RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Seroquel, 200 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Seroquel, 200 mg sisaldab 200 mg kvetiapiini (kvetiapiinfumaraadina)

INN. Quetiapinum

Teadaolevat toimet omavad abiained Seroquel, 200 mg sisaldab 39 mg laktoosi (veevaba) tabletis. Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett. Seroquel 200 mg tabletid on valged ümmargused kaksikkumerad ning ühel küljel on märgistus “Seroquel 200”.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Skisofreenia. Bipolaarne häire:

• keskmise raskusega kuni raske mania episood;
• depressiooni episood;
• retsidiivide ennetamine patsientidel, kellel mania või depressiooni episoodid on allunud kvetiapiini ravile.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Igale näidustusele vastab erinev annustamisskeem. Seetõttu tuleb veenduda, et patsiendid saavad aru oma seisundile vastavast õigest annustamisest.

Seroqueli võib manustada koos toiduga või ilma.

Täiskasvanud Skisofreenia ravi Skisofreenia raviks tuleb Seroqueli manustada kaks korda ööpäevas. Esimesel neljal ravipäeval on ööpäevane annus järgmine: 1. päeval 50 mg; 2. päeval 100 mg; 3. päeval 200 mg ja 4. päeval 300 mg. Alates 4-ndast päevast tuleb annust tiitrida tavalise toimiva annuse 300...450 mg ööpäevas piirides. Sõltuvalt patsiendi ravivastusest ja ravimtaluvusest võib annust kohandada vahemikus 150...750 mg ööpäevas.

Bipolaarse häirega seotud mõõduka kuni raske mania episoodi ravi

Bipolaarse häire mõõdukate kuni raskete mania episoodide ravis tuleb Seroqueli manustada kaks korda ööpäevas. Esimesel neljal ravipäeval on ööpäevane annus järgmine: 1. päeval 100 mg; 2. päeval 200 mg; 3. päeval 300 mg ja 4. päeval 400 mg. 6. ravipäevaks tõstetakse annus kuni 800 mg-ni ööpäevas, kuid seda ei soovitata teha kiiremini kui 200 mg võrra ööpäevas.

Sõltuvalt patsiendi ravivastusest ja taluvusest võib annust kohandada vahemikus 200...800 mg ööpäevas. Tavaliselt on toimiv annus vahemikus 400…800 mg ööpäevas.

Bipolaarse häirega seotud depressiivsete episoodide ravi Seroqueli tuleb manustada üks kord ööpäevas enne magamaminekut. Esimesel neljal ravipäeval on ööpäevane annus järgmine: 1. päeval 50 mg; 2. päeval 100 mg; 3. päeval 200 mg ja 4. päeval 300 mg. Soovitatav ööpäevane annus on 300 mg. Kliinilistes uuringutes 600 mg kasutamisel ei esinenud ravitulemuse märgatavat paranemist võrreldes 300 mg annuse kasutamisega (vt lõik 5.1). Üksikud patsiendid võivad kasu saada 600 mg annusest. Kui patsient vajab enam kui 300 mg annust, alustab ravi bipolaarse häire ravi kogemustega arst. Kliinilised uuringud on näidanud, et üksikutel patsientidel, kellel on probleem ravimtaluvusega, võib annust langetada tasemele 200 mg ööpäevas.

Bipolaarse häire retsidiivide ennetamine Bipolaarse häirega mania, segatüüpi või depressiooni episoodide retsidiivide ennetamiseks tuleb patsientidel, kellel on ilmnenud ravivastus kvetiapiini ravile ägeda bipolaarse häire korral, jätkata ravi samas annuses. Sõltuvalt patsiendi ravivastusest ja taluvusest võib annust kohandada vahemikus 300...800 mg ööpäevas, jaotatuna kaheks annuseks. Oluline on, et säilitusravis kasutatakse madalaimat efektiivset annust.

Eakad Nii nagu teisi antipsühhootikume, tuleb ka Seroqueli manustada eakatele patsientidele ettevaatusega, eriti ravi alguses. Annuse tiitrimisaeg võib olla pikem ja päevane raviannus madalam kui noorematel patsientidel, sõltudes individuaalsest ravivastusest ja taluvusest. Eakatel oli võrreldes nooremate patsientidega kvetiapiini keskmine plasmakliirens langenud 30…50%.

Üle 65-aastastel patsientidel, kes põevad bipolaarse häirega seotud depressiivset episoodi, ei ole ravimi toimet ja ohutust hinnatud.

Lapsed Seroquel ei ole näidustatud kasutamiseks lastel ja alla 18-aastastel noorukitel, kuna puuduvad andmed, mis toetaksid selle kasutamist antud vanuserühmas. Saadaolevad andmed kontrollitud kliinilistest uuringutest on toodud lõikudes 4.4, 4.8, 5.1 ja 5.2. Neerukahjustus Annuse kohandamine ei ole vajalik.

Maksakahjustus Kvetiapiin metaboliseerub ulatuslikult maksas ning seetõttu tuleb Seroqueli kasutada ettevaatusega (eriti ravi alustamisel) patsientidel, kellel teadaolevalt esineb maksakahjustus. Maksakahjustusega patsientidel tuleb ravi alustada annusest 25 mg ööpäevas. Annust tuleb iga päev suurendada 25...50 mg kaupa kuni toimiva annuseni, sõltuvalt patsiendi ravivastusest ning taluvusest.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiaine suhtes.

Tsütokroom P450 3A4 inhibiitorite, nagu HIV proteaasi inhibiitorid, asooli tüüpi seenevastased ravimid, erütromütsiin, klaritromütsiin ja nefasodoon, samaaegne manustamine on vastunäidustatud (vt ka lõik

4.5).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Kuna Seroquel on näidustatud kasutamiseks mitmel erineval näidustusel, tuleb tähelepanu pöörata ohutusalasele teabele, mis on seotud patsiendi diagnoosi ja manustatava annusega.

Lapsed Kvetiapiin ei ole näidustatud kasutamiseks lastel ja alla 18-aastastel noorukitel, kuna puuduvad andmed, mis toetaksid selle kasutamist antud vanuserühmas. Kvetiapiini kliinilistes uuringutes on ilmnenud, et lisaks täiskasvanutel tuvastatud ohutusandmetele (vt lõik 4.8), tekkisid teatud kõrvaltoimed lastel ja noorukitel sagedamini kui täiskasvanutel (söögiisu tõus, prolaktiini taseme tõus seerumis, oksendamine, riniit ja sünkoop) või võisid kõrvaltoimed eri vanuserühmades erinevalt väljenduda (ekstrapüramidaalsed sümptomid ja ärrituvus). Teatati ühest kõrvaltoimest, mida varasemates täiskasvanuid hõlmanud uuringutes ei olnud tekkinud (vererõhu tõus). Lastel ja noorukitel on tekkinud ka kilpnäärmefunktsiooni testides muutusi.

Lisaks ei ole uuritud kvetiapiini pikaajalise ravi (enam kui 26 nädalat) ohutust ja toimet kasvule ning küpsemisele. Andmed pikaajalise toime kohta kognitiivsele ja käitumuslikule arengule puuduvad.

Skisofreenia, bipolaarse mania ja bipolaarse depressiooni diagnoosiga lapsi ja noorukeid hõlmanud platseebokontrolliga kliinilistes uuringutes ilmnes, et kvetiapiini rühmas esines sagedamini ekstrapüramidaalseid sümptomeid võrreldes kontrollrühmaga (vt lõik 4.8).

Suitsiid/suitsidaalsed mõtted või kliiniline süvenemine Bipolaarse häirega seotud depressioon on seotud suitsidaalsete mõtete, enesevigastamise ja suitsiidide (suitsiidiga seotud juhtumid) suurenenud riskiga. Risk püsib arvestatava remissiooni saabumiseni. Kuna paranemine võib saabuda hiljem kui ravi esimestel nädalatel, tuleb patsiente selle ajani hoolikalt jälgida. Üldiselt on teada, et suitsiidirisk võib tõusta paranemise algstaadiumis.

Lisaks, arstidel tuleb arvestada suitsiidiga seotud juhtumite tõusnud riskiga kvetiapiini ravi järsul katkestamisel ravitava haigusega seotud riskitegurite tõttu.

Ka teised psühhiaatrilised seisundid, mille puhul rakendatakse ravi kvetiapiiniga, on seotud suitsiidiga seotud juhtumite tõusnud riskiga. Lisaks võivad need seisundid kaasneda depressioonile. Seetõttu tuleb depressiooniga patsientide ravimisel rakendatavaid abinõusid kasutada ka teiste psühhiaatriliste seisundite korral. Patsientidel, kellel on anamneesis suitsiidiga seotud juhtumid või kes väljendavad olulisel määral suitsiidiga seotud mõtteid enne ravi algust, on suurem risk suitsidaalseteks mõteteks või suitsiidikatseteks, mistõttu neid peab ravi ajal hoolikalt jälgima. Depressioonivastast ravi saavate psühhiaatriliste seisunditega täiskasvanud patsientide platseebokontrolliga kliiniliste uuringute meta-analüüsis ilmnes riski tõus suitsidaalseks käitumiseks depressioonivastaste ravimite rühmas alla 25-aastastel patsientidel võrreldes platseeboga.

Koos medikamentoosse raviga tuleb rakendada patsientide, kindlasti kõrgesse riskirühma kuuluvate patsientide hoolikat jälgimist eriti ravi alguses ja annuse muutmisel. Patsiente (ja nende hooldajaid) tuleb teavitada vajadusest tähele panna kliinilist halvenemist, suitsidaalset käitumist või mõtteid ja ebatavaliseks muutunud käitumist ning vajadusest selliste tunnuste ilmnemisel kohe arstiabi otsida.

Bipolaarse häirega seotud depressiivsete episoodidega patsiente hõlmavates lühemaajalistes platseebokontrollitud kliinilistes uuringutes täheldati suitsiidiga seotud juhtude suurenenud riski kvetiapiiniga ravi saavate alla 25-aastaste noorte täiskasvanute seas võrreldes platseeborühmaga (vastavalt

3,0% ja 0%). Populatsioonipõhine retrospektiivne uuring näitas, et depressiooniga patsientide ravi kvetiapiiniga suurendab enesevigastuse ja suitsiidi riski 25…64 aastastel patsientidel, kellel varasemalt ei ole esinenud enesevigastamist kvetiapiini kasutamisel koos teiste antidepressantidega.

Metaboolne risk Kuna kliinilistes uuringutes on täheldatud ravi saavatel patsientidel kehakaalu, vere glükoosisisalduse (vt hüperglükeemia) ja -lipiidide kõrvalekaldeid normist, tuleb patsientide metaboolseid parameetreid hinnata ravi alustamisel; ravi jooksul tuleb muutusi parameetrites regulaarselt kontrollida. Muutusi nendes parameetrites tuleks kliiniliselt adekvaatselt ravida (vt ka lõik 4.8).

Ekstrapüramidaalsed sümptomid Platseebokontrolliga kliinilistes uuringutes, milles osalesid bipolaarse häirega seotud depressiivse episoodiga täiskasvanud patsiendid, oli ekstrapüramidaalsete sümptomite esinemissagedus kvetiapiini rühmas kõrgem kui platseebo rühmas (vt lõigud 4.8 ja 5.1).

Kvetiapiini kasutamist on seostatud akatiisia avaldumisega, mida iseloomustab subjektiivselt ebameeldiv või masendav rahutus ning vajadus liikuda, millega sageli kaasneb võimetus rahulikult istuda või seista. Tavaliselt ilmneb see ravi esimestel nädalatel. Patsientidel, kellel see ilmneb, võib raviannuse tõstmine olla kahjulik.

Tardiivne düskineesia Tardiivse düskineesia tunnuste ja sümptomite tekkimisel tuleb annust vähendada või ravi kvetiapiiniga katkestada. Ravi katkestamisel võivad tardiivse düskineesia sümptomid süveneda või isegi tekkida (vt lõik 4.8).

Unisus ja pearinglus Kvetiapiini ravi on seostatud unisuse ja sellega seotud sümptomitega, nagu sedatsioon (vt lõik 4.8). Bipolaarse depressiooniga patsiente hõlmanud kliinilistes uuringutes tekkis patsientidel unisus tavaliselt ravi esimesel kolmel päeval ning oli tavaliselt kerge või keskmise raskusega. Rasket unisust kogevad patsiendid võivad vajada sagedasemat kontakti arstiga vähemalt 2 nädala jooksul alates unisuse tekkimisest või seni kuni sümptomid kaovad ning vajalik võib olla isegi ravi katkestamine.

Ortostaatiline hüpotensioon Kvetiapiini ravi on seostatud ortostaatilise hüpotensiooni ja sellega seotud pearinglusega (vt lõik 4.8), mis sarnaselt unisusele tekib tavaliselt esmase annuse tiitrimise perioodil. Eriti eakatel võib seetõttu tekkida rohkem õnnetusi (kukkumised). Seetõttu peavad patsiendid olema tähelepanelikud, kuni nad on teadlikud ravimi võimalikest toimetest. Kvetiapiini tuleb kasutada erilise tähelepanuga sellistel patsientidel, kes teadaolevalt põevad kardiovaskulaarset või tserebrovaskulaarset haigust või kellel esinevad muud eelsoodumused hüpotensiooniks. Ortostaatilise hüpotensiooni korral tuleb kaaluda annuse vähendamist või ettevaatlikumat annuse suurendamist, eriti teadaoleva kardiovaskulaarse haigusega patsientidel.

Uneapnoe sündroom Kvetiapiini kasutavatel patsientidel on teatatud uneapnoe sündroomist. Kvetiapiini tuleb ettevaatusega kasutada patsientidel, kellel on uneapnoe anamneesis või on selle tekkerisk tõusnud, nt ülekaalu/rasvumise tõttu või meessoost patsientidel ning kes saavad samaaegset ravi kesknärvisüsteemi depressandiga.

Krambihood Kontrollitud kliinilistes uuringutes ei täheldatud erinevust krambihoogude esinemissageduses kvetiapiiniga ravitud patsientidel ja neil, kes manustasid platseebot. Puuduvad andmed krambihoogude sageduse kohta patsientidel, kellel on esinenud krambihooge. Nii nagu teiste antipsühhootikumide korral, soovitatakse ka Seroqueli manustades olla eriliselt tähelepanelik, kui ravitakse varem krambihooge

kogenud patsiente (vt lõik 4.8).

Maliigne neuroleptiline sündroom Antipsühhootilise raviga (k.a. kvetiapiin) on seostatud maliigse neuroleptilise sündroomi teket (vt lõik 4.8). Selle kliiniliste nähtude hulka kuuluvad hüpertermia, vaimse seisundi muutus, lihasrigiidsus, motoorne rahutus ja kreatiinfosfokinaasi väärtuste tõus. Sellisel juhul tuleb ravi kvetiapiiniga katkestada ja määrata vajalik ravi.

Serotoniinisündroom Seroqueli samaaegsel manustamisel teiste serotonergiliste ainetega, näiteks MAO inhibiitorite, selektiivsete serotoniini tagasihaarde inhibiitorite (SSRI), serotoniini ja norepinefriini tagasihaarde inhibiitorite (SNRI) või tritsükliliste antidepressantidega, võib tekkida serotoniinisündroom, mis on potentsiaalselt eluohtlik seisund (vt lõik 4.5). Kui samaaegne ravi teiste serotonergiliste ainetega on kliiniliselt vajalik, on soovitatav patsienti hoolikalt jälgida, eriti ravi alustamisel ja annuse suurendamisel. Serotoniinisündroomi sümptomiteks võivad olla vaimse seisundi muutused, autonoomne ebastabiilsus, neuromuskulaarsed häired ja/või seedetrakti sümptomid. Serotoniinisündroomi kahtluse korral tuleb kaaluda olenevalt sümptomite raskusest annuse vähendamist või ravi lõpetamist.

Raske neutropeenia ja agranulotsütoos Kvetiapiini kliinilistes uuringutes on tekkinud raske neutropeenia (neutrofiilide arv < 0,5 x 109/l). Enamus raske neutropeenia juhtudest esines kvetiapiini ravi esimese paari kuu jooksul. Kindlat seost annusega ei ole täheldatud. Turuletulekujärgselt on ilmnenud mõned surmlõppega juhud. Võimalikeks neutropeenia riskiteguriteks on eelnev madal leukotsüütide hulk ja ravimindutseeritud neutropeenia anamneesis. Siiski esinesid mõned juhud ka ilma teadaolevate riskiteguriteta patsientidel. Kui neutrofiilide arv langeb alla < 1,0 x 109/l, tuleb ravi kvetiapiiniga katkestada. Patsiente tuleb jälgida infektsiooni tunnuste ja sümptomite suhtes, lisaks kontrollida neutrofiilide hulka (kuni see tõuseb > 1,5 x 109/l) (vt lõik 5.1).

Neutropeenia võimalusega tuleb arvestada patsientide puhul, kellel on infektsioon, ka siis kui puuduvad otsesed neutropeeniale viivad tegurid, samuti ebaselge palavikuga patsientide puhul. Neutropeeniat tuleb ravida vastavalt kliinilisele seisundile.

Patsiente tuleb instrueerida, et nad teataksid koheselt arstile, kui märkavad haigustunnuseid/sümptomeid, mis viitavad agranulotsütoosile või infektsioonile (nt palavik, nõrkus, letargia või kurguvalu) ükskõik millises Seroqueli ravi etapis. Nendel patsientidel tuleb koheselt kontrollida leukotsüütide hulka ja neutrofiilide absoluutarvu, eriti predisponeerivate tegurite puudumisel. Antikolinergilised (muskarinergilised) toimed Norkvetiapiinil, kvetiapiini aktiivsel metaboliidil, on mõõdukas kuni tugev afiinsus mitme muskariinretseptori alatüübi suhtes. See soodustab antikolinergilisi toimeid peegeldavate kõrvaltoimete teket kvetiapiini kasutamisel soovitatud annuses, kui seda kasutatakse samaaegselt muu antikolinergilist toimet omava raviga või üleannustamise korral. Kvetiapiini tuleb kasutada ettevaatusega patsientidel, kes saavad antikolinergilise (muskariinse) toimega ravimeid. Kvetiapiini tuleb ettevaatusega kasutada patsientidel, kellel esineb või on esinenud kusepeetus, kliiniliselt oluline eesnäärme hüpertroofia, soolesulgus või sellele lähedane seisund, silma siserõhu tõus või kitsanurga glaukoom (vt lõigud 4.5, 4.8, 5.1 ja 4.9).

Koostoimed Vt ka lõik 4.5. Kvetiapiini plasmakontsentratsioon võib oluliselt langeda tugevate maksaensüümide indutseerijate (nt karbamasepiin või fenütoiin) kaasuval manustamisel ning see võib mõjutada kvetiapiini ravi efektiivsust. Maksaensüüme indutseerivaid ravimeid kasutaval patsiendil võib ravi kvetiapiiniga alustada ainult juhul,

kui kvetiapiini ravist saadav kasu kaalub üles võimaliku riski, mis tekib maksaensüümide indutseerijatega ravi katkestamisel. Oluline on, et kõik maksaensüümide indutseerijate suhtes asetleidvad muutused toimuvad järk-järgult ning vajadusel asendatakse mitteindutseeriva ravimiga (nt naatriumvalproaat).

Kehakaal Kvetiapiiniga ravi saanud patsiendid on teatanud kehakaalu tõusust; seda tuleb jälgida ja sellega tegeleda vastavalt kasutatud antipsühhootikumide ravijuhistele (vt lõigud 4.8 ja 5.1).

Hüperglükeemia Harva on teatatud hüperglükeemiast ja/või suhkurtõve avaldumisest või ägenemisest, mis aeg-ajalt võib olla seotud ketoatsidoosi või koomaga, sealhulgas üksikute surmlõppega juhtudega (vt lõik 4.8). Mõnedel juhtudel on kehakaal tõusnud enne ravi, olles predisponeeriv tegur. Vastavalt kasutatud antipsühhootikumide ravijuhistele tuleb kliinilist seisundit jälgida. Antipsühhootikumidega, sealhulgas kvetiapiiniga, ravitud patsiente tuleb jälgida hüperglükeemia nähtude suhtes (nagu polüdipsia, polüuuria, polüfaagia ja nõrkus) ning suhkurtõvega patsiente või patsiente, kellel on suhkurtõve riskitegurid, tuleb regulaarselt jälgida vereglükoosi kontrolli halvenemise suhtes. Kehakaalu tuleb regulaarselt mõõta.

Lipiidid Kliinilistes uuringutes kvetiapiiniga on esinenud triglütseriidide, LDL- ja üldkolesterooli taseme tõusu ning HDL-kolesterooli taseme langust (vt lõik 4.8). Lipiidide taseme muutusi tuleb ravida vastavalt sellealastele ravijuhistele.

QT-intervalli pikenemine Kliinilistes uuringutes ja kasutamisel vastavalt ravimi omaduste kokkuvõttes antud soovitustele, ei kaasne kvetiapiini kasutamisega püsiva QT-intervalli absoluutset pikenemist. Siiski ilmnes turuletulekujärgselt juhtumeid, kus terapeutiliste annuste juures (vt lõik 4.8) ning üleannustamisel (vt lõik 4.9) tekkis QT- intervalli pikenemine. Nagu teiste antipsühhootikumidega, tuleb ka kvetiapiini määramisel samaaegselt teiste QT-intervalli pikendavate ravimitega olla ettevaatlik kardiovaskulaarset haigust põdevate või teadaoleva perekondliku QT-intervalli pikenemisega patsientide puhul. Ettevaatlik tuleb olla ka kvetiapiini samaaegsel määramisel kas teiste QT-intervalli pikendavate ravimitega või neuroleptikumidega eakate, kaasasündinud pikenenud QT-intervalli sündroomiga, südamepuudulikkusega, südame hüpertroofiaga, hüpokaleemiaga või hüpomagneseemiaga patsientide puhul (vt lõik 4.5).

Kardiomüopaatia ja müokardiit Kliinilistes uuringutes ja turuletulekujärgselt on teatatud müokardiidi ja kardiomüopaatia juhtudest (vt lõik 4.8). Patsientidel, kellel kahtlustatakse müokardiiti või kardiomüopaatiat, tuleb kaaluda ravi katkestamist kvetiapiiniga. Rasked naha kõrvaltoimed Kvetiapiini ravi ajal on väga harva teatatud rasketest naha kõrvaltoimetest (severe cutaneous adverse reactions, SCARs), nagu Stevensi-Johnsoni sündroom (SJS), toksiline epidermaalne nekrolüüs (TEN), äge generaliseerunud eksantematoosne pustuloos (Acute Generalized Exanthematous Pustulosis, AGEP), multiformne erüteem (Erythema Multiforme, EM) ja ravimireaktsioon koos eosinofiilia ja süsteemsete sümptomitega (Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms, DRESS), mis võivad olla eluohtlikud või lõppeda surmaga. Raskete naha kõrvaltoimete korral esineb tavaliselt üks või mitu järgmist sümptomit: ulatuslik nahalööve, mis võib olla sügelev või seotud pustulitega, eksfoliatiivne dermatiit, palavik, lümfadenopaatia ja võimalik eosinofiilia või neutrofiilia. Enamik neist reaktsioonidest ilmnesid 4 nädala jooksul pärast ravi alustamist kvetiapiiniga, mõned DRESS-i reaktsioonid tekkisid 6 nädala jooksul pärast ravi alustamist kvetiapiiniga. Nende raskete nahareaktsioonide nähtude ja sümptomite tekkimise korral tuleb ravi kvetiapiiniga kohe katkestada ning kaaluda alternatiivset ravi.

Ravi katkestamine

Antipsühhootilise ravi (k.a. kvetiapiin) järsu katkestamise järel on kirjeldatud ägedaid ravi katkestamisega seotud ärajätusümptomeid, nagu unetus, iiveldus, peavalu, kõhulahtisus, oksendamine, pearinglus ja ärrituvus. Soovitav on ravi lõpetada järk-järgult ühe kuni kahe nädala jooksul (vt lõik 4.8).

Dementsusega seotud psühhoosiga eakad patsiendid Kvetiapiin ei ole näidustatud dementsusega seotud psühhoosi ravis.

Dementsete patsientide seas läbiviidud randomiseeritud platseebokontrolliga kliinilistes uuringutes on leitud ligikaudu kolmekordselt tõusnud risk ajuveresoonkonna kõrvaltoimete tekkeks mõnede atüüpiliste antipsühhootikumide kasutamisel. Nende kõrvaltoimete sagenemise põhjused ei ole teada. Riski tõusu ei saa välistada teiste antipsühhootikumide või teiste patsiendirühmade puhul. Kvetiapiini ravi ajal tuleb olla ettevaatlik, kui patsiendil on tõusnud risk ajuinfarkti tekkeks.

Atüüpiliste antipsühhootiliste ravimitega teostatud uuringute meta-analüüsis leiti, et dementsusega seotud psühhoosiga eakatel patsientidel on tõusnud risk suremusele, võrreldes platseeboga. Siiski, kahes selles populatsioonis läbi viidud 10-nädalases platseebokontrolliga kvetiapiini uuringus (n = 710; keskmine vanus 83 aastat, vanusevahemik 56...99 aastat) oli suremus kvetiapiini ravi saanutel 5,5% ning platseebo rühmas 3,2%. Nendes uuringutes osalenud patsiendid surid erinevatel põhjustel, mis olid kooskõlas eeldatuga selles populatsioonis.

Parkinsoni tõve/parkinsonismiga eakad patsiendid Populatsioonipõhine retrospektiivne uuring näitas, et depressiooniga patsientide ravi kvetiapiiniga suurendab > 65 aastaste patsientide surmariski. Sellist seost ei leitud, kui Parkinsoni tõbe põdevad patsiendid eemaldati uuringust. Eakate Parkinsoni tõvega patsientide osas tuleb kvetiapiini kasutamisel olla ettevaatlik.

Düsfaagia Kvetiapiini kasutamisel on teatatud düsfaagiast (vt lõik 4.8). Kvetiapiini peab ettevaatusega kasutama aspiratsioonipneumoonia kõrgenenud riskiga patsientidel.

Kõhukinnisus ja soolesulgus Kõhukinnisus on riskitegur soolesulguse tekkeks. Kvetiapiini kasutamisel on teatatud kõhukinnisuse ja soolesulguse tekkest (vt lõik 4.8). Teatatud on ka fataalse lõppega juhtudest suurema soolesulguse riskiga patsientidel, kaasa arvatud need, kes kasutavad soolemotoorikat aeglustavat ravi ja/või ei teata oma kõhukinnisusest. Kõhukinnisuse/soolesulgusega patsiente tuleb hoolikalt jälgida ning rakendada intensiivset ravi. Venoosne tromboembolism (VTE) Antipsühhootikumide kasutamisel on teatatud venoosse trombemboolia (VTE) juhtudest. Kuna antipsühhootikume kasutavatel patsientidel esineb tihti VTE omandatud riskitegureid, tuleb kõik võimalikud VTE riskitegurid identifitseerida kvetiapiini ravi alustamise eelselt ning jooksvalt ravi ajal, samuti tuleb tarvitusele võtta VTE ennetavad abinõud.

Pankreatiit Kliinilistes uuringutes ja turuletulekujärgsel kasutamisel on teatatud pankreatiidi juhtudest. Turuletulekujärgsel kasutamisel on paljudel patsientidel olnud kaasuvaid tegureid, mis teadaolevalt soodustavad pankreatiidi teket, nagu triglütseriidide taseme tõus (vt lõik 4.4), sapikivid ja alkoholi tarbimine.

Lisateave Andmed kvetiapiini kombineerimise kohta naatriumvalproaadi või liitiumpreparaadiga keskmise raskusega ja raskete mania episoodide ravis on piiratud; siiski ilmnes, et kombineeritud ravi taluti hästi (vt lõigud 4.8 ja 5.1). Uuringu andmetele tuginedes ilmnes 3. ravinädalal täiendav toime.

Laktoos Seroqueli tabletid sisaldavad laktoosi. Harvaesineva päriliku galaktoositalumatusega, täieliku laktaasipuudulikkusega või glükoos-galaktoosi malabsorptsiooniga patsiendid ei tohi seda ravimit kasutada.

Naatrium Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi ühes tabletis, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

Väärkasutus ja kuritarvitamine Teatatud on väärkasutuse ja kuritarvitamise juhtudest. Ettevaatlik tuleb olla kvetiapiini määramisel teadaolevalt alkoholi või ravimeid kuritarvitavatele patsientidele.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Kvetiapiini primaarselt kesknärvisüsteemile suunatud toimete tõttu tuleb kvetiapiini kasutada ettevaatusega, kui seda kombineeritakse teiste tsentraalselt toimivate ravimite ja alkoholiga.

Kvetiapiini kasutamisel kombinatsioonis serotonergiliste ravimitega, näiteks MAO inhibiitorite, selektiivsete serotoniini tagasihaarde inhibiitorite (SSRI), serotoniini ja norepinefriini tagasihaarde inhibiitorite (SNRI) või tritsükliliste antidepressantidega, tuleb olla ettevaatlik potentsiaalselt eluohtliku seisundi, serotoniinisündroomi, tekkimise riski suurenemise tõttu (vt lõik 4.4).

Ettevaatlik tuleb olla kvetiapiini manustamisel patsientidele, kes saavad muud antikolinergilise (muskariinse) toimega ravi (vt lõik 4.4).

Tsütokroom P450 alatüüp 3A4 on tähtsaim ensüüm, mis osaleb kvetiapiini metabolismis. Tervetel vabatahtlikel läbiviidud koostoimete kliinilises uuringus põhjustas kvetiapiini (annuses 25 mg) samaaegne kasutamine ketokonasooli, CYP3A4 inhibiitoriga, 5...8-kordse tõusu kvetiapiini plasmakontsentratsiooni kõveraaluses pindalas (AUC). Seetõttu ei ole soovitav kasutada kvetiapiini koos CYP3A4 inhibiitoritega. Kvetiapiini ei soovitata manustada koos greipfruudi mahlaga.

Kvetiapiini farmakokineetika hindamiseks läbiviidud mitmekordsete annustega uuringus, kus kvetiapiini manustati enne ravi karbamasepiiniga (tuntud maksaensüümide indutseerija) ja selle ajal, tõstis karbamasepiini samaaegne manustamine kvetiapiini kliirensit statistiliselt oluliselt. See kliirensi tõus põhjustas (AUC muutuse põhjal otsustades) kvetiapiini süsteemse saadavuse langust keskmiselt 13%, võrreldes monoteraapiaga, kusjuures üksikutel patsientidel olid kõikumised suuremad. Sellise koostoime tulemusena võivad tekkida madalamad ravimi kontsentratsioonid plasmas, mis võib mõjutada kvetiapiini ravi tõhusust. Kvetiapiini ja fenütoiini (teine mikrosomaalsete ensüümide induktor) samaaegne manustamine põhjustas kvetiapiini kliirensi suurenemist ligikaudu 450%. Maksaensüüme indutseerivaid ravimeid kasutavatel patsientidel võib ravi kvetiapiiniga alustada ainult juhul, kui kvetiapiini ravist saadav kasu kaalub üles võimaliku riski, mis tekib maksaensüümide indutseerija ärajätmisega. Oluline on, et kõik indutseerija suhtes asetleidvad muutused toimuksid järk-järgult ning vajadusel asendataks mitteindutseeriva ravimiga (nt naatriumvalproaat) (vt lõik 4.4). Kvetiapiini farmakokineetika ei muutunud oluliselt antidepressantide imipramiini (teadaolev CYP 2D6 inhibiitor) ega fluoksetiini (teadaolev CYP 3A4 ja CYP 2D6 inhibiitor) koosmanustamisel.

Kvetiapiini farmakokineetilised omadused ei muutunud märkimisväärselt pärast samaaegset manustamist antipsühhootikumide risperidooni või haloperidooliga. Kvetiapiini ja tioridasiini samaaegne manustamine põhjustas siiski kvetiapiini kliirensi tõusu ligikaudu 70%.

Kvetiapiini farmakokineetilised omadused ei muutunud pärast koosmanustamist tsimetidiiniga.

Liitiumi farmakokineetilised omadused kvetiapiiniga samaaegsel manustamisel ei muutunud.

6-nädalases randomiseeritud uuringus, milles uuriti liitiumi ja Seroquel XR kombinatsiooni võrdluses platseebo ja Seroquel XR kombinatsiooniga ägedat maniat põdevatel täiskasvanud patsientidel, täheldati ekstrapüramidaalsümptomeid (eriti treemorit), unisust ja kehakaalu tõusu liitiumi täiendavalt võtvas rühmas võrreldes platseebot täiendavalt võtva rühmaga (vt lõik 5.1).

Naatriumvalproaadi ja kvetiapiini farmakokineetilised omadused ei muutunud kliiniliselt olulisel määral pärast koosmanustamist. Retrospektiivsel uuringul, mis viidi läbi valproaati, kvetiapiini või mõlemat ravimit kasutavate laste ja noorukite hulgas, tekkis leukopeenia ja neutropeenia sagedamini kombinatsioonravi rühmas kui monoteraapia rühmas.

Formaalseid koostoime uuringuid enamkasutatavate kardiovaskulaarsete ravimitega ei ole läbi viidud.

Ettevaatlik tuleb olla kvetiapiini koosmanustamisel teadaolevalt elektrolüütide tasakaalu häireid või QT- intervalli pikenemist põhjustavate ravimitega.

Kvetiapiini ravi kasutanud patsientidel on saadud valepositiivseid tulemusi metadooni ja tritsükliliste antidepressantide määramisel ensüümide immunoloogilisel analüüsil. Soovitav on kinnitada küsitavad immunoloogilise määramise tulemused sobival kromatograafilisel meetodil.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus Esimene trimester Mõõdukast hulgast avaldatud andmetest kvetiapiini ravi saanud naiste kohta (st 300 kuni 1000 raseda andmed), sh üksikjuhud ja mõned vaatlusuuringud, ei ilmne ravi tõttu tõusnud riski loote väärarengute tekkeks. Kõigi olemasolevate andmete alusel ei ole siiski võimalik teha lõplikke järeldusi. Loomkatsed on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3). Seetõttu võib kvetiapiini kasutada raseduse korral ainult siis, kui sellest loodetav kasu ületab võimalikku ohtu.

Kolmas trimester Raseduse kolmanda trimestri ajal antipsühhootikumidele (k.a. kvetiapiin) eksponeeritud vastsündinutel on risk kõrvaltoimete tekkeks, sealhulgas ekstrapüramidaalsümptomid ja/või ärajätusümptomid, mis võivad erineda raskusastme ja kestuse poolest pärast sündi. Teatatud on agiteeritusest, liiga kõrgest või madalast vererõhust, treemorist, unisusest, hingamisraskusest ning toitmishäirest. Seetõttu tuleb vastsündinuid hoolikalt jälgida. Imetamine Tuginedes väga piiratud hulgale avaldatud andmetele kvetiapiini imendumise kohta rinnapiima, näib kvetiapiini imendumine terapeutiliste annuste juures olevat kõikuv. Kindlate andmete puudumise tõttu tuleb otsustada, kas ravi Seroqueliga katkestada või jätkata imetamise perioodil, arvestades imetamisest saadavat kasu lapsele ning ravist saadavat kasu naisele.

Fertiilsus Kvetiapiini toimet inimese fertiilsusele ei ole hinnatud. Rottidel ilmnesid prolaktiini kontsentratsiooni tõusust tingitud kõrvaltoimed, kuid need ei ole otseselt ülekantavad inimestele (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Kvetiapiin võib oma toime tõttu kesknärvisüsteemile mõjutada tähelepanu nõudvaid tegevusi. Seetõttu

tuleb patsientidel soovitada mitte juhtida mootorsõidukeid või töötada masinatega, kuni individuaalne vastuvõtlikkus kvetiapiinile on selgunud.

4.8 Kõrvaltoimed

Kõige sagedasemad kõrvaltoimed kvetiapiini manustamisel (≥ 10%) on unisus, pearinglus, peavalu, suukuivus, ärajätusümptomid, triglütseriidide taseme tõus seerumis, üldkolesterooli (peamiselt LDL- kolesterool) taseme tõus veres, HDL-kolesterooli taseme langus, kehakaalu tõus, hemoglobiini taseme langus ja ekstrapüramidaalsed sümptomid.

Kvetiapiini raviga seotud kõrvaltoimete esinemissagedused on toodud allolevas tabelis (Tabel 1) vastavalt formaadile, mis on soovitatud CIOMS (Council for International Organizations of Medical Sciences III töögrupp; 1995) poolt.

Tabel 1 Kvetiapiini raviga seotud kõrvaltoimed

Kõrvaltoimed on defineeritud järgmiselt: väga sage (≥ 1/10); sage (≥ 1/100 kuni < 1/10); aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100); harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000); väga harv (< 1/10 000) ja teadmata (sagedust ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Organsüsteemi Väga sage Sage Aeg-ajalt Harv Väga harv Teadmata klass Vere ja Hemoglobiini Leukopeenia1, 28, Neutropeenia1, Agranulo- lümfisüsteemi taseme langus22 neutrofiilide arvu trombotsütopeenia, tsütoos26 häired langus, aneemia, Immuun- Ülitundlikkus (k.a. Anafülaktiline süsteemi häired allergilised reaktsioon5 Endokriin- Hüperpro- Vaba-T taseme Antidiureetilise süsteemi häired laktineemia15, langus24, hormooni Ainevahetus- ja Triglütseriidide Söögiisu tõus, Hüponatreemia19, Metaboolne toitumishäired kontsentratsioon vere glükoosi- suhkurtõbi1,5, sündroom29 i tõus veres10, 30, sisalduse tõus varem üldkolesterooli hüper- diagnoositud (peamiselt glükeemilisele diabeedi LDL- tasemele6, 30 ägenemine kolesterooli) tõus veres11, 30, HDL- kolesterooli langus veres17, 30, kehakaalu tõus8, 30 Psühhiaatrilised Ebatavalised Unes häired unenäod ja kõndimine ja

Närvisüsteemi Pearinglus4, 16, Düsartria Krambid1, häired unisus2, 16, rahutute jalgade peavalu, ekstra- sündroom, püramidaalsed tardiivne sümptomid1, 21 düskineesia1, 5, Südame häired Tahhükardia4, QT-pikenemine1, 12, Kardio- Silma Nägemise kahjustused hägunemine Vaskulaarsed Ortostaatiline Venoosne Insult33 häired hüpotensioon4, 16 trombo- Respiratoorsed, Düspnoe23 Nohu rindkere ja mediastiinumi häired Seedetrakti Suukuivus Kõhukinnisus, Düsfaagia7 Pankreatiit1, häired düspepsia, soolesulgus/ Maksa ja Alaniinamino- Aspartaatamino- Ikterus5, sapiteede häired transferaasi (ALT) transferaasi (AST) hepatiit Naha ja Angioödeem5, Toksiline nahaaluskoe Stevensi- epidermaalne kahjustused Johnsoni nekrolüüs, Lihaste, luustiku Rabdomüolüüs ja sidekoe kahjustused Neerude ja Kusepeetus kuseteede häired

Rasedus, Ravimi sünnitusjärgsed ärajätu- ja perinataalsed sündroom seisundid vastsündinul31 Reproduktiivse Seksuaal- Priapism, süsteemi ja funktsiooni häired galaktorröa, rinnanäärme rindade turse, häired menstruaal- Üldised häired Ärajätu- Kerge väsimus, Maliigne ja manustamis- sümptomid1, 9 perifeerne turse, neuroleptiline koha ärrituvus, sündroom1, reaktsioonid palavik hüpotermia Uuringud Veres kreatiin- (1) Vt lõik 4.4. (2) Unisus võib ilmneda esimesel kahel ravinädalal ja üldiselt möödub ravi jätkudes. (3) Mõnedel kvetiapiini kasutanud patsientidel on täheldatud seerumis transaminaaside (ALT, AST) või gamma-GT kontsentratsiooni asümptomaatilist tõusu (normis oleva algväärtuse nihe tasemele, mis ületab normi ülemise piiri kolmekordselt). Selline tõus möödus enamasti kvetiapiini kasutamise jätkumisel. (4) Nagu ka teiste alfa-1-adrenoretseptoreid blokeerivate omadustega antipsühhootikumide kasutamisel, võib ka kvetiapiiniga kaasneda pearingluse, tahhükardia ja mõnedel patsientidel teadvusekaotusega kulgev ortostaatiline hüpotensioon, eriti ravi alguses ravimi tiitrimise perioodil (vt lõik 4.4). (5) Loetletud kõrvaltoimete esinemissagedus põhineb ainult ravimi turuletulekujärgsetel andmetel. (6) Vähemalt ühel korral leitud vere glükoosisisaldus üle 126 mg/dl (≥ 7,0 mmol/l) (ilma söömata) või üle 200 mg/dl (≥ 11,1 mmol/l) (eelnevalt söönud patsiendil). (7) Düsfaagia sageduse tõus kvetiapiini rühmas võrreldes kontrollrühmaga ilmnes ainult bipolaarse depressiooni kliinilistes uuringutes. (8) Kehakaalu tõus > 7% algväärtusest. Esineb enamasti täiskasvanutel esimestel ravinädalatel. (9) Ägeda faasi monoteraapia kontrollitud kliinilistes uuringutes, milles hinnati ravi katkestamisega kaasnevaid sümptomeid, ilmnesid järgmised ärajätusümptomid: unetus, iiveldus, peavalu, kõhulahtisus, oksendamine, pearinglus ja ärrituvus. Nende sümptomite sagedus vähenes oluliselt ühe nädala jooksul pärast ravi katkestamist. (10) Triglütseriidid ≥ 200 mg/dl (≥ 2,258 mmol/l) (≥ 18-aastased patsiendid) või ≥ 150 mg/dl (≥ 1,694 mmol/l) (< 18-aastased patsiendid) vähemalt ühel korral. (11) Kolesterool ≥ 240 mg/dl (≥ 6,2064 mmol/l) (≥ 18-aastased patsiendid) või ≥ 200 mg/dl (≥ 5,172 mmol/l) (< 18- aastased patsiendid) vähemalt ühel korral. Väga sageli on registreeritud LDL-kolesterooli tõusu ≥ 30 mg/dl (≥ 0,769 mmol/l). Kirjeldatud taseme tõusuga patsientidel oli keskmine muutus 41,7 mg/dl (≥ 1,07 mmol/l). (12) Vt tekst allpool. (13) Trombotsüütide arv ≤ 100 x 109/l vähemalt ühel juhul. (14) Kliiniliste uuringute kõrvaltoimete teatiste alusel vere kreatiinfosfokinaasi tõus ei olnud seotud neuroleptilise maliigse sündroomiga. (15) Prolaktiini tase (> 18-aastased patsiendid): > 20 mikrogrammi/l (> 869,56 pikomooli/l) meestel; > 30 mikrogrammi/l (> 1304,34 pikomooli/l) naistel sõltumata ajahetkest. (16) Võib põhjustada kukkumisi. (17) HDL-kolesterool: < 40 mg/dl (1,025 mmol/l) meestel; < 50 mg/dl (1,282 mmol/l) naistel sõltumata ajahetkest. (18) Patsientide sagedus, kellel ilmnes QT nihe väärtustelt < 450 msek väärtustele ≥ 450 msek, kusjuures tõus oli ≥ 30 msek. Kvetiapiini platseebokontrolliga uuringutes oli kliiniliselt olulise tasemega nihkega patsientide keskmine hulk ning keskmine muutus sarnased kvetiapiini- ning kontrollrühmas. (19) Muutus tasemelt > 132 mmol/l tasemele ≤ 132 mmol/l vähemalt ühel juhul. (20) Suitsidaalseid mõtteid ja käitumist on kirjeldatud kvetiapiini ravi ajal ning vahetult pärast ravi katkestamist (vt lõigud 4.4 ja 5.1). (21) Vt lõik 5.1. (22) Hemoglobiini vähenemine väärtuseni ≤ 13 g/dl (8,07 mmol/l) meestel; ≤ 12 g/dl (7,45 mmol/l) naistel leiti 11% kvetiapiini ravi kasutanud patsientidel vähemalt ühel korral kõikides, sealhulgas avatud pikendatud uuringutes. Nendel patsientidel oli keskmine maksimaalne hemoglobiini taseme langus mõõdetuna ükskõik millisel ajal 1,5 g/dl. (23) Kirjeldatud tihti kõrvaltoimete kombinatsioonis, mis hõlmab tahhükardiat, pearinglust, ortostaatilist

hüpotensiooni ja/või kaasuvat südame-veresoonkonna haigust. (24) Põhineb normis oleva algväärtuse nihkel potentsiaalselt kliiniliselt oluliseks väärtuseks mõõdetuna mis iganes ajahetkel kõikides uuringutes. Nihe üld-T , vaba-T , üld-T ja vaba-T väärtustes on määratletud kui väärtus < 0,8 x normi alumine piir (pmol/l) ja TSH nihe kui väärtus > 5 mIU/l sõltumata ajahetkest. (25) Põhineb oksendamise juhtude sagenemisel eakate rühmas (> 65-aastased). (26) Põhineb nihkel neutrofiilide tasemelt ≥ 1,5 x 109/l tasemele < 0,5 x 109/l mõõdetuna mis iganes ajal ravi ajal ja raske neutropeeniaga (< 0,5 x 109/l) ning infektsiooniga patsientidel kõigis kvetiapiini kliinilistes uuringutes (vt lõik 4.4). (27) Põhineb normis oleva algväärtuse nihkel potentsiaalselt kliiniliselt oluliseks väärtuseks mõõdetuna mis iganes ajahetkel kõikides uuringutes. Nihe eosinofiilide tasemes on määratletud kui > 1 x 109 rakku/l sõltumata ajahetkest. (28) Põhineb normis oleva algväärtuse nihkel potentsiaalselt kliiniliselt oluliseks väärtuseks mõõdetuna mis iganes ajahetkel kõikides uuringutes. Nihe leukotsüütide tasemes on määratletud kui ≤ 3 x 109 rakku/l sõltumata ajahetkest. (29) Põhineb kõikidel metaboolse sündroomi kõrvaltoimete teadetel kõikidest kliinilistest uuringutest kvetiapiiniga. (30) Mõnedel patsientidel leiti kliinilistes uuringutes enam kui ühe metaboolse teguri (kehakaal, vereglükoos ja – lipiidid) halvenemine (vt lõik 4.4). (31) Vt lõik 4.6. (32) Võib tekkida ravi alguses ning olla seotud hüpotensiooni ja/või sünkoobiga. Sagedus põhineb bradükardia ja sellega seotud sündmuste kui kõrvaltoime teadetel kõikides kvetiapiini uuringutes. (33) Põhineb ühel retrospektiivsel mitterandomiseeritud epidemioloogilisel uuringul. Neuroleptiliste ainete kasutamisel on väga harva teatatud QT-intervalli pikenemisest, ventrikulaarsest rütmihäirest, ebaselge põhjusega äkksurmast, südameseiskusest ning Torsade de Pointes’st. Seda peetakse neuroleptikumide klassiefektiks. Kvetiapiini raviga seoses on teatatud rasketest nahareaktsioonidest, sealhulgas Stevensi-Johnsoni sündroomist (SJS), toksilisest epidermaalsest nekrolüüsist (TEN), ravimreaktsioonist koos eosinofiilia ja süsteemsete sümptomitega (DRESS). Lapsed Ülalkirjeldatud täiskasvanutel ilmnenud kõrvaltoimed võivad ilmneda ka lastel ja noorukitel. Järgnevas tabelis on toodud kõrvaltoimed, mis laste ja 10...17-aastaste noorukite seas võivad ilmneda sagedamini kui täiskasvanute seas või mida täiskasvanutel ei ole kirjeldatud.

Tabel 2 Lastel ja noorukitel esinevad kvetiapiini raviga seotud kõrvaltoimed, mida esineb sagedamini kui täiskasvanutel või mida ei ole täiskasvanute hulgas esinenud

Kõrvaltoimete esinemissagedused on esitatud järgnevalt: väga sage (> 1/10), sage (> 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (> 1/1000 kuni < 1/100), harv (> 1/10 000 kuni < 1/1000) ja väga harv (< 1/10 000).

Organsüsteem Väga sage Sage Endokriinsüsteemi häired Prolaktiini tõus1 Ainevahetus- ja toitumishäired Söögiisu tõus Närvisüsteemi häired Ekstrapüramidaalsed sümptomid3,4 Sünkoop Vaskulaarsed häired Vererõhu tõus2 Respiratoorsed, rindkere ja Nohu mediastiinumi häired Seedetrakti häired Oksendamine Üldised häired ja Ärrituvus3 manustamiskoha reaktsioonid (1) Prolaktiini tase (< 18-aastastel patsientidel): > 20 mikrogrammi/l (> 869,56 pikomooli/l) noormeestel; > 26 mikrogrammi/l (> 1130,428 pikomooli/l) tütarlastel sõltumata ajahetkest. Prolaktiini taseme tõus > 100 mikrogrammi/l ilmnes vähem kui 1% patsientidest. (2) Kahes lühiajalises (3...6 nädalat) laste ja noorukite platseebokontrollitud kliinilises uuringus täheldatud vererõhu

normväärtuste muutused (vastavalt USA Rahvusliku Terviseinstituudi kriteeriumidele): tõus > 20 mmHg (süstoolne) või > 10 mmHg (diastoolne) sõltumata ajahetkest. (3) Tähelepanu: sagedus on võrdne täiskasvanute kõrvaltoime sagedusega, kuid laste ja noorukite ärrituvust võib seostada teistsuguste kliiniliste järelmõjudega kui täiskasvanutel. (4) Vt lõik 5.1.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

Sümptomid Üldiselt kuuluvad registreeritud üleannustamise nähtude hulka ravimi teadaolevate farmakoloogiliste toimete tugevnemist väljendavad sümptomid, nagu unisus ja sedatsioon, tahhükardia, hüpotensioon ja antikolinergilised toimed. Üleannustamine võib põhjustada QT-aja pikenemist, krampe, epilepsiahoogu, rabdomüolüüsi, hingamispeetust, kusepeetust, segasust, deliiriumi ja/või ärevust, koomat ja surma. Varasemalt teadaoleva tõsise kardiovaskulaarse haigusega patsientidel võib olla risk üleannustamise sümptomite saamiseks kõrgem (vt lõik 4.4 Ortostaatiline hüpotensioon). Üleannustamise ravi Kvetiapiinile ei ole spetsiifilist antidooti. Raske intoksikatsiooni korral tuleb kaaluda mitme ravimi koostoime võimalust ning sel juhul soovitatakse rakendada intensiivravi, k.a. patsiendi hingamisteede avamine ja ventileerimine, et tagada piisav hapnikuvarustus ning südameveresoonkonna seisundi püsiv jälgimine ja toetus.

Avaldatud kirjanduse alusel võib deliiriumis ja agiteeritud patsiente ning selget antikolinergilist sündroomi ravida veenisisese füsostigmiiniga annuses 1…2 mg (pideva EKG jälgimise all). Seda ei saa soovitada standardravina, kuna füsostigmiin võib avaldada negatiivset mõju südame elektrijuhtivusele. Füsostigmiini võib kasutada, kui EKG-s ei ole muutusi. Füsostigmiini ei tohi kasutada rütmihäirete, kardiaalse blokaadi (kõik astmed) või QRS-kompleksi laienemise korral.

Üleannuse imendumise ennetamist ei ole uuritud, maoloputus võib olla näidustatud tõsiste mürgistuste korral esimese tunni jooksul alates allaneelamisest. Aktiivsöe manustamist võib kaaluda.

Kvetiapiini üleannustamise korral tuleb refraktaarset hüpotensiooni ravida vastavate meetmetega, nagu veenisisene vedelikukuur ja/või sümpatomimeetilised ravimid. Adrenaliini ja dopamiini kasutamist tuleb vältida, sest beetastimulatsioon võib hüpotensiooni süvendada kvetiapiinist indutseeritud alfablokaadi korral.

Hoolikas meditsiiniline järelevalve ja jälgimine peab jätkuma kuni patsiendi paranemiseni.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: antipsühhootilised ained; diasepiinid, oksasepiinid ja tiasepiinid, ATC-kood: N05AH04

Toimemehhanism Kvetiapiin on atüüpiline antipsühhootiline aine. Kvetiapiin ning selle aktiivne metaboliit plasmas - norkvetiapiin toimivad neuromediaatorite retseptorite laia skaalasse. Kvetiapiin ja norkvetiapiin ilmutavad

kõrgemat afiinsust serotoniini (5HT ) ja dopamiini D - ja D -retseptorite suhtes ajus. Just see retseptorantagonismi kombinatsioon, millel on kõrgem selektiivsus 5HT suhtes võrreldes D - retseptoritega, võib kaasa aidata Seroqueli kliinilistele antipsühhootilistele omadustele ja ekstrapüramidaalsete (EPS) kõrvaltoimete vähesele avaldumisele võrreldes tüüpiliste antipsühhootikumidega. Kvetiapiin ja norkvetiapiin ei oma piisavat afiinsust bensodiasepiinretseptorite suhtes, kuid omavad kõrget afiinsust histaminergiliste ja adrenergiliste alfa-1-retseptorite suhtes ning mõõdukat afiinsust adrenergiliste alfa-2-retseptorite suhtes. Kvetiapiinil on madal afiinsus või puudub see täiesti muskariinretseptorite suhtes, samal ajal kui norkvetiapiin omab mõõdukat kuni kõrget afiinsust mitmete muskariinretseptorite suhtes, mis võib selgitada antikolinergilisi (muskariinseid) toimeid. Norepinefriini transportijavalgu (NET) pärssimine ja norkvetiapiini osaline agonism 5HT1A lokatsioonides võib olla aluseks Seroqueli antidepressiivsele toimele. Farmakodünaamilised toimed Kvetiapiini efektiivsus on kinnitust leidnud antipsühhootilist aktiivsust uurivates, nt tingitud hoidumise katsetes. Ravim pärsib dopamiini retseptorite agonistide toimet mõõdetuna nii käitumuslikult kui elektrofüsioloogiliselt ja suurendab dopamiini metaboliitide kontsentratsiooni, mis on D -retseptori blokaadi neurokeemiliseks tõenduseks. Ekstrapüramidaalnähtude sündroomi tekkevõimalust uurivate loomkatsete põhjal võib eristada kvetiapiini tüüpilistest antipsühhootikumidest ja liigitada selgelt atüüpiliste antipsühhootikumide hulka. Kroonilisel manustamisel ei põhjusta kvetiapiin dopamiin D -retseptorite ülitundlikkust. Toimivates dopamiini D - retseptoreid blokeerivates annustes põhjustab kvetiapiin ainult nõrka katalepsiat. Kroonilisel manustamisel on kvetiapiin näidanud selektiivsust limbilise süsteemi suhtes, põhjustades depolariseerivat blokaadi mesolimbilisetes, mitte aga nigrostriataalsetes dopamiinisisaldavates neuronites. Nii pärast akuutset kui ka kroonilist manustamist avaldab kvetiapiin minimaalset düstoonilist kalduvust haloperidooliga sensibiliseeritud või ravim-naiivsetel Cebus ahvidel. (Vt lõik 4.8) Kliiniline efektiivsus Skisofreenia Kolme platseebokontrolliga ravimuuringu tulemused ei osutanud ühelegi erinevusele Seroqueli ja platseebo vahel EPS’i esinemissageduse ega kaasuvalt manustatavate antikolinergiliste ainete vajaduse osas. Platseebokontrolliga uuring ei andnud kogu kasutatud kvetiapiini annusteskaala (75…750 mg ööpäevas) ulatuses mingeid tõendeid EPS’i tekke tõenäosuse või kaasuvalt manustatavate antikoliinergiliste ravimite vajaduse suurenemise kohta. Seroqueli pikaajaline efektiivsus skisofreenia retsidiivide ennetamises ei ole tõestatud pimendatud kliiniliste uuringutega. Skisofreenia patsiente hõlmavates avatud uuringutes osutus kvetiapiin efektiivseks kliinilise paranemise säilitamisel jätkuva ravi korral nendel patsientidel, kellel oli algselt tekkinud ravivastus. See viitab pikaajalisele efektiivsusele. Bipolaarne häire Neljas platseebokontrollitud kliinilises uuringus, kus kasutati mõõdukate kuni raskete mania episoodide raviks Seroqueli annustes kuni 800 mg ööpäevas, millest kaks olid monoteraapiauuringud ning kaks kombinatsioonravi uuringud liitiumiga või divalproehappega, ei erinenud Seroqueli poolt põhjustatud EPS esinemissagedus ega vajadus antikolinergilise ravi järele platseebo omast. Kahes monoteraapia uuringus mõõdukate kuni raskete mania episoodidega patsientide hulgas oli Seroquel mania sümptomite vähendamisel platseebost efektiivsem 3. ja 12. nädalal. Puuduvad pikaajaliste uuringute andmed, mis tõestaksid Seroqueli efektiivsust järgnevate mania või depressiooni episoodide vältimisel. Andmed Seroqueli kohta manustatuna koos liitiumpreparaadi või naatriumvalproaadiga ägeda keskmise raskusega või raske mania episoodi raviks 3 ja 6 nädala jooksul on piiratud. Siiski on teada, et kombinatsioonravi taluti hästi. Andmed näitasid 3. nädalal lisanduvat toimet. Teises uuringus 6. nädalal lisanduvat toimet ei ilmnenud.

Seroquelile reageerinud patsientidel oli viimase ravinädala annus keskmiselt 600 mg ööpäevas ja 85%

patsientidest manustas ravimit annuses 400…800 mg ööpäevas.

Neljas 8-nädalases platseebokontrolliga kliinilises uuringus, mis hõlmas I või II tüüpi bipolaarse häirega keskmise raskusega ning raskete depressiivsete episoodidega patsiente, oli Seroquel annuses 300 ja 600 mg oluliselt parem olulistes tulemusnäitajates: keskmine MADRS-skaala tulemuse paranemine ning vähemalt 50% MADRS kogupunktisumma paranemine võrreldes algtasemega. Toime ulatus ei erinenud 300 mg annust ning 600 mg annust saavate patsientide vahel.

Nendest platseebokontrolliga uuringutest kahe pikendusfaasis ilmnes, et 300 mg või 600 mg annusega ravivastuse saanud patsientide pikaajaline ravi oli efektiivne depressiooni sümptomite, kuid mitte mania sümptomite osas.

Kahes retsidiivide ennetamise uuringus, kus mania, depressiooni või segatüüpi episoodidega patsientidel hinnati ravimi Seroquel koosmõju meeleolu stabiliseerivate ravimitega, pikendas Seroquel aega järgmise (depressiooni, segatüüpi või mania episoodi) retsidiivini paremini kui meeleolu stabiliseeriv ravim eraldi. Kvetiapiini manustati kaks korda päevas koguannuses 400...800 mg ööpäevas kombineerituna liitiumpreparaadi või valproaadiga.

6-nädalases randomiseeritud uuringus, milles uuriti liitiumi ja Seroquel XR kombinatsiooni võrdluses platseebo ja Seroquel XR kombinatsiooniga ägedat maniat põdevatel täiskasvanud patsientidel, oli erinevus keskmises YMRS-skaala (Young Mania Rating Scale) tulemuse paranemises 2,8 punkti parem täiendavat liitiumi saavas rühmas; protsentuaalne erinevus ravile vastanute (50% paranemine algtasemest YMRS-skaalal) vahel oli 11% (79% täiendavat liitiumi saavas rühmas võrreldes 68% kontrollrühmas).

Ühes pikaajalises (ravi kestus kuni kaks aastat) retsidiivide ennetamise uuringus, mis viidi läbi mania, segatüüpi või depressiooni episoodidega patsientide hulgas, leiti, et kvetiapiin pikendas aega mis tahes meeleoluhäireni (mania, segatüüpi või depressioon) paremini kui platseebo I tüüpi bipolaarse häirega patsientidel. Meeleoluhäirega patsientide hulk oli 91 (22,5%) kvetiapiini rühmas, 208 (51,5%) platseebo rühmas ning 95 (26,1%) liitiumi ravi rühmas. Kvetiapiinile ravivastuse andnud patsientide kohta ilmnes, et üleminek liitiumi ravile ei olnud seotud aja pikenemisega meeleoluhäire retsidiivini võrreldes patsientidega, kes jätkasid ravi kvetiapiiniga.

Kliinilised uuringud on näidanud, et Seroquel manustatuna kaks korda ööpäevas skisofreenia ja mania näidustusel on efektiivne, ehkki tema poolväärtusaeg plasmas on 7 tundi. Positronemissioontomograafia (PET) on kinnitanud, et kvetiapiin seondub serotoniini 5HT ja dopamiini D retseptoritega kuni 12 tundi. Ravimi annuste, mis ületaks 800 mg ööpäevas, ohutust ning efektiivsust pole uuritud. Kliiniline ohutus Lühiajalistes platseebokontrolliga kliinilistes uuringutes skisofreenia ja bipolaarse mania diagnoosiga patsientidel oli ekstrapüramidaalsümptomite agregeeritud sagedus sarnane platseebole (skisofreenia: 7,8% kvetiapiini ja 8,0% kontrollrühmas; bipolaarne mania: 11,2% kvetiapiini ja 11,4% kontrollrühmas). Lühiajalistes platseebokontrolliga kliinilistes uuringutes depressiooni ja bipolaarse depressiooni diagnoosiga patsientidel täheldati ekstrapüramidaalsümptomite kõrgemat taset kvetiapiini rühmas võrreldes kontrollrühmaga. Lühiajalistes platseebokontrolliga uuringutes bipolaarse depressiooni diagnoosiga patsientidel leiti, et ekstrapüramidaalsümptomite agregeeritud sagedus oli 8,9% kvetiapiini rühmas ja 3,8% kontrollrühmas. Lühiajalistes platseebokontrolliga monoteraapia kliinilistes uuringutes depressiooni diagnoosiga patsientidel oli ekstrapüramidaalsümptomite agregeeritud sagedus 5,4% Seroquel XR rühmas ja 3,2% kontrollrühmas. Lühiajalises platseebokontrolliga monoteraapia uuringus eakatel depressiooni diagnoosiga patsientidel oli ekstrapüramidaalsümptomite agregeeritud sagedus 9,0% Seroquel XR rühmas ja 2,3% platseeborühmas. Nii bipolaarse depressiooni kui depressiooni diagnoosi korral ei olnud üksikute kõrvaltoimete sagedus (nt akatiisia, ekstrapüramidaalne häire, treemor, düskineesia, düstoonia, rahutus, tahtmatud lihastõmblused, psühhomotoorne hüperaktiivsus ja lihasjäikus) enam kui 4% kummaski ravirühmas.

Lühiajalistes (3…8 nädalat) platseebokontrolliga uuringutes fikseeritud annustega (50…800 mg ööpäevas) tõusis kvetiapiini ravi saavatel patsientidel kehakaal keskmiselt 0,8 kg (50 mg ööpäevas) kuni 1,4 kg (600 mg ööpäevas) (väiksem tõus 800 mg annuste korral), võrreldes 0,2 kg kontrollrühmas. Kvetiapiini ravi saavate patsientide osakaal, kelle kehakaal tõusis ≥ 7% kehakaalust oli 5,3% (50 mg ööpäevas) kuni 15,5% (400 mg ööpäevas) (väiksem tõus 600 mg ja 800 mg annuste korral), võrreldes 3,7% kontrollrühmas.

6-nädalases randomiseeritud uuringus, milles uuriti liitiumi ja Seroquel XR kombinatsiooni võrdluses platseebo ja Seroquel XR kombinatsiooniga ägedat maniat põdevatel täiskasvanud patsientidel, ilmnes, et Seroquel XR ja liitiumi kombinatsiooni kasutamisel tekkis rohkem kõrvaltoimeid (63%, võrreldes 48% Seroquel XR ja platseebo korral). Ohutusalased tulemused näitasid ekstrapüramidaalsümptomite suuremat sagedust: 16,8% täiendavat liitiumi saavas rühmas ja 6,6% kontrollrühmas, millest enamuse moodustasid treemori juhud, vastavalt 15,6% täiendavat liitiumi saavas rühmas ja 4,9% kontrollrühmas. Unisuse sagedus oli kõrgem Seroquel XR ja liitiumi rühmas (12,7%) võrreldes Seroquel XR ja platseebo rühmaga (5,5%). Lisaks ilmnes, et täiendavat liitiumi saavas rühmas oli rohkem kehakaalu tõusuga (≥ 7%) patsiente (8,0%) kui kontrollrühmas (4,7%).

Pikemaajalistes retsidiivi ennetuse uuringutes oli avatud uuringuperiood (4…36 nädalat), mille jooksul patsiente raviti kvetiapiiniga ning randomiseeritud ravita periood, mille jooksul patsiente randomiseeriti kvetiapiini või platseeborühma. Kvetiapiini rühma randomiseeritud patsientide keskmine kehakaalu tõus avatud perioodi jooksul oli 2,56 kg ning randomiseeritud perioodi 48. nädalaks 3,22 kg võrreldes avatud uuringuperioodiga. Kontrollrühma patsientide keskmine kehakaalu tõus avatud perioodi jooksul oli 2,39 kg ning randomiseeritud perioodi 48. nädalaks 0,89 kg võrreldes avatud uuringuperioodiga.

Dementsusega seotud psühhoosiga eakate patsientide seas teostatud platseebokontrolliga uuringutes ei erinenud haigestumus ajuveresoontega seotud kõrvaltoimetesse 100 patsiendi aasta kohta kvetiapiini ning platseeborühma vahel.

Kõikides lühiajalistes platseebokontrollitud kliinilistes monoteraapia uuringutes langes neutrofiilide väärtus alla 1,5 x 109/l 1,9%-l patsientidest, kelle algne neutrofiilide väärtus oli vähemalt 1,5 x 109/l, võrreldes 1,5%-ga kontrollrühmas. Kvetiapiini ravi saanud patsientidel täheldati sama sagedusega (0,2%) nihet vahemikku 0,5...1,0 x 109/l kui kontrollrühmas. Kõikides kliinilistes uuringutes (platseebokontrolliga, avatud rühmadega, võrdlusravimiga) toimus kvetiapiini ravi saanud patsientidel, kelle algne neutrofiilide väärtus oli ≥ 1,5 x 109/l, vähemalt üks kord neutrofiilide väärtuse nihe alla 1,5 x 109/l 2,9% patsientidest; alla 0,5 x 109/l 0,21% patsientidest. Kvetiapiini ravi oli seotud annusest sõltuvate türeoidhormooni taseme langustega. TSH muutus vastavalt 3,2% kvetiapiini ravi rühmas ja 2,7% kontrollrühmas.Üksteisest sõltuvaid ja potentsiaalselt kliiniliselt olulisi T või T ja TSH muutusi esines nendes uuringutes harva. Kirjeldatud kilpnäärmehormooni taseme 3 4 muutused ei olnud seotud kliinilisi sümptomeid andva hüpotüreoosiga. Üld- ja vaba-T langus oli maksimaalne esimese kuue kvetiapiini ravi nädala jooksul, kusjuures pikaajalise ravi korral see enam ei langenud. Peaaegu 2/3 juhtudel kaasnes kvetiapiini ravi lõpetamisega üld- ja vaba- T normaliseerumine, sõltumata ravi kestusest. Kae/läätsehägusus Kliinilises uuringus, milles uuriti võrdlevalt Seroqueli (annus 200…800 mg ööpäevas) ja risperidooni (annus 2…8 mg ööpäevas) omadust tekitada kaed skisofreenia ja skisoafektiivse häirega patsientidel, leiti, et Seroquel (4%) ei tekitanud risperidoonist (10%) rohkem läätsehägususe astme tõusu vähemalt 21 kuud eksponeeritud olnud patsientidel. Lapsed

Kliiniline efektiivsus Seroqueli efektiivsust ja ohutust uuriti 3-nädalases kontrollitud uuringus mania patsientidel (n = 284 USA patsienti, 10...17-aastased). Ligikaudu 45% patsientidest oli kaasuvaks diagnoosiks ADHD. Lisaks viidi läbi 6-nädalane kontrollitud uuring skisofreenia patsientidel (n = 222, 13...17-aastased). Mõlemast uuringust jäeti välja patsiendid, kellel teadaolevalt puudus ravivastus Seroquelile. Ravi Seroqueliga alustati annuses 50 mg ööpäevas, 2. päeval tõsteti seda 100 mg-ni ööpäevas, mille järel annus titreeriti eesmärkannuseni (mania 400...600 mg ööpäevas; skisofreenia 400...800 mg ööpäevas) 100 mg annuste kaupa ööpäevas, mis olid jaotatud kahele või kolmele manustamiskorrale.

Mania uuringus oli vähimruutude keskmine muutus algväärtusest YMRS koguskooris (aktiivravi ja platseeborühma vahe) -5,21 (Seroquel 400 mg ööpäevas) ja -6,56 (Seroquel 600 mg ööpäevas). Ravivastusega (YMRS paranemine ≥ 50%) patsientide hulk oli 64% 400 mg ööpäevas annuse rühmas, 58% 600 mg ööpäevas annuse rühmas ja 37% platseebo rühmas.

Skisofreenia uuringus oli vähimruutude keskmine muutus algväärtusest PANSS koguskooris (aktiivravi ja platseeborühma vahe) -8,16 (Seroquel 400 mg ööpäevas) ja -9,29 (Seroquel 800 mg ööpäevas). Kvetiapiin madalas (400 mg ööpäevas) ega kõrges (800 mg ööpäevas) annuses ei osutunud efektiivsemaks platseebost, mõõdetuna ravivastusega (≥ 30% vähenemine algväärtusest PANSS koguskooril) patsientide hulga kaudu. Suuremad annused andsid tulemuseks madalama ravivastuse määra nii mania kui skisofreenia puhul.

Kolmandas lühiajalises platseebokontrolliga monoteraapia uuringus Seroquel XRiga bipolaarse depressiooni diagnoosiga lastel ja noorukitel (10…17-aastased), ei ilmnenud ravimi efektiivsust.

Selles vanuserühmas puuduvad andmed toime säilitamise ja retsidiivide ennetamise kohta.

Kliiniline ohutus Ülalkirjeldatud lühiajalistes laste uuringutes kvetiapiiniga oli ekstrapüramidaalsümptomite summeeritud sagedus skisofreenia uuringus 12,9% kvetiapiini ning 5,3% kontrollrühmas, bipolaarse mania uuringus 3,6% kvetiapiini ja 1,1% kontrollrühmas ning bipolaarse depressiooni uuringus 1,1% kvetiapiini ja 0% kontrollrühmas. Kehakaalu tõus üle 7% algväärtusest ilmnes 17% patsientidest ravirühmas ja 2,5% kontrollrühmas skisofreenia ja bipolaarse mania uuringutes, samuti 13,7% ravirühmas ja 6,8% kontrollrühmas bipolaarse depressiooni uuringus. Suitsiidiga seotud sündmuste sagedus skisofreenia uuringus oli ravi- ja kontrollrühmas vastavalt 1,4% ja 1,3%; bipolaarse mania uuringus vastavalt 1,0% ja 0% ning bipolaarse depressiooni uuringus vastavalt 1,1% ja 0%. Samas uuringus ilmnes kahel patsiendil kaks lisasündmust uuringu pikendatud järelfaasis; üks patsientidest kasutas sel ajal kvetiapiini. Pikaajaline ohutus 26-nädalasest avatud lühiajaliste uuringute pikendusfaasist (n = 380 patsienti), milles kasutati Seroqueli paindlikku annustamist (400...800 mg ööpäevas), saadi täiendavaid ohutusandmeid. Lastel ja noorukitel teatati vererõhu tõusust; lastel ja noorukitel ilmnes söögiisu tõus, ekstrapüramidaalsed sümptomid ja prolaktiini taseme tõus seerumis sagedamini kui täiskasvanud patsientidel (vt lõigud 4.4 ja 4.8). Seoses kehakaalu tõusu uuringutega: pikaajaliste kasvuga seotud muutuste sedastamiseks kasutati standardhälvet 0,5 ja enam kehamassiindeksi algväärtusest kliiniliselt olulise muutuse mõõdikuna; 18,3% vähemalt 26 nädalat kvetiapiini ravi saavatest patsientidest täitsid selle kriteeriumi.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine Kvetiapiin imendub pärast suukaudset manustamist hästi ja metaboliseerub ulatuslikul määral. Toiduga manustamine ei mõjusta oluliselt kvetiapiini biosaadavust. Aktiivse metaboliidi norkvetiapiini tipmine püsiv molaarne kontsentratsioon pärast tasakaalukontsentratsiooni saavutamist moodustab 35% kvetiapiini omast.

Kvetiapiini ja norkvetiapiini farmakokineetika on soovitatavate annuste vahemikus lineaarne.

Jaotumine Kvetiapiin seondub ligikaudu 83% ulatuses plasmavalkudega.

Biotransformatsioon Kvetiapiin metaboliseerub maksas suurel määral. Radioaktiivselt märgistatud kvetiapiini eritus uriini ja väljaheitega muutumatult vähem kui 5%. In vitro katsed tõestasid, et CYP3A4 on tähtsaim ensüüm, mis vastutab kvetiapiini metabolismi eest. Norkvetiapiin moodustub ning elimineeritakse põhiliselt CYP3A4 vahendusel.

Ligikaudu 73% radioaktiivsusest eritus uriiniga ja 21 % väljaheitega.

On avastatud, et kvetiapiin ja mitmed tema metaboliidid (kaasa arvatud norkvetiapiin) on in vitro inimtsütokroom P450 1A2, 2C19, 2D6 ja 3A4 nõrgad inhibiitorid. In vitro ilmneb CYP pärssimine alles 5...50 korda kõrgema kontsentratsiooni juures kui see saavutatakse hariliku toimiva annuse (300…800 mg ööpäevas) manustamisel inimestele. Tuginedes neile in vitro uuringute tulemustele, on ebatõenäoline, et kvetiapiini ja teiste ravimite koosmanustamine põhjustab kliiniliselt olulist teise ravimi tsütokroom P450- st vahendatud metabolismi pärssimist. Loomkatsetest selgub, et kvetiapiin võib indutseerida tsütokroom P450 ensüüme. Spetsiaalselt psühhootiliste patsientide hulgas läbi viidud koostoimeuuringus siiski tsütokroom P450 aktiivsuse kasvu kvetiapiini manustamise järgselt ei leitud.

Eritumine Eliminatsiooni poolväärtusaeg on kvetiapiinil ja norkvetiapiinil vastavalt ligikaudu 7 tundi ning 12 tundi. Vaba kvetiapiini keskmise molaarse annuse fraktsioon ning norkvetiapiin eritub < 5% uriiniga.

Patsientide erigrupid

Sugu Kvetiapiini kineetika on meestel ja naistel sarnane.

Eakad Kvetiapiini keskmine kliirens eakatel on ligikaudu 30...50% madalam kui täiskasvanuil vanuses 18...65 eluaastat.

Neerukahjustus Kvetiapiini keskmine plasmakliirens vähenes ligikaudu 25% võrra raskekujulise neerukahjustusega (kreatiniini kliirens < 30 ml/min/1,73 m2) patsientidel, kuid indiviiditi on kliirensi väärtused samas vahemikus, mis tervetel isikutel. Maksakahjustus Kvetiapiini keskmine plasmakliirens on maksakahjustusega patsientidel (stabiilne alkohoolne tsirroos) vähenenud ligikaudu 25%. Kuna kvetiapiin lammutub eeskätt maksas, võib maksakahjustusega patsientidel eeldada kõrgeid plasmakontsentratsioone ja vajalikuks võib osutuda annuse kohaldamine (vt lõik 4.2).

Lapsed Farmakokineetilised andmed pärinevad 9 lapselt vanuses 10…12 aastat ning 12 noorukilt, kes said kvetiapiini säilitusravi annuses 400 mg kaks korda ööpäevas. Pärast tasakaalukontsentratsiooni saavutamist sarnanes kvetiapiini plasmakontsentratsioon lastel ja noorukitel (10…17-aastased) täiskasvanute omale, kuigi Cmax oli täiskasvanutel registreeritud vahemiku ülaosas. Aktiivse metaboliidi, norkvetiapiini, AUC ja Cmax olid täiskasvanute vastavatest näitajatest kõrgemad, vastavalt ligikaudu 62% (10…12- aastastel lastel) ja 49% (täiskasvanutel) ning 28% (13…17-aastastel noorukitel) ja 14%

(täiskasvanutel).

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Geneetilist toksilisust ei ilmnenud in vitro ja in vivo teostatud geneetilise toksilisuse uuringute seerias. Laboriloomadel leiti kliiniliselt olulise ravimiekspositsiooni korral järgmiseid hälbeid (mis ei ole veel kinnitust leidnud pikaajalistes kliinilistes uuringutes):

Rottidel leiti pigmendi kogunemist kilpnäärmes; Cynomolgus ahvidel leiti kilpnäärme follikulaarrakkude hüpertroofiat, plasma T3 taseme langust, hemoglobiini kontsentratsiooni langust, erütrotsüütide ja leukotsüütide arvu vähenemist; koertel leiti läätse hägunemist ja kaed. (Kae/läätse hägunemise kohta vt lõik 5.1).

Loote toksilisuse uuringutes küülikutel leiti loodete karpaal/tarsaalpainutuse suurenemist. See toime esines koos ilmsete emapoolsete toimetega, nagu kehakaalu iibe pidurdumine. Need toimed ilmnesid emasloomade ravimiekspositsioonide juures, mis olid sarnased või veidi kõrgemad inimestel kasutatavast maksimaalsest raviannusest. Leiu tähtsus inimestele on teadmata.

Fertiilsusuuringutes ilmnesid rottidel isasloomade fertiilsuse vähene langus, pseudotiinus, diestruse pikenemine, prekoitaalse intervalli vähenemine ja tiinuste arvu vähenemine. Need on prolaktiini kontsentratsiooni tõusust tingitud kõrvaltoimed ning ei ole hormonaalsüsteemide erinevuse tõttu inimestele otseselt olulised.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Tableti sisu Povidoon Kaltsiumvesinikfosfaatdihüdraat Mikrokristalliline tselluloos Naatriumtärklisglükolaat tüüp A Laktoosmonohüdraat Magneesiumstearaat

Tableti kate Hüpromelloos 2910 Makrogool 400 Titaandioksiid E171

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida temperatuuril kuni 30 ºC.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

PVC/Al blisterpakendid. 200 mg tabletid: 30 või 60 tk pakendis. 200 mg üksikannuseline blister: 60 x 1 või 100 x 1 tk pakendis.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Erinõuded puuduvad.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

CHEPLAPHARM Arzneimittel GmbH Ziegelhof 24 17489 Greifswald Saksamaa

8. MÜÜGILOA NUMBRID

Seroquel 200 mg: 257099

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 09.04.1999 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 19.08.2009

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Juuli 2025