Näidustus: Tocilizumab STADA kombinatsioonis metotreksaadiga on näidustatud: * raske, aktiivse ja progresseeruva reumatoidartriidi (RA) raviks täiskasvanutel, keda ei ole varem metotreksaadiga ravitud; * mõõduka kuni raske aktiivse RA raviks täiskasvanud patsientidel, kes ei ole saavutanud piisavat ravivastust või kes ei talunud eelnevat ravi ühe või enama haigust modifitseeriva antireumaatilise ravimiga (HMR) või tuumori nekroosi faktori (TNF) antagonistiga. Nendel patsientidel võib Tocilizumab STADA’t kasutada monoteraapiana metotreksaadi talumatuse puhul või kui metotreksaadiga ravi jätkamine on sobimatu. On tõestatud, et Tocilizumab STADA kombinatsioonis metotreksaadiga vähendab röntgenoloogiliselt hinnatud liigesekahjustuse progresseerumise kiirust ja parandab füüsilist funktsiooni. Tocilizumab STADA on näidustatud 2019. aasta koroonaviirushaiguse (COVID-19) raviks täiskasvanutele, kes saavad süsteemseid kortikosteroide ning vajavad lisahapnikku või mehaanilist ventilatsiooni. Tocilizumab STADA on näidustatud aktiivse süsteemse juveniilse idiopaatilise artriidi (sJIA) raviks 2- aastastel ja vanematel patsientidel, kes ei ole saavutanud piisavat ravivastust mittesteroidsete põletikuvastaste ainete (MSPVAd) ja süsteemsete kortikosteroidide eelneval kasutamisel. Tocilizumab STADA’t võib kasutada monoteraapiana (kui esineb metotreksaadi talumatus või ravi metotreksaadiga on sobimatu) või kombinatsioonis metotreksaadiga. Tocilizumab STADA kombinatsioonis metotreksaadiga on näidustatud juveniilse idiopaatilise polüartriidi (pJIA; reumatoidfaktor positiivne või negatiivne ja laienenud oligoartriit) raviks 2-aastastel ja vanematel patsientidel, kes ei ole saavutanud piisavat ravivastust metotreksaadi eelneval kasutamisel. Tocilizumab STADA’t võib kasutada monoteraapiana, kui esineb metotreksaadi talumatus või metotreksaadiga ravi jätkamine on sobimatu.

Pakendi infoleht: teave kasutajale

Sellele ravimile kohaldatakse täiendavat järelevalvet, mis võimaldab kiiresti tuvastada uut ohutusteavet. Te saate sellele kaasa aidata, teatades ravimi kõigist võimalikest kõrvaltoimetest. Kõrvaltoimetest teatamise kohta vt lõik 4. Enne ravimi manustamist lugege hoolikalt infolehte, sest siin on teile vajalikku teavet.

• Hoidke infoleht alles, et seda vajadusel uuesti lugeda.
• Kui teil on lisaküsimusi, pidage nõu oma arsti või meditsiiniõega.
• Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti või meditsiiniõega. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Vt lõik 4.

Lisaks käesolevale infolehele antakse teile patsiendikaart, mis sisaldab tähtsat ohutusalast teavet, millest te peate olema teadlik enne ravi alustamist Tosmova 20 mg/ml infusioonilahuse kontsentraadiga.

Infolehe sisukord

1. Mis ravim on Tosmova ja milleks seda kasutatakse

Tosmova sisaldab toimeainena totsilizumabi, mis on spetsiifiliste immuunrakkude poolt toodetav valk (monoklonaalne antikeha), mis blokeerib interleukiin-6-ks nimetatud spetsiifilise valgu (tsütokiini) toime. See valk osaleb organismi põletikulistes protsessides ja selle blokeerimine võib vähendada põletikku teie organismis. Tosmova aitab vähendada haigusnähtusid, nagu liigeste valu ja turse, ning võib parandada ka igapäevase tegevuse sooritamist. On tõestatud, et Tosmova aeglustab liigesekõhre ja luuotste haigusest tingitud kahjustuse süvenemist ning parandab võimet sooritada igapäevaseid tegevusi.

• Tosmova’t kasutatakse mõõduka kuni raske aktiivse reumatoidartriidi (RA), mis on autoimmuunhaigus, raviks täiskasvanutel, kui eelnevalt kasutatud ravimid ei olnud piisavalt tõhusad. Tosmova’t kasutatakse tavaliselt kombinatsioonis metotreksaadiga. Kuid Tosmova’t võib manustada ka üksinda, kui arst leiab, et metotreksaat on sobimatu.

• Tosmova’t võib kasutada ka täiskasvanute raviks, kes ei ole saanud eelnevalt ravi metotreksaadiga, kui neil esineb raske, aktiivne ja progresseeruv reumatoidartriit.

• Tosmova’t kasutatakse sJIA’ga laste raviks. Tosmova’t kasutatakse lastel alates 2 aasta vanusest, kellel esineb aktiivne süsteemne juveniilne idiopaatiline artriit (sJIA). See on põletikuline haigus, mis põhjustab ühe või enama liigese valu ja turset koos palaviku ja nahalööbega. Tosmova’t kasutatakse süsteemse juveniilse idiopaatilise artriidi sümptomite leevendamiseks ja seda võib kasutada kombinatsioonis metotreksaadiga või ilma.

• Tosmova’t kasutatakse pJIA’ga laste raviks. Tosmova’t kasutatakse lastel alates 2 aasta vanusest, kellel esineb aktiivne polüartikulaarne juveniilne idiopaatiline artriit (pJIA). See on põletikuline haigus, mis põhjustab ühe või enama liigese valu ja turset. Tosmova’t kasutatakse polüartikulaarse juveniilse idiopaatilise artriidi sümptomite leevendamiseks ja seda võib

kasutada kombinatsioonis metotreksaadiga või ilma.

• Tosmova’t kasutatakse 2019. aasta koroonaviirushaiguse (COVID-19) raviks täiskasvanutel, kes saavad süsteemseid kortikosteroide ning vajavad lisahapnikku või mehaanilist ventilatsiooni.

2. Mida on vaja teada enne Tosmova manustamist

Tosmova’t ei tohi teile manustada

• kui olete totsilizumabi või selle ravimi mis tahes koostisosa (loetletud lõigus 6) suhtes allergiline;
• kui teil on äge raske infektsioon (erandiks COVID-19).

Kui midagi eespool loetletust kehtib teie kohta, rääkige sellest infusiooni manustavale arstile või meditsiiniõele.

Hoiatused ja ettevaatusabinõud Enne Tosmova manustamist pidage nõu oma arsti või meditsiiniõega.

• Kui teil tekivad allergilised reaktsioonid, nagu pigistustunne rindkeres, vilisev hingamine, tugev pearinglus või –pööritus, huulte või naha turse, infusiooni ajal või pärast seda, rääkige sellest otsekohe oma arstile.

• Kui teil on ükskõik milline infektsioon, lühi- või pikaajaline, või kui teil esineb sageli infektsioone. Kui te ennast halvasti tunnete, rääkige sellest otsekohe oma arstile. Tosmova toimel võib väheneda organismi võime reageerida infektsioonidele, samuti võib olemasolev infektsioon halveneda või suureneda risk uue infektsiooni tekkeks.

• Kui te olete põdenud tuberkuloosi, teavitage sellest oma arsti. Arst kontrollib teid tuberkuloosi nähtude ja sümptomite suhtes enne ravi alustamist Tosmova’ga. Teavitage oma arsti otsekohe sellest, kui teil tekivad ravi ajal või järgselt tuberkuloosi sümptomid (püsiv köha, kaalulangus, loidus, väike palavik) või ükskõik millised muud infektsiooninähud.

• Kui teil on kunagi olnud soolehaavand või divertikuliit, rääkige sellest oma arstile. Sümptomiteks on kõhuvalu ja ebaselge põhjusega sooletegevuse muutused koos palavikuga.

• Kui te põete maksahaigust, rääkige sellest oma arstile. Enne Tosmova kasutamist võib arst teha vereanalüüsi teie maksatalitluse kontrollimiseks.

• Kui patsienti on hiljuti vaktsineeritud (kehtib nii täiskasvanu kui lapse kohta) või on vaktsineerimine plaanis, rääkige sellest oma arstile. Enne ravi alustamist Tosmova’ga peavad kõikidele patsientidele (eriti lastele) olema tehtud kõik vaktsinatsioonid, välja arvatud juhul, kui vajalik on kiire ravi alustamine. Ravi ajal Tosmova’ga ei tohi kasutada teatud tüüpi vaktsiine.

• Rääkige oma arstile sellest, kui teil on vähk. Arst otsustab, kas teile tohib Tosmova’t manustada.

• Rääkige oma arstile sellest, kui teil esinevad südame-veresoonkonna haiguste riskitegurid, nagu kõrge vererõhk ja kõrgenenud kolesteroolitase. Neid on vaja ravi ajal Tosmova’ga jälgida.

• Kui teil on keskmise raskusega või rasked neerutalitluse häired, siis arst jälgib teid.

• Kui teil esinevad püsivad peavalud.

Arst teeb enne Tosmova manustamist ja ravi ajal vereanalüüse, et kindlaks teha, kas teil on madal vere valgeliblede arv, madal vereliistakute arv või kõrge maksaensüümide aktiivsus.

Lapsed ja noorukid Tosmova’t ei soovitata kasutada lastel vanuses alla 2 eluaasta.

Kui lapsel on kunagi esinenud makrofaagide aktivatsiooni sündroomi (teatud vererakkude aktiveerumist ja kontrollimatut vohamist), rääkige sellest oma arstile. Arst peab otsustama, kas talle võib Tosmova’t manustada.

Muud ravimid ja Tosmova Teatage oma arstile, kui te kasutate (või teie laps kasutab, kui tema on patsient) või olete hiljuti kasutanud mis tahes muid ravimeid. See kehtib ka ilma retseptita ostetud ravimite kohta. Tosmova võib mõjutada mõnede ravimite toimet ning nende annus võib vajada kohandamist. Kui teie poolt kasutatavad ravimid sisaldavad mõnda järgmistest toimeainetest, rääkige sellest oma arstile:

• metüülprednisoloon, deksametasoon, mis on põletikuvastased ravimid
• simvastatiin või atorvastatiin, mida kasutatakse kolesteroolisisalduse langetamiseks
• kaltsiumikanali blokaatorid (nt amlodipiin), mida kasutatakse kõrgvererõhutõve raviks
• teofülliin, mida kasutatakse astma raviks
• varfariin või fenprokumoon, mida kasutatakse vere vedeldamiseks
• fenütoiin, mida kasutatakse krampide raviks
• tsüklosporiin, mida kasutatakse immuunsüsteemi pärssimiseks elundisiirdamise ajal
• bensodiasepiinid (nt temasepaam), mida kasutatakse ärevuse leevendamiseks.

Kliinilise kogemuse puudumise tõttu ei soovitata Tosmova’i kasutada koos reumatoidartriidi, süsteemse või polüartikulaarse juveniilse idiopaatilise artriidi teiste bioloogiliste ravimitega.

Rasedus, imetamine ja viljakus Tosmova’t ei tohi kasutada raseduse ajal, kui see ei ole hädavajalik. Kui te olete rase, arvate end olevat rase või kavatsete rasestuda, pidage enne selle ravimi kasutamist nõu oma arstiga.

Rasestumisvõimelised naised peavad kasutama ravi ajal ja kuni 3 kuud pärast ravi lõppu efektiivseid rasestumisvastaseid vahendeid.

Lõpetage rinnaga toitmine, kui teile on plaanis manustada Tosmova’t, ning pidage nõu oma arstiga. Enne rinnaga toitmise alustamist peab viimasest ravist olema möödunud vähemalt 3 kuud. Ei ole teada, kas Tosmova eritub rinnapiima.

Praegu olemasolevad andmed ei näita selle ravimi mõju viljakusele.

Autojuhtimine ja masinatega töötamine See ravim võib põhjustada pearinglust. Kui teil tekib pearinglus, ärge juhtige autot ega töötage masinatega.

Tosmova sisaldab polüsorbaati See ravimpreparaat sisaldab 2 mg polüsorbaat 80 igas 80 mg viaalis, 5 mg polüsorbaat 80 igas 200 mg viaalis ja 10 mg polüsorbaat 80 igas 400 mg viaalis. Polüsorbaat võivad põhjustada allergilisi reaktsioone. Öelge oma arstile, kui teil või teie lapsel on teadaolevaid allergiaid.

3. Kuidas Tosmova’t manustatakse

See ravim on piiratud tingimustel väljastatav retseptiravim, mida kirjutab teile välja arst. Tosmova’t manustab teile arst või meditsiiniõde veeniinfusiooni teel. Nad lahjendavad lahust, seavad üles infusioonisüsteemi ning jälgivad teid ravi ajal ja pärast ravi.

Täiskasvanud RA’ga patsiendid Tosmova tavaline annus on 8 mg/kg kehakaalu kohta. Sõltuvalt teie ravivastusest võib arst vajadusel

vähendada annust 4 mg/kg-ni ja seejärel suurendada uuesti 8 mg/kg-ni.

Täiskasvanutele manustatakse Tosmova’t üks kord iga 4 nädala järel üks tund kestva veeniinfusiooni teel.

sJIA’ga lapsed (alates 2 aasta vanusest) Tosmova tavaline annus sõltub kehakaalust.

• Kui te kaalute alla 30 kg: annus on 12 mg kehakaalu iga kilogrammi kohta.
• Kui te kaalute 30 kg või enam, on annus 8 mg kehakaalu iga kilogrammi kohta.

Annus arvutatakse igal manustamiskorral teie kehakaalu alusel.

sJIA’ga lastele manustatakse Tosmova’t üks kord iga 2 nädala järel üks tund kestva veeniinfusiooni teel.

pJIA’ga lapsed (alates 2 aasta vanusest) Tosmova tavaline annus sõltub kehakaalust.

• Kui laps kaalub alla 30 kg: annus on 10 mg kehakaalu iga kilogrammi kohta.
• Kui laps kaalub 30 kg või enam, on annus 8 mg kehakaalu iga kilogrammi kohta.

Annus arvutatakse igal manustamiskorral lapse kehakaalu alusel.

pJIA’ga lastele manustatakse Tosmova’t üks kord iga 4 nädala järel üks tund kestva veeniinfusiooni teel.

COVID-19 patsiendid Tosmova tavaline annus on 8 mg kehakaalu iga kilogrammi kohta. Vajalikuks võib osutuda teise annuse manustamine.

Kui teile manustatakse Tosmova’t rohkem, kui ette nähtud Kuna Tosmova’t manustab arst või õde, on ebatõenäoline, et teile manustatakse liiga palju ravimit. Ent kui te olete selle pärast mures, siis rääkige oma arstiga.

Kui Tosmova annus ununeb manustamata Kuna Tosmova’t manustab arst või õde, on ebatõenäoline, et annus jääb manustamata. Ent kui te olete selle pärast mures, siis rääkige oma arsti või meditsiiniõega.

Kui Tosmova manustamine lõpetatakse Te ei tohi Tosmova kasutamist lõpetada ilma, et oleksite seda kõigepealt arutanud oma arstiga.

Kui teil on lisaküsimusi selle ravimi kasutamise kohta, pidage nõu oma arsti või meditsiiniõega.

4. Võimalikud kõrvaltoimed

Nagu kõik ravimid, võib ka Tosmova põhjustada kõrvaltoimeid, kuigi kõigil neid ei teki. Kõrvaltoimed võivad esineda vähemalt kuni 3 kuud pärast Tosmova viimase annuse manustamist. Võimalikud tõsised kõrvaltoimed: Kui teil tekib mõni järgmistest kõrvaltoimetest, rääkige sellest kohe oma arstile.

Neid esineb sageli: võivad ilmneda kuni 1 inimesel 10-st

Allergilised reaktsioonid infusiooni ajal või pärast seda:

• hingamisraskus, pigistustunne rindkeres või peapööritus
• lööve, sügelus, nõgestõbi, huulte, keele või näo turse

Tõsiste infektsioonide nähud:

• palavik ja külmavärinad

• suu- või nahavillid
• kõhuvalu

Maksakahjustuse nähud ja sümptomid: Neid esineb harva: võivad ilmneda kuni 1 inimesel 1000-st

• väsimus
• kõhuvalu
• ikterus ehk kollasus (naha või silmavalgete värvumine kollaseks)

Teiste võimalike kõrvaltoimete loetelu Kui te märkate mõnda nimetatud nähtudest, teavitage sellest niipea kui võimalik oma arsti. Väga sageli esinevad kõrvaltoimed: Need võivad esineda rohkem kui 1-inimesel 10st

• ülemiste hingamisteede infektsioonid, mille tüüpilisteks sümptomiteks on köha, ninakinnisus, vesine nohu, kurguvalu ja peavalu
• kõrge vererasva (kolesterooli) tase

Sageli esinevad kõrvaltoimed: Need võivad esineda kuni 1 inimesel 10-st

• kopsupõletik (pneumoonia)
• vöötohatis (herpes zoster)

• ohatis (suu herpes simplex), villid
• nahainfektsioon (tselluliit), mõnikord koos palaviku ja külmavärinatega
• lööve ja sügelus, nõgestõbi
• allergilised (ülitundlikkus-)reaktsioonid
• silmapõletik (konjunktiviit)
• peavalu, pearinglus, kõrge vererõhk
• suuhaavandid, kõhuvalu
• vedelikupeetus (tursed) alajäsemetes, kehakaalu tõus
• köha, õhupuudus
• madal vere valgeliblede arv, mida näitab vereanalüüs (neutropeenia, leukopeenia)
• kõrvalekalded maksafunktsiooni testides (maksaensüümide aktiivsuse suurenemine)
• bilirubiinisisalduse suurenemine, mida näitavad vereanalüüsid
• madal fibrinogeeni (vere hüübimisprotsessiga seotud valk) sisaldus veres

Aeg-ajalt esinevad kõrvaltoimed: Need võivad esineda kuni 1 inimesel 100-st

• divertikuliit (palavik, iiveldus, kõhulahtisus, kõhukinnisus, kõhuvalu)
• punetavad ja turses alad suus
• kõrge vererasvade (triglütseriidide) sisaldus
• maohaavand
• neerukivid
• kilpnäärme alatalitlus

Harva esinevad kõrvaltoimed: Need võivad esineda kuni 1 inimesel 1000-st

• Stevensi-Johnsoni sündroom (nahalööve, millele võib järgneda raske villide teke ja naha irdumine)
• surmaga lõppevad allergilised reaktsioonid (anafülaksia [letaalse lõppega])
• maksapõletik (hepatiit), kollasus

Väga harva esinevad kõrvaltoimed: Need võivad esineda kuni 1 inimesel 10 000-st

• vereanalüüsides madal vere valge- ja punaliblede ning vereliistakute arv

• maksapuudulikkus

Kõrvaltoimetest teatamine Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Kõrvaltoimetest võite ka ise teatada riikliku teavitussüsteemi (vt V lisa) kaudu. Teatades aitate saada rohkem infot ravimi ohutusest.

sJIA’ga lapsed Üldiselt olid sJIA’ga patsientidel esinenud kõrvaltoimed tüübilt sarnased RA’ga täiskasvanutel täheldatud kõrvaltoimetele. Mõningaid kõrvaltoimeid esines sagedamini: nina-neelupõletik, kõhulahtisus, väiksem vere valgeliblede arv ja maksaensüümide aktiivsuse tõus.

pJIA’ga lapsed Üldiselt olid pJIA’ga patsientidel esinenud kõrvaltoimed tüübilt sarnased RA’ga täiskasvanutel täheldatud kõrvaltoimetele. Mõningaid kõrvaltoimeid esines sagedamini: nina-neelupõletik, peavalu, iiveldus ja väiksem vere valgeliblede arv.

5. Kuidas Tosmova’t säilitada

Hoidke seda ravimit laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

Ärge kasutage seda ravimit pärast kõlblikkusaega, mis on märgitud välispakendil ja viaalide sildil pärast „EXP“. Kõlblikkusaeg viitab selle kuu viimasele päevale.

Hoida viaalid külmkapis (2°C...8°C). Mitte lasta külmuda.

Teave totsilizumabi säilitamis- ja kasutamisaja kohta pärast selle lahjendamist ja kasutamiseks ettevalmistamist on esitatud lõigus „Järgmine teave on ainult tervishoiutöötajatele“.

Hoida viaal(id) välispakendis, valguse eest kaitstult.

Ärge visake ravimeid kanalisatsiooni ega olmejäätmete hulka. Küsige oma apteekrilt, kuidas hävitada ravimeid, mida te enam ei kasuta. Need meetmed aitavad kaitsta keskkonda.

6. Pakendi sisu ja muu teave

Mida Tosmova sisaldab

• Toimeaine on totsilizumab. Üks 4 ml viaal sisaldab 80 mg totsilizumabi (20 mg/ml). Üks 10 ml viaal sisaldab 200 mg totsilizumabi (20 mg/ml). Üks 20 ml viaal sisaldab 400 mg totsilizumabi (20 mg/ml).
• Teised koostisosad on sahharoos (E473), polüsorbaat 80 (E433), histidiin, histidiinvesinikkloriid, arginiinvesinikkloriid ja süstevesi.

Kuidas Tosmova välja näeb ja pakendi sisu Tosmova on infusioonilahuse kontsentraat. Kontsentraat on selge või opalestseeruv, värvitu või helekollane vedelik.

Tosmova on saadaval 4 ml, 10 ml ja 20 ml kontsentraati sisaldavas (I tüüpi klaasist) viaalis, millel on butüülkummist punnkork. Pakendis on 1 või 4 viaali. Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

Müügiloa hoidja

STADA Arzneimittel AG Stadastrasse 2–18 61118 Bad Vilbel Saksamaa

Tootja STADA Arzneimittel AG Stadastrasse 2–18 61118 Bad Vilbel Saksamaa

Lisaküsimuste tekkimisel selle ravimi kohta pöörduge palun müügiloa hoidja kohaliku esindaja poole.

België/Belgique/Belgien Lietuva EG (Eurogenerics) NV UAB „STADA Baltics“ Tél/Tel: +32 24797878 Tel: +370 52603926

България Luxembourg/Luxemburg STADA Bulgaria EOOD EG (Eurogenerics) NV Teл.: +359 29624626 Tél/Tel: +32 24797878

Česká republika Magyarország STADA PHARMA CZ s.r.o. STADA Hungary Kft Tel: +420 257888111 Tel.: +36 18009747

Danmark Malta STADA Nordic ApS Pharma.MT Ltd Tlf: +45 44859999 Tel: +356 21337008

Deutschland Nederland STADAPHARM GmbH Centrafarm B.V. Tel: +49 61016030 Tel.: +31 765081000

Eesti Norge UAB „STADA Baltics“ STADA Nordic ApS Tel: +372 5307215 Tlf: +45 44859999

Ελλάδα Österreich STADA Arzneimittel AG STADA Arzneimittel GmbH Τηλ: +30 2106664667 Tel: +43 136785850

España Polska Laboratorio STADA, S.L. STADA Pharm Sp. z.o o. Tel: +34 934738889 Tel: +48 227377920

France Portugal EG LABO - Laboratoires EuroGenerics Stada, Lda. Tél: +33 146948686 Tel: +351 211209870

Hrvatska România STADA d.o.o. STADA M&D SRL Tel: +385 13764111 Tel: +40 213160640

Ireland Slovenija

Clonmel Healthcare Ltd. Stada d.o.o. Tel: +353 526177777 Tel: +386 15896710

Ísland Slovenská republika STADA Arzneimittel AG STADA PHARMA Slovakia, s.r.o. Sími: +49 61016030 Tel: +421 252621933 Italia Suomi/Finland EG SpA STADA Nordic ApS, Suomen sivuliike

Tel: +39 028310371 Puh/Tel: +358 207416888 Κύπρος Sverige

STADA Arzneimittel AG STADA Nordic ApS Τηλ: +30 2106664667 Tel: +45 44859999

Latvija UAB „STADA Baltics“ Tel: +371 28016404

Infoleht on viimati uuendatud

Muud teabeallikad Täpne teave selle ravimi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: https://www.ema.europa.eu/.

Järgmine teave on ainult tervishoiutöötajatele:

Lahjendamisjuhised enne manustamist Parenteraalseid ravimeid peab enne manustamist visuaalselt kontrollida võõrosakeste esinemise või värvuse muutuse suhtes. Lahjendada tohib ainult lahuseid, mis on selged kuni opalestseeruvad, värvitud kuni kahvatukollased ning ei sisalda nähtavaid osakesi. Tosmova ettevalmistamiseks tuleb kasutada steriilset nõela ja süstalt.

RA ja COVID-19 patsiendid Eemaldage aseptilistes tingimustes 100 ml infusioonikotist steriilset, mittepürogeenset naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%) süstelahust koguses, mis vastab patsiendi annuseks vajalikule Tosmova kontsentraadi kogusele. Eemaldage viaalist vajalik kogus Tosmova kontsentraati (0,4 ml/kg) ja viige see 100 ml infusioonikotti. Lõplik maht peab olema 100 ml. Lahuse segamiseks pöörake infusioonikotti ettevaatlikult, et vältida vahu teket.

Kasutamine lastel

sJIA ja pJIA’ga patsiendid kehakaaluga ≥ 30 kg Eemaldage aseptilistes tingimustes 100 ml infusioonikotist steriilset, mittepürogeenset naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%) süstelahust koguses, mis vastab patsiendi annuseks vajalikule Tosmova kontsentraadi kogusele. Eemaldage viaalist vajalik kogus Tosmova kontsentraati (0,4 ml/kg) ja viige see 100 ml infusioonikotti. Lõplik maht peab olema 100 ml. Lahuse segamiseks pöörake infusioonikotti ettevaatlikult, et vältida vahu teket.

sJIA’ga patsiendid kehakaaluga < 30 kg Eemaldage aseptilistes tingimustes 50 ml infusioonikotist steriilset, mittepürogeenset naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%) süstelahust koguses, mis vastab patsiendi annuseks vajalikule Tosmova kontsentraadi kogusele. Eemaldage viaalist vajalik kogus Tosmova kontsentraati (0,6 ml/kg) ja viige see 50 ml infusioonikotti. Lõplik maht peab olema 50 ml. Lahuse segamiseks pöörake infusioonikotti ettevaatlikult, et vältida vahu teket.

pJIA’ga patsiendid kehakaaluga < 30 kg Eemaldage aseptilistes tingimustes 50 ml infusioonikotist steriilset, mittepürogeenset naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%) süstelahust koguses, mis vastab patsiendi annuseks vajalikule Tosmova kontsentraadi kogusele. Eemaldage viaalist vajalik kogus Tosmova kontsentraati (0,5 ml/kg) ja viige see 50 ml infusioonikotti. Lõplik maht peab olema 50 ml. Lahuse segamiseks pöörake infusioonikotti ettevaatlikult, et vältida vahu teket. Tosmova on ainult ühekordseks kasutamiseks.

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

Sellele ravimile kohaldatakse täiendavat järelevalvet, mis võimaldab kiiresti tuvastada uut ohutusteavet. Tervishoiutöötajatel palutakse teatada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest. Kõrvaltoimetest teatamise kohta vt lõik 4.8.

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Tosmova 20 mg/ml infusioonilahuse kontsentraat

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks ml kontsentraati sisaldab 20 mg totsilizumabi*

Iga viaal sisaldab 80 mg totsilizumabi* 4 ml-s (20 mg/ml). Iga viaal sisaldab 200 mg totsilizumabi* 10 ml-s (20 mg/ml). Iga viaal sisaldab 400 mg totsilizumabi* 20 ml-s (20 mg/ml).

*inimese interleukiin-6 (IL-6) retseptorite vastane humaniseeritud IgG1 monoklonaalne antikeha, mis on toodetud rekombinantse DNA tehnoloogia abil hiina hamstri munasarja (CHO) rakkudes.

Teadaolevat toimet omavad abiained Üks 80 mg viaal sisaldab 2 mg (0,5 mg/ml) polüsorbaat 80. Üks 200 mg viaal sisaldab 5 mg (0,5 mg/ml) polüsorbaat 80. Üks 400 mg viaal sisaldab 10 mg (0,5 mg/ml) polüsorbaat 80.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Infusioonilahuse kontsentraat (steriilne kontsentraat)

Selge kuni opalestseeruv, värvitu kuni helekollane lahus, mille pH on 5,9…6,5 ja osmolaarsus 140…200 mOsm/kg.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Reumatoidartriit (RA) Tosmova kombinatsioonis metotreksaadiga (MTX) on näidustatud:

• raske, aktiivse ja progresseeruva RA raviks täiskasvanutel, keda ei ole varem MTX’iga ravitud;
• mõõduka kuni raske aktiivse RA raviks täiskasvanud patsientidel, kes ei ole saavutanud piisavat ravivastust või kes ei talunud eelnevat ravi ühe või enama haigust modifitseeriva antireumaatilise ravimiga (HMR) või tuumori nekroosi faktori (TNF) antagonistiga.

Nendel patsientidel võib Tosmova’t kasutada monoteraapiana MTX’i talumatuse puhul või kui MTX’iga ravi jätkamine on sobimatu. On tõestatud, et Tosmova kombinatsioonis MTX’iga vähendab röntgenoloogiliselt hinnatud liigesekahjustuse progresseerumise kiirust ja parandab füüsilist funktsiooni.

2019. aasta koroonaviirushaigus (COVID-19) Tosmova on näidustatud COVID-19 raviks täiskasvanutele, kes saavad süsteemseid kortikosteroide

ning vajavad lisahapnikku või mehaanilist ventilatsiooni.

Süsteemne juveniilne idiopaatiline artriit (sJIA) Tosmova on näidustatud aktiivse sJIA raviks 2-aastastel ja vanematel patsientidel, kes ei ole saavutanud piisavat ravivastust mittesteroidsete põletikuvastaste ainete (MSPVAd) ja süsteemsete kortikosteroidide eelneval kasutamisel. Tosmova’t võib kasutada monoteraapiana (kui esineb MTX’i talumatus või ravi TMX’iga on sobimatu) või kombinatsioonis MTX’iga.

Polüartikulaarne juveniilne idiopaatiline artriit (pJIA) Tosmova kombinatsioonis MTX’iga on näidustatud pJIA (reumatoidfaktor positiivne või negatiivne ja laienenud oligoartriit) raviks 2-aastastel ja vanematel patsientidel, kes ei ole saavutanud piisavat ravivastust MTX’i eelneval kasutamisel. Tosmova’t võib kasutada monoteraapiana, kui esineb MTX’i talumatus või MTX’iga ravi jätkamine on sobimatu.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi peab alustama reumatoidartriidi, COVID-19 või süsteemse või polüartikulaarse juveniilse idiopaatilise artriidi diagnoosimise ja ravi kogemusega arst.

Kõikidele totsilizumabiga ravi saavatele patsientidele peab andma patsiendikaardi.

Annustamine

Reumatoidartriidiga patsiendid

Soovitatav annus on 8 mg/kg kehakaalu kohta, manustatuna üks kord iga nelja nädala järel.

100 kg ületava kehakaaluga isikutele ei soovitata annuseid üle 800 mg infusiooni kohta (vt lõik 5.2). Kliinilistes uuringutes ei ole hinnatud suuremaid annuseid kui 1,2 g (vt lõik 5.1).

Annuse kohandamine laboratoorsete kõrvalekallete tõttu (vt lõik 4.4)

• Maksaensüümide aktiivsuse muutused

Laboratoorne väärtus Tegevus > 1...3 ×kõrgem Vajadusel muuta samaaegselt kasutatava MTX’i annust. normivahemiku ülempiirist (ULN) Püsiva suurenemise korral selle vahemiku piirides vähendada totsilizumabi

> 3...5 × ULN Katkestada totsilizumabi manustamine kuni väärtused on < 3 × ULN ja järgida (kinnitatud korduva määramisega, vt lõik Püsiva suurenemise korral > 3 × ULN lõpetada ravi. 4.4). > 5 × ULN Lõpetada ravi.

• Madal neutrofiilide absoluutarv (ANC)

Ravi ei ole soovitatav alustada eelnevalt totsilizumabiga mitteravitud patsientidel, kellel on neutrofiilide absoluutarv (ANC) alla 2 × 109/l.

Laboratoorne väärtus Tegevus (rakud × 109/l) ANC > 1 Jätkata sama annuse kasutamist.

ANC 0,5...1 Katkestada totsilizumabi manustamine.

ANC < 0,5 Lõpetada ravi.

• Madal trombotsüütide arv

Laboratoorne Tegevus väärtus (rakud × 103/μl) 50...100 Katkestada totsilizumabi manustamine.

< 50 Lõpetada ravi.

COVID-19 patsiendid Soovitatav annus COVID-19 raviks on 8 mg/kg ühe 60-minutilise intravenoosse infusioonina patsientidele, kes saavad süsteemseid kortikosteroide ning vajavad lisahapnikku või mehaanilist ventilatsiooni, vt lõik 5.1. Kui pärast esimest annust kliinilised nähud või sümptomid halvenevad või ei parane, võib manustada ühe totsilizumabi 8 mg/kg lisainfusiooni. Kahe infusiooni vaheline intervall peab olema vähemalt 8 tundi.

Inimestele kehakaaluga üle 100 kg ei ole soovitatav manustada annuseid, mis ületavad 800 mg infusiooni kohta (vt lõik 5.2).

Totsilizumabi ei ole soovitatav manustada COVID-19 patsientidele, kellel on mõni järgmistest laboratoorsetest kõrvalekalletest:

Laboratoorse analüüsi tüüp Laboratoorne väärtus Tegevus Maksaensüümide aktiivsus > 10 × ULN Totsilizumabi manustamine ei ole Neutrofiilide absoluutarv < 1 × 109/l soovitatav Trombotsüütide arv < 50 × 103/μl

Patsientide erirühmad

Eakad Üle 65-aastastel eakatel patsientidel ei ole vaja annust kohandada.

Neerukahjustus Kerge neerukahjustusega patsientidel ei ole vaja annust kohandada. Mõõduka kuni raske neerukahjustusega patsientidel ei ole totsilizumabi kasutamist uuritud (vt lõik 5.2). Nendel patsientidel peab hoolikalt jälgima neerufunktsiooni.

Maksakahjustus Maksakahjustusega patsientidel ei ole totsilizumabi kasutamist uuritud. Seetõttu ei ole võimalik anda annustamissoovitusi.

Lapsed sJIA’ga patsiendid

Üle 2-aastastele 30 kg ja rohkem kaaluvatele patsientidele soovitatav annus on 8 mg/kg üks kord iga 2 nädala järel ja alla 30 kg kaaluvatele patsientidele 12 mg/kg üks kord iga 2 nädala järel. Annus tuleb igal manustamiskorral arvutada patsiendi kehakaalu alusel. Annuse muutus peab põhinema ainult patsiendi kehakaalu järjekindlal muutusel aja jooksul.

Intravenoosse totsilizumabi ohutus ja efektiivsus lastel vanuses alla 2 aasta ei ole tõestatud. Antud hetkel teadaolevad andmed on esitatud lõikudes 4.8, 5.1 ja 5.2, aga soovitusi annustamise kohta ei ole võimalik anda.

sJIAga patsientidel soovitatakse totsilizumabi manustamine katkestada järgmiste laboratoorsete kõrvalekallete puhul, mis on toodud allpool tabelites. Vajadusel tuleb samaaegselt manustatava MTX’i ja/või teiste ravimite annust muuta või ravi lõpetada ja totsilizumabi manustamine katkestada kuni kliinilise situatsiooni hindamiseni. Kuna sJIA korral võivad laboratoorseid väärtusi muuta paljud kaasuvad seisundid, peab totsilizumab-ravi laboratoorse kõrvalekalde tõttu katkestamise otsus põhinema patsiendi individuaalsel meditsiinilisel hindamisel.

• Maksaensüümide aktiivsuse muutused

Laboratoorne väärtus Tegevus > 1...3 × kõrgem Vajadusel muuta samaaegselt kasutatava MTX’i annust. normivahemiku ülempiirist (ULN) Püsiva suurenemise korral selle vahemiku piirides katkestada totsilizumabi > 3...5 × ULN Vajadusel muuta samaaegselt kasutatava MTX’i annust.

> 5 × ULN Lõpetada totsilizumabi kasutamine.

• Madal neutrofiilide absoluutarv (ANC)

Laboratoorne väärtus Tegevus (rakud × 109/l) ANC > 1 Jätkata sama annuse kasutamist.

ANC 0,5...1 Katkestada totsilizumabi manustamine.

ANC < 0,5 Lõpetada totsilizumabi kasutamine.

• Madal trombotsüütide arv

Laboratoorne väärtus Tegevus (rakud × 103/μl)

50...100 Vajadusel muuta samaaegselt kasutatava MTX’i annust.

< 50 Lõpetada totsilizumabi kasutamine.

Puuduvad piisavad kliinilised andmed, et hinnata totsilizumabi annuse vähendamise mõju süsteemse juveniilse idiopaatilise artriidiga patsientidel, kellel on esinenud kõrvalekaldeid laboratoorsete analüüside tulemustes.

Olemasolevad andmed näitavad, et kliiniline paranemine ilmneb 6 nädala jooksul pärast ravi alustamist totsilizumabiga. Patsientide puhul, kellel ei täheldata selle aja jooksul paranemise ilminguid, peab hoolega kaaluma ravi jätkamise otstarbekust. pJIA’ga patsiendid Üle 2-aastastele 30 kg ja rohkem kaaluvatele patsientidele soovitatav annus on 8 mg/kg üks kord iga 4 nädala järel ja alla 30 kg kaaluvatele patsientidele 10 mg/kg üks kord iga 4 nädala järel. Annuse peab igal manustamiskorral arvutama patsiendi kehakaalu alusel. Annuse muutus peab põhinema ainult patsiendi kehakaalu järjekindlal muutusel aja jooksul.

Intravenoosse totsilizumabi ohutus ja efektiivsus lastel vanuses alla 2 aasta ei ole tõestatud. Antud hetkel teadaolevad andmed on esitatud lõikudes 4.8, 5.1 ja 5.2, aga soovitusi annustamise kohta ei ole võimalik anda.

pJIA’ga patsientidel soovitatakse totsilizumabi manustamine katkestada järgmiste laboratoorsete kõrvalekallete puhul, mis on toodud allpool tabelites. Vajadusel tuleb samaaegselt manustatava MTX’i ja/või teiste ravimite annust muuta või ravi lõpetada ning totsilizumabi manustamine katkestada kuni kliinilise situatsiooni hindamiseni. Kuna pJIA korral võivad laboratoorseid väärtusi muuta paljud kaasuvad seisundid, peab otsus katkestada ravi totsilizumabiga laboratoorse kõrvalekalde tõttu põhinema patsiendi individuaalsel meditsiinilisel hindamisel.

• Maksaensüümide aktiivsuse muutused

Laboratoorne väärtus Tegevus > 1...3 × kõrgem Vajadusel muuta samaaegselt kasutatava MTX’i annust. normivahemiku ülempiirist (ULN) Püsiva suurenemise korral selle vahemiku piirides katkestada totsilizumabi > 3...5 × ULN Vajadusel muuta samaaegselt kasutatava MTX’i annust.

> 5 × ULN Lõpetada totsilizumabi kasutamine.

• Madal neutrofiilide absoluutarv (ANC)

Laboratoorne väärtus Tegevus (rakud × 109/l) ANC > 1 Jätkata sama annuse kasutamist.

ANC 0,5...1 Katkestada totsilizumabi manustamine.

ANC < 0,5 Lõpetada totsilizumabi kasutamine.

• Madal trombotsüütide arv

Laboratoorne Tegevus väärtus (rakud × 103/μl)

50...100 Vajadusel muuta samaaegselt kasutatava MTX’i annust.

< 50 Lõpetada totsilizumabi kasutamine.

pJIA’ga patsientidel ei ole uuritud totsilizumabi annuse vähendamist laboratoorsete kõrvalekallete tõttu.

Olemasolevad andmed näitavad, et kliiniline paranemine ilmneb 12 nädala jooksul pärast ravi alustamist totsilizumabiga. Patsientide puhul, kellel ei täheldata selle aja jooksul paranemise ilminguid, peab hoolega kaaluma ravi jätkamise otstarbekust.

Manustamisviis Pärast lahjendamist tuleb seda ravimpreparaati manustada intravenoosse infusiooni teel 1 tunni jooksul. Infusiooniga seotud reaktsiooni nähtude ja sümptomite tekkimisel peab infusioonikiirust vähendama või infusiooni lõpetama ning manustama kohe sobivaid ravimpreparaate / toetavat ravi (vt lõik 4.4).

RA, sJIA, pJIA ja COVID-19’ga patsiendid kehakaaluga ≥ 30 kg Seda ravimpreparaati peab lahjendama lõpliku mahuni 100 ml steriilse mittepürogeense naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%) lahusega, kasutades aseptilist tehnikat.

Ravimpreparaadi manustamisele eelneva lahjendamise juhised vt lõik 6.6.

sJIA ja pJIA patsiendid kehakaaluga < 30 kg Seda ravimpreparaati peab lahjendama lõpliku mahuni 50 ml steriilse mittepürogeense naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%) lahusega, kasutades aseptilist tehnikat.

Ravimpreparaadi manustamisele eelneva lahjendamise juhised vt lõik 6.6.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiaine suhtes.

Ägedad rasked infektsioonid, välja arvatud COVID-19 (vt lõik 4.4).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Jälgitavus

Bioloogiliste ravimpreparaatide jälgitavuse parandamiseks tuleb manustatava ravimi nimi ja partii number selgelt dokumenteerida.

RA, pJIA ja sJIA’ga patsiendid Infektsioonid Immunosupressiivseid ravimeid, kaasa arvatud totsilizumabi saavatel patsientidel on kirjeldatud tõsiseid ja mõnikord surmaga lõppevaid infektsioone (vt lõik 4.8). Ravi ei tohi alustada aktiivse infektsiooniga patsientidel (vt lõik 4.3). Totsilizumabi manustamise peab katkestama juhul, kui patsiendil tekib tõsine infektsioon, ning ravi ei tohi uuesti alustada enne, kui infektsioon on saadud kontrolli alla (vt lõik 4.8). Ettevaatlik peab olema juhul, kui selle ravimpreparaadi kasutamist kaalutakse patsientidel, kellel on anamneesis retsidiveeruv või krooniline infektsioon või kes põevad haigust (nt divertikuliit, diabeet ja interstitsiaalne kopsuhaigus), mis võib soodustada infektsioonide teket.

Patsientidel, kes saavad bioloogilist ravi, on tähtis tõsise infektsiooni õigeaegne avastamine, sest ägeda faasi reaktsiooni pärssimisega seoses võivad väheneda ägeda infektsiooni nähud ja sümptomid. Totsilizumabi toimet C-reaktiivsele valgule (CRV), neutrofiilidele ja infektsiooninähtudele peab arvesse võtma siis, kui hinnatakse võimaliku infektsiooni esinemist. Patsiente (kaasa arvatud väiksemaid sJIA või pJIA’ga lapsi, kes ei pruugi osata nii hästi oma sümptomeid kirjeldada) ning sJIA ja pJIA’ga patsientide vanemaid/hooldajaid tuleb juhendada, et nad võtaksid otsekohe ühendust arstiga, kui tekivad infektsioonile viitavad sümptomid, et tagada nende kiire hindamine ja sobiv ravi.

Tuberkuloos (TB) Nagu on soovitatav ka teiste bioloogiliste ravimite puhul, tuleb RA, sJIA ja pJIA’ga patsientidele

enne totsilizumabiga ravi alustamist teha latentse TB sõeluuring. Latentse tuberkuloosiga patsientidele peab enne ravi alustamist määrama standardse antimükobakteriaalse ravi. Arstid peavad meeles pidama, et tuberkuliini nahatest ja verest tehtav gamma-interferooni test võivad anda vale-negatiivse tulemuse, eriti raskesti haigetel ja immuunkomprimeeritud patsientidel.

Patsiente tuleb juhendada, et nad pöörduksid arsti poole, kui neil tekivad selle ravimpreparaadi kasutamise ajal või järgselt tuberkuloosi nakkusele viitavad nähud/sümptomid (nt püsiv köha, kurtumus/kaalulangus, subfebriilne palavik).

Viiruste reaktiveerumine RA bioloogiliste ravimite kasutamisel on kirjeldatud viiruste (nt B-hepatiidi viiruse) reaktiveerumist. Totsilizumabi kliinilistes uuringutes ei saanud osaleda patsiendid, kellel oli hepatiidi test positiivne.

Divertikuliidi komplikatsioonid Totsilizumabi kasutamise ajal on RA’ga patsientidel aeg-ajalt kirjeldatud perforatsiooni juhtusid divertikuliidi komplikatsioonidena (vt lõik 4.8). Seda ravimpreparaati tuleb ettevaatusega kasutada patsientidel, kellel on anamneesis soolehaavand või divertikuliit. Kui patsiendil tekivad sümptomid, mis võivad viidata tüsistunud divertikuliidile, nagu kõhuvalu, verejooks ja/või ebaselge põhjusega sooletegevuse muutus koos palavikuga, tuleb teda koheselt uurida, et avastada varakult divertikuliit, mis võib olla seotud seedetrakti perforatsiooni tekkega.

Ülitundlikkusreaktsioonid Totsilizumabi infusiooniga seoses on teatatud tõsistest ülitundlikkusreaktsioonidest (vt lõik 4.8). Sellised reaktsioonid võivad kulgeda raskemalt ja potentsiaalselt surmavalt patsientidel, kellel on eelnevate infusioonide ajal esinenud ülitundlikkusreaktsioone hoolimata premedikatsiooniks manustatud steroididest ja antihistamiinikumidest. Ravi ajal tekkida võiva anafülaktilise reaktsiooni koheseks raviks peavad käepärast olema sobivad ravimid. Anafülaktilise reaktsiooni või muu tõsise ülitundlikkus- / tõsise infusiooniga seotud reaktsiooni ilmnemisel peab totsilizumabi manustamise kohe katkestama ja lõpetama ravi jäädavalt .

Aktiivne maksahaigus ja maksakahjustus Ravi totsilizumabiga, eriti kui seda manustatakse koos MTX’iga, võib olla seotud maksa aminotransferaaside aktiivsuse suurenemisega, seetõttu peab olema ettevaatlik, kui kaalutakse aktiivse maksahaiguse või maksakahjustusega patsientide ravimist (vt lõigud 4.2 ja 4.8).

Hepatotoksilisus Totsilizumabi kasutamisel on sageli kirjeldatud maksa aminotransferaaside aktiivsuse mööduvat või vahelduvat kerget ja mõõdukat suurenemist (vt lõik 4.8). Nende muutuste suurenenud esinemissagedust täheldati totsilizumabi kasutamisel kombinatsioonis ravimpreparaatidega, mis on teadaolevalt hepatotoksilised (nt MTX). Kliinilise näidustuse korral tuleb kaaluda muude maksafunktsiooni testide teostamist, sh bilirubiini määramist. Totsilizumabi kasutamisel on täheldatud ravimist tingitud tõsise maksakahjustuse, sealhulgas ägeda maksapuudulikkuse, hepatiidi ja ikteruse teket (vt lõik 4.8). Raske maksakahjustus tekkis vahemikus 2 nädalat kuni rohkem kui 5 aastat pärast ravi alustamist. Teatatud on maksapuudulikkuse juhtudest, mis on viinud maksasiirdamiseni. Patsiente peab teavitama sellest, et maksakahjustuse nähtude ja sümptomite tekkimisel tuleb otsekohe pöörduda arsti poole.

Ettevaatlik peab olema kaaludes ravi alustamist patsientidel, kellel on ALAT’i või ASAT’i aktiivsus > 1,5 × kõrgem normivahemiku ülempiirist. Ravi ei ole soovitatav RA, sJIA ja pJOA’ga patsientidel, kellel on ravieelsed ALAT’i või ASAT’i väärtused > 5 × kõrgemad normivahemiku ülempiirist.

Reumatoidartriidi, polüartikulaarse ja süsteemse juveniilse idiopaatilise artriidiga patsientidel tuleb ALAT/ASAT aktiivsust kontrollida iga 4...8 nädala järel esimesel kuuel ravikuul ning seejärel iga 12 nädala järel. Maksa aminotransferaaside aktiivsusel põhinevad annuse muutmise, sealhulgas totsilizumabiga ravi lõpetamise soovitused vt lõik 4.2. Kui ALAT või ASAT aktiivsus on suurenenud > 3...5 × üle normivahemiku ülempiiri, mida kinnitab korduv määramine, tuleb ravi totsilizumabiga

katkestada.

Hematoloogilised kõrvalekalded Neutrofiilide ja trombotsüütide arvu vähenemine on tekkinud pärast ravi totsilizumabiga annuses 8 mg/kg kombinatsioonis MTX’iga (vt lõik 4.8). Patsientidel, keda on eelnevalt ravitud TNF antagonistiga, võib esineda suurem risk neutropeenia tekkeks.

Ravi ei ole soovitatav alustada eelnevalt totsilizumabiga mitteravitud patsientidel, kellel on ANC alla 2 × 109/l. Ettevaatlik peab olema kaaludes ravi alustamist patsientidel, kellel on madal trombotsüütide arv (st trombotsüütide arv alla 100 x 103/µl). Ravi jätkamine ei ole soovitatav RA, pJIA ja sJIA’ga patsientidel, kellel ilmneb ANC < 0,5 × 109/l või trombotsüütide arv < 50 × 103/µl.

Raske neutropeeniaga võib kaasneda suurem risk raskete infektsioonide tekkeks, kuigi totsilizumabi kliinilistes uuringutes ei ole seni ilmnenud kindlat seost neutrofiilide arvu languse ja tõsiste infektsioonide esinemise vahel.

RA’ga patsientidel tuleb neutrofiilide ja trombotsüütide arvu jälgida 4...8 nädalat pärast ravi alustamist ning seejärel vastavalt kliinilisele tavapraktikale. Neutrofiilide absoluutarvul ja trombotsüütide arvul põhinevad annuse muutmise soovitused vt lõik 4.2.

pJIA ja sJIA’ga patsientidel tuleb neutrofiilide ja trombotsüütide arvu kontrollida teise infusiooni ajal ja seejärel kooskõlas hea kliinilise tavaga, vt lõik 4.2.

Lipiidiväärtused Totsilizumabiga ravitud patsientidel on täheldatud lipiidide, sh üldkolesterooli, madala tihedusega lipoproteiini (LDL), kõrge tihedusega lipoproteiini (HDL) ja triglütseriidide sisalduse suurenemist (vt lõik 4.8). Enamikel patsientidel ei täheldatud aterogeensete näitajate tõusu ning üldkolesterooli tõus reageeris ravile lipiididesisaldust langetavate ravimitega.

RA, pJIA ja sJIA’ga patsientidel tuleb lipiidiväärtusi hinnata 4...8 nädalat pärast ravi alustamist. Patsiente tuleb ravida vastavalt hüperlipideemia kohalikele ravijuhenditele.

Neuroloogilised häired Arstid peavad tähelepanu pöörama sümptomitele, mis võivad viidata esmasele kesknärvisüsteemi demüeliniseerivale haigusele. Selle tekkevõimalus totsilizumabi kasutamisel on praegu teadmata.

Pahaloomulised kasvajad RA’ga patsientidel on suurenenud risk pahaloomuliste kasvajate tekkeks. See risk võib suureneda immunomoduleerivate ravimite kasutamisel. Puuduvad piisavad kliinilised andmed, et hinnata pahaloomuliste kasvajate võimalikku esinemissagedust pärast kokkupuudet totsilizumabiga. Pikaajalised ohutusuuringud on käimas. Vaktsinatsioonid Selle ravimpreparaadiga samaaegselt ei tohi manustada elus- või elus nõrgestatud vaktsiine, sest selle kliiniline ohutus ei ole kindlaks tehtud. Randomiseeritud avatud uuringus olid totsilizumabi ja MTX’iga ravitud täiskasvanud RA’ga patsiendid võimelised nii 23-valentse pneumokoki polüsahhariidvaktsiini kui teetanuse toksoidi sisaldava vaktsiini manustamise järgselt saavutama efektiivse immuunvastuse, mis oli võrreldav ainult MTX’i saanud patsientidel täheldatud immuunvastusega. Enne ravi alustamist on soovitatav teha kõikidele (eriti pJIA ja sJIA) patsientidele kõik vaktsinatsioonid vastavalt kehtivatele juhistele. Elusvaktsiinide manustamise ja totsilizumabiga ravi alustamise vaheline intervall peab olema kooskõlas kehtivate vaktsinatsioonijuhistega immunosupressiivsete ravimite kasutamise kohta.

Kardiovaskulaarne risk RA’ga patsientidel on suurenenud risk kardiovaskulaarsete häirete tekkeks ning neil tuleb osana tavaravist ohjata ka riskifaktoreid (nt hüpertensioon, hüperlipideemia).

Kombinatsioon TNF antagonistidega Puudub totsilizumabi kasutamise kogemus koos TNF antagonistide või teiste bioloogiliste ravimitega RA, sJIA või pJIA’ga patsientidel. Seda ravimpreparaati ei soovitata kasutada koos teiste bioloogiliste ravimitega.

COVID-19 patsiendid

• Selle ravimpreparaadi efektiivsus COVID-19 ravis ei ole tõestatud patsientidel, kellel ei esine CRV-sisalduse suurenemist, vt lõik 5.1.
• Seda ravimpreparaati ei tohi manustada COVID-19 patsientidele, kes ei saa süsteemseid kortikosteroide, sest selles alamrühmas ei saa välistada suremuse suurenemist, vt lõik 5.1.

Infektsioonid Seda ravimpreparaati ei tohi manustada COVID-19 patsientidele, kellel esineb samaaegselt mõni muu raske aktiivne infektsioon. Tervishoiutöötajad peavad olema ettevaatlikud kaaludes totsilizumabi kasutamist patsientidel, kellel on anamneesis korduvad või kroonilised infektsioonid või infektsioonide teket soodustavad põhihaigused (nt divertikuliit, suhkurtõbi ja interstitsiaalne kopsuhaigus).

Hepatotoksilisus COVID-19 tõttu hospitaliseeritud patsientidel võib olla suurenenud ALAT’i või ASAT’i aktiivsus. Hulgiorganpuudulikkus koos maksa haaratusega on teadaolev raske COVID-19 tüsistus. Totsilizumabi manustamise otsuse tegemisel tuleb kaaluda COVID-19 ravist saadavat potentsiaalset kasu ja totsilizumabi akuutse raviga seotud võimalikke riske. Totsilizumabi ei ole soovitatav manustada COVID-19 patsientidele, kellel on ALAT või ASAT aktiivsus suurenenud üle 10 × ULN. COVID-19 patsientidel tuleb ALAT’i või ASAT’i aktiivsust jälgida vastavalt kehtivale ravipraktikale.

Hematoloogilised kõrvalekalded Ravimit ei ole soovitatav manustada COVID-19 patsientidele, kellel ilmneb ANC < 1 × 109/l või trombotsüütide arv < 50 × 103/µl. Neutrofiilide ja trombotsüütide arvu tuleb jälgida vastavalt kehtivale ravipraktikale, vt lõik 4.2.

Lapsed sJIA’ga patsiendid sJIA’ga patsientidel võib tekkida makrofaagide aktivatsiooni sündroom (MAS), mis on raske eluohtlik seisund. Kliinilistes uuringutes ei ole hinnatud totsilizumabi kasutamist aktiivse MAS episoodi ajal.

Teadaolevat toimet omav abiaine See ravimpreparaat sisaldab sisaldab 2 mg polüsorbaat 80 ühes 80 mg viaalis, 5 mg polüsorbaat 80 ühes 200 mg viaalis ja 10 mg polüsorbaat 80 ühes 400 mg viaalis . Polüsorbaat võib põhjustada allergilisi reaktsioone.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Koostoimete uuringud on läbi viidud ainult täiskasvanutel.

Totsilizumabi 10 mg/kg ühekordse annuse manustamisel koos MTX’iga annuses 10...25 mg üks kord nädalas ei olnud kliiniliselt olulist mõju MTX’i ekspositsioonile.

Populatsiooni farmakokineetilised analüüsid ei näidanud MTX’i, MSPVA’de või kortikosteroidide toimet totsilizumabi kliirensile.

Maksa CYP450 ensüümide ekspressiooni pärsivad tsütokiinid, näiteks IL-6, mis stimuleerivad kroonilist põletikku. Seega võib tugevatoimelise tsütokiine inhibeeriva ravi, nagu totsilizumabi kasutuselevõtmise järgselt CYP450 ekspressioon suureneda.

In vitro uuringud inimese kultiveeritud hepatotsüütidega näitasid, et IL-6 põhjustas CYP1A2,

CYP2C9, CYP2C19 ja CYP3A4 ekspressiooni vähenemist. Totsilizumabi toimel normaliseerub nende ensüümide ekspressioon.

RA’ga patsientidel läbi viidud uuringus vähenes üks nädal pärast totsilizumabi ühekordse annuse manustamist simvastatiini (CYP3A4) sisaldus 57%, tasemeni, mis oli sarnane või veidi suurem kui tervetel isikutel täheldatud.

Totsilizumabiga ravi alustamisel või lõpetamisel tuleb jälgida individuaalselt kohandatavaid ja CYP450 3A4, 1A2 või 2C9 kaudu metaboliseeruvaid ravimeid (nt metüülprednisoloon, deksametasoon (suukaudse glükokortikoidi ärajätusündroomi tekkevõimalus), atorvastatiin, kaltsiumikanali blokaatorid, teofülliin, varfariin, fenprokumoon, fenütoiin, tsüklosporiin või bensodiasepiinid) saavaid patsiente, sest terapeutilise toime säilitamiseks võib olla vaja annuseid suurendada. Arvestades totsilizumabi pikka eliminatsiooni poolväärtusaega (t ), võib selle mõju CYP450 ensüümide aktiivsusele püsida mitmeid nädalaid pärast ravi lõpetamist.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasestumisvõimelised naised Rasestumisvõimelised naised peavad kasutama ravi ajal ja kuni 3 kuud pärast ravi lõppu efektiivseid rasestumisvastaseid vahendeid.

Rasedus Totsilizumabi kasutamise kohta rasedatel ei ole piisavalt andmeid. Ühes loomkatses on suure annuse kasutamisel ilmnenud iseenesliku abordi/embrüo-loote surma riski suurenemine (vt lõik 5.3). Võimalik risk inimesele ei ole teada.

Totsilizumabi ei tohi kasutada raseduse ajal, kui see ei ole hädavajalik.

Imetamine Ei ole teada, kas totsilizumab eritub rinnapiima. Loomadel ei ole totsilizumabi piima eritumist uuritud. Rinnaga toitmise katkestamine või ravi katkestamine/mitte alustamine totsilizumabiga, tuleb otsustada, arvestades imetamise kasu lapsele ja ravi kasu naisele.

Fertiilsus Olemasolevad mittekliinilised andmed ei näita totsilizumab-ravi mõju fertiilsusele.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Totsilizumab mõjutab kergelt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet (vt lõik 4.8).

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusandmete kokkuvõte RA, sJIA ja pJIA Kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimed on ülemiste hingamisteede infektsioonid, nasofarüngiit, peavalu, hüpertensioon ja ALAT’i aktiivsuse tõus. Kõige tõsisemad kõrvaltoimed olid tõsised infektsioonid, divertikuliidi komplikatsioonid ja ülitundlikkusreaktsioonid.

COVID-19 Kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimed on maksa aminotransferaaside aktiivsuse suurenemine, kõhukinnisus ja kuseteede infektsioon.

Kõrvaltoimete tabelloetelu

Tabelis 1 ja tabelis 2 on MedDRA organsüsteemi klasside (OSK) järgi loetletud kõrvaltoimed, mis on

tuvastatud totsilizumabi kliinilistes uuringutes ja/või turuletulekujärgse kasutamise käigus spontaansete kõrvaltoime teatiste, kirjanduses avaldatud ja mittesekkuvatest uuringuprogrammidest saadud juhtude põhjal. Iga kõrvaltoime vastav esinemissageduse kategooria põhineb järgmisel konventsioonil: väga sage (≥ 1/10); sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (> 1/10 000 kuni < 1/1000) või väga harv (< 1/10 000). Igas esinemissageduse rühmas on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

RA’ga patsiendid

Tabel 1. Kokkuvõte kõrvaltoimetest, mis ilmnesid RA’ga patsientidel, kes said totsilizumabi monoteraapiana või kombinatsioonis MTX’i või teiste HMR’idega topeltpimeda kontrollitud perioodi või turuletulekujärgse kasutamise jooksul

MedDRA OSK Esinemissageduse kategooriad koos eelisterminitega

Infektsioonid ja Ülemiste Tselluliit, Divertikuliit infestatsioonid hingamisteede kopsupõletik, suu Vere ja Leukopeenia, lümfisüsteemi häired neutropeenia, Immuunsüsteemi Anafülaksia häired (letaalse Endokriinsüsteemi Hüpotüreoos häired Ainevahetus- ja Hüperkoleste- Hüpertriglütse- toitumishäired roleemia* rideemia Närvisüsteemi häired Peavalu, Silma kahjustused Konjunktiviit Vaskulaarsed häired Hüpertensioon Respiratoorsed, Köha, rindkere ja hingeldus mediastiinumi häired Seedetrakti häired Kõhuvalu, Stomatiit, Maksa jasapiteede Ravimist tingitud Maksapuudulikku häired maksakahjustus, s Naha ja nahaaluskoe Lööve, kihelus, Stevensi- kahjustused urtikaaria Johnsoni Neerude ja kuseteede Neerukivitõbi häired

MedDRA OSK Esinemissageduse kategooriad koos eelisterminitega Infektsioonid ja Ülemiste Tselluliit, Divertikuliit infestatsioonid hingamisteede kopsupõletik, suu Vere ja Leukopeenia, lümfisüsteemi häired neutropeenia, Immuunsüsteemi Anafülaksia häired (letaalse Endokriinsüsteemi Hüpotüreoos häired Ainevahetus- ja Hüperkoleste- Hüpertriglütse- toitumishäired roleemia* rideemia Närvisüsteemi häired Peavalu, Silma kahjustused Konjunktiviit Vaskulaarsed häired Hüpertensioon Respiratoorsed, Köha, rindkere ja hingeldus mediastiinumi häired Seedetrakti häired Kõhuvalu, Stomatiit, Üldised häired ja Perifeersed manustamiskoha tursed, reaktsioonid ülitundlikkus- Uuringud Maksa * Sisaldab väärtuste tõusu, mida on täheldatud osana rutiinsest laboratoorsest kontrollist (vt tekst allpool) Vt lõik 4.3 Vt lõik 4.4 See kõrvaltoime tuvastati turuletulekujärgse järelevalve käigus, aga seda ei täheldatud kontrollitud kliinilistes uuringutes. Esinemissageduse kategooria hinnati 95% usaldusvahemiku ülempiirina, mis arvutati kõigi kliinilistes uuringutes totsilizumabiga kokku puutunud patsientide koguarvu põhjal. COVID-19 patsiendid Selle ravimpreparaadi ohutuse hindamine COVID-19 korral põhines kolmel randomiseeritud topeltpimedal platseebokontrolliga uuringul (uuringud ML42528, WA42380 ja WA42511). Nendes uuringutes said totsilizumabi kokku 974 patsienti. Ohutusandmete kogumine uuringust RECOVERY oli piiratud ja neid andmeid ei ole siin esitatud. Tabelis 2 MedDRA OSK’ide järgi loetletud kõrvaltoimed põhinevad juhtudel, mis ilmnesid vähemalt 3%-l totsilizumabiga ravitud patsientidest ning sagedamini kui platseebot saanud patsientidel kliiniliste uuringute ML42528, WA42380 ja WA42511 ühendatud ohutuspopulatsioonis. Tabel 2. Totsilizumabi kliiniliste uuringute ühendatud ohutuspopulatsioonis COVID-19’ga patsientidel tuvastatud kõrvaltoimete1 loetelu2

MedDRA OSK Eelisterminid ja esinemissagedus Infektsioonid ja infestatsioonid Kuseteede infektsioon Ainevahetus- ja toitumishäired Hüpokaleemia Psühhiaatrilised häired Ärevus, unetus Vaskulaarsed häired Hüpertensioon Seedetrakti häired Kõhukinnisus, kõhulahtisus, iiveldus Maksa ja sapiteede häired Maksa aminotransferaaside aktiivsuse 1 Patsiendid on iga kategooria puhul loendatud üks kord sõltumata reaktsioonide arvust 2 Hõlmab hinnatud kõrvaltoimeid, millest teatati uuringutes WA42511, WA42380 ja ML42528 sJIA või pJIA’ga patsiendid Tabelis 3 on MedDRA OSKide järgi loetletud totsilizumabiga ravitud sJIA ja pJIA’ga patsientidel esinenud kõrvaltoimed. Iga kõrvaltoime vastav esinemissageduse kategooria põhineb järgmisel konventsioonil: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10) või aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100).

Tabel 3. Loetelu kõrvaltoimetest, mis ilmnesid kliinilise uuringu sJIA või pJIA’ga patsientidel, kes said totsilizumabi monoteraapiana või kombinatsioonis MTX’iga

MedDRA OSK Eelistermin Esinemissagedus Infektsioonid ja infestatsioonid Väga sage Sage Aeg-ajalt Närvisüsteemi häired Seedetrakti häired Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid Uuringud 1. Infusiooniga seotud reaktsioonid pJIAga patsientidel olid järgmised, kuid ei piirdunud nendega: peavalu, iiveldus ja hüpotensioon 2. Infusiooniga seotud reaktsioonid sJIAga patsientidel olid järgmised, kuid ei piirdunud nendega: lööve, urtikaaria, kõhulahtisus, ebamugavustunne ülakõhus, liigesevalu ja peavalu Valitud kõrvaltoimete kirjeldus RA’ga patsiendid Infektsioonid 6-kuulistes kontrollitud uuringutes oli kõikide infektsioonide esinemissagedus, mida kirjeldati 8 mg/kg totsilizumabi pluss HMR-ravi kasutamisel, 127 juhtu 100 patsiendiaasta kohta võrreldes 112 juhuga 100 patsiendiaasta kohta platseebo pluss HMR-ravi rühmas. Pikaajalise ekspositsiooni populatsioonis oli infektsioonide üldine esinemissagedus totsilizumabi kasutamisel 108 juhtu 100 ravimiga

kokkupuute patsiendiaasta kohta.

6-kuulistes kontrollitud kliinilistes uuringutes oli raskete infektsioonide esinemissagedus 8 mg/kg totsilizumabi pluss HMR’ide kasutamisel 5,3 juhtu 100 patsiendiaasta kohta võrreldes 3,9 juhuga 100 patsiendiaasta kohta platseebo pluss HMR-ravi rühmas. Monoteraapia uuringus oli raskete infektsioonide esinemissagedus 3,6 juhtu 100 patsiendiaasta kohta totsilizumabi rühmas ja 1,5 juhtu 100 patsiendiaasta kohta MTX’i rühmas.

Pikaajalise ekspositsiooni populatsioonis oli raskete infektsioonide (bakteriaalsed, viirus- ja seeninfektsioonid) üldine esinemissagedus 4,7 juhtu 100 patsiendiaasta kohta. Kirjeldatud rasketeks infektsioonideks (millest mõned lõppesid surmaga) olid aktiivne tuberkuloos, mis võib esineda intra- või ekstrapulmonaalse vormina, invasiivsed kopsuinfektsioonid, sh kandidiaas, aspergilloos, koktsidioidmükoos ja pneumocystis jirovecii kopsupõletik, tselluliit, herpes zoster, gastroenteriit, divertikuliit, sepsis ja bakteriaalne artriit. Kirjeldatud on oportunistlike infektsioonide juhtusid.

Interstitsiaalne kopsuhaigus Kopsufunktsiooni häirete korral võib suureneda risk infektsioonide tekkeks. Turuletulekujärgselt on teatatud interstitsiaalse kopsuhaiguse (sealhulgas pneumoniidi ja kopsufibroosi) juhtudest, millest mõned lõppesid surmaga.

Seedetrakti perforatsioon 6-kuulistes kontrollitud kliinilistes uuringutes oli totsilizumab-ravi puhul kirjeldatud seedetrakti perforatsiooni üldine esinemissagedus 0,26 juhtu 100 patsiendiaasta kohta. Pikaajalise ekspositsiooni populatsioonis oli seedetrakti perforatsiooni üldine esinemissagedus 0,28 juhtu 100 patsiendiaasta kohta. Seedetrakti perforatsiooni juhtudest teatati totsilizumabi puhul peamiselt divertikuliidi komplikatsioonidena, sh generaliseerunud mädane peritoniit, seedetrakti alumise osa perforatsioon, fistul ja abstsess.

Infusiooniga seotud reaktsioonid 6-kuulistes kontrollitud uuringutes kirjeldati infusiooniga seotud kõrvaltoimeid (valitud ilmingud, mis tekivad infusiooni ajal või 24 tunni jooksul pärast infusiooni) 6,9% patsientidest totsilizumabi 8 mg/kg pluss HMR-ravi rühmas ja 5,1% patsientidest platseebo pluss HMR-ravi rühmas. Infusiooni ajal kirjeldatud ilminguteks olid peamiselt hüpertensiooni episoodid; 24 tunni jooksul pärast infusiooni lõppu kirjeldatud kõrvaltoimed olid peavalu ja nahareaktsioonid (lööve, urtikaaria). Need kõrvaltoimed ei olnud ravi limiteerivad.

Anafülaktiliste reaktsioonide esinemissagedus (kokku 8 patsiendil 4009-st, 0,2%) oli mitmeid kordi suurem 4 mg/kg kui 8 mg/kg annuse puhul. Kliiniliselt olulisi ülitundlikkusreaktsioone, mis olid seotud totsilizumabi kasutamisega ja vajasid ravi katkestamist, kirjeldati kokku 56 patsiendil 4009-st (1,4%), kes said ravi totsilizumabiga kontrollitud ja avatud kliinilistes uuringutes. Neid reaktsioone täheldati üldjuhul totsilizumabi teise kuni viienda infusiooni puhul (vt lõik 4.4). Turuletulekujärgselt on kirjeldatud surmava anafülaktilise reaktsiooni esinemist ravi ajal totsilizumabiga (vt lõik 4.4). Immunogeensus 6-kuulistes kontrollitud kliinilistes uuringutes uuriti totsilizumabi vastaste antikehade esinemist kokku 2876 patsiendil. 46 patsiendist (1,6%), kellel tekkisid totsilizumabi vastased antikehad, kuuel tekkis sellega seotud meditsiiniliselt oluline ülitundlikkusreaktsioon, mille tõttu lõpetati ravi püsivalt viiel juhul. Kolmekümnel patsiendil (1,1%) tekkisid neutraliseerivad antikehad Neutrofiilid 6-kuulistes kontrollitud uuringutes tekkis neutrofiilide arvu langus alla 1 × 109/l 3,4% patsientidest, kes said totsilizumabi annuses 8 mg/kg pluss HMRe, ning < 0,1% patsientidest, kes said platseebot ja HMRe. Ligikaudu pooltel patsientidest, kellel tekkis ANC langus < 1 × 109/l, ilmnes see 8 nädala jooksul pärast ravi alustamist. ANC langust alla 0,5 × 109/l kirjeldati 0,3% patsientidest, kes said totsilizumabi annuses 8 mg/kg pluss HMRe. Kirjeldatud on koos neutropeeniaga kulgevaid infektsioone.

Topeltpimeda kontrollitud perioodi jooksul ja pikaajalise ravimiga kokkupuute korral olid neutrofiilide

arvu languse iseloom ja esinemissagedus kooskõlas 6-kuulistes kontrollitud kliinilistes uuringutes täheldatuga.

Trombotsüüdid 6-kuulistes kontrollitud uuringutes tekkis trombotsüütide arvu vähenemine alla 100 × 103/µl 1,7% patsientidest, keda raviti totsilizumabiga annuses 8 mg/kg pluss HMRidega, ning < 1% patsientidest, kes said platseebot pluss HMR’e. Trombotsüütide arvu vähenemisega ei kaasnenud verejooksude teket.

Topeltpimeda kontrollitud perioodi jooksul ja pikaajalise ravimiga kokkupuute korral olid trombotsüütide arvu languse iseloom ja esinemissagedus kooskõlas 6-kuulistes kontrollitud kliinilistes uuringutes täheldatuga.

Turuletulekujärgselt on väga harva teatatud pantsütopeeniast.

Maksa aminotransferaaside aktiivsuse suurenemine 6-kuulistes kontrollitud uuringutes täheldati ALAT/ASAT aktiivsuse mööduvat suurenemist > 3 × üle normivahemiku ülempiiri 2,1% totsilizumabi annuses 8 mg/kg, 4,9% MTX’i, 6,5% 8 mg/kg totsilizumabi pluss HMR’e ja 1,5% platseebot pluss HMR’e saanud patsientidest.

Potentsiaalselt hepatotoksiliste ravimite (nt MTX) lisamine totsilizumabi monoteraapiale põhjustasmaksa aminotransferaaside aktiivsuse suurenemise esinemissageduse tõusu. ALAT/ASAT aktiivsuse suurenemist > 5 x üle normivahemiku ülempiiri täheldati 0,7% totsilizumabi monoteraapiat ja 1,4% totsilizumabi pluss HMRe saanud patsientidest, kellest enamik katkestas püsivalt ravi totsilizumabiga. Topeltpimeda kontrollitud perioodi jooksul oli 8 mg/kg totsilizumabi + HMR’iga ravitud patsientidel rutiinse laboratoorse analüüsi käigus saadud indirektse bilirubiini sisalduse üle normivahemiku ülempiiri tõusu esinemissagedus 6,2%. Kokku 5,8%-l patsientidest tekkis indirektse bilirubiini sisalduse suurenemine > 1...2 × üle normivahemiku ülempiiri ja 0,4%-l patsientidest > 2 × üle normivahemiku ülempiiri.

Topeltpimeda kontrollitud perioodi jooksul ja pikaajalise ravimiga kokkupuute korral olid ALAT/ASAT aktiivsuse suurenemise iseloom ja esinemissagedus kooskõlas 6-kuulistes kontrollitud kliinilistes uuringutes täheldatuga.

Lipiidiväärtused 6-kuulistes kontrollitud uuringutes on sageli kirjeldatud lipiidide, nt üldkolesterooli, triglütseriidide, LDL-kolesterooli ja/või HDL-kolesterooli sisalduse suurenemist. Rutiinse laboratoorse kontrolli käigus leiti, et ligikaudu 24% patsientidest, kes said totsilizumabi kliinilistes uuringutes, tekkis üldkolesterooli sisalduse püsiv suurenemine ≥ 6,2 mmol/l, kellest 15%-l tekkis LDL-kolesterooli püsiv tõus ≥ 4,1 mmol/l. Lipiidiväärtuste suurenemine allus ravile lipiididesisaldust langetavate ravimitega. Topeltpimeda kontrollitud perioodi jooksul ja pikaajalise ravimiga kokkupuute korral olid lipiidiväärtuste suurenemise iseloom ja esinemissagedus kooskõlas 6-kuulistes kontrollitud uuringutes täheldatuga.

Nahareaktsioonid Turuletulekujärgselt on harva teatatud Stevensi-Johnsoni sündroomi tekkest.

COVID-19 patsiendid Infektsioonid Uuringute ML42528, WA42380 ja WA42511 ühendatud ohutuspopulatsioonis oli infektsioonide / tõsiste infektsioonide esinemissagedus totsilizumabi (30,3%/18,6%, n = 974) vs. platseebot (32,1%/22,8%, n = 483) saanud COVID-19 patsientide vahel tasakaalus.

Uuringueelselt süsteemseid kortikosteroide saanute ravirühmas täheldatud ohutusprofiil oli kooskõlas kogu uuringupopulatsioonist saadud totsilizumabi ohutusprofiiliga, mis on toodud tabelis 2. Selles alamrühmas esines infektsioone ja tõsiseid infektsioone vastavalt 27,8%-l ja 18,1%-l intravenoosse totsilizumabiga ravitud ning 30,5%-l ja 22,9%-l platseebot saanud patsientidest.

Laboratoorsed kõrvalekalded Randomiseeritud topeltpimedates platseebokontrolliga uuringutes oli laboratoorsete kõrvalekallete esinemissagedus üks või kaks totsilizumabi intravenoosset annust vs. platseebot saanud COVID-19 patsientidel üldjuhul (üksikute eranditega) sarnane. Trombotsüütide ja neutrofiilide arvu vähenemist ning ALAT ja ASAT aktiivsuse suurenemist esines intravenoosset totsilizumabi saanud patsientidel sagedamini kui platseebot saanutel (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

Lapsed Üldiselt olid pJIA ja sJIA’ga patsientidel täheldatud kõrvaltoimed tüübilt sarnased RA’ga patsientidel kirjeldatud kõrvaltoimetega, vt lõik 4.8.

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus pJIAga patsientidelIntravenoosse totsilizumabi ohutusprofiil pJIA korral on uuritud 188 patsiendil vanuses 2…17 aastat. Ravi kogukestus oli 184,4 patsiendiaastat. Polüartikulaarse juveniilse idiopaatilise artriidiga patsientidel täheldatud kõrvaltoimete esinemissagedus on toodud tabelis 3. pJIA’ga patsientidel täheldatud kõrvaltoimed olid tüübilt sarnased RA ja sJIA’ga patsientidel täheldatuga, vt lõik 4.8. Võrreldes täiskasvanud RA’ga patsientidega, kirjeldati pJIA’ga patsientidel sagedamini nasofarüngiiti, peavalu, iiveldust ja neutrofiilide arvu langust. Kolesteroolisisalduse tõusu esines harvem pJIA’ga patsientidel kui RA’ga täiskasvanud patsientidel.

Infektsioonid Infektsioonide esinemissagedus totsilizumabi saanud patsientide seas oli 163,7 juhtu 100 patsiendiaasta kohta. Kõige sagedamini täheldatud kõrvaltoimed olid nasofarüngiit ja ülemiste hingamisteede infektsioonid. Tõsiste infektsioonide esinemissagedus oli arvuliselt suurem 10 mg/kg totsilizumabi saanud alla 30 kg kaaluvatel patsientidel (12,2 juhtu 100 patsiendiaasta kohta) võrreldes 8 mg/kg totsilizumabi saanud 30 kg või rohkem kaaluvate patsientidega (4,0 juhtu 100 patsiendiaasta kohta). Ravi katkestamiseni viinud infektsioonide esinemissagedus oli samuti arvuliselt suurem 10 mg/kg totsilizumabi saanud alla 30 kg kaaluvatel patsientidel (21,4%) võrreldes 8 mg/kg totsilizumabi saanud 30 kg või rohkem kaaluvate patsientidega (7,6%).

Infusiooniga seotud reaktsioonid pJIA’ga patsientidel määratletakse infusiooniga seotud reaktsioone kui kõiki kõrvaltoimeid, mis ilmnevad infusiooni ajal või 24 tunni jooksul pärast infusiooni. Totsilizumabi saanud patsientide seas tekkisid infusiooni ajal infusiooniga seotud reaktsioonid 11 patsiendil (5,9%) ja 24 tunni jooksul pärast infusiooni 38 patsiendil (20,2%). Kõige sagedasemad infusiooni ajal tekkinud kõrvaltoimed olid peavalu, iiveldus ja hüpotensioon ning 24 tunni jooksul pärast infusiooni tekkinud kõrvaltoimed pearinglus ja hüpotensioon. Üldiselt olid infusiooni ajal ja 24 tunni jooksul pärast infusiooni täheldatud kõrvaltoimed oma olemuselt sarnased RA ja sJIA’ga patsientidel täheldatuga, vt lõik 4.8. Totsilizumabiga seotud ja ravi katkestamist vajanud kliiniliselt olulisi ülitundlikkusreaktsioone ei täheldatud.

Immunogeensus Ühel alla 30 kg kaalunud ja 10 mg/kg totsilizumabi saanud patsiendil tekkisid totsilizumabi vastased antikehad ilma ülitundlikkusreaktsiooni tekketa ning see patsient lahkus uuringust

Neutrofiilid Rutiinse laboratoorse kontrolli käigus avastati totsilizumabi saanud patsientide seas neutrofiilide arvu langus alla 1 × 109/l 3,7%-l patsientidest.

Trombotsüüdid Rutiinse laboratoorse kontrolli käigus avastati totsilizumabi saanud patsientide seas 1%-l patsientidest trombotsüütide arvu langus ≤ 50 × 103/mikroliitris, millega ei kaasnenud veritsusi.

Maksa aminotransferaaside aktiivsuse tõus Rutiinse laboratoorse kontrolli käigus avastati totsilizumabi saanud patsientide seas ALAT või ASAT aktiivsuse tõus ≥ 3 × üle normivahemiku ülempiiri vastavalt 3,7%-l ja < 1%-l patsientidest.

Lipiidiväärtused Rutiinse laboratoorse kontrolli käigus intravenoosse totsilizumabi uuringus WA19977 tõusis vastavalt 3,4%-l ja 10,4%-l patsientidest uuringu alustamise järgselt LDL-kolesterooli tase väärtuseni ≥ 130 mg/dl ja üldkolesterooli tase väärtuseni ≥ 200 mg/dl mis tahes ajal uuringuravi jooksul.

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus sJIA’ga patsientidel Intravenoosse totsilizumabi ohutusprofiili sJIA korral on uuritud 112 patsiendil vanuses 2...17 aastat. 12-nädalases topeltpimedas kontrollitudga uuringufaasis said 75 patsienti ravi totsilizumabiga (8 mg/kg või 12 mg/kg kehakaalu kohta). Pärast 12 nädalat või haiguse halvenemise tõttu totsilizumabile ülemineku ajal raviti patsiente avatud jätkufaasis.

Üldiselt olid sJIA’ga patsientidel täheldatud kõrvaltoimed tüübilt sarnased RA’ga patsientidel kirjeldatud kõrvaltoimetele, vt lõik 4.8. sJIA’ga patsientidel täheldatud kõrvaltoimete esinemissagedus on toodud tabelis 3. Võrreldes RA’ga täiskasvanud patsientidega, kirjeldati sJIA’ga patsientidel sagedamini nasofarüngiiti, neutrofiilide arvu langust, maksa aminotransferaaside aktiivsuse tõusu ja kõhulahtisust. Kolesteroolisisalduse tõusu esines harvem sJIA’ga patsientidel kui RA’ga täiskasvanud patsientidel.

Infektsioonid 12-nädalases kontrollitud faasis oli kõikide infektsioonide esinemissagedus intravenosse totsilizumabi rühmas 344,7 juhtu 100 patsiendiaasta kohta ja platseeborühmas 287,0 juhtu 100 patsiendiaasta kohta. Avatud jätkufaasis (II uuringuosa) püsis infektsioonide üldine esinemissagedus sarnane – 306,6 juhtu 100 patsiendiaasta kohta.

12-nädalases kontrollitud faasis oli intravenoosse totsilizumabi rühmas raskete infektsioonide esinemissagedus 11,5 juhtu 100 patsiendiaasta kohta. Ühe aasta möödudes avatud jätkufaasis püsis raskete infektsioonide üldine esinemissagedus stabiilsena – 11,3 juhtu 100 patsiendiaasta kohta. Kirjeldatud rasked infektsioonid olid sarnased RA’ga patsientidel täheldatule, lisaks kirjeldati tuulerõugeid ja keskkõrvapõletikku.

Infusiooniga seotud reaktsioonid Infusiooniga seotud reaktsioone määratletakse kui kõiki kõrvaltoimeid, mis ilmnevad infusiooni ajal või 24 tunni jooksul pärast infusiooni. 12-nädalases kontrollitud faasis tekkisid infusiooni ajal kõrvaltoimed 4%-l totsilizumabi rühma patsientidest. Üks kõrvaltoime (angioödeem) loeti raskeks ja eluohtlikuks ning selle patsiendi ravi katkestati. 12-nädalases kontrollitud faasis tekkis kõrvaltoime 24 tunni jooksul pärast infusiooni 16%-l totsilizumabi rühma patsientidest ja 5,4%-l platseeborühma patsientidest. Totsilizumabi rühmas kirjeldatud kõrvaltoimed olid (kuid mitte ainult) lööve, urtikaaria, kõhulahtisus, ebamugavustunne ülakõhus, liigesvalu ja peavalu. Urtikaaria loeti tõsiseks kõrvaltoimeks.

Kliiniliselt olulisi ülitundlikkusreaktsioone, mis olid seotud totsilizumabiga ja vajasid ravi katkestamist, kirjeldati ühel totsilizumabiga ravitud patsiendil 112-st (< 1%) kontrollitud uuringufaasis ning kuni avatud kliinilise uuringuni ja selle ajal.

Immunogeensus Kõiki 112 patsienti analüüsiti uuringueelselt totsilizumabi vastaste antikehade esinemise suhtes. Kahel patsiendil tekkisid totsilizumabi vastased antikehad ning ühel nendest patsientidest tekkis ravi katkestamiseni viinud ülitundlikkusreaktsioon. Totsilizumabi vastaste antikehade tekke esinemissagedus võib olla alahinnatud sellepärast, et totsilizumab võib analüüsi mõjutada ja lastel on täheldatud suuremaid totsilizumabi kontsentratsioone kui täiskasvanutel.

Neutrofiilid Rutiinse laboratoorse kontrolli käigus 12-nädalases kontrollitud faasis avastati neutrofiilide arvu langus alla 1 × 109/l 7%-l patsientidest totsilizumabi rühmas; platseeborühmas vastav langus puudus.

Avatud jätkufaasis tekkis neutrofiilide arvu langus alla 1 × 109/l 15%-l totsilizumabi rühma patsientidest.

Trombotsüüdid Rutiinse laboratoorse kontrolli käigus 12-nädalases kontrollitud faasis avastati 3%-l platseeborühma ja 1%-l totsilizumabi rühma patsientidest trombotsüütide arvu langus ≤ 100 × 103/mikroliitrit.

Avatud jätkufaasis tekkis trombotsüütide arvu langus alla 100 x 103/mikroliitri 3%-l totsilizumabi rühma patsientidest; sellega seotud verejookse ei täheldatud.

Maksa aminotransferaaside aktiivsuse tõus Rutiinse laboratoorse kontrolli käigus 12-nädalases kontrollitud faasis avastati ALAT või ASAT aktiivsuse tõus ≥ 3 × üle normivahemiku ülempiiri vastavalt 5%-l ja 3%-l patsientidest totsilizumabi rühmas ning 0%-l platseeborühmas.

Avatud jätkufaasis tekkis ALAT või ASAT aktiivsuse tõus ≥ 3 x üle normivahemiku ülempiiri vastavalt 12%-l ja 4%-l patsientidest totsilizumabi rühmas.

Immunoglobuliin G Ravi ajal väheneb IgG tase. 15 patsiendil tekkis mingil ajahetkel uuringu jooksul IgG langus normivahemiku alampiirini.

Lipiidiväärtused Rutiinse laboratoorse kontrolli käigus 12-nädalases kontrollitud faasis (uuring WA18221) tõusis vastavalt 13,4%-l ja 33,3%-l patsientidest uuringu alustamise järgselt LDL-kolesterooli tase väärtuseni ≥ 130 mg/dl ja üldkolesterooli tase väärtuseni ≥ 200 mg/dl mis tahes ajal uuringuravi jooksul.

Avatud jätkufaasis (uuring WA18221) tõusis vastavalt 13,2%-l ja 27,7%-l patsientidest uuringu alustamise järgselt LDL-kolesterooli tase väärtuseni ≥ 130 mg/dl ja üldkolesterooli tase väärtuseni ≥ 200 mg/dl mis tahes ajal uuringuravi jooksul.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu.

4.9 Üleannustamine

Totsilizumabi üleannustamise kohta on andmeid vähe. Kirjeldatud on ühte juhusliku üleannustamise juhtu, kus hulgimüeloomiga patsiendile manustati ühekordse annusena 40 mg/kg. Kõrvaltoimeid ei täheldatud.

Tõsiseid kõrvaltoimeid ei täheldatud tervetel vabatahtlikel, kellele manustati ühekordse annusena kuni 28 mg/kg, kuigi tekkis annust limiteeriv neutropeenia.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: immunosupressandid, interleukiini inhibiitorid, ATC-kood: L04AC07.

Tosmova on bioloogiliselt sarnane ravimpreparaat. Täpne teave on Euroopa Ravimiameti kodulehel

https://www.ema.europa.eu.

Toimemehhanism Totsilizumab seondub spetsiifiliselt nii lahustuvate kui membraaniga seondunud IL-6 retseptoritega (sIL-6R ja mIL-6R). Totsilizumab inhibeerib sIL-6R ja mIL-6R poolt vahendatud signaale. IL-6 on pleiotroopne proinflammatoorne tsütokiin, mida toodavad mitmesugust tüüpi rakud, sh T- ja B-rakud, monotsüüdid ja fibroblastid. IL-6 osaleb erinevates füsioloogilistes protsessides, nagu T-rakkude aktivatsioon, immunoglobuliini sekretsiooni indutseerimine, akuutse faasi valgusünteesi indutseerimine maksas ja vereloome stimuleerimine. IL-6 osaleb haiguste (sh põletikuliste haiguste, osteoporoosi ja kasvajate) patogeneesis.

Farmakodünaamilised toimed Kliinilistes uuringutes totsilizumabiga ravitud RA’ga patsientidel on täheldatud CRV, erütrotsüütide settereaktsiooni (ESR), seerumi amüloid A (SAA) ja fibrinogeeni kiiret vähenemist. Kooskõlas toimega akuutse faasi reaktantidele oli ravi totsilizumabiga seotud trombotsüütide arvu vähenemisega normivahemiku piirides. Täheldati hemoglobiinisisalduse suurenemist läbi totsilizumabi poolt põhjustatud IL-6 toime vähenemise heptsidiini produktsioonile, et suurendada raua saadavust. Ravitud patsientidel täheldati CRV sisalduse vähenemist normivahemiku piiridesse juba teisel nädalal ning see jäi püsima kogu ravi jooksul.

Tervetel isikutel, kellele manustati totsilizumabi annustes 2...28 mg/kg, oli neutrofiilide absoluutarvu langus suurim 3...5 päeva pärast manustamist. Seejärel taastus neutrofiilide algtase annusest sõltuval viisil. Reumatoidartriidiga patsientidel ilmnes sarnane neutrofiilide absoluutarvu muutus totsilizumabi manustamise järgselt (vt lõik 4.8).

COVID-19 patsientidel, kellele manustati intravenoosselt totsilizumabi üks 8 mg/kg annus, täheldati juba 7. päeval CRV sisalduse vähenemist normivahemiku piiridesse.

RA’ga patsiendid Kliiniline efektiivsus ja ohutus Totsilizumabi efektiivsust RA nähtude ja sümptomite leevendamisel on hinnatud viies randomiseeritud, topeltpimedas, mitmekeskuselises uuringus. Uuringutes I…V osalesid patsiendid vanuses ≥ 18 eluaasta, kellel oli aktiivset reumatoidartriiti diagnoositud ACR (American College of Rheumatology) kriteeriumide järgi ning kellel esines uuringueelselt vähemalt kaheksa valulikku ja kuus turses liigest.

Uuringus I manustati totsilizumabi intravenoosselt iga nelja nädala järel monoteraapiana. Uuringutes II, III ja V manustati totsilizumabi intravenoosselt iga nelja nädala järel koos MTX’iga ning seda võrreldi platseebo ja MTX’i manustamisega. Uuringus IV manustati totsilizumabi intravenoosselt iga nelja nädala järel kombinatsioonis teiste HMR’idega ning seda võrreldi platseebo ja teiste HMR’ide manustamisega. Kõigis viies uuringus oli esmaseks tulemusnäitajaks patsientide protsent, kes saavutasid 24. nädalaks ACR 20 ravivastuse. Uuringus I hinnati 673 patsienti, keda ei olnud kuue kuu jooksul enne randomiseerimist ravitud MTX’iga ning kes ei olnud katkestanud eelnevat MTX-ravi kliiniliselt oluliste toksiliste toimete või ravivastuse puudumise tõttu. Enamik (67%) patsientidest ei olnud eelnevalt MTX’i saanud. Totsilizumabi manustati annustes 8 mg/kg iga nelja nädala järel monoteraapiana. Võrdlusrühmas manustati kord nädalas MTX’i (annust suurendati kaheksa nädala jooksul 7,5 mg-st maksimaalselt 20 mg-ni nädalas).

Uuringus II, mis oli kaheaastane uuring planeeritud analüüsidega 24., 52. ja 104. nädalal, hinnati 1196 patsienti, kes ei olnud saavutanud piisavat kliinilist ravivastust MTX’i kasutamisel. Totsilizumabi annustes 4 või 8 mg/kg või platseebot manustati iga nelja nädala järel pimeravina 52 nädala vältel kombinatsioonis püsiannuses MTX’iga (10...25 mg nädalas). Pärast 52. nädalat võisid kõik patsiendid saada avatud ravi totsilizumabiga annuses 8 mg/kg. 86% uuringu lõpetanud patsientidest, kes algselt randomiseeriti saama platseebot + MTX’i, said teisel aastal avatud totsilizumabi annuses 8 mg/kg. Esmane tulemusnäitaja 24. nädalal oli patsientide protsent, kes saavutasid ACR 20 ravivastuse. 52. ja

104. nädalal olid täiendavateks esmasteks tulemusnäitajateks liigesekahjustuse vältimine ja füüsilise funktsiooni paranemine.

Uuringus III hinnati 623 patsienti, kes ei olnud saavutanud piisavat kliinilist ravivastust MTX’i kasutamisel. Totsilizumabi annustes 4 või 8 mg/kg või platseebot manustati iga nelja nädala järel kombinatsioonis püsiannuses MTX’iga (10...25 mg nädalas).

Uuringus IV hinnati 1220 patsienti, kes ei olnud saavutanud piisavat ravivastust olemasoleva reumatoloogilise ravi (sh ühe või enama HMR’i) kasutamisel. Totsilizumabi annuses 8 mg/kg või platseebot manustati iga nelja nädala järel kombinatsioonis püsiannuses HMR’idega.

Uuringus V hinnati 499 patsienti, kes ei olnud saavutanud piisavat kliinilist ravivastust või kes ei talunud ühte või enamat TNF antagonisti. Ravi TNF antagonistiga lõpetati enne randomiseerimist. Totsilizumabi annustes 4 või 8 mg/kg või platseebot manustati iga nelja nädala järel kombinatsioonis püsiannuses MTX’iga (10...25 mg nädalas).

Kliiniline ravivastus Kõikides uuringutes olid 8 mg/kg totsilizumabiga ravitud patsientidel 6. kuul statistiliselt oluliselt paremad ACR 20, 50, 70 ravivastuse sagedused kui kontrollrühmas (tabel 4). Uuringus I demonstreeriti 8 mg/kg totsilizumabi paremust võrreldes aktiivse võrdlusravimi MTX’iga.

Ravitoime oli sarnane sõltumata reumatoidfaktori leiust, vanusest, soost, rassist, eelnevate ravikordade arvust või haiguse staatusest. Aeg toime saabumiseni oli lühike (juba teisel nädalal) ning ravivastuse ulatus paranes jätkuvalt ravi kestuse pikenedes. Avatud jätku-uuringutes I…V on täheldatud ravivastuse püsimist üle 3 aasta.

8 mg/kg totsilizumabiga ravitud patsientidel täheldati ACR ravivastuse kõikide üksikkomponentide olulist paranemist, sh valulike ja turses liigeste arv; patsientide ja arsti üldhinnang; võimelisusindeksi skoorid; valu hindamine ja CRV võrreldes platseebot pluss MTX’i või teisi HMR’e saanud patsientidega kõikides uuringutes.

Uuringutes I…V osalenud patsientidel oli haiguse aktiivsuse skoor (DAS28) uuringueelselt 6,5...6,8. Totsilizumabiga ravitud patsientidel täheldati kontrollrühmaga (1,3...2,1) võrreldes DAS28 olulist vähenemist algväärtusest (keskmist paranemist) 3,1...3,4 võrra. 24. nädalaks DAS28 kliinilise remissiooni (DAS28 < 2,6) saavutanud patsientide protsent oli oluliselt suurem totsilizumabi (28...34%) kui kontrollrühma patsientidel (1...12%). Uuringus II saavutas 104. nädalaks DAS28 < 2,6 65% patsientidest võrreldes 48%-ga 52. nädalal ja 33%-ga 24. nädalal. Uuringute II, III ja IV kombineeritud analüüsis oli ACR 20, 50 ja 70 ravivastuse saavutanud patsientide protsent oluliselt suurem (vastavalt 59% vs. 50%, 37% vs. 27%, 18% vs. 11%) 8 mg/kg totsilizumabi pluss HMR’i vs. 4 mg/kg totsilizumabi pluss HMR’i puhul (p < 0,03). Sarnaselt oli DAS28 remissiooni (DAS28 < 2,6) saavutanud patsientide protsent oluliselt suurem (vastavalt 31% vs. 16%) 8 mg/kg totsilizumabi pluss HMR’i kui 4 mg/kg totsilizumabi pluss HMR’i puhul (p < 0,0001).

Tabel 4. ACR ravivastused platseebo/MTX/ HMR’ide kontrollitud uuringutes (patsientide %)

Uuring I Uuring II Uuring III Uuring IV Uuring V AMBITION LITHE OPTION TOWARD RADIATE Nädal TCZ MTX TCZ PBO + TCZ PBO TCZ PBO + TCZ PBO 8 mg/kg 8 mg/kg MTX 8 mg/kg + MTX 8 mg/kg HMR 8 mg/kg + MTX n = n = n = n = n = n = n = n = n = n = 286 284 398 393 205 204 803 413 170 158 24 70%*** 52% 56%*** 27% 59%*** 26% 61%*** 24% 50%*** 10% 52 56%*** 25%

Uuring I Uuring II Uuring III Uuring IV Uuring V AMBITION LITHE OPTION TOWARD RADIATE Nädal TCZ MTX TCZ PBO + TCZ PBO TCZ PBO + TCZ PBO 8 mg/kg 8 mg/kg MTX 8 mg/kg + MTX 8 mg/kg HMR 8 mg/kg + MTX n = n = n = n = n = n = n = n = n = n = 286 284 398 393 205 204 803 413 170 158 24 44%** 33% 32%*** 10% 44%*** 11% 38%*** 9% 29%*** 4% 52 36%*** 10% 24 28%** 15% 13%*** 2% 22%*** 2% 21%*** 3% 12%** 1% 52 20%*** 4% ACR - ACR (American College of Rheumatology) kriteeriumid TCZ - totsilizumab MTX - metotreksaat PBO - platseebo HMR - haigust modifitseeriv antireumaatiline ravim ** - p < 0,01, TCZ vs. PBO + MTX/HMR *** - p < 0,0001, TCZ vs. PBO + MTX/HMR Väljendunud kliiniline ravivastus Pärast 2 aastat kestnud ravi totsilizumabi pluss MTX’iga oli 14% patsientidest saavutanud väljendunud kliinilise ravivastuse (ACR70 ravivastuse püsimine 24 nädalat või kauem). Radioloogiline ravivastus Uuringus II hinnati patsientidel, kes ei olnud saavutanud piisavat ravivastust MTX’i kasutamisel, liigesekahjustuse pidurdumist radioloogiliselt ning seda väljendati modifitseeritud Sharpi skoori ja selle komponentide, erosiivsuse astme ja liigesepilu kitsenemise skoori muutusena. Liigesekahjustuse pidurdumist demonstreeriti koos oluliselt väiksema radioloogilise progressiooniga totsilizumabi saanud patsientidel kui võrdlusrühmas (tabel 5).

Uuringu II avatud jätku-uuringus oli totsilizumabi ja MTX’iga ravitud patsientidel strukturaalse liigesekahjustuse progresseerumine teisel raviaastal püsivalt pärsitud. 104. nädalal oli Sharp-Genanti koguskoori keskmine muutus algväärtusest oluliselt väiksem patsientidel, kes randomiseeriti saama totsilizumabi annuses 8 mg/kg pluss MTX’i (p < 0,0001) võrreldes patsientidega, kes randomiseeriti saama platseebot pluss MTX’i.

Tabel 5. Radioloogilised keskmised muutused 52 nädala jooksul uuringus II

Sharp-Genanti koguskoor 1,13 0,29* Erosiivsuse aste 0,71 0,17* JSN skoor 0,42 0,12** PBO - platseebo MTX - metotreksaat TCZ - totsilizumab JSN - liigesepilu kitsenemine * - p ≤ 0,0001, TCZ vs. PBO + MTX ** - p < 0,005, TCZ vs. PBO + MTX Pärast üheaastast ravi totsilizumabi ja MTX’iga ei esinenud 85% patsientidest (n = 348) strukturaalse liigesekahjustuse progresseerumist, mida näitas Sharpi koguskoori muutus null või vähem, võrreldes 67%-ga platseebot pluss MTX’i saanud patsientidel (n = 290) (p ≤ 0,001). See jäi püsima pärast kahte raviaastat (83%; n = 353). Üheksakümne kolmel protsendil (93%; n = 271) patsientidest ei esinenud progresseerumist 52…104. nädalani.

Tervisega seotud ja elukvaliteedi näitajad Totsilizumabiga ravitud patsientide puhul täheldati kõikide patsiendi poolt kirjeldatud näitajate (Health Assessment Questionnaire Disability Index, HAQ-DI), SF-36 (Short Form-36) ja FACIT (Functional Assessment of Chronic Illness Therapy) paranemist. Totsilizumabiga ravitud patsientidel täheldati HAQ-DI skoori statistiliselt olulist paranemist võrreldes HMRe saanud patsientidega. Uuringu II avatud perioodil on füüsilise funktsiooni paranemine püsinud kuni 2 aastat. 52. nädalal oli HAQ-DI keskmine muutus -0,58 totsilizumab 8 mg/kg pluss MTX’i rühmas võrreldes -0,39-ga platseebo + MTX’i rühmas. Totsilizumab 8 mg/kg pluss MTX’i rühmas püsis HAQ-DI keskmine muutus 104. nädalal (-0,61).

Hemoglobiinisisaldus Totsilizumabi puhul täheldati 24. nädalal hemoglobiinisisalduse statistiliselt olulist paranemist võrreldes HMR’idega (p < 0,0001). Keskmine hemoglobiinisisaldus suurenes teiseks nädalaks ja püsis normivahemiku piirides kuni 24. nädalani.

Totsilizumab versus adalimumab monoteraapiana Uuringus VI (WA19924), mis oli totsilizumabi monoteraapiat adalimumabi monoteraapiaga võrdlev 24-nädalane topeltpimeuuring, osales 326 RA’ga patsienti, kes ei talunud MTX’i või kellel MTX’iga ravi jätkamine oli sobimatu (sh patsiendid, kes ei saavutanud MTX’i kasutamisel piisavat ravivastust). Totsilizumabi rühma patsiendid said totsilizumabi veeniinfusiooni teel (8 mg/kg) iga 4 nädala järel ja platseebot nahaaluse (s.c.) süstina iga 2 nädala järel. Adalimumabi rühma patsiendid said adalimumabi nahaaluse süstina (40 mg) iga 2 nädala järel pluss platseebot veeniinfusioonina iga 4 nädala järel. Totsilizumabi puhul täheldati statistiliselt oluliselt paremat ravitoimet adalimumabiga võrreldes haiguse aktiivsuse ohjamisel ravi algusest kuni 24. nädalani esmase tulemusnäitaja (DAS28 muutus) ja kõikide teiseste tulemusnäitajate osas (tabel 6).

Tabel 6. Uuringu VI (WA19924) efektiivsuse tulemused

Esmane tulemusnäitaja – keskmine muutus ravi algusest 24. nädalani

DAS28 (kohandatud keskmine) -1.8 -3.3 Kohandatud keskmise erinevus (95% CI) -1.5 (-1.8, -1.1) < 0.0001 Teisesed tulemusnäitajad – ravivastuse saavutanute protsent 24. nädalal(b)

ACR 20 ravivastus, n (%) 80 (49.4) 106 (65.0) 0.0038 ACR 50 ravivastus, n (%) 45 (27.8) 77 (47.2) 0.0002 ACR 70 ravivastus, n (%) 29 (17.9) 53 (32.5) 0.0023

a p-väärtust on kohandatud haigusest haaratud piirkonna ja RA kestuse järgi kõikide tulemusnäitajate puhul ning lisaks algväärtuse järgi kõikide jätkuvate tulemusnäitajate puhul. b Puuduvad andmed võrdsustati ravile mittereageerimisega. Mitmesuse kontrollimiseks kasutati Bonferroni- Holmi meetodit i.v. = intravenoosne s.c. = subkutaanne TCZ = totsilizumab ADA = adalimumab Üldine kliiniliselt väljendunud kõrvaltoimete profiil oli sarnane totsilizumabi ja adalimumabi puhul. Tõsiste kõrvaltoimetega patsientide osakaal oli ravirühmade vahel tasakaalus (totsilizumab 11,7% vs. adalimumab 9,9%). Totsilizumabi rühmas täheldatud kõrvaltoimed olid tüübilt kooskõlas totsilizumabi teadaoleva ohutusprofiiliga ning kõrvaltoimete esinemissagedus oli sarnane võrreldes tabeliga 1. Totsilizumabi rühmas kirjeldati infektsioone ja infestatsioone suurema esinemissagedusega (48% vs.

42%), tõsiste infektsioonide esinemissageduse osas erinevust ei olnud (3,1%). Mõlema uuringuravi puhul oli laboratoorsete ohutusnäitajate muutuste iseloom sarnane (neutrofiilide ja trombotsüütide arvu langus, ALAT ja ASAT aktiivsuse tõus ning lipiidide sisalduse suurenemine), kuid muutuse ulatus ja väljendunud kõrvalekallete sagedus olid suuremad totsilizumabi kui adalimumabi puhul. Neljal (2,5%) totslizumabi rühma patsiendil ja kahel (1,2%) adalimumabi rühma patsiendil tekkis CTC 3. või 4. raskusastme neutrofiilide arvu langus. Üheteistkümnel (6,8%) totslizumabi rühma patsiendil ja viiel (3,1%) adalimumabi rühma patsiendil tekkis CTC 2. või suurema raskusastme ALAT aktiivsuse suurenemine. Keskmine LDL suurenemine algväärtusest oli 0,64 mmol/l (25 mg/dl) totsilizumabi rühma patsientide ja 0,19 mmol/l (7 mg/dl) adalimumabi rühma patsientide seas. Totsilizumabi rühmas täheldatud ohutus oli kooskõlas totsilizumabi teadaoleva ohutusprofiiliga ning uusi või ootamatuid kõrvaltoimeid ei täheldatud (vt tabel 1).

Varem MTX’iga mitteravitud, varajases staadiumis RA 2-aastases uuringus VII (WA19926), kus kavandatud esmane analüüs leidis aset 52. nädalal, hinnati 1162 varem MTX’i mittesaanud, keskmise raskusega kuni raske, aktiivse varajases staadiumis RA’ga (haiguse keskmine kestus ≤ 6 kuud) täiskasvanud patsienti. Ligikaudu 20% patsientidest olid saanud eelnevat ravi HMR’idega, kuid mitte MTX’iga. Selles uuringus hinnati iga 4 nädala järel intravenoosselt manustatud 4 või 8 mg/kg totsilizumabi/metotreksaadi kombinatsioonravi, intravenoosselt manustatud 8 mg/kg totsilizumabi monoteraapia ja MTX’i monoteraapia efektiivsust haigusnähtude ja sümptomite ning liigesekahjustuse progresseerumise kiiruse vähendamisel 104 nädala jooksul. Esmane tulemusnäitaja oli 24. nädalal DAS28 remissiooni (DAS28 < 2,6) saavutanud patsientide protsent. Esmase tulemusnäitaja saavutas märkimisväärselt suurem protsent patsiente 8 mg/kg totsilizumabi + MTX’i ja totsilizumabi monoteraapia rühmades võrreldes ainult MTX’iga. Totsilizumabi 8 mg/kg + MTX’i rühmas saavutati ka statistiliselt olulised tulemused põhiliste teiseste tulemusnäitajate osas. Kõikide teiseste tulemusnäitajate (sh radioloogiliste tulemusnäitajate) osas täheldati totsilizumabi 8 mg/kg monoteraapia rühmas arvuliselt suuremat ravivastuse määra võrreldes ainult MTX’iga. Selles uuringus analüüsiti ettemääratud uurivate tulemusnäitajatena ka ACR/EULAR remissiooni (Boole’i ja indeksipõhine remissioon), mille saavutamise määr oli suurem totsilizumabi rühmades. Tabelis 7 on toodud uuringu VII tulemused.

Tabel 7. Uuringu VII (WA19926) efektiivsuse tulemused varem MTX’i mittesaanud, varajases staadiumis reumatoidartriidiga patsientidel

Esmane tulemusnäitaja DAS28 remissioon Nädal 24 n (%) 130 (44,8)*** 113 (38,7)*** 92 (31,9) 43 (15,0) Põhilised teisesed tulemusnäitajad DAS 28 remissioon nädal 52 n (%) 142 (49,0)*** 115 (39,4) 98 (34,0) 56 (19,5) ACR nädal 24 ACR20, n (%) 216 (74,5)* 205 (70,2) 212 (73,6) 187 (65,2) nädal 52 ACR20, (%) 195 (67,2)* 184 (63,0) 181 (62,8) 164 (57,1) HAQ-DI (kohandatud keskmine muutus ravieelsega võrreldes) nädal 52 -0,81* -0,67 -0,75 -0,64 Radioloogilised tulemusnäitajad (keskmine muutus ravieelsega võrreldes) nädal 52 mTSS 0,08*** 0,26 0,42 1,14

Radioloogilise progressiooni puudumine 226 (83)‡ 226 (82) ‡ 211 (79) 194 (73) n (%) (mTSS muutus ravieelsega võrreldes ≤0) Uurivad tulemusnäitajad nädal 24: ACR/EULAR Boole’i ACR/EULAR indeksipõhine nädal 52: ACR/EULAR Boole’i ACR/EULAR indeksipõhine mTSS - modifitseeritud Sharpi koguskoor JSN - Liigesepilu kitsenemine TCZ - totsilizumab MTX - metotreksaat ACR - ACR (American College of Rheumatology) kriteeriumid Kõik efektiivsuse võrdlused vs. platseebo + MTX. ***p≤0,0001; **p<0,001; *p<0,05; ‡p-väärtus < 0,05 vs. platseebo + MTX, kuid tulemusnäitaja oli uuriv (statistilisi teste ei tehtud ning seetõttu ei ole seda kontrollitud mitmesuse suhtes) COVID-19 Kliiniline efektiivsus RECOVERY (Randomised Evaluation of COVID-19 Therapy, COVID-19 ravi randomiseeritud hindamine) koostöögrupi uuring COVID-19 diagnoosiga hospitaliseeritud täiskasvanutel RECOVERY oli Ühendkuningriigis läbi viidud suur randomiseeritud kontrollitud avatud mitmekeskuseline platvormuuring, mis hindas potentsiaalsete ravivõimaluste efektiivsust ja ohutust raske COVID-19-ga hospitaliseeritud täiskasvanud patsientidel. Kõik sobivad patsiendid said tavaravi ja läbisid esmase (põhilise) randomiseerimise. Uuringusse sobivatel patsientidel oli kliiniliselt kahtlustatav või laboratoorselt kinnitatud SARS-CoV-2 infektsioon ning puudusid meditsiinilised vastunäidustused ükskõik millisele ravile. Progresseeruva COVID-19 kliiniliste ilmingutega (määratleti kui hapniku saturatsiooni < 92% ruumiõhu hingamisel või hapnikravi saamist ja CRV sisaldust ≥ 75 mg/l) patsiendid olid sobivad teiseks randomiseerimiseks, et saada kas intravenoosset totsilizumabi või ainult tavaravi. Efektiivsusanalüüsid tehti ravikavatsuslikus (intent-to-treat, ITT) populatsioonis, kuhu kuulus 4116 patsienti, kellest 2022 randomiseeriti totsilizumabi + tavaravi rühma ja 2094 ainult tavaravi rühma. ITT populatsiooni uuringueelsed demograafilised andmed ja haigustunnused olid ravirühmade vahel hästi tasakaalus. Osalejate keskmine vanus oli 63,6 aastat (standardhälve [SD] 13,6 aastat). Patsientide hulgas olid ülekaalus mehed (67%) ja europiidse rassi esindajad (76%). CRV sisalduse mediaan (vahemik) oli 143 mg/l (75…982).

Uuringu alguses ei saanud 0,2% (n = 9) patsientidest lisahapnikku, 45% patsientidest vajasid väikese pealevooluga hapnikku, 41% mitteinvasiivset ventilatsiooni või suure pealevooluga hapnikku ja 14% invasiivset mehaanilist ventilatsiooni; 82% puhul teatati süsteemsete kortikosteroidide saamisest (määratleti kui patsiente, kes alustasid ravi süsteemsete kortikosteroididega kas enne randomiseerimist või selle ajal). Kõige sagedasemad kaasuvad haigused olid suhkurtõbi (28,4%), südamehaigus (22,6%) ja krooniline kopsuhaigus (23,3%).

Esmane tulemusnäitaja oli aeg surmani 28 päeva jooksul. Totsilizumabi + tavaravi rühma ainult

tavaravi rühmaga võrdlev riskitiheduste suhe oli 0,85 (95% CI: 0,76…0,94), mis on statistiliselt oluline tulemus (p=0,0028). 28. päevaks suremise tõenäosus oli hinnanguliselt 30,7% ja 34,9% vastavalt totsilizumabi ja tavaravi rühmades. Riski erinevus oli hinnanguliselt -4,1% (95% CI: -7,0%…-1,3%), mis on kooskõlas esmase analüüsiga. Riskitiheduste suhe uuringu alguses süsteemseid kortikosteroide saanud patsientide eelnevalt kindlaksmääratud alamrühmas oli 0,79 (95% CI: 0,70…0,89) ja uuringu alguses süsteemseid kortikosteroide mittesaanud patsientide eelnevalt kindlaksmääratud alamrühmas 1,16 (95% CI: 0,91…1,48).

Haiglast väljakirjutamiseni kulunud aja mediaan oli 19 päeva totsilizumabi + tavaravi rühmas ja > 28 päeva tavaravi rühmas (riskitiheduste suhe [95% CI] = 1,22 [1,12…1,33]).

Patsientide seas, kes ei vajanud uuringu alguses invasiivset mehaanilist ventilatsiooni, oli 28. päevaks mehaanilist ventilatsiooni vajanud või surnud patsientide osakaal totsilizumabi + tavaravi rühmas 35% (619/1754) ja ainult tavaravi rühmas 42% (754/1800) (riskide suhe [95% CI] = 0,84, [0,77…0,92] p<0,0001).

sJIA’ga lapsed Kliiniline efektiivsus Totsilizumabi efektiivsust aktiivse sJIA ravis hinnati 12-nädalases randomiseeritud, topeltpimedas, platseebokontrolliga, kahe paralleelse rühmaga uuringus. Uuringusse kaasatud patsientidel oli haigus kestnud kokku vähemalt 6 kuud ning neil esines aktiivne haigus, kuid ei esinenud haiguse ägenemist, mis vajanuks kortikosteroidi kasutamist annustes üle 0,5 mg/kg prednisooni ekvivalenti. Ravimi efektiivsust makrofaagide aktivatsiooni sündroomi ravis ei ole uuritud. Patsiendid (MTX’iga ravitud või mitte) randomiseeriti (totsilizumab:platseebo = 2:1) ühte kahest ravirühmast. 75 patsienti said totsilizumabi infusioone iga kahe nädala järel annuses 8 mg/kg kehakaalu ≥ 30 kg või 12 mg/kg kehakaalu < 30 kg puhul ning 37 patsienti määrati saama platseebo infusioone iga kahe nädala järel. Patsientidel, kes saavutasid JIA ACR70 ravivastuse, oli lubatud kortikosteroidi annuse järk-järguline vähendamine alates kuuendast nädalast. Pärast 12 nädalat või haiguse halvenemise tõttu ravi lõpetamise ajal said patsiendid avatud faasis ravi kehakaalu järgi valitud annusega.

Kliiniline ravivastus Esmane tulemusnäitaja oli patsientide protsent, kellel esines 12. nädalal JIA ACR määra (JIA ACR30 ravivastuse) vähemalt 30% paranemine ja puudus palavik (eelneva 7 päeva jooksul ei olnud kehatemperatuuri näit olnud ≥ 37,5 °C). Selle tulemusnäitaja saavutas kaheksakümmend viis protsenti (64/75) totsilizumabiga ravitud patsientidest ja 24,3% (9/37) platseebot saanud patsientidest. Need protsendid erinesid väga olulisel määral (p<0,0001). Tabelis 8 on toodud JIA ACR 30, 50, 70 ja 90 ravivastuse saavutanud patsientide protsent.

Tabel 8. JIA ACR ravivastuse määrad 12. nädalal (patsientide %)

Ravivastuse määr Totsilizumab Platseebo JIA ACR 30 90,7%1 24,3% JIA ACR 50 85,3%1 10,8% JIA ACR 70 70,7%1 8,1% JIA ACR 90 37,3%1 5,4% 1p<0,0001, totsilizumab vs. platseebo

Süsteemsed toimed Totsilizumabiga ravitud patsientidest 85%, kellel oli uuringueelselt esinenud sJIA’st tingitud palavik, olid 12. nädalal ilma palavikuta (eelneva 14 päeva jooksul ei olnud kehatemperatuuri näit olnud ≥ 37,5 °C); vastav näitaja platseebot saanud patsientidel oli 21% (p < 0,0001).

Kohandatud keskmine muutus valu visuaalanaloogskaalal (VAS) pärast 12 nädalat kestnud ravi totsilizumabiga oli langus 41 punkti võrra skaalal 0...100; platseebot saanud patsientidel täheldati 1-

punktilist langust (p < 0,0001).

Kortikosteroidi annuse järk-järguline vähendamine Kortikosteroidi annuse vähendamine oli lubatud JIA ACR70 ravivastuse saavutanud patsientidel. Kortikosteroidi annuse vähendamine vähemalt 20% võrra osutus võimalikuks seitsmeteistkümnel (24%) totsilizumabiga ravitud patsiendil ja ühel (3%) platseebot saanud patsiendil ning sellele ei järgnenud JIA ACR30 halvenemist või süsteemsete sümptomite teket kuni 12. nädalani (p = 0,028). Kortikosteroidide annuse vähendamine jätkus, 44. nädalal oli suukaudsete kortikosteroidide kasutamise lõpetanud 44 patsienti, säilitades samal ajal JIA ACR ravivastused.

Tervisega seotud ja elukvaliteedi näitajad 12. nädalal oli totsilizumabiga ravitud patsientide protsent, kes saavutasid lapseea tervise hindamise küsimustiku – puude indeksi (Childhood Health Assessment Questionnaire – Disability Index) minimaalse kliiniliselt olulise paranemise (mida defineeriti kui individuaalse koguskoori langust ≥ 0,13), oluliselt suurem kui platseebot saanud patsientidel – 77% vs. 19% (p < 0,0001).

Laboratoorsed näitajad Viiekümnel totsilizumabiga ravitud patsiendil 75-st (67%) oli uuringueelselt hemoglobiinisisaldus madalam normivahemiku alampiirist. 80%-l (40 patsiendil) nimetatud patsientidest oli 12. nädalal hemoglobiinitase jõudnud normivahemiku piiridesse; sama täheldati 7%-l (2 patsiendil) 29-st platseebot saanud patsiendist (p < 0,0001).

pJIA’ga lapsed Kliiniline efektiivsus Totsilizumabi efektiivsust hinnati kolmeosalises uuringus WA19977, kaasa arvatud avatud jätku- uuringus aktiivse polüartikulaarse juveniilse idiopaatilise artriidiga lastel. Esimene osa oli 16-nädalane aktiivse totsilizumab-ravi sissejuhatav periood (n = 188), millele järgnes teine osa ehk 24-nädalane randomiseeritud topeltpime platseebokontrolliga periood (n = 163) ning millele omakorda järgnes kolmas osa ehk 64-nädalane avatud periood. Esimeses osas said sobivad patsiendid kehakaaluga ≥ 30 kg totsilizumabi annuses 8 mg/kg intravenoosselt iga 4 nädala järel (4 annust). Patsiendid kehakaaluga < 30 kg randomiseeriti vahekorras 1:1 saama totsilizumabi annuses 8 mg/kg või 10 mg/kg intravenoosselt iga 4 nädala järel (4 annust). Patsiendid, kes lõpetasid uuringu esimese osa ja saavutasid 16. nädalaks uuringu algusega võrreldes vähemalt JIA ACR30 ravivastuse, olid sobilikud alustama uuringu pimendatud perioodi (teine osa). Teises osas randomiseeriti patsiendid vahekorras 1:1 saama totsilizumabi (sama annust nagu esimeses osas) või platseebot ning patsiendid stratifitseeriti samaaegse MTX’i või kortikosteroidide kasutamise järgi. Iga patsient jätkas uuringu teist osa kuni 40. nädalani või kuni täitis JIA ACR30 haiguse ägenemise kriteeriumid (võrreldes 16. nädalaga) ja oli sobilik saama ravi totsilizumabiga (esimese osaga samas annuses). Kliiniline ravivastus Esmane tulemusnäitaja oli patsientide protsent, kellel esines 40. nädalal JIA ACR30 ägenemine võrreldes 16. nädalaga. Haiguse ägenemine tekkis neljakümne kaheksal protsendil (48,1%; 39/81) platseebot saanud patsientidest võrreldes 25,6%-ga (21/82) totsilizumab-ravi saanud patsientidel. Need tulemused olid statistiliselt olulisel määral erinevad (p = 0,0024).

Uuringu esimese osa lõppedes oli JIA ACR 30/50/70/90 ravivastuse määr vastavalt 89,4%, 83,0%, 62,2% ja 26,1%.

Uuringu pimendatud faasi (teise osa) jooksul 40. nädalaks JIA ACR 30, 50 ja70 ravivastuse saavutanud patsientide protsent (uuringu algusega võrreldes) on toodud tabelis 9. Selle statistilise analüüsi puhul loeti ravile mittereageerinuteks patsiendid, kellel tekkis uuringu teise osa jooksul ägenemine (ja läksid üle totsilizumab-ravile) või kes katkestasid uuringus osalemise. JIA ACR ravivastuste täiendav analüüs, mis hindas 40. nädalal täheldatud andmeid ägenemistest hoolimata, näitas, et 40. nädalaks oli JIA ACR30 või kõrgema astme ravivastuse saavutanud 95,1% pidevat totsilizumab-ravi saanud patsientidest.

Tabel 9. JIA ACR ravivastuse määrad 40. nädalal uuringu algusega võrreldes (patsientide

protsent)

Ravivastuse määr Totsilizumab Platseebo ACR 30 74,4%* 54,3%* ACR 50 73,2%* 51,9%* ACR 70 64,6%* 42,0%* * p<0,01, totsilizumab vs. platseebo

Haigusest haaratud liigeste arv vähenes oluliselt uuringu algusega võrreldes totsilizumabi saavatel patsientidel platseeboga võrreldes (kohandatud keskmised muutused -14,3 vs. -11,4, p = 0,0435). Arsti üldhinnang haiguse aktiivsusele, mida mõõdeti 0…100 mm skaalal, näitas haiguse aktiivsuse suuremat vähenemist totsilizumabi kui platseebo puhul (kohandatud keskmised muutused -45,2 mm vs. - 35,2 mm, p = 0,0031).

Kohandatud keskmine muutus valu visuaalanaloogskaalal (VAS) pärast 40 nädalat kestnud ravi totsilizumabiga oli 32,4 mm 0…100 mm skaalal võrreldes langusega 22,3 mm platseebot saanud patsientide puhul (statistiliselt väga oluline; p = 0,0076).

ACR ravivastuse määrad olid arvuliselt väiksemad eelnevalt bioloogilist ravi saanud patsientidel, nagu on näidatud tabelis 10 allpool.

Tabel 10. JIA ACR30 ägenemisega patsientide arv ja osakaal ning JIA ACR30/50/70/90 ravivastusega patsientide osakaal 40. nädalal eelneva bioloogilise ravi järgi (ITT populatsioon – II uuringuosa)

Bioloogiline ravi Jah (n = 23) Ei (n = 58) Jah (n = 27) Ei (n = 55)

JIA ACR30 ägenemine 18 (78,3) 21 (36,2) 12 (44,4) 9 (16,4) JIA ACR30 ravivastus 6 (26,1) 38 (65,5) 15 (55,6) 46 (83,6) JIA ACR50 ravivastus 5 (21,7) 37 (63,8) 14 (51,9) 46 (83,6)

JIA ACR70 ravivastus 2 (8,7) 32 (55,2) 13 (48,1) 40 (72,7) JIA ACR90 ravivastus 2 (8,7) 17 (29,3) 5 (18,5) 32 (58,2) TCZ = totsilizumab

Totsilizumabi saama randomiseeritud patsientide seas esines vähem ACR30 ägenemisi ja oli kõrgem ACR ravivastuste üldine määr kui platseebot saanud patsientidel, vaatamata eelnevale bioloogilisele ravile.

COVID-19 Euroopa Ravimiamet on peatanud kohustuse esitada totsilizumabiga läbi viidud uuringute tulemused laste ühe või mitme alarühma kohta COVID-19 ravis.

5.2 Farmakokineetilised omadused

RA’ga patsiendid Totsilizumabi farmakokineetika hindamiseks kasutati populatsiooni farmakokineetilist analüüsi andmebaasist, mis hõlmas 3552 RA’ga patsienti, kellele manustati 1 tund kestva infusiooni teel 4 või 8 mg/kg totsilizumabi iga 4 nädala järel 24 nädala jooksul või 162 mg totsilizumabi subkutaanselt kas üks kord nädalas või üle nädala 24 nädala jooksul.

Järgmised näitajad (prognoositud keskmine ± SD) saadi 8 mg/kg totsilizumabi manustamisel iga 4 nädala järel: tasakaaluseisundi kontsentratsioonikõvera alune pindala (AUC) = 38 000 ± 13 000 h µg/ml, minimaalne kontsentratsioon (C ) = 15,9 ± 13,1 µg/ml ja maksimaalne kontsentratsioon

(C ) = 182 ± 50,4 µg/ml. Akumulatsiooni suhe oli AUC ja C puhul väike, vastavalt 1,32 ja 1,09. max max C puhul oli akumulatsiooni suhe suurem (2,49), mis põhines madalamate kontsentratsioonide puhul min toimuval mittelineaarsel kliirensil. Püsiseisund saavutati C puhul pärast esimest manustamist ning AUC ja C puhul vastavalt 8 ja 20 nädala pärast. Totsilizumabi AUC, C ja C suurenesid min min max kehakaalu suurenemisel. Kehakaalu ≥ 100 kg puhul olid totsilizumabi prognoositud keskmised (± SD) tasakaaluseisundi AUC, C ja C väärtused vastavalt 50 000 ± 16 800 μg•h/ml, 24,4 ± 17,5 μg/ml ja 226 ± 50,3 μg/ml, mis on suuremad ülalkirjeldatud keskmistest ekspositsiooni väärtustest patsientidel (st kõikide kehakaalu väärtuste puhul). Totsilizumabi annuse-ravivastuse kõver lameneb suurema ekspositsiooni korral, mille tulemuseks on efektiivsuse väiksem suurenemine totsilizumabi kontsentratsiooni iga suurendamise puhul. Kliiniliselt olulist efektiivsuse suurenemist ei demonstreeritud patsientidel, kes said raviks > 800 mg totsilizumabi. Seetõttu ei soovitata kasutada 800 mg ületavaid totsilizumabi annuseid infusiooni kohta (vt lõik 4.2). COVID-19 patsiendid Totsilizumabi farmakokineetika iseloomustamiseks kasutati populatsiooni farmakokineetilist analüüsi andmebaasi põhjal, mis hõlmas 380 täiskasvanud COVID-19 patsienti uuringust WA42380 (COVACTA) ja uuringust CA42481 (MARIPOSA), kus patsiendid said ühe totsilizumabi 8 mg/kg infusiooni või kaks infusiooni vähemalt 8-tunnise vahega. Totsilizumabi 8 mg/kg annuse puhul arvutati järgmised näitajad (prognoositud keskmine ± SD): kontsentratsioonikõvera alune pindala 28 päeva jooksul (AUC ) = 18 312 (5184) h•µg/ml, kontsentratsioon 28. päeval (C ) = 0,934 (1,93) µg/ml ja maksimaalne kontsentratsioon (C ) = 154 (34,9) µg/ml. Pärast totsilizumabi kahe 8 mg/kg annuse manustamist 8-tunnise vahega olid AUC , C ja C väärtused (prognoositud keskmine ± SD) vastavalt 42 240 (11 520) h•µg/ml, 8,94 (8,5) µg/ml ja 296 (64,7) µg/ml. Jaotumine RA’ga patsientidel oli tsentraalne jaotusruumala 3,72 l ja perifeerne jaotusruumala 3,35 l, mille tulemusena oli tasakaaluseisundi jaotusruumala 7,07 l. Täiskasvanud COVID-19 patsientidel oli tsentraalne jaotusruumala 4,52 l ja perifeerne jaotusruumala 4,23 l, mille tulemusena oli tasakaaluseisundi jaotusruumala 8,75 l. Eritumine Intravenoosse manustamise järgselt on totsilizumabi eliminatsioon vereringest kahefaasiline (lineaarne kliirens ja kontsentratsioonist sõltuv mittelineaarne kliirens). RA’ga patsientidel oli lineaarne kliirens 9,5 ml/h. Täiskasvanud COVID-19 patsientidel oli lineaarne kliirens uuringueelse ordinaalskaala kategooriaga 3 patsientidel (OS 3, lisahapnikku vajavad patsiendid) 17,6 ml/h, uuringueelse OS 4-ga patsientidel (suure pealevooluga hapnikku või mitteinvasiivset ventilatsiooni vajavad patsiendid) 22,5 ml/h, uuringueelse OS 5-ga patsientidel (mehaanilist ventilatsiooni vajavad patsiendid) 29 ml/h ja uuringueelse OS 6-ga patsientidel (kehavälist membraanoksügenatsiooni [ECMO] või mehaanilist ventilatsiooni ja täiendavat organtoetust vajavad patsiendid) 35,4 ml/h. Kontsentratsioonist sõltuval mittelineaarsel kliirensil on tähtis roll totsilizumabi madalate kontsentratsioonide puhul. Kui mittelineaarse kliirensi rada on küllastunud, toimub totsilizumabi suuremate kontsentratsioonide puhul põhiliselt lineaarne kliirens. RA’ga patsientidel oli totsilizumabi t kontsentratsioonist sõltuv. Tasakaaluseisundis vähenes 8 mg/kg manustamisel iga 4 nädala järel efektiivne t koos kontsentratsiooniga manustamisintervalli vahemiku 18. päevast 6. päevani. COVID-19 patsientidel oli ravimi kontsentratsioon seerumis mittemääratav keskmiselt 35 päeva pärast ühte totsilizumabi 8 mg/kg intravenoosset infusiooni. Lineaarsus Totsilizumabi farmakokineetilised näitajad ei muutunud aja jooksul. Iga nelja nädala järel manustatud 4 ja 8 mg/kg annuste puhul täheldati AUC ja C enam kui annusega proportsionaalset suurenemist. C suurenes proportsionaalselt annusega. Tasakaaluseisundis olid AUC ja C väärtused 3,2 ja 30 max min korda suuremad 8 mg/kg kui 4 mg/kg annuse puhul.

Patsientide erirühmad Neerukahjustus Ei ole uuritud neerukahjustuse mõju totsilizumabi farmakokineetikale. Populatsiooni farmakokineetilisse analüüsi hõlmatud patsientidest enamikul oli normaalne neerufunktsioon või kerge neerukahjustus. Kerge neerukahjustus (kreatiniini kliirens Cockcroft-Gaulti põhjal < 80 ml/min ja ≥ 50 ml/min) ei mõjutanud totsilizumabi farmakokineetikat.

Maksakahjustus Ei ole uuritud maksakahjustuse mõju totsilizumabi farmakokineetikale.

Vanus, sugu ja etniline kuuluvus Populatsiooni farmakokineetilistes analüüsides reumatoidartriidiga ja COVID-19 patsientidel ei ilmnenud vanuse, soo ega etnilise päritolu mõju totsilizumabi farmakokineetikale.

COVID-19 patsientidel tehtud populatsiooni farmakokineetilise analüüsi tulemused kinnitasid, et kehakaal ja haiguse raskus on mõlemad kaasmuutujad, millel on oluline mõju totsilizumabi lineaarsele kliirensile.

sJIA’ga patsiendid: Totsilizumabi farmakokineetika määramiseks kasutati andmebaasi populatsioonifarmakokineetilist analüüsi. Andmebaas hõlmas 140 sJIA’ga patsienti, kes said raviks 8 mg/kg i.v. iga 2 nädala järel (patsiendid kehakaaluga ≥ 30 kg), 12 mg/kg i.v. iga 2 nädala järel (patsiendid kehakaaluga < 30 kg), 162 mg subkutaanselt üks kord nädalas (patsiendid kehakaaluga ≥ 30 kg), 162 mg s.c. iga 10 päeva või 2 nädala järel (patsiendid kehakaaluga alla 30 kg).

Tabel 11. Prognoositud keskmised ± SD farmakokineetilised näitajad tasakaalukontsentratsiooni seisundis pärast i.v. manustamist sJIA korral

Totsilizumabi 8 mg/kg iga 2 nädala järel 12 mg/kg iga 2 nädala järel farmakokineetiline näitaja patsientidel kehakaaluga patsientidel kehakaaluga alla C (µg/ml) 256 ± 60,8 274 ± 63,8 max C (µg/ml) 69,7 ± 29,1 68,4 ± 30,0 min C (µg/ml) 119 ± 36,0 123 ± 36,0 keskmine Akumulatsiooni C 1,42 1,37 max Akumulatsiooni C 3,20 3,41 min Akumulatsiooni C või 2,01 1,95 keskmine AUCτ* *τ = 2 nädalat i.v. raviskeemide puhul Pärast intravenoosset manustamist saavutati tasakaalukontsentratsiooni seisund ligikaudu 90% ulatuses 8. nädalaks nii 12 mg/kg (kehakaalu < 30 kg puhul) kui 8 mg/kg iga 2 nädala järel (kehakaalu ≥ 30 kg puhul) manustatavate raviskeemide puhul. sJIA’ga patsientidel oli tsentraalne jaotusruumala 1,87 l ja perifeerne jaotusruumala 2,14 l, mille tulemusena oli jaotusruumala püsikontsentratsiooni seisundis 4,01 l. Populatsioonifarmakokineetilises analüüsis parameetrina hinnatud lineaarne kliirens oli 5,7 ml/h. sJIA’ga patsientidel on 12. nädalal totsilizumabi poolväärtusaeg kuni 16 päeva kahe kehakaalu kategooria puhul (8 mg/kg kehakaalu ≥ 30 kg või 12 mg/kg kehakaalu < 30 kg puhul). pJIA’ga patsiendid Totsilizumabi farmakokineetikat pJIA’ga patsientidel iseloomustas populatsioonifarmakokineetiline analüüs, mis hõlmas 237 patsienti, kes said raviks 8 mg/kg i.v. iga 4 nädala järel (patsiendid kehakaaluga ≥ 30 kg), 10 mg/kg i.v. iga 4 nädala järel (patsiendid kehakaaluga alla 30 kg), 162 mg s.c. iga 2 nädala järel (patsiendid kehakaaluga ≥ 30 kg) või 162 mg s.c. iga 3 nädala järel (patsiendid

kehakaaluga alla 30 kg).

Tabel 12. Prognoositud keskmised ± SD farmakokineetilised näitajad tasakaalukontsentratsiooni seisundis pärast i.v. manustamist pJIA korral

Totsilizumabi 8 mg/kg iga 4 nädala järel 10 mg/kg iga 4 nädala järel farmakokineetiline näitaja patsientidel kehakaaluga patsientidel kehakaaluga C (µg/ml) 183 ± 42,3 168 ± 24,8 max C (µg/ml) 6,55 ± 7,93 1,47 ± 2,44 min C (µg/ml) 42,2 ± 13,4 31,6 ± 7,84 keskmine Akumulatsiooni C 1,04 1,01 max Akumulatsiooni C 2,22 1,43 min Akumulatsiooni C või 1,16 1,05 keskmine AUCτ* *τ = 4 nädalat i.v. raviskeemide puhul Pärast intravenoosset manustamist saavutati tasakaalukontsentratsiooni seisund ligikaudu 90% ulatuses 12. nädalaks 10 mg/kg (kehakaalu < 30 kg puhul) ja 16. nädalaks 8 mg/kg annuse (kehakaalu ≥ 30 kg puhul) kasutamisel. pJIA’ga patsientidel on totsilizumabi poolväärtusaeg kuni 16 päeva kahe kehakaalu kategooria puhul (8 mg/kg kehakaalu ≥ 30 kg või 10 mg/kg kehakaalu < 30 kg puhul) püsikontsentratsiooni seisundis.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Farmakoloogilise ohutuse, korduvtoksilisuse ja genotoksilisuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele. Kartsinogeensuse uuringuid ei ole läbi viidud, sest IgG1 monoklonaalsetel antikehadel ei arvata olevat seesmist kartsinogeenset potentsiaali. Olemasolevad mittekliinilised andmed näitasid IL-6 toimet pahaloomuliste kasvajate progressioonile ja apoptoosi resistentsusele erinevate vähivormide suhtes. Need andmed ei näita vähi tekke ja progresseerumise riski totsilizumabiga ravi ajal. Lisaks ei täheldatud proliferatiivseid muutusi 6- kuulises kroonilise toksilisuse uuringus makaakidel või IL-6 vaegusega hiirtel.

Olemasolevad mittekliinilised andmed ei näita mõju fertiilsusele totsilizumabiga ravi ajal. Makaakidega läbi viidud kroonilise toksilisuse uuringus ei täheldatud toimet endokriin- ja reproduktiivse süsteemi elunditele, samuti ei muutunud IL-6 vaegusega hiirtel reproduktsioonivõime. Totsilizumabi manustamisel makaakidele gestatsiooni alguses ei täheldatud otseseid ega kaudseid kahjulikke toimeid tiinusele või embrüo/loote arengule. Kuid kõrge süsteemse ekspositsiooni (> 100 x inimese ekspositsioonist suuremate väärtuste) puhul 50 mg/kg/ööpäevas suure annuse rühmas täheldati platseebo ja teiste väiksema annuse rühmadega võrreldes abortide ja embrüo/loote suremuse vähest suurenemist. Kuigi IL-6 ei tundu olevat tsütokiin, millel on oluline roll loote kasvus või ema/loote vahelises immunoloogilises kontrollis, ei saa välistada selle leiu seost totsilizumabiga.

Ravi hiire analoogiga ei olnud noortele hiirtele toksiline. Eriti ei tekkinud skeleti kasvu, immuunfunktsiooni ja sugulise küpsemise häireid.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Sahharoos (E473) Polüsorbaat 80 (E433)

Histidiin Histidiinvesinikkloriidmonohüdraat Arginiinvesinikkloriid Süstevesi

6.2 Sobimatus

Seda ravimpreparaati ei tohi segada teiste ravimitega, välja arvatud nendega, mis on loetletud lõigus 6.6.

6.3 Kõlblikkusaeg

Avamata viaal

3 aastat: 80 mg/4 ml 3 aastat: 200 mg/10 ml 27 kuud: 400 mg/20 ml

Lahjendatud ravim

Keemilist ja füüsikalist stabiilsust pärast lahjendamist naatriumkloriidi 9 mg/ml süstelahusega on tõestatud 48 tunni jooksul temperatuuril 30°C ja kuni 4 päeva jooksul külmkapis temperatuuril 2°C…8°C.

Mikrobioloogilise saastatuse vältimiseks tuleb naatriumkloriidi 9 mg/ml süstelahusega valmistatud lahus kohe ära kasutada. Kui ravimit ei kasutata kohe, vastutab selle säilitamisaja ja -tingimuste eest kasutaja. Ravimit võib säilitada kuni 24 tundi temperatuuril 2°C kuni 8°C, välja arvatud juhul, kui lahjendamine on toimunud kontrollitud ja valideeritud aseptilistes tingimustes.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida külmkapis (2°C...8°C).

Mitte lasta külmuda.

Hoida viaal(id) välispakendis valguse eest kaitstult. Säilitamistingimused pärast ravimpreparaadi lahjendamist vt lõik 6.3.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Totsilizumab on (butüülkummist) korgiga viaalis (I tüüpi klaas), mis sisaldab 4 ml, 10 ml või 20 ml kontsentraati. Pakendis on 1 või 4 viaali.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Lahjendamisjuhised enne manustamist

Parenteraalseid ravimeid tuleb enne manustamist visuaalselt kontrollida võõrosakeste esinemise või värvuse muutuse suhtes. Lahjendada tohib ainult lahuseid, mis on selged kuni opalestseeruvad, värvitud kuni kahvatukollased ning ei sisalda nähtavaid osakesi. Totsilizumabi ettevalmistamiseks tuleb kasutada steriilset nõela ja süstalt.

Täiskasvanud RA ja COVID-19 patsiendid Eemaldage aseptilistes tingimustes 100 ml infusioonikotist steriilset, mittepürogeenset naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%) süstelahust koguses, mis vastab patsiendi

annuseks vajalikule totsilizumabi kontsentraadi kogusele. Eemaldage viaalist vajalik kogus totsilizumabi kontsentraati (0,4 ml/kg) ja viige see 100 ml infusioonikotti. Lõplik maht peab olema 100 ml. Lahuse segamiseks pöörake infusioonikotti ettevaatlikult, et vältida vahu teket.

Lapsed

sJIA ja pJIA’ga patsiendid kehakaaluga ≥ 30 kg Eemaldage aseptilistes tingimustes 100 ml infusioonikotist steriilset, mittepürogeenset naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%) süstelahust koguses, mis vastab patsiendi annuseks vajalikule totsilizumabi kontsentraadi kogusele. Eemaldage viaalist vajalik kogus totsilizumabi kontsentraati (0,4 ml/kg) ja viige see 100 ml infusioonikotti. Lõplik maht peab olema 100 ml. Lahuse segamiseks pöörake infusioonikotti ettevaatlikult, et vältida vahu teket.

sJIA’ga patsiendid kehakaaluga < 30 kg Eemaldage aseptilistes tingimustes 50 ml infusioonikotist steriilset, mittepürogeenset naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%) süstelahust koguses, mis vastab patsiendi annuseks vajalikule totsilizumabi kontsentraadi kogusele. Eemaldage viaalist vajalik kogus totsilizumabi kontsentraati (0,6 ml/kg) ja viige see 50 ml infusioonikotti. Lõplik maht peab olema 50 ml. Lahuse segamiseks pöörake infusioonikotti ettevaatlikult, et vältida vahu teket.

pJIA’ga patsiendid kehakaaluga < 30 kg Eemaldage aseptilistes tingimustes 50 ml infusioonikotist steriilset, mittepürogeenset naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%) süstelahust koguses, mis vastab patsiendi annuseks vajalikule totsilizumabi kontsentraadi kogusele. Eemaldage viaalist vajalik kogus totsilizumabi kontsentraati (0,5 ml/kg) ja viige see 50 ml infusioonikotti. Lõplik maht peab olema 50 ml. Lahuse segamiseks pöörake infusioonikotti ettevaatlikult, et vältida vahu teket.

Totsilizumab on ainult ühekordseks kasutamiseks. Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

STADA Arzneimittel AG Stadastrasse 2–18 61118 Bad Vilbel Saksamaa

8. MÜÜGILOA NUMBRID

EU/1/24/1825/001 EU/1/24/1825/002 EU/1/24/1825/003 EU/1/24/1825/004 EU/1/24/1825/005 EU/1/24/1825/006

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 20. juuni 2024

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: https://www.ema.europa.eu/.

A. BIOLOOGILISE TOIMEAINE TOOTJA JA RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV TOOTJA

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

A. BIOLOOGILISE TOIMEAINE TOOTJA JA RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV TOOTJA

Bioloogilise toimeaine tootja nimi ja aadress

Bio-Thera Solutions, Ltd. 155 Yaotianhe Street Yonghe Zone, Huangpu District Guangzhou, 511356 Hiina

Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava tootja nimi ja aadress

STADA Arzneimittel AG Stadastrasse 2–18 61118 Bad Vilbel Saksamaa

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

Piiratud tingimustel väljastatav retseptiravim (vt I lisa: Ravimi omaduste kokkuvõte, lõik 4.2).

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

• Perioodilised ohutusaruanded

Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi 2001/83/EÜ artikli 107c punkti 7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis.

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

• Riskijuhtimiskava

Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa moodulis 1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele. Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada:

• Euroopa Ravimiameti nõudel;
• kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt mõjutada riski/kasu suhet, või kui saavutatakse oluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk.

Kui perioodilise ohutusaruande esitamise ja riskijuhtimiskava ajakohastamise kuupäevad kattuvad, võib need esitada samal ajal.

• Riski minimeerimise lisameetmed

Müügiloa hoidja peab kõigi näidustuste (RA, sJIA ja pJIA) kohta andma kõikidele patsientidele, kes hakkavad Tosmova’t kasutama, patsiendile mõeldud infopaketi.

Patsiendile mõeldud infopakett peab sisaldama järgmisi põhikomponente:

• Pakendi infoleht (subkutaansel ravimvormil koos manustamisjuhistega) (nt link Euroopa Ravimiameti kodulehele)

• Patsiendikaart et teavitada infektsioonide tekkeriskist, mis võivad muutuda tõsisteks, kui neid ei ravita. Lisaks võivad mõned varem esinenud infektsioonid korduda. Patsient peab küsima juhiseid oma tervishoiutöötajalt, kui tal tekib mis tahes infektsioon (isegi ülemiste hingamisteede viirusinfektsioon) mis tahes ajahetkel Tosmova plaanipärase ravi kestel. et teavitada riskist, et Tosmova’t kasutavatel patsientidel võivad tekkida divertikuliidi komplikatsioonid, mis ilma ravita võivad muutuda tõsisteks. Patsient peab viivitamatult teatama oma arstile, kui tal tekivad nähud ja sümptomid, nagu kõhuvalu või koolikud koos sooletegevuse muutustega või kui ta märkab väljaheites verd. Patsient peab teatama tervishoiutöötajale, kui tal on või on olnud soole haavand või divertikuliit (põletik jämesooles). et teavitada riskist, et Tosmova’t kasutavatel patsientidel võib tekkida raske maksakahjustus. Ravi ajal Tosmova’ga tuleb jälgida patsiendi maksafunktsiooni, kasutades maksafunktsiooni analüüse maksaensüümide aktiivsuse muutuste jälgimiseks. Patsient peab arsti otsekohe teavitama sellest, kui tal tekivad maksakahjustuse nähud ja sümptomid, sealhulgas väsimus, segasus, kõhuvalu, valu või turse paremal ülakõhus ja kollasus (naha ja silmade kollasus ja tumepruuni värvi uriin) .

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Tosmova 20 mg/ml infusioonilahuse kontsentraat tocilizumabum

2. TOIMEAINE SISALDUS

1 viaal sisaldab 80 mg totsilizumabi.

3. ABIAINED

Sahharoos, polüsorbaat 80, histidiin, histidiinvesinikkloriidmonohüdraat, arginiinvesinikloriid ja süstevesi. Lisateavet lugege pakendi infolehest.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Infusioonilahuse kontsentraat 80 mg/4 ml 1 viaal 4 ml 4 viaali 4 ml

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Intravenoosne infusioon pärast lahjendamist. Lahjendatud preparaat tuleb ära kasutada kohe. Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida külmkapis. Mitte lasta külmuda.

Hoida viaal välispakendis, valguse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

STADA Arzneimittel AG Stadastrasse 2–18 61118 Bad Vilbel Saksamaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/24/1825/001 EU/1/24/1825/002

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Põhjendus Braille' mitte lisamiseks.

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL

VIAAL

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Tosmova 20 mg/ml steriilne kontsentraat tocilizumabum i.v.

2. MANUSTAMISVIIS

i.v. infusioon

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI

80 mg/4 ml

6. MUU

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Tosmova 20 mg/ml infusioonilahuse kontsentraat tocilizumabum

2. TOIMEAINE SISALDUS

1 viaal sisaldab 200 mg totsilizumabi.

3. ABIAINED

Sahharoos, polüsorbaat 80, histidiin, histidiinvesinikkloriidmonohüdraat, arginiinvesinikloriid ja süstevesi. Lisateavet lugege pakendi infolehest.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Infusioonilahuse kontsentraat

200 mg/10 ml 1 viaal 10 ml 4 viaali 10 ml

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Intravenoosne infusioon pärast lahjendamist. Lahjendatud preparaat tuleb ära kasutada kohe. Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida külmkapis. Mitte lasta külmuda. Hoida viaal välispakendis, valguse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

STADA Arzneimittel AG Stadastrasse 2–18 61118 Bad Vilbel Saksamaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/24/1825/003 EU/1/24/1825/004

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Põhjendus Braille' mitte lisamiseks.

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL

VIAAL

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Tosmova 20 mg/ml steriilne kontsentraat tocilizumabum i.v.

2. MANUSTAMISVIIS

i.v. infusioon

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI

200 mg/10 ml

6. MUU

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Tosmova 20 mg/ml infusioonilahuse kontsentraat tocilizumabum

2. TOIMEAINE SISALDUS

1 viaal sisaldab 400 mg totsilizumabi.

3. ABIAINED

Sahharoos, polüsorbaat 80, histidiin, histidiinvesinikkloriidmonohüdraat, arginiinvesinikloriid ja süstevesi. Lisateavet lugege pakendi infolehest.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Infusioonilahuse kontsentraat 400 mg/20 ml 1 viaal 20 ml 4 viaali 20 ml

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Intravenoosne infusioon pärast lahjendamist. Lahjendatud preparaat tuleb ära kasutada kohe. Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida külmkapis. Mitte lasta külmuda.

Hoida viaal välispakendis, valguse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

STADA Arzneimittel AG Stadastrasse 2–18 61118 Bad Vilbel Saksamaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/24/1825/005 EU/1/24/1825/006

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Põhjendus Braille' mitte lisamiseks.

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL

VIAAL

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Tosmova 20 mg/ml steriilne kontsentraat tocilizumabum i.v.

2. MANUSTAMISVIIS

i.v. infusioon

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI

400 mg/20 ml

6. MUU