RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Thalidomide BMS 50 mg kõvakapslid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks kapsel sisaldab 50 mg talidomiidi (thalidomidum).

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Kõvakapsel. Valged läbipaistmatud kapslid tähisega „Thalidomide BMS 50 mg“.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Thalidomide BMS kombinatsioonis melfalaani ja prednisooniga on näidustatud esmavaliku ravina eelnevalt ravimata hulgimüeloomiga patsientidele vanuses ≥ 65 aastat või kellele ei ole näidustatud suureannuseline keemiaravi.

Thalidomide BMS’i kirjutatakse välja ja manustatakse vastavalt Thalidomide BMS’i raseduse ennetusprogrammile (vt lõik 4.4).

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi alustamine ja jälgimine peab toimuma ainult sellise arsti järelevalve all, kes on kogenud immunomoduleeriva või tsütotoksilise keemiaravi läbiviimises ning mõistab talidomiidraviga seotud riske ja jälgimisnõudeid (vt lõik 4.4).

Annustamine

Talidomiidi soovituslik annus on 200 mg ööpäevas suu kaudu.

Peab kasutama maksimaalselt 12 tsüklit kestusega 6 nädalat (42 päeva). Tabel 1. Talidomiidi algannused kombinatsioonis melfalaani ja prednisooniga Vanus Neutro¬fiili Trombotsüütide Talidomiida,b Melfalaanc,d,e Prednisoonf (aasta- de arv tes) absoluutarv (/μl) * (/μl) ≤ 75 ≥ 1500 JA ≥ 100 000 200 mg ööpäevas 0,25 mg/kg ööpäevas 2 mg/kg ≤ 75 < 1500, aga VÕI < 100 000, aga 200 mg ööpäevas 0,125 mg/kg 2 mg/kg ≥ 1000 ≥ 50 000 ööpäevas ööpäevas > 75 ≥ 1500 JA ≥ 100 000 100 mg ööpäevas 0,20 mg/kg ööpäevas 2 mg/kg > 75 < 1500, aga VÕI < 100 000, aga 100 mg ööpäevas 0,10 mg/kg ööpäevas 2 mg/kg ≥ 1000 ≥ 50 000 ööpäevas * Neutrofiilide absoluutarv (Absolute Neutrophil Count, ANC). a Talidomiidi annus üks kord ööpäevas enne magamaminekut iga 42-päevase tsükli 1. kuni 42. päeval. b Teadaolevalt parandab manustamine enne magamaminekut talidomiidiga seostatava sedatiivse toime tõttu üldiselt selle talutavust.

c Melfalaani manustatakse üks kord ööpäevas iga 42-päevase tsükli 1. kuni 4. päeval. d Melfalaani annust vähendada 50% mõõduka (kreatiniini kliirens ≥ 30, aga < 50 ml/min) või raske (kreatiniini kliirens < 30 ml/min) neerupuudulikkuse korral. e Melfalaani maksimaalne ööpäevane annus: 24 mg (uuringus osalejad vanuses ≤ 75 aastat) või 20 mg (uuringus osalejad vanuses > 75 aastat). f Prednisooni manustatakse üks kord ööpäevas iga 42-päevase tsükli 1. kuni 4. päeval. Patsiente peab jälgima trombemboolia, perifeerse neuropaatia, raskete nahareaktsioonide, bradükardia, minestuse, uimasuse, neutropeenia ja trombotsütopeenia suhtes (vt lõigud 4.4 ja 4.8). Võib osutuda vajalikuks manustamise edasilükkamine, annuse vähendamine või manustamise katkestamine, sõltuvalt kõrvaltoime raskusastmest NCI CTC (Riikliku Vähiinstituudi toksilisuse üldkriteerium) alusel.

Kui annuse vahelejäämisest on möödunud vähem kui 12 tundi, võib patsient annuse manustada. Kui tavapärasest annuse manustamise ajast on möödunud rohkem kui 12 tundi, ei tohi patsient annust manustada, vaid peab võtma järgmise annuse tavapärasel ajal järgmisel päeval.

Trombemboolsed tüsistused Tromboosi profülaktikat tuleb teha vähemalt 5 esimesel ravikuul, eriti tromboosi soodustavate riskiteguritega patsientidel. Soovitatav on kasutada profülaktiliselt tromboosivastaseid ravimeid, näiteks madalamolekulaarset hepariini või varfariini. Antitrombootiliste profülaktiliste meetmete rakendamise otsus tuleks teha pärast konkreetse patsiendi võimalike riskifaktorite hoolikat hindamist (vt lõigud 4.4, 4.5 ja 4.8).

Kui patsiendil tekib trombemboolia, tuleb ravi katkestada ja alustada antikoagulantravi. Kui patsiendi seisund on antikoagulantraviga stabiliseerunud ja trombembooliast tingitud tüsistused möödunud, võib riski-kasu hinnangu põhjal taasalustada ravi talidomiidi tavapärase annusega. Patsient peab jätkama antikoagulantravi kogu talidomiidi ravikuuri vältel.

Neutropeenia Leukotsüütide arvu ja leukogrammi tuleb jooksvalt jälgida vastavalt onkoloogilistele ravijuhistele, eriti patsientidel, kellel võib olla suurem kalduvus neutropeenia tekkeks. Võib osutuda vajalikuks manustamise edasilükkamine, annuse vähendamine või manustamise katkestamine, sõltuvalt kõrvaltoime raskusastmest NCI CTC alusel.

Trombotsütopeenia Trombotsüütide arvu tuleb jooksvalt jälgida vastavalt onkoloogilistele ravijuhistele. Võib osutuda vajalikuks manustamise edasilükkamine, annuse vähendamine või manustamise katkestamine, sõltuvalt kõrvaltoime raskusastmest NCI CTC alusel. Perifeerne neuropaatia Annuse kohandamine perifeerse neuropaatia korral on kirjeldatud tabelis 2.

Tabel 2. Annuse soovitatav kohandamine hulgimüeloomi esmavaliku ravis talidomiidist tingitud neuropaatia korral Neuropaatia raskusastmed Annuse kohandamine ja määramine 1. aste (paresteesia, reflekside nõrkus ja/või Jälgige patsiendi seisundit. Sümptomite halvenemise puudumine) funktsiooni nõrgenemiseta korral kaaluge annuse vähendamist. Annuse 2. aste (funktsiooni nõrgenemine, kuid igapäevaelu ei Vähendage annust või katkestage ravi ja jätkake ole häiritud) patsiendi kliinilist ja neuroloogilist jälgimist. Kui

3. aste (igapäevaelu on häiritud) Lõpetage ravi

4. aste (invaliidistav neuropaatia) Lõpetage ravi

Allergilised reaktsioonid ja rasked nahareaktsioonid 2.–3. astme nahalööbe tekkimisel tuleb kaaluda talidomiidravi katkestamist või lõpetamist. Angioödeemi, anafülaktilise reaktsiooni, 4. astme lööbe, eksfoliatiivse või bulloosse lööbe tekkimisel või Stevensi-Johnsoni sündroomi (SJS), toksilise epidermaalse nekrolüüsi või eosinofiilia ja süsteemsete sümptomitega ravimireaktsiooni (DRESS-sündroom) kahtluse korral tuleb ravi talidomiidiga lõpetada ning seda ei tohi pärast nende reaktsioonide kadumist uuesti alustada. Eakad Eakatele vanuses ≤ 75 aastat ei ole erisoovitusi annuse kohandamiseks. Patsientidel vanuses > 75 aastat on talidomiidi soovitatav algannus 100 mg ööpäevas. Eakatel vanuses > 75 aastat tuleb algannust vähendada, võttes arvesse ravieelset luuüdi reservi ja neerutalitlust. Melfalaani soovitatav algannus on 0,1 kuni 0,2 mg/kg ööpäevas olenevalt luuüdi reservist, ning mõõduka (kreatiniini kliirens: ≥ 30, kuid < 50 ml minutis) või raske (kreatiniini kliirens: < 30 ml minutis) neerupuudulikkuse korral tuleb annust veel 50% vähendada. Melfalaani maksimaalne ööpäevane annus patsientidel vanuses > 75 aastat on 20 mg (vt tabel 1).

Neeru- ja maksakahjustusega patsiendid Thalidomide BMS’i ei ole uuritud kahjustatud neeru- või maksatalitlusega patsientidel. Spetsiifilisi annustamissoovitusi nende patsiendipopulatsioonide jaoks ei ole. Tõsise elundipuudulikkusega patsientidel tuleb hoolikalt jälgida kõrvaltoimeid.

Lapsed Puudub Thalidomide BMS asjakohane kasutus lastel hulgimüeloomi näidustusel.

Manustamisviis

Thalidomide BMS’i võetakse uimasuse vältimiseks ühekordse annusena enne magamaminekut. Kapsleid ei tohi avada ega purustada (vt lõik 6.6).

Kapsli väljutamiseks blistrist on soovitatav vajutada ainult kapsli ühele otsale, vähendades niimoodi kapsli deformeerumise või purunemise ohtu.

4.3 Vastunäidustused

• Ülitundlikkus talidomiidi või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiaine suhtes.
• Rasedad (vt lõiku 4.6).
• Rasestumisvõimelised naised, v.a juhul, kui on täidetud kõik raseduse ennetusprogrammi tingimused (vt lõike 4.4 ja 4.6).
• Meespatsiendid, kes ei ole võimelised jälgima või täitma nõutud rasestumisvastaseid meetmeid (vt lõiku 4.4).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Teratogeenne toime Talidomiid on inimesele tugevalt teratogeenne, mis põhjustab sageli tõsiseid ja eluohtlikke kaasasündinud väärarendeid. Talidomiidi ei tohi kasutada naised, kes on rasedad või võivad rasestuda, välja arvatud, kui kõik raseduse ennetusprogrammi tingimused on täidetud. Kõik mees- ja naispatsiendid peavad täitma raseduse ennetusprogrammi tingimusi.

Kriteeriumid naispatsientidele, kes ei ole rasestumisvõimelised

Naispatsienti või meespatsiendi naispartnerit peetakse rasestumisvõimeliseks, välja arvatud kui ta vastab kas või ühele kriteeriumile järgnevatest:

• vanus ≥ 50 aastat ja amenorröa ≥ 1 aasta (amenorröa pärast vähiravi või rinnapiimaga toitmise ajal ei välista rasestumisvõimalust);
• munasarjade talitluse enneaegne lakkamine, mida günekoloog on kinnitanud;

• eelnev bilateraalne salpingo-ooforektoomia või hüsterektoomia;
• XY-genotüüp, Turneri sündroom, emaka agenees.

Nõustamine

Talidomiid on vastunäidustatud rasestumisvõimelistele naistele, välja arvatud juhul, kui on täidetud kõik järgmised tingimused:

• naine mõistab teratogeensusohtu veel sündimata lapsele;
• naine mõistab tõhusa ja katkematu kontratseptsiooni vajadust vähemalt 4 nädalat enne ravi algust, kogu ravi vältel ja vähemalt 4 nädala jooksul pärast ravi lõppu;
• isegi kui rasestumisvõimelisel naisel on amenorröa, peab ta järgima kõiki tõhusa kontratseptsiooni juhiseid;
• naine peab olema võimeline kasutama tõhusaid rasestumisvastaseid vahendeid;
• naine on teadlik ja saab aru raseduse võimalikest tagajärgedest ning vajadusest kiiresti oma arsti poole pöörduda, kui on oht raseduse tekkeks;
• naine mõistab vajadust alustada ravi nii ruttu kui võimalik, kui talidomiid on pärast rasedust välistavat laboratoorset uuringut apteegist väljastatud;
• naine mõistab vajadust teha rasedust välistav laboratoorne uuring iga 4 nädala järel ja aktsepteerib seda, välja arvatud juhul, kui on tõendatud, et munajuhad on kirurgiliselt suletud;
• naine kinnitab, et mõistab ohte ja vajalikke ettevaatusabinõusid seoses talidomiidi kasutamisega.

Talidomiidi on leitud spermas, mistõttu peavad kõik talidomiidiga ravitavad meespatsiendid ettevaatusabinõuna vastama järgmistele tingimustele:

• ta saab aru teratogeensusohust, mis kaasneb seksuaalvahekorraga raseda naise või rasestumisvõimelise naisega;
• ta saab aru kondoomi kasutamise vajadusest seksuaalvahekorra ajal raseda naise või rasestumisvõimelise naisega, kes ei kasuta tõhusat rasestumisvastast vahendit (isegi kui mehel on teostatud vasektoomia) ravi ajal, ravikatkestuste ajal ja vähemalt 7 päeva jooksul pärast ravi lõpetamist;
• ta saab aru, et peab kohe teavitama oma raviarsti, kui tema naissoost partner rasestub ajal, kui mees saab ravi talidomiidiga või 7 päeva jooksul pärast ravi lõpetamist talidomiidiga, ning et on soovitatav suunata naispartner teratoloogia erialaspetsialisti või selles kogenud arsti vastuvõtule hindamiseks ja nõustamiseks.

Ravimi väljakirjutaja peab tagama järgnevat:

• patsient järgib raseduse ennetusprogrammi tingimusi, sealhulgas kinnitab, et arusaamine on asjakohane;
• patsient on tunnustanud eelnimetatud tingimusi.

Kontratseptsioon

Rasestumisvõimelised naised peavad rakendama vähemalt ühte tõhusat rasestumisvastast meetodit vähemalt 4 nädalat enne talidomiidiga ravi alustamist, ravi ajal ja vähemalt 4 nädalat pärast ravi, isegi kui ravi katkestati, välja arvatud juhul, kui patsient kohustub täielikult ja püsivalt suguelust hoiduma, kinnitades seda iga kuu. Kui tõhusat kontratseptsiooni ei kasutata, peab patsiendi eelistatavalt suunama vastava väljaõppe saanud tervishoiutöötaja juurde kontratseptsioonialaseks nõustamiseks ja kontratseptsiooni alustamiseks.

Alljärgnevat võib käsitleda näitena tõhusast kontratseptsioonist:

• implantaat,
• levonorgestreeli vabastav emakasisene vahend (intrauterine system, IUS),
• medroksüprogesteroonatsetaadi depoopreparaat,
• munajuhade kirurgiline sulgemine,
• seksuaalvahekord ainult nende meestega, kellel on teostatud vasektoomia; vasektoomia peab olema kinnitatud kahe negatiivse spermaanalüüsiga,
• ovulatsiooni pärssimine ainult progesterooni sisaldavate tablettidega (st desogestreel).

Suurenenud venoosse trombemboolia ohu tõttu ei soovitata hulgimüeloomiga (HM) patsientidele kombineeritud suukaudseid rasestumisvastaseid ravimeid (vt lõik 4.5). Kui patsient kasutab kombineeritud suukaudset rasestumisvastast ravimit, peab selle vahetama ühe ülalloetletud tõhusa kontratseptsioonimeetodi vastu. Venoosse trombemboolia suurenenud oht püsib 4…6 nädalat pärast kombineeritud suukaudsete rasestumisvastaste ravimite kasutamise lõpetamist. Raseduse laboratoorsed uuringud

Rasestumisvõimelistele naistele peab tegema meditsiinilise järelvalve all raseduse laboratoorse uuringu minimaalse tundlikkusega 25 mRÜ/ml, nagu järgnevalt kirjeldatud. Sama nõue kehtib ka täielikku ja püsivat abstinentsi praktiseerivate rasestumisvõimeliste naiste kohta.

Enne ravikuuri algust Raseduse laboratoorne uuring meditsiinilise järelevalve tingimustes tehakse arsti vastuvõtul kui talidomiid välja kirjutatakse või 3 päeva enne seda; uuring tehakse pärast seda, kui patsient on rakendanud tõhusat rasestumisvastast meetodit vähemalt 4 nädalat. Enne ravi alustamist talidomiidiga peab uuring kinnitama, et patsient ei ole rase.

Kontrollvisiidid ja ravikuuri lõpp Meditsiinilise järelevalve tingimustes korratakse raseduse laboratoorset uuringut iga 4 nädala järel, samuti 4 nädalat pärast ravikuuri lõppu, välja arvatud juhul, kui on tõendatud, et munajuhad on kirurgiliselt suletud. Need raseduse laboratoorsed uuringud tehakse arsti vastuvõtul kui talidomiid välja kirjutatakse või 3 päeva enne arsti visiiti.

Mehed

Talidomiidi on leitud spermas, mistõttu peavad kõik meespatsiendid ettevaatusabinõuna ravi ajal, ravikatkestuste ajal ja vähemalt 7 päeva jooksul pärast ravi lõpetamist kasutama seksuaalvahekorra ajal kondoomi, kui nende seksuaalpartner on rase või rasestumisvõimeline naine, kes ei kasuta rasestumisvastaseid vahendeid. Meespatsiendid ei tohi ravi ajal (k.a ravikatkestuste ajal) ja vähemalt 7 päeva jooksul pärast ravi lõpetamist talidomiidiga annetada spermat ega seemnerakke.

Täiendavad ettevaatusabinõud

Patsientidele tuleb öelda, et seda ravimit ei tohi kunagi anda ühelegi teisele inimesele ja kasutamata jäänud kapslid tuleb pärast ravi lõppu apteeki tagastada. Patsiendid ei tohi ravikuuri ajal (sealhulgas annustamise katkestamise ajal) ja vähemalt 7 päeva jooksul pärast talidomiidi ravikuuri lõppu olla veredoonorid.

Tervishoiutöötajad ja hooldajad peavad kandma blistri või kapsli käsitsemisel ühekordselt kasutatavaid kindaid. Rasedad või naised, kes arvavad, et võivad olla rasedad, ei tohi blistrit ega kapslit käsitseda (vt lõik 6.6).

Koolitusmaterjalid, piirangud määramisele ja väljastamisele

Patsientide abistamiseks talidomiidist tingitud lootekahjustuste ärahoidmisel peab müügiloa hoidja jagama arstidele koolitusmaterjale, et rõhutada hoiatusi talidomiidi teratogeense toime kohta, anda nõu kontratseptsiooni kohta enne ravi algust ja selgitada raseduse tuvastamise laboratoorsete uuringute tegemise vajalikkust. Ravimi määraja peab teavitama patsienti eeldatavast teratogeensuse riskist ja rangetest rasestumisvastastest meetmetest, mis on ette nähtud raseduse ennetusprogrammis, ning andma patsientidele iga liikmesriigi pädeva ametiasutusega kooskõlastatud asjakohase patsiendi koolitusbrošüüri, patsiendikaardi ja/või samaväärse vahendi. Koostöös iga riikliku pädeva asutusega on kehtestatud kontrollitud juurdepääsu programm, mis hõlmab patsiendikaardi ja/või võrdväärse vahendi kasutamist väljakirjutamise ja/või väljastamise kontrollimiseks ja teabe kogumist näidustuse

kohta, et jälgida kasutamist mitteametlikul näidustusel riigi territooriumil. Ideaaljuhul peab laboratoorne raseduse tuvastamine, ravimi väljakirjutamine ja väljastamine toimuma samal päeval. Talidomiidi väljastamine fertiilses eas naistele peab toimuma 7 päeva jooksul ravimi väljakirjutamisest ning pärast arstliku järelevalve all tehtud negatiivse tulemusega raseduse laboratoorset uuringut. Rasestumisvõimelisele naisele võib ravimit välja kirjutada maksimaalselt 4 ravinädalaks vastavalt heakskiidetud näidustuste annustamisskeemidele (vt lõik 4.2) ja kõikidele teistele patsientidele maksimaalselt 12 ravinädalaks. Amenorröa

Talidomiidi manustamine võib olla seotud menstruatsioonihäiretega, k.a amenorröa. Ravi ajal talidomiidiga tekkiva amenorröa põhjusena tuleb eeldada rasedust, kuni on meditsiiniliselt tõendatud, et patsient ei ole rase. Amenorröa täpne tekkemehhanism talidomiidi mõjul ei ole teada. Teatatud juhtumid algas noortel (menopausieelses eas) naistel (vanuse mediaan 36 aastat), kes said talidomiidi hulgimüeloomiga mitteseotud näidustustel, amenorröa 6 kuu jooksul alates ravi alustamisest ja oli pöörduv pärast talidomiidi manustamise katkestamist. Juhtude dokumenteeritud aruannetes, mille korral määrati ka hormoonide sisaldus, oli amenorröa seotud östradioolitaseme languse ja FSH/LH-tasemete tõusuga. Olemasolevatel andmetel oli antiovariaalsete antikehade leid negatiivne ja prolaktiinitase normvahemikus.

Südame ja veresoonkonna häired

Müokardiinfarkt Talidomiidiga ravitavatel patsientidel on teatatud müokardiinfarktist, eriti neil, kellel on selle teadaolevaid riskitegureid. Teadaolevate müokardiinfarkti riskiteguritega, sealhulgas varasema tromboosiga patsiente tuleb hoolikalt jälgida ja rakendada meetmeid, et võimalikult vähendada kõiki riskitegureid, mida on võimalik muuta (nt suitsetamine, hüpertensioon ja hüperlipideemia).

Veenide ja arterite trombemboolilised häired Talidomiidiga ravitavatel patsientidel on suurenenud venoosse trombemboolia (nt süvaveenitromboosi) ja kopsuemboolia ning arterite trombemboolia (nt müokardiinfarkti ja tserebrovaskulaarse insuldi) risk (vt lõik 4.8). Risk on kõige suurem esimesel 5 ravikuul. Tromboprofülaktika ja annustamise/antikoagulatsioonravi soovitused on ära toodud lõigus 4.2.

Patsientidel, kellel on varem olnud trombemboolilisi häireid või kellele on varem manustatud samaaegselt erütropoeetilisi või muid aineid, sh hormoonasendusravi, on suurem tromboosi tekkimise oht. Sellepärast tuleb neid aineid kasutada ettevaatlikult hulgimüeloomiga patsientidel, kellele manustatakse talidomiidi koos prednisooni ja melfalaaniga. Erütropoeesi stimuleerivate ainete manustamine tuleks katkestada eriti juhtudel, kui hemoglobiini kontsentratsioon on kõrgem kui 12 g/dl. Tuleb rakendada meetmeid, et võimalikult vähendada kõiki riskitegureid, mida on võimalik muuta (nt suitsetamine, hüpertensioon ja hüperlipideemia). Patsientidele ja arstidele soovitatakse olla tähelepanelik trombemboolia tunnuste ja sümptomite suhtes. Patsiendile tuleb anda nõu, et ta pöörduks arsti poole, kui tekivad sümptomid nagu õhupuudustunne, valu rinnus või käte või jalgade turse.

Kilpnäärmehäired

Teatatud on hüpotüreoosi juhtudest. Enne ravi alustamist on soovitatav kilpnäärmetalitlust mõjutavate kaasnevate haiguste optimaalne ravi. Soovitatav on hinnata kilpnäärmetalitlust enne ravi ja ravi ajal.

Perifeerne neuropaatia

Perifeerne neuropaatia on väga sage ja tõsine pöördumatut kahjustust põhjustav talidomiidravi kõrvaltoime (vt lõik 4.8). III faasi uuringus oli esimeste neuropaatia ilmingute tekkeaja mediaan 42,3 nädalat.

Kui patsiendil on perifeerne neuropaatia, järgige lõigus 4.2 antud annustamise ja raviskeemi kohandamise juhiseid. Soovitatav on patsienti hoolikalt jälgida neuropaatia sümptomite tekkimise osas. Sümptomid võivad olla paresteesia, düsesteesia, ebamugavustunne, ebanormaalne koordinatsioon või nõrkus.

Enne ravi alustamist talidomiidiga soovitatakse kliinilist ja neuroloogilist läbivaatust ja ravi ajal on vajalik regulaarne kontroll. Ravimeid, mis põhjustavad neuropaatiat, peab ravi ajal talidomiidiga kasutama äärmise ettevaatusega (vt lõik 4.5).

Talidomiid võib olemasolevat neuropaatiat süvendada ja seetõttu ei tohi talidomiidi kasutada perifeerse neuropaatia kliiniliste tunnustega patsiendid, kui kasu ei ületa riske.

Sünkoop, bradükardia ja atrioventrikulaarne blokaad

Patsiente peab jälgima sünkoobi, bradükardia ja atrioventrikulaarse blokaadi suhtes; võib osutuda vajalikuks annust vähendada või ravi katkestada.

Pulmonaalne hüpertensioon

Talidomiidiga ravitud patsientidel on teatatud pulmonaalse hüpertensiooni juhtudest, millest mõned on lõppenud surmaga. Enne ravi alustamist talidomiidiga ja ravi ajal peab patsientidel hindama kaasuva kardiopulmonaalse haiguse nähte ja sümptomeid.

Hematoloogilised häired

Neutropeenia Kõrvaltoimena teatatud 3. või 4. astme neutropeenia tekkesagedus oli suurem MPT (melfalaan, prednisoon, talidomiid) skeemi alusel ravitud hulgimüeloomiga patsientidel, võrreldes MP (melfalaan, prednisoon) skeemi alusel ravitud patsientidega: vastavalt 42,7% ja 29,5% (uuring IFM 99-06). Turuletulekujärgselt on talidomiidi kõrvaltoimetena teatatud febriilsest neutropeeniast ja pantsütopeeniast. Patsiente tuleb jälgida ja võib osutuda vajalikuks manustamise edasilükkamine, annuse vähendamine või manustamise katkestamine (vt lõik 4.2).

Trombotsütopeenia MPT skeemi alusel ravitud hulgimüeloomiga patsientidel on kõrvaltoimena teatatud trombotsütopeeniast, k.a 3. või 4. aste. Patsiente tuleb jälgida ja võib osutuda vajalikuks manustamise edasilükkamine, annuse vähendamine või manustamise katkestamine (vt lõik 4.2). Patsientidel ja arstidel on soovitatav olla tähelepanelik veritsemise nähtude ja sümptomite suhtes, k.a petehhiad, ninaverejooks ja seedetrakti verejooksud, eriti manustamisel koos ravimiga, mis võib esile kutsuda veritsusi (vt lõigud 4.5 ja 4.8). Maksahäired

Teatati maksatalitluse häiretest, peamiselt maksatalitluse laboratoorsete näitajate kõrvalekalletest. Maksarakkude muutuste ja kolestaatiliste kõrvalekallete vahelist kindlat seost kindlaks ei tehtud; mõnel juhul oli tegu mõlemaga. Enamik reaktsioonidest tekkis esimesel 2 ravikuul ja taandus spontaanselt, ilma ravita pärast talidomiidi manustamise lõppu. Patsientide maksatalitlust peab jälgima, eriti eelneva maksatalituse häire korral või manustamisel koos ravimiga, mis võib esile kutsuda maksa talitlushäireid (vt lõik 4.8).

Allergilised reaktsioonid ja rasked nahareaktsioonid

Talidomiidi kasutamisel on teatatud allergiliste reaktsioonide juhtudest, k.a angioödeem, anafülaktiline reaktsioon ja rasked nahareaktsioonid, sealhulgas Stevensi-Johnsoni sündroom, toksiline epidermaalne nekrolüüs ning eosinofiilia ja süsteemsete sümptomitega ravimireaktsioon (DRESS-sündroom). Ravi määraja peab patsiente nende reaktsioonide tunnustest ja sümptomitest teavitama ning andma juhise

nende sümptomite tekkimisel kohe arsti poole pöörduda. 2.–3. astme nahalööbe tekkimisel tuleb kaaluda talidomiidravi katkestamist või lõpetamist. Angioödeemi, anafülaktilise reaktsiooni, 4. astme lööbe, eksfoliatiivse või bulloosse lööbe tekkimisel või Stevensi-Johnsoni sündroomi, toksilise epidermaalse nekrolüüsi või DRESS-sündroomi kahtluse korral tuleb ravi talidomiidiga lõpetada ning seda ei tohi pärast nende reaktsioonide kadumist uuesti alustada (vt lõigud 4.2 ja 4.8). Somnolentsus

Talidomiid põhjustab sageli somnolentsust. Patsiendid peavad vältima olukordi, kus somnolentsus võib olla probleemiks ja pöörduma arsti poole enne mõne teise somnolentsust põhjustava ravimi manustamist. Patsienti tuleb jälgida ja tema seisund võib nõuda annuse vähendamist.

Patsiente peab teavitama võimalikust ohtlike olukordade lahendamiseks vajalike vaimsete ja/või füüsiliste võimete languse eest (vt lõik 4.7).

Kasvaja lahustussündroom

Kasvaja lahustussündroomi oht on nendel patsientidel, kellel on enne ravi alustamist suur kasvajakoormus. Neid patsiente tuleb tähelepanelikult jälgida ja võtta kasutusele sobivaid ettevaatusabinõusid.

Infektsioonid

Patsiente tuleb jälgida raskete infektsioonide, sealhulgas sepsise ja septilise šoki suhtes.

Talidomiidiga ravitavatel patsientidel on teatatud viiruste reaktiveerumise juhtudest, k.a herpes zoster’i või B-hepatiidi viiruse (HBV) reaktiveerumise tõsised juhud.

Mõne herpes zoster’i reaktiveerumise juhu tulemuseks oli dissemineerunud herpes zoster, mis nõudis ravi talidomiidiga ajutist peatamist ja asjakohast viirusevastast ravi.

Mõned HBV reaktiveerumise juhud progresseerusid ägedaks maksapuudulikkuseks, mille tulemusel ravi talidomiidiga lõpetati. Enne ravi alustamist talidomiidiga tuleb määrata kindlaks B-hepatiidi viirusnakkuse olukord. Patsientide suhtes, kelle uuringutulemus näitab HBV-infektsiooni olemasolu, on soovitatav konsulteerida B-hepatiidi ravis pädeva arstiga.

Eelnevalt nakatunud patsiente tuleb hoolikalt jälgida kogu ravi jooksul viiruste reaktiveerumise, sealhulgas aktiivse HBV-infektsiooni tekkimise tunnuste ja sümptomite suhtes.

Progresseeruv multifokaalne leukoentsefalopaatia (PML) Talidomiidiga seoses on teatatud PML juhtudest, sh surmaga lõppenutest. PML tekkest on teatatud mitu kuud kuni mitu aastat pärast talidomiidiga ravi alustamist. Teatatud juhud olid üldiselt seotud patsientidega, kes võtsid samal ajal deksametasooni või olid varem saanud muud immunosupressiivset keemiaravi. Uute või süvenevate neuroloogiliste sümptomite või kognitiivsete või käitumuslike nähtude või sümptomitega patsiente peab arst korrapäraselt jälgima ning diferentsiaaldiagnostikas tuleb arvestada PML võimalust. Patsientidel tuleb soovitada rääkida ravist oma partnerile või hooldajale, kes võivad märgata sümptomeid, millest patsiendid ei ole ise teadlikud.

PML hindamine peab põhinema neuroloogilisel läbivaatusel, peaaju magnetresonantstomograafial ja tserebrospinaalvedeliku analüüsil JC-viiruse (JCV) DNA suhtes polümeraasi ahelreaktsiooni või ajubiopsia abil koos JCV määramisega. JCV suhtes negatiivne polümeraasi ahelreaktsioon ei välista PML-i. Alternatiivse diagnoosi puudumisel on põhjendatud edasine jälgimine ja hindamine.

PML kahtluse korral tuleb ravimi edasine manustamine katkestada, kuni PML on välistatud. PML diagnoosi kinnitamisel tuleb ravi talidomiidiga lõpetada.

Äge müeloidne leukeemia (AML) ja müelodüsplastilised sündroomid (MDS)

Ühes kliinilises uuringus täheldati AML-i ja MDS-i esinemissageduse statistiliselt olulist suurenemist eelnevalt ravimata hulgimüeloomiga patsientidel, kes said kombinatsioonravi melfalaani, prednisooni ja talidomiidiga (MPT). Risk suurenes ajaga ning oli kahe aasta möödudes ligikaudu 2% ja kolme aasta möödudes ligikaudu 4%. Teise primaarse pahaloomulise kasvaja esinemissageduse suurenemist on täheldatud ka lenalidomiidiga ravitavatel esmaselt diagnoositud hulgimüeloomiga patsientidel. Invasiivsetest teistest primaarsetest pahaloomulistest kasvajatest täheldati MDS-i ja AML-i juhte patsientidel, kellele manustati lenalidomiidi kombinatsioonis melfalaaniga või kohe pärast suureannuselist ravi melfalaaniga ja autologoosete tüvirakkude siirdamist. Talidomiidist saadavat kasu ning AML-i ja MDS-i riski tuleb arvesse võtta enne ravi alustamist talidomiidiga kombinatsioonis melfalaani ja prednisooniga. Arstid peavad standardsete vähiskriinimismeetoditega patsiente enne ravi ja ravi ajal hoolikalt hindama ja alustama ravi vastavalt näidustusele.

Neeru- või maksapuudulikkusega patsiendid

Tervete uuringus osalejatega ja hulgimüeloomiga patsientidega tehtud uuringud näitavad, et talidomiidi toime ei sõltu oluliselt neeru- või maksafunktsioonist (vt lõik 5.2). Neeru- või maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel ei ole seda siiski vormikohaselt uuritud, seetõttu tuleb raske neeru- või maksapuudulikkusega patsiente hoolikalt jälgida võimalike kõrvaltoimete tekkimise osas.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Talidomiid on tsütokroom P450 isoensüümi nõrk substraat ja seetõttu on ebatõenäolised kliiniliselt olulised koostoimed ravimitega, mis seda ensüümisüsteemi inhibeerivad ja/või indutseerivad. Talidomiidi esmane eemaldamine mitteensümaatilisel hüdrolüüsil viitab sellele, et ravimitevahelise koostoime võimalus talidomiidiga on väike.

Teiste ravimite sedatiivsete omaduste tugevdamine

Talidomiidil on sedatiivsed omadused, mis võivad suurendada anksiolüütiliste, hüpnootiliste ja antipsühhootiliste ravimite, H antihistamiinide, opiaadi derivaatide, barbituraatide ja alkoholi sedatiivset toimet. Talidomiidi tuleb ettevaatusega kasutada koos uimasust põhjustavate ravimitega. Bradükardiline toime

Talidomiid võib soodustada bradükardia tekkimist, seega tuleb sarnase farmakodünaamilise toimega ravimeid, näiteks pöörduvate tippude tahhükardiat (torsade de pointes) tekitavaid toimeaineid, beetablokaatoreid või antikolinesteraase manustada ettevaatusega. Ravimid, mis võivad põhjustada perifeerset neuropaatiat

Talidomiidi saavad patsiendid peavad ettevaatusega manustama teadaolevalt perifeerset neuropaatiat põhjustavaid ravimeid (nt vinkristiin ja bortesomiib).

Hormonaalne kontratseptsioon

Talidomiid ei oma koostoimeid hormonaalsete kontratseptiividega. 10 tervel naisel uuriti noretindrooni ja etünüülöstradiooli farmakokineetikat. Üks annus sisaldas 1,0 mg noretindroonatsetaati ja 0,75 mg etünüülöstradiooli. Tulemused olid sarnased nii koos talidomiidi annusega 200 mg ööpäevas kui ka ilma kuni püsikontsentratsiooni taseme saavutamiseni. Siiski ei soovitata kombineeritud hormonaalseid rasestumisvastaseid vahendeid venoosse trombemboolia suurenenud riski tõttu.

Varfariin

Korduv 200 mg talidomiidi annustamine 4 päeva jooksul ei mõjutanud tervetel vabatahtlikel rahvusvahelise normitud suhtarvu (international normalized ratio, INR) väärtust. Veelgi enam, suurenenud trombiohu tõttu vähipatsientidel ja varfariini metabolismi kiirenemise tõttu kortikosteroididega koosmanustamisel soovitatakse talidomiidi ja prednisooni kombinatsioonravil olevatele patsientidele INR väärtuste sagedasemat kontrolli ravi ajal ning esimestel nädalatel pärast ravi lõppu. Digoksiin

Talidomiid ei oma koostoimet digoksiiniga. 200 mg talidomiidi korduv manustamine 18 tervele meessoost vabatahtlikule ei muutnud digoksiini farmakokineetikat. Samuti ei mõjutanud ühekordne 0,5 mg digoksiini annus talidomiidi farmakokineetikat. Ei ole teada, kas mõju hulgimüeloomiga patsientidele on teistsugune.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasestumisvõimelised naised; kontratseptsioon meestel ja naistel

Rasestumisvõimelised naised peavad rakendama tõhusat rasestumisvastast meetodit vähemalt 4 nädalat enne ravi algust, ravi ajal, k.a ravikatkestuste ajal, ja kuni vähemalt 4 nädalat pärast ravi talidomiidiga (vt lõik 4.4). Kui talidomiidiga ravitav naine rasestub, tuleb ravi otsekohe katkestada ning suunata patsient teratoloogiale spetsialiseerunud või selles kogenud arstile hindamiseks ja nõustamiseks.

Talidomiidi on leitud spermas, mistõttu peavad kõik meespatsiendid ettevaatusabinõuna kasutama seksuaalvahekorras kondoomi ravi ajal, ravikatkestuste ajal ja vähemalt 7 päeva jooksul pärast ravi lõppu, kui nende seksuaalpartner on rase või rasestumisvõimeline naine, kes ei kasuta tõhusat rasestumisvastast vahendit. Sama kehtib ka juhul, kui mehele on tehtud vasektoomia. Kui talidomiidiga ravitava meespatsiendi partner rasestub, tuleb naispartner suunata teratoloogiale spetsialiseerunud või selles kogenud arstile hindamiseks ja nõustamiseks.

Rasedus

Talidomiid on vastunäidustatud raseduse ajal ja rasestumisvõimelistele naistele, kui ei ole täidetud kõik raseduse ennetusprogrammi tingimused (vt lõik 4.3).

Talidomiid on tugevalt teratogeenne, põhjustades sageli (ligikaudu 30%) tõsiseid ja eluohtlikke sünnidefekte, nt ektromeelia (ameelia, fokomeelia, hemimeelia) üla- ja/või alajäsemetel, mikrootia koos välise kuulmekäigu väärarendiga (suletud või puudub), kesk- ja sisekõrva kahjustused (harvem), silma väärarendid (anoftalmia, mikroftalmia), kaasasündinud südamerikked, neeruväärarendid. On kirjeldatud ka teisi harvem esinevaid väärarendeid. Imetamine

Ei ole teada, kas talidomiidi eritub rinnapiima. Loomkatsed on näidanud, et talidomiid eritub rinnapiima. Seetõttu tuleb ravi ajaks talidomiidiga rinnapiimaga toitmine lõpetada.

Fertiilsus

Loomkatsed küülikutega ei näidanud mingit mõju isas- või emasloomade fertiilsusnäitajatele, ehkki isasloomadel täheldati testikulaarset degeneratsiooni.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Kasutades soovitatavat annustamisskeemi mõjutab Thalidomide BMS kergelt või mõõdukalt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Talidomiid võib põhjustada kurnatust (väga sage), peapööritust (väga sage), somnolentsust (väga sage) ja hägusat nägemist (sage) (vt lõik 4.8). Patsiendid ei tohi talidomiidiga ravi ajal autot juhtida ja peavad olema ettevaatlikud ohtlike tegevuste sooritamisel, kui nad tunnevad väsimust, peapööritust, unisust või nägemine on hägune.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Enamikul talidomiidiga ravitavatest patsientidest võivad tekkida kõrvaltoimed. Kõige sagedamini tekkinud kõrvaltoimed, mis on seotud talidomiidi kasutamisega kombinatsioonis melfalaani ja prednisooniga, on järgmised: neutropeenia, leukopeenia, kõhukinnisus, somnolentsus, paresteesia, perifeerne neuropaatia, aneemia, lümfopeenia, trombotsütopeenia, pööritustunne, düsesteesia, treemor ja perifeersed tursed.

Lisaks ülalloetletud kõrvaltoimetele on teistes kliinilistes uuringutes tuvastatud, et talidomiidi kasutamisel koos deksametasooniga on väga sagedane kõrvaltoime väsimus; sagedased kõrvaltoimed on transitoorsed isheemilised atakid, minestamine, peapööritus, hüpotensioon, meeleolumuutused, ärevus, hägune nägemine, iiveldus ja düspepsia ning harvad kõrvaltoimed on tserebrovaskulaarsed atakid, divertiikuli perforatsioon, peritoniit, ortostaatiline hüpotensioon ja bronhiit.

Kliiniliselt olulisimad kõrvaltoimed, mis on seotud talidomiidi kasutamisega kombinatsioonis melfalaani ja prednisooni või deksametasooniga, on järgmised: süvaveeni tromboos ja kopsuarteri trombemboolia, perifeerne neuropaatia, ägedad nahareaktsioonid, sh Stevensi-Johnsoni sündroom, toksiline epidermaalne nekrolüüs ja eosinofiilia ja süsteemsete sümptomitega ravimireaktsioon, bradükardia ja pööritustunne (vt lõigud 4.2, 4.4 ja 4.5).

Kõrvaltoimete tabel

Tabel 3 hõlmab kõrvaltoimed, millel on piisavalt kindlaks määratud põhjuslik seos ravimiga, mida täheldati keskeses uuringus ja turuletuleku järgselt. Esinemissagedus põhineb kesksetel võrdlevatel kliinilistel uuringutel, kus hinnati talidomiidi toimet kombinatsioonis melfalaani ja prednisooniga eelnevalt ravimata hulgimüeloomiga patsientidel. Kõrvaltoimed on määratletud järgmiselt: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10); aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100); harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000); väga harv (< 1/10 000) ja teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Igas sagedusgrupis on kõrvaltoimed ära toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Tabel 3. Kõrvaltoimed, millest on teatatud keskeses uuringus talidomiidiga kombinatsioonis melfalaani ja prednisooniga ning turuletulekujärgselt*

Organsüsteemi klass Sagedus Kõrvaltoimed

Infektsioonid ja Tõsised nakkused (nt fataalne sepsis, sealhulgas infestatsioonid Teadmata septiline šokk)†, Viirusinfektsioonid, sh vöötohatis ja Hea-, pahaloomulised ja Sage Äge müeloid-leukeemia*,^ täpsustamata kasvajad (sealhulgas tsüstid ja polüübid) Teadmata Kasvaja lahustussündroom†

Organsüsteemi klass Sagedus Kõrvaltoimed

Vere- ja lümfisüsteemi Väga sage häired Immuunsüsteemi häired Teadmata Endokriinsüsteemi häired Teadmata Hüpotüreoidism† Psühhiaatrilised häired Sage Segasusseisund, depressioon Närvisüsteemi häired Sage Krambid†, koordinatsioonihäired Kõrva ja labürindi kahjustused Südame häired Müokardi infarkt†, kodade virvendus†, Vaskulaarsed häired Sage Süvaveeni tromboos* Respiratoorsed, rindkere ja Sage mediastiinumi häired Seedetrakti häired Aeg-ajalt Sooleobstruktsioon† Maksa ja sapiteede häired Teadmata Maksafunktsiooni häired† Naha ja nahaaluskoe kahjustused Teadmata Neerude ja kuseteede häired Sage Neerupuudulikkus† Reproduktiivse süsteemi ja Seksuaalfunktsiooni häire†, menstruaaltsükli häired, rinnanäärme häired sealhulgas amenorröa† Üldised häired ja Väga sage Perifeerne turse manustamiskoha reaktsioonid * valitud kõrvaltoimete kirjeldust vt lõik 4.8 † kirjeldatud turuletuleku järgselt ^ Ägedast müeloidleukeemiast ja müelodüsplastilisest sündroomist teatati ühes kliinilises uuringus eelnevalt ravimata HM-iga patsientidel, kes said kombinatsioonravi melfalaani, prednisooni ja talidomiidiga (MPT). Valitud kõrvaltoimete kirjeldus Vere ja lümfisüsteemi häired Kõrvaltoimena tekkinud hematoloogilised häired on esitatud võrdlusravimi suhtes, sest võrdlusravimil on neile häiretele oluline toime (tabel 4).

Tabel 4. Laboratoorsete analüüside kõrvalekallete võrdlus melfalaani, prednisooni (MP) ja melfalaani, prednisooni, talidomiid (MPT) uuringus IFM 99-06 (vt lõik 5.1) Neutropeenia 57 (29,5) 53 (42,7) Leukopeenia 32 (16,6) 32 (25,8) Aneemia 28 (14,5) 17 (13,7) Lümfopeenia 14 (7,3) 15 (12,1) Trombotsütopeenia 19 (9,8) 14 (11,3) * Maailma Terviseorganisatsiooni kriteeriumid Talidomiidi täiendavad turuletulekujärgsed kõrvaltoimed, mida ei täheldatud keskses uuringus, olid febriilne neutropeenia ja pantsütopeenia.

Teratogeensus Emakasisese surma ja loote väärarendite, eelkõige fokomeelia, risk on äärmiselt kõrge. Talidomiidi ei tohi raseduse ajal kasutada (vt lõigud 4.4 ja 4.6).

Venoosse ja arteriaalse trombemboolia juhtumid Talidomiidiga ravitavatel patsientidel on teatatud venoosse trombemboolia (nt süvaveenitromboosi ja kopsuarteri trombemboolia) ja arteriaalse trombemboolia (nt müokardiinfarkti ja tserebrovaskulaarse insuldi) riski suurenemisest (vt lõik 4.4). Perifeerne neuropaatia Perifeerne neuropaatia on talidomiidi väga sage ja potentsiaalselt tõsine kõrvaltoime, mis võib põhjustada pöördumatut kahjustust (vt lõik 4.4). Perifeerne neuropaatia tekib tavaliselt pikaajalisel kestval kasutamisel. On siiski teateid tekke kohta pärast suhteliselt lühiaegset kasutamist. Neuropaatiliste kõrvaltoimete esinemissagedus suureneb kumulatiivse annuse ja ravikuuri pikema kestuse korral, mille tagajärjel tuleb ravi katkestada või lõpetada või annust vähendada. Sümptomid võivad tekkida ka talidomiidiga ravimise järgselt ja kaovad pärast ravi ärajätmist aeglaselt või jäävadki püsima.

Posterioorse pöörduva entsefalopaatia sündroom (PRES)/pöörduva posterioorse leukoentsefalopaatia sündroom (reversible posterior leucoencephalopathy syndrome, RPLS) On teatatud PRES/RPLS juhtudest. Nähtude ja sümptomite hulka kuulusid nägemishäired, peavalu, krambihood ja vaimse seisundi muutused koos kaasneva hüpertensiooniga või ilma. PRES/RLPS diagnoos peab olema kinnitatud aju visualiseeriva uuringuga. Enamikul teatatud juhtudest olid patsiendil PRES/RLPS teadaolevad riskitegurid, sealhulgas hüpertensioon, neerukahjustus ning samaaegne ravi kortikosteroididega suures annuses ja/või keemiaravi.

Äge müeloidne leukeemia (AML) ja müelodüsplastilised sündroomid (MDS) Ühes kliinilises uuringus teatati AML-i ja MDS-i tekkest varem ravimata hulgimüeloomiga patsientidel, kes said kombinatsioonravi melfalaani, prednisooni ja talidomiidiga (vt lõik 4.4).

Allergilised reaktsioonid ja rasked nahareaktsioonid Ravi ajal talidomiidiga on teatatud allergiliste reaktsioonide juhtudest, k.a angioödeem, anafülaktiline reaktsioon ja rasked nahareaktsioonid, sealhulgas Stevensi-Johnsoni sündroom, toksiline epidermaalne nekrolüüs ja DRESS-sündroom. Kui kahtlustatakse angioödeemi, anafülaktilist reaktsiooni, Stevensi-Johnsoni sündroomi, toksilist epidermaalset nekrolüüsi või DRESS-sündroomi, ei tohi ravi talidomiidiga taasalustada (vt lõik 4.2 ja 4.4).

Eakad

Kõrvaltoimete profiil, millest teatati patsientidel vanuses > 75 aastat, keda raviti talidomiidiga 100 mg üks kord ööpäevas, oli sarnane täheldatud kõrvaltoimete profiiliga patsientidel vanuses ≤ 75 aastat, keda raviti talidomiidiga 200 mg üks kord ööpäevas (vt tabel 3). Patsientidel vanuses > 75 aastat võib siiski olla risk tõsiste kõrvaltoimete sageduse tõusuks.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu.

4.9 Üleannustamine

Kirjanduses on käsitlemist leidnud kaheksateist üleannustamise juhtumit annusega kuni 14,4 grammi. Kolmeteistkümnel juhul manustasid patsiendid ainult talidomiidi; kogused olid vahemikus 350…4000 mg. Patsientidel sümptomeid kas ei ilmnenud või neil ilmnesid sümptomitena unisus, ärrituvus, haigestumine ja/või peavalu. Ühel 2-aastasel lapsel, kes manustas 700 mg, tekkis ebanormaalne jalatallareaktsioon lisaks unisusele ning ärrituvusele. Letaalsust üleannustamise tõttu registreeritud ei ole ja patsiendid paranesid tüsistusteta. Spetsiifilist antidooti talidomiidi üleannustamise raviks ei ole. Üleannustamise korral on vaja jälgida patsiendi eluliselt tähtsaid funktsioone ja kontrollida hingamist ning vererõhku.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: immunosupressandid, teised immunosupressandid, ATC-kood: L04AX02.

Talidomiidil on kiraalne tsenter ja kliiniliselt olulised on talidomiidi ratsemaadid (+)-(R)- ja (-)-(S)-. Talidomiidi toimemehhanism on lõplikult välja selgitamata.

Toimemehhanism

Talidomiidil on immunomoduleeriv põletikuvastane ja potentsiaalne antineoplastiline toime. In vitro katsete ja kliiniliste uuringute põhjal oletatakse, et talidomiidi immunomoduleeriv, põletiku- ja kasvajavastane toime võib olla seotud tuumor-nekroosfaktor alfa (TNF-α) ülemäärase tootmise supressiooniga, vähendades valitud rakupinna adhesioonimolekule, mis osalevad leukotsüütide migratsioonis ning angiogeneesi vastases aktiivsuses. Talidomiid on ka mittebarbituraat, tsentraalselt toimiv sedatiivne uinuti. Antibakteriaalset toimet ei ole.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

III faasi randomiseeritud paralleelgruppidega mitmekeskuselises uuringus IFM 99-06 näidati esmaselt diagnoositud hulgimüeloomiga patsientide pikemat elulemust kui talidomiidi, kasutati kombinatsioonis melfalaani ja prednisooniga 12 kuuenädalase tsükli jooksul. Patsientide vanusevahemik oli 65…75 aastat, 41% (183/447) patsientidest oli 70-aastased või vanemad. Talidomiidi annuse mediaan oli 217 mg ja > 40% patsientidest said 9 tsüklit. Melfalaani ja prednisooni annustati vastavalt 0,25 mg/kg/ööpäevas ja 2 mg/kg/ööpäevas 1. kuni 4. päevani iga 6-nädalase tsükli ajal. Pärast protokollipõhist analüüsi viidi läbi IFM 99-06 lisauuring, milles kajastuvad 15-kuulise täiendava jälgimisperioodi andmed. Üldise elulemuse (OS) mediaan oli 51,6 ± 4,5 ja 33,2 ± 3,2 kuud MPT- ja MP-rühmas, vastavalt (97,5% CI 0,42 kuni 0,84). See 18-kuuline vahe oli statistiliselt oluline, sest suremuse vähenemise riskitiheduste suhe MPT-ravi rühmas on 0,59, usaldusvahemik 0,42…0,84 ja p-väärtus < 0,001 (vt joonis 1).

Joonis 1. Üldine elulemus vastavalt ravile

0,6 Proportsioon

0,4 0,2 0 12 24 36 48 60 72 84 Lapsed Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama talidomiidiga läbi viidud uuringute tulemusi laste kõikide alarühmade kohta hulgimüeloomi näidustuse korral (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Talidomiid imendub suukaudsel manustamisel aeglaselt. Maksimaalne kontsentratsioon vereplasmas saavutatakse 1…5 manustamisjärgse tunni jooksul. Toiduga koosmanustamine aeglustab imendumist, kuid üldiselt ei häiri seda.

Jaotumine

Vereplasmavalkude seondumine (+)-(R) ja (-)-(S) enantiomeeridega oli vastavalt 55% ja 65%. Talidomiidi kontsentratsioon meeste seemnevedelikus on sama mis vereplasmas (vt lõik 4.4). Talidomiidi jaotumist ei mõjuta oluliselt vanus, sugu, neerufunktsioon ega vere keemilised parameetrid.

Biotransformatsioon

Talidomiid metaboliseerub peaaegu ainult mitteensümaatilise hüdrolüüsi teel. Vereplasmas moodustab muutumatul kujul talidomiid 80% vereringes sisalduvatest komponentidest. Uriinis oli talidomiid muutumatul kujul vähetähtis komponent (< 3% annusest). Lisaks talidomiidile leidub vereplasmas ja valdavalt uriinis hüdrolüüsi saadusi N-(o-karboksübensoüül)-glutarimiidi ja ftaloüülisoglutamiini, mis moodustuvad mitte-ensümaatiliste protsesside tulemusena. Oksüdatiivne metabolism ei moodusta olulist osa talidomiidi üldisest metabolismist. Talidomiidi tsütokroom P450 katalüüsitud maksametabolism on minimaalne. In vitro uuringud on näidanud, et prednisoon võib põhjustada ensüüminduktsiooni, mis võib vähendada samaaegselt kasutatavate ravimtoodete süsteemset kokkupuudet. Nende tulemuste tähtsus in vivo ei ole teada.

Eritumine

Talidomiidi eliminatsiooni poolväärtusaeg vereplasmas pärast suukaudseid üksikannuseid vahemikus 50 mg ja 400 mg oli 5,5 kuni 7,3 tundi. Pärast radiomärgistatud talidomiidi manustamist suukaudse üksikannusena 400 mg väljus 8. päevaks kokku keskmiselt 93,6% manustatud annusest. Enamik

radioaktiivsest annusest eritus 48 tunni jooksul pärast manustamist. Põhiline eritumistee oli uriiniga (> 90%) ning väike osa eritus ka väljaheitega. Talidomiidi hinnanguline kliirens sõltub lineaarselt kehakaalust; hulgimüeloomiga patsientidel kehakaaluga 47…133 kg oli talidomiidi kliirens ligikaudu vahemikus 6…12 l/h, mis tähendas talidomiidi kliirensi suurenemist 0,621 l/h võrra kehakaalu suurenedes 10 kg võrra.

Lineaarsus/mittelineaarsus

Süsteemne kogusaadavus (AUC) on annusega proportsionaalne ühekordsete annuste puhul. Farmakokineetika sõltuvust ajast ei ole täheldatud.

Maksa- ja neerufunktsiooni kahjustus

Maksa tsütokroomi P450 süsteemi kaudu toimuva talidomiidi metabolismi ulatus on minimaalne ning muutumatul kujul talidomiid ei eritu neerude kaudu. Neeru- (CrCl) ja maksatalitluse (vere keemiline koostis) uuringud näitavad neeru- ja maksatalitluse minimaalset mõju talidomiidi farmakokineetikale. Maksa- või neerutalitluse häired eeldatavalt seega ei mõjuta talidomiidi metabolismi. Lõppstaadiumis neeruhaigusega patsientide kohta saadud andmetel ei mõjuta neerutalitlus talidomiidi farmakokineetikat.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Pärast aasta kestnud annustamist isastele koertele täheldati pöörduvaid väikeste sapijuhade ummistusi süsteemse saadavuse korral, mis on rohkem kui 1,9 korda kõrgem kui inimesel.

Uuringutes hiirte ja rottidega täheldati trombotsüütide arvu langust. See on ilmselt seotud talidomiidiga ja tekkis süsteemse saadavuse korral, mis ületab rohkem kui 2,4 korda süsteemset saadavust inimesel. Selle langusega ei kaasnenud kliinilisi ilminguid.

Aasta kestnud uuringus koertega täheldati emastel rinnanäärmete suurenemist ja/või siniseks värvumist ja innaaja pikenemist süsteemse saadavuse korral, mis oli vastavalt võrdne 1,8-kordse süsteemse saadavusega inimesel või 3,6 korda sellest kõrgem. Leiu tähtsus inimesele ei ole teada.

Talidomiidi toimet kilpnäärmetalitlusele hinnati nii rottidel kui ka koertel. Koertel mingeid kõrvalekaldeid ei tekkinud, kuid rottidel oli üld- ja vaba T4 langus annusest sõltuv, mis oli enam väljendunud emastel.

Standardsetes genotoksilisuse uuringutes ei täheldatud talidomiidi mutageenseid ega genotoksilisi toimeid. Hiirtel ja isastel ning emastel rottidel ei leitud kartsinogeensust vastavalt 15-, 13- ja 39-kordse kliinilise (soovituslik algannus) AUC väärtuse juures. Loomuuringud on näidanud loomaliikide erinevat tundlikkust talidomiidi teratogeense toime suhtes. Inimestel on tõestust leidnud, et talidomiid on teratogeenne.

Loomkatsed küülikutega ei näidanud mingit mõju isas- või emasloomade fertiilsusnäitajatele, ehkki isasloomadel täheldati testikulaarset degeneratsiooni.

Peri- ja postnataalne toksilisuse uuring küülikutega, kellele manustati talidomiidi annustes kuni 500 mg/kg/ööpäevas põhjustas aborte, suurendas surnultsündide arvu ja vähendas poegade elujõulisust laktatsiooni ajal. Järglastel, kelle emasid on ravitud talidomiidiga, suureneb abortide hulk, on puudulik kaaluiive, õpi-ja mäluhäired ning fertiilsuse ning rasedusindeksi vähenemine.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Kapsli sisu Tärklis, eelželatiniseeritud Magneesiumstearaat

Kapsli kest Želatiin Titaandioksiid (E171)

Trükivärv Šellak Must raudoksiid (E172) Propüleenglükool

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

5 aastat

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

PVC/PCTFE/alumiiniumblister, mis sisaldab 14 kapslit.

Pakendi suurus: 28 kapslit (kaks blistrit) voldikpakendis.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Kapsleid ei tohi avada ega purustada. Kui talidomiidi pulbrit satub nahale, tuleb nahapiirkonda kohe hoolikalt pesta seebi ja veega. Talidomiidi sattumisel limaskestadele tuleb neid hoolikalt veega loputada. Tervishoiutöötajad ja hooldajad peavad blistri või kapsli käsitsemisel kandma ühekordselt kasutatavaid kindaid. Pärast käsitsemist tuleb kindad nahaga kokkupuute vältimiseks ettevaatlikult eemaldada, panna suletavasse polüetüleenist kilekotti ja hävitada vastavalt kohalikele nõuetele. Seejärel tuleb käsi korralikult pesta seebi ja veega. Rasedad või naised, kes arvavad, et võivad olla rasedad, ei tohi seda blistrit või kapslit käsitseda (vt lõik 4.4).

Pärast ravi lõppu tuleb kõik kasutamata jäänud kapslid tagastada apteekrile.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG Plaza 254 Blanchardstown Corporate Park 2 Dublin 15, D15 T867 Iirimaa

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/08/443/001

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 16. aprill 2008 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 08. veebruar 2018

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: http://www.ema.europa.eu.

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV(AD) TOOTJA(D)

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV(AD) TOOTJA(D) Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava(te) tootja(te) nimi ja aadress

Celgene Distribution B.V. Orteliuslaan 1000 3528 BD Utrecht Holland

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

Piiratud tingimustel väljastatav retseptiravim (vt I lisa: Ravimi omaduste kokkuvõte, lõik 4.2).

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

• Perioodilised ohutusaruanded

Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi 2001/83/EÜ artikli 107c punkti 7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis.

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

• Riskijuhtimiskava

Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa moodulis 1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele.

Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada:

• Euroopa Ravimiameti nõudel;
• kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt mõjutada riski/kasu suhet, või kui saavutatakse oluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk.

• Riski minimeerimise lisameetmed

1. Müügiloa hoidja peab vastava riikliku pädeva asutusega kooskõlastama kontrollitud juurdepääsu programmi üksikasjad ja rakendama selle programmi üleriigiliselt, tagamaks, et:

• enne ravimi turuletoomist saavad kõik Thalidomide BMS’i välja kirjutada kavatsevad arstid ja Thalidomide BMS’i väljastada võivad apteekrid tervishoiutöötajatele mõeldud ohutusalase teabekirja (vt kirjeldus allpool); enne ravimi väljakirjutamist (enne väljastamist, kui see on asjakohane ja vastab kokkuleppele riikliku pädeva asutusega) saavad kõik tervishoiutöötajad, kes hakkavad Thalidomide BMS’i välja kirjutama (ja väljastama) tervishoiutöötaja teabepaketi, milles on: tervishoiutöötaja koolitusbrošüür, o patsientide koolitusbrošüürid, o patsiendikaardid, o riskiteadlikkuse vormid, o teave uusima ravimi omaduste kokkuvõtte (SPC) leidmiseks. o

2. Müügiloa hoidja peab igas liikmesriigis rakendama raseduse ennetusprogrammi (Pregnancy Prevention Programme, PPP). Raseduse ennetusprogrammi üksikasjad peavad olema

kooskõlastatud iga liikmesriigi pädeva asutusega ja kohaldatud enne ravimpreparaadi turuletoomist. 3. Müügiloa hoidja peab enne ravimi turuletoomist kooskõlastama tervishoiutöötajatele mõeldud ohutusalase teabekirja lõpliku teksti ja tervishoiutöötaja teabepaketi sisu iga liikmesriigi pädeva asutusega ja tagama, et need materjalid sisaldavad allpool kirjeldatud võtmeelemente. 4. Müügiloa hoidja peab kokku leppima kontrollitud juurdepääsu programmi elluviimise igas liikmesriigis. 5. Enne heakskiitu riikliku pädeva asutuse poolt ja enne ravimi turuletoomist peab müügiloa hoidja tagama, et patsientide tugiorganisatsioon riigis saab ja vaatab läbi need koolitusmaterjalid või kui sellist organisatsiooni ei ole või seda ei saa kaasata, siis peab seda tegema asjakohane patsientide rühm. Kaasatud patsiendid ei peaks eelistatavalt midagi teadma talidomiidi taustast. Kasutajatesti tulemused edastatakse pädevale riiklikule asutusele ja lõplikus vormis materjalid tuleb kinnitada riiklikul tasandil. 6. Müügiloa hoidja peab enne ravimi turuletoomist iga liikmesriigiga lisaks kooskõlastama:

• sobivaimad strateegiad heakskiitmata näidustusel kasutamise jälgimiseks riigi territooriumil; üksikasjalike andmete kogumise, et aru saada sihtpopulatsiooni demograafilistest andmetest, näidustusest ja rasestumisvõimeliste naiste arvust, et täpselt jälgida heakskiitmata näidustusel kasutamist riigi territooriumil.

7. Müügiloa hoidja teatab EMAle ja pädevatele patsientide ja kannatanute esindajatele turuletoomise kuupäeva enne liikmesriigis turuletoomise kuupäeva saabumist. Hõlmatud peavad olema järgmised võtmeelemendid

Tervishoiutöötajatele mõeldud ohutusalane teabekiri (enne turuletoomist) Tervishoiutöötajatele mõeldud ohutusalane teabekiri koosneb kahest osast:

• põhitekst, mis on kooskõlastatud inimravimite komiteega;
• riikliku pädeva asutusega kooskõlastatud riiklikud erinõuded järgmistes küsimustes: ravimi turustamine, o kõigi nõuete täitmise tagamise kord enne Thalidomide BMS’i väljastamise algust. o

Tervishoiutöötaja teabepakett Tervishoiutöötaja teabepakett peab sisaldama järgmisi elemente: Tervishoiutöötaja koolitusbrošüür

• Ajalugu ja taustteave talidomiidi kohta.
• Määratud ravikuuri maksimaalne kestus: rasestumisvõimelistel naistel 4 nädalat, o meestel ja naistel, kes ei ole rasestumisvõimelised 12 nädalat. o
• Teratogeensus ja vajadus vältida loote kokkupuudet.
• Suunised tervishoiutöötajatele ja hooldajatele Thalidomide BMS’i blistri või kapsli käsitsemiseks.
• Tervishoiutöötaja kohustused Thalidomide BMS’i väljakirjutamisel või väljastamisel: kindlustada patsientide kõikehõlmav teavitamine ja nõustamine, o veenduda, et patsient on suuteline järgima Thalidomide BMS’i ohutu kasutamise o nõudeid, varustada patsient koolitusbrošüüri, patsiendikaardi ja/või samaväärse vahendiga, o
• Ohutusteave kõikidele patsientidele: südame isheemiatõve (k.a müokardiinfarkti) kirjeldus ja ravi, o riiklikud erinõuded talidomiidi välja kirjutamisel, o nõue tagastada kõik kasutamata kapslid ravi lõpus apteekrile, o patsient ei tohi ravi ajal (ega ravikatkestuste ajal) ja vähemalt 7 päeva jooksul pärast o Thalidomide BMS’i kasutamise lõpetamist verd loovutada.

• Raseduse ennetusprogrammi (PPP) kirjeldus ning patsientide rühmitamine soo ja rasestumisvõime alusel: raseduse ennetusprogrammi rakendamise algoritm, o rasestumisvõimelise naise määratlus ja toimingud, mida ravimi väljakirjutaja peab o tegema, kui ei ole kindel.
• Ohutusteave rasestumisvõimelistele naistele: vajadus vältida loote kokkupuudet; o raseduse ennetusprogrammi kirjeldus; o tõhusa rasestumisvastase meetodi kasutamise vajadus (isegi kui naisel on amenorröa) ja o tõhusa rasestumisvastase meetodi määratlus; kui tal on vaja oma rasestumisvastast meetodit muuta või selle kasutamine lõpetada, peab o ta teavitama:  rasestumisvastast vahendit väljakirjutavat arsti talidomiidi kasutamisest,  talidomiidi väljakirjutavat arsti rasestumisvastase meetodi vahetamisest või selle kasutamise lõpetamisest, rasedustestide tegemise kord; o  teave sobivate uuringute kohta,  enne ravi alustamist,  ravi ajal rasestumisvastase meetodi põhjal,  pärast ravi lõppu; vajadus raseduse kahtluse korral ravi Thalidomide BMS’iga kohe lõpetada; o vajadus võtta raseduse kahtluse korral kohe ühendust raviarstiga. o
• Ohutusteave meestele: vajadus vältida loote kokkupuudet; o vajadus kasutada kondoomi, kui seksuaalpartner on rase või rasestumisvõimeline naine, o kes ei kasuta tõhusat rasestumisvastast vahendit (isegi juhul, kui mehele on tehtud vasektoomia):  ravi ajal Thalidomide BMS’iga,  vähemalt 7 päeva jooksul pärast viimast annust; ravi ajal Thalidomide BMS’iga (k.a ravikatkestuste ajal) ja vähemalt 7 päeva jooksul o pärast ravi lõpetamist ei ole lubatud loovutada spermat või seemnerakke; kui meespatsiendi partner rasestub patsiendi ravi ajal Thalidomide BMS’iga või varsti o pärast ravi Thalidomide BMS’iga, peab mees sellest kohe teatama oma raviarstile.
• Nõuded rasestumise korral: korraldus naispatsiendi raseduse kahtluse korral lõpetada kohe ravi Thalidomide o BMS’iga, patsient tuleb suunata teratoloogia ala spetsialisti või teratoloogia alal kogenud arsti o vastuvõtule diagnostiliseks hindamiseks ja nõustamiseks, kohalikud kontaktandmed viivitamatuks teatamiseks raseduse kahtlusest. o
• Kohalikud kontaktandmed kõrvaltoimetest teatamiseks.

Patsiendi koolitusbrošüürid Patsientide koolitusbrošüürid peavad olema 3 tüüpi:

• brošüür rasestumisvõimelistele naispatsientidele ja nende partneritele,
• brošüür naispatsientidele, kes ei ole rasestumisvõimelised,
• brošüür meespatsientidele.

Kõik patsientide koolitusbrošüürid peavad sisaldama järgmist teavet:

• talidomiid on teratogeenne,
• talidomiid võib põhjustada südame isheemiatõbe (k.a müokardiinfarkt),
• patsiendikaardi kirjeldus ja selle vajalikkuse põhjendus,
• juhised Thalidomide BMS’i käsitsemiseks patsientidele, hooldajatele ja pereliikmetele,
• riiklikud või muud erinõuded Thalidomide BMS’i väljastamiseks väljakirjutamisel,
• patsient ei tohi Thalidomide BMS’i anda kellelegi teisele,

• patsient ei tohi ravi ajal Thalidomide BMS’iga (k.a ravikatkestuste ajal) ja vähemalt 7 päeva jooksul pärast ravi lõpetamist olla veredoonor,
• patsient peab oma arstile teatama kõigist kõrvaltoimetest,
• pärast ravi lõppu tuleb kõik kasutamata kapslid apteeki tagastada.

Lisaks peab vastavates brošüürides olema järgmine teave.

Brošüür rasestumisvõimelistele naistele:

• vajadus vältida loote kokkupuudet;
• raseduse ennetusprogrammi kirjeldus;
• tõhusa rasestumisvastase vahendi kasutamise vajadus ja tõhusa rasestumisvastase vahendi määratlus;
• kui tal on vaja oma rasestumisvastast meetodit vahetada või selle kasutamine lõpetada, peab ta teavitama: rasestumisvastast vahendit väljakirjutavat arsti talidomiidi kasutamisest, o talidomiidi väljakirjutavat arsti rasestumisvastase meetodi vahetamisest või selle o kasutamise lõpetamisest,
• rasedustestide tegemise kord: enne ravi alustamist, o ravi ajal (k.a ravikatkestuste ajal) vähemalt iga 4 nädala järel, välja arvatud kui on o kinnitatud steriliseerimine munajuhade ligeerimise teel, pärast ravi lõpetamist; o
• vajadus raseduse kahtluse korral ravi Thalidomide BMS’iga kohe lõpetada;
• vajadus raseduse kahtluse korral sellest kohe oma arstile teatada.

Brošüür meessoost patsientidele:

• vajadus vältida loote kokkupuudet;
• vajadus kasutada kondoomi, kui seksuaalpartner on rase või rasestumisvõimeline naine, kes ei kasuta tõhusat rasestumisvastast vahenit (isegi juhul, kui mehele on tehtud vasektoomia): ravi ajal Thalidomide BMS’iga (k.a ravikatkestuste ajal), o vähemalt 7 päeva pärast viimast annust; o
• vajadus partneri rasestumisest kohe oma raviarstile teatada;
• ravi ajal Thalidomide BMS’iga (k.a ravikatkestuste ajal) ja vähemalt 7 päeva jooksul pärast ravi lõpetamist ei ole lubatud loovutada seemnerakke ehk spermat.

Patsiendikaart või samaväärne vahend Patsiendikaart peab sisaldama järgmisi elemente:

• kinnitus, et vastav nõustamine on toimunud,
• dokumenteeritud rasestumisvõime staatus,
• vastav kastike, mille arst märgib ristiga kinnitades, et patsient kasutab efektiivset rasestumisvastast vahendit (kui on rasestumisvõimeline naine),
• rasedusuuringute kuupäevad ja tulemused.

Riskiteadlikkuse vormid Riskiteadlikkuse vorme peab olema 3 tüüpi:

• rasestumisvõimelistele naistele
• naistele, kes ei ole rasestumisvõimelised
• meespatsientidele

Kõik riskiteadlikkuse vormid peavad sisaldama järgmisi elemente:

• hoiatus teratogeensuse riskist,
• patsiendid on saanud vastava nõustamise enne ravi alustamist,
• patsiendi kinnitus, et ta saab aru talidomiidi riskist ja raseduse ennetusprogrammi meetmetest,
• nõustamise kuupäev,

• patsiendi andmed, allkiri ja kuupäev,
• ravimi väljakirjutaja nimi, allkiri ja kuupäev,
• selle dokumendi eesmärk on (vastavalt raseduse ennetusprogrammis kirjeldatule): „Riskiteadlikkuse vormi eesmärk on kaitsta patsiente ja potentsiaalset loodet, tagades, et patsiendid on täielikult informeeritud ja mõistavad teratogeensuse ja muude talidomiidi kasutamisega seotud kõrvaltoimete ohtu. Tegemist ei ole lepinguga ja see ei vabasta kedagi tema kohustustest seoses ravimi ohutu kasutamise ja loote kokkupuute vältimisega.“

Rasestumisvõimeliste naiste riskiteadlikkuse vorm peab sisaldama lisaks:

• kinnitust, et tervishoiutöötaja on patsienti teavitanud järgmisest: vajadus vältida loote kokkupuudet; kui ta on rase või plaanib rasedust, ei tohi talidomiidi võtta; ta saab aru vajadusest vältida talidomiidi kasutamist raseduse ajal ning kasutada katkestusteta efektiivseid rasestumisvastaseid vahendeid vähemalt 4 nädalat enne ravi alustamist, kogu ravi ajal ja vähemalt 4 nädalat pärast ravi lõppu; kui tal on vaja oma rasestumisvastast meetodit vahetada või selle kasutamine lõpetada peab ta teavitama:  rasestumisvastast vahendit väljakirjutavat arsti Thalidomide BMS’i kasutamisest,  Thalidomide BMS’i väljakirjutavat arsti rasestumisvastase meetodi vahetamisest või selle kasutamise lõpetamisest; rasedustestide tegemise vajadus, st enne ravi, ravi ajal iga 4 nädala järel ja pärast ravi; vajadus raseduse kahtluse korral ravi Thalidomide BMS’iga kohe lõpetada; vajadus võtta raseduse kahtluse korral kohe ühendust oma arstiga; ta ei tohi anda oma ravimit mitte ühelegi teisele inimesele, ta ei tohi loovutada verd ravi ajal (k.a ravikatkestuste ajal) ja vähemalt 7 päeva jooksul pärast Thalidomide BMS’iga ravi lõpetamist, kasutamata kapslid tuleb pärast ravi lõpetamist apteeki tagastada.

Rasestumisvõimetute naiste riskiteadlikkuse vorm peab sisaldama lisaks:

• kinnitust, et tervishoiutöötaja on patsienti teavitanud järgmisest: ta ei tohi anda oma ravimit mitte ühelegi teisele inimesele, ta ei tohi loovutada verd ravi ajal (k.a ravikatkestuste ajal) ja vähemalt 7 päeva jooksul pärast Thalidomide BMS’iga ravi lõpetamist, kasutamata kapslid tuleb pärast ravi lõpetamist apteeki tagastada.

Meespatsientide riskiteadlikkuse vorm peab sisaldama lisaks:

• kinnitust, et tervishoiutöötaja on patsienti teavitanud järgmisest: vajadus vältida loote kokkupuudet; talidomiid eritub spermasse ning seksuaalvahekorra ajal raseda või rasestumisvõimelise naispartneriga, kes ei kasuta efektiivset rasestumisvastast vahendit, on vaja kasutada kondoomi (isegi juhul, kui mehele on tehtud vasektoomia); partneri rasestumisel peab ta oma raviarsti kohe teavitama ja kasutama alati kondoomi; ta ei tohi anda oma ravimit mitte ühelegi teisele inimesele;

• ravi ajal Thalidomide BMS’iga (k.a ravikatkestuste ajal) ja vähemalt 7 päeva jooksul pärast ravi lõpetamist ei tohi ta verd või spermat loovutada; kasutamata kapslid tuleb pärast ravi lõpetamist apteeki tagastada.

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

VOLDIKPAKEND

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Thalidomide BMS 50 mg kõvakapsel thalidomidum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks kapsel sisaldab 50 mg talidomiidi.

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

28 kõvakapslit

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE

Suukaudne. Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

HOIATUS: talidomiid põhjustab sünnidefekte ja loote surma. Mitte kasutada raseduse ega imetamise ajal.

Peate järgima Thalidomide BMS’i raseduse ennetusprogrammi tingimusi.

Hoida pakend suletuna.

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

Kasutamata ravim tagastatakse apteeki.

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG Plaza 254 Blanchardstown Corporate Park 2 Dublin 15, D15 T867 Iirimaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/08/443/001

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE' KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Thalidomide BMS 50 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Ainulaadset identifikaatorit kandev 2D-ribakood

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTER- VÕI RIBAPAKENDIL

BLISTRID

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Thalidomide BMS 50 mg thalidomidum

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. MUU