearteriitilise eesmise isheemilise optilise neuropaatia (NAION) tõttu, sõltumata sellest, kas see episood oli seotud varasema kokkupuutega PDE5 inhibiitoritega või mitte (vt lõik 4.4).

Teadaolevate pärilike degeneratiivsete silma võrkkesta haigustega patsiendid.

Patsiendid, kes kasutavad tugevaid CYP3A4 inhibiitoreid (sh ketokonasool, ritonaviir, atasanaviir, klaritromütsiin, indinaviir, itrakonasool, nefasodoon, nelfinaviir, sakvinaviir ja telitromütsiin) (vt lõigud 4.2, 4.4 ja 4.5).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Enne farmakoloogilise ravi kaalumist tuleb võtta meditsiiniline anamnees ja teha füüsiline läbivaatus erektsioonihäire diagnoosimiseks ning selle võimalike põhjuste leidmiseks. Kardiovaskulaarne seisund Enne erektsioonihäire mis tahes ravi määramist peab arst hindama patsiendi kardiovaskulaarset seisundit, sest suguühtega kaasneb teatud risk südamele (vt lõik 4.3). Avanafiilil on vasodilateerivad omadused, põhjustades kerget ja mööduvat vererõhu langust (vt lõik 4.5) ja tugevdades sellega nitraatide hüpotensiivset toimet (vt lõik 4.3). Vasaku vatsakese väljavoolu takistusega, nt aordistenoosi ja idiopaatilise hüpertroofilise subaortaalse stenoosiga patsiendid võivad olla tundlikud vasodilataatorite, sh PDE5 inhibiitorite toime suhtes.

Priapism Patsiendid, kellel esinevad vähemalt 4 tundi kestvad erektsioonid (priapism), peavad pöörduma otsekohe arsti poole. Kui priapismi ei ravita kohe, võib see kahjustada peenisekude ja põhjustada potentsi püsivat kaotust. Avanafiili tuleb kasutada ettevaatlikult patsientidel, kellel esineb peenise anatoomiline deformatsioon (nt angulatsioon, kavernoosne fibroos või Peyronie’ tõbi), või patsientidel, kellel esinevad seisundid, mis võivad soodustada priapismi teket (sirprakuline aneemia, hulgimüeloom või leukeemia).

Nägemishäired PDE5 inhibiitorite kasutamisega seoses on teatatud nägemishäiretest, sh tsentraalsest seroossest korinoretinopaatiast (CSCR) ja mittearteriitilise eesmise isheemilise optilise neuropaatia (NAION) juhtudest. Patsiendile tuleb soovitada äkki tekkivate nägemishäirete korral lõpetada Spedra kasutamine ja pöörduda otsekohe arsti poole (vt lõik 4.3).

Mõju verejooksule Inimese trombotsüütidega in vitro korraldatud uuringute andmetel puudub PDE5 inhibiitoritel iseenesest toime trombotsüütide agregatsioonile, kuid suurtes (supraterapeutilises) annustes võivad need tugevdada lämmastikoksiidi doonori naatriumnitroprussiidi antiagregatiivset toimet. Inimestel ei mõjuta PDE5 inhibiitorid veritsusaega kasutamisel üksi või kombinatsioonis atsetüülsalitsüülhappega.

Puudub ohutusteave avanafiili manustamise kohta veritsushäirete või aktiivse peptilise haavandiga patsientidele. Avanafiili tohib nende seisunditega patsientidele seepärast manustada alles pärast hoolikat kasulikkuse ja riski hindamist.

Kuulmise halvenemine või äkiline kuulmiskaotus Patsientidele tuleb selgitada, et nad kuulmise äkilise halvenemise või kaotuse korral lõpetaksid PDE5 inhibiitorite, sh avanafiili võtmise ja pöörduksid kohe arsti poole. Sellistest nähtudest, millega võivad kaasneda tinnitus ja peapööritus, on teatatud ajalises seoses PDE5 inhibiitorite võtmisega. Ei ole võimalik määrata, kas need nähud on otseselt seotud PDE5 inhibiitorite kasutamise või muude teguritega. Kasutamine koos alfablokaatoritega Alfablokaatorite ja avanafiili samaaegne kasutamine võib põhjustada mõnel patsiendil sümptomaatilist hüpotensiooni aditiivsete vasodilateerivate toimete tõttu (vt lõik 4.5). Kaaluda tuleb järgmisi asjaolusid:

• Enne Spedra-ravi alustamist peab patsientide ravi alfablokaatoritega olema stabiilne. Patsientidel, kelle hemodünaamika on ebastabiilne alfablokaatorite monoteraapia ajal, esineb avanafiili samaaegsel kasutamisel suurenenud sümptomaatilise hüpotensiooni tekkerisk.
• Patsientidel, kelle seisund alfablokaatoritega ravi ajal on stabiilne, tuleb ravi avanafiiliga alustada väikseima annusega (50 mg).
• Patsientidel, kes juba võtavad optimaalset Spedra annust, tuleb ravi alfablokaatoritega alustada väikseima annusega. Alfablokaatori annuse järkjärguline suurendamine võib olla seotud edasise vererõhu langusega avanafiili võtmisel.

• Avanafiili ja alfablokaatorite ohutut kooskasutamist võivad mõjutada muud tegurid, sealhulgas intravaskulaarse ruumala vähenemine ja teised antihüpertensiivsed ravimid.

Kasutamine koos CYP3A4 inhibiitoritega Avanafiili manustamine koos tugevate CYP3A4 inhibiitoritega (nt ketokonasool või ritonaviir) on vastunäidustatud (vt lõigud 4.2, 4.3 ja 4.5). Kasutamine koos teiste erektsioonihäire ravimitega Spedra ja teiste PDE5 inhibiitorite või muude erektsioonihäire ravimite kombinatsiooni ohutust ja efektiivsust ei ole uuritud. Patsientidele tuleb öelda, et nad ei kasutaks Spedrat sellistes kombinatsioonides.

Kasutamine koos alkoholiga Alkoholi tarbimine koos avanafiiliga võib suurendada sümptomaatilise hüpotensiooni võimalust (vt lõik 4.5). Patsientidele tuleb öelda, et avanafiili ja alkoholi samaaegne kasutamine võib suurendada hüpotensiooni, pearingluse või minestamise tõenäosust. Arst peab rääkima patsientidele, mida teha posturaalse hüpotensiooni nähtude korral.

Uurimata populatsioonid Avanafiili ei ole hinnatud patsientidel, kelle erektsioonihäire põhjuseks on seljaajuvigastus või muud neuroloogilised häired, ega raske neeru- või maksakahjustusega patsientidel.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Farmakodünaamiliste koostoimete võimalus avanafiiliga Nitraadid On tõendatud, et tervetel isikutel tugevdab avanafiil nitraatide hüpotensiivset toimet võrreldes platseeboga. Arvatakse, et selle põhjuseks on nitraatide ja avanafiili kombineeritud toime lämmastikoksiidi/cGMP rajale. Avanafiili manustamine on seepärast patsientidele, kes kasutavad mis tahes kujul nitraate või lämmastikoksiidi doonoreid (nt amüülnitrit), vastunäidustatud. Kui nitraadi manustamist peetakse eluohtlikus olukorras meditsiiniliselt vajalikuks, on patsiendil, kes on võtnud avanafiili 12 tunni jooksul, olulise ja potentsiaalselt ohtliku vererõhu languse tõenäosus suurenenud. Sellistes tingimustes tohib nitraate manustada ainult hoolika meditsiinilise järelevalve all koos asjakohase hemodünaamika jälgimisega (vt lõik 4.3).

Süsteemset vererõhku langetavad ravimid Vasodilataatorina võib avanafiil langetada süsteemset vererõhku. Kui Spedrat kasutatakse kombinatsioonis teise süsteemset vererõhku langetava ravimiga, võivad lisatoimed põhjustada sümptomaatilist hüpotensiooni (nt pearinglus, peapööritus, minestamine või minestamistunne). III faasi kliinilistes uuringutes ei esinenud hüpotensiooni juhte, kuid esines mõni pearingluse episood (vt lõik 4.8). Avanafiili III faasi kliinilistes uuringutes esines üks minestamisepisood platseeboga ja üks episood 100 mg avanafiiliga. Vasaku vatsakese väljavoolu takistusega (nt aordistenoos, idiopaatiline hüpertroofiline subaortaalne stenoos) patsiendid ja patsiendid, kelle vererõhu autonoomne regulatsioon on tugevasti häiritud, võivad olla eriti tundlikud vasodilataatorite, sealhulgas avanafiili toime suhtes (vt lõik 4.4).

Alfablokaatorid Hemodünaamilisi koostoimeid doksasosiini ja tamsulosiiniga uuriti tervetel isikutel kaheperioodilise ristuva ülesehitusega uuringus. Stabiilset doksasosiinravi saavatel patsientidel olid platseebost lahutatud keskmine maksimaalne süstoolse vererõhu langus seistes ja lamades pärast avanafiili annustamist vastavalt 2,5 mmHg ja 6,0 mmHg. Pärast avanafiili manustamist esinesid 7 isikul 24st kliiniliselt potentsiaalselt olulised näitajad või olid näitajad võrreldes algnäitajatega väiksemad (vt lõik 4.4).

Stabiilset tamsulosiinravi saavatel patsientidel olid platseebost lahutatud keskmine maksimaalne süstoolse vererõhu langus seistes ja lamades pärast avanafiili annustamist vastavalt 3,6 mmHg ja 3,1

mmHg. Pärast avanafiili manustamist esinesid 5 isikul 24st kliiniliselt potentsiaalselt olulised näitajad või olid näitajad võrreldes algnäitajatega väiksemad (vt lõik 4.4). Muud hüpertensioonivastased ained peale alfablokaatorite Kliinilises uuringus hinnati avanafiili toimet valitud antihüpertensiivsete ravimite (amlodipiin ja enalapriil) hüpertensioonivastase toime tugevnemisele. Tulemused näitasid lamades mõõdetud vererõhu keskmist maksimaalset langust enalapriiliga 2/3 mmHg ja amlodipiiniga 1/−1 mmHg avanafiili koosmanustamisel võrreldes platseeboga. Statistiliselt oluline lamades mõõdetud diastoolse vererõhu maksimaalse languse erinevus esines ainult enalapriili ja avanafiiliga, vererõhu lähteväärtus taastus 4 tundi pärast avanafiili annustamist. Mõlemas kohordis esines 1 isikul vererõhu langus ilma hüpotensiooni sümptomiteta, mis lahenes 1 tunni jooksul pärast tekkimist. Avanafiilil puudus toime amlodipiini farmakokineetikale, kuid amlodipiin suurendas avanafiili maksimaalset ja koguekspositsiooni vastavalt 28% ning 60% võrra (vt lõik 4.4).

Alkohol Alkoholi tarbimine kombinatsioonis avanafiiliga võib suurendada sümptomaatilise hüpotensiooni tekkimise võimalust. Tervetel isikutel korraldatud üksikannuste kolmesuunalise ristuva ülesehitusega uuringus oli keskmine maksimaalne diastoolse vererõhu langus oluliselt suurem pärast avanafiili manustamist koos alkoholiga kui ainult avanafiili (3,2 mmHg) või alkoholi (5,0 mmHg) manustamise järel (vt lõik 4.4).

Muud erektsioonihäire ravimid Avanafiili ja teiste PDE5 inhibiitorite või muude erektsioonihäire ravimite kombinatsioonide ohutust ja efektiivsust ei ole uuritud (vt lõik 4.4).

Teiste ravimite mõju avanafiilile Avanafiil on CYP3A4 substraat ja metaboliseerub peamiselt selle kaudu. Uuringud on näidanud, et ravimid, mis inhibeerivad CYP3A4, võivad suurendada avanafiili ekspositsiooni (vt lõik 4.2).

CYP3A4 inhibiitorid Selektiivne ja väga tugev CYP3A4 inhibiitor ketokonasool (400 mg ööpäevas) suurendas avanafiili 50 mg üksikannuse C -väärtust ja plasmakontsentratsiooni (AUC) vastavalt 3 ja 14 korda ning pikendas avanafiili poolväärtusaega ligikaudu 9 tunnini. Väga tugev CYP3A4 inhibiitor ritonaviir (600 mg kaks korda ööpäevas), mis inhibeerib ka CYP2C9, suurendas avanafiili 50 mg üksikannuse C - ja AUC-väärtust vastavalt ligikaudu 2 ja 13 korda ning pikendas avanafiili poolväärtusaega max ligikaudu 9 tunnini. Teistel tugevatel CYP3A4 inhibiitoritel (nt itrakonasool, vorikonasool, klaritromütsiin, nefasodoon, sakvinaviir, nelfinaviir, indinaviir, atasanaviir ja telitromütsiin) on eeldatavalt sarnased toimed. Seepärast on avanafiili manustamine koos tugevate CYP3A4 inhibiitoritega vastunäidustatud (vt lõigud 4.2, 4.3 ja 4.4). Mõõdukas CYP3A4 inhibiitor erütromütsiin (500 mg kaks korda ööpäevas) suurendas avanafiili 200 mg üksikannuse C - ja AUC-väärtust vastavalt ligikaudu 2 ja 3 korda ning pikendas avanafiili poolväärtusaega ligikaudu 8 tunnini. Teistel mõõdukatel CYP3A4 inhibiitoritel (nt amprenaviir, aprepitant, diltiaseem, flukonasool, fosamprenaviir ja verapamiil) on eeldatavalt sarnased toimed. Samal ajal mõõdukaid CYP3A4 inhibiitoreid võtvate patsientide maksimaalne soovitatav avanafiili annus ei tohi seetõttu ületada annust 100 mg üks kord 48 tunni jooksul (vt lõik 4.2). Kuigi spetsiifilisi koostoimeid ei ole uuritud, suurendavad muud CYP3A4 inhibiitorid (sh greibimahl) avanafiili plasmakontsentratsiooni. Patsientidele tuleb soovitada hoiduda greibimahla tarvitamisest 24 tundi enne avanafiili võtmist. CYP3A4 substraat Amlodipiin (5 mg ööpäevas) suurendas avanafiili 200 mg üksikannuse C - ja AUC-väärtust vastavalt ligikaudu 28% ning 60% võrra. Neid kontsentratsiooni muutusi ei peeta kliiniliselt olulisteks. Avanafiili üksikannusel puudus mõju amlodipiini kontsentratsioonile plasmas.

Kuigi avanafiili koostoimeid rivaroksabaani ja apiksabaaniga (mõlemad on CYP3A4 substraadid) ei ole uuritud, koostoimeid eeldatavalt ei esine. Tsütokroom P450 indutseerijad CYP-indutseerijate, eriti CYP3A4-indutseerijate (nt bosentaan, karbamasepiin, efavirens, fenobarbitaal ja rifampitsiin) võimalikku toimet avanafiili farmakokineetikale ja efektiivsusele ei ole hinnatud. Avanafiili ja CYP-indutseerija samaaegset kasutamist ei soovitata, sest see võib vähendada avanafiili efektiivsust.

Avanafiili mõju muudele ravimitele Tsütokroom P450 inhibeerimine In vitro uuringute põhjal inimese maksa mikrosoomidega ei põhjusta avanafiil ravimite koostoimeid CYP1A1/2, 2A6, 2B6 ja 2E1-ga. Lisaks näitasid avanafiili metaboliidid (M4, M16 ja M27) samuti minimaalset CYP 1A1/2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ja 3A4 inhibeerimist. Nende andmete alusel ei eeldata, et avanafiilil oleks oluline mõju teistele nende ensüümide poolt metaboliseeritud ravimitele.

Kuigi in vitro andmed tuvastasid avanafiili võimaliku koostoime CYP 2C19, 2C8/9, 2D6 ja 3A4-ga, ei näidanud täiendavad kliinilised uuringud omeprasooli, rosiglitasooni ja desipramiiniga kliiniliselt olulisi koostoimeid CYP 2C19, 2C8/9 ja 2D6-ga.

Tsütokroom P450 indutseerimine CYP1A2, CYP2B6 ja CYP3A4 potentsiaalset indutseerimist avanafiili poolt hinnati primaarsetes inimese hepatotsüütides in vitro, kuid kliiniliselt olulistes kontsentratsioonides indutseerimist ei täheldatud.

Transporterid In vitro tulemused näitasid, et avanafiilil on mõõduka tugevusega P-gp substraat ja P-gp inhibiitor, digoksiini kui P-gp substraadi suhtes, kontsentratsioonides, mis on väiksemad arvutuslikest kontsentratsioonidest sooles. Avanafiili võime sekkuda teiste ravimite P-gp vahendatud transporti ei ole teada.

In vitro andmete põhjal võib avanafiil kliiniliselt olulistes kontsentratsioonides olla BCRP inhibiitor. Kliiniliselt olulistes kontsentratsioonides ei ole avanafiil OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3 ja BSEP inhibiitor.

Avanafiili mõju teistele transporteritele ei ole teada.

Riotsiguaat Prekliinilised uuringud näitasid PDE5 inhibiitoritel manustatuna kombinatsioonis riotsiguaadiga täiendavat süsteemset vererõhku alandavat toimet. Kliinilised uuringud on näidanud, et riotsiguaat suurendab PDE5 inhibiitorite vererõhku alandavat toimet. Uuritud populatsioonis ei leitud tõendeid kombinatsiooni soodsa kliinilise toime kohta. Riotsiguaadi samaaegne kasutamine PDE5 inhibiitoritega, sealhulgas avanafiiliga, on vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus Spedra ei ole näidustatud kasutamiseks naistel.

Avanafiili kasutamise kohta rasedatel andmeid ei ole. Loomkatsed ei näita otsest või kaudset kahjulikku toimet rasedusele, embrüo/loote arengule, sünnitusele ega postnataalsele arengule (vt lõik 5.3).

Imetamine Puuduvad andmed avanafiili kasutamise kohta imetamise ajal.

Fertiilsus Pärast avanafiili 200 mg suukaudsete üksikannuste manustamist tervetele vabatahtlikele ei esinenud toimeid spermatosoidide liikuvusele ega morfoloogiale. Tervetel vabatahtlikel ja kerge erektsioonihäirega täiskasvanud meestel läbiviidud kliinilises uuringus, kus 26 nädala vältel manustati suukaudselt 100 mg avanafiili ööpäevas, ei seostatud seda ühegi ebasoodsa toimega spermatosoidide kontsentratsioonile, arvule, liikuvusele ega morfoloogiale.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Spedral on kerge toime autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele. Et avanafiili kliinilistes uuringutes teatati pearinglusest ja nägemishäiretest, peavad patsiendid enne autojuhtimist või masinate kasutamist teadma, kuidas nad Spedrale reageerivad.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte Spedra ohutusprofiil põhineb kliinilises arendusprogrammis avanafiiliga ravitud 2566 uuringuosalise andmetel. Kliinilistes uuringutes kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimed olid peavalu, punetus, nina ja ninakõrvalurgete kinnisus ning seljavalu. Avanafiiliga ravitud isikutel esines kõrvaltoimeid ja ülitundlikkusreaktsioone sagedamini neil, kelle kehamassiindeks (KMI) oli < 25 (normaalse KMI-ga isikud).

Pikaajalises kliinilises uuringus vähenes kõrvaltoimetega patsientide hulk ravimi võtmise aja pikenemisel.

Kõrvaltoimete loetelu tabelina Allolevas tabelis on toodud platseebokontrollitud kliinilistes uuringutes täheldatud kõrvaltoimed MedDRA sageduse alusel: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10 000) ja teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Igas esinemissageduse rühmas on kõrvaltoimed esitatud raskuse vähenemise järjekorras.

Organsüsteemi klass Sage Aeg-ajalt Harv Infektsioonid ja Gripp infestatsioonid Nasofarüngiit Immuunsüsteemi häired Ainevahetus- ja toitumishäired Psühhiaatrilised Enneaegne häired seemnepurse Närvisüsteemi häired Peavalu Unisus Silmakahjustused Ähmane nägemine Südamehäired Südamepekslemine Vaskulaarsed häired Nahapunetus Kuumahood

Organsüsteemi klass Sage Aeg-ajalt Harv Respiratoorsed, Ninakõrvalurgete Ülemiste rindkere ja Ninakinnisus kinnisus hingamisteede mediastiinumi häired Pingutusdüspnoe kinnisus Seedetrakti häired Oksendamine Naha ja nahaaluskoe kahjustused Skeletilihaste ja Seljavalu sidekoe kahjustused Lihasjäikus Neerude ja kuseteede häired Reproduktiivsüsteemi ja rinnanäärmete häired Üldised häired ja manustamiskoha Kurnatus reaktsioonid Uuringud Teiste PDE5 inhibiitorite korral täheldatud valitud kõrvaltoimete kirjeldus Teiste PDE5 inhibiitorite korral on turuletulekujärgsel perioodil ja kliinilistes uuringutes teatatud väikesest arvust mittearteriitilise isheemilise optilise neuropaatia (NAION) ning äkilisest kuulmiskaotuse juhtudest. Avanafiili kliinilistes uuringutes ühestki juhust ei teatatud (vt lõik 4.4). Teiste PDE5 inhibiitorite korral on turuletulekujärgsel perioodil ja kliinilistes uuringutes teatatud väikesest arvust priapismi juhtudest. Avanafiili kliinilistes uuringutes ühestki juhust ei teatatud. Teiste PDE5 inhibiitorite korral on turuletulekujärgsel perioodil ja kliinilistes uuringutes teatatud väikesest arvust hematuuria, hematospermia ja peenise verejooksu juhtudest.

Hüpotensioonist on turuletulekujärgselt teatatud teiste PDE5 inhibiitorite puhul ja avanafiili kliinilistes uuringutes on teatatud pearinglusest, mis on tavaliselt madala vererõhuga kaasnev sümptom (vt lõik 4.5).

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

Tervetele vabatahtlikele on manustatud avanafiili kuni 800 mg üksikannusena ja patsientidele on manustatud korduvannuseid kuni 300 mg ööpäevas. Kõrvaltoimed olid sarnased nendega, mida täheldati väiksemate annuste korral, kuid esinemissagedus ja raskus olid suuremad.

Üleannustamisel tuleb vajaduse korral võtta standardseid toetavaid meetmeid. Renaalne dialüüs ei suurenda eeldatavasti kliirensit, sest avanafiil on tugevasti seotud plasmavalkudega ega eritu uriiniga.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: uroloogias kasutatavad ained, erektsioonihäirete korral kasutatavad ained ATC-kood: G04BE10

Toimemehhanism Avanafiil on tsüklilise guanosiinmonofosfaadi (cGMP)-spetsiifilise fosfodiesteraas V (PDE5) selektiivne ja tugev pöörduv inhibiitor. Kui seksuaalne stimulatsioon põhjustab lämmastikoksiidi lokaalset vabanemist, suurendab PDE5 inhibeerimine avanafiili poolt cGMP kontsentratsiooni peenise korgaskehas. See põhjustab silelihaste lõõgastumist ja vere sissevoolu peenisekudedesse, tekitades sellega erektsiooni. Avanafiilil puudub toime, kui puudub seksuaalse stimuleerimine.

Farmakodünaamilised toimed In vitro uuringud on tõendanud, et avanafiil on PDE5 suhtes väga selektiivne. Toime on tugevam PDE5-le kui teistele tuntud fosfodiesteraasidele (> 100 korda suurem kui PDE6-le; > 1000 korda suurem kui PDE4, PDE8 ja PDE10-le; > 5000 korda suurem kui PDE2-le ja PDE7-le; > 10 000 korda suurem kui PDE1, PDE3, PDE9 ja PDE11-le). Avanafiil on > 100 korda tugevam PDE5 suhtes kui PDE6 suhtes, mida leidub võrkkestas ja mille funktsioon on fototransduktsioon. Oluline on ligikaudu 20 000 korda suurem selektiivsus PDE5 kui PDE3 suhtes, mis on südames ja veresoontes sisalduv ensüüm, sest PDE3 osaleb südame kontraktiilsuse reguleerimises.

Peenise pletüsmograafia uuringus (RigiScan) tekitas 200 mg avanafiili annus erektsioone, mida peeti mõnel mehel juba 20 minutit pärast annustamist suguühte jaoks piisavaks (60% jäikus RigiScani järgi). Osalejate üldine ravivastus avanafiilile oli võrreldes platseeboga statistiliselt erinev 20…40- minutilise ajaintervalli jooksul.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus Kliinilistes uuringutes hinnati avanafiili toimet erektsioonihäirega meeste võimele saavutada maksimaalne erektsioon, mis on piisav rahuldavaks suguühteks. Avanafiili hinnati neljas kuni 3 kuud kestnud randomiseeritud topeltpimedas platseebokontrollitud paralleelrühmadega uuringus erektsioonihäiretega üldpopulatsioonis, erektsioonihäire ja 1. või 2. tüüpi diabeediga patsientidel ning erektsioonihäirega patsientidel pärast bilateraalset närve säästvat radikaalset prostatektoomiat. Neljandas uuringus uuriti kahe annuse (100 ja 200 mg) avanafiili toime algust seoses iga isikuga seotud seksuaalühte üritustega, mis lõppesid eduka seksuaalvahekorraga. Kokku 1774 patsienti said avanafiili, mida võeti vajaduse korral annuses vastavalt 50 mg (üks uuring), 100 mg ja 200 mg (neli uuringut). Patsiente juhendati, et nad võtaksid uuringuravimi 1 annuse 30 minutit enne suguühte

algust. Avanafiili erotogeense toime alguse hindamiseks julgustati neljandas uuringus patsiente üritama suguühet ligikaudu 15 minutit pärast 100 mg või 200 mg ravimiannuse võtmist. Patsientide alarühm osales ka avatud jätku-uuringus, kus 493 patsienti said avanafiili vähemalt 6 kuud ja 153 patsienti vähemalt 12 kuud. Patsientidele määrati algul 100 mg avanafiili ja millal tahes uuringu jooksul võisid nad taotleda avanafiili annuse suurendamist 200 mg-ni või vähendamist 50 mg-ni sõltuvalt individuaalsest ravivastusest.

Kõigis uuringutes täheldati avanafiili kõigi kolme annuse korral kõigi esmaste efektiivsusnäitajate statistiliselt olulist paranemist võrreldes platseeboga. Erinevused säilisid pikaajalisel ravil (nii üldises erektsioonihäirete populatsioonis, erektsioonihäiretega diabeetikutel ja erektsioonihäiretega meestel, kellele oli tehtud kahepoolne närve säästev radikaalne prostatektoomia kui ka avatud jätku-uuringus).

Erektsioonihäiretega üldpopulatsioonis oli edukate suguühete keskmine protsent 47%, 58% ja 59% vastavalt avanafiili 50 mg, 100 mg ja 200 mg annuse rühmades võrreldes ligikaudu 28% platseebo korral.

1. või 2. tüüpi diabeediga meestel oli edukate suguühete keskmine protsent 34% ja 40% vastavalt avanafiili 100 mg ja 200 mg annuse rühmades ning platseebo korral ligikaudu 21%.

Edukate suguühete keskmine protsent oli erektsioonihäirega meestel pärast bilateraalset närve säästvat prostatektoomiat 23% ja 26% vastavalt avanafiili 100 mg ja 200 mg annuse rühmades ning platseebo korral ligikaudu 9%.

Toime alguse uuringus näitas avanafiil statistiliselt olulist paranemist esmases tulemusnäitajas (keskmiselt edukaid ravivastuseid isiku kohta pärast ravimannuse manustamist, vastavalt seksuaalkogemuse profiilile – Sexual Encounter Profile 3, SEP) võrreldes platseeboga, mille tulemusel oli edukaid suguühteid ligikaudu15 minutit pärast 100 mg manustamist 24,71% ja ligikaudu 15 minutit pärast 200 mg manustamist 28,18%, platseebo korral oli see 13,78%.

Võrreldes platseeboga oli kõigis avanafiili põhiuuringutes edukate suguühete protsent oluliselt suurem kõigi avanafiili annustega kõigi uuritud annustamisjärgsete intervallide korral.

Lapsed Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama Spedraga läbi viidud uuringute tulemusi laste kõikide alarühmade kohta erektsioonihäire korral (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Avanafiil imendub pärast suukaudset manustamist kiiresti, mediaanne T on 30…45 minutit. Avanafiili farmakokineetika on annustega proportsionaalne soovitatud annusevahemikus. Avanafiil eritub peamiselt maksas metaboliseerumise teel (peamiselt CYP3A4). Samaaegne tugevate CYP3A4 inhibiitorite (nt ketokonasool ja ritonaviir) kasutamine on seotud avanafiili suurenenud plasmakontsentratsiooniga (vt lõik 4.5). Avanafiili terminaalne poolväärtusaeg on ligikaudu 6…17 tundi. Imendumine Avanafiil imendub kiiresti. Maksimaalne plasmakontsentratsioon saavutatakse 0,5…0,75 tundi pärast suukaudset manustamist tühja kõhuga. Kui avanafiili võetakse koos suure rasvasisaldusega toiduga, on imendumiskiirus väiksem, keskmine viivitus T on 1,25 tundi ja C -väärtuse keskmine vähenemine on 39% (200 mg annus). Plasma kontsentratsiooni-aja kõvera alune pindala (AUC) ei muutunud. Avanafiili C -väärtuseväikeste muutuste kliiniline tähtsus arvatakse olevat minimaalne. max Jaotumine Avanafiil seondub plasmavalkudega ligikaudu 99% ulatuses. Valkudega seondumine ei sõltu toimeaine üldkontsentratsioonist, vanusest, neeru- ega maksatalitlusest. Avanafiil ei akumuleerunud plasmas annustamisel 200 mg kaks korda ööpäevas 7 päeva jooksul. 45…90 minutit pärast

annustamist mõõdeti tervetel vabatahtlikel avanafiili kogust spermas ja leiti, et patsientide spermas võib esineda vähem kui 0,0002% manustatud annusest. Biotransformatsioon Afanafiili metabolism toimub peamiselt maksa mikrosomaalsete isoensüümide CYP3A4 (põhirada) ja CYP2C9 (kõrvalrada) kaudu. Peamiste tsirkuleerivate metaboliitide M4 ja M16 plasmakontsentratsioon on lähteühendi kontsentratsioonist vastavalt ligikaudu 23% ja 29%. Metaboliidil M4 on avanafiili profiiliga sarnane fosfodiesteraasi selektiivsusprofiil ja in vitro PDE5 inhibeerimise tugevus on 18% avanafiili väärtusest. M4 moodustab seepärast ligikaudu 4% kogu farmakoloogilisest aktiivsusest. M16 metaboliit oli inaktiivne PDE5 suhtes.

Eritumine Avanafiil metaboliseerub inimestel ulatuslikult. Pärast suukaudset manustamist eritub avanafiil metaboliitidena peamiselt roojas (ligikaudu 63% manustatud suukaudsest annusest) ja vähem uriinis (ligikaudu 21% manustatud suukaudsest annusest).

Teised patsientide erirühmad Eakad Eakatel patsientidel (vähemalt 65-aastased) esines samasugune plasmakontsentratsioon, nagu täheldati noorematel patsientidel (18…45-aastased). Samas on andmed üle 70-aastaste patsientide kohta piiratud.

Neerukahjustus Kerge (kreatiniini kliirens ≥ 50…< 80 ml/min) ja mõõduka (kreatiniini kliirens ≥ 30…< 50 ml/min) neerukahjustusega isikutel ei olnud 200 mg avanafiili üksikannuse farmakokineetika muutunud. Raske neerupuudulikkusega või hemodialüüsi saavate lõppstaadiumis neeruhaigusega patsientide kohta andmed puuduvad.

Maksakahjustus Kerge maksakahjustusega (Childi-Pugh’ klass A) isikutel esines avanafiili 200 mg üksikannuse manustamisel võrreldav plasmakontsentratsioon normaalse maksatalitlusega isikutega.

Mõõduka maksakahjustusega (Childi-Pugh’ klass B) isikutel oli kontsentratsioon 4 tundi pärast avanafiili 200 mg annuse manustamist väiksem kui normaalse maksatalitlusega isikutel. Maksimaalne kontsentratsioon ja AUC olid sarnased normaalse maksatalitlusega isikutel avanafiili efektiivse 100 mg annuse puhul.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Farmakoloogilise ohutuse, korduvtoksilisuse, genotoksilisuse, kartsinogeensuse ja reproduktsioonitoksilisuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele. Rottide fertiilsuse ja varase embrüonaalarengu uuringus esines fertiilsuse ja spermatososidide liikuvuse vähenemine ning östraaltsüklite muutused. Ebanormaalsete spermatosoidide suurenenud protsent esines annuses 1000 mg/kg/d, see annus põhjustas toksilisust ka ravitud isas- ja emasloomadel. Mõju fertiilsusele või spermatosoidide parameetritele ei täheldatud annustes kuni 300 mg/kg/d (isastel rottidel ületas AUC 9 korda inimese AUC, mis põhineb sidumata AUC alusel 200 mg annuse korral). Hiirtel või rottidel, kellele manustati annuseid kuni 600 või 1000 mg/kg/d 2 aasta jooksul, ei täheldatud raviga seotud testikulaarseid leide. Koertel, kellele manustati avanafiili 9 kuud ekspositsiooniga, mis ületas 110 korda inimestel esineva AUC maksimaalse soovitatava inimannuse (MHRD) korral, ei täheldatud samuti testikulaarseid leide.

Tiinetel rottidel ei täheldatud teratogeensuse, embrüotoksilisuse või fetotoksilisuse leide annustes kuni 300 mg/kg/d (ligikaudu 15 korda suurem kui MRHD mg/m2 alusel 60 kg isikul). Emasloomale manustatava toksilise annuse 1000 mg/kg/d (ligikaudu 49 korda suurem kui MRHD mg/m2 alusel) korral vähenes loote kehakaal teratogeensuse nähtudeta. Tiinetel küülikutel ei täheldatud teratogeensust, embrüotoksilisust ega fetotoksilisust annustes kuni 240 mg/kg/d (ligikaudu 23 korda

suurem kui MRHD mg/m2 alusel). Küülikute uuringus esines toksilisus emasloomadele annuses 240 mg/kg/d. Rottide pre- ja postnataalse arengu uuringus esines poegadel püsiv kehakaalu vähenemine annuste 300 mg/kg/d ja üle selle (ligikaudu 15 korda suurem kui MRHD mg/m2 alusel) korral ning hilinenud seksuaalareng annuste 600 mg/kg/d (ligikaudu 29 korda suurem kui MRHD mg/m2 alusel) korral.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Mannitool Fumaarhape Hüdroksüpropüültselluloos Hüdroksüpropüültselluloos, väheasendatud Kaltsiumkarbonaat Magneesiumstearaat Kollane raudoksiid (E172)

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

5 aastat

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

PVC/PCTFE/alumiinium või PVC/PVDC/alumiinium perforeeritud üksikannuselised blistrid karpides 2x1, 4x1, 8x1 ja 12x1 tabletiga.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Erinõuded puuduvad.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Phoenix Labs Unlimited Company Suite 12, Bunkilla Plaza Bracetown Business Park Clonee, County Meath Iirimaa

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/13/841/008-011 EU/1/13/841/019-022

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE / MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 21/06/2013 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 23/04/2018

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel http://www.ema.europa.eu

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV(AD) TOOTJA(D)

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI -PIIRANGUD

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV(AD) TOOTJA(D)

Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava(te) tootja(te) nimi ja aadress

Menarini - Von Heyden GmbH Leipziger Straße 7-13 01097 Dresden Saksamaa

Ravimi trükitud pakendi infolehel peab olema vastava ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava tootja nimi ja aadress.

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI -PIIRANGUD

Retseptiravim.

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

• Perioodilised ohutusaruanded

Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi 2001/83/EÜ artikli 107c punkti 7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis.

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

• Riskijuhtimiskava

Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa taotluse moodulis 1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele.

Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada:

• Euroopa Ravimiameti nõudel;
• kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt mõjutada riski/kasu suhet, või kui saavutatakse oluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk.

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

VÄLISPAKEND

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Spedra 50 mg tabletid avanafilum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Iga tablett sisaldab 50 mg avanafiili.

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

4x1 tabletti 8x1 tabletti 12x1 tabletti

5. MANUSTAMISVIIS JA –TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMIPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Phoenix Labs Unlimited Company, Suite 12, Bunkilla Plaza, Bracetown Business Park, Clonee, County Meath, Iirimaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/13/841/001 4x1 tabletti EU/1/13/841/002 8x1 tabletti EU/1/13/841/003 12x1 tabletti EU/1/13/841/012 4x1 tabletti EU/1/13/841/013 8x1 tabletti EU/1/13/841/014 12x1 tabletti

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Spedra 50 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC: SN: NN:

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTER- VÕI RIBAPAKENDIL

BLISTRID

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Spedra 50 mg tabletid avanafilum

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

Phoenix Labs

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. MUU

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

VÄLISPAKEND

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Spedra 100 mg tabletid avanafilum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Iga tablett sisaldab 100 mg avanafiili.

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

2x1 tabletti 4x1 tabletti 8x1 tabletti 12x1 tabletti

5. MANUSTAMISVIIS JA –TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMIPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Phoenix Labs Unlimited Company, Suite 12, Bunkilla Plaza, Bracetown Business Park, Clonee, County Meath, Iirimaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/13/841/004 2x1 tabletti EU/1/13/841/005 4x1 tabletti EU/1/13/841/006 8x1 tabletti EU/1/13/841/007 12x1 tabletti EU/1/13/841/015 2x1 tabletti EU/1/13/841/016 4x1 tabletti EU/1/13/841/017 8x1 tabletti EU/1/13/841/018 12x1 tabletti

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Spedra 100 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC: SN: NN:

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTER- VÕI RIBAPAKENDIL

BLISTRID

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Spedra 100 mg tabletid avanafilum

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

Phoenix Labs

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. MUU

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

VÄLISPAKEND

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Spedra 200 mg tabletid avanafilum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Iga tablett sisaldab 200 mg avanafiili.

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

4x1 tabletti 8x1 tabletti 12x1 tabletti 2x1 tabletti

5. MANUSTAMISVIIS JA –TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMIPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Phoenix Labs Unlimited Company, Suite 12, Bunkilla Plaza, Bracetown Business Park, Clonee, County Meath, Iirimaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/13/841/008 4x1 tabletti EU/1/13/841/009 8x1 tabletti EU/1/13/841/010 12x1 tabletti EU/1/13/841/011 2x1 tabletti EU/1/13/841/019 2x1 tabletti EU/1/13/841/020 4x1 tabletti EU/1/13/841/021 8x1 tabletti EU/1/13/841/022 12x1 tabletti

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Spedra 200 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC: SN: NN:

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTER- VÕI RIBAPAKENDIL

BLISTRID

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Spedra 200 mg tabletid avanafilum

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

Phoenix Labs

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. MUU