RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Teduglutide Viatris 5 mg süstelahuse pulber ja lahusti

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks pulbriviaal sisaldab 5 mg teduglutiidi. Pärast manustamiskõlblikuks muutmist sisaldab üks viaal 5 mg teduglutiidi 0,5 ml lahuses, mis vastab kontsentratsioonile 10 mg/ml. Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Süstelahuse pulber ja lahusti.

Valge pulber ja selge värvitu lahus.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Teduglutide Viatris on näidustatud lühikese soole sündroomi raviks korrigeeritud gestatsioonivanusega 4 kuud ja vanematel patsientidel. Patsiendid peavad olema operatsioonijärgselt pärast soole kohanemisperioodi stabiilses seisundis.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi võib alustada üksnes arsti järelevalve all, kellel on kogemusi lühikese soole sündroomi ravis. Ravi ei tohi alustada enne, kui on põhjust eeldada, et patsient on pärast soole kohanemisperioodi stabiilne. Enne ravi alustamist tuleb optimeerida ja stabiliseerida intravenoossete vedelike ja toitainete kogused.

Kliinilisel hindamisel tuleb arstil arvestada ravi individuaalseid eesmärke ja eelistusi patsiendi suhtes. Kui patsiendi seisundi üldist paranemist ei saavutata, tuleb ravi lõpetada. Kõikidel patsientidel tuleb hoolikalt ja pidevalt jälgida ravi efektiivsust ja ohutust, vastavalt kehtivatele kliinilistele ravijuhenditele.

Annustamine

Täiskasvanud Teduglutide Viatris’e soovitatav annus on 0,05 mg/kg kehakaalu kohta üks kord ööpäevas. Süstitavad kogused sõltuvalt patsiendi kehakaalust on esitatud allpool tabelis 1. Tingituna lühikese soole sündroomiga patsientide populatsiooni heterogeensusest võib osadel patsientidel kaaluda ööpäevase annuse hoolikalt jälgitavat järk-järgulist vähendamist, et optimeerida ravi talutavust. Kui annus jääb manustamata, tuleb see samal päeval süstida niipea kui võimalik.

Pärast 6 kuu möödumist tuleb hinnata ravi toimet. Kliinilistest uuringutest saadud piiratud andmete alusel võib mõnel patsiendil (st neil, kellel on veel toimiv jämesool või distaalne/terminaalne ileum) kuluda ravivastuse tekkimiseni rohkem aega; kui 12 kuuga üldist paranemist ei saavutata, tuleb ravi jätkamise vajadust uuesti hinnata.

Parenteraalsest toitumisest vabanenud patsientidel on soovitatav ravi jätkata.

Tabel 1: süstitav kogus kehakaalu kohta täiskasvanutel

Kehakaal 38…41 kg 0,20 ml 42…45 kg 0,22 ml 46…49 kg 0,24 ml 50…53 kg 0,26 ml 54…57 kg 0,28 ml 58…61 kg 0,30 ml 62…65 kg 0,32 ml 66…69 kg 0,34 ml 70…73 kg 0,36 ml 74…77 kg 0,38 ml 78…81 kg 0,40 ml 82…85 kg 0,42 ml 86…89 kg 0,44 ml 90…93 kg 0,46 ml

Lapsed (≥ 1 aasta)

Ravi tuleb alustada arsti järelevalve all, kellel on kogemusi lühikese soole sündroomi ravis lastel.

Teduglutide Viatris’e soovitatav annus lastele ja noorukitele (vanuses 1…17 aastat) on sama mis täiskasvanutel (0,05 mg/kg kehakaalu kohta üks kord ööpäevas). Süstitavad kogused sõltuvalt patsiendi kehakaalust 5 mg tugevusega viaali kasutamisel on esitatud allpool tabelis 2. Lastel kasutamiseks on saadaval ka tugevusega 1,25 mg teduglutiidi viaalid (patsientidele kehakaaluga < 20 kg).

Kui annus on vahele jäänud, tuleb vahelejäänud annus süstida samal päeval niipea kui võimalik. Soovitatav ravi kestus on 6 kuud, mille möödumisel tuleb hinnata ravitoimet. Alla 2-aastastel lastel tuleb ravitoimet hinnata 12 nädala möödumisel. Laste ravi kestuse kohta üle 6 kuu andmed puuduvad (vt lõik 5.1). Tabel 2: süstitav kogus kehakaalu kohta lastel (≥ 1 aasta)

Kehakaal 10...11 kg 0,05 ml 12...13 kg 0,06 ml 14...17 kg 0,08 ml 18...21 kg 0,10 ml 22...25 kg 0,12 ml 26...29 kg 0,14 ml 30...33 kg 0,16 ml 34...37 kg 0,18 ml 38...41 kg 0,20 ml 42...45 kg 0,22 ml

46...49 kg 0,24 ml

Kehakaal ≥ 50 kg Vt tabel 1 lõigus „Täiskasvanud“ Lapsed (vanuses 4 kuud kuni 12 kuud)

Lastel vanuses 4 kuud kuni 12 kuud tuleb kasutada 1,25 mg teduglutiidi viaale. Lastele vanuses 4 kuud kuni 12 kuud on saadaval toimeaine teduglutiidi teised ravimpreparaadid.

Patsientide erirühmad

Eakad Üle 65-aastastel patsientidel ei ole vaja annust kohandada. Neerukahjustus Kerge neerukahjustusega täiskasvanud patsientidel või lastel ei ole vaja annust kohandada. Mõõduka ja raske neerukahjustusega täiskasvanud patsientidel või lastel (kreatiniini kliirens alla 50 ml/min), sealhulgas lõppstaadiumis neeruhaigusega patsientidel, tuleb ööpäevast annust vähendada 50% võrra (vt lõik 5.2).

Maksakahjustus Childi-Pugh’ klass B maksakahjustusega uuringus osalejatel läbi viidud uuringu kohaselt ei ole kerge ja mõõduka maksakahjustusega patsientidel vaja annust kohandada. Raske maksakahjustusega patsientidel ei ole teduglutiidi kasutamist uuritud (vt lõigud 4.4 ja 5.2). Lapsed (< 4 kuud) Laste kohta, kelle korrigeeritud gestatsioonivanus on alla 4 kuu, andmed hetkel puuduvad.

Manustamisviis

Manustamiskõlblikuks muudetud lahus manustatakse üks kord ööpäevas subkutaanse süstena kõhu piirkonna erinevatesse neljandikesse. Juhul, kui manustamine kõhu piirkonda on valulikkuse, armistumise või nahaaluskoe tihenemise tõttu raskendatud, võib ravimit manustada ka reide. Teduglutide Viatris’t ei tohi manustada intravenoosselt või intramuskulaarselt.

Ravimpreparaadi manustamiskõlblikuks muutmise juhised vt lõik 6.6.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

Aktiivne või kahtlustatav pahaloomuline kasvaja.

Seedetrakti, sealhulgas hepatobiliaarse süsteemi ja pankrease, pahaloomulise kasvaja esinemine viimase viie aasta vältel.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Teduglutide Viatris’e manustamisel patsiendile on tungivalt soovitatav iga kord üles märkida ravimi nimetus ja partii number, et säilitada patsiendi seos ravimi partiiga.

Täiskasvanud

Kolorektaalsed polüübid

Enne ravi alustamist teduglutiidiga tuleb teha kolonoskoopia koos polüüpide eemaldamisega. Teduglutiidiga ravi kahel esimesel aastal on soovitatav teha üks kord aastas järelkontrolliks

kolonoskoopia (või alternatiivne uuring). Edasi on kolonoskoopia näidustatud vähemalt iga viie aasta tagant. Sõltuvalt patsiendi individuaalsetest näitajatest (näiteks vanus, põhihaigus) võib olla vajalik sagedasem kolonoskoopiline kontroll (vt ka lõik 5.1). Polüübi leidmisel tuleb juhinduda selle jälgimise kehtivatest juhenditest. Polüübi pahaloomulisuse kindlakstegemisel tuleb ravi teduglutiidiga lõpetada (vt lõik 4.3).

Seedetrakti, sealhulgas hepatobiliaartrakti kasvajad

Rottidel läbi viidud kartsinogeensusuuringus leiti peensooles ja maksavälistes sapiteedes healoomulisi kasvajaid. Lühikese soole sündroomiga patsientidel on täheldatud ka peensoole polüüpide teket mitme kuu jooksul pärast teduglutiidiga ravi alustamist. Seetõttu on soovitatav enne teduglutiidiga ravi alustamist ja selle ajal teha seedetrakti ülaosa endoskoopia või muu piltuuring. Kasvaja diagnoosimisel tuleb see eemaldada. Pahaloomulise kasvaja korral tuleb ravi teduglutiidiga lõpetada (vt lõigud 4.3 ja 5.3). Sapipõis ja sapiteed

Kliinilistes uuringutes on teatatud sapipõiepõletiku, sapijuhapõletiku ja sapikivitõve juhtudest. Sapipõie või sapijuhadega seotud sümptomite tekkimisel tuleb hinnata ravi jätkamise otstarbekust teduglutiidiga. Kõhunäärmehaigused

Kliinilistes uuringutes on teatatud kõhunäärmega seotud kõrvaltoimetest, näiteks krooniline ja äge pankreatiit, kõhunäärmejuha stenoos, kõhunäärme infektsioon ning vere amülaasi- ja lipaasisisalduse suurenemine. Kõhunäärmega seotud kõrvaltoimete tekkimisel tuleb ravi jätkamise vajadust teduglutiidiga uuesti hinnata.

Peensoole, sapipõie, sapiteede ja kõhunäärme jälgimine

Lühikese soole sündroomiga patsiente tuleb vastavalt kehtivatele kliinilistele ravijuhenditele hoolikalt jälgida. See hõlmab tavaliselt jälgimist peensoole funktsiooni ning sapipõie ja sapiteede ning kõhunäärme nähtude ja sümptomite osas ning vajadusel täiendavate laboratoorsete ja sobivate diagnostiliste uuringute kasutamist. Soolesulgus

Kliinilistes uuringutes on teatatud soolesulguse juhtudest. Korduvate soolesulguse episoodide korral tuleb hinnata ravi jätkamise vajadust teduglutiidiga.

Vedeliku ülekoormus ja elektrolüütide tasakaal

Vedeliku ülekoormuse või dehüdratsiooni vältimiseks tuleb teduglutiidi kasutavatel patsientidel hoolikalt kohandada parenteraalset toetusravi. Kogu ravi vältel tuleb hoolikalt jälgida elektrolüütide tasakaalu ja hüdratsiooni seisundit, eriti esialgse ravivastuse ja teduglutiidiga ravi katkestamise ajal. Vedeliku ülekoormus Kliinilistes uuringutes on täheldatud vedeliku ülekoormust. Vedeliku ülekoormusega seotud kõrvaltoimeid tekkis kõige sagedamini ravi esimese 4 nädala jooksul ja aja jooksul need vähenesid.

Suurenenud vedeliku imendumise tõttu tuleb südameveresoonkonna haigustega, näiteks südamepuudulikkus ja hüpertensioon, patsiente jälgida vedeliku ülekoormuse suhtes, seda eriti ravi alguses. Patsientidele tuleb soovitada võtta ühendust oma arstiga, kui neil tekib ootamatu kehakaalu suurenemine, näoturse, turse pahkluude piirkonnas ja/või hingeldus. Üldiselt on vedeliku ülekoormust võimalik vältida parenteraalse toitmise vajaduse sobiva ja õigeaegse hindamise teel. Nimetatud hindamisi tuleb sagedamini teha ravi esimestel kuudel.

Kliinilistes uuringutes on täheldatud südame paispuudulikkust. Südameveresoonkonna haiguse olulise halvenemise korral tuleb ravi jätkamise vajadust teduglutiidiga uuesti hinnata.

Dehüdratsioon Lühikese soole sündroomiga patsiendid on vastuvõtlikud dehüdratsioonile, mis võib põhjustada ägedat neerupuudulikkust. Teduglutiidi kasutavatel patsientidel tuleb parenteraalset toetust vähendada ettevaatlikult ning mitte järsult katkestada. Patsiendi vedelikutarbimist tuleb hinnata pärast parenteraalse toetuse vähendamist ja vajaduse korral seda kohandada. Kaasnevad ravimid

Patsiente, kes saavad samaaegselt suukaudseid ravimeid, mis vajavad annuse tiitrimist või millel on kitsas terapeutiline indeks, tuleb hoolikalt jälgida ravimi imendumise võimaliku suurenemise suhtes (vt lõik 4.5).

Teatud kliinilised seisundid

Teduglutiidi kasutamist ei ole uuritud tõsiste, kliiniliselt ebastabiilsete haigustega (näiteks südameveresoonkonna, hingamisteede, neerude, infektsioossete, endokriinsete, maksa või kesknärvisüsteemi haigustega) patsientidel ega patsientidel, kellel on viimase viie aasta vältel esinenud pahaloomulisi kasvajaid (vt lõik 4.3). Teduglutiidi määramisel sellistele patsientidele tuleb olla ettevaatlik. Maksakahjustus

Teduglutiidi kasutamist ei ole uuritud raske maksakahjustusega patsientidel. Mõõduka maksakahjustusega patsientide kohta olemas olevate andmete kohaselt ei ole neil haigetel vaja ravimi kasutamist piirata.

Ravi lõpetamine

Dehüdratsiooni ohu tõttu tuleb ravi lõpetamisel teduglutiidiga olla ettevaatlik. Ülitundlikkus tetratsükliini suhtes teduglutiidiga ravimite vahetamisel

Teduglutide Viatris on sünteetiliselt toodetud. Kuid olemas on ka E. coli rakkudes rekombinantse DNA tehnoloogia abil toodetud teduglutiidiga ravim, mis on vastunäidustatud patsientidele, kellel on ülitundlikkus tetratsükliini suhtes. Patsiente, kellel on teadaolev ülitundlikkus tetratsükliini suhtes, tuleb teavitada võimalikest vastunäidustustest alternatiivse teduglutiidiga ravimi suhtes, kui Teduglutide Viatris’elt kavatsetakse sellele üle minna.

Lapsed

Vt ka üldisi ettevaatusabinõusid täiskasvanutele selles lõigus. Kolorektaalsed polüübid/neoplaasia

Enne ravi alustamist teduglutiidiga tuleb teha kõigil lastel ja noorukitel väljaheite peitvere analüüs. Kolonoskoopia/sigmoidoskoopia on vajalik siis, kui esinevad tõendid seletamatu vere sisaldumise kohta väljaheites. Seejärel tuleb lastel ja noorukitel ravi ajal teduglutiidiga teha väljaheite peitvere analüüs üks kord aastas.

Kõikidel lastel ja noorukitel on soovitatav teha kolonoskoopia/sigmoidoskoopia pärast üheaastast ravi ja pideva ravi korral teduglutiidiga seejärel iga 5 aasta järel ja kui neil tekib uus või seletamatu gastrointestinaalne veritsus.

Teduglutiidi manustamisel patsientidele, kellel esineb teadaolevalt ülitundlikkus tetratsükliini suhtes, tuleb olla ettevaatlik (vt lõik 4.4).

Abiained

Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi viaali kohta, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Kliinilisi ravimite koostoime farmakokineetilisi uuringuid ei ole läbi viidud. In vitro uuring näitas, et teduglutiid ei inhibeeri tsütokroom P450 ravimeid metaboliseerivaid ensüüme. Arvestades teduglutiidi farmakodünaamilisi toimeid, võib suureneda samaaegselt kasutatavate ravimite imendumine (vt lõik 4.4).

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Teduglutiidi kasutamise kohta rasedatel andmed puuduvad. Loomkatsed ei näita otsest või kaudset kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3). Ettevaatusena on parem vältida teduglutiidi kasutamist raseduse ajal. Imetamine

Ei ole teada, kas teduglutiid eritub rinnapiima. Rottidel oli teduglutiidi keskmine kontsentratsioon piimas pärast ühekordset teduglutiidi subkutaanset manustamist annuses 25 mg/kg kehakaalu kohta vähem kui 3% plasmakontsentratsioonist. Riski rinnaga toidetavatele vastsündinutele/imikutele ei saa välistada. Ettevaatusena on parem vältida teduglutiidi kasutamist rinnaga toitmise ajal.

Fertiilsus

Andmed teduglutiidi toime kohta inimese viljakusele puuduvad. Katseloomadelt pärinevad andmed ei näita kahjulikku toimet fertiilsusele.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Teduglutiid mõjutab kergelt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Kliinilistes uuringutes on siiski teatatud sünkoobi juhtudest (vt lõik 4.8). Sellised kõrvaltoimed mõjutavad autojuhtimise ja masinatega töötamise võimet.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte Andmed kõrvaltoimete kohta pärinevad teduglutiidiga läbi viidud 2 platseebokontrolliga kliinilisest uuringust 109 lühikese soole sündroomiga patsiendil, keda raviti kuni 24 nädala vältel annustega 0,05 mg/kg ööpäevas ja 0,10 mg/kg ööpäevas. Kõrvaltoimeid täheldati ligikaudu 52%-l teduglutiidiga ravitud patsientidest (võrrelduna 36%-ga patsientidest platseebogrupis). Kõige sagedamini esinenud kõrvaltoimed olid kõhuvalu ja kõhu paisumine (45%), hingamisteede infektsioonid (28%) (sealhulgas nasofarüngiit, gripp, ülemiste hingamisteede infektsioon ja alumiste hingamisteede infektsioon), iiveldus (26%), süstekoha reaktsioonid (26%), peavalu (16%) ja oksendamine (14%). Ligikaudu 38% ravitud stoomiga patsientidest kogesid seedetrakti stoomiga seotud tüsistusi. Enamik neist reaktsioonidest olid oma raskusastmelt kerged kuni mõõdukad.

Pikaajalises avatud jätku-uuringus 0,05 mg/kg ööpäevas teduglutiidi kuni 30 kuud kasutanud patsientidel ei leitud uusi ohusignaale.

Kõrvaltoimete tabel

Kõrvaltoimed on toodud allolevas tabelis MedDRA-organsüsteemi klassi ja esinemissageduse alusel. Esinemissagedused on määratletud järgmiselt: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg- ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10 000), teadmata (ei saa olemasolevate andmete alusel). Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed esitatud tõsiduse vähenemise järjekorras. Kõik turuletulekujärgse kogemuse käigus tuvastatud kõrvaltoimed on kaldkirjas.

Esinemissagedus Väga sage Sage Aeg-ajalt Teadmata

Organsüsteemi klass Infektsioonid ja Hingamisteede Gripilaadne infestatsioonid infektsioon* haigus Immuunsüsteemi häired Ülitundlikkus Ainevahetus- ja Söögiisu toitumishäired vähenemine, Psühhiaatrilised häired Ärevus, unetus Närvisüsteemi häired Peavalu Südame häired Südame Vaskulaarsed häired Sünkoop Respiratoorsed, rindkere ja Köha, düspnoe mediastiinumi häired Seedetrakti häired Kõhu paisumine, Kolorektaalne Peensoole Maopolüüp Maksa ja sapiteede häired Koletsüstiit, äge Üldised häired ja Süstekoha Perifeerne turse Vedelikupeetus manustamiskoha reaktsioon§ reaktsioonid Vigastus, mürgistus ja Seedetrakti protseduuri tüsistused stoomi tüsistus * Sisaldab järgmisi eelistatavaid termineid: nasofarüngiit, gripp, ülemiste hingamisteede infektsioon ja alumiste hingamisteede infektsioon. † Sisaldab järgmisi eelistatavaid termineid: pankreatiit, äge pankreatiit ja krooniline pankreatiit. ‡ Paiknevad kaksteistsõrmik-, jäme- ja niudesooles. § Sisaldab järgmisi eelistatavaid termineid: süstekoha hematoom, süstekoha punetus, valu süstekohal, turse süstekohal ja süstekoha veritsemine. Valitud kõrvaltoimete kirjeldus Immunogeensus Sarnaselt teistele peptiide sisaldavatele kui potentsiaalselt immunogeensetele ravimitele võib ka teduglutiidi manustamine kutsuda esile antikehade tekke. Lühikese soole sündroomiga täiskasvanutel läbiviidud kahe uuringu (6-kuuline randomiseeritud, platseebokontrolliga uuring, millele järgnes 24‑kuuline avatud uuring) koondandmete põhjal oli teduglutiidi vastaste antikehade tekkimise

esinemissagedus patsientidel, kellele manustati subkutaanselt 0,05 mg/kg teduglutiidi üks kord ööpäevas, 3. kuuks 3% (2/60), 6. kuuks 17% (13/77), 12. kuuks 24% (16/67), 24. kuuks 33% (11/33) ja 30. kuuks 48% (14/29). Antikehade teke ei ole olnud seotud kliiniliselt oluliste ohutusprobleemidega, ravimi efektiivsuse vähenemise ega teduglutiidifarmakokineetika muutustega.

Süstekoha reaktsioonid

Süstekoha reaktsioone on täheldatud 26%-l teduglutiidiga ravitud lühikese soole sündroomiga patsientidest võrreldes 5%-ga platseeborühmas. Süstekoha reaktsioonideks olid süstekoha hematoom, süstekoha punetus, valu süstekohas, turse süstekohal ja süstekoha veritsemine (vt ka lõik 5.3). Enamik reaktsioone olid raskusastmelt mõõdukad ning ühelgi juhul ei olnud vajalik ravimi kasutamise lõpetamine. C-reaktiivne valk

Esimese seitsme teduglutiidi manustamise päeva vältel on täheldatud C-reaktiivse valgu sisalduse mõõdukat suurenemist (ligikaudu 25 mg/l), mis edasise ravi jooksul järk-järgult vähenes. Pärast 24-nädalast ravi teduglutiidiga täheldati patsientidel väikest C-reaktiivse valgu sisalduse üldist suurenemist (keskmiselt ligikaudu 1,5 mg/l). Need muutused ei olnud seotud mitte ühegi teise laboratoorse parameetri muutusega ega ühegi teavitatud kliinilise sümptomiga. Pärast pikaajalist ravi teduglutiidiga kuni 30 kuu jooksul C-reaktiivse valgu sisalduse kliiniliselt asjakohaseid keskmisi tõuse ravieelse tasemega võrreldes ei esinenud. Lapsed

Kahes läbiviidud kliinilises uuringus, milles osales 87 last (vanuses 1 kuni 17 aastat), kasutasid uuringus osalejad teduglutiidi kuni 6 kuu jooksul. Ükski uuringus osaleja ei katkestanud uuringus osalemist kõrvaltoime tõttu. Teduglutiidi ohutusprofiil (sealhulgas kõrvaltoimete tüüp ja sagedus ning immunogeensus) lastel ja noorukitel (vanuses 1...17 aastat) sarnanes üldiselt täiskasvanute omaga.

Kolmes läbiviidud kliinilises uuringus lastega (korrigeeritud gestatsioonivanusega 4 kuni < 12 kuud) oli uuringutes teatatud ohutusprofiil kooskõlas eelnevates lastega läbiviidud uuringutes täheldatud ohutusprofiiliga ja uusi ohutusega seotud küsimusi ei tuvastatud. Piiratud pikaajalised ohutusalased andmed laste vanuserühma kohta puuduvad. Alla 4 kuu vanuste laste kohta andmed puuduvad.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu.

4.9 Üleannustamine

Teduglutiidi maksimaalne uuritud annus kliinilise arenduse programmis oli 86 mg ööpäevas 8 päeva vältel. Ettearvamatuid süsteemseid kõrvaltoimeid seejuures ei täheldatud (vt lõik 4.8).

Üleannustamise korral vajab patsient hoolikat arstlikku jälgimist.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: teised seedekulglat ja ainevahetust mõjutavad ained, erinevad seedekulglat ja ainevahetust mõjutavad ained, ATC-kood: A16AX08.

Toimemehhanism

Kehaomane inimese glükagooni-sarnane peptiid-2 (GLP-2) on peptiid, mida sekreteerivad soole L-rakud. See peptiid suurendab soolte ja portaalsüsteemi verevoolu, pärsib maosoolhappe sekretsiooni ja vähendab soolte motoorikat. Teduglutiid on GLP-2 analoog. Mitmetes mittekliinilistes uuringutes on näidatud, et teduglutiid aitab säilitada limaskesta terviklikkust, soodustades soole limaskesta taastumist ja normaalset kasvu soolehattude kõrguse ja soolekrüptide sügavuse suurendamise teel. Farmakodünaamilised toimed

Sarnaselt GLP-2-le on ka teduglutiid 33 aminohappest koosnev peptiidahel, kusjuures N-terminali teises positsioonis on alaniin asendatud glütsiiniga. Ühe aminohappe asendamine võrreldes kehaomase GLP-2-ga muudab teduglutiidi resistentseks in vivo lagundamise suhtes ensüüm dipeptidüülpeptidaas IV (DPP-IV) poolt, mis pikendab selle poolväärtusaega. Teduglutiid suurendab sooleepiteeli hattude kõrgust ja soolekrüptide sügavust.

Prekliinilistest uuringutest pärinevate leidude alusel (vt lõigud 4.4 ja 5.3) ning võttes arvesse teduglutiidi väljapakutud toimemehhanismi, mille väljenduseks on troofiline toime soole limaskestale, võib teduglutiid soodustada peensoole ja/või jämesoole kasvajate teket. Seni läbi viidud kliinilised uuringud ei ole seda võimalikku suurenenud riski kinnitanud ega ümber lükanud. Kliinilistes uuringutes on täheldatud mitmeid healoomuliste kolorektaalsete polüüpide juhte, aga nende esinemissagedus ei olnud suurem kui platseebogrupis. Lisaks sellele, et enne ravi alustamist teduglutiidiga on soovitatav teha kolonoskoopia ja eemaldada kõik polüübid (vt lõik 4.4), tuleb iga patsienti lähtuvalt tema individuaalsetest näitajatest (näiteks vanus ja põhihaigus, varasem polüüpide esinemine) hinnata sagedasema jälgimise vajaduse suhtes. Kliiniline efektiivsus

Lapsed

Euroopa Ravimiamet on peatanud kohustuse esitada teduglutiidi sisaldava võrdlusravimiga läbi viidud uuringute tulemused laste ühe või mitme alarühma kohta lühikese soole sündroomi ravi korral (teave lastel kasutamise kohta vt lõik 4.2). 4 kuu kuni alla 12 kuu vanused lapsed

Esitatud efektiivsuse andmed pärinevad ühest kontrolliga ja ühest kontrollita põhiuuringust, mis viidi läbi 28 nädala jooksul, ja kahest jätku-uuringust, mille käigus tehti kuni 9 tsüklit (24 nädalat tsükli kohta) ravi teduglutiidiga. Nendesse uuringutesse olid kaasatud imikud korrigeeritud gestatsioonivanusega 4 kuud kuni < 12 kuud: 10 imikut (2 imikut vanuses 4 kuni < 6 kuud, 8 imikut vanuses 6 kuni < 12 kuud) kontrolliga uuringus (5 teduglutiidi ravirühmas ja 5 tavaravi rühmas), 2 imikut kontrollita uuringus (kellest mõlemad said ravi). Kontrolliga põhiuuringu lõpetas ja jätku- uuringuga jätkas 6 imikut 10-st (5, kes said ravi, ja 1, kes ei saanud ravi). Kontrollita põhiuuringu lõpetasid ja teise jätku-uuringuga jätkasid 2 imikut (kes said mõlemad ravi). Neis uuringutes osalenud imikuid raviti teduglutiidi annusega 0,05 mg/kg ööpäevas. Hoolimata põhi- ja jätku-uuringute valimi piiratud suurusest täheldati kliiniliselt olulist langust parenteraalse toetava ravi vajaduse järele.

Kontrolliga põhiuuring Täielik võõrutus:

Mitte ükski uuringus osaleja ei saavutanud enteraalset autonoomiat, s.t täielikku võõrutust parenteraalsest toitmisest ei põhi- ega jätku-uuringute jooksul.

Parenteraalse toitmise mahu vähenemine:

Kontrolliga põhiuuringus koges osalejate päevikuandmete alusel 3 (60,0%) teduglutiidi ravirühma osalejat ja 1 (20,0%) tavaravi rühma osaleja vähemalt 20%-list parenteraalse toitmise mahu vähenemist ravi lõpuks võrreldes algtasemega (2 tavaravi rühma osaleja andmed puudusid). Teduglutiidi ravirühmas oli keskmine parenteraalse toitmise mahu muutus ravi lõpus võrreldes algtasemega –21,5±28,91 ml/kg ööpäevas (–24,8%). Tavaravi rühmas oli keskmine parenteraalse toitmise mahu muutus ravi lõpus võrreldes algtasemega –9,5±7,50 ml/kg ööpäevas (–16,8%). Parenteraalse toitmise kalorsuse vähenemine:

Kontrolliga põhiuuringus oli osalejate päevikuandmete alusel keskmine protsentuaalne parenteraalse toitmise kalorsuse muutus ravi lõpus võrreldes algtasemega –27,0±29,47% teduglutiidi ravirühmas ja –13,7±21,87% tavaravi rühmas. Infusiooni kestuse lühenemine:

Kontrolliga põhiuuringus oli teduglutiidi ravirühma osalejate päevikuandmete alusel keskmine parenteraalse toitmise infusiooni kestuse muutus ravi lõpus võrreldes algtasemega –3,1±3,31 tundi ööpäevas (–28,9%) ja –1,9±2,01 päeva nädalas (–28,5%). Tavaravi rühma osalejate päevikuandmete alusel oli keskmine parenteraalse toitmise infusiooni kestuse muutus ravi lõpus võrreldes algtasemega –0,3±0,63 tundi ööpäevas (–1,9%) ja parenteraalse toitmise infusiooni kestuse osas nädalapäevade lõikes muutusi ei täheldatud.

Kontrollita jätku-uuring Täielik võõrutus: Mitte ükski uuringus osalenud imik ei saavutanud täielikku võõrutust.

Parenteraalse toitmise mahu vähenemine:

Kahest imikust, kes uuringus osalesid ja uuringu lõpetasid, täheldati ühel imikul teduglutiidiga ravi ajal parenteraalse toitmise mahu vähenemist ≥ 20% võrra. Parenteraalse toitmise mahu keskmine muutus ravi lõpus võrreldes algtasemega oli –26,2±13,61 ml/kg ööpäevas (–26,7%).

Parenteraalse toitmise kalorsuse vähenemine:

Imikute keskmine parenteraalse toitmise kalorsuse muutus ravi lõpus võrreldes algtasemega oli -13,8±3,17 kcal/kg ööpäevas (–25,7%). Infusiooni kestuse lühenemine:

Kahel uuringus osalenud imikul parenteraalse toitmise igapäevase kestuse osas uuringu ajal muutusi ei täheldatud.

1 kuni 17 aasta vanused lapsed

Esitatud efektiivsuse andmed pärinevad kahest kontrolliga uuringust lastel, mis viidi läbi kuni 24 nädala jooksul. Nendesse uuringutesse oli kaasatud 101 patsienti järgmistes vanuserühmades: 5 patsienti vanuses 1…2 aastat, 56 patsienti vanuses 2 kuni < 6 aastat, 32 patsienti vanuses 6 kuni < 12 aastat, 7 patsienti vanuses 12 kuni < 17 aastat ja 1 patsient vanuses 17 kuni < 18 aastat.

Hoolimata piiratud valimi suurusest, mis ei võimaldanud märkimisväärset statistilist võrdlust, täheldati kõikides vanuserühmades kliiniliselt olulist langust parenteraalse toetava ravi vajaduse järele.

Teduglutiidi kasutamist uuriti 12-nädalases avatud kliinilises uuringus, milles osalenud lühikese soole sündroomiga 42 last vanuses 1 kuni 14 aastat sõltusid parenteraalsest toitmisest. Uuringu eesmärkideks oli võrrelda teduglutiidi ohutust, talutavust ning efektiivsust tavaraviga. 12 nädala jooksul uuriti teduglutiidi kolme (3) annuse kasutamist: 0,0125 mg/kg ööpäevas (n = 8), 0,025 mg/kg ööpäevas (n = 14) ja 0,05 mg/kg ööpäevas (n = 15). Tavaravi kohorti kaasati viis (5) uuringus osalejat. Täielik võõrutus Kolm uuringus osalejat (3/15, 20%), kes kasutasid soovitatavat teduglutiidi annust, võõrutati parenteraalsest toitmisest 12. nädalaks. Pärast 4-nädalast väljauhteperioodi oli kahel neist patsientidest parenteraalset toitmist uuesti alustatud.

Parenteraalse toitmise mahu vähenemine Parenteraalse toitmise mahu keskmine muutus 12. nädalaks algtasemega võrreldes oli ravikavatsuslikus populatsioonis arsti ettekirjutuste andmete põhjal –2,57 (±3,56) l nädalas, mis vastas keskmisele vähenemisele –39,11% (±40,79) võrreldes 0,43 (±0,75) liitriga nädalas tavaravi kohordis, mis vastas 7,38%-lisele (±12,76) suurenemisele. 16. nädalal (4 nädalat pärast ravi lõppu) olid parenteraalse toitmise mahu vähenemised veel täheldatavad, kuid väiksemad, kui täheldati 12. nädalal, mil uuringus osalejad kasutasid veel teduglutiidi (keskmine vähenemine –31,80% (±39,26) võrreldes 3,92%-lise (±16,62) suurenemisega tavaravi kohordis). Parenteraalse toitmise kalorsuse vähenemine Parenteraalse toitmise kalorsuse keskmine muutus 12. nädalaks algtasemega võrreldes oli ravikavatsuslikus populatsioonis arsti ettekirjutuste andmete põhjal –35,11% (±53,04). Vastav muutus tavaravi kohordis oli 4,31% (±5,36). 16. nädalal parenteraalse toitmise kalorsuse vähenemine jätkus, keskmine muutus protsentides algtasemega võrreldes oli –39,15% (±39,08) võrreldes –0,87%-ga (±9,25) tavaravi kohordis.

Enteraalse toitmise mahu ja kalorsuse kasv Arsti ettekirjutuste andmete põhjal oli enteraalse mahu keskmine muutus protsentides algtasemega võrreldes ravikavatsuslikus populatsioonis 12. nädalaks 25,82% (±41,59) võrreldes 53,65%-ga (±57,01) tavaravi kohordis. Vastavalt suurenes enteraalse toitmise kalorsus 58,80% (±64,20) võrreldes 57,02%-ga (±55,25) tavaravi kohordis. Infusiooni kestuse lühenemine Parenteraalse toitmiseta päevade arvu nädalas keskmine vähenemine 12. nädalaks ravikavatsuslikus populatsioonis arsti ettekirjutuste andmete põhjal oli –1,36 (±2,37) päeva nädalas, mis vastas vähenemisele –24,49% (±42,46). Tavaravi kohordis algtasemega võrreldes muutusi ei olnud. Neljal soovitatavat teduglutiidi annust kasutanud uuringus osalejal (26,7%) saavutati parenteraalse toitmise vähenemine vähemalt kolme päeva võrra.

Uuringus osalejate päevikuandmete põhjal lühenes tundide arv ööpäevas 12. nädalaks algtasemega võrreldes keskmiselt 35,55% (±35,23), millele vastas parenteraalse toitmise kasutamise vähenemine ‑4,18 (±4,08) tunni võrra ööpäevas, kuid tavaravi kohordis muutus see parameeter samaks ajahetkeks minimaalselt. Täiendav 24-nädalane randomiseeritud topeltpime mitmekeskuseline uuring viidi läbi 59 lapsel vanuses 1 aasta kuni 17 aastat, kes olid sõltuvad parenteraalsest toetusest. Eesmärk oli hinnata teduglutiidi ohutust/taluvust, farmakokineetikat ja efektiivsust. Uuriti kaht teduglutiidi annust: 0,025 mg/kg ööpäevas (n = 24) ja 0,05 mg/kg ööpäevas (n = 26); 9 osalejat kaasati tavaravi rühma. Randomiseerimine stratifitseeriti annuserühmades vanuse alusel. Alltoodud tulemused vastavad ITT populatsioonile soovitatava annusega 0,05 mg/kg ööpäevas.

Täielik võõrutus Kolm (3) last 0,05 mg/kg rühmas saavutasid täiendava tulemusnäitajana enteraalse autonoomia 24. nädalaks.

Parenteraalse toitmise mahu vähenemine Osalejate päevikuandmete alusel saavutasid 18 (69,2%) osalejat 0,05 mg/kg ööpäevas kasutanud rühmas esmase tulemusnäitaja, parenteraalse toitmise / i.v. mahu vähenemise ≥ 20% ravi lõpus võrreldes algtasemega; tavaravi rühmas saavutas selle tulemusnäitaja 1 (11,1%) osaleja. Keskmine parenteraalse toitmise mahu muutus võrreldes algtasemega 24. nädalal oli osalejate päevikuandmete alusel –23,30 (±17,50) ml/kg ööpäevas, mis vastas –41,57%-le (±28,90); keskmine muutus tavaravi rühmas oli –6,03 (±4,5) ml/kg ööpäevas (mis vastas –10,21%-le [±13,59]). Infusiooni kestuse lühenemine 24. nädalal oli 0,05 mg/kg ööpäevas kasutanud rühmas infusiooni kestus lühenenud –3,03 (±3,84) tundi ööpäevas, mis vastab protsentuaalsele muutusele –26,09% (±36,14). Muutus võrreldes algtasemega oli tavaravi kohordis –0,21 (±0,69) tundi ööpäevas (–1,75% [±5,89]).

Parenteraalsel toitmisel oldud päevade arvu nädalas keskmine vähenemine võrreldes esialgsega oli 24. nädalal osalejate päevikuandmete alusel –1,34 (±2,24) päeva/nädalas, mis vastas protsentuaalsele vähenemisele –21,33% (±34,09). Parenteraalse toitmise / i.v. infusiooni päevade arvu vähenemist nädalas tavaravi rühmas ei esinenud. Kliiniline efektiivsus täiskasvanutel

Teduglutiidi uuriti 21-päevases mitmes keskuses läbi viidud avatud uuringus optimaalse annuse leidmiseks 17 lühikese soole sündroomiga patsiendil, kes olid jagatud 5 ravigruppi: teduglutiid annuses 0,03 mg/kg, 0,10 mg/kg või 0,15 mg/kg üks kord ööpäevas või teduglutiid annuses 0,05 mg/kg või 0,075 mg/kg kaks korda ööpäevas. Ravi teduglutiidiga suurendas vedeliku ööpäevast imendumist seedetraktist ligikaudu 750–1000 ml võrra, samuti paranes toitainete ja elektrolüütide imendumine ning vähenes vedeliku ja toitainete eritumine stoomi kaudu või väljaheitega. Soole limaskestas täheldati olulise tähtsusega struktuurilisi ja funktsionaalseid kohandumisi. Struktuurilised kohandumised olid mööduva iseloomuga ning naasesid lähtetasemele kolme nädala jooksul pärast ravi lõpetamist. Keskses topeltpimedas platseebokontrolliga III faasi uuringus lühikese soole sündroomiga patsientidel, kes vajasid parenteraalset toitmist, randomiseeriti 43 patsienti saama kuni 24 nädala vältel teduglutiidi annuses 0,05 mg/kg ööpäevas ja 43 patsienti saama platseebot. Patsientide osakaal, kellel saavutati nädalal 20 ja nädalal 24 parenteraalse toitmise vajaduse 20- kuni 100%-line vähenemine, oli teduglutiidi grupis statistiliselt olulisel määral suurem kui platseebogrupis (27/43, 62,8% vs. 13/43, 30,2%; p = 0,002). Ravi teduglutiidiga vähendas nädalaks 24 parenteraalse toitmise vajadust 4,4 liitri võrra nädalas (ravieelse lähtetaseme väärtus oli 12,9 liitrit nädalas) võrrelduna 2,3 liitriga platseebogrupis (ravieelse lähtetaseme väärtus 13,2 liitrit). 21 teduglutiidiga ravitud patsienti (48,8%) võrrelduna 9 patsiendiga platseebogrupis (20,9%) saavutasid parenteraalse toitmise vähendamise vähemalt ühel päeval nädalas vähem (p = 0,008). 97% patsientidest (37/39 teduglutiidiga ravitud patsientidest), kes lõpetasid platseebokontrolliga uuringu, jätkasid pikaajalises jätku-uuringus, milles kõik patsiendid said veel kuni 2 aasta vältel teduglutiidi annuses 0,05 mg/kg ööpäevas. Kokku osales jätku-uuringus 88 patsienti, sealhulgas 39 põhiuuringus platseebot saanud patsienti ning 12 patsienti, kes lülitati uuringusse, aga keda ei olnud eelnevalt randomiseeritud; 65 patsienti 88-st osalesid jätku-uuringus lõpuni. Kõikides teduglutiidi kasutanud rühmades oli jätkuvalt tõendeid ravivastuse paranemisest kuni 2,5 aastani parenteraalse toitmise mahu vähenemise, parenteraalse toitmiseta päevade arvu suurenemise osas nädalas ja parenteraalsest toetusest vabanemise saavutamise osas.

Keskse tähtsusega uuringus teduglutiidiga ravitud 30 patsiendil 43-st, kes kaasati jätku-uuringusse, toimus ravi kokku 30 kuud. Neist 28 patsiendil (93%) saavutati parenteraalse toetuse vähenemine 20%

või rohkem. Keskses uuringus ravivastuse saavutanutest, kes osalesid jätku-uuringus lõpuni, püsis 21-l 22-st (96%) ravivastus teduglutiidile ka pärast veel 2-aastast pidevat ravi.

Parenteraalse toitmise keskmine vähenemine (n = 30) oli 7,55 l nädalas (65,6% vähem kui ravieelselt). 10 uuringus osalejat vabanes 30-kuulise ravi ajal teduglutiidiga parenteraalsest toetusest. Uuringus osalejad jätkasid ravi teduglutiidiga ka pärast parenteraalsest toitmisest vabanemist. Need 10 uuringus osalejat olid vajanud toetavat parenteraalset toitmist 1,2 kuni 15,5 aastat ja olid vajanud enne ravi teduglutiidiga toetavat parenteraalset toitmist 3,5 l nädalas kuni 13,4 l nädalas. Uuringu lõpuks saavutas 30-st uuringus lõpuni osalenud osalejast 21 (70%), 18 (60%) ja 18 (60%) parenteraalse toitmise vähenemise vastavalt 1, 2 või 3 päeva võrra nädalas. 39-st platseeborühmas osalejast 29 sai ravi teduglutiidiga 24 kuud. Parenteraalse toitmise keskmine vähenemine oli 3,11 l nädalas (täiendav 28,3% vähenemine). 16 (55,2%) uuringus lõpuni osalejat 29-st saavutasid parenteraalse toitmise vähenemise 20% või rohkem. Uuringu lõpuks saavutas 14 (48,3%), 7 (24,1%) ja 5 (17,2%) patsienti parenteraalse toitmise vähenemise vastavalt 1, 2 või 3 päeva võrra nädalas. 2 uuringus osalejat vabanesid ravi ajal teduglutiidiga parenteraalsest toitmisest.

12-st uuringus osalejast, keda ei randomiseeritud keskse tähtsusega uuringusse, said 6 osalejat ravi teduglutiidiga 24 kuu jooksul. Parenteraalne toitmine vähenes keskmiselt 4,0 l nädalas (39,4% vähenemine võrreldes ravieelsega – jätku-uuringu algusega) ja 4 osalejat uuringus lõpuni osalenud 6-st osalejast (66,7%) saavutas parenteraalse toitmise vähenemise 20% või rohkem. Uuringu lõpuks saavutasid 3 (50%), 2 (33%) ja 2 (33%) osalejat vastavalt parenteraalse toitmise vähenemise 1, 2 või 3 päeva võrra nädalas. 1 uuringus osaleja vabanes ravi ajal teduglutiidiga parenteraalsest toitmisest. Teises topeltpimedas platseebokontrolliga III faasi uuringus lühikese soole sündroomiga patsientidel, kes vajasid parenteraalset toitmist, said patsiendid kuni 24 nädala vältel teduglutiidi annuses 0,05 mg/kg ööpäevas (n = 35) või 0,10 mg/kg ööpäevas (n = 32) või platseebot (n = 16).

Uuringu esmase tulemusnäitaja analüüs näitas, et statistiliselt olulist erinevust patsientide gruppide vahel, kes said teduglutiidi annuses 0,10 mg/kg ööpäevas või platseebot, ei täheldatud, samas kui patsientide osakaal teduglutiidi 0,05 mg/kg ööpäevas grupis, kes saavutasid nädalal 20 ja nädalal 24 vähemalt 20%-lise parenteraalse toitmise vähenemise, oli statistiliselt olulisel määral suurem kui platseebogrupis (46% vs. 6,3%; p < 0,01). Ravi teduglutiidiga vähendas nädalal 24 parenteraalse toitmise vajadust 2,5 liitri võrra nädalas (ravieelse lähtetaseme väärtus oli 9,6 liitrit nädalas) võrrelduna 0,9 liitriga platseebogrupis (ravieelse lähtetaseme väärtus 10,7 liitrit). Ravi teduglutiidiga suurendas olulisel määral soolehattude kõrgust, laiendades peensoole absorbeeriva epiteeli pinda.

65 lühikese soole sündroomiga patsienti said 28 nädala vältel täiendavalt ravi jätku-uuringus. Teduglutiidi saanud patsiendid jätkasid kogu jätku-uuringu vältel oma senise annusega, varasemalt platseebot saanud patsiendid randomiseeriti kas ravimi 0,05 mg/kg ööpäevas või 0,10 mg/kg ööpäevas manustamise gruppi.

75%-l patsientidest, kes saavutasid nädalatel 20 ja 24 vähemalt 20% parenteraalse toitmise vähenemise, püsis teduglutiidi toime ka kuni 1-aastase raviperioodi vältel. Keskmiselt vähenes parenteraalse toitmise vajadus nädalas pärast üheaastast pidevat ravi teduglutiidiga 4,9 liitrit (52%-line vähenemine võrreldes lähtetasemega).

2 teduglutiidi saanud patsienti olid nädalaks 24 parenteraalsest toitmisest vabanenud. Jätku-uuringus vabanes parenteraalsest toitmisest täielikult veel üks patsient.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Teduglutiid imendus subkutaanse süste kohtadest kiiresti ning maksimaalne plasmakontsentratsioon saabus kõigi annuste korral ligikaudu 3…5 tundi pärast manustamist. Teduglutiidi absoluutne biosaadavus subkutaanse manustamise järgselt on kõrge (88%). Korduva subkutaanse manustamise korral ei täheldatud teduglutiidi kumuleerumist organismis.

Jaotumine

Teduglutiidi näiline jaotusruumala pärast subkutaanset manustamist lühikese soole sündroomiga patsientidele on 26 liitrit. Biotransformatsioon

Teduglutiidi metabolism ei ole päris selge. Kuna teduglutiid on peptiid, on tõenäoline, et see järgib peptiidide tavapärast metabolismi.

Eritumine

Teduglutiidi terminaalne eliminatsiooni poolväärtusaeg on ligikaudu 2 tundi. Intravenoossel manustamisel oli teduglutiidi plasmakliirens ligikaudu 127 ml/h/kg kehakaalu kohta, mis vastab glomerulaarfiltratsiooni kiirusele (GFR). Teduglutiidi renaalset eritumist kinnitas neerupuudulikkusega isikutel läbi viidud farmakokineetika uuring. Korduva subkutaanse manustamise korral ei täheldatud teduglutiidi kumuleerumist organismis. Lineaarsus/mittelineaarsus

Teduglutiidi imendumise kiirus ja ulatus on ühekordse ja korduva subkutaanse manustamise korral proportsionaalne manustatud annusega kuni 20 mg.

Farmakokineetika patsientide alarühmades

Lapsed

Pärast subkutaanset manustamist oli populatsiooni farmakokineetilise modelleerimise kohaselt (populatsioonilt pärast 0,05 mg/kg ööpäevase annuse subkutaanset manustamist farmakokineetiliste uuringute jaoks kogutud proovide alusel) teduglutiidi Cmax (mis määrab efektiivsusega seotud ravivastuse) vanuserühmades (alates korrigeeritud gestatsioonivanusest 4 kuud kuni 17. aastani) sarnane. Kuid 4-kuuste kuni 17-aastastel lastel oli täiskasvanutega võrreldes väiksem kontsentratsioon (AUC) ja lühem poolväärtusaeg. Teduglutiidi farmakokineetiline profiil selles laste vanuserühmas, hinnatuna kliirensi ja jaotumismahu järgi, erines täiskasvanute omast pärast kehakaalu erinevuste suhtes kohandamist. Kliirens nimelt väheneb vanuse suurenedes 4 kuust kuni täiskasvanueani. Mõõduka kuni raske neerukahjustuse ja lõppstaadiumis neeruhaigusega laste kohta andmed puuduvad. Sugu

Kliiniliselt olulisi soopõhiseid erinevusi ei ole kliinilistes uuringutes täheldatud. Eakad

I faasi uuringus ei leitud farmakokineetilisi erinevusi teduglutiidi manustamisel tervetele uuringus osalejatele vanuses alla 65 aasta võrreldes üle 65-aastaste uuringus osalejatega. Teduglutiidi kasutamise kogemus 75-aastastel ja vanematel on piiratud.

Maksakahjustus

I faasi uuringus hinnati maksakahjustuse mõju teduglutiidi farmakokineetikale pärast 20 mg teduglutiidi subkutaanset manustamist. Teduglutiidi maksimaalne plasmakontsentratsioon ja üldine

kontsentratsioon pärast 20 mg teduglutiidi ühekordset subkutaanset manustamist olid mõõduka maksakahjustusega patsientidel madalamad (10…15%) kui tervetel sarnastel kontrollgrupi isikutel.

Neerukahjustus

I faasi uuringus hinnati neerukahjustuse mõju teduglutiidi farmakokineetikale pärast 10 mg teduglutiidi subkutaanset manustamist. Koos neerukahjustuse raskusastme suurenemisega kuni lõppstaadiumis neeruhaiguseni suurenesid teduglutiidi peamised farmakokineetilised parameetrid tervete uuringus osalejatega võrreldes vastavalt 2,6 korda (AUCinf) ja 2,1 korda (Cmax).

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Subkroonilise ja korduvtoksilisuse uuringutes täheldati sapipõie, maksasiseste sapiteede ja kõhunäärmejuha hüperplaasiat. Need leiud olid arvatavasti seotud teduglutiidi eeldatava ja soovitava farmakoloogilise toimega ning olid pärast 8…13-nädalast ravivaba perioodi pikaaegse manustamise järgselt erineval määral pöörduvad.

Süstekoha reaktsioonid

Prekliinilistes uuringutes täheldati süstekohtades tõsist granulomatoosset põletikku. Kartsinogeensus/mutageensus

Standardsetes genotoksilisuse testides ei leitud teduglutiidil genotoksilist toimet.

Rottidel läbi viidud kartsinogeensusuuringus täheldati raviga seotud healoomulisi kasvajaid (sapijuhade epiteeli kasvajad) isastel rottidel, kelle teduglutiidisisaldus plasmas oli ligikaudu 32 korda ja 155 korda suurem, kui on teduglutiidi plasmasisaldus patsientidel soovitatava ööpäevase annuse korral (vastavalt 1 juht 44 rotil ja 4 juhtu 48 rotil). Peensoole limaskesta adenoome täheldati 1 isasel rotil 50-st ja 5 isasel rotil 50-st, kui teduglutiidi plasmakontsentratsioonid olid ligikaudu 10 korda ja 155 korda suuremad, kui on teduglutiidi plasmasisaldus patsientidel soovitatava ööpäevase annuse korral. Lisaks sellele täheldati peensoole adenokartsinoomi ühel isasel rotil, kellele manustati kõige väiksem uuritav teduglutiidi annus (katselooma:inimese plasmakontsentratsioonide suhe ligikaudu 10). Reproduktsiooni- ja arengutoksilisus

Reproduktsiooni- ja arengutoksilisuse uuringud on läbi viidud rottidel ja küülikutel subkutaansete annustega 0, 2, 10 ja 50 mg/kg ööpäevas. Teduglutiidi manustamisel ei täheldatud toimeid reproduktiivsele funktsioonile ega teistele in utero või arenguga seotud parameetritele, mida kasutati viljakuse, embrüofetaalse arengu ja pre- ning postnataalse arengu hindamiseks. Farmakokineetilised andmed näitasid, et küülikute loodete ja imetatavate rotipoegade ekspositsioon teduglutiidile oli väga väike.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Pulber

Mannitool Naatriumdivesinikfosfaatmonohüdraat Dinaatriumvesinikfosfaatheptahüdraat Histidiin

Lahusti

Süstevesi

6.2 Sobimatus

Sobivusuuringute puudumise tõttu ei tohi seda ravimpreparaati teiste ravimitega segada.

6.3 Kõlblikkusaeg

Avamata pulbriviaal

2 aastat

Avamata lahustiviaal

4 aastat

Manustamiskõlblikuks muudetud ravim

Ravimi keemilis-füüsikaline stabiilsus on tõestatud 3 tunni jooksul temperatuuril 20...25 °C. Kui preparaadi manustamiskõlblikuks muutmise meetod ei välista mikrobioloogiline saastatuse ohtu, tuleb ravim kohe ära kasutada.

Kui ravimit ei kasutata kohe, vastutab selle säilitamisaja ja -tingimuste eest kasutaja ning see ei tohiks tavaliselt ületada 24 tundi temperatuuril 2…8 °C, välja arvatud juhul, kui manustamiskõlblikuks muutmine on toimunud kontrollitud ja valideeritud aseptilistes tingimustes.

6.4 Säilitamise eritingimused

Pulber Hoida külmkapis (2...8 °C).

Mitte lasta külmuda.

Lahusti

Lahusti (steriilne süstevesi) ei vaja säilitamisel eritingimusi.

Säilitamistingimused pärast ravimpreparaadi manustamiskõlblikuks muutmist vt lõik 6.3.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Pulber

Halli (bromobutüül)kummist punnkorgiga ja alumiiniumist äratõmmatava sulguri ja sinise polüpropüleenist kettaga viaal (I tüüpi klaasist), mis sisaldab 5 mg teduglutiidi.

Lahusti

Süstel (I tüüpi klaasist) koos kolvi (bromobutüül) ja plastist jäiga otsakorgiga, mis sisaldab 0,5 ml lahustit.

Pakendite suurused

28 viaali pulbriga ja 28 süstlit lahustiga.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Ühe annuse manustamiseks vajalik viaalide arv põhineb patsiendi kehakaalul ja soovitataval annusel 0,05 mg/kg ööpäevas. Arst peab igal visiidil patsienti kaaluma, et kindlaks määrata ööpäevas manustatav kogus kuni järgmise visiidini, ja sellest patsienti teavitama. Tabelid soovitataval annusel põhinevate süstitavate kogustega vastavalt kehakaalule nii täiskasvanutele kui ka lastele on esitatud lõigus 4.2.

Süstel tuleb ühendada ravimi manustamiskõlblikuks muutmiseks ette nähtud süstlanõelaga.

Seejärel lahustatakse viaalis olev pulber, lisades sellele süstlis olev lahusti.

Viaali ei tohi raputada, aga seda võib pihkude vahel õrnalt veeretada ning ühe korra viaali ettevaatlikult alas- ja tagasi ülespidi keerata. Pärast seda, kui viaalis on tekkinud selge värvitu lahus, tõmmatakse see 0,02 ml või väiksemate jaotustega ühemilliliitrisesse süstimiseks mõeldud süstlasse (või 0,5 ml või väiksemasse lastel kasutamiseks mõeldud süstlasse) (ei ole pakendis). Juhul kui annuse manustamiseks vajatakse kahte viaali, tuleb samu protseduure korrata ka teise viaaliga ning teises viaalis olev lahus tõmmata juba esimese viaali lahust sisaldavasse süstlasse. Arsti poolt määratud annust milliliitrites ületav lahus tuleb väljutada ja hävitada.

Lahus süstitakse kõhupiirkonda eelnevalt puhastatud alale või kui see ei ole võimalik, siis reide (vt lõik 4.2 Manustamisviis), kasutades subkutaanseks süstimiseks ette nähtud nõela.

Üksikasjalikud juhised ettevalmistuste kohta Teduglutide Viatris’e süstimiseks on toodud pakendi infolehes.

Ärge kasutage lahust, kui täheldate, et see on hägune või sisaldab nähtavaid osakesi. Ainult ühekordseks kasutamiseks.

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

Kõik nõelad ja süstlad tuleb äraviskamiseks panna teravate esemete hävitamiseks mõeldud konteinerisse.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Viatris Limited Damastown Industrial Park Mulhuddart, Dublin 15 DUBLIN Iirimaa

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/25/2005/001

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 8. jaanuar 2026

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: https://www.ema.europa.eu.

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAVAD TOOTJAD

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAVAD TOOTJAD

Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutavate tootjate nimi ja aadress

Pharmadox Healthcare Ltd, KW20A Kordin Industrial Park, Paola, PLA3000 Malta Viatris Germany GmbH, Benzstrasse 1 61352 Bad Homburg v. d. Hohe Saksamaa

Ravimi trükitud pakendi infolehel peab olema vastava ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava tootja nimi ja aadress.

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

Piiratud tingimustel väljastatav retseptiravim (vt I lisa: Ravimi omaduste kokkuvõte, lõik 4.2.).

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

⦁ Perioodilised ohutusaruanded

Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi 2001/83/EÜ artikli 107c punkti 7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis.

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD ⦁ Riskijuhtimiskava

Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa taotluse moodulis 1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele.

Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada: ⦁ Euroopa Ravimiameti nõudel; ⦁ kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt mõjutada riski/kasu suhet, või kui saavutatakse oluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk.

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Teduglutide Viatris 5 mg süstelahuse pulber ja lahusti teduglutidum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks pulbriviaal sisaldab 5 mg teduglutiidi. Pärast manustamiskõlblikuks muutmist sisaldab üks viaal 5 mg teduglutiidi 0,5 ml lahuses, mis vastab kontsentratsioonile 10 mg/ml.

3. ABIAINED

Pulber: mannitool, naatriumdivesinikfosfaatmonohüdraat, dinaatriumvesinikfosfaatheptahüdraat ja histidiin. Lahusti: süstevesi.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Süstelahuse pulber ja lahusti 28 pulbriviaali, mis sisaldavad 5 mg teduglutiidi 28 süstlit, mis sisaldavad 0,5 ml lahustit

5. MANUSTAMISVIIS JA –TEE(D)

Subkutaanne. Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida külmkapis (2...8 °C). Mitte lasta külmuda. Manustamiskõlblikuks muudetud lahus tuleb kohe ära kasutada.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Viatris Limited Damastown Industrial Park Mulhuddart, Dublin 15 DUBLIN Iirimaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/25/2005/001

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Teduglutide Viatris

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-VÖÖTKOOD

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL

Viaali silt

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE(D)

Teduglutide Viatris 5 mg süstelahuse pulber ja lahusti teduglutidum Subkutaanne

2. MANUSTAMISVIIS

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI

6. MUU

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL

Lahusti – süstli silt

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE(D)

Teduglutide Viatris lahusti Subkutaanne

2. MANUSTAMISVIIS

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI

0,5 ml

6. MUU

Manustamiskõlblikuks muutmiseks.