Näidustus: Tiotepa on näidustatud koos teiste kemoterapeutikumidega: * ettevalmistava ravina kas koos kogu keha kiiritamisega või ilma selleta enne allogeenset või autoloogset vereloome tüvirakkude siirdamist hematoloogiliste haiguste korral täiskasvanutel ja lastel; * kui suures annuses keemiaravi koos vereloome tüvirakkude siirdamisega on asjakohane soliidtuumorite raviks täiskasvanutel ja lastel.

Pakendi infoleht: teave kasutajale

Enne ravimi kasutamist lugege hoolikalt infolehte, sest siin on teile vajalikku teavet.

• Hoidke infoleht alles, et seda vajadusel uuesti lugeda.
• Kui teil on lisaküsimusi, pidage nõu oma arstiga.
• Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Vt lõik 4.

Infolehe sisukord

1. Mis ravim on Thiotepa MSN ja milleks seda kasutatakse

Thiotepa MSN sisaldab toimeainet tiotepa, mis kuulub alküülivate ainete ravimirühma.

Thiotepa MSN’i kasutatakse patsiendi ettevalmistamisel luuüdi siirdamiseks. Ravim toimib luuüdirakkude hävitajana. See võimaldab siirdada uued luuüdirakud (vereloome tüvirakud), mis omakorda võimaldavad organismil toota terveid vererakke.

Thiotepa MSN sobib kasutamiseks täiskasvanutel, lastel ja noorukitel.

2. Mida on vaja teada enne Thiotepa MSN’i kasutamist

Thiotepa MSN’i ei tohi kasutada

• kui olete allergiline tiotepa suhtes,
• kui olete rase või kahtlustate rasedust,
• kui toidate last rinnaga,
• kui teile manustatakse kollapalaviku vaktsiini, elusviirustel põhinevaid või bakteriaalseid vaktsiine.

Hoiatused ja ettevaatusabinõud Peate informeerima oma arsti, kui teil esineb:

• maksa- või neerutalitluse häireid,
• südame- või kopsutalitluse häireid,
• krambihood/tõmblused (epilepsia) või on neid esinenud varem (kui raviti fenütoiini või fosfenütoiiniga).

Kuna Thiotepa MSN hävitab vererakke tootvaid luuüdi rakke, võetakse ravi ajal regulaarselt vereanalüüse, et kontrollida vereliblede arvu. Nakkuste vältimiseks ja raviks antakse teile infektsioonivastaseid ravimeid.

Thiotepa MSN’i kasutamine võib põhjustada muud tüüpi pahaloomulisi kasvajaid tulevikus. Teie arst arutab teiega kõnealust ohtu.

Muud ravimid ja Thiotepa MSN Teatage oma arstile, kui te kasutate või olete hiljuti kasutanud või kavatsete kasutada mis tahes muid ravimeid.

Rasedus ja imetamine ja viljakus Kui te olete rase või arvate end olevat rase, peate seda ütlema oma arstile enne Thiotepa MSN’i kasutamist. Thiotepa MSN’i ei tohi raseduse ajal kasutada. Nii naised kui ka mehed peavad Thiotepa’ga ravi ajal kasutama tõhusaid rasestumisvastaseid vahendeid. Pärast ravi lõppemist peavad naised kasutama tõhusaid rasestumisvastaseid vahendeid vähemalt 6 kuu ja mehed vähemalt 3 kuu jooksul.

Ei ole teada, kas ravim eritub rinnapiima. Ettevaatusabinõuna ei tohi Thiotepa MSN’iga ravimise ajal last rinnaga toita.

Thiotepa MSN võib kahjustada meeste ja naiste viljakust. Meespatsiendid peavad enne ravi algust küsima nõu sperma säilitamise suhtes.

Autojuhtimine ja masinatega töötamine On tõenäoline, et tiotepa teatud kõrvaltoimed nt pearinglus, peavalu ja ähmane nägemine võivad mõjutada teie võimet juhtida autot või käsitseda masinaid. Kui teil tekivad sellised kõrvaltoimed, ärge juhtige autot ega käsitsege masinaid.

3. Kuidas Thiotepa MSN’i kasutada

Raviarst arvutab teile vajaliku annuse teie kehapindala või kehakaalu ja haiguse järgi.

Kuidas Thiotepa MSN’i manustatakse Thiotepa MSN’i manustab kvalifitseeritud tervishoiutöötaja intravenoosse infusioonina (tilgutiga veeni) pärast viaali sisu lahjendamist. Infusioon kestab 2…4 tundi.

Manustamise sagedus Te saate infusiooni iga 12 või 24 tunni järel. Ravi võib kesta kuni 5 päeva. Manustamise sagedus ja ravi kestus sõltuvad teie haigusest.

4. Võimalikud kõrvaltoimed

Nagu kõik ravimid, võib ka Thiotepa MSN põhjustada kõrvaltoimeid, kuigi kõigil neid ei teki. Thiotepa MSN ravi või siirdamisprotseduuri kõige raskemate kõrvaltoimete hulgas võivad olla:

• vererakkude arvu vähenemine vereringes (ravimi ettenähtud toime, et valmistada teid ette siirdamiseks),
• infektsioon,
• maksahäired, sh maksaveeni ummistumine,
• siirik ründab teie organismi (siiriku peremehevastane reaktsioon),
• hingamisega seotud tüsistused.

Teie arst jälgib regulaarselt teie verepilti ja maksaensüüme, et neid kõrvalnähte avastada ja ravida. Tiotepa kõrvaltoimed võivad esineda teatud sagedusega, mida määratletakse järgmiselt. Väga sageli esinevad kõrvaltoimed (võib esineda rohkem kui 1 inimesel 10-st)

• suurenenud vastuvõtlikkus infektsioonidele
• kogu organismi põletikuline seisund (sepsis)
• vere valgeliblede, vereliistakute ja vere punaliblede arvu vähenemine (aneemia)
• siiratud rakud ründavad teie organismi (siiriku peremehevastane reaktsioon)
• pearinglus, peavalu, ähmane nägemine

• kontrollimatu keha vappumine (krambid)
• kihelus-, kipitus- või tuimustunne (paresteesia)
• liikumisvõime osaline kaotus
• südameseiskus
• iiveldus, oksendamine, kõhulahtisus
• suulimaskestapõletik (mukosiit)
• mao, söögitoru, soolte ärritus
• jämesoolepõletik
• anoreksia, vähenenud söögiisu
• veresuhkru sisalduse tõus
• nahalööve, sügelus, ketendus
• nahavärvi muutus (mitte segamini ajada ikterusega – vt allpool)
• nahapunetus (erüteem)
• juuste väljalangemine
• selja- ja kõhuvalu
• lihase- ja liigesevalu
• südamerütmi kõrvalekalded (arütmia)
• kopsukoe põletik
• maksa suurenemine
• muutused elundite talitluses
• maksaveeni ummistumine
• naha ja silmade kollasus (ikterus)
• kuulmislangus
• lümfivoolu häired
• kõrge vererõhk
• maksa- ja seedeensüümide aktiivsuse suurenemine ning neerunäitajate sisalduse suurenemine
• vere elektrolüütide sisalduse häired
• kehakaalu suurenemine
• palavik, üldine nõrkus, külmavärinad
• verejooks (hemorraagia)
• ninaverejooks
• vedelikupeetusest tingitud üldine paistetus (turse)
• valu või põletik süstimiskohas
• silma sidekesta põletik (konjunktiviit)
• seemnerakkude hulga vähenemine
• tupeverejooks
• menstruatsiooni puudumine (amenorröa)
• mäluhäired
• kehakaalu tõusu ja kasvu aeglustumine
• põie talitluse häired
• testosterooni vähenenud tootmine
• kilpnäärmehormoonide ebapiisav tootmine
• ajuripatsi puudulik talitlus
• segasusseisund

Sageli esinevad kõrvaltoimed (võib esineda kuni 1 inimesel 10-st)

• ärevus, segadus
• mõne ajuarteri ebanormaalne laienemine (ajuarteri aneurüsm)
• kreatiniinisisalduse suurenemine
• allergilised reaktsioonid
• veresoone ummistus (emboolia)
• südamerütmihäired
• südamepuudulikkus
• südame-veresoonkonna puudulikkus
• hapnikupuudus

• vedeliku kogunemine kopsudesse (kopsuturse)
• kopsuverejooks
• hingamisseiskus
• vere esinemine uriinis (hematuuria) ja mõõdukas neerukahjustus
• põiepõletik
• ebamugavustunne urineerimisel ja uriinikoguse vähenemine (düsuuria ja oliguuria)
• lämmastikuühendite (uurea) sisalduse suurenemine vereringes
• roheline kae (katarakt)
• maksakahjustus
• ajuverejooks
• köha
• kõhukinnisus ja soolte ärritus
• soolteummistus
• maomulgustus (perforatsioon)
• muutused lihastoonuses
• rasked lihaste koordinatsiooni häired
• verevalumid vereliistakute vähesuse tõttu
• menopausi sümptomid
• pahaloomuline kasvaja (uut tüüpi pahaloomuline kasvaja teises kohas)
• ebanormaalne ajutegevus
• mehe ja naise viljatus

Aeg-ajalt esinevad kõrvaltoimed (võib esineda kuni 1 inimesel 100-st)

• nahapõletik ja ketendus (erütrodermne psoriaas)
• deliirium, närvilisus, hallutsinatsioonid, rahutus
• seedetrakti haavandid
• südamelihasepõletik (müokardiit)
• kõrvalekalded südametöös (kardiomüopaatia)

Teadmata (olemasolevate andmete alusel ei saa sagedust hinnata)

• kopsuarterite (veresoonte) vererõhu tõus (pulmonaalne arteriaalne hüpertensioon)
• potentsiaalselt kogu keha haarav raske nahakahjustus (nt rasked kahjustused, suured villid jmt), mis võib olla isegi eluohtlik.
• ajuosa (nn valgeaine) kahjustus, mis võib olla isegi eluohtlik (leukoentsepalofaatia)

Kõrvaltoimetest teatamine Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Kõrvaltoimetest võite ka ise teatada www.ravimiamet.ee kaudu. Teatades aitate saada rohkem infot ravimi ohutusest.

5. Kuidas Thiotepa MSN’i säilitada

Hoidke seda ravimit laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas. Ärge kasutage seda ravimit pärast kõlblikkusaega, mis on märgitud karbil ja viaali etiketil pärast „EXP“. Kõlblikkusaeg viitab kuu viimasele päevale.

Hoida ja transportida külmas (2°C…8°C). Mitte lasta külmuda. Pärast lahustamist on ravimi kasutusaegne keemilis-füüsikaline stabiilsus tõestatud 8 tunni jooksul temperatuuril 2°C…8°C.

Pärast lahjendamist on ravimi kasutusaegne keemilis-füüsikaline stabiilsus on tõestatud 24 tunni jooksul temperatuuril 2°C…8°C, ning 4 tunni jooksul, kui ravimit säilitatakse temperatuuril 25°C. Kui preparaadi

manustamiskõlblikuks muutmise ja lahjendamise meetodid ei välista mikrobioloogilise saastatuse ohtu, tuleb ravim kohe ära kasutada. Kui ravimit ei kasutata kohe, vastutab selle säilitamisaja ja -tingimuste eest kasutaja. Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

6. Pakendi sisu ja muu teave Mida

Thiotepa MSN sisaldab Thiotepa MSN 15 mg infusioonilahuse kontsentraadi pulber

• Toimeaine on tiotepa. Üks viaal sisaldab 15 mg tiotepat. Pärast manustamiskõlblikuks muutmist sisaldab üks milliliiter lahust 10 mg tiotepat (10 mg/ml).

Thiotepa MSN 100 mg infusioonilahuse kontsentraadi pulber

• Toimeaine on tiotepa. Üks viaal sisaldab 100 mg tiotepat. Pärast manustamiskõlblikuks muutmist sisaldab üks milliliiter lahust 10 mg tiotepat (10 mg/ml).

• Thiotepa MSN ei sisalda teisi koostisaineid.

Kuidas Thiotepa MSN välja näeb ja pakendi sisu Thiotepa MSN 15 mg infusioonilahuse kontsentraadi pulber Thiotepa MSN on valge lüofiliseeritud pulber, mida turustatakse klaasviaalides; üks viaal sisaldab 15 mg tiotepat. Thiotepa MSN 100 mg infusioonilahuse kontsentraadi pulber Thiotepa MSN on valge lüofiliseeritud pulber, mida turustatakse klaasviaalides; üks viaal sisaldab 100 mg tiotepat.

Ühes karbis on 1 viaal.

Müügiloa hoidja MSN Labs Europe Limited, KW20A, Corradino Park, Paola PLA 3000, Malta Tootja Pharmadox Healthcare Limited KW20A Kordin Industrial Park, Paola, PLA3000, Malta

MSN Labs Europe Limited KW20A Corradino Park, Paola, PLA3000, Malta

See ravim on saanud müügiloa Euroopa Majanduspiirkonna liikmesriikides järgmiste nimetustega: Saksamaa Thiotepa Vivanta Generics 15 mg Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung Thiotepa Vivanta Generics 100 mg Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung Tšehhi Thiotepa MSN Poola Thiotepa MSN Bulgaaria Тиотепа MSN 15 mg прах за концентрат за инфузионен разтвор Тиотепа MSN 100 mg прах за концентрат за инфузионен разтвор Horvaatia Tiotepa MSN 15 mg prašak za koncentrat za otopinu za infuziju Tiotepa MSN 100 mg prašak za koncentrat za otopinu za infuziju Ungari Thiotepa MSN 15 mg por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz Thiotepa MSN 100 mg por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz Leedu Thiotepa MSN 15 mg milteliai infuzinio tirpalo koncentratui Thiotepa MSN 100 mg milteliai infuzinio tirpalo koncentratui Läti Thiotepa MSN 15 mg pulveris infūziju šķīduma koncentrāta pagatavošanai Thiotepa MSN 100 mg pulveris infūziju šķīduma koncentrāta pagatavošanai

Eesti Thiotepa MSN Rumeenia Thiotepa MSN 15 mg pulbere pentru concentrat pentru soluție perfuzabilă Thiotepa MSN 100 mg pulbere pentru concentrat pentru soluție perfuzabilă Slovakkia Thiotepa MSN 15 mg Thiotepa MSN 100 mg Sloveenia Tiotepa MSN 15 mg prašek za koncentrat za raztopino za infundiranje Tiotepa MSN 100 mg prašek za koncentrat za raztopino za infundiranje Infoleht on viimati uuendatud augustis 2026.

Järgmine teave on ainult tervishoiutöötajale:

ETTEVALMISTAMISE JUHEND Thiotepa MSN 15 mg infusioonilahuse kontsentraadi pulber Thiotepa MSN 100 mg infusioonilahuse kontsentraadi pulber Tiotepa

Enne Thiotepa MSN’i ettevalmistamist ja manustamist lugege juhendit.

1. TUTVUSTUS

Thiotepa MSN 15 mg infusioonilahuse kontsentraadi pulber Thiotepa MSN’i turustatakse 15 mg infusioonilahuse kontsentraadi pulbrina. Thiotepa MSN 100 mg infusioonilahuse kontsentraadi pulber Thiotepa MSN’i turustatakse 100 mg infusioonilahuse kontsentraadi pulbrina.

Enne manustamist tuleb Thiotepa MSN muuta manustamiskõlblikuks ja lahjendada.

2. ERIHOIATUSED RAVIMI HÄVITAMISEKS JA MUUKS KÄSITLEMISEKS

Üldine teave Tuleb järgida nõuetekohaseid pahaloomuliste kasvajate vastaste ravimite käsitsemis- ja hävitamisprotseduure. Kõik ülekandeprotseduurid nõuavad aseptilise tehnika ranget järgimist, eelistatud on vertikaalse laminaarvooluga tõmbekapi kasutamine. Nii nagu teistegi tsütotoksiliste ühendite puhul, tuleb Thiotepa MSN lahuse käsitsemisel ja valmistamisel olla ettevaatlik, et vältida lahuse juhuslikku kokkupuudet naha või limaskestadega. Juhuslikul kokkupuutel tiotepaga võivad ilmneda paiksed reaktsioonid. Seetõttu soovitatakse infusioonilahuse ettevalmistamisel kasutada kindaid. Kui tiotepa lahus satub kogemata nahale, tuleb nahka kohe seebi ja veega hoolikalt pesta. Kui tiotepa puutub juhuslikult kokku limaskestadega, tuleb neid kohe hoolikalt veega loputada.

Thiotepa MSN annuse arvutamine Thiotepa MSN’i manustatakse erinevates annustes kombinatsioonis teiste kemoterapeutikumidega enne konventsionaalset vereloome tüvirakkude siirdamist patsientidele, kellel on hematoloogilised haigused või soliidtuumorid. Thiotepa MSN manustamine toimub täiskasvanutel ja lastel sõltuvalt vereloome tüvirakkude siirdamise tüübist (autoloogne või allogeenne) ja haigusest. Annustamine täiskasvanutel

AUTOLOOGNE VERELOOME TÜVIRAKKUDE SIIRDAMINE Hematoloogilised haigused

Soovitatav annus hematoloogiliste haiguste puhul on 125 mg/m2 ööpäevas (3,38 mg/kg ööpäevas) kuni 300 mg/m2 ööpäevas (8,10 mg/kg ööpäevas) igapäevase ühekordse infusioonina, mida manustatakse 2...4 päeva järjest enne autoloogset vereloome tüvirakkude siirdamist, sõltuvalt kombineerimisest teiste kemoterapeutikumidega, nii et annus ei ületa maksimaalset kumulatiivset koguannust 900 mg/m2

(24,32 mg/kg) kogu ettevalmistava ravi jooksul.

LÜMFOOM Soovitatav annus on 125 mg/m2 ööpäevas (3,38 mg/kg ööpäevas) kuni 300 mg/m2 ööpäevas (8,10 mg/kg ööpäevas) igapäevase ühekordse infusioonina, mida manustatakse 2 kuni 4 päeva järjest enne autoloogset vereloome tüvirakkude siirdamist, sõltuvalt kombineerimisest teiste kemoterapeutikumidega, nii et annus ei ületa maksimaalset kumulatiivset koguannust 900 mg/m2 (24,32 mg/kg) kogu ettevalmistava ravi jooksul. KESKNÄRVISÜSTEEMI LÜMFOOM Soovitatav annus on 185 mg/m2 ööpäevas (5 mg/kg ööpäevas) igapäevase ühekordse infusioonina, mida manustatakse 2 päeva järjest enne autoloogset vereloome tüvirakkude siirdamist, nii et annus ei ületa maksimaalset kumulatiivset koguannust 370 mg/m2 (10 mg/kg) kogu ettevalmistava ravi jooksul. HULGIMÜELOOM Soovitatav annus on 150 mg/m2 ööpäevas (4,05 mg/kg ööpäevas) kuni 250 mg/m2 ööpäevas (6,76 mg/kg ööpäevas) igapäevase ühekordse infusioonina, mida manustatakse 3 päeva järjest enne autoloogset vereloome tüvirakkude siirdamist, sõltuvalt kombineerimisest teiste kemoterapeutikumidega, nii et annus ei ületa maksimaalset kumulatiivset koguannust 750 mg/m2 (20,27 mg/kg) kogu ettevalmistava ravi jooksul. Soliidtuumorid

Soovitatav annus soliidtuumorite puhul on 120 mg/m2 ööpäevas (3,24 mg/kg ööpäevas) kuni 250 mg/m2 ööpäevas (6,76 mg/kg ööpäevas), mis manustatakse ühe või kahe igapäevase infusioonina 2...5 päeva järjest enne autoloogset vereloome tüvirakkude siirdamist, sõltuvalt kombineerimisest teiste kemoterapeutikumidega, nii et annus ei ületa maksimaalset kumulatiivset koguannust 800 mg/m2 (21,62 mg/kg) kogu ettevalmistava ravi jooksul.

RINNANÄÄRMEVÄHK Soovitatav annus on 120 mg/m2 ööpäevas (3,24 mg/kg ööpäevas) kuni 250 mg/m2 ööpäevas (6,76 mg/kg ööpäevas) igapäevase ühekordse infusioonina, mida manustatakse 3...5 päeva järjest enne autoloogset vereloome tüvirakkude siirdamist, sõltuvalt kombineerimisest teiste kemoterapeutikumidega, nii et annus ei ületa maksimaalset kumulatiivset koguannust 800 mg/m2 (21,62 mg/kg) kogu ettevalmistava ravi jooksul.

KESKNÄRVISÜSTEEMI KASVAJAD Soovitatav annus on 125mg/m2 ööpäevas (3,38mg/kg ööpäevas) kuni 250 mg/m2 ööpäevas (6,76 mg/kg ööpäevas), mis manustatakse ühe või kahe igapäevase infusioonina 3...4 päeva järjest enne autoloogset vereloome tüvirakkude siirdamist, sõltuvalt kombineerimisest teiste kemoterapeutikumidega, nii et annus ei ületa maksimaalset kumulatiivset koguannust 750 mg/m2 (20,27mg/kg) kogu ettevalmistava ravi jooksul. MUNASARJAVÄHK Soovitatav annus on 250 mg/m2 ööpäevas (6,76 mg/kg ööpäevas) igapäevase ühekordse infusioonina, mida manustatakse 2 päeva järjest enne autoloogset vereloome tüvirakkude siiramist, nii et annus ei ületa maksimaalset kumulatiivset koguannust 500 mg/m2 (13,51 mg/kg) kogu ettevalmistava ravi jooksul.

SUGURAKKUDE KASVAJAD Soovitatav annus on 150 mg/m2 ööpäevas (4,05 mg/kg ööpäevas) kuni 250 mg/m2 ööpäevas (6,76 mg/kg ööpäevas) igapäevase ühekordse infusioonina, mida manustatakse 3 päeva järjest enne autoloogset vereloome tüvirakkude siiramist, sõltuvalt kombineerimisest teiste kemoterapeutikumidega, nii et annus ei ületa maksimaalset kumulatiivset koguannust 750 mg/m2 (20,27 mg/kg) kogu ettevalmistava ravi jooksul. ALLOGEENNE VERELOOME TÜVIRAKKUDE SIIRDAMINE

Hematoloogilised haigused

Soovitatav annus hematoloogiliste haiguste puhul on 185 mg/m2 ööpäevas (5 mg/kg ööpäevas) kuni 481 mg/m2 ööpäevas (13 mg/kg ööpäevas), mis manustatakse ühe või kahe igapäevase infusioonina 1...3 päeva järjest enne allogeenset vereloome tüvirakkude siiramist, sõltuvalt kombineerimisest teiste kemoterapeutikumidega, nii et annus ei ületa maksimaalset kumulatiivset koguannust 555 mg/m2 (15

mg/kg) kogu ettevalmistava ravi jooksul.

LÜMFOOM Soovitatav annus lümfoomi puhul on 370 mg/m2 ööpäevas (10 mg/kg ööpäevas) kaheks jaotatud päevase infusioonina, mida manustatakse enne allogeenset vereloome tüvirakkude siiramist, nii et annus ei ületa maksimaalset kumulatiivset koguannust 370 mg/m2 (10 mg/kg) kogu ettevalmistava ravi jooksul. HULGIMÜELOOM Soovitatav annus on 185 mg/m2 ööpäevas (5 mg/kg ööpäevas) igapäevase ühekordse infusioonina, mida manustatakse enne allogeenset vereloome tüvirakkude siiramist, nii et annus ei ületa maksimaalset kumulatiivset koguannust 185 mg/m2 (5 mg/kg) kogu ettevalmistava ravi jooksul.

LEUKEEMIA Soovitatav annus on 185 mg/m2 ööpäevas (5 mg/kg ööpäevas) kuni 481 mg/m2 ööpäevas (13 mg/kg ööpäevas), mis manustatakse ühe või kahe igapäevase infusioonina 1...2 päeva järjest enne allogeenset vereloome tüvirakkude siiramist, sõltuvalt kombineerimisest teiste kemoterapeutikumidega, nii et annus ei ületa maksimaalset kumulatiivset koguannust 555 mg/m2 (15 mg/kg) kogu ettevalmistava ravi jooksul.

TALASSEEMIA Soovitatav annus on 370 mg/m2 ööpäevas (10 mg/kg ööpäevas) kahe igapäevase infusioonina, mida manustatakse enne allogeenset vereloome tüvirakkude siiramist, nii et annus ei ületa maksimaalset kumulatiivset koguannust 370 mg/m2 (10 mg/kg) kogu ettevalmistava ravi jooksul. Annustamine lastel

AUTOLOOGNE VERELOOME TÜVIRAKKUDE SIIRDAMINE

Soliidtuumorid

Soovitatav annus soliidtuumorite puhul on 150 mg/m2 ööpäevas (6 mg/kg ööpäevas) kuni 350 mg/m2 ööpäevas (14 mg/kg ööpäevas) igapäevase ühekordse infusioonina, mida manustatakse 2...3 päeva järjest enne autoloogset vereloome tüvirakkude siiramist, sõltuvalt kombineerimisest teiste kemoterapeutikumidega, nii et annus ei ületa maksimaalset kumulatiivset koguannust 1 050 mg/m2 (42 mg/kg) kogu ettevalmistava ravi jooksul.

KESKNÄRVISÜSTEEMI KASVAJAD Soovitatav annus on 250 mg/m2 ööpäevas (10 mg/kg ööpäevas) kuni 350 mg/m2 ööpäevas (14 mg/kg ööpäevas) igapäevase ühekordse infusioonina, mida manustatakse 3 päeva järjest enne autoloogset vereloome tüvirakkude siiramist, sõltuvalt kombineerimisest teiste kemoterapeutikumidega, nii et annus ei ületa maksimaalset kumulatiivset koguannust 1050 mg/m2 (42 mg/kg) kogu ettevalmistava ravi jooksul. ALLOGEENNE VERELOOME TÜVIRAKKUDE SIIRDAMINE

Hematoloogilised haigused

Soovitatav annus hematoloogiliste haiguste puhul on 125 mg/m2 ööpäevas (5 mg/kg ööpäevas) kuni 250 mg/m2 ööpäevas (10 mg/kg ööpäevas), mis manustatakse ühe või kahe igapäevase infusioonina 1...3 päeva järjest enne allogeenset vereloome tüvirakkude siiramist, sõltuvalt kombineerimisest teiste kemoterapeutikumidega, nii et annus ei ületa maksimaalset kumulatiivset koguannust 375 mg/m2 (15 mg/kg) kogu ettevalmistava ravi jooksul. LEUKEEMIA Soovitatav annus on 250 mg/m2 ööpäevas (10 mg/kg ööpäevas) kaheks jaotatud päevase infusioonina, mida manustatakse enne allogeenset vereloome tüvirakkude siiramist, nii et annus ei ületa maksimaalset kumulatiivset koguannust 250 mg/m2 (10 mg/kg) kogu ettevalmistava ravi jooksul. TALASSEEMIA Soovitatav annus on 200 mg/m2 ööpäevas (8 mg/kg ööpäevas) kahe igapäevase infusioonina, mida manustatakse enne allogeenset vereloome tüvirakkude siiramist, nii et annus ei ületa maksimaalset

kumulatiivset koguannust 250 mg/m2 (10 mg/kg) kogu ettevalmistava ravi jooksul. REFRAKTOORNE TSÜTOPEENIA Soovitatav annus on 125 mg/m2 ööpäevas (5 mg/kg ööpäevas) igapäevase ühekordse infusioonina, mida manustatakse 3 päeva järjest enne allogeenset vereloome tüvirakkude siiramist, nii et annus ei ületa maksimaalset kumulatiivset koguannust 375 mg/m2 (15 mg/kg) kogu ettevalmistava ravi jooksul. GENEETILISED HAIGUSED Soovitatav annus on 125 mg/m2 ööpäevas (5 mg/kg ööpäevas) igapäevase ühekordse infusioonina, mida manustatakse 2 päeva järjest enne allogeenset vereloome tüvirakkude siiramist, nii et annus ei ületa maksimaalset kumulatiivset koguannust 250 mg/m2 (10 mg/kg) kogu ettevalmistava ravi jooksul. SIRPRAKULINE ANEEMIA Soovitatav annus on 250 mg/m2 ööpäevas (10 mg/kg ööpäevas) kahe igapäevase infusioonina, mida manustatakse enne allogeenset vereloome tüvirakkude siiramist, nii et annus ei ületa maksimaalset kumulatiivset koguannust 250 mg/m2 (10 mg/kg) kogu ettevalmistava ravi jooksul. Manustamiskõlblikuks muutmine Thiotepa MSN 15 mg infusioonilahuse kontsentraadi pulber Thiotepa MSN tuleb manustamiskõlblikuks muuta 1,5 ml steriilse süsteveega. Kasutades nõelaga varustatud süstalt, tõmmake aseptika nõuded järgides süstlasse 1,5 ml steriilset süstevett. Thiotepa MSN 100 mg infusioonilahuse kontsentraadi pulber Thiotepa MSN tuleb manustamiskõlblikuks muuta 10 ml steriilse süsteveega. Kasutades nõelaga varustatud süstalt, tõmmake aseptika nõuded järgides süstlasse10 ml steriilset süstevett. Süstige süstla sisu läbi punnkorgi viaali. Seejärel eemaldage süstal ja nõel ning segage lahust käsitsi, viaali korduvalt ümber pöörates.

Manustamiskõlblikuks muudetud lahused võivad mõnikord olla pärlendavad või sisaldada väikeseid aglomeerunud polümeriseerunud osakesi, mis on tingitud tiotepa polümerisatsioonist, mis on sellele ravimile iseloomulik. Selliseid lahuseid võib siiski kasutada edasiseks lahjendamiseks infusioonikotis.

Järgnev lahjendamine infusioonikotis Manustamiskõlblikuks muudetud lahus on hüpotooniline ja seda tuleb enne manustamist täiendavalt lahjendada 500 ml naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%) süstelahusega (1000 ml, kui annus on suurem kui 500 mg) või sobiva koguse naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%) lahusega saavutamaks Thiotepa MSN lõppkontsentratsiooni 0,5 kuni 1 mg/ml. Manustamine Thiotepa MSN infusioonilahust tuleb enne manustamist visuaalselt kontrollida tahkete osakeste suhtes. Pärlendamise intensiivsus või osakeste aglomeratsioon väheneb oluliselt ja kaob täielikult infusioonikotis edasise lahjendamise käigus, mis näitab, et tegemist ei ole võõrosakestega. Kui lahjendatud lahuses on osakesi näha, tuleb lahus hävitada. Manustage infusioonilahus patsientidele infusioonikomplekti abil, mis sisaldab 0,2 µm filtrit. Filtreerimine ei mõjuta lahuse kangust. Thiotepa MSN’i manustatakse aseptiliselt 2…4 tundi kestva infusioonina toatemperatuuril (ligikaudu 25°C) ja normaalse valguse tingimustes. Enne ja pärast iga infusiooni tuleb püsikateetrit loputada ligikaudu 5 ml naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%) süstelahusega. Hävitamine Thiotepa MSN on ainult ühekordseks kasutamiseks. Kasutamata jäänud ravim või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Thiotepa MSN 15 mg infusioonilahuse kontsentraadi pulber Thiotepa MSN 100 mg infusioonilahuse kontsentraadi pulber

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Thiotepa MSN 15 mg infusioonilahuse kontsentraadi pulber Üks viaal pulbriga sisaldab 15 mg tiotepat. Pärast manustamiskõlblikuks muutmist 1,5 ml süsteveega sisaldab üks milliliiter lahust 10 mg tiotepat (10 mg/ml).

Thiotepa MSN 100 mg infusioonilahuse kontsentraadi pulber Üks viaal pulbriga sisaldab 100 mg tiotepat. Pärast manustamiskõlblikuks muutmist 10 ml süsteveega sisaldab üks milliliiter lahust 10 mg tiotepat (10 mg/ml). INN. Thiotepum

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Infusioonilahuse kontsentraadi pulber. Valge lüofiliseeritud pulber.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Thiotepa MSN on näidustatud koos teiste kemoterapeutikumidega:

• ettevalmistava ravina kas koos kogu keha kiiritamisega või ilma selleta enne allogeenset või autoloogset vereloome tüvirakkude siirdamist hematoloogiliste haiguste korral täiskasvanutel ja lastel;
• kui suures annuses keemiaravi koos vereloome tüvirakkude siirdamisega on asjakohane soliidtuumorite raviks täiskasvanutel ja lastel.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Thiotepa MSN manustamine võib toimuda üksnes vereloome tüvirakkude siirdamise ettevalmistava ravi kogemusega arsti järelevalve all. Annustamine Thiotepa MSN’i manustatakse erinevates annustes koos teiste kemoterapeutikumidega enne vereloome tüvirakkude siirdamist patsientidele, kellel on hematoloogiline haigus või soliidtuumor. Thiotepa MSN annustamine täiskasvanutel ja lastel sõltub vereloome tüvirakkude siirdamise tüübist (autoloogne või allogeenne) ja haigusest.

Täiskasvanud AUTOLOOGNE VERELOOME TÜVIRAKKUDE SIIRDAMINE

Hematoloogilised haigused

Soovitatav annus hematoloogiliste haiguste puhul on 125 mg/m2 ööpäevas (3,38 mg/kg ööpäevas) kuni 300 mg/m2 ööpäevas (8,10 mg/kg ööpäevas) igapäevase ühekordse infusioonina, mida manustatakse 2...4 päeva järjest enne autoloogset vereloome tüvirakkude siirdamist, sõltuvalt kombineerimisest teiste kemoterapeutikumidega, nii et annus ei ületa maksimaalset kumulatiivset koguannust 900 mg/m2 (24,32 mg/kg) kogu ettevalmistava ravi jooksul. LÜMFOOM Soovitatav annus on 125 mg/m2 ööpäevas (3,38 mg/kg ööpäevas) kuni 300 mg/m2 ööpäevas (8,10 mg/kg ööpäevas) igapäevase ühekordse infusioonina, mida manustatakse 2...4 päeva järjest enne autoloogset vereloome tüvirakkude siirdamist, sõltuvalt kombineerimisest teiste kemoterapeutikumidega, nii et annus ei ületa maksimaalset kumulatiivset koguannust 900 mg/m2 (24,32 mg/kg) kogu ettevalmistava ravi jooksul.

KESKNÄRVISÜSTEEMI LÜMFOOM Soovitatav annus on 185 mg/m2 ööpäevas (5 mg/kg ööpäevas) igapäevase ühekordse infusioonina, mida manustatakse 2 päeva järjest enne autoloogset vereloome tüvirakkude siirdamist, nii et annus ei ületa maksimaalset kumulatiivset koguannust 370 mg/m2 (10 mg/kg) kogu ettevalmistava ravi jooksul.

HULGIMÜELOOM Soovitatav annus on 150 mg/m2 ööpäevas (4,05 mg/kg ööpäevas) kuni 250 mg/m2 ööpäevas (6,76 mg/kg ööpäevas) igapäevase ühekordse infusioonina, mida manustatakse 3 päeva järjest enne autoloogset vereloome tüvirakkude siirdamist, sõltuvalt kombineerimisest teiste kemoterapeutikumidega, nii et annus ei ületa maksimaalset kumulatiivset koguannust 750 mg/m2 (20,27 mg/kg) kogu ettevalmistava ravi jooksul.

Soliidtuumorid Soovitatav annus soliidtuumorite puhul on 120 mg/m2 ööpäevas (3,24 mg/kg ööpäevas) kuni 250 mg/m2 ööpäevas (6,76 mg/kg ööpäevas), mis manustatakse ühe või kahe igapäevase infusioonina 2...5 päeva järjest enne autoloogset vereloome tüvirakkude siirdamist, sõltuvalt kombineerimisest teiste kemoterapeutikumidega, nii et annus ei ületa maksimaalset kumulatiivset koguannust 800 mg/m2 (21,62 mg/kg) kogu ettevalmistava ravi jooksul.

RINNANÄÄRMEVÄHK Soovitatav annus on 120 mg/m2 ööpäevas (3,24 mg/kg ööpäevas) kuni 250 mg/m2 ööpäevas (6,76 mg/kg ööpäevas) igapäevase ühekordse infusioonina, mida manustatakse 3...5 päeva järjest enne autoloogset vereloome tüvirakkude siirdamist, sõltuvalt kombineerimisest teiste kemoterapeutikumidega, nii et annus ei ületa maksimaalset kumulatiivset koguannust 800 mg/m2 (21,62 mg/kg) kogu ettevalmistava ravi jooksul.

KESKNÄRVISÜSTEEMI KASVAJAD Soovitatav annus on 125 mg/m2 ööpäevas (3,38 mg/kg ööpäevas) kuni 250 mg/m2 ööpäevas (6,76 mg/kg ööpäevas), mis manustatakse ühe või kahe igapäevase infusioonina 3...4 päeva järjest enne autoloogset vereloome tüvirakkude siirdamist, sõltuvalt kombineerimisest teiste kemoterapeutikumidega, nii et annus ei ületa maksimaalset kumulatiivset koguannust 750 mg/m2 (20,27 mg/kg) kogu ettevalmistava ravi jooksul.

MUNASARJAVÄHK Soovitatav annus on 250 mg/m2 ööpäevas (6,76 mg/kg ööpäevas) igapäevase ühekordse infusioonina, mida manustatakse 2 päeva järjest enne autoloogset vereloome tüvirakkude siirdamist, nii et annus ei ületa maksimaalset kumulatiivset koguannust 500 mg/m2 (13,51 mg/kg) kogu ettevalmistava ravi jooksul. SUGURAKKUDE KASVAJAD Soovitatav annus on 150 mg/m2 ööpäevas (4,05 mg/kg ööpäevas) kuni 250 mg/m2 ööpäevas (6,76 mg/kg ööpäevas) igapäevase ühekordse infusioonina, mida manustatakse 3 päeva järjest enne autoloogset vereloome tüvirakkude siirdamist, sõltuvalt kombineerimisest teiste kemoterapeutikumidega, nii et annus ei ületa

maksimaalset kumulatiivset koguannust 750 mg/m2 (20,27 mg/kg) kogu ettevalmistava ravi jooksul.

ALLOGEENNE VERELOOME TÜVIRAKKUDE SIIRDAMINE

Hematoloogilised haigused Soovitatav annus hematoloogiliste haiguste puhul on 185 mg/m2 ööpäevas (5 mg/kg ööpäevas) kuni 481 mg/m2 ööpäevas (13 mg/kg ööpäevas), mis manustatakse ühe või kahe igapäevase infusioonina 1...3 päeva järjest enne allogeenset vereloome tüvirakkude siirdamist, sõltuvalt kombineerimisest teiste kemoterapeutikumidega, nii et annus ei ületa maksimaalset kumulatiivset koguannust 555 mg/m2 (15 mg/kg) kogu ettevalmistava ravi jooksul. LÜMFOOM Soovitatav annus lümfoomi puhul on 370 mg/m2 ööpäevas (10 mg/kg ööpäevas) kahe igapäevase infusioonina, mida manustatakse enne allogeenset vereloome tüvirakkude siirdamist, nii et annus ei ületa maksimaalset kumulatiivset koguannust 370 mg/m2 (10 mg/kg) kogu ettevalmistava ravi jooksul. HULGIMÜELOOM Soovitatav annus on 185 mg/m2 ööpäevas (5 mg/kg ööpäevas) igapäevase ühekordse infusioonina, mida manustatakse enne allogeenset vereloome tüvirakkude siirdamist, nii et annus ei ületa maksimaalset kumulatiivset koguannust 185 mg/m2 (5 mg/kg) kogu ettevalmistava ravi jooksul.

LEUKEEMIA Soovitatav annus on 185 mg/m2 ööpäevas (5 mg/kg ööpäevas) kuni 481 mg/m2 ööpäevas (13 mg/kg ööpäevas), mis manustatakse ühe või kahe igapäevase infusioonina 1...2 päeva järjest enne allogeenset vereloome tüvirakkude siirdamist, sõltuvalt kombineerimisest teiste kemoterapeutikumidega, nii et annus ei ületa maksimaalset kumulatiivset koguannust 555 mg/m2 (15 mg/kg) kogu ettevalmistava ravi jooksul.

TALASSEEMIA Soovitatav annus on 370 mg/m2 ööpäevas (10 mg/kg ööpäevas), mis manustatakse kahe igapäevase infusioonina enne allogeenset vereloome tüvirakkude siirdamist, nii et annus ei ületa maksimaalset kumulatiivset koguannust 370 mg/m2 (10 mg/kg) kogu ettevalmistava ravi jooksul.

Lapsed

AUTOLOOGNE VERELOOME TÜVIRAKKUDE SIIRDAMINE

Soliidtuumorid Soovitatav annus soliidtuumorite puhul on 150 mg/m2 ööpäevas (6 mg/kg ööpäevas) kuni 350 mg/m2 ööpäevas (14 mg/kg ööpäevas) igapäevase ühekordse infusioonina, mida manustatakse 2...3 päeva järjest enne autoloogset vereloome tüvirakkude siirdamist, sõltuvalt kombineerimisest teiste kemoterapeutikumidega, nii et annus ei ületa maksimaalset kumulatiivset koguannust 1050 mg/m2 (42 mg/kg) kogu ettevalmistava ravi jooksul.

KESKNÄRVISÜSTEMI KASVAJAD Soovitatav annus on 250 mg/m2 ööpäevas (10 mg/kg ööpäevas) kuni 350 mg/m2 ööpäevas (14 mg/kg ööpäevas) igapäevase ühekordse infusioonina, mida manustatakse 3 päeva järjest enne autoloogset vereloome tüvirakkude siirdamist, sõltuvalt kombineerimisest teiste kemoterapeutikumidega, nii et annus ei ületa maksimaalset kumulatiivset koguannust 1050 mg/m2 (42 mg/kg) kogu ettevalmistava ravi jooksul. ALLOGEENNE VERELOOME TÜVIRAKKUDE SIIRDAMINE

Hematoloogilised haigused

Soovitatav annus hematoloogiliste haiguste puhul on 125 mg/m2 ööpäevas (5 mg/kg ööpäevas) kuni 250 mg/m2 ööpäevas (10 mg/kg ööpäevas), mis manustatakse ühe või kahe igapäevase infusioonina 1...3 päeva järjest enne allogeenset vereloome tüvirakkude siirdamist, sõltuvalt kombineerimisest teiste kemoterapeutikumidega, nii et annus ei ületa maksimaalset kumulatiivset koguannust 375 mg/m2 (15 mg/kg) kogu ettevalmistava ravi jooksul. LEUKEEMIA Soovitatav annus on 250 mg/m2 ööpäevas (10 mg/kg ööpäevas) kahe igapäevase infusioonina, mida manustatakse enne allogeenset vereloome tüvirakkude siirdamist, nii et annus ei ületa maksimaalset kumulatiivset koguannust 250 mg/m2 (10 mg/kg) kogu ettevalmistava ravi jooksul.

TALASSEEMIA Soovitatav annus on 200 mg/m2 ööpäevas (8 mg/kg ööpäevas) kuni 250 mg/m2 ööpäevas (10 mg/kg ööpäevas) kahe igapäevase infusioonina, mida manustatakse enne allogeenset vereloome tüvirakkude siirdamist, nii et annus ei ületa maksimaalset kumulatiivset koguannust 250 mg/m2 (10 mg/kg) kogu ettevalmistava ravi jooksul.

REFRAKTOORNE TSÜTOPEENIA Soovitatav annus on 125 mg/m2 ööpäevas (5 mg/kg ööpäevas) igapäevase ühekordse infusioonina, mida manustatakse 3 päeva järjest enne allogeenset vereloome tüvirakkude siirdamist, nii et annus ei ületa maksimaalset kumulatiivset koguannust 375 mg/m2 (15 mg/kg) kogu ettevalmistava ravi jooksul.

GENEETILISED HAIGUSED Soovitatav annus on 125 mg/m2 ööpäevas (5 mg/kg ööpäevas) igapäevase ühekordse infusioonina, mida manustatakse 2 päeva järjest enne allogeenset vereloome tüvirakkude siirdamist, nii et annus ei ületa maksimaalset kumulatiivset koguannust 250 mg/m2 (10 mg/kg) kogu ettevalmistava ravi jooksul.

SIRPRAKULINE ANEEMIA Soovitatav annus on 250 mg/m2 ööpäevas (10 mg/kg ööpäevas) kahe igapäevase infusioonina, mida manustatakse enne allogeenset vereloome tüvirakkude siirdamist, nii et annus ei ületa maksimaalset kumulatiivset koguannust 250 mg/m2 (10 mg/kg) kogu ettevalmistava ravi jooksul.

Patsientide erirühmad Neerukahjustus Uuringuid neerukahjustusega patsientidel ei ole läbi viidud. Et tiotepa ja selle metaboliidid erituvad uriini kaudu vähe, ei soovitata kerge või mõõduka neerukahjustusega patsientidel annust muuta. Siiski on soovitatav olla ettevaatlik (vt lõigud 4.4 ja 5.2). Maksakahjustus Uuringuid maksakahjustusega patsientidel ei ole läbi viidud. Et tiotepa metaboliseerub peamiselt maksa kaudu, on vaja olla ettevaatlik tiotepa kasutamisegamaksakahjustusega ja eelkõige raske maksakahjustusega patsientide puhul. Maksanäitajate mööduvate muutuste korral ei ole annuse muutmine soovitatav (vt lõik 4.4).

Eakad Tiotepa manustamist eakatel patsientidel ei ole eraldi uuritud. Kliiniliste uuringute käigus manustati ka üle 65 aasta vanustele patsientidele sama kumulatiivne annus nagu teistele patsientidele. Annuse muutmist ei peetud vajalikuks. Manustamisviis Thiotepa MSN’i võib manustada üksnes kvalifitseeritud tervishoiutöötaja intravenoosse infusioonina 2…4 tunni jooksul tsentraalse veeni kateetri kaudu. Iga viaali sisu tuleb manustamiskõlblikuks muuta Thiotepa MSN 15 mg puhul 1,5 ml ja Thiotepa MSN 100 mg puhul 10 ml steriilse süsteveega. Enne manustamist tuleb lahustatud ravim täiendavalt lahjendada 500 ml

naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%) süstelahuses (1000 ml, kui annus on suurem kui 500 mg). Juhul, kui laste raviks kasutamisel on annus väiksem kui 250 mg, võib Thiotepa MSN lõppkontsentratsiooni 0,5...1 mg/ml saavutamiseks kasutada sobivat kogust naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%) süstelahust. Ravimpreparaadi manustamiskõlblikuks muutmise ja edasise lahjendamise juhised vt lõik 6.6.

Enne ravimi käsitsemist või manustamist tuleb järgida ettevaatusabinõusid Juhuslikul kokkupuutel tiotepaga võivad ilmneda paiksed reaktsioonid. Seetõttu soovitatakse infusioonilahuse ettevalmistamisel kasutada kindaid. Kui tiotepa lahus satub kogemata nahale, tuleb nahka kohe seebi ja veega hoolikalt pesta. Kui tiotepa puutub juhuslikult kokku limaskestadega, tuleb neid kohe hoolikalt veega loputada (vt lõik 6.6).

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine suhtes. Rasedus ja imetamine (vt lõik 4.6). Manustamine koos kollapalaviku vaktsiini ning viiruste ja bakterite elusvaktsiinidega (vt lõik 4.5).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Tiotepa kasutamisel vastavalt soovitatavale annusele ja manustamisskeemile on ravitulemuseks tugeva müelosupressiooni teke kõigil patsientidel. Välja võib areneda raske granulotsütopeenia, trombotsütopeenia, aneemia või nende mis tahes kombinatsioon. Ravi ajal ja kuni täieliku taastumiseni tuleb sageli jälgida täielikku verepilti, kaasa arvatud leukotsüütide valem ja trombotsüütide sisaldus. Vastavalt meditsiinilisele näidustusele tuleb kasutada trombotsüütide ja erütrotsüütide ülekandeid ning kasvufaktoreid, näiteks granulotsüütide kolooniaid stimuleeriv faktor (G-CSF, granulocyte-colony stimulating factor). Tiotepaga ravimise ajal ja pärast siirdamist on igapäevane leukotsüütide ja trombotsüütide sisalduse määramine soovitatav vähemalt 30 päeva jooksul. Infektsioonide vältimiseks ja ravimiseks neutropeenia perioodil tuleb kaaluda infektsioonivastaste (antibakteriaalsete, antifungaalsete, antiviraalsete) preparaatide profülaktilist või empiirilist kasutamist. Tiotepa kasutamist maksakahjustusega patsientidel ei ole uuritud. Et tiotepa metabolism toimub peamiselt maksa kaudu, tuleb tiotepa kasutamisel olla ettevaatlik varasema maksakahjustusega, eriti aga raske maksakahjustusega patsientidel. Nende patsientide ravimisel on hepatotoksiliste toimete varaseks avastamiseks soovitatav siirdamisjärgselt regulaarselt jälgida seerumi transaminaaside ja aluselise fosfataasi aktiivsust ning bilirubiini kontsentratsiooni.

Patsientidel, kes on saanud eelnevalt kiiritusravi, mis on suurem või võrdne kolme tsükli keemiaraviga, või kellele on juba varem tehtud vereloome tüvirakkude siirdamine, võib olla suurem maksaveenide oklusiooni tekke oht (vt lõik 4.8).

Ettevaatlik tuleb olla patsientide puhul, kellel on esinenud südamehaigusi. Tiotepat saavatel patsientidel tuleb südametööd regulaarselt jälgida. Ettevaatlik tuleb olla patsientide puhul, kellel on esinenud neeruhaigusi. Tiotepaga ravimise ajal tuleb kaaluda neerufunktsiooni regulaarset jälgimist.

Tiotepa võib põhjustada pulmonaalset toksilisust, mis võib võimendada teiste tsütotoksiliste ainete (busulfaan, fludarabiin ja tsüklofosfamiid) mõju (vt lõik 4.8). Eelnev aju või kraniospinaalne kiiritusravi võib põhjustada tõsiseid toksilisi reaktsioone (nt entsefalopaatia). Patsiendile tuleb selgitada, et tiotepa kui inimestel tuntud kantserogeeniga kaasneb sekundaarsete pahaloomuliste kasvajate tekkeriski suurenemine.

Kasutamine koos nõrgestatud elusvaktsiinidega (v.a kollapalaviku vaktsiinid), fenütoiini ja fosfenütoiiniga ei ole

soovitatav (vt lõik 4.5).

Tiotepat ei tohi manustada samaaegselt tsüklofosfamiidiga, kui sama ettevalmistav raviskeem sisaldab mõlemat ravimit. Thiotepa MSN’i tuleb manustada pärast tsüklofosfamiidi infusiooni lõppu (vt lõik 4.5). Tiotepa ja CYP2B6 või CYP3A4 inhibiitorite samaaegsel kasutamisel tuleb patsiente kliiniliselt hoolikalt jälgida (vt lõik 4.5). Nagu enamik alküülivatest ainetest, võib ka tiotepa kahjustada meeste või naiste fertiilsust. Meespatsiendid peavad enne ravi algust otsima võimalust sperma külmsäilitamiseks ning ei tohi eostada last ravi ajal ja vähemalt 3 kuu jooksul pärast ravi lõppu. Rasestumisvõimelised naised peavad kasutama efektiivseid rasestumisvastaseid vahendeid ravi ajal ja vähemalt 6 kuu jooksul pärast ravi lõppu (vt lõik 4.6).

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Spetsiifilised koostoimed tiotepaga Viiruste ja bakterite elusvaktsiine ei tohi manustada patsientidele, kes saavad ravi immunosupressiivse kemoterapeutikumiga, ning ravi lõpetamise ja vaktsineerimise vahele peab jääma vähemalt kolm kuud. Tiotepa metabolism toimub CYP2B6 ja CYP3A4 kaudu. Koosmanustamine CYP2B6 inhibiitoritega (nt klopidogreel ja tiklopidiin) või CYP3A4 inhibiitoritega (nt seentevastased asoolid, makroliidid, nagu erütromütsiin, klaritromütsiin, telitromütsiin ning proteaasi inhibiitorid) võib suurendada tiotepa sisaldust vereplasmas ning vähendada aktiivse metaboliidi TEPA sisaldust vereplasmas. Manustamine koos tsütokroomi P450 indutseerijatega (nt rifampitsiin, karbamasepiin, fenobarbitaal) võib suurendada tiotepa metabolismi, mis tõstab aktiivse metaboliidi sisaldust vereplasmas. Seetõttu tuleb tiotepa manustamisel koos nimetatud ravimitega patsiente hoolikalt jälgida.

Tiotepa on CYP2B6 nõrk inhibiitor ja võib seetõttu suurendada CYP2B6 kaudu metaboliseeruvate ainete (nt ifosfamiid, tamoksifeen, bupropioon, efavirents ja tsüklofosfamiid) sisaldust vereplasmas. CYP2B6 katalüüsib tsüklofosfamiidi metaboolset konversiooni selle aktiivseks vormiks 4-hüdroksütsüklofosfamiidiks (4-OHCP) ning selle manustamine koos tiotepaga võib seetõttu vähendada aktiivse 4-OHCP sisaldust. Seepärast tuleb tiotepa manustamise ajal koos nimetatud ravimitega patsienti kliiniliselt jälgida.

Samaaegse kasutamise vastunäidustused Kollapalaviku vaktsiin: oht surmaga lõppeva vaktsiinist tingitud generaliseerunud haiguse tekkeks. Üldiselt ei tohi viiruste ja bakterite elusvaktsiine manustada patsiendile, kellele manustatakse immunosupressiivset kemoterapeutikumi, ning ravi lõpetamise ja vaktsineerimise vahele peab jääma vähemalt kolm kuud.

Samaaegne kasutamine ei ole soovitatav järgmistel juhtudel: Nõrgestatud elusvaktsiinid (v.a. kollapalavik): potentsiaalselt surmaga lõppeva süsteemse haiguse tekke risk. Risk on suurem patsientidel, kelle immuunsus on olemasoleva haiguse tõttu juba vähenenud. Selle asemel tuleb võimaluse korral kasutada inaktiveeritud viiruse vaktsiini (poliomüeliit).

Fenütoiin: krampide sagenemise risk, mis tuleneb fenütoiini imendumise vähenemisest seedetraktis, mida põhjustab tsütotoksiline ravim, samuti tsütotoksilise ravimi toksilisuse suurenemise ja efektiivsuse kadumise risk, mis on tingitud fenütoiini maksametabolismi suurenemisest. Samaaegsel kasutamisel tuleb arvesse võtta järgmist: Tsüklosporiin, takroliimus: liigne immunosupressioon koos lümfoproliferatiivse haiguse riskiga.

Alküülivad kemoterapeutikumid, kaasa arvatud tiotepa, pärsivad vereplasma pseudokoliinesteraasi aktiivsust 35%…70%. Suktsinüülkoliini mõju võib pikeneda 5...15 minutit.

Tiotepat ei tohi manustada samaaegselt tsüklofosfamiidiga, kui mõlemad ravimid kuuluvad samasse ettevalmistavasse raviskeemi. Thiotepa MSN’i tuleb manustada pärast tsüklofosfamiidi infusiooni lõppu.

Tiotepa ja teiste müelosupressiivsete või müelotoksiliste ainete (nt tsüklofosfamiid, melfalaan, busulfaan, fludarabiin, treosulfaan) samaaegne kasutamine võib suurendada hematoloogiliste kõrvaltoimete riski, mida põhjustab kõnealuste ravimite toksilisusprofiilide kattumine. Kõigile tsütotoksilistele ainetele omased koostoimed Pahaloomuliste kasvajate korral esineva tromboosiriski suurenemise tõttu on antikoagulantravi kasutamine sage. Koagulatsioonitaseme suur isikutevaheline varieeruvus pahaloomulise kasvajaga patsientidel ning võimalikud suukaudsete antikoagulantide ja kemoteraapia koostoimed eeldavad sagedasemat INRi (rahvusvaheline standardiseeritud suhe) kontrollimist patsientidel, keda on otsustatud ravida suukaudsete antikoagulantidega.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasestumisvõimelised naised/meeste ja naiste kontratseptsioon Rasestumisvõimelised naised peavad ravi ajal ja vähemalt 6 kuu jooksul pärast ravi lõppu kasutama efektiivseid rasestumisvastaseid vahendeid. Meespatsiendid ei tohi eostada last ravi ajal ja vähemalt 3 kuu jooksul pärast ravi lõppemist (vt lõik 5.3).

Rasedus Tiotepa kasutamise kohta raseduse ajal andmed puuduvad. Prekliinilised uuringud on näidanud, et tiotepa põhjustab sarnaselt enamikele alküülivatele ainetele embrüo/loote surma ja väärarenguid (vt lõik 5.3). Seetõttu on tiotepa raseduse ajal vastunäidustatud.

Imetamine On teadmata, kas tiotepa eritub rinnapiima. Ravimi farmakoloogiliste omaduste ja potentsiaalse toksilisuse tõttu rinnaga toidetavale vastsündinule/imikule on imetamine ravi ajal tiotepaga vastunäidustatud.

Fertiilsus Nagu enamik alküülivatest ainetest, võib tiotepa kahjustada mehe või naise fertiilsust. Meespatsiendid peavad otsima enne ravi algust võimalust sperma külmsäilitamiseks (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Thiotepa MSN mõjutab tugevalt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Seda võivad samuti mõjutada teatud kõrvaltoimed, nt pearinglus, peavalu ja ähmane nägemine.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Tiotepa ohutust on uuritud kõrvalnähtude põhjaliku ülevaate alusel, mis on koostatud kliiniliste uuringute avaldatud andmete põhjal. Kõnealustes uuringutes manustati tiotepat vereloome tüvirakkude siirdamist ettevalmistava ravina 6 588 täiskasvanule ja 902 lapsele. Hematoloogilisi, maksa- ja hingamissüsteemi raskeid toksilisi toimeid peeti ettevalmistava ravi ja siirdamisprotsessi eeldatavateks tagajärgedeks. Nende tagajärgede hulka kuuluvad infektsioonid ja siiriku peremehevastane reaktsioon haigusena (GvHD, graft versus host disease), mis olid eriti allogeense vereloome tüvirakkude siirdamise korral peamised, ent kaudsed haigestumise ja suremuse põhjused. Kõige sagedamad kõrvaltoimed, mida tiotepat sisaldavate erinevate ettevalmistavate raviskeemide puhul täheldati, olid infektsioonid, tsütopeenia, äge GvHD ja krooniline GvHD, gastrointestinaalsed häired,

hemorraagiline tsüstiit ja limaskestapõletik.

Leukoentsefalopaatia Täiskasvanutel ja lastel, kes olid eelnevalt saanud mitu korda keemiaravi (sh metotreksaadi- ja kiiritusravi), täheldati pärast tiotepaga ravimist leukoentsepalofaatiat. Mõnel juhul lõppes see surmaga. Kõrvaltoimete loend tabelina Täiskasvanud Kõrvaltoimed mida peeti vähemalt tõenäoliselt seotuks tiotepat sisaldava raviga ja mida täheldati täiskasvanud patsientidel ning millest teatati rohkem kui üksikjuhul, on esitatud allpool organsüsteemi klasside ja esinemissageduse kaupa. Iga esinemissageduse rühma puhul esitatakse kõrvaltoimed tõsiduse vähenemise järjekorras. Esinemissagedused on määratletud järgmiselt: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg- ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000) väga harv (< 1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Organsüsteemi Väga sage Sage Aeg-ajalt Teadmata klass

Infektsioonid ja Suurenenud Toksilise šoki infestatsioonid vastuvõtlikkus sündroom Hea- ja Raviga seotud pahaloomulised ning sekundaarne täpsustamata pahaloomuline kasvajad (sealhulgas kasvaja tsüstid ja polüübid)

Vere- ja Leukopeenia lümfisüsteemi häired Trombotsütopeenia

Immuunsüsteemi Äge GvHD Ülitundlikkus häired Krooniline GvHD Endokriinsüsteemi Hüpopituitarism häired Ainevahetus- ja Anoreksia toitumishäired Vähenenud söögiisu

Psühhiaatrilised Segasusseisund Ärevus Deliirium häired Muutused vaimses Närvilisus

Närvisüsteemi häired Pearinglus Peavalu Ajuarteri Leukoentsefalo-

Silma kahjustused Konjunktiviit Katarakt Kõrva ja labürindi Nõrgenenud kahjustused kuulmine Südame häired Arütmia Tahhükardia Kardiomüopaatia Vaskulaarsed häired Lümfödeem Hemorraagia Respiratoorsed, Idiopaatiline Kopsuturse Köha Hüpoksia rindkere ja kopsupõletiku Pneumoniit mediastiinumi häired sündroom Seedetrakti häired Iiveldus Stomatiit Kõhukinnisus Seedetrakti haavand

Maksa- ja sapiteede Maksaveeni häired okulsioon Naha ja nahaaluskoe Lööve Kihelus Erüteem Pigmentatsioonihä Rasked toksilised kahjustused Alopeetsia ire nahareaktsioonid,

Lihaste, luustiku ja Seljavalu sidekoe kahjustused Lihasevalu

Neerude ja kuseteede Hemorraagiline Düsuuria häired tsüstiit Oliguuria Reproduktiivse Asoospermia Menopausi süsteemi ja Amenorröa sümptomid rinnanäärme häired Tupeverejooks Naiste viljatus Üldised häired ja Palavik Asteenia Mitme elundi manustamiskoha Külmavärinad puudulikkus Valu reaktsioonid Üldine turse Põletik Uuringud Kehakaalu tõus Vere Vere

Lapsed Kõrvalnähud, mida peeti vähemalt tõenäoliselt seotuks tiotepat sisaldava ettevalmistava raviga ja mida täheldati lapspatsientidel ning millest teatati rohkem kui ühel üksikjuhul, on esitatud allpool organsüsteemi klasside ja esinemissageduse kaupa. Iga esinemissageduse rühma puhul esitatakse kõrvaltoimed tõsiduse vähenemise järjekorras. Esinemissagedused on määratletud järgmiselt: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg- ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000) väga harv (< 1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel)

Organsüsteemi klass Väga sage Sage Teadmata

Infektsioonid ja infestatsioonid Suurenenud Trombotsütopeeniline

Hea-, pahaloomulised ja Raviga seotud täpsustamata kasvajad sekundaarne (sealhulgas tsüstid ja polüübid) pahaloomuline Vere- ja lümfisüsteemi häired Trombotsütopeenia Immuunsüsteemi häired Äge GvHD Endokriinsüsteemi häired Hüpopituitarism Ainevahetus- ja toitumishäired Anoreksia Psühhiaatrilised häired Muutused vaimses Üldisest kliinilisest Närvisüsteemi häired Peavalu Ataksia Leukoentsefalopaati Kõrva ja labürindi kahjustused Nõrgenenud Südame häired Südameseiskus Südameveresoon- Vaskulaarsed häired Hemorraagia Hüpotensioon Respiratoorsed, rindkere ja Pneumoniit Idiopaatiline Pulmonaalne mediastiinumi häired kopsupõletiku arteriaalne Seedetrakti häired Iiveldus Stomatiit Enteriit

Maksa- ja sapiteede häired Maksaveeni Maksakahjustus

Naha ja nahaaluskoe Lööve Erüteem Rasked toksilised kahjustused Ketendus nahareaktsioonid, sh Lihaste, luustiku ja sidekoe Kasvupeetus kahjustused Neerude ja kuseteede häired Põie talitluse häired Neerupuudulikkus Üldised häired ja Palavik manustamiskoha reaktsioonid Limaskestapõletik Uuringud Vere Vere uureasisalduse Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

Tiotepa kohta ei ole teada üleannustamise juhte. Kõige tähtsamateks kõrvaltoimeteks võimaliku üleannustamise puhul on müeloablatsioon ja pantsütopeenia. Tiotepa jaoks ei leidu teadaolevat antidooti. Hoolikalt on vaja kontrollida hematoloogilist seisundit ja meditsiinilise näidustuse korral tuleb rakendada jõulisi toetava ravi meetmeid.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline grupp: kasvajavastased ained, alküülivad ained, ATC-kood: L01AC01

Toimemehhanism Tiotepa on polüfunktsionaalne tsütotoksiline aine, mis keemiliselt ja farmakoloogiliselt on suguluses lämmastikipriidiga. Tiotepa radiomimeetiline toime usutakse avalduvat etüleenimiini radikaalide vabanemisel, mis, sarnaselt kiiritusravi puhul esinevaga, lõhuvad DNA ahelad guaniini alküülimisel N-7 positsioonis, lõhkudes seose puriinaluse ja suhkru vahel ning vabastades alküülitud guaniini. Kliiniline ohutus ja efektiivsus Ettevalmistav ravi peab tagama tsütoreduktsiooni ja ideaaljuhul haiguse kõrvaldamise. Tiotepa annust piiravaks toksiliseks toimeks on luuüdi ablatsioon, mis võimaldab infusiooni annust autoloogse vereloome tüvirakkude siirdamise puhul oluliselt suurendada. Allogeense vereloome tüvirakkude siirdamise puhul peab ettevalmistav ravi olema piisavalt immunosupressiivne ning müeloablatiivne, et saada jagu hülgamisreaktsioonist. Tänu oma väga headele müeloablatiivsetele omadustele tugevdab tiotepa patsiendi immunosupressiooni ja müeloablatsiooni ning seeläbi siiriku sobitumist. See kompenseerib GvHD-ga seotud siirik-leukeemia- vastu efekti kadumise. Alküüliva ainena on tiotepa in vitro kasvajaraku kasvu kõige tugevam inhibiitor, vajades seejuures väikseimat ravimisisalduse suurendamist. Tänu tiotepa ekstramedullaarse toksilisuse puudumisele, kuigi kasutatud on müelotoksilistest annustest suuremaid annuseid, on tiotepat kasutatud juba aastakümneid koos teiste kemoterapeutikumidega enne autoloogset või allogeenset vereloome tüvirakkude siirdamist. Järgmiseks esitatakse kliiniliste uuringute kokkuvõtlikud tulemused, mis kinnitavad tiotepa tõhusust:

Autoloogne vereloome tüvirakkude siirdamine

Hematoloogilised haigused Siiriku sobitumine: tiotepat sisaldav ettevalmistav ravi on osutunud müeloablatiivseks. Haigusvaba elulemus: kirjeldatud on 5 aasta hinnangulist elulemust 43%, mis kinnitab, et tiotepal põhinev autoloogse vereloome tüvirakkude siirdamise ettevalmistav ravi on hematoloogilisi haigusi põdevatel patsientidel tõhus ravistrateegia. Haiguse retsidiiv: igasuguste tiotepat sisaldavate ettevalmistavate raviskeemide puhul on teatatud haiguse retsidiveerumisest rohkem kui ühe aasta pärast 60% või väiksemal arvul juhtudest, mida arstid peavad efektiivsuse kinnitamise läveks. Mõne hinnatud ettevalmistava raviskeemi puhul on alla 60%-list retsidiveerumise määra kirjeldatud ka 5 aasta kohta.

Üldine elulemus: üldine elulemus oli 29…87%, kusjuures jälgimisperiood oli 22 kuni 63 kuud. Raviga seotud suremus ja siirikuga seotud suremus: kirjeldatud on raviga seotud suremust 2,5%…29%. Siirikuga seotud suremus oli 1 aasta jooksul 0…21%, kinnitades, et tiotepat sisaldav autoloogse vereloome tüvirakkude siirdamise ettevalmistav ravi on hematoloogilisi haigusi põdevatel täiskasvanud patsientidel ohutu.

Soliidtuumorid Siiriku sobitumine: tiotepat sisaldav ettevalmistav ravi on osutunud müeloablatiivseks. Haigusvaba elulemus: rohkem kui üks aasta kestva jälgimisperioodi puhul saadud protsendimäärad kinnitavad, et tiotepat sisaldav autoloogse vereloome tüvirakkude siirdamise ettevalmistav ravi on soliidtuumoriga patsientide raviks tõhus valik. Haiguse retsidiiv: igasuguse tiotepat sisaldava ettevalmistava ravi puhul teatati haiguse retsidiveerumisest rohkem kui ühe aasta pärast alla 60% juhtudest, mida arstid peavad tõhususe kinnitamise läveks. Mõnel juhul saadi viie ja kuue aasta retsidiveerumise määraks vastavalt 35% ja 45%.

Üldine elulemus: üldine elulemus oli 30%…87%, kusjuures jälgimisperiood oli 11,7 kuni 87 kuud. Raviga seotud suremus ja siirikuga seotud suremus: raviga seotud suremuse osakaaluks saadi 0…2%. Siirikuga seotud suremuse väärtused olid 0…7,4%, mis kinnitab, et tiotepat sisaldav autoloogse vereloome tüvirakkude siirdamise ettevalmistav ravi on soliidtuumoriga täiskasvanud patsientidel ohutu.

Allogeenne vereloome tüvirakkude siirdamine Hematoloogilised haigused Siiriku sobitumine: siiriku sobitumine saavutati (92%…100%) iga teatatud ettevalmistava raviskeemi puhul ning leiti, et see toimus oodatud ajal. Seetõttu võib järeldada, et tiotepat sisaldav ettevalmistav ravi on müeloablatiivne.

GvHD (siiriku peremehevastane reaktsioon haigusena): igasugune hinnatud ettevalmistav ravi kinnitas GvHD III…IV raskusastme väikest esinemissagedust (4%…24%). Haigusvaba elulemus: rohkem kui üks aasta ja üle viie aasta kestva jälgimisperioodi puhul teatatud protsendimäärad kinnitavad, et tiotepat sisaldav allogeense vereloome tüvirakkude siirdamise ettevalmistav ravi on tõhus valik hematoloogiliste haigustega patsientide raviks.

Haiguse retsidiiv: igasuguse tiotepat sisaldava ettevalmistava ravi puhul saadi haiguse retsidiveerumise määraks rohkem kui ühe aasta pärast alla 40% juhtudest, mida arstid peavad tõhususe kinnitamise läveks. Mõnel juhul teatati viie ja kümne aasta kohta ka alla 40% jäävatest haiguse retsidiveerumise määradest.

Üldine elulemus: üldine elulemus oli vahemikus 31%…87%, kusjuures jälgimisperiood oli 7,3…120 kuud. Raviga seotud suremus ja siirikuga seotud suremus: teatati madalatest määradest, mis kinnitab, et tiotepat sisaldav allogeense vereloome tüvirakkude siirdamise ettevalmistav ravi on hematoloogilisi haigusi põdevatel täiskasvanud patsientidel ohutu.

Lapsed

Autoloogne vereloome tüvirakkude siirdamine

Soliidtuumorid Siiriku sobitumine: sobitumine saavutati kõigil tiotepat sisaldava ettevalmistava ravi kohta teatatud juhtudel. Haigusvaba elulemus: 36 kuni 57 kuud kestva jälgimisperioodi puhul oli haigusvaba elulemus uuringutulemuste põhjal 46%…70%. Arvestades seda, et kõikidel patsientidel raviti kõrge riskiga soliidtuumoreid, kinnitavad haigusvaba elulemuse tulemused, et tiotepat sisaldav autoloogse vereloome tüvirakkude siirdamise ettevalmistav ravi on soliidtuumoriga lastel efektiivne ravistrateegia.

Haiguse retsidiiv: kõigist teatatud tiotepat sisaldavate ettevalmistava ravi juhtudest moodustasid haiguse retsidiveerumise juhud 12...57 kuu jooksul 33%…57%. Pidades silmas, et kõikide patsientide puhul oli tegemist suure retsidiveerumise riskiga või vähese paranemislootusega soliidtuumoritega, kinnitavad kõnealused näitajad tiotepat sisaldava ettevalmistava ravi tõhusust. Üldine elulemus: üldine elulemus oli 17…84%, kusjuures jälgimisperiood oli 12,3 kuni 99,6 kuud. Raviga seotud suremus ja siirikuga seotud suremus: raviga seotud suremuseks teatati 0…26,7%. Siirikuga seotud suremus oli 0…18%, mis kinnitab, et tiotepat sisaldav autoloogse vereloome tüvirakkude siirdamise ettevalmistav ravi on soliidtuumoriga lastel ohutu. Allogeenne vereloome tüvirakkude siirdamine

Hematoloogilised haigused Transplantaadi sobitumine: sobitumine saavutati kõigi hinnatud tiotepat sisaldavate ettevalmistavate raviskeemide puhul, kusjuures õnnestumise määr oli 96%…100%. Hematoloogiline taastumine toimus oodatud

ajal. Haigusvaba elulemus: üle ühe aasta kestnud jälgimisperioodi korral on teatatud haigusvabast elulemusest 40%…75% patsientidest. Haigusvaba elulemuse tulemused kinnitavad, et tiotepat sisaldav ettevalmistav ravi enne allogeenset vereloome tüvirakkude siirdamist on hematoloogilisi haigusi põdevate lapspatsientide ravimiseks tõhus ravistrateegia. Haiguse retsidiiv: kõigi teatatud tiotepat sisaldavate ettevalmistavate raviskeemide puhul oli haiguse retsidiveerumise osakaal 15%…44%. Need andmed kinnitavad tiotepat sisaldava ettevalmistava ravi tõhusust kõigi hematoloogiliste haiguste puhul. Üldine elulemus: üldine elulemus oli 50%…100%, kusjuures jälgimisperiood oli 9,4 kuni 121 kuud. Raviga seotud suremus ja siirikuga seotud suremus: raviga seotud suremuseks teatati 0%…2,5%. Siirikuga seotud suremuse osakaal oli 0%…30%, mis kinnitab, et tiotepat sisaldav allogeense vereloome tüvirakkude siirdamise ettevalmistav ravi on hematoloogilisi haigusi põdevatel lastel ohutu.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine Tiotepa imendumine seedetraktist ei ole usaldusväärne: tiotepa ebastabiilsus happelises keskkonnas takistab selle suukaudset manustamist.

Jaotumine Tiotepa on ülimalt lipofiilne ühend. Pärast intravenoosset manustamist on toimeaine plasmakontsentratsioonile iseloomulik kahefaasiline mudel koos kiire jaotusfaasiga. Tiotepa jaotusruumala on suur ja andmete kohaselt on see 40,8 l/m2 kuni 75 l/m2, mis märgib jaotumist kogu keha vesikeskkonnas. Tiotepa näiline jaotusruumala ei sõltu manustatud annusest. Plasmaproteiinidega mitteseonduv osa moodustab 70%…90% ning kirjeldatud on tiotepa ebaolulist seondumist gammaglobuliinidega ja minimaalset seondumist albumiiniga (10%…30%). Intravenoosse manustamise järel saavutatakse liikvoris praktiliselt sama ravimikontsentratsioon mis vereplasmas. Tiotepa liikvori/plasma kontsentratsioonikõvera aluse pindala (AUC, area under curve) keskmine suhe on 0,93. Tiotepa peamise aktiivse metaboliidi TEPA kontsentratsioon liikvoris ja plasmas ületab lähteühendi kontsentratsiooni. Biotransformatsioon Tiotepat iseloomustab kiire ja ulatuslik maksa metabolism ning metaboliite võib uriinis leida ühe tunni jooksul pärast infusiooni. Metaboliidid on aktiivsed alküülivad ained, kuid nende roll tiotepa kasvajavastases toimes vajab veel selgitamist. Tiotepa teeb läbi tsütokroomi P450 isoensüümide CYP2B ja CYP3A perekondade vahendatud oksüdatiivse desulfureerimise, mille tulemusena tekib peamine ja aktiivne metaboliit TEPA (trietüleenfosforamiid). Tiotepa ja selle tuvastatud metaboliitide erituv hulk moodustab 54…100% kogu alküülivast toimest, mis näitab teiste alküülivate metaboliitide olemasolu. GSH-konjugaatide muutumisel N-atsetüültsüsteiini konjugaatideks, moodustuvad GSH, tsüsteinüülglütsiini ja tsüsteiini konjugaadid. Neid metaboliite uriinis ei leidu ning moodustumisel erituvad need tõenäoliselt sappi või muudetakse vahemetaboliitidena kiiresti tiotepa-merkapturaadiks.

Eritumine Tiotepa kogukliirens oli 11,4…23,2 l/h/m2. Eritumise poolväärtusaeg oli vahemikus 1,5 kuni 4,1 tundi. Tuvastatud metaboliidid TEPA, monoklorotepa ja tiotepa-merkapturaat erituvad kõik uriiniga. Tiotepa ja TEPA eritumine uriiniga jõuab peaaegu lõpule vastavalt 6 ja 8 tunni pärast. Tiotepa ja selle metaboliitide keskmine sisaldus uriinis on 0,5% ravimist muutumata kujul või monoklorotepana ja 11% TEPA ja tiotepa- merkapturaadina. Lineaarsus/mittelineaarsus Puuduvad selged tõendid metaboolsete kliirensimehhanismide küllastumisest tiotepa suurte annuste puhul.

Patsientide erirühmad

Lapsed Tiotepa suurte annuste farmakokineetilised omadused 2...1 2aastastel lastel ei näi olevat erinevad võrreldes omadustega lastega, kellele ravimit manustatakse annuses 75 mg/m2, või võrreldes omadustega sama annust saavatel täiskasvanutel.

Neerukahjustus Neerukahjustuse mõju tiotepa eritumisele ei ole hinnatud. Maksakahjustus Maksakahjustuse mõju tiotepa metabolismile ja eritumisele ei ole hinnatud.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Konventsionaalseid ägeda ja korduvtoksilisuse uuringuid ei ole tehtud.

Näidatud on tiotepa genotoksilisust in vitro ja in vivo ning kartsinogeensust hiirtel ja rottidel. Näidatud on tiotepa fertiilsust ja spermatogeneesi kahjustavat toimet isastel hiirtel ning munasarjafunktsiooni pärssivat toimet emastel hiirtel. Ravim oli hiirtel ja rottidel teratogeenne ning põhjustas küülikutel lootesurma. Need toimed ilmnesid inimestel kasutatavatest annustest väiksemate annuste puhul.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Puudub.

6.2 Sobimatus

Thiotepa MSN on happelises keskkonnas ebastabiilne.

Seda ravimpreparaati ei tohi segada teiste ravimitega, välja arvatud nendega, mis on loetletud lõigus 6.6.

6.3 Kõlblikkusaeg

Avamata viaal 2 aastat.

Pärast manustamiskõlblikuks muutmist Ravimi kasutusaegne keemilis-füüsikaline stabiilsus on tõestatud 8 tunni jooksul temperatuuril 2°C…8°C.

Pärast lahjendamist Ravimi kasutusaegne keemilis-füüsikaline stabiilsus on tõestatud 24 tunni jooksul temperatuuril 2°C…8°C, ning 4 tunni jooksul temperatuuril 25°C. Kui preparaadi manustamiskõlblikuks muutmise ja lahjendamise meetodid ei välista mikrobioloogilise saastatuse ohtu, tuleb ravim kohe ära kasutada. Kui ravimit ei kasutata kohe, vastutab selle säilitamisaja ja -tingimuste eest kasutaja.

6.4 Säilitamise eritingimused

Avamata viaal Hoida ja transportida külmas (2°C…8°C). Mitte lasta külmuda.

Pärast manustamiskõlblikuks muutmist ja lahjendamist Säilitamistingimused pärast ravimpreparaadi manustamiskõlblikuks muutmist ja lahjendamist vt lõik 6.3.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

15 mg: Brombutüülkummist punnkorgiga ja alumiiniumist eemaldatava kattega, millel on punane plastketas, 3 ml I tüüpi klaasviaal, mis sisaldab 15 mg tiotepat. Pakendi suurus on 1 viaal.

100 mg: Brombutüülkummist punnkorgiga ja alumiiniumist eemaldatava kattega, millel on punane plastketas 10 ml I tüüpi klaasviaal, mis sisaldab 100 mg tiotepat. Pakendi suurus on 1 viaal.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Thiotepa MSN ettevalmistamine Tuleb järgida nõuetekohaseid pahaloomuliste kasvajate vastaste ravimite käsitlemis- ja hävitamisprotseduure. Kõik ülekandeprotseduurid nõuavad aseptilise tehnika ranget järgimist, eelistatud on vertikaalse laminaarvooluga tõmbekapi kasutamine. Nii nagu teistegi tsütotoksiliste ühendite puhul, tuleb Thiotepa MSN lahuste käsitlemisel ja valmistamisel olla ettevaatlik, et vältida kokkupuudet naha või limaskestadega. Juhuslikul kokkupuutel tiotepaga võivad ilmneda paiksed reaktsioonid. Seetõttu soovitatakse infusioonilahuse valmistamisel kasutada kindaid. Kui tiotepa lahus satub kogemata nahale, tuleb nahka kohe seebi ja veega hoolikalt pesta. Kui tiotepa puutub juhuslikult kokku limaskestadega, tuleb neid kohe hoolikalt veega loputada.

Lahustamine Thiotepa MSN 15 mg infusioonilahuse kontsentraadi pulber tuleb lahustada 1,5 ml steriilse süsteveega. Kasutades nõelaga varustatud süstalt, tõmmake aseptika nõuded järgides süstlasse 1,5 ml steriilset süstevett. Thiotepa MSN 100 mg infusioonilahuse kontsentraadi pulber tuleb lahustada 10 ml steriilse süsteveega. Kasutades nõelaga varustatud süstalt, tõmmake aseptika nõuded järgides süstlasse 10 ml steriilset süstevett.

Süstige süstla sisu läbi punnkorgi viaali. Seejärel eemaldage süstal ja nõel ning segage lahust käsitsi, viaali korduvalt ümber pöörates.

Manustamiskõlblikuks muudetud lahused võivad mõnikord olla pärlendavad või sisaldada väikeseid aglomeerunud polümeriseerunud osakesi, mis on tingitud tiotepa polümerisatsioonist, mis on sellele ravimile iseloomulik. Selliseid lahuseid võib siiski kasutada edasiseks lahjendamiseks infusioonikotis.

Järgnev lahjendamine infusioonikotis Valmistatud lahus on hüpotooniline ja seda tuleb enne manustamist täiendavalt lahjendada 500 ml naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%) süstelahusega (1 000 ml, kui annus on suurem kui 500 mg) või sobiva koguse naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%) lahusega saavutamaks Thiotepa MSN lõppkontsentratsiooni 0,5 kuni 1 mg/ml. Manustamine Enne manustamist kontrollige visuaalselt, et Thiotepa MSN lahuses poleks tahkeid osakesi. Pärlendamise intensiivsus või osakeste aglomeratsioon väheneb oluliselt ja kaob täielikult infusioonikotis edasise lahjendamise käigus, mis näitab, et tegemist ei ole võõrosakestega. Kui lahjendatud lahuses on osakesi näha, tuleb lahus hävitada.

Manustage infusioonilahus patsientidele infusioonikomplekti abil, mis sisaldab 0,2 µm filtrit. Filtreerimine ei mõjuta lahuse kangust. Enne ja pärast iga infusiooni tuleb püsikateetrit loputada ligikaudu 5 ml naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%) süstelahusega.

Hävitamine Thiotepa MSN on ainult ühekordseks kasutamiseks. Kasutamata ravim või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele seadustele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

MSN Labs Europe Limited KW20A, Corradino Park Paola PLA 3000 Malta

8. MÜÜGILOA NUMBRID

15 mg: 1212625 100 mg: 1212825

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 05.09.2025

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

August 2026