ATC Kood: D01BA02

Toimeaine: terbinafiin

Tootja: Olpha AS

Artikli sisukord

Lehekülg 3 / 3

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Terbinafine Olpha 250 mg tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks tablett sisaldab 250 mg terbinafiini (vesinikkloriidina).

INN. Terbinafinum

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Tabletid suukaudseks manustamiseks. Valge piklik tablett, mille mõlemal küljel on poolitusjoon. Tableti saab jagada võrdseteks annusteks.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Naha ja küünte seeninfektsioonide ravi, mis on põhjustatud Trichophyton (nt. T. rubrum, T.mentagrophytes, T. verrucosum, T. violaceum), Microsporum canis ja Epidermophyton floccosum poolt.

Naha seenhaiguse (Tinea corporis, Tinea cruris ja Tinea pedis) ravi, kui haiguse asukoht,

raskusaste ja ulatus õigustavad suukaudse ravi kasutamist.

Onühhomükoosi ravi.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Täiskasvanud: 250 mg (1 tablett) üks kord ööpäevas.

Ravi kestus varieerub vastavalt näidustusele ja infektsiooni raskusastmele.

Naha infektsioonid Soovitatav ravikuuride kestus: Tinea pedis (interdigitaalne, plantaarne/mokassiintüüpi): 2...6 nädalat. Tinea corporis: 4 nädalat. Tinea cruris: 2...4 nädalat.

Onühhomükoos Enamiku patsientide puhul kestab ravi 6 nädalat kuni 3 kuud. Kolmest kuust lühemaid raviperioode võib kaaluda sõrmeküüne seeninfektsiooniga patsientidel, varbaküüne seeninfektsiooniga patsientidel, kui nakatunud pole just suur varvas või lastel. Varbaküüne seeninfektsioonide korral piisab tavaliselt 3 kuust, kuigi üksikud patsiendid võivad vajada ravi 6 kuud või kauem. Küünte aeglane kasv esimestel ravinädalatel võimaldab tuvastada patsiente, kes vajavad pikemat ravi.

Infektsiooni sümptomite ja nähtude täielik paranemine ei pruugi ilmneda mitme nädala möödudes pärast mükoloogilist ravikuuri.

Patsientide erigrupid

Maksakahjustus Terbinafiini tabletid on kroonilise või aktiivse maksahaigusega patsientidel vastunäidustatud (vt lõigud 4.3 ja 4.4).

Neerukahjustus Neerukahjustusega patsientidel ei ole tebinafiini tablettide kasutamist piisavalt uuritud, mistõttu seda ei soovitata (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Lapsed Terbinafiini 250 mg tablette ei soovitata kasutada lastel ja noorukitel (<18-aastased), kuna puuduvad kogemused selles vanusegrupis.

Eakad Puuduvad tõendid, et eakad patsiendid (65-aastased ja vanemad) vajavad erinevaid annuseid või kogevad teistsuguseid kõrvaltoimeid kui nooremad patsiendid. Määrates terbinafiini tablette sellele vanuserühmale, tuleb arvestada võimaliku eelneva maksa- või neerufunktsiooni kahjustusega selles vanusegrupis (vt lõik 4.4).

Manustamisviis

Tablette tuleb võtta suukaudselt koos veega. Tablette võib võtta tühja kõhuga või pärast sööki ja soovitavalt iga päev samal ajal.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes. Raske maksakahjustus.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Maksafunktsioon Terbinafiini tabletid ei ole soovitavad kroonilise või ägeda maksahaigusega patsientidele. Enne terbinafiini tablettide väljakirjutamist tuleb teha maksafunktsiooni test ja hinnata eelneva maksahaiguse olemasolu. Kuna patsientidel, kellel esineb või ei esine eelnev maksahaigus, võib tekkida hepatotoksilisus, on soovitatav korrapäraselt kontrollida maksafunktsiooni (pärast 4...6 nädalast ravi). Ravi terbinafiiniga tuleb kohe katkestada, kui maksafunktsiooni testi tulemused on tõusnud. Väga harvadel juhtudel on terbinafiini tablettidega ravitud patsientidel kirjeldatud tõsise maksapuudulikkuse juhtusid (mõned on lõppenud surmaga või vajanud maksasiirdamist). Enamikel maksapuudulikkuse juhtudel esinesid patsientidel tõsised süsteemsed haigused ning põhjuslik seos terbinafiini tablettide kasutamisega oli ebakindel (vt lõik 4.8).

Patsienti, kellele terbinafiini tablette määratakse, tuleb juhendada viivitamatult teatama kõigist maksafunktsiooni häirele viitavatest nähtudest või sümptomitest, nagu nt pruuritus, ebaselge põhjusega kestev iiveldus, söögiisu vähenemine, anoreksia, ikterus, oksendamine, väsimus , kõhu parema ülaosa valu, tume uriin või hele väljaheide. Patsiendid, kellel sellised sümptomid esinevad, peavad terbinafiini suukaudse manustamise lõpetama ning nende patsientide maksafunktsiooni tuleb viivitamatult kontrollida.

Dermatoloogilised toimed

Terbinafiini tablette kasutavatel patsientidel on väga harva kirjeldatud tõsiseid nahareaktsioone (nt Stevensi-Johnsoni sündroom, toksiline epidermise nekrolüüs, ravimilööve, millega kaasnevad eosinofiilia ja süsteemsed sümptomid). Kui tekib progresseeruv nahalööve, tuleb ravi terbinafiini tablettidega katkestada. Terbinafiini tuleb ettevaatusega kasutada psoriaasi põdevatel patsientidel, kuna väga harva on kirjeldatud psoriaasi ägenemise juhtumeid.

Hematoloogilised kõrvaltoimed Terbinafiini tablette kasutavatel patsientidel on väga harva kirjeldatud vere düskraasiat (neutropeenia, agranulotsütoos, trombotsütopeenia, pantsütopeenia). Tuleb hinnata terbinafiini tablettidega ravitud patsientidel tekkivate vere düskraasiate etioloogiat ning kaaluda võimalikku raviskeemi muutmist, sh ravi lõpetamist terbinafiini tablettidega. Terbinafiini kasutavaid patsiente, kellel tekib kõrge palavik või kurguvalu, tuleb uurida võimaliku hematoloogilise reaktsiooni suhtes.

Neerufunktsioon Neerukahjustusega patsientidel (kreatiniini kliirens alla 50 ml/min või seerumi kreatiniinisisaldus üle 300 mikromol/l) ei ole terbinafiini tablettide kasutamist piisavalt uuritud ja seetõttu seda ei soovitata (vt lõik 5.2).

Muu Terbinafiini tuleb ettevaatusega kasutada erütematoosset luupust põdevatel patsientidel, kuna väga harva on teatatud erütematoosse luupuse juhtumitest.

Koostoimed In vitro ja in vivo uuringud on näidanud, et terbinafiin inhibeerib CYP2D6 metabolismi (vt lõik 4.5). Seetõttu tuleb jälgida patsiente, kes samaaegselt terbinafiiniga kasutavad peamiselt selle isoensüümi osalusel metaboliseeruvaid ravimeid, nt tritsüklilised antidepressandid, beetablokaatorid, selektiivsed serotoniini tagasihaarde inhibiitorid (SSRI-d), IC klassi antiarütmikumid ja B tüüpi monoamiini oksüdaasi inhibiitorid (MAOI-d), kui koosmanustataval ravimil on kitsas terapeutiline vahemik (vt lõik 4.5).

Teadaolevat toimet omav abiaine Terbinafiini tabletid sisaldavad vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi tableti kohta, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Teiste ravimpreparaatide mõju terbinafiinile Terbinafiini plasmakliirensit võivad kiirendada ravimid, mis kutsuvad esile metabolismi ning aeglustada ravimid, mis inhibeerivad tsütokroom P450. Kui selliste ravimite koosmanustamine on näidustatud, võib olla vajadus terbinafiini kogust vastavalt sellele korrigeerida.

Järgnevad ravimpreparaadid võivad suurendada terbinafiini toimet või plasmakontsentratsiooni

Tsimetidiin vähendas terbinafiini kliirensit 30%.

Flukonasooli toimel suurenesid terbinafiini C ja AUC vastavalt 52% ja 69% ensüümide CYP2C9 ja CYP3A4 inhibeerimise tõttu. Samasugust ekspositsiooni suurenemist võib esineda juhul, kui samaaegselt terbinafiiniga manustatakse teisi ravimeid, mis inhibeerivad nii CYP2C9 kui CYP3A4, näiteks ketokonasool ja amiodaroon. Järgnevad ravimpreparaadid vőivad vähendada terbinafiini toimet või plasmakontsentratsiooni

Rifampitsiin suurendas terbinafiini kliirensit 100%.

Terbinafiini mőju teistele ravimpreparaatidele

Terbinafiin võib suurendada järgmiste ravimite toimet või plasmakontsentratsiooni

Kofeiin Terbinafiin vähendas intravenoosselt manustatud kofeiini kliirensit 21% võrra.

Peamiselt CYP2D6 vahendusel metaboliseeruvad ühendid In vitro ja in vivo uuringud on näidanud, et terbinafiin inhibeerib CYP2D6 isoensüümi vahendatud metabolismi. See võib kliinilises praktikas omada tähtsust ravimite korral, mis metaboliseeruvad peamiselt CYP2D6 isoensüümi vahendusel, nt järgmiste ravimirühmade teatud esindajad: tritsüklilised antidepressandid, beetablokaatorid, selektiivsed serotoniini tagasihaarde inhibiitorid (SSRI-d), antiarütmikumid (sh IA, IB ja IC klass) ning B tüüpi monoamiini oksüdaasi inhibiitorid (MAOI-d), eriti kui neil on ka kitsas terapeutiline vahemik (vt lõik 4.4).

Terbinafiin vähendas desipramiini kliirensit 82% võrra.

Tervete, dekstrometorfaani (köhavastane ravim ja CYP2D6 substraat) tugeva metaboliseerimisvõimega isikutel läbi viidud uuringus suurendas terbinafiin dekstrometorfaani/dekstrofaani metaboolset suhet uriinis keskmiselt 16- kuni 97-kordselt. Seega võivad CYP2D6 ulatuslikud metaboliseerijad (genotüüp) muutuda terbinafiini toimel nõrkadeks metaboliseerijateks (fenotüüp).

Teave muude ravimite kohta, mis samaaegsel kasutamisel terbinafiiniga ei põhjusta koostoimeid või põhjustavad ebaolulisi koostoimeid In vitro katsed ning tervetel vabatahtlikel tehtud uuringud on näidanud, et terbinafiin inhibeerib või aktiveerib ebaolulisel määral enamiku tsütokroom P450 vahendusel metaboliseeritavate ravimite (nt terfenadiin, triasolaam, tolbutamiid või suukaudsed kontratseptiivid) kliirensit, erandiks on CYP2D6 vahendusel metaboliseeritavad ravimid (vt allpool).

Terbinafiin ei mõjuta antipüriini ega digoksiini kliirensit.

Terbinafiin ei mõjutanud flukonasooli farmakokineetikat. Peale selle ei esinenud kliiniliselt olulisi koostoimeid terbinafiini ja potentsiaalselt samal ajal kasutatavate ravimite kotrimoksasooli (trimetoprim ja sulfametoksasool), zidovudiini ega teofülliini vahel.

Terbinafiini tablettidega samal ajal suukaudseid kontratseptiive võtnud patsientidel on mõnel juhul teatatud menstruaaaltsükli häiretest (läbimurde verejooks ja ebaregulaarne tsükkel), kuigi nende sagedus jääb ainult suukaudseid kontratseptiive kasutanud patsientidega samasse vahemikku. Terbinafiin võib vähendada järgmiste ravimite toimet või plasmakontsentratsiooni Terbinafiin suurendab tsüklosporiini kliirensit 15% võrra.

Terbinafiini ja varfariini samaaegsel kasutamisel on harva kirjeldatud INR’i ja/või protrombiiniaja kõrvalekaldeid.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus Loomadel läbiviidud lootetoksilisuse ja fertiilsuse uuringud ei viidanud mingitele kõrvalmõjudele. Kuna terbinafiili tablettide kliiniline kasutamiskogemus rasedatel on väga piiratud, ei tohi ravimit raseduse ajal kasutada, välja arvatud juhul, kui naise kliiniline seisund vajab ravi suukaudse terbinafiiniga ning ravist oodatav kasu emale ületab võimaliku ohu lootele.

Imetamine Terbinafiin eritub rinnapiima ja seetõttu ei tohi rinnaga toitvaid emasid Terbinafine Olpha’ga ravida.

Fertiilsus Loomkatsetes ei ole terbinafiin põhjustanud toksilist toimet lootele ega loomade viljakusele.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Terbinafiini tablettide toime kohta autojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuringuid läbi viidud. Patsiendid, kellel tekib kõrvaltoimena pearinglus, peaksid hoiduma autojuhtimisest või masinatega töötamisest.

4.8 Kõrvaltoimed

Kõrvaltoimed on tavaliselt kerged kuni mõõdukad ja mööduvad. Järgmised kõrvaltoimed on esinenud kliinilistes uuringutes või turuletulekujärgsel perioodil.

Kõrvaltoimed (tabel 1) on järjestatud esinemissageduse järgi, kõige sagedasem esimesena, kasutades järgmist klassifikatsiooni: Väga sage (>1/10), sage (>1/100 kuni <1/10), aeg-ajalt (>1/1000 kuni <1/100), harv (>1/10000 kuni <1/1000), väga harv (<1/10000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Tabel 1.

Vere ja lümfisüsteemi häired Väga harv Neutropeenia, agranulotsütoos, trombotsütopeenia, pantsütopeenia Teadmata Aneemia Immuunsüsteemi häired Väga harv Anafülaktoidsed reaktsioonid (sh angioödeem), kutaanne ja süsteemne erütematoosne luupus Teadmata Anafülaktilised reaktsioonid, seerumitõve-laadsed reaktsioonid Ainevahetus- ja toitumishäired Väga sage Söögiisu langus Psühhiaatrilised häired Teadmata Ärevus ja depressiivsed sümptomid Närvisüsteemi häired Sage Peavalu Aeg-ajalt Düsgeusia, sh ageusia* Harv Paresteesia, hüpoesteesia, pearinglus Teadmata Anosmia, sh püsiv anosmia, hüposmia Silma kahjustused Teadmata Nägemiskahjustus, nägemise hägustumine, nägemisteravuse langus Kõrva ja labürindi kahjustused Väga harv Vertiigo Teadmata Vaegkuulmine, kuulmiskahjustus, tinnitus Vaskulaarsed häired Teadmata Vaskuliit Seedetrakti häired Väga sage Täiskõhutunne, kõhuseina pinge, düspepsia, iiveldus, kõhuvalu, diarröa Teadmata Pankreatiit Maksa ja sapiteede häired Harv Tõsised maksafunktsiooni häired, sh maksapuudulikkus, maksaensüümide taseme suurenemine, ikterus, kolestaas ja hepatiit. Maksafunktsiooni häire tekkimisel tuleb ravi terbinafiini tablettidega katkestada (vt ka lõik 4.4). Väga harvadel juhtudel on teatatud tõsisest maksapuudulikkusest (mõned letaalse lõpuga või maksasiirdamist vajavad). Enamusel maksapuudulikkuse juhtudest olid patsientidel tõsised kaasuvad süsteemsed seisundid. Naha ja nahaaluskoe kahjustused Väga sage Lööve, urtikaaria Väga harv Stevensi-Johnsoni sündroom, toksiline epidermise nekrolüüs, multiformne erüteem, toksiline nahalööve, eksfoliatiivne dermatiit, bulloosne dermatiit,

valgustundlikkusreaktsioonid, alopeetsia. Kui ilmneb progresseeruv nahalööve, tuleb ravi Terbinafine Olpha’ga katkestada. Teadmata Psoriaasile sarnane lööve või psoriaasi ägenemine. Tõsised nahareaktsioonid (nt äge generaliseerunud eksantematoosne pustuloos (AGEP)) Ravimilööve koos eosinofiilia ja süsteemsete sümptomitega Lihaste, luustiku ja sidekoe kahjustused Väga sage Artralgia, müalgia Teadmata Rabdomüolüüs Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid Harv Halb enesetunne Väga harv Väsimus Teadmata Gripi-laadne haigus, palavik Uuringud Aeg-ajalt Kehakaalu langus Teadmata Vere kreatiniinfosfokinaasi tõus * Hüpogeusia, sh ageusia, mis taandub tavaliselt mõne nädalaga pärast ravi lõpetamist. Üksikjuhtudel on teatatud pikaajalisest hüpogeusiast. ** Düsgeusiast tingitud kehakaalu langus. Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

On esinenud üksikuid üleannustamise juhtusid (kuni 5 g), mille tagajärjel tekkis peavalu, iiveldus, ülakõhu valu ja pearinglus. Üleannustamise korral soovitatakse ravimi imendumine peatada, peamiselt aktiivsöe manustamisega, ning vajadusel rakendada sümptomaatilist toetavat ravi.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: seenevastased ained süsteemseks kasutamiseks, ATC-kood: D01BA02.

Terbinafiin on allüülamiin, millel on lai toimespekter. Madalates kontsentratsioonides toimib terbinafiin fungitsiidselt dermatofüütidesse, hallitusseentesse ja teatud dimorfsetesse seentesse. Pärmseentevastane toime on liigist sõltuvalt kas fungitsiidne või fungistaatiline

Terbinafiin mõjutab spetsiifiliselt seene sterooli biosünteesi varases staadiumis. See viib ergosterooli puudusele ja skvaaleni kumuleerumisele raku sees, mille tulemusena seenerakk hävib. Terbinafiini toime seisneb skvaalenepoksüdaasi inhibeerimises seeneraku membraanis. Ensüüm skvaalenepoksüdaas ei ole seotud tsütokroom P450 süsteemiga.

Suukaudsel manustamisel kontsentreerub ravim nahka, juustesse ja küüntesse koguses, mis on vajalik fungitsiidse toime saavutamiseks.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Suukaudse manustamise järel imendub terbinafiin hästi (>70%) ja selle absoluutne biosaadavus Terbinafine Olpha tablettidest on esmase maksapassaaži tulemusel ligikaudu 50%. Terbinafiini ühekordne suukaudne 250 mg annus kutsus esile keskmise maksimaalse plasmakontsentratsiooni 1,3 mikrogrammi/ml 1,5 tundi pärast manustamist. Plasmakontsentratsioonid vähenevad kolmefaasiliselt, andes lõplikuks poolväärtusajaks 16,5 päeva. Tasakaalukontsentratsiooni juures (70%

tasakaalukontsentratsioon saavutatakse ligikaudu 28 päevaga) on terbinafiini maksimaalne kontsentratsioon võrreldes üksikannusega keskmiselt 25% suurem ja plasma AUC 2,3 korda suurem. Plasma suurenenud AUC-st saab arvutada ligikaudu 30 tunnise efektiivse poolväärtusaja. Toit mõjutab terbinafiini biosaadavust mõõdukalt (vähem kui 20% suurenemine AUC-s), kuid mitte piisavalt, et oleks vajalik annust muuta.

Terbinafiin seondub suures ulatuses plasmavalkudega. See tungib kiiresti läbi naha ja kontsentreerub selle lipofiilsesse sarvkihti. Terbinafiin eritub ka rasusse, mistõttu on ravimi kontsentratsioon juuksefolliikulites, juustes ja rasuses nahas kõrge. On tõestatud ka, et ravi esimestel nädalatel jaotub terbinafiin ka küüneplaati.

Terbinafiin metaboliseerub kiiresti ja ulatuslikult vähemalt seitsme CYP isoensüümi, peamiselt CYP2C9, CYP1A2, CYP3A4, CYP2C8 ja CYP2C19 kaudu. Biotransformatsiooni tulemuseks on metaboliidid, millel puudub seenevastane toime ning mis erituvad peamiselt uriiniga.

Kliiniliselt olulisi vanusest tingitud farmakokineetilisi muutusi ei ole täheldatud, kuid kahjustunud neeru- või maksafunktsiooniga haigetel võib olla vähenenud ravimi eliminatsiooni kiirus, mille tulemuseks on terbinafiini sisalduse suurenemine veres.

Ühekordse annuse farmakokineetika uuringud neerukahjustusega patsientidel (kreatiniini kliirens <50 ml/min) või olemasoleva maksahaigusega patsientidel on näidanud, et terbinafiini kliirens võib olla vähenenud ligikaudu 50%.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Pikaajalistes uuringutes (kuni 1 aasta) rottide ja koertega ei täheldatud terbinafiini suukaudsete annustega ligikaudu kuni 100 mg/kg ööpäevas märkimisväärseid toksilisi toimeid kummalgi liigil. Suurte suukaudsete annuste kasutamisel olid potentsiaalseteks sihtorganiteks maks ja ilmselt ka neerud.

2 aastat kestnud suukaudse manustamise kartsinogeensusuuringus hiirtel, mille käigus manustati ravimit annustes kuni 130 mg/kg (isased) ja 156 mg/kg (emased) ööpäevas, ei esinenud neoplastilisi ega teisi ravimi kasutamisega seostatavaid ebatavalisi leide. Kaks aastat kestnud, rottidel läbi viidud suukaudse manustamise kartsinogeensusuuringus täheldati isastel rottidel maksakasvaja esinemissageduse tõusu suurima annuse (69 mg/kg ööpäevas) korral. Need muutused, mis võivad olla seotud peroksüsoomi proliferatsiooniga, on loetud liigispetsiifilisteks, kuna neid ei täheldatud ei hiirtel, koertel ega ahvidel läbi viidud kartsinogeensusuuringutes. Ahvidel läbi viidud terbinafiini suurte annustega uuringutes täheldati suurimate annuste kasutamisel refraktiilseid muutusi võrkkestas (mittetoksilise toime piiriks oli 50 mg/kg). Neid muutusi on seostatud terbinafiini metaboliidi tungimisega silmakoesse ning need kadusid ravimi kasutamise lõppedes. Neid nähte ei seostatud histoloogiliste muutustega.

Standardsed in vitro ja in vivo genotoksilisuse uuringud ei näidanud ravimil mutageenset ega klastogeenset toimet.

Rottidel ja küülikutel läbi viidud uuringutes ei täheldatud kõrvaltoimeid fertiilsusele ega teistele reproduktiivsuse parameetritele.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Naatriumtärklisglükolaat (A tüüp) Mikrokristalliline tselluloos (E460) Hüpromelloos (E464)

Kolloidne veevaba räni Magneesiumstearaat (E572)

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

5 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Läbipaistev PVC/alumiinium või PVC-PVDC/alumiinium blisterpakend. Pakendis 8, 14, 28 ja 42 tabletti. Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks