RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Trydonis 87 mikrogrammi/5 mikrogrammi/9 mikrogrammi inhalatsiooniaerosool, lahus

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks inhaleeritav annus (huulikust väljuv annus) sisaldab 87 mikrogrammi beklometasoondipropionaati, 5 mikrogrammi formoteroolfumaraatdihüdraati ja 9 mikrogrammi glükopürrooni (11 mikrogrammi glükopürroonbromiidina).

Üks mõõdetud annus (klapist väljuv annus) sisaldab 100 mikrogrammi beklometasoondipropionaati, 6 mikrogrammi formoteroolfumaraatdihüdraati ja 10 mikrogrammi glükopürrooni (12,5 mikrogrammi glükopürroonbromiidina).

Teadaolevat toimet omav abiaine

Trydonis sisaldab 8,856 mg etanooli ühes pihustuses.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Inhalatsiooniaerosool, lahus (inhalatsiooniaerosool).

Värvitu kuni kollakas vedel lahus.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Mõõduka kuni raske kroonilise obstruktiivse kopsuhaiguse (KOK) säilitusravi täiskasvanud patsientidel, kellel ei piisa kombinatsioonravist inhaleeritava kortikosteroidi ja pikatoimelise beeta2-agonistiga või kombinatsioonravist pikatoimelise beeta2-agonisti ja pikatoimelise muskariini antagonistiga (toime kohta sümptomite kontrollimisele ja ägenemiste vältimisele vt lõik 5.1).

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Soovitatav annus on kaks inhalatsiooni kaks korda ööpäevas. Maksimaalne annus on kaks inhalatsiooni kaks korda ööpäevas.

Patsientide erirühmad

Eakad Eakatel (65-aastased ja vanemad) ei ole vaja annust kohandada.

Neerufunktsiooni kahjustus Trydonist võib kasutada soovitatavas annuses kerge (glomerulaarfiltratsiooni kiirus [glomerular filtration rate, GFR] > 50 kuni < 80 ml/min/1,73 m2) kuni mõõduka (GFR > 30 kuni < 50 ml/min/1,73 m2) neerufunktsiooni kahjustusega patsientidel. Kasutamist raske neerufunktsiooni kahjustusega (GFR < 30 ml/min/1,73 m2) või dialüüsi vajavatel lõppstaadiumis neeruhaigusega (GFR < 15 ml/min/1,73 m2) patsientidel, eriti, kui sellega kaasneb kehakaalu oluline langus, tuleb kaaluda ainult juhul, kui oodatav kasu ületab võimaliku riski (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Maksafunktsiooni kahjustus Trydonise kasutamise kohta raske maksafunktsiooni kahjustusega (klassifitseeritud Childi-Pugh’ klass C) patsientidel asjakohased andmed puuduvad ja neil patsientidel tuleb ravimit kasutada ettevaatusega (vt lõigud 4.4 ja 5.2). Lapsed Puudub Trydonise asjakohane kasutus lastel (alla 18 aasta vanused) kroonilise obstruktiivse kopsuhaiguse (KOK) näidustusel.

Manustamisviis

Inhalatsiooniks.

Ravimi nõuetekohaseks manustamiseks peab arst või mõni teine tervishoiutöötaja näitama patsiendile inhalaatori õiget kasutamist. Samuti peavad nad korrapäraselt kontrollima, kas patsiendi inhaleerimistehnika on õige (vt lõik „Kasutusjuhised“ allpool). Patsiendile tuleb soovitada pakendi infoleht hoolikalt läbi lugeda ja järgida selles antud kasutusjuhiseid.

Ravimi inhalaatori tagaküljel on annuseloendur või annusenäidik, mis näitab allesolevate annuste arvu. Iga kord, kui patsient vajutab 120 annusega rõhukonteinerit, vabastatakse üks lahuse pihustus ja loendur loeb ühe annuse vähemaks. Iga kord, kui patsient vajutab 180 annusega rõhukonteinerit, vabastatakse üks lahuse inhalatsioon ja näidik nihkub veidi edasi. Allesolevate pihustuste arvu kuvatakse 20 kaupa. Patsienti tuleb teavitada, et inhalaatorit ei tohi maha pillata, sest selle tagajärjel võib loendur annuste arvu vähemaks loendada.

Kasutusjuhised

Inhalaatori ettevalmistamine Enne inhalaatori esmakordset kasutamist peab patsient inhalaatori töökorda seadmiseks pihustama ühe annuse õhku (eeltäitmine). Enne 120 või 180 pihustusega rõhukonteineri ettevalmistamist peab olema loenduris/näidikul kuvatud vastavalt number 121 või 180. Pärast ettevalmistamist peab olema loenduris/näidikul kuvatud number 120 või 180.

Inhalaatori kasutamine Inhalaatorist inhaleerimisel peab patsient seisma püsti või istuma sirge seljaga. Tuleb toimida järgmiselt. OLULINE! Toiminguid 2...5 ei tohi sooritada liiga kiiresti. 1. Patsient peab eemaldama huulikult kaitsekorgi, kontrollima, et huulik oleks puhas ja tolmuvaba ning muude võõrosakesteta. 2. Patsient peab oma kopsude tühjendamiseks aeglaselt ja võimalikult sügavalt välja hingama. 3. Patsient peab hoidma inhalaatorit vertikaalselt, mahutiosa üleval, ja asetama huuliku hammaste vahele ilma seda hammustamata. Huuled tuleb sulgeda ümber huuliku ja keel peab olema sirgelt selle all. 4. Samal ajal peab patsient hingama aeglaselt ja sügavalt suu kaudu sisse, kuni kopsud on õhku täis (selleks kulub ligikaudu 4...5 sekundit). Kohe pärast sissehingamise alustamist peab patsient vajutama tugevalt rõhukonteineri ülemisele otsale, et vabastada üks pihustus. 5. Seejärel peab patsient hinge kinni hoidma nii kaua, kui on võimalik, eemaldama inhalaatori suust ja hingama aeglaselt välja. Patsient ei tohi välja hingata inhalaatorisse. 6. Seejärel peab patsient kontrollima annuseloendurit või annusenäidikut ja veenduma, et see on vastavalt edasi liikunud. Teise pihustuse sissehingamiseks peab patsient hoidma inhalaatorit vertikaalasendis ligikaudu 30 sekundit ja kordama 2. kuni 6. toimingut.

Kui pärast inhaleerimist tuleb kas inhalaatorist või suunurkadest udu, tuleb protseduuri korrata alates 2. toimingust. Pärast kasutamist peab patsient sulgema inhalaatori huuliku kaitsekorgiga ja kontrollima annuseloendurit või annusenäidikut.

Pärast inhaleerimist peab patsient loputama oma suud veega või kuristama ilma vett alla neelamata või pesema hambad (vt ka lõik 4.4).

Millal tuleb hankida uus inhalaator? Patsientidele tuleb soovitada hankida uus inhalaator, kui annuseloenduril või -näidikul on kuvatud number 20. Nad peavad lõpetama inhalaatori kasutamise, kui loenduril või näidikul on kuvatud 0, sest seadmes ei pruugi olla alles piisavalt pihustuse täisannuse vabastamiseks.

Lisajuhised patsientide erirühmadele Nõrga käehaardega patsientidel võib olla lihtsam hoida inhalaatorit mõlema käega. Sellisel juhul tuleb nimetissõrmed asetada rõhukonteineri peale ja mõlemad pöidlad inhalaatori alla.

Patsiendid, kellel on raskusi aerosooli manustamise ja sissehingamise sünkroonimisega, võivad kasutada AeroChamber Plusi vahemahutit, mida tuleb nõuetekohaselt puhastada vastavalt infolehes antud juhistele. Arst või apteeker peab patsienti juhendama, kuidas inhalaatorit ning vahemahutit õigesti kasutada ja selle eest hoolt kanda, ning kontrollima kasutustehnikat, et tagada inhaleeritud toimeaine optimaalne jõudmine kopsudesse. Selleks peavad AeroChamber Plusi kasutavad patsiendid hingama ühe korra pidevalt, aeglaselt ja sügavalt vahemahuti kaudu sisse, nii et manustamisel ja inhaleerimisel ei ole ajalist vahet. Alternatiivselt võivad patsiendid ravimi omastamiseks pärast manustamist lihtsalt sisse ja välja hingata (suu kaudu), nagu on juhendatud vahemahuti infolehes (vt lõigud 4.4. ja 5.2).

Puhastamine Inhalaatori korrapäraseks puhastamiseks peavad patsiendid iga nädal eemaldama huulikult korgi ning puhastama huulikut seest ja väljast kuiva lapiga. Nad ei tohi eemaldada rõhukonteinerit annusetäiturist ega kasutada huuliku puhastamiseks vett või teisi vedelikke.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeainete või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Mitte kasutada akuutseks raviks

Ravim ei ole näidustatud ägedate bronhospasmi episoodide raviks ega haiguse akuutse ägenemise raviks (st hooravimina).

Ülitundlikkus

Pärast manustamist on teatatud kohestest ülitundlikkusreaktsioonidest. Kui ilmnevad allergilistele reaktsioonidele viitavad nähud, eriti angioödeem (sh hingamis- või neelamisraskused; keele-, huulte- ja näoturse), urtikaaria või nahalööve, tuleb ravi viivitamatult katkestada ja alustada alternatiivset ravi.

Paradoksaalne bronhospasm

Kohe pärast manustamist võib tekkida paradoksaalne bronhospasm koos vilistava hingamise ja hingamisraskuste süvenemisega. Seda tuleb viivitamatult ravida mõne kiiretoimelise inhaleeritava bronhilõõgastiga (leevendusravim). Ravi tuleb kohe katkestada, tuleb hinnata patsiendi seisundit ja vajadusel alustada alternatiivset ravi.

Haiguse süvenemine

Soovitatav on ravi mitte lõpetada järsku. Kui patsient peab ravi ebaefektiivseks, tuleb ravi jätkata, kuid pöörduda arsti poole. Leevendavate bronhilõõgastite kasutamise sagenemine näitab põhihaiguse süvenemist ja annab põhjuse ravi ümberhindamiseks. Sümptomite ootamatu või kiire süvenemine võib olla eluohtlik ja patsient peab minema viivitamatult arstlikule läbivaatusele. Kardiovaskulaarsed toimed

Pikatoimeliste beeta-2-agonistide ja pikatoimeliste muskariini antagonistide olemasolu tõttu tuleb Trydonist kasutada ettevaatusega patsientidel, kellel on südame rütmihäired, eriti kolmanda astme atrioventrikulaarne blokaad ja tahhüarütmiad (kiire ja/või ebaühtlane südame löögisagedus, sh kodade virvendus), idiopaatiline subvalvulaarne aordistenoos, hüpertroofiline obstruktiivne kardiomüopaatia, raske südamehaigus (eriti äge müokardiinfarkt, isheemiline südamehaigus, südame paispuudulikkus), oklusiivsed vaskulaarsed haigused (eriti ateroskleroos), arteriaalne hüpertensioon ja aneurüsm. Samuti tuleb ettevaatusega ravida patsiente, kellel on diagnoositud või kahtlustatakse kas kaasasündinud või ravimitest põhjustatud QTc-intervalli pikenemist (QTc > 450 millisekundit meestel või > 470 millisekundit naistel). Trydonise kliinilistest uuringutest jäeti välja patsiendid, kellel oli diagnoositud eespool kirjeldatud kardiovaskulaarsed seisundid.

Halogeenitud anesteetikumidega anesteesia planeerimisel tuleb tagada, et Trydonist ei manustata vähemalt 12 tundi enne anesteesia algust, kuna on oht südame rütmihäirete tekkeks.

Ettevaatusega tuleb ravida ka türeotoksikoosi, suhkurtõve, feokromotsütoomi ja ravimata hüpokaleemiaga patsiente.

Kopsupõletik KOK-iga patsientidel

Inhaleeritavate kortikosteroididega ravitavatel KOK-iga patsientidel on täheldatud kopsupõletiku, sh haiglaravi vajava kopsupõletiku esinemissageduse suurenemist. On leitud tõendeid kopsupõletiku tekkeriski suurenemise kohta steroidide annuse suurendamisel, kuid seda ei ole kõigi uuringute lõikes lõplikult tõestatud.

Puuduvad lõplikud kliinilised tõendid inhaleeritavate kortikosteroidide klassisiseste erinevuste kohta seoses kopsupõletiku tekkeriski suurusega.

Arstid peavad olema tähelepanelikud kopsupõletiku võimaliku tekkimise suhtes KOK-iga patsientidel, sest selle infektsiooni kliinilised tunnused kattuvad KOK-i ägenemiste sümptomitega. KOK-iga patsientidel kuuluvad kopsupõletiku riskitegurite hulka suitsetamine, kõrgem iga, madal kehamassiindeks (KMI) ja raske KOK.

Kortikosteroidide süsteemsed toimed

Süsteemsed toimed võivad ilmneda mis tahes inhaleeritava kortikosteroidiga, eriti pikaajaliselt määratud suurte annuste korral. Trydonise ööpäevane annus vastab inhaleeritava kortikosteroidi keskmisele annusele. Lisaks ilmnevad need toimed märksa väiksema tõenäosusega kui suukaudsete kortikosteroidide manustamisel. Võimalikud süsteemsed toimed on muu hulgas järgmised: Cushingi sündroom, Cushingi-laadsed tunnused, neerupealiste supressioon, kasvupeetus, luu mineraalse tiheduse vähenemine ja harvemini ka erinevad psühholoogilised või käitumishäired, sh psühhomotoorne hüperaktiivsus, unehäired, ärevus, depressioon või agressiivsus (eriti lastel). Seetõttu on oluline patsiendi korrapärane läbivaatus.

Trydonist tuleb ettevaatusega manustada patsientidele, kellel on aktiivne või latentne kopsutuberkuloos, ja hingamisteede seen- ja viirusinfektsioonidega patsientidele.

Hüpokaleemia

Beeta2-agonistravi tagajärjel võib tekkida potentsiaalselt raske hüpokaleemia. See võib põhjustada kardiovaskulaarseid kõrvaltoimeid. Eriti ettevaatlik tuleb olla raske haigusega patsientidega, sest hüpoksia võib seda kõrvaltoimet võimendada. Hüpokaleemiat võib võimendada ka samaaegne ravi muude hüpokaleemiat esile kutsuda võivate ravimitega, näiteks ksantiini derivaatide, steroidide ja diureetikumidega (vt lõik 4.5). Ettevaatlik soovitatakse olla ka mitme leevendava bronhilõõgasti kasutamisel. Sellistes olukordades soovitatakse jälgida seerumi kaaliumisisaldust. Hüperglükeemia

Formoterooli inhaleerimine võib põhjustada vere glükoosisisalduse suurenemist. Seetõttu tuleb suhkurtõvega patsientidel jälgida ravi ajal vere glükoosisisaldust kehtivate ravijuhendite kohaselt.

Antikolinergiline toime

Glükopürrooni tuleb ettevaatusega kasutada suletudnurga glaukoomi, prostaatilise hüperplaasia või kusepeetusega patsientidel. Patsiente tuleb teavitada ägeda suletudnurga glaukoomi nähtudest ning sümptomitest ja sellest, et nende nähtude ning sümptomite tekkimisel tuleb lõpetada Trydonise kasutamine ja võtta viivitamatult ühendust oma arstiga. Lisaks ei ole pikaajaline koosmanustamine muude antikolinergikume sisaldavate ravimitega soovitatav glükopürrooni antikolinergilise toime tõttu (vt lõik 4.5).

Raske neerufunktsiooni kahjustusega patsiendid

Raske neerufunktsiooni kahjustusega, sh dialüüsi vajavatel lõppstaadiumis neeruhaigusega patsientidel, eriti, kui sellega kaasneb kehakaalu oluline langus, võib Trydonist kasutada ainult juhul, kui oodatav kasu ületab võimaliku riski (vt lõik 5.2). Neid patsiente tuleb jälgida võimalike kõrvaltoimete tekkimise suhtes.

Raske maksafunktsiooni kahjustusega patsiendid

Raske maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel võib Trydonist kasutada ainult juhul, kui oodatav kasu ületab võimaliku riski (vt lõik 5.2). Neid patsiente tuleb jälgida võimalike kõrvaltoimete tekkimise suhtes.

Orofarüngeaalsete infektsioonide vältimine

Orofarüngeaalse kandidiaasi riski vähendamiseks tuleb patsientidel soovitada pärast määratud annuse inhaleerimist loputada oma suud veega ilma seda alla neelamata või pesta hambaid. Nägemishäired

Kortikosteroidide süsteemsel ja toopilisel kasutamisel võib esineda nägemishäireid. Kui patsiendil tekib nägemise ähmastumine või muid nägemishäireid, tuleb kaaluda patsiendi suunamist silmaarsti juurde, et uurida võimalikke põhjusi, mis võivad olla muu hulgas kae, glaukoom või harvikhaigused, näiteks tsentraalne seroosne korioretinopaatia (CSCR), mida on täheldatud kortikosteroidide süsteemsel ja toopilisel kasutamisel.

Etanooli sisaldus

Ravim sisaldab 8,856 mg etanooli ühes pihustuses, mis vastab 17,712 mg-le ühes kahest pihustusest koosnevas annuses. Teoreetiline koostoimevõimalus on eriti tundlikel patsientidel, kes võtavad disulfiraami või metronidasooli.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Farmakokineetilised koostoimed Kuna glükopürroon eritub peamiselt neerude kaudu, võib koostoimeid esineda ravimitega, mis toimivad renaalsele eritumismehhanismile (vt lõik 5.2). Neerudes avalduva orgaanilise katiooni transporti inhibeeriva toime tõttu inhaleeritava glükopürrooni jaotumisele (OCT2- ja MATE1-transporterite inhibiitorina katsetati tsimetidiini) suurenes tsimetidiiniga koosmanustamisel vähesel määral glükopürrooni üldine kontsentratsioonikõvera alune pindala (AUC ) (16%) ja vähenes veidi selle renaalne kliirens (20%). Beklometasoon sõltub CYP3A metabolismist vähem kui mõned muud kortikosteroidid ja üldiselt on koostoimed vähetõenäolised. Siiski ei saa tugevatoimelise CYP3A inhibiitori (nt ritonaviir, kobitsistaat) samaaegsel kasutamisel välistada süsteemsete kõrvaltoimete võimalust ja seetõttu soovitatakse nende ravimite kasutamisel olla ettevaatlik ja patsiente nõuetekohaselt jälgida.

Farmakodünaamilised koostoimed

Formoterool Inhaleeritavat formoterooli kasutavatel patsientidel tuleb vältida mittekardioselektiivsete beetablokaatorite (sh silmatilgad) kasutamist. Kui neid mõjuvatel põhjustel siiski manustatakse, väheneb või kaob formoterooli toime.

Muude beeta-adrenergiliste ravimite samaaegne kasutamine võib põhjustada aditiivseid toimeid, seetõttu tuleb olla ettevaatlik muude beeta-adrenergiliste ravimite määramisel samaaegselt formoterooliga.

Samaaegne ravi kinidiini, disopüramiidi, prokaiinamiidi, antihistamiinide, monoamiini oksüdaasi inhibiitorite, tritsükliliste antidepressantide ja fenotiasiinidega võib pikendada QTc-intervalli ning suurendada ventrikulaarsete rütmihäirete riski. Lisaks võivad levodopa, levotüroksiin, oksütotsiin ja alkohol nõrgendada südame beeta2-sümpatomimeetikumide taluvust .

Samaaegne ravi monoamiini oksüdaasi inhibiitoritega, sh sarnaste omadustega ravimitega nagu furasolidoon ja prokarbasiin, võib põhjustada hüpertensiivseid reaktsioone.

Patsientidel, kes saavad samaaegselt anesteesiat halogeenitud süsivesinikega, on suurem rütmihäirete tekkerisk.

Samaaegne ravi ksantiini derivaatide, steroidide või diureetikumidega võib võimendada beeta2-agonistide võimalikku hüpokaleemilist toimet (vt lõik 4.4). Hüpokaleemia võib digitaalise glükosiididega ravi saavatel patsientidel põhjustada eelsoodumust rütmihäirete tekkeks. Glükopürroon Trydonise pikaajalist koosmanustamist muude antikolinergikume sisaldavate ravimitega ei ole uuritud ja seetõttu ei ole see soovitatav (vt lõik 4.4).

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Puuduvad kogemused või tõendid ohutusega seotud probleemidest propellendi norfluraani (HFA134a) kasutamise kohta inimestel raseduse või imetamise ajal. Siiski ei ilmnenud uuringutes HFA134a toime kohta kliiniliselt olulisi kõrvaltoimeid loomade reproduktiivsele funktsioonile ja embrüonaalsele arengule.

Rasedus

Trydonise kasutamise kohta rasedatel andmed puuduvad või on piiratud hulgal.

Loomkatsed on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3). On teada, et glükokortikoidid avaldavad toimet tiinuse varases järgus, samas kui beeta2-sümpatomimeetikumidel, nt formoterool, on tokolüütiline toime. Seetõttu on ettevaatusena parem vältida Trydonise kasutamist raseduse ja sünnituse ajal. Trydonist võib kasutada raseduse ajal ainult juhul, kui oodatav kasu patsiendile ületab võimaliku riski lootele. Imikute ja vastsündinute emasid, kes saavad suuri annuseid, tuleb jälgida neerupealiste supressiooni suhtes.

Imetamine

Puuduvad asjakohased kliinilised andmed Trydonise kasutamise kohta inimestel imetamise ajal.

Glükokortikoidid erituvad rinnapiima. On asjakohane oletada, et beklometasoondipropionaat ja selle metaboliidid erituvad samuti rinnapiima. Ei ole teada, kas formoterool või glükopürroon (sh nende metaboliidid) erituvad rinnapiima, kuid neid on tuvastatud lakteerivate loomade piimas. Antikolinergikumid, nt glükopürroon, võivad pärssida laktatsiooni. Rinnaga toitmise katkestamine või Trydonisega ravi katkestamine/ravist hoidumine tuleb otsustada, arvestades imetamise kasu lapsele ja ravi kasu naisele.

Fertiilsus

Konkreetseid uuringuid Trydonise ohutuse kohta inimeste fertiilsusele ei ole läbi viidud. Loomkatsed on näidanud fertiilsuse häireid (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Trydonis ei mõjuta või mõjutab ebaoluliselt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Kõige sagedamini KOK-i või astmaga patsientidel teatatud kõrvaltoimed olid (vastavad esinemissagedused) düsfoonia (0,3% ja 1,5%) ja suuõõne kandidiaas (0,8% ja 0,3%), mida tavaliselt seostatakse inhaleeritavate kortikosteroididega; lihasespasmid (0,4% ja 0,2%), mida võib seostada pikatoimelise beeta2-agonistiga, ja suukuivus (0,4% ja 0,5%), mis on tüüpiline antikolinergiline kõrvaltoime. Astmaatilistel patsientidel kalduvad kõrvaltoimed tekkima esimese 3 kuu jooksul pärast ravi alustamist ja nende esinemissagedus väheneb pikemaajalisel kasutamisel (pärast 6 ravikuud). Kõrvaltoimete koondtabel

Allpool on loetletud kliiniliste uuringutes ja turuletulekujärgselt esinenud beklometasoondipropionaadi/formoterooli/glükopürrooniga seostatud kõrvaltoimed, samuti eraldi turustatavate komponentidega seostatud kõrvaltoimed; need on loetletud organsüsteemi klassi ja esinemissageduse järgi. Kõrvaltoimete esinemissagedused on määratletud järgmiselt: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

MedDRA- organsüsteemi klass Infektsioonid ja Gripp1, suuõõne seeninfektsioon, orofarüngeaalne infestatsioonid kandidiaas, ösofageaalne kandidiaas1, fungaalne Vere ja lümfisüsteemi Granulotsütopeenia1 Aeg-ajalt häired Trombotsütopeenia1 Väga harv Immuunsüsteemi häired Ülitundlikkusreaktsioonid, sh erüteem; huulte, näo- Endokriinsüsteemi häired Neerupealiste supressioon1 Väga harv Ainevahetus- ja Hüpokaleemia, hüperglükeemia Aeg-ajalt toitumishäired Söögiisu vähenemine Harv Psühhiaatrilised häired ärevus, depressioon1, agressiivsus1, muutused Närvisüsteemi häired Treemor, pearinglus, düsgeusia1, hüpesteesia1 Aeg-ajalt Silma kahjustused teadmata Kõrva ja labürindi kahjustused Südame häired Stenokardia (stabiilne1 ja ebastabiilne), Vaskulaarsed häired Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired Seedetrakti häired düspepsia1, põletav tunne huultel1, hambakaaries1, Aeg-ajalt Naha ja nahaaluskoe Nahalööve1, urtikaaria, pruuritus, hüperhidroos1 Aeg-ajalt kahjustused Angioödeem1 Harv Lihaste, luustiku ja Aeg-ajalt sidekoe kahjustused

MedDRA- organsüsteemi klass Neerude ja kuseteede häired Üldised häired ja Väsimus1, Aeg-ajalt manustamiskoha Asteenia Harv reaktsioonid Perifeerne ödeem1 Väga harv Uuringud insuliinisisaldus veres1, suurenenud ketokehade 1 Kõrvaltoimed, millest on teatatud ravimi vähemalt ühe koostisosa ravimi omaduste kokkuvõttes, kuid mida ei täheldatud kõrvaltoimetena Trydonise kliinilise väljatöötamise käigus. Täheldatud kõrvaltoimeid on tüüpiliselt haigustega seostatud järgmiselt: Beklometasoondipropionaat Kopsupõletik, suuõõne seeninfektsioonid, alumiste hingamisteede seeninfektsioon, düsfoonia, kurguärritus, hüperglükeemia, psühhiaatrilised häired, vähenenud kortisoolisisaldus, nägemise ähmastumine. Formoterool Hüpokaleemia, hüperglükeemia, treemor, palpitatsioonid, lihasspasmid, elektrokardiogrammis QT pikenemine, vererõhu tõus, vererõhu langus, kodade virvendus, tahhükardia, tahhüarütmia, stenokardia (stabiilne ja ebastabiilne), ventrikulaarsed ekstrasüstolid, nodaalne rütm.

Glükopürroon Glaukoom, kodade virvendus, tahhükardia, palpitatsioonid, suukuivus, hambakaaries, düsuuria, kusepeetus, kuseteede infektsioon.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu.

4.9 Üleannustamine

Trydonise üleannustamisel võivad nähud ja sümptomid tekkida üksikkomponentide farmakoloogilise toime tagajärjel, sh need, mida on täheldatud muude beeta2-agonistide või antikolinergikumide üleannustamisel ja mis ühtivad inhaleeritavate kortikosteroidide klassi teadaolevate toimetega (vt lõik 4.4). Üleannustamisel peab patsient saama toetavat sümptomaatilist ravi ja teda tuleb vajadusel nõuetekohaselt jälgida.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: hingamisteede obstruktiivsete haiguste raviks kasutatavad ained, adrenerglised ained kombinatsioonis antikolinergiliste ainetega, k.a kolmikkombinatsioonid kortikosteroididega. ATC-kood: R03AL09.

Toimemehhanism ja farmakodünaamilised toimed

Trydonise ravimvorm on beklometasoondipropionaati, formoterooli ja glükopürrooni (BDP/FF/G) sisaldav lahus, mis moodustab aerosooli ülipeente osakestega, mille aerodünaamilise diameetri mediaan (mass median aerodynamic diameter, MMAD) on ligikaudu 1,1 mikromeetrit, sisaldades kõiki kolme komponenti. Trydonise aerosooliosakesed on keskmiselt oluliselt väiksemad kui mitteülipeente osakestega ravimvormidel. Beklometasoondipropionaadi toime on sellisel juhul tugevam kui ravimvormidel, mille osakesed on mitteülipeened (Trydonises sisalduv 100 mikrogrammi ülipeent beklometasoondipropionaati võrdub 250 mikrogrammi beklometasoondipropionaadiga mitteülipeenes ravimvormis). Beklometasoondipropionaat Soovitatavates annustes inhalatsiooni teel manustatav beklometasoondipropionaat avaldab kopsudes põletikuvastast toimet. Glükokortikoide kasutatakse laialdaselt põletiku supresseerimiseks krooniliste hingamisteede põletike korral. Nende toimet vahendab seondumine glükokortikoidretseptoritega tsütoplasmas, mille tulemusena suureneb põletikuvastaseid valke kodeerivate geenide transkriptsioon.

Formoterool Formoterool on selektiivne beeta2-adrenergiline agonist, mis lõõgastab hingamisteede pöörduva obstruktsiooniga patsientidel bronhide silelihaseid. Bronhodilateeriv toime algab kiiresti kuni 1…3 minuti jooksul pärast inhaleerimist ja kestab 12 tundi pärast ühekordset annust.

Glükopürroon Glükopürroon on suure afiinsusega pikatoimeline muskariiniretseptori antagonist (antikolinergikum), mida inhaleeritakse bronhodilateerivas ravis. Glükopürroon blokeerib atsetüülkoliini bronhe ahendava toime hingamisteede silelihasrakkudele ja laiendab seega hingamisteid. Nagu on näidatud, on glükopürroonbromiid suure afiinsusega muskariiniretseptori antagonist, millel on üle nelja korra suurem selektiivsus inimese M3-retseptorite suhtes võrreldes inimese M2-retseptoritega.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

KOK-i kliinilise arendusprogrammi III faas tehti BDP/FF/G-ga annuses 87/5/9 ja hõlmas kahte 52-nädalast aktiivse võrdlusravimiga kontrollitud uuringut. Uuringus TRILOGY võrreldi BDP/FF/G-d beklometasoondipropionaadi ja formoterooli fikseeritud kombinatsiooni annusega 100/6 mikrogrammi kaks inhalatsiooni kaks korda ööpäevas (1368 randomiseeritud patsienti). Uuringus TRINITY võrreldi BDP/FF/G-d tiotroopiumi inhalatsioonipulbriga kõvakapslis annuses 18 mikrogrammi üks inhalatsioon üks kord ööpäevas. Lisaks võrreldi toimeid kolme ravimi ekstemporaalse kombinatsiooniga, mis koosnes beklometasoondipropionaadi ja formoterooli fikseeritud kombinatsioonist annuses 100/6 mikrogrammi (vastab manustatud annusele 84,6/5,0 mikrogrammi) kaks inhalatsiooni kaks korda ööpäevas pluss tiotroopiumi inhalatsioonipulbrist kõvakapslis annuses 18 mikrogrammi üks inhalatsioon üks kord ööpäevas (2691 randomiseeritud patsienti). Mõlemad uuringud tehti KOK-i kliinilise diagnoosiga, raske- kuni väga raske õhuvoolu piiratusega (FEV alla 50% eeldatust) patsientidel, kelle sümptomeid hinnati KOK-i hindamistestis (COPD Assessment Test, CAT) 10 või enama palliga ja kellel oli eelnenud aastal olnud vähemalt üks KOK-i ägenemine. Nendes kahes uuringus ligikaudu 20% patsientidest kasutasid AeroChamber Plusi vahemahutit. Lisaks tehti BDP/FF/G kliinilise efektiivsuse ja ohutuse kinnitamiseks kaks IIIb faasi uuringut. TRISTAR oli 26-nädalane aktiivse võrdlusravimiga avatud uuring, milles võrreldi BDP/FF/G-d ekstemporaalse kombinatsiooniga, mis koosnes järgmisest fikseeritud kombinatsioonist: flutikasooni/vilanterooli inhalatsioonipulber annuses 92/22 mikrogrammi üks inhalatsioon üks kord ööpäevas pluss tiotroopiumi inhalatsioonipulber kõvakapslis annuses 18 mikrogrammi üks inhalatsioon üks kord ööpäevas (1157 randomiseeritud patsienti). TRIBUTE oli 52-nädalane aktiivse võrdlusravimiga uuring, mis võrdles BDP/FF/G-d järgmise fikseeritud kombinatsiooniga: indakaterooli/glükopürrooni inhalatsioonipulber kõvakapslis annuses 85/43 mikrogrammi üks inhalatsioon üks kord ööpäevas (1532 randomiseeritud patsienti). Mõlemad uuringud viidi läbi KOK-iga patsientidega sarnastel ravirühmadel nagu TRILOGY ja TRINITY uuringutes.

KOK-i ägenemiste vähenemine Beklometasoondipropionaadi ja formoterooli fikseeritud kombinatsiooniga võrreldes vähendas BDP/FF/G mõõdukate/raskete ägenemiste esinemissagedust 52 nädala jooksul 23% (esinemissagedus 0,41 vs. 0,53 juhtu patsiendi kohta aastas, p = 0,005). Tiotroopiumiga võrreldes vähendas BDP/FF/G mõõdukate/raskete ägenemiste esinemissagedust 52 nädala jooksul 20% (esinemissagedus 0,46 vs. 0,57 juhtu patsiendi kohta aastas, p = 0,003). Võrreldes indakaterooli ja glükopürrooni fikseeritud kombinatsiooniga vähendas BDP/FF/G mõõdukate/raskete ägenemiste esinemissagedust 52 nädala jooksul 15% (esinemissagedus 0,50 vs. 0,59 juhtu patsiendi kohta aastas, p = 0,043).Tiotroopiumiga võrreldes vähendas BDP/FF/G ka raskete ägenemiste esinemissagedust (s.t ilma mõõdukaid ägenemisi arvestamata) 32% (esinemissagedus 0,067 vs. 0,098 juhtu patsiendi kohta aastas, p = 0,017). BDP/FF/G võrdlemisel kolme ravimi ekstemporaalse kombinatsiooniga, mis koosnes beklometasoondipropionaadi ja formoterooli fikseeritud kombinatsioonist koos tiotroopiumiga,erinevusi ei täheldatud (mõõdukate/raskete ägenemiste esinemissagedus 0,46 vs. 0,45 juhtu patsiendi kohta aastas). Lisaks pikendas BDP/FF/G võrreldes nii beklometasoondipropionaadi ja formoterooli fikseeritud kombinatsiooni kui ka tiotroopiumiga oluliselt aega esimese ägenemiseni (riskitiheduse suhe vastavalt 0,80 ja 0,84, p-väärtus vastavalt 0,020 ja 0,015), kusjuures BDP/FF/G ja kolme ravimi (beklometasoondipropionaadi ja formoterooli fikseeritud kombinatsioon pluss tiotroopium) ekstemporaalse kombinatsiooni vahel (riskitiheduse suhe 1,06) erinevused puudusid. Toimed kopsufunktsioonile

Manustamiseelne FEV Beklometasoondipropionaadi ja formoterooli fikseeritud kombinatsiooniga võrreldes parandas BDP/FF/G manustamiseelset FEV -i pärast 26-nädalast ravi 81 ml võrra ja pärast 52-nädalast ravi 63 ml võrra. Tiotroopiumiga võrreldes parandas BDP/FF/G manustamiseelset FEV -i 51 ml võrra pärast 26-nädalast ravi ja pärast 52-nädalast ravi 61 ml võrra. Paranemised olid statistiliselt olulised (p < 0,001). Võrreldes indakaterooli ja glükopürrooni fikseeritud kombinatsiooniga parandas BDP/FF/G keskmist manustamiseelset FEV -i 52-nädalase raviperioodi jooksul 22 ml võrra (p = 0,018). Sarnast paranemist, mis ei olnud aga kliiniliselt oluline, täheldati ka 26. ja 52. nädalal. Erinevusi ei täheldatud BDP/FF/G võrdlemisel kolme ravimi (beklometasoondipropionaadi ja formoterooli fikseeritud kombinatsioon pluss tiotroopium) ekstemporaalse kombinatsiooniga (manustamiseelse FEV -i erinevus pärast 52-nädalast ravi 3 ml). FEV 2 tundi pärast manustamist Beklometasoondipropionaadi ja formoterooli fikseeritud kombinatsiooniga võrreldes parandas BDP/FF/G oluliselt FEV -i 2 tundi pärast manustamist: pärast 26-nädalast ravi 117 ml võrra ja pärast 52-nädalast ravi 103 ml võrra (p < 0,001). Seda tulemusnäitajat mõõdeti ainult uuringus TRILOGY. Inspiratoorne kapatsiteet Tiotroopiumiga võrreldes parandas BDP/FF/G oluliselt sissehingamismahtu, pärast 26- ja 52-nädalast ravi vastavalt 39 ml (p = 0,025) ja 60 ml (p = 0,001). Sarnaseid toimeid täheldati Trydonise võrdlemisel kolme ravimi ekstemporaalse kombinatsiooniga. Seda tulemusnäitajat mõõdeti ainult uuringus TRINITY. Sümptomaatilised tulemused Võrreldes ravieelsete näitajaga leevendas BDP/FF/G pärast 26-nädalast ravi oluliselt düspnoed (düspnoe muutuse indeksi [Transition Dyspnoea Index, TDI] kumulatiivne skoor) (1,71 ühiku võrra, p < 0,001), kuid korrigeeritud keskmine erinevus võrreldes beklometasoondipropionaadi ja formoterooli fikseeritud kombinatsiooniga ei olnud statistiliselt oluline (0,21 ühikut, p = 0,160). Ravivastusega patsientide analüüs näitas, et pärast 26-nädalast ravi BDP/FF/G-ga ilmnes oluliselt suuremal osal patsientidest kliiniliselt oluline paranemine (kumulatiivne skoor oli suurem kui 1 või sellega võrdne) võrreldes beklometasoondipropionaadi ja formoterooli fikseeritud kombinatsiooniga (57,4% vs. 51,8%, p = 0,027). TDI-d mõõdeti ainult uuringus TRILOGY. BDP/FF/G oli statistiliselt oluliselt parem beklometasoondipropionaadi ja formoterooli fikseeritud kombinatsioonist, tiotroopiumist ning indakaterooli ja glükopürrooni fikseeritud kombinatsioonist ka elukvaliteedi paranemise näitajate osas (Saint George’i hingamisküsimustiku [Saint George

Respiratory Questionnaire, SGRQ] üldskoor). BDP/FF/G võrdlemisel flutikasooni ja vilanterooli fikseeritud kombinatsiooni pluss tiotroopiumiga mingeid erinevusi ei täheldatud. Ravivastusega patsientide analüüs näitas, et pärast 26- ja 52-nädalast ravi BDP/FF/G-ga ilmnes oluliselt suuremal osal patsientidest kliiniliselt oluline paranemine (vähenemine võrreldes ravieelse näitajaga oli suurem kui 4 või sellega võrdne) võrreldes beklometasoondipropionaadi ja formoterooli fikseeritud kombinatsiooniga ning tiotroopiumiga. Lapsed

Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama Trydonisega läbi viidud uuringute tulemusi laste kõikide alarühmade kohta KOK-i korral (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Trydonis – fikseeritud kombinatsioon

Beklometasoondipropionaadi, formoterooli ja glükopürrooni süsteemset kontsentratsiooni on uuritud tervetel inimestel läbi viidud farmakokineetika uuringus. Uuringus võrreldi andmeid, mis saadi pärast ravimist Trydonise ühe annusega (4 inhalatsiooni annuses 100/6/25 mikrogrammi, müügiloata ravimvorm, mis sisaldas heaks kiidetust kaks korda suuremas annuses glükopürrooni) või beklometasoondipropionaadi/formoterooli ekstemporaalse kombinatsiooni ühe annusega (4 inhalatsiooni annuses 100/6 mikrogrammi) pluss glükopürrooniga (4 inhalatsiooni annuses 25 mikrogrammi). Beklometasoondipropionaadi peamise aktiivse metaboliidi (beklometasoon- 17-monopropionaat) ja formoterooli maksimaalne plasmakontsentratsioon ja süsteemne kontsentratsioon sarnanesid samadele näitajatele pärast fikseeritud või ekstemporaalse kombinatsiooni manustamist. Glükopürrooni puhul oli maksimaalne plasmakontsentratsioon pärast fikseeritud ja ekstemporaalse kombinatsiooni manustamist sarnane, samas kui süsteemne kontsentratsioon oli pärast Trydonise manustamist veidi suurem kui pärast ekstemporaalse kombinatsiooni manustamist. Selles uuringus hinnati ka Trydonise toimeainete võimalikku farmakokineetilist koostoimet, võrreldes pärast ekstemporaalse kombinatsiooni üksikannuse ja pärast üksikute toimeainete – beklometasoondipropionaadi/formoterooli või glükopürrooni – üksikannuse manustamist saadud farmakokineetilisi andmeid. Puudusid selged tõendid farmakokineetilise koostoime kohta, kuid võrreldes üksikute toimeainetega olid ekstemporaalse kombinatsiooni puhul formoterooli- ja glükopürroonisisaldused vahetult pärast manustamist lühiajaliselt veidi suuremad. Tähelepanu juhitakse sellele, et farmakokineetika uuringutes kasutatud, ainult glükopürrooni sisaldavat rõhukonteineriga dosaatorinhalaatorit ei turustata. Beklometasoondipropionaadi süsteemse ekspositsiooni ja kopsude eksponeerituse osas on annusega proportsionaalsust uuritud farmakokineetika uuringus tervetel uuritavatel, kellel kasutati BDP/FF/G mitteturustatavaid ravimvorme, mille glükopürroonisisaldus oli heaks kiidetud tugevusest kaks korda suurem (manustatuna mõõdetud annusena). Uuringus võrreldi andmeid, mis saadi pärast ravi BDP/FF/G ühekordse 200/6/25 mg annusega (4 inhalatsiooni) või BDP/FF/G ühekordse 100/6/25 mg annusega (4 inhalatsiooni) (mõlemad on mitteturustatavad ravimvormid, mille glükopürroonisisaldus on heaks kiidetud tugevusest kaks korda suurem). BDP/FF/G ühekordse 200/6/25 mg annusega ravi tulemusel oli süsteemne ekspositsioon ja kopsude eksponeeritus beklometasoondipropionaadile ja selle peamisele aktiivsele metaboliidile (beklometasoon-17-monopropionaadile) võrreldes BDP/FF/G ühekordse 100/6/25 mg annusega kaks korda suurem, mis on kooskõlas kahe ravimvormi erinevate tugevustega. Süsteemne ekspositsioon ja kopsude eksponeeritus glükopürroonile ning formoteroolile oli pärast kahte ravi sarnane, kuigi glükopürroonbromiidi C -i puhul täheldati suurt varieeruvust. Võrdlus uuringute lõikes näitas, et beklometasoon-17-monopropionaadi, formoterooli ja glükopürrooni farmakokineetika on KOK-i patsientidel ja tervetel inimestel sarnane. Vahemahuti toime Trydonise kasutamine KOK-i patsientidel koos AeroChamber Plusi vahemahutiga suurendas beklometasoon-17-monopropionaadi, formoterooli ja glükopürrooni jõudmist kopsudesse (maksimaalne plasmakontsentratsioon suurenes vastavalt 15%, 58% ja 60%). Üldine kontsentratsioonikõvera alune pindala (AUC ) vähenes veidi nii beklometasoon-

17-monopropionaadil (37%) kui ka formoteroolil (24%), samas kui glükopürroonil see suurenes (45%). Vt ka lõik 4.2. Neerufunktsiooni kahjustuse toime Mõõdukas kuni raske neerufunktsiooni kahjustus ei mõjutanud beklometasoondipropionaadi, selle metaboliidi beklometasoon-17-monopropionaadi ja formoterooli kontsentratsioonikõvera alust pindala (AUC ). Glükopürrooni puhul puudus mõju mõõduka kuni raske neerufunktsiooni kahjustusega 0-t uuringus osalejatel. Siiski täheldati üldise kontsentratsioonikõvera aluse pindala kuni 2,5-kordset suurenemist raske neerufunktsiooni kahjustusega uuringus osalejatel (glomerulaarfiltratsiooni kiirus alla 30 ml/min/1,73 m2) uriiniga erituva koguse olulise vähenemise tagajärjel (glükopürrooni renaalse kliirensi vähenemine ligikaudu 90%). Farmakokineetilise mudeliga tehtud simulatsioonid näitasid, et isegi ühismuutujate äärmuslike väärtuste korral (kehakaal alla 40 kg ja kaasnev glomerulaarfiltratsiooni kiirus alla 27 ml/min/1,73 m²) jääb Trydonise toimeainete kontsentratsioon ligikaudu 2,5-kordsesse vahemikku võrreldes kontsentratsiooniga tüüpilisel patsiendil, kelle ühismuutujad olid mediaanväärtustega. Beklometasoondipropionaat

Beklometasoondipropionaat on eelravim, millel on nõrk seondumisafiinsus glükokortikoidretseptorite suhtes. See hüdrolüüsitakse esteraasensüümide abil aktiivseks metaboliidiks beklometasoon- 17-monopropionaadiks, millel on tugevam lokaalne põletikuvastane toime kui eelravimil beklometasoondipropionaadil.

Imendumine, jaotumine ja biotransformatsioon Inhaleeritud beklometasoondipropionaat imendub kiiresti kopsude kaudu. Enne imendumist toimub selle ulatuslik konversioon beklometasoon-17-monopropionaadiks enamikus kudedes leiduvate esteraasensüümide abil. Aktiivne metaboliit muutub süsteemselt saadavaks pärast ravimi imendumist kopsudest (36%) ja allaneelatud annuse imendumist seedetraktist. Allaneelatud beklometasoondipropionaadi biosaadavus on ebaolulise tähtsusega, kuid presüsteemse beklometasoon- 17-monopropionaadiks muundumise tulemusel imendub 41% annusest aktiivse metaboliidina. Süsteemne kontsentratsioon suureneb koos inhaleeritava annuse suurendamisega peaaegu lineaarselt. Muutumatu beklometasoondipropionaadi ja beklometasoon-17-monopropionaadi absoluutne biosaadavus pärast inhaleerimist on vastavalt ligikaudu 2% ja 62% nominaalannusest. Pärast intravenoosset manustamist iseloomustab beklometasoondipropionaati ja selle aktiivset metaboliiti kiire plasmakliirens (vastavalt 150 ja 120 l/h), kusjuures beklometasoondipropionaadi jaotusruumala püsikontsentratsiooni juures on väike (20 l) ja selle aktiivne metaboliit jaotub suuremal määral kudedesse (424 l). Seondumine plasmavalkudega on mõõdukalt kõrge.

Eritumine Beklometasoondipropionaadi peamine eritumistee on roojaga, põhiliselt polaarsete metaboliitidena. Beklometasoondipropionaadi ja selle metaboliitide renaalne eritumine on ebaolulise tähtsusega. Beklometasoondipropionaadi ja beklometasoon-17-monopropionaadi lõpliku eritumise poolväärtusajad on vastavalt 0,5 tundi ja 2,7 tundi. Maksafunktsiooni kahjustusega patsiendid Beklometasoondipropionaadi farmakokineetikat ei ole uuritud maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel, kuid kuna beklometasoondipropionaat metaboliseerub väga kiiresti soolenõres, seerumis, kopsudes ja maksas olevate esteraasensüümide abil, moodustades polaarsemad ained beklometasoon- 21-monopropionaadi, beklometasoon-17-monopropionaadi ja beklometasooni, siis eeldatavasti maksafunktsiooni kahjustus beklometasoondipropionaadi farmakokineetikat ja ohutusprofiili ei muuda.

Formoterool

Imendumine ja jaotumine Pärast inhaleerimist imendub formoterool nii kopsudest kui ka seedetraktist. Inhaleeritud annuse see fraktsioon, mis neelatakse alla pärast dosaatorinhalaatoriga manustamist, võib olla vahemikus 60...90%. Vähemalt 65% allaneelatud fraktsioonist imendub seedetraktist. Muutumatu aktiivse toimeaine maksimaalne plasmakontsentratsioon saavutatakse 0,5...1 tundi pärast suukaudset manustamist. Formoterool seondub plasmavalkudega on 61...64% ulatuses, 34% seondub albumiiniga. Raviannustega saavutatud kontsentratsioonivahemikus seondumise küllastumist ei esinenud. Suukaudse manustamise järgne eritumise poolväärtusaeg on 2...3 tundi. Pärast 12...96 mikrogrammi formoterooli inhaleerimist on formoterooli imendumine lineaarne. Biotransformatsioon Formoterool metaboliseerub ulatuslikult ja peamine rada on otsene konjugatsioon fenoolhüdroksüülrühmas. Glükuroniidhappe konjugaat on inaktiivne. Teine oluline rada hõlmab O-demetüülimist, millele järgneb konjugatsioon fenool-2'-hüdroksüülrühmas. Formoterooli O-demetüülimisse on kaasatud tsütokroom P450 isoensüümid CYP2D6, CYP2C19 ja CYP2C9. Peamine metaboliseerumise koht näib olevat maks. Terapeutiliselt olulistes kontsentratsioonides formoterool CYP450 ensüüme ei inhibeeri.

Eritumine Formoterooli kumulatiivne eritumine uriiniga pärast ühekordset inhaleerimist kuiva pulbri inhalaatorist suureneb lineaarselt annusevahemikus 12…96 mikrogrammi. Keskmiselt 8% ja 25% annusest eritus vastavalt muutumatul kujul ja kogu formoteroolina. 12 tervel inimesel pärast ühe 120-mikrogrammise annuse sissehingamist mõõdetud plasmakontsentratsioonide põhjal oli lõplik eritumise poolväärtusaeg 10 tundi. (R,R)- ja (S,S)-enantiomeerid moodustasid vastavalt ligikaudu 40% ja 60% uriiniga muutumatult eritunud toimeainest. Kahe enantiomeeri suhteline proportsioon jäi konstantseks ka muudes uuritud annusevahemikes ja pärast korduvat manustamist ei täheldatud ühe enantiomeeri kumuleerumist suhteliselt rohkem võrreldes teisega. Pärast suukaudset manustamist (40…80 mikrogrammi) eritus tervetel inimestel toimeaine 6...10% annusest muutumatul kujul uriiniga, kuni 8% annusest eritus glükuroniididena. Kokku eritub 67% formoterooli suukaudsest annusest uriiniga (peamiselt metaboliitidena) ja ülejäänu roojaga. Formoterooli renaalne kliirens on 150 ml/min.

Maksafunktsiooni kahjustusega patsiendid Formoterooli farmakokineetikat ei ole uuritud maksakahjustusega patsientidel, kuid kuna formoterool eritub peamiselt hepaatilise metabolismi teel, võib raske maksakahjustusega patsientidel formoterooli ekspositsioon suureneda. Glükopürroon

Imendumine ja jaotumine Glükopürroon on kvaternaarse ammooniumi struktuuriga, mis piirab selle liikumist läbi bioloogiliste membraanide ja põhjustab aeglase, muutuva ja mittetäieliku imendumise seedetraktis. Pärast glükopürrooni inhaleerimist oli selle biosaadavus kopsudest 10,5% (koos aktiivsöe manustamisega) ja absoluutne biosaadavus 12,8% (ilma aktiivsöe manustamiseta), mis kinnitas piiratud imendumist seedetraktist ja näitas, et üle 80% glükopürrooni süsteemsest kontsentratsioonist saavutati kopsudest imendumise teel. Pärast seda, kui KOK-i patsiendid olid korduvalt inhaleerinud rõhukonteineris dosaatorinhalaatorist annuseid vahemikus 12,5...50 mikrogrammi kaks korda ööpäevas, oli glükopürrooni farmakokineetika lineaarne ja vähene süsteemne akumuleerumine ilmnes püsikontsentratsiooni juures (kumulatsioonikoefitsiendi mediaan 2,2...2,5). Inhaleeritud glükopürrooni jaotusruumala (V ) oli suurem võrreldes intravenoosse infusiooniga (6420 l vs. 323 l), mis näitab aeglasemat eritumist pärast inhaleerimist.

Biotransformatsioon Glükopürrooni ainevahetus in vitro (inimeste, koerte, rottide, hiirte ja küülikute maksa mikrosoomid ja hepatotsüüdid) oli liikide lõikes sarnane ja peamine metaboolne reaktsioon oli fenüül- või tsüklopentüülringide hüdroksüülimine. Tuvastati, et CYP2D6 on ainus glükopürrooni metaboliseeriv ensüüm. Eritumine Tervetel vabatahtlikel oli glükopürrooni keskmine eritumise poolväärtusaeg ligikaudu 6 tundi pärast intravenoosset süstet, KOK-iga patsientidel oli see pärast inhaleerimist püsikontsentratsiooni juures vahemikus 5...12 tundi. Pärast glükopürrooni ühte intravenoosset süstet eritus 40% annusest uriiniga 24 tunni jooksul. KOK-iga patsientidel, kes said korduvalt kaks korda ööpäevas inhaleeritavat glükopürrooni, oli püsikontsentratsiooni juures annuse uriiniga erituv fraktsioon vahemikus 13,0...14,5%. Keskmine renaalne kliirens oli kõigi katsetatud annuste lõikes sarnane pärast nii ühekordset kui ka korduvat inhaleerimist (vahemik 281...396 ml/min).

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Ohutusfarmakoloogia

Inhalatsiooniuuringus telemeetriliselt jälgitavatel koertel oli Trydonise ägedate kõrvaltoimete avaldumise peamine sihtsüsteem kardiovaskulaarne süsteem (südame löögisageduse kiirenemine, vererõhu langus, EKG muutused suuremate annuste korral). Need toimed olid tõenäoliselt peamiselt seotud formoterooli beeta2-adrenergilise toime ja glükopürrooni muskariiniretseptorite vastase toimega. Puudusid tõendid kolme ravimi kombinatsiooni superaditiivsete toimete kohta võrreldes üksikute koostisosadega.

Korduvtoksilisus

Trydonise kuni 13-nädalastel korduvannuse inhalatsiooniuuringutes rottidel ja koertel olid peamised täheldatud kõrvalekalded seotud toimetega immuunsüsteemile (tõenäoliselt beklometasoondiproprionaadi ja selle aktiivse metaboliidi beklometasoon-17-monopropionaadi süsteemse kortikosteroidse toime tõttu) ja kardiovaskulaarsele süsteemile (tõenäoliselt seotud formoterooli beeta2-adrenergilise toime ja glükopürrooni muskariiniretseptorite vastase toimega). Kolme ravimi kombinatsiooni toksikoloogiline profiil peegeldas üksikute toimeainete omi ilma olulise toksilisuse suurenemise ja ootamatute leidudeta.

Reproduktsiooni- ja arengutoksilisus

Beklometasoondipropionaati/beklometasoon-17-monopropionaati peeti vastutavaks reproduktsioonitoksilise toime eest rottidel, sh tiinestuvuse vähenemine ja fertiilsusindeksi langus, muutused varase embrüonaalse arengu parameetrites (tiinuse katkemine), luustumise hilinemine ja vistseraalsete arenguhäirete esinemissageduse suurenemine; samas kui tokolüütilised ja muskariiniretseptorite vastased toimed, mida seostati formoterooli beeta2-adrenergilise toime ja glükopürrooni muskariiniretseptorite vastase toimega, avaldusid tiinetel rottidel tiinuse hilises etapis ja/või laktatsiooni varases etapis, mille tagajärjel pojad surid. Genotoksilisus

Trydonise genotoksilisust ei ole hinnatud, kuid tavauuringutes puudus üksikutel toimeainetel genotoksiline toime.

Kartsinogeensus

Trydonisega ei ole kartsinogeensusuuringuid tehtud, kuid 104-nädalane kartsinogeensuse inhalatsiooniuuringus rottidel ja 26-nädalane suukaudse manustamisega kartsinogeensusuuringus transgeensetel Tg.rasH2 hiirtel puudus glükopürroonbromiidil kartsinogeenne potentsiaal ja beklometasoondiproprionaadi ning formoteroolfumaraadi pikaajaliste, rottidel tehtud uuringute avaldatud andmed ei viita kliiniliselt olulise kartsinogeense potentsiaali võimalusele.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Veevaba etanool Vesinikkloriidhape Norfluraan (propellent)

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

120 (üksik- või mitmikpakend) ja 180 annusega rõhukonteiner

22 kuud.

Ravimi kasutusaegne keemilis-füüsikaline stabiilsus on tõestatud 4 kuu jooksul temperatuuril 25°C. Pärast väljastamist võib ravimpreparaati hoida 4 kuu jooksul temperatuuril kuni 25°C.

6.4 Säilitamise eritingimused

Mitte lasta külmuda. Mitte hoida temperatuuril üle 50°C. Rõhukonteinerit mitte läbi torgata.

Enne väljastamist

Hoida külmkapis (2°C...8°C). Säilitamistingimused kasutamise ajal vt lõik 6.3.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Mõõteklapiga rõhukonteiner (alumiiniumist). Rõhukonteiner on sisestatud polüpropüleenist inhalaatorisse, mis koosneb huulikust ja annuseloendurist (120 annuseliste rõhukonteinerite puhul) või annusenäidikust (180 annuseliste rõhukonteinerite puhul), ja millel on polüpropüleenist huulikukork.

Pakendite suurused Pakend ühe konteineriga, milles on kas 120 või 180 pihustust. Mitmikpakend, mis sisaldab 240 pihustust (kaks konteinerit, igaühes 120 pihustust). Mitmikpakend, mis sisaldab 360 pihustust (kolm konteinerit, igaühes 120 pihustust).

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele. Apteekrid: Märkida pakendile patsiendile väljastamise kuupäev.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Chiesi Farmaceutici S.p.A. Via Palermo 26/A 43122 Parma Itaalia

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/18/1274/002 EU/1/18/1274/003 EU/1/18/1274/004 EU/1/18/1274/005

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE / MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 26. aprill 2018 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 2. detsember 2022

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: https://www.ema.europa.eu.

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Trydonis 88 mikrogrammi/5 mikrogrammi/9 mikrogrammi inhalatsioonipulber

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks inhaleeritav annus (huulikust väljuv annus) sisaldab 88 mikrogrammi beklometasoondipropionaati, 5 mikrogrammi formoteroolfumaraatdihüdraati ja 9 mikrogrammi glükopürrooni (11 mikrogrammi glükopürroonbromiidina).

Üks mõõdetud annus sisaldab 100 mikrogrammi beklometasoondipropionaati, 6 mikrogrammi formoteroolfumaraatdihüdraati ja 10 mikrogrammi glükopürrooni (12,5 mikrogrammi glükopürroonbromiidina).

Teadaolevat toimet omav abiaine

Üks inhalatsioon sisaldab 9,9 mg laktoosmonohüdraati.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Inhalatsioonipulber

Valge kuni peaaegu valge pulber valges inhalaatoris (NEXThaler).

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Mõõduka kuni raske kroonilise obstruktiivse kopsuhaiguse säilitusravi täiskasvanud patsientidel, kellel ei piisa kombinatsioonravist inhaleeritava kortikosteroidi ja pikatoimelise beeta2-agonistiga või kombinatsioonravist pikatoimelise beeta2-agonisti ja pikatoimelise muskariini antagonistiga (toime kohta sümptomite kontrollimisele ja ägenemiste vältimisele vt lõik 5.1).

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Soovitatav annus on kaks inhalatsiooni kaks korda ööpäevas. Maksimaalne annus on kaks inhalatsiooni kaks korda ööpäevas.

Patsientide erirühmad

Eakad Eakatel (65-aastased ja vanemad) ei ole vaja annust kohandada.

Neerufunktsiooni kahjustus Trydonist võib kasutada soovitatavas annuses kerge (glomerulaarfiltratsiooni kiirus [glomerular filtration rate, GFR] > 50 kuni < 80 ml/min/1,73 m2) kuni mõõduka (GFR > 30 kuni < 50 ml/min/1,73 m2) neerufunktsiooni kahjustusega patsientidel. Kasutamist raske neerufunktsiooni kahjustusega (GFR < 30 ml/min/1,73 m2) või dialüüsi vajavatel lõppstaadiumis neeruhaigusega (GFR < 15 ml/min/1,73 m2) patsientidel, eriti, kui sellega kaasneb kehakaalu oluline langus, tuleb kaaluda ainult juhul, kui oodatav kasu ületab võimaliku riski (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Maksafunktsiooni kahjustus Trydonise kasutamise kohta raske maksafunktsiooni kahjustusega (klassifitseeritud Childi-Pugh’ klass C) patsientidel asjakohased andmed puuduvad ja neil patsientidel tuleb ravimit kasutada ettevaatusega (vt lõigud 4.4 ja 5.2). Lapsed Puudub Trydonise asjakohane kasutus lastel (alla 18 aasta vanused) kroonilise obstruktiivse kopsuhaiguse (KOK) näidustusel.

Manustamisviis

Inhalatsiooniks.

Inhalaator toimib sissehingamisel. Ravimi nõuetekohaseks manustamiseks peab arst või mõni teine tervishoiutöötaja näitama patsiendile inhalaatori õiget kasutamist. Samuti peavad nad korrapäraselt kontrollima, kas patsiendi inhaleerimistehnika on õige (vt lõik „Kasutusjuhised“ allpool).

Patsiendile tuleb soovitada pakendi infoleht hoolikalt läbi lugeda ja järgida selles antud kasutusjuhiseid.

Pärast iga inhaleerimist peab patsient veega oma suud loputama või kuristama ilma vett alla neelamata või hambaid pesema (vt lõik 4.4).

Kasutusjuhised

Annuseloenduri

Uue inhalaatori kasutamisel tuleb patsiendile anda järgmine teave.

• Kui ravimkotike ei ole kinnine või on kahjustatud või näib olevat katki või kahjustatud, peab

patsient inhalaatori apteekrile tagastama ja saama sealt uue inhalaatori.

• Patsient peab karbil olevale sildile märkima ravimkotikese avamise kuupäeva.
• Annuseloenduri aknas peab olema kuvatud number 120. Kui kuvatav number on väiksem kui 120,

peab patsient inhalaatori apteekrile tagastama ja saama sealt uue inhalaatori.

Inhalaatori kasutamine Inhalaatorist inhaleerimisel peab patsient seisma püsti või istuma sirge seljaga. Tuleb teha järgmised toimingud. 1. Patsient peab hoidma inhalaatorit püstiasendis, kontrollima annuste arvu (arv vahemikus 1…120 näitab, mitu annust on veel alles) ja avama täielikult katte.

2. Kopsude tühjendamiseks peab patsient välja hingama aeglaselt ja võimalikult sügavalt. 3. Patsient peab panema oma huuled ümber huuliku, kuid ei tohi sulgeda õhuava ega puhuda õhuavasse. 4. Patsient peab suu kaudu tugevalt ja sügavalt sisse hingama. Annuse manustamisel võib ta tunda maitset või kuulda või tunda klõpsatust.

5. Seejärel peab patsient inhalaatori suust ära võtma, hoidma hinge kinni võimalikult kaua (5…10 sekundit), ja seejärel aeglaselt välja hingama. Patsient ei tohi välja hingata inhalaatorisse. 6. Pärast kasutamist peab patsient panema inhalaatori uuesti püstiasendisse, sulgema täielikult katte ja kontrollima annuseloendurit ja veenduma, et arv on vähenenud ühe võrra.

7. Kui on vaja võtta veel üks annus, peab patsient kordama 1…6 toimingut.

MÄRKUS. Kui patsient ei ole läbi inhalaatori hinganud, siis inhalaatori annuseloenduri aknas kuvatav inhalatsioonide arv katte sulgemisel ei vähene. Patsienti tuleb juhendada avama inhalaatori katet ainult vajaduse korral. Kui patsient on inhalaatori avanud, kuid mitte sisse hinganud, ja kate suletakse, suunatakse annus tagasi inhalaatoris olevasse pulbrimahutisse ja järgmise annuse saab inhaleerida ohutult.

Puhastamine Tavaliselt ei ole vaja inhalaatorit regulaarselt puhastada. Pärast kasutamist võib patsient puhastada inhalaatorit kuiva lapi või pabertaskurätiga, kuid mitte vee ega muude vedelikega.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeainete või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Mitte kasutada akuutseks raviks

Ravim ei ole näidustatud ägedate bronhospasmi episoodide raviks ega haiguse akuutse ägenemise raviks (st hooravimina).

Ülitundlikkus

Pärast manustamist on teatatud kohestest ülitundlikkusreaktsioonidest. Kui ilmnevad allergilistele reaktsioonidele viitavad nähud, eriti angioödeem (sh hingamis- või neelamisraskused; keele-, huulte- ja näoturse), urtikaaria või nahalööve, tuleb ravi viivitamatult katkestada ja alustada alternatiivset ravi.

Paradoksaalne bronhospasm

Kohe pärast manustamist võib tekkida paradoksaalne bronhospasm koos vilistava hingamise ja hingamisraskuste süvenemisega. Seda tuleb viivitamatult ravida mõne kiiretoimelise inhaleeritava bronhilõõgastiga (leevendusravim). Ravi tuleb kohe katkestada, tuleb hinnata patsiendi seisundit ja vajadusel alustada alternatiivset ravi.

Haiguse süvenemine

Soovitatav on ravi järsku mitte lõpetada. Kui patsient peab ravi ebaefektiivseks, tuleb ravi jätkata, kuid pöörduda arsti poole. Leevendavate bronhilõõgastite kasutamise sagenemine näitab põhihaiguse süvenemist ja annab põhjuse ravi ümberhindamiseks. Sümptomite ootamatu või kiire süvenemine võib olla eluohtlik ja patsient peab minema viivitamatult arstlikule läbivaatusele.

Kardiovaskulaarsed toimed

Pikatoimeliste beeta-2-agonistide ja pikatoimeliste muskariini antagonistide olemasolu tõttu tuleb Trydonist kasutada ettevaatusega patsientidel, kellel on südame rütmihäired, eriti kolmanda astme atrioventrikulaarne blokaad ja tahhüarütmiad (kiire ja/või ebaühtlane südame löögisagedus, sh kodade virvendus), idiopaatiline subvalvulaarne aordistenoos, hüpertroofiline obstruktiivne kardiomüopaatia, raske südamehaigus (eriti äge müokardiinfarkt, isheemiline südamehaigus, südame paispuudulikkus), oklusiivsed vaskulaarsed haigused (eriti ateroskleroos), arteriaalne hüpertensioon ja aneurüsm. Samuti tuleb ettevaatusega ravida patsiente, kellel on diagnoositud või kahtlustatakse kas kaasasündinud või ravimitest põhjustatud QTc-intervalli pikenemist (QTc > 450 millisekundit meestel või > 470 millisekundit naistel). Trydonise kliinilistest uuringutest jäeti välja patsiendid, kellel oli diagnoositud eespool kirjeldatud kardiovaskulaarsed seisundid. Halogeenitud anesteetikumidega anesteesia planeerimisel tuleb tagada, et Trydonist ei manustata vähemalt 12 tundi enne anesteesia algust, kuna on oht südame rütmihäirete tekkeks.

Ettevaatusega tuleb ravida ka türeotoksikoosi, suhkurtõve, feokromotsütoomi ja ravimata hüpokaleemiaga patsiente.

Kopsupõletik KOK-iga patsientidel

Inhaleeritavate kortikosteroididega ravitavatel KOK-iga patsientidel on täheldatud kopsupõletiku, sh haiglaravi vajava kopsupõletiku esinemissageduse suurenemist. On leitud tõendeid kopsupõletiku tekkeriski suurenemise kohta steroidide annuse suurendamisel, kuid seda ei ole kõigi uuringute lõikes lõplikult tõestatud. Puuduvad lõplikud kliinilised tõendid inhaleeritavate kortikosteroidide klassisiseste erinevuste kohta seoses kopsupõletiku tekkeriski suurusega.

Arstid peavad olema tähelepanelikud kopsupõletiku võimaliku tekkimise suhtes KOK-iga patsientidel, sest selle infektsiooni kliinilised tunnused kattuvad KOK-i ägenemiste sümptomitega.

KOK-iga patsientidel kuuluvad kopsupõletiku riskitegurite hulka suitsetamine, kõrgem iga, madal kehamassiindeks (KMI) ja raske KOK.

Kortikosteroidide süsteemsed toimed

Süsteemsed toimed võivad ilmneda mis tahes inhaleeritava kortikosteroidiga, eriti pikaajaliselt määratud suurte annuste korral. Trydonise ööpäevane annus vastab inhaleeritava kortikosteroidi keskmisele annusele. Lisaks ilmnevad need toimed märksa väiksema tõenäosusega kui suukaudsete kortikosteroidide manustamisel. Võimalikud süsteemsed toimed on muu hulgas järgmised: Cushingi sündroom, Cushingi-laadsed tunnused, neerupealiste supressioon, kasvupeetus, luu mineraalse tiheduse vähenemine ja harvemini ka erinevad psühholoogilised või käitumishäired, sh psühhomotoorne hüperaktiivsus, unehäired, ärevus, depressioon või agressiivsus (eriti lastel). Seetõttu on oluline patsiendi korrapärane läbivaatus.

Trydonist tuleb ettevaatusega manustada patsientidele, kellel on aktiivne või latentne kopsutuberkuloos, ja hingamisteede seen- ja viirusinfektsioonidega patsientidele.

Hüpokaleemia

Beeta2-agonistravi tagajärjel võib tekkida potentsiaalselt raske hüpokaleemia. See võib põhjustada kardiovaskulaarseid kõrvaltoimeid. Eriti ettevaatlik tuleb olla raske haigusega patsientidega, sest hüpoksia võib seda kõrvaltoimet võimendada. Hüpokaleemiat võib võimendada ka samaaegne ravi muude hüpokaleemiat esile kutsuda võivate ravimitega, näiteks ksantiini derivaatide, steroidide ja diureetikumidega (vt lõik 4.5). Ettevaatlik soovitatakse olla ka mitme leevendava bronhilõõgasti kasutamisel. Sellistes olukordades soovitatakse jälgida seerumi kaaliumisisaldust. Hüperglükeemia

Formoterooli inhaleerimine võib põhjustada vere glükoosisisalduse suurenemist. Seetõttu tuleb suhkurtõvega patsientidel jälgida ravi ajal vere glükoosisisaldust kehtivate ravijuhendite kohaselt.

Antikolinergiline toime

Glükopürrooni tuleb ettevaatusega kasutada suletudnurga glaukoomi, prostaatilise hüperplaasia või kusepeetusega patsientidel. Patsiente tuleb teavitada ägeda suletudnurga glaukoomi nähtudest ning sümptomitest ja sellest, et nende nähtude ning sümptomite tekkimisel tuleb ravi lõpetada ja võtta viivitamatult ühendust oma arstiga. Lisaks ei ole pikaajaline koosmanustamine muude antikolinergikume sisaldavate ravimitega soovitatav glükopürrooni antikolinergilise toime tõttu (vt lõik 4.5).

Raske neerufunktsiooni kahjustusega patsiendid

Raske neerufunktsiooni kahjustusega, sh dialüüsi vajavatel lõppstaadiumis neeruhaigusega patsientidel, eriti, kui sellega kaasneb kehakaalu oluline langus, võib Trydonist kasutada ainult juhul, kui oodatav kasu ületab võimaliku riski (vt lõik 5.2). Neid patsiente tuleb jälgida võimalike kõrvaltoimete tekkimise suhtes. Raske maksafunktsiooni kahjustusega patsiendid

Raske maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel võib Trydonist kasutada ainult juhul, kui oodatav kasu ületab võimaliku riski (vt lõik 5.2). Neid patsiente tuleb jälgida võimalike kõrvaltoimete tekkimise suhtes.

Orofarüngeaalsete infektsioonide vältimine

Orofarüngeaalse kandidiaasi riski vähendamiseks tuleb patsientidel soovitada pärast määratud annuse inhaleerimist loputada oma suud veega ilma seda alla neelamata või pesta hambaid.

Nägemishäired

Kortikosteroidide süsteemsel ja toopilisel kasutamisel võib esineda nägemishäireid. Kui patsiendil tekib nägemise ähmastumine või muid nägemishäireid, tuleb kaaluda patsiendi suunamist silmaarsti juurde, et uurida võimalikke põhjusi, mis võivad olla muu hulgas kae, glaukoom või harvikhaigused, näiteks tsentraalne seroosne korioretinopaatia (CSCR), mida on täheldatud kortikosteroidide süsteemsel ja toopilisel kasutamisel.

Laktoosisisaldus

Ravim sisaldab laktoosi. Laktoos sisaldab vähesel määral piimavalke, mis võivad põhjustada allergilisi reaktsioone.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Farmakokineetilised koostoimed

Kuna glükopürroon eritub peamiselt neerude kaudu, võib koostoimeid esineda ravimitega, mis toimivad renaalsele eritumismehhanismile (vt lõik 5.2). Neerudes avalduva orgaanilise katiooni transporti inhibeeriva toime tõttu inhaleeritava glükopürrooni jaotumisele (OCT2- ja MATE1-transporterite inhibiitorina katsetati tsimetidiini) suurenes tsimetidiiniga koosmanustamisel vähesel määral glükopürrooni üldine kontsentratsioonikõvera alune pindala (AUC ) (16%) ja vähenes veidi selle renaalne kliirens (20%). Beklometasoon sõltub CYP3A metabolismist vähem kui mõned muud kortikosteroidid ja üldiselt on koostoimed vähetõenäolised. Siiski ei saa tugevatoimelise CYP3A inhibiitori (nt ritonaviir, kobitsistaat) samaaegsel kasutamisel välistada süsteemsete kõrvaltoimete võimalust ja seetõttu soovitatakse nende ravimite kasutamisel olla ettevaatlik ja patsiente nõuetekohaselt jälgida. Farmakodünaamilised koostoimed

Formoterool Inhaleeritavat formoterooli kasutavatel patsientidel tuleb vältida mittekardioselektiivsete beetablokaatorite (sh silmatilgad) kasutamist. Kui neid mõjuvatel põhjustel siiski manustatakse, väheneb või kaob formoterooli toime.

Muude beeta-adrenergiliste ravimite samaaegne kasutamine võib põhjustada aditiivseid toimeid, seetõttu tuleb olla ettevaatlik muude beeta-adrenergiliste ravimite määramisel samaaegselt formoterooliga.

Samaaegne ravi kinidiini, disopüramiidi, prokaiinamiidi, antihistamiinide, monoamiini oksüdaasi inhibiitorite, tritsükliliste antidepressantide ja fenotiasiinidega võib pikendada QTc-intervalli ning suurendada ventrikulaarsete rütmihäirete riski. Lisaks võivad levodopa, levotüroksiin, oksütotsiin ja alkohol nõrgendada südame beeta2-sümpatomimeetikumide taluvust. Samaaegne ravi monoamiini oksüdaasi inhibiitoritega, sh sarnaste omadustega ravimitega nagu furasolidoon ja prokarbasiin, võib põhjustada hüpertensiivseid reaktsioone.

Patsientidel, kes saavad samaaegselt anesteesiat halogeenitud süsivesinikega, on suurem rütmihäirete tekkerisk.

Samaaegne ravi ksantiini derivaatide, steroidide või diureetikumidega võib võimendada beeta2-agonistide võimalikku hüpokaleemilist toimet (vt lõik 4.4). Hüpokaleemia võib digitaalise glükosiididega ravi saavatel patsientidel põhjustada eelsoodumust rütmihäirete tekkeks.

Glükopürroon Trydonise pikaajalist koosmanustamist muude antikolinergikume sisaldavate ravimitega ei ole uuritud ja seetõttu ei ole see soovitatav (vt lõik 4.4).

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Trydonise kasutamise kohta rasedatel andmed puuduvad või on piiratud hulgal. Loomkatsed on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3). On teada, et glükokortikoidid avaldavad toimet tiinuse varases järgus, samas kui beeta-2-sümpatomimeetikumidel, nt formoterool, on tokolüütiline toime. Seetõttu on ettevaatusena parem vältida Trydonise kasutamist raseduse ja sünnituse ajal.

Trydonist võib kasutada raseduse ajal ainult juhul, kui oodatav kasu patsiendile ületab võimaliku riski lootele. Imikute ja vastsündinute emasid, kes saavad suuri annuseid, tuleb jälgida neerupealiste supressiooni suhtes.

Imetamine

Puuduvad asjakohased kliinilised andmed Trydonise kasutamise kohta inimestel imetamise ajal.

Glükokortikoidid erituvad rinnapiima. On asjakohane oletada, et beklometasoondipropionaat ja selle metaboliidid erituvad samuti rinnapiima. Ei ole teada, kas formoterool või glükopürroon (sh nende metaboliidid) erituvad rinnapiima, kuid neid on tuvastatud lakteerivate loomade piimas. Antikolinergikumid, nt glükopürroon, võivad pärssida laktatsiooni. Rinnaga toitmise katkestamine või Trydonisega ravi katkestamine/ravist hoidumine tuleb otsustada, arvestades imetamise kasu lapsele ja ravi kasu naisele. Fertiilsus

Konkreetseid uuringuid Trydonise ohutuse kohta inimeste fertiilsusele ei ole läbi viidud. Loomkatsed on näidanud fertiilsuse häireid (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Trydonis ei mõjuta või mõjutab ebaoluliselt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte Neljanädalases uuringus oli Trydonise inhalatsioonipulbri ohutusprofiil sarnane Trydonise aerosoollahusel täheldatuga.

Kõige sagedamini KOK-i või astmaga patsientidel teatatud kõrvaltoimed Trydonise aerosoollahuse kasutamisel olid (vastavad esinemissagedused) düsfoonia (0,3% ja 1,5%) ja suuõõne kandidiaas (0,8% ja 0,3%), mida tavaliselt seostatakse inhaleeritavate kortikosteroididega; lihasespasmid (0,4% ja 0,2%), mida võib seostada pikatoimelise beeta2-agonistiga, ja suukuivus (0,4% ja 0,5%), mis on tüüpiline antikolinergiline kõrvaltoime. Suukuivusest teatati ka kahel (0,6%) Trydonise inhalatsioonipulbrit kasutanud patsiendil. Astmaatilistel patsientidel kalduvad kõrvaltoimed tekkima esimese 3 kuu jooksul pärast ravi alustamist ja nende esinemissagedus väheneb pikemaajalisel kasutamisel (pärast 6 ravikuud).

Kõrvaltoimete tabel

Allpool on loetletud kliiniliste uuringutes ja turuletulekujärgselt esinenud beklometasoondipropionaadi/formoterooli/glükopürrooniga seostatud kõrvaltoimed, samuti eraldi turustatavate komponentidega seostatud kõrvaltoimed; need on loetletud organsüsteemi klassi ja esinemissageduse järgi. Kõrvaltoimete esinemissagedused on määratletud järgmiselt: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

MedDRA- organsüsteemi klass Infektsioonid ja Gripp1, suuõõne seeninfektsioon, orofarüngeaalne infestatsioonid kandidiaas, ösofageaalne kandidiaas, fungaalne Vere ja lümfisüsteemi Granulotsütopeenia1 Aeg-ajalt häired Trombotsütopeenia1 Väga harv Immuunsüsteemi häired Ülitundlikkusreaktsioonid, sh erüteem; huulte, näo- Endokriinsüsteemi häired Neerupealiste supressioon1 Väga harv Ainevahetus- ja Hüpokaleemia, hüperglükeemia Aeg-ajalt toitumishäired Söögiisu vähenemine Harv Psühhiaatrilised häired ärevus, depressioon1, agressiivsus1, muutused Närvisüsteemi häired Treemor, pearinglus, düsgeusia1, hüpesteesia1 Aeg-ajalt Silma kahjustused teadmata

MedDRA- organsüsteemi klass Kõrva ja labürindi kahjustused Südame häired Stenokardia (stabiilne1 ja ebastabiilne), Vaskulaarsed häired Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired Seedetrakti häired düspepsia1, põletav tunne huultel1, hambakaaries1, Aeg-ajalt Naha ja nahaaluskoe Nahalööve1, urtikaaria, pruuritus, hüperhidroos1 Aeg-ajalt kahjustused Angioödeem1 Harv Lihaste, luustiku ja Aeg-ajalt sidekoe kahjustused Neerude ja kuseteede häired Üldised häired ja Väsimus1, Aeg-ajalt manustamiskoha Asteenia Harv reaktsioonid Perifeerne ödeem1 Väga harv Uuringud insuliinisisaldus veres1, suurenenud ketokehade 1 Kõrvaltoimed, millest on teatatud ravimi vähemalt ühe koostisosa ravimi omaduste kokkuvõttes, kuid mida ei täheldatud kõrvaltoimetena Trydonise kliinilise väljatöötamise käigus. Täheldatud kõrvaltoimeid on tüüpiliselt haigustega seostatud järgmiselt: Beklometasoondipropionaat Kopsupõletik, suuõõne seeninfektsioonid, alumiste hingamisteede seeninfektsioon, düsfoonia, kurguärritus, hüperglükeemia, psühhiaatrilised häired, vähenenud kortisoolisisaldus, nägemise ähmastumine. Formoterool Hüpokaleemia, hüperglükeemia, treemor, palpitatsioonid, lihasspasmid, elektrokardiogrammis QT pikenemine, vererõhu tõus, vererõhu langus, kodade virvendus, tahhükardia, tahhüarütmia, stenokardia (stabiilne ja ebastabiilne), ventrikulaarsed ekstrasüstolid, nodaalne rütm.

Glükopürroon Glaukoom, kodade virvendus, tahhükardia, palpitatsioonid, suukuivus, hambakaaries, düsuuria, kusepeetus, kuseteede infektsioon. Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu.

4.9 Üleannustamine

Trydonise üleannustamisel võivad nähud ja sümptomid tekkida üksikkomponentide farmakoloogilise toime tagajärjel, sh need, mida on täheldatud muude beeta2-agonistide või antikolinergikumide üleannustamisel ja mis ühtivad inhaleeritavate kortikosteroidide klassi teadaolevate toimetega (vt lõik 4.4). Üleannustamisel peab patsient saama toetavat sümptomaatilist ravi ja teda tuleb vajadusel nõuetekohaselt jälgida.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: hingamisteede obstruktiivsete haiguste raviks kasutatavad ained, adrenerglised ained kombinatsioonis antikolinergiliste ainetega, k.a kolmikkombinatsioonid kortikosteroididega. ATC-kood: R03AL09.

Toimemehhanism ja farmakodünaamilised toimed

Trydonis sisaldab beklometasoondipropionaati, formoterooli ja glükopürrooni (BDP/FF/G) kuiva pulbri kujul, mille tulemuseks on ülipeen aerosool koos kõigi kolme komponendi ülipeenete osakeste sadestumisena. Trydonise aerosooliosakesed on keskmiselt oluliselt väiksemad kui mitteülipeente osakestega ravimvormidel. Beklometasoondipropionaadi toime on sellisel juhul tugevam kui ravimvormidel, mille osakesed on mitteülipeened (Trydonises sisalduv 100 mikrogrammi ülipeent beklometasoondipropionaati võrdub 250 mikrogrammi beklometasoondipropionaadiga mitteülipeenes ravimvormis).

Beklometasoondipropionaat Soovitatavates annustes inhalatsiooni teel manustatav beklometasoondipropionaat avaldab kopsudes põletikuvastast toimet. Glükokortikoide kasutatakse laialdaselt põletiku supresseerimiseks krooniliste hingamisteede põletike korral. Nende toimet vahendab seondumine glükokortikoidretseptoritega tsütoplasmas, mille tulemusena suureneb põletikuvastaseid valke kodeerivate geenide transkriptsioon. Formoterool Formoterool on selektiivne beeta2-adrenergiline agonist, mis lõõgastab hingamisteede pöörduva obstruktsiooniga patsientidel bronhide silelihaseid. Bronhodilateeriv toime algab kiiresti kuni 1…3 minuti jooksul pärast inhaleerimist ja kestab 12 tundi pärast ühekordset annust.

Glükopürroon Glükopürroon on suure afiinsusega pikatoimeline muskariiniretseptori antagonist (antikolinergikum), mida inhaleeritakse bronhodilateerivas ravis. Glükopürroon blokeerib atsetüülkoliini bronhe ahendava toime hingamisteede silelihasrakkudele ja laiendab seega hingamisteid. Nagu on näidatud, on glükopürroonbromiid suure afiinsusega muskariiniretseptori antagonist, millel on üle nelja korra suurem selektiivsus inimese M3-retseptorite suhtes võrreldes inimese M2-retseptoritega.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Trydonise inhalatsioonipulber Trydonise inhalatsioonipulbri arendusprogramm tehti BDP/FF/G-ga annuses 88/5/9 ja hõlmas ühte 4-nädalast mittehalvemuse uuringut. Uuring TRI-D oli mitmekeskuseline randomiseeritud topeltpime topeltimitatsiooniga aktiivse kontrollravimiga kolmesuunaline ristuuring, milles võrreldi kolme 4-nädalast raviperioodi, milles kõigis kasutati BDP/FF/G inhalatsioonipulbrit, BDP/FF/G inhalatsioonilahuse aerosooli või beklometasoondipropionaadi ja formoterooli fikseeritud annuste kombinatsiooni 100/6-mikrogrammise inhalatsioonilahuse aerosoolina; igaüht manustati stabiilse, mõõduka kuni raske KOK-iga patsientidele 2 inhalatsioonina kaks korda ööpäevas; raviperioodide vahele jäi kahenädalane väljauhteperiood. Esmased efektiivsuse kaastulemusnäitajad olid järgmised muutused võrreldes uuringueelsega: FEV AUC (forsseeritud ekspiratoorne maht 1 sekundis, forced expiratory volume in 1 second) normaliseerituna aja järgi ja minimaalne FEV 24 tunni jooksul 28. päeval. Toimed kopsufunktsioonile Randomiseeriti 366 patsienti. BDP/FF/G inhalatsioonipulbri mittehalvemust tõestati BDP/FF/G inhalatsioonilahuse aerosooliga võrreldes mõlema esmase kaastulemusnäitaja puhul, kohandatud keskmised usaldusvahemikud (confidence interval, CI) jäid mittehalvemuse piirist (–50 ml) ülespoole: kohandatud keskmised erinevused (95% CI) olid 28. päeval 24 tunni jooksul FEV AUC puhul -20 ml (–35; –6) ja minimaalse FEV puhul 3 ml (–15; 20). Nii BDP/FF/G inhalatsioonipulber kui ka inhalatsioonilahuse aerosool parandasid oluliselt FEV AUC võrreldes beklometasoondipropionaadi ja formoterooli inhalatsioonilahuse aerosooliga, 0…12 h vastavalt 85 ml võrra (95% CI: 70; 99) ja 105 ml võrra (95% CI: 90; 120) (mõlema puhul oli p < 0,001). Inspiratoorne õhuvool Avatud, platseebokontrolliga uuring tehti kinnitamaks, et inhalaatori kaudu tekkida võivat inspiratoorset õhuvoolu ei mõjuta patsiendi vanus, haigus ja haiguse raskusaste, ning et seetõttu suudavad kõik patsiendid seadet aktiveerida ja sellest toimeainet manustada. Esmane tulemusnäitaja oli nende patsientide osakaal igas vanuse- ja haiguserühmas, kes suutsid inhalaatori aktiveerida. Uuringus osalesid 89 patsienti vanusevahemikus 5…84 aastat, sh mõõduka ja raske astmaga (FEV vastavalt > 60% ja ≤ 60% eeldatust) patsiendid ning mõõduka ja raske KOK-iga (FEV vastavalt ≥ 50% ja < 50% eeldatust) patsiendid. Olenemata vanusest, haigusest ja haiguse raskusastmest suutsid kõik patsiendid genereerida inhalaatori aktiveerimiseks vajaliku inspiratoorse õhuvoolu. Täiendavas avatud, platseebokontrolliga uuringus suutsid mõõduka kuni raske KOK-iga patsiendid olenemata nende funktsionaalsetest piirangutest inhalaatorit efektiivselt aktiveerida ja kasutada. Trydonise aerosoollahus KOK-i korral kasutatava Trydonise aerosoollahuse arendusprogramm tehti BDP/FF/G-ga annuses 87/5/9 ja hõlmas kahte 52-nädalast aktiivse võrdlusravimiga kontrollitud uuringut. Uuringus TRILOGY võrreldi BDP/FF/G-d beklometasoondipropionaadi ja formoterooli fikseeritud kombinatsiooni annusega 100/6 mikrogrammi kaks inhalatsiooni kaks korda ööpäevas (1368 randomiseeritud patsienti). Uuringus TRINITY võrreldi BDP/FF/G-d tiotroopiumi inhalatsioonipulbriga kõvakapslis annuses 18 mikrogrammi üks inhalatsioon üks kord ööpäevas. Lisaks võrreldi toimeid kolme ravimi ekstemporaalse kombinatsiooniga, mis koosnes beklometasoondipropionaadi ja formoterooli fikseeritud kombinatsioonist annuses 100/6 mikrogrammi (vastab manustatud annusele 84,6/5,0 mikrogrammi) kaks inhalatsiooni kaks korda ööpäevas pluss tiotroopiumi inhalatsioonipulbrist kõvakapslis annuses 18 mikrogrammi üks inhalatsioon üks kord ööpäevas (2691 randomiseeritud patsienti). Uuringus TRIBUTE võrreldi BDP/FF/G-d järgmise fikseeritud kombinatsiooniga: indakaterooli/glükopürrooni inhalatsioonipulber kõvakapslis annuses 85/43 mikrogrammi üks inhalatsioon üks kord ööpäevas (1532 randomiseeritud patsienti).

KOK-i ägenemiste vähenemine BDP/FF/G vähendas mõõdukate/raskete ägenemiste esinemissagedust 52 nädala jooksul võrreldes beklometasoondipropionaadi ja formoterooli fikseeritud kombinatsiooniga 23% (esinemissagedus 0,41 vs. 0,53 juhtu patsiendi kohta aastas, p = 0,005), võrreldes tiotroopiumiga 20% (esinemissagedus 0,46 vs. 0,57 juhtu patsiendi kohta aastas, p = 0,003) ja võrreldes indakaterooli ja glükopürrooni fikseeritud kombinatsiooniga 15% (esinemissagedus 0,50 vs. 0,59 juhtu patsiendi kohta aastas, p = 0,043). BDP/FF/G võrdlemisel kolme ravimi ekstemporaalse kombinatsiooniga, mis koosnes beklometasoondipropionaadi ja formoterooli fikseeritud kombinatsioonist koos tiotroopiumiga, erinevusi ei täheldatud (mõõdukate/raskete ägenemiste esinemissagedus 0,46 vs. 0,45 juhtu patsiendi kohta aastas). Toimed kopsufunktsioonile Beklometasoondipropionaadi ja formoterooli fikseeritud kombinatsiooniga võrreldes parandas BDP/FF/G manustamiseelset FEV -i pärast 28 päeva 71 ml võrra, pärast 26-nädalast ravi 81 ml võrra ja pärast 52-nädalast ravi 63 ml võrra. Tiotroopiumiga võrreldes parandas BDP/FF/G manustamiseelset FEV -i 51 ml võrra pärast 26-nädalast ravi ja pärast 52-nädalast ravi 61 ml võrra. Paranemised olid statistiliselt olulised (p < 0,001). Võrreldes indakaterooli ja glükopürrooni fikseeritud kombinatsiooniga parandas BDP/FF/G keskmist manustamiseelset FEV -i 52-nädalase raviperioodi jooksul 22 ml võrra (p = 0,018). Sarnast paranemist, mis ei olnud aga kliiniliselt oluline, täheldati ka 26. ja 52. nädalal. Erinevusi ei täheldatud BDP/FF/G võrdlemisel kolme ravimi (beklometasoondipropionaadi ja formoterooli fikseeritud kombinatsioon pluss tiotroopium) ekstemporaalse kombinatsiooniga (manustamiseelse FEV -i erinevus pärast 52-nädalast ravi 3 ml). Sümptomaatilised tulemused BDP/FF/G oli statistiliselt oluliselt parem beklometasoondipropionaadi ja formoterooli fikseeritud kombinatsioonist, tiotroopiumist ning indakaterooli ja glükopürrooni fikseeritud kombinatsioonist ka elukvaliteedi paranemise näitajate osas (Saint George’i hingamisküsimustiku [Saint George Respiratory Questionnaire, SGRQ] üldskoor). Lapsed Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama Trydonisega läbi viidud uuringute tulemusi laste kõikide alarühmade kohta KOK-i korral (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Trydonis – fikseeritud kombinatsioon

Beklometasoondipropionaadi (ja selle aktiivse metaboliidi beklometasoon-17-monopropionaadi), formoterooli ja glükopürroonbromiidi farmakokineetikat on uuritud tervete uuritavatega tehtud farmakokineetika uuringus, milles võrreldi Trydonise inhalatsioonipulbrit aerosoollahusega, mille mõlemaga saab patsient beklometasoondipropionaati, formoteroolfumaraati ja glükopürroonbromiidi annuses 100/6/12,5 µg inhalatsiooni kohta (8 inhalatsiooni vastab koguannusele 800/48/100 µg). Suhtelist süsteemset koguekspositsiooni hinnati ilma aktiivsöe manustamiseta, et mõõta nii kopsude kui ka seedetrakti kaudu imenduvat toimeainet; kopsudes suhtelise biosaadavuse uurimiseks manustati aktiivsütt, et välistada toimeaine imendumine seedetraktist. Beklometasoondipropionaat imendus kiiresti, nii Trydonise inhalatsioonipulbri kui ka inhalatsioonilahuse aerosooli puhul täheldati maksimaalset kontsentratsiooni plasmas 10 min pärast annuse manustamist. Võrreldes aerosoollahusega suurenes inhalatsioonipulbri manustamisel süsteemne ekspositsioon (C suurenes 1,2 korda ja AUC 2,4 korda) ja biosaadavus kopsudes (C suurenes 1,3 korda ja AUC 2,5 korda). Kiiresti moodustus max 0…t beklometasoon-17-monopropionaat, maksimaalset kontsentratsiooni täheldati plasmas ligikaudu 15…30 min pärast ravimi manustamist. Võrreldes aerosoollahusega oli inhalatsioonipulbri manustamise tulemusel saavutatud süsteemne ekspositsioon veidi väiksem (C –17% ja AUC – 16%); biosaadavuse puhul kopsudes oli AUC sama, kuid C -i veidi väiksem (–13%).

Formoterool imendus kiiresti, nii inhalatsioonipulbri kui ka inhalatsioonilahuse aerosooli puhul täheldati maksimaalset kontsentratsiooni plasmas 10 min pärast annuse manustamist. Võrreldes aerosoollahusega suurenes inhalatsioonipulbri manustamisel süsteemne ekspositsioon (C suurenes 1,6 korda ja AUC 1,2 korda) ja biosaadavus kopsudes (C suurenes 1,8 korda ja AUC 0…t max 0…t 1,9 korda). Glükopürroonbromiidi farmakokineetika profiili iseloomustas kiire imendumine, nii inhalatsioonipulbri kui ka inhalatsioonilahuse aerosooli puhul täheldati maksimaalset kontsentratsiooni plasmas 10 min pärast annuse manustamist. Võrreldes aerosoollahusega oli inhalatsioonipulbri maksimaalne süsteemne ekspositsioon sama, kuid maksimaalse kontsentratsioonina hinnatuna 2,2 korda suurem. Biosaadavus kopsudes oli inhalatsioonipulbril suurem: C suurenes 2,9 korda ja AUC suurenes 1,2 korda. 0…t Neerufunktsiooni kahjustuse toime Mõõdukas kuni raske neerufunktsiooni kahjustus ei mõjutanud beklometasoondipropionaadi, selle metaboliidi beklometasoon-17-monopropionaadi ja formoterooli kontsentratsioonikõvera alust pindala (AUC ). Glükopürrooni puhul puudus mõju mõõduka kuni raske neerufunktsiooni kahjustusega 0-t uuringus osalejatel. Siiski täheldati üldise kontsentratsioonikõvera aluse pindala kuni 2,5-kordset suurenemist raske neerufunktsiooni kahjustusega uuringus osalejatel (glomerulaarfiltratsiooni kiirus alla 30 ml/min/1,73 m2) uriiniga erituva koguse olulise vähenemise tagajärjel (glükopürrooni renaalse kliirensi vähenemine ligikaudu 90%). Farmakokineetilise mudeliga tehtud simulatsioonid näitasid, et isegi ühismuutujate äärmuslike väärtuste korral (kehakaal alla 40 kg ja kaasnev glomerulaarfiltratsiooni kiirus alla 27 ml/min/1,73 m²) jääb Trydonise toimeainete kontsentratsioon ligikaudu 2,5-kordsesse vahemikku võrreldes kontsentratsiooniga tüüpilisel patsiendil, kelle ühismuutujad olid mediaanväärtustega. Beklometasoondipropionaat Beklometasoondipropionaat on eelravim, millel on nõrk seondumisafiinsus glükokortikoidretseptorite suhtes. See hüdrolüüsitakse esteraasensüümide abil aktiivseks metaboliidiks beklometasoon- 17-monopropionaadiks, millel on tugevam lokaalne põletikuvastane toime kui eelravimil beklometasoondipropionaadil. Imendumine, jaotumine ja biotransformatsioon Inhaleeritud beklometasoondipropionaat imendub kiiresti kopsude kaudu. Enne imendumist toimub selle ulatuslik konversioon beklometasoon-17-monopropionaadiks enamikus kudedes leiduvate esteraasensüümide abil. Aktiivne metaboliit muutub süsteemselt saadavaks pärast ravimi imendumist kopsudest (36%) ja allaneelatud annuse imendumist seedetraktist. Allaneelatud beklometasoondipropionaadi biosaadavus on ebaolulise tähtsusega, kuid presüsteemse beklometasoon- 17-monopropionaadiks muundumise tulemusel imendub 41% annusest aktiivse metaboliidina. Süsteemne kontsentratsioon suureneb koos inhaleeritava annuse suurendamisega peaaegu lineaarselt. Muutumatu beklometasoondipropionaadi ja beklometasoon-17-monopropionaadi absoluutne biosaadavus pärast inhaleerimist on vastavalt ligikaudu 2% ja 62% nominaalannusest. Pärast intravenoosset manustamist iseloomustab beklometasoondipropionaati ja selle aktiivset metaboliiti kiire plasmakliirens (vastavalt 150 ja 120 l/h), kusjuures beklometasoondipropionaadi jaotusruumala püsikontsentratsiooni juures on väike (20 l) ja selle aktiivne metaboliit jaotub suuremal määral kudedesse (424 l). Seondumine plasmavalkudega on mõõdukalt kõrge. Eritumine Beklometasoondipropionaadi peamine eritumistee on roojaga, põhiliselt polaarsete metaboliitidena. Beklometasoondipropionaadi ja selle metaboliitide renaalne eritumine on ebaolulise tähtsusega. Beklometasoondipropionaadi ja beklometasoon-17-monopropionaadi lõpliku eritumise poolväärtusajad on vastavalt 0,5 tundi ja 2,7 tundi.

Maksafunktsiooni kahjustusega patsiendid Beklometasoondipropionaadi farmakokineetikat ei ole uuritud maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel, kuid kuna beklometasoondipropionaat metaboliseerub väga kiiresti soolenõres, seerumis, kopsudes ja maksas olevate esteraasensüümide abil, moodustades polaarsemad ained beklometasoon- 21-monopropionaadi, beklometasoon-17-monopropionaadi ja beklometasooni, siis eeldatavasti maksafunktsiooni kahjustus beklometasoondipropionaadi farmakokineetikat ja ohutusprofiili ei muuda. Formoterool

Imendumine ja jaotumine Pärast inhaleerimist imendub formoterool nii kopsudest kui ka seedetraktist. Inhaleeritud annuse see fraktsioon, mis neelatakse alla pärast dosaatorinhalaatoriga manustamist, võib olla vahemikus 60...90%. Vähemalt 65% allaneelatud fraktsioonist imendub seedetraktist. Muutumatu aktiivse toimeaine maksimaalne plasmakontsentratsioon saavutatakse 0,5...1 tundi pärast suukaudset manustamist. Formoterool seondub plasmavalkudega on 61...64% ulatuses, 34% seondub albumiiniga. Raviannustega saavutatud kontsentratsioonivahemikus seondumise küllastumist ei esinenud. Suukaudse manustamise järgne eritumise poolväärtusaeg on 2...3 tundi. Pärast 12...96 mikrogrammi formoterooli inhaleerimist on formoterooli imendumine lineaarne.

Biotransformatsioon Formoterool metaboliseerub ulatuslikult ja peamine rada on otsene konjugatsioon fenoolhüdroksüülrühmas. Glükuroniidhappe konjugaat on inaktiivne. Teine oluline rada hõlmab O-demetüülimist, millele järgneb konjugatsioon fenool-2'-hüdroksüülrühmas. Formoterooli O-demetüülimisse on kaasatud tsütokroom P450 isoensüümid CYP2D6, CYP2C19 ja CYP2C9. Peamine metaboliseerumise koht näib olevat maks. Terapeutiliselt olulistes kontsentratsioonides formoterool CYP450 ensüüme ei inhibeeri.

Eritumine Formoterooli kumulatiivne eritumine uriiniga pärast ühekordset inhaleerimist kuiva pulbri inhalaatorist suureneb lineaarselt annusevahemikus 12…96 mikrogrammi. Keskmiselt 8% ja 25% annusest eritus vastavalt muutumatul kujul ja kogu formoteroolina. 12 tervel inimesel pärast ühe 120-mikrogrammise annuse sissehingamist mõõdetud plasmakontsentratsioonide põhjal oli lõplik eritumise poolväärtusaeg 10 tundi. (R,R)- ja (S,S)-enantiomeerid moodustasid vastavalt ligikaudu 40% ja 60% uriiniga muutumatult eritunud toimeainest. Kahe enantiomeeri suhteline proportsioon jäi konstantseks ka muudes uuritud annusevahemikes ja pärast korduvat manustamist ei täheldatud ühe enantiomeeri kumuleerumist suhteliselt rohkem võrreldes teisega. Pärast suukaudset manustamist (40…80 mikrogrammi) eritus tervetel inimestel toimeaine 6...10% annusest muutumatul kujul uriiniga, kuni 8% annusest eritus glükuroniididena. Kokku eritub 67% formoterooli suukaudsest annusest uriiniga (peamiselt metaboliitidena) ja ülejäänu roojaga. Formoterooli renaalne kliirens on 150 ml/min. Maksafunktsiooni kahjustusega patsiendid Formoterooli farmakokineetikat ei ole uuritud maksakahjustusega patsientidel, kuid kuna formoterool eritub peamiselt hepaatilise metabolismi teel, võib raske maksakahjustusega patsientidel formoterooli ekspositsioon suureneda.

Glükopürroon

Imendumine ja jaotumine Glükopürroon on kvaternaarse ammooniumi struktuuriga, mis piirab selle liikumist läbi bioloogiliste membraanide ja põhjustab aeglase, muutuva ja mittetäieliku imendumise seedetraktis. Pärast glükopürrooni inhaleerimist oli selle biosaadavus kopsudest 10,5% (koos aktiivsöe manustamisega) ja absoluutne biosaadavus 12,8% (ilma aktiivsöe manustamiseta), mis kinnitas piiratud imendumist seedetraktist ja näitas, et üle 80% glükopürrooni süsteemsest kontsentratsioonist saavutati kopsudest imendumise teel. Pärast seda, kui KOK-i patsiendid olid korduvalt inhaleerinud rõhukonteineris dosaatorinhalaatorist annuseid vahemikus 12,5...50 mikrogrammi kaks korda ööpäevas, oli

glükopürrooni farmakokineetika lineaarne ja vähene süsteemne akumuleerumine ilmnes püsikontsentratsiooni juures (kumulatsioonikoefitsiendi mediaan 2,2...2,5). Inhaleeritud glükopürrooni jaotusruumala (V ) oli suurem võrreldes intravenoosse infusiooniga (6420 l vs. 323 l), mis näitab aeglasemat eritumist pärast inhaleerimist. Biotransformatsioon Glükopürrooni ainevahetus in vitro (inimeste, koerte, rottide, hiirte ja küülikute maksa mikrosoomid ja hepatotsüüdid) oli liikide lõikes sarnane ja peamine metaboolne reaktsioon oli fenüül- või tsüklopentüülringide hüdroksüülimine. Tuvastati, et CYP2D6 on ainus glükopürrooni metaboliseeriv ensüüm. Eritumine Tervetel vabatahtlikel oli glükopürrooni keskmine eritumise poolväärtusaeg ligikaudu 6 tundi pärast intravenoosset süstimist, KOK-iga patsientidel oli see pärast inhaleerimist püsikontsentratsiooni juures vahemikus 5...12 tundi. Pärast glükopürrooni ühte intravenoosset süstet eritus 40% annusest uriiniga 24 tunni jooksul. KOK-iga patsientidel, kes said korduvalt kaks korda ööpäevas inhaleeritavat glükopürrooni, oli püsikontsentratsiooni juures annuse uriiniga erituv fraktsioon vahemikus 13,0...14,5%. Keskmine renaalne kliirens oli kõigi katsetatud annuste lõikes sarnane pärast nii ühekordset kui ka korduvat inhaleerimist (vahemik 281...396 ml/min).

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Ohutusfarmakoloogia

Inhalatsiooniuuringus telemeetriliselt jälgitavatel koertel oli Trydonise ägedate kõrvaltoimete avaldumise peamine sihtsüsteem kardiovaskulaarne süsteem (südame löögisageduse kiirenemine, vererõhu langus, EKG muutused suuremate annuste korral). Need toimed olid tõenäoliselt peamiselt seotud formoterooli beeta2-adrenergilise toime ja glükopürrooni muskariiniretseptorite vastase toimega. Puudusid tõendid kolme ravimi kombinatsiooni superaditiivsete toimete kohta võrreldes üksikute koostisosadega.

Korduvtoksilisus

Trydonise kuni 13-nädalastel korduvannuse inhalatsiooniuuringutes rottidel ja koertel olid peamised täheldatud kõrvalekalded seotud toimetega immuunsüsteemile (tõenäoliselt beklometasoondiproprionaadi ja selle aktiivse metaboliidi beklometasoon-17-monopropionaadi süsteemse kortikosteroidse toime tõttu) ja kardiovaskulaarsele süsteemile (tõenäoliselt seotud formoterooli beeta2-adrenergilise toime ja glükopürrooni muskariiniretseptorite vastase toimega). Kolme ravimi kombinatsiooni toksikoloogiline profiil peegeldas üksikute toimeainete omi ilma olulise toksilisuse suurenemise ja ootamatute leidudeta. Reproduktsiooni- ja arengutoksilisus

Beklometasoondipropionaati/beklometasoon-17-monopropionaati peeti vastutavaks reproduktsioonitoksilise toime eest rottidel, sh tiinestuvuse vähenemine ja fertiilsusindeksi langus, muutused varase embrüonaalse arengu parameetrites (tiinuse katkemine), luustumise hilinemine ja vistseraalsete arenguhäirete esinemissageduse suurenemine; samas kui tokolüütilised ja muskariiniretseptorite vastased toimed, mida seostati formoterooli beeta2-adrenergilise toime ja glükopürrooni muskariiniretseptorite vastase toimega, avaldusid tiinetel rottidel tiinuse hilises etapis ja/või laktatsiooni varases etapis, mille tagajärjel pojad surid.

Genotoksilisus

Trydonise genotoksilisust ei ole hinnatud, kuid tavauuringutes puudus üksikutel toimeainetel genotoksiline toime.

Kartsinogeensus

Trydonisega ei ole kartsinogeensusuuringuid tehtud, kuid 104-nädalane kartsinogeensuse inhalatsiooniuuringus rottidel ja 26-nädalane suukaudse manustamisega kartsinogeensusuuringus transgeensetel Tg-rasH2 hiirtel puudus glükopürroonbromiidil kartsinogeenne potentsiaal ja beklometasoondiproprionaadi ning formoteroolfumaraadi pikaajaliste, rottidel tehtud uuringute avaldatud andmed ei viita kliiniliselt olulise kartsinogeense potentsiaali võimalusele.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Laktoosmonohüdraat (võib sisaldada piimavalke) Magneesiumstearaat

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

21 kuud.

Pärast ravimkotikese esmast avamist tuleb ravimpreparaat 6 nädala jooksul ära kasutada ja seda tuleb hoida kuivas kohas.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida temperatuuril kuni 25 °C. Hoida originaalpakendis, niiskuse eest kaitstult, ja võtta ravimkotikesest välja vahetult enne esmast kasutamist.

Säilitamistingimused pärast ravimpreparaadi esmast avamist vt lõik 6.3.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Valgel inhalaatoril on hall huulikukate ja inhalatsioonide loendur. Inhalaatori kesta alumises osas on aken, milles kuvatakse allesolevate inhalatsioonide arv, ja ülemise osa moodustab selle külge kinnitatud kate. Katte avamisel käivitub loenduri mehhanism. Katte all on huulik, mille kaudu ravimit inhaleeritakse. Kesta alumine osa ja huulik on valmistatud akrüülnitriilbutadieenstüreenist ning kate polüpropüleenist. Inhalaator on pakendatud kokkusulatatud servadega polüamiidist/alumiiniumist/polüetüleenist (PA/Al/PE) või polüetüleentereftalaatist/alumiiniumist/polüetüleenist (PET/Al/PE) ravimkotikesse. Pakendite suurused Pakend 1 inhalaatoriga, mis sisaldab 120 inhalatsiooni. Mitmikpakend, mis sisaldab 240 inhalatsiooni (2 inhalaatorit, igas 120 inhalatsiooni). Mitmikpakend, mis sisaldab 360 inhalatsiooni (3 inhalaatorit, igas 120 inhalatsiooni).

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Chiesi Farmaceutici S.p.A. Via Palermo 26/A 43122 Parma Itaalia

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/18/1274/006 EU/1/18/1274/007 EU/1/18/1274/008

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE / MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 26. aprill 2018 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 2. detsember 2022

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: https://www.ema.europa.eu.

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAVAD TOOTJAD

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAVAD TOOTJAD

Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutavate tootjate nimi ja aadress Chiesi Farmaceutici S.p.A. Via San Leonardo 96 43122 Parma Itaalia

Chiesi SAS 2 rue des Docteurs Alberto et Paolo Chiesi 41260 La Chaussée Saint Victor Prantsusmaa

Chiesi Pharmaceuticals GmbH Gonzagagasse 16/16 1010 Wien Austria

Ravimi trükitud pakendi infolehel peab olema vastava ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava tootja nimi ja aadress.

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

Retseptiravim.

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

• Perioodilised ohutusaruanded

Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi 2001/83/EÜ artikli 107c punkti 7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis.

D. IMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

• Riskijuhtimiskava

Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa taotluse moodulis 1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele. Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada:

• Euroopa Ravimiameti nõudel;
• kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt mõjutada riski/kasu suhet, või kui saavutatakse oluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk.

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

ÜKSIKPAKENDI VÄLISKARP

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Trydonis 87/5/9 mikrogrammi inhalatsiooniaerosool, lahus beklometasoondipropionaat/formoteroolfumaraatdihüdraat/glükopürroon

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks inhaleeritav annus sisaldab 87 mikrogrammi beklometasoondipropionaati, 5 mikrogrammi formoteroolfumaraatdihüdraati ja 9 mikrogrammi glükopürrooni.

Üks mõõdetud annus (klapist väljuv annus) sisaldab 100 mikrogrammi beklometasoondipropionaati, 6 mikrogrammi formoteroolfumaraatdihüdraati ja 10 mikrogrammi glükopürrooni.

3. ABIAINED

Abiained: veevaba etanool, vesinikkloriidhape, propellent: norfluraan. Sisaldab fluoritud kasvuhoonegaase. Lisateavet lugege pakendi infolehest.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Inhalatsiooniaerosool, lahus.

1 rõhukonteiner 120 annusega. 1 rõhukonteiner 180 annusega.

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

Inhalatsioon.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

120 ja 180 annusega rõhukonteiner Pärast väljastamist Hoida kuni 4 kuud temperatuuril kuni 25°C.

Väljastamise kuupäev

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Mitte lasta külmuda. Mitte hoida temperatuuril üle 50°C. Rõhukonteinerit mitte läbi torgata.

Enne väljastamist Hoida külmkapis.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Chiesi Farmaceutici S.p.A. Via Palermo 26/A 43122 Parma Itaalia

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/18/1274/002 EU/1/18/1274/003

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Trydonis 87/5/9 µg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

MITMIKPAKENDI VÄLISKARP (riigikohase teabega)

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Trydonis 87/5/9 mikrogrammi inhalatsiooniaerosool, lahus beklometasoondipropionaat/formoteroolfumaraatdihüdraat/glükopürroon

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks inhaleeritav annus sisaldab 87 mikrogrammi beklometasoondipropionaati, 5 mikrogrammi formoteroolfumaraatdihüdraati ja 9 mikrogrammi glükopürrooni.

Üks mõõdetud annus (klapist väljuv annus) sisaldab 100 mikrogrammi beklometasoondipropionaati, 6 mikrogrammi formoteroolfumaraatdihüdraati ja 10 mikrogrammi glükopürrooni.

3. ABIAINED

Abiained: veevaba etanool, vesinikkloriidhape, propellent: norfluraan. Sisaldab fluoritud kasvuhoonegaase. Lisateavet lugege pakendi infolehest.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Inhalatsiooniaerosool, lahus.

Mitmikpakend: 240 pihustust (2 rõhukonteinerit, igaühes 120 pihustust). Mitmikpakend: 360 pihustust (3 rõhukonteinerit, igaühes 120 pihustust).

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

Inhalatsioon.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

Pärast väljastamist Hoida kuni 4 kuud temperatuuril kuni 25°C.

Väljastamise kuupäev

Märkige igale pakendile ka väljastamise kuupäev.

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Mitte lasta külmuda. Mitte hoida temperatuuril üle 50°C. Rõhukonteinerit mitte läbi torgata.

Enne väljastamist Hoida külmkapis.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Chiesi Farmaceutici S.p.A. Via Palermo 26/A 43122 Parma Itaalia

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/18/1274/004 EU/1/18/1274/005

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Trydonis 87/5/9 µg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

MITMIKPAKENDI VAHETU PAKEND (RIIGIKOHASE TEABETA)

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Trydonis 87/5/9 mikrogrammi inhalatsiooniaerosool, lahus beklometasoondipropionaat/formoteroolfumaraatdihüdraat/glükopürroon

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks inhaleeritav annus sisaldab 87 mikrogrammi beklometasoondipropionaati, 5 mikrogrammi formoteroolfumaraatdihüdraati ja 9 mikrogrammi glükopürrooni.

Üks mõõdetud annus (klapist väljuv annus) sisaldab 100 mikrogrammi beklometasoondipropionaati, 6 mikrogrammi formoteroolfumaraatdihüdraati ja 10 mikrogrammi glükopürrooni.

3. ABIAINED

Abiained: veevaba etanool, vesinikkloriidhape, propellent: norfluraan. Sisaldab fluoritud kasvuhoonegaase. Lisateavet lugege pakendi infolehest.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Inhalatsiooniaerosool, lahus.

1 rõhukonteiner 120 annusega.

Mitmikpakendi osa, ei tohi müüa eraldi.

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

Inhalatsioon.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

Pärast väljastamist Hoida temperatuuril kuni 25°C kuni 4 kuud.

Väljastamise kuupäev

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Mitte lasta külmuda. Mitte hoida temperatuuril üle 50°C. Rõhukonteinerit mitte läbi torgata.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Chiesi Farmaceutici S.p.A. Via Palermo 26/A 43122 Parma Itaalia

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/18/1274/004 EU/1/18/1274/005

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Trydonis 87/5/9 µg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL

ALUMIINIUMKONTEINER

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE(D)

Trydonis 87/5/9 mikrogrammi inhalatsiooniaerosool beklometasoondipropionaat/formoteroolfumaraatdihüdraat/glükopürroon

Inhalatsioon

2. MANUSTAMISVIIS

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI

120 annust 180 annust

6. MUU

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL

PLASTIST ANNUSETÄITUR

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE(D)

Trydonis 87/5/9 µg

2. MANUSTAMISVIIS

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI

6. MUU

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

ÜKSIKPAKENDI VÄLISKARP

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Trydonis 88/5/9 mikrogrammi inhalatsioonipulber beklometasoondipropionaat/formoteroolfumaraatdihüdraat/glükopürroon

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks inhaleeritav annus sisaldab 88 mikrogrammi beklometasoondipropionaati, 5 mikrogrammi formoteroolfumaraatdihüdraati ja 9 mikrogrammi glükopürrooni.

Üks mõõdetud annus sisaldab 100 mikrogrammi beklometasoondipropionaati, 6 mikrogrammi formoteroolfumaraatdihüdraati ja 10 mikrogrammi glükopürrooni.

3. ABIAINED

Abiained: laktoosmonohüdraat ja magneesiumstearaat. Lisateavet lugege pakendi infolehest.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Inhalatsioonipulber

1 NEXThaleri inhalaator, mis sisaldab 120 inhalatsiooni.

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

Inhalatsioon.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

Pärast ravimkotikese esmast avamist tuleb ravim 6 nädala jooksul ära kasutada ja seda tuleb hoida kuivas kohas.

Patsiendile: märkige ravimkotikese esmase avamise kuupäev ja kleepige silt inhalaatori põhja alla.

[Koht kleebisele, millel on järgmine tekst:] Trydonis 88/5/9 ravimkotikese avamise kuupäev: ../../..

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida temperatuuril kuni 25 °C.

Hoida inhalaator originaalpakendis, niiskuse eest kaitstult, ja võtta ravimkotikesest välja alles vahetult enne esmast kasutamist.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Chiesi Farmaceutici S.p.A. Via Palermo 26/A 43122 Parma Itaalia

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/18/1274/006 (1 inhalaator, mis sisaldab 120 inhalatsiooni)

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Trydonis 88/5/9 µg inhalatsioonipulber

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

MITMIKPAKENDI VÄLISKARP (riigikohase teabega)

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Trydonis 88/5/9 mikrogrammi inhalatsioonipulber beklometasoondipropionaat/formoteroolfumaraatdihüdraat/glükopürroon

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks inhaleeritav annus sisaldab 88 mikrogrammi beklometasoondipropionaati, 5 mikrogrammi formoteroolfumaraatdihüdraati ja 9 mikrogrammi glükopürrooni.

Üks mõõdetud annus sisaldab 100 mikrogrammi beklometasoondipropionaati, 6 mikrogrammi formoteroolfumaraatdihüdraati ja 10 mikrogrammi glükopürrooni.

3. ABIAINED

Abiained: laktoosmonohüdraat ja magneesiumstearaat. Lisateavet lugege pakendi infolehest.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Inhalatsioonipulber

Mitmikpakend: 240 inhalatsiooni (2 NEXThaleri inhalaatorit, igas 120 inhalatsiooni). Mitmikpakend: 360 inhalatsiooni (3 NEXThaleri inhalaatorit, igas 120 inhalatsiooni).

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

Inhalatsioon.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

Pärast ravimkotikese esmast avamist tuleb ravim 6 nädala jooksul ära kasutada ja seda tuleb hoida kuivas kohas.

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida temperatuuril kuni 25 °C.

Hoida inhalaator originaalpakendis, niiskuse eest kaitstult, ja võtta ravimkotikesest välja alles vahetult enne esmast kasutamist.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Chiesi Farmaceutici S.p.A. Via Palermo 26/A 43122 Parma Itaalia

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/18/1274/007 (2 inhalaatorit, igas 120 inhalatsiooni) EU/1/18/1274/008 (3 inhalaatorit, igas 120 inhalatsiooni)

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Trydonis 88/5/9 µg inhalatsioonipulber

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

MITMIKPAKENDI VAHETU PAKEND (RIIGIKOHASE TEABETA)

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Trydonis 88/5/9 mikrogrammi inhalatsioonipulber beklometasoondipropionaat/formoteroolfumaraatdihüdraat/glükopürroon

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks inhaleeritav annus sisaldab 88 mikrogrammi beklometasoondipropionaati, 5 mikrogrammi formoteroolfumaraatdihüdraati ja 9 mikrogrammi glükopürrooni.

Üks mõõdetud annus sisaldab 100 mikrogrammi beklometasoondipropionaati, 6 mikrogrammi formoteroolfumaraatdihüdraati ja 10 mikrogrammi glükopürrooni.

3. ABIAINED

Abiained: laktoosmonohüdraat ja magneesiumstearaat. Lisateavet lugege pakendi infolehest.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Inhalatsioonipulber

1 NEXThaleri inhalaator, mis sisaldab 120 inhalatsiooni.

Mitmikpakendi osa, ei tohi müüa eraldi.

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

Inhalatsioon.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

Pärast ravimkotikese esmast avamist tuleb ravim 6 nädala jooksul ära kasutada ja seda tuleb hoida kuivas kohas.

Patsiendile: märkige ravimkotikese esmase avamise kuupäev ja kleepige silt inhalaatori põhja alla.

[Koht kleebisele, millel on järgmine tekst:] Trydonis 88/5/9 ravimkotikese avamise kuupäev: ../../..

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida temperatuuril kuni 25 °C.

Hoida inhalaator originaalpakendis, niiskuse eest kaitstult, ja võtta ravimkotikesest välja alles vahetult enne esmast kasutamist.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Chiesi Farmaceutici S.p.A. Via Palermo 26/A 43122 Parma Itaalia

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/18/1274/007 (2 inhalaatorit, igas 120 inhalatsiooni) EU/1/18/1274/008 (3 inhalaatorit, igas 120 inhalatsiooni)

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Trydonis 88/5/9 µg inhalatsioonipulber

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

SISEPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

RAVIMKOTIKE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Trydonis 88/5/9 mikrogrammi inhalatsioonipulber beklometasoondipropionaat/formoteroolfumaraatdihüdraat/glükopürroon

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

3. ABIAINED

Abiained: laktoosmonohüdraat ja magneesiumstearaat. Lisateavet lugege pakendi infolehest.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Inhalatsioonipulber

1 NEXThaleri inhalaator, milles on 120 inhalatsiooni.

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

Inhalatsioon.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

Pärast ravimkotikese esmast avamist tuleb ravim 6 nädala jooksul ära kasutada ja seda tuleb hoida kuivas kohas.

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida temperatuuril kuni 25 °C.

Hoida inhalaator originaalpakendis, niiskuse eest kaitstult, ja võtta ravimkotikesest välja alles vahetult enne esmast kasutamist.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Chiesi Farmaceutici S.p.A. Via Palermo 26/A 43122 Parma Itaalia

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL

INHALAATOR

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE(D)

Trydonis 88/5/9 µg inhalatsioonipulber beklometasoondipropionaat/formoteroolfumaraatdihüdraat/glükopürroon

Inhalatsioon

2. MANUSTAMISVIIS

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI

120 inhalatsiooni

6. MUU