RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Twilev 2,5 mg / 5 mg õhukese polümeerikattega tabletid Twilev 5 mg / 5 mg õhukese polümeerikattega tabletid Twilev 10 mg / 5 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Twilev 2,5 mg / 5 mg õhukese polümeerikattega tabletid Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 2,5 mg ramipriili ja 5 mg nebivolooli (5,45 mg nebivoloolvesinikkloriidina).

Twilev 5 mg / 5 mg õhukese polümeerikattega tabletid Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 5 mg ramipriili ja 5 mg nebivolooli (5,45 mg nebivoloolvesinikkloriidina).

Twilev 10 mg / 5 mg õhukese polümeerikattega tabletid Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 10 mg ramipriili ja 5 mg nebivolooli (5,45 mg nebivoloolvesinikkloriidina).

INN. Ramiprilum, nebivololum

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett

Twilev 2,5 mg / 5 mg õhukese polümeerikattega tabletid: roosa ovaalne õhukese polümeerikattega tablett (pikkus 12 mm, laius 6 mm).

Twilev 5 mg / 5 mg õhukese polümeerikattega tabletid: kollane ovaalne õhukese polümeerikattega tablett, mille ühel küljel on poolitusjoon (pikkus 12 mm, laius 6 mm) Twilev 10 mg / 5 mg õhukese polümeerikattega tabletid: valge ovaalne õhukese polümeerikattega tablett, mille mõlemal küljel on poolitusjoon (pikkus 12 mm, laius 6 mm)

Poolitusjoon on ainult poolitamise kergendamiseks, et hõlbustada ravimi allaneelamist, mitte tableti võrdseteks annusteks jagamiseks.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Essentsiaalse hüpertensiooni ravi täiskasvanud patsientidel, kellel nebivolooli ja ramipriili samaaegne manustamine eraldi tablettidena kombinatsioonravimi samades annustes on andnud piisava ravitulemuse.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Soovitatav annus on üks tablett ööpäevas ühekordse annusena, eelistatavalt samal kellaajal.

Fikseeritud annusega kombinatsioonpreparaat ei sobi ravi alustamiseks. Kui annust on vaja muuta, tuleb tiitrimiseks kasutada toimeaineid eraldi.

Erirühmad

Eakad Kuna kogemused üle 75-aastaste patsientidega on piiratud, tuleb olla ettevaatlik ja neid patsiente hoolikalt jälgida.

Neerukahjustus Neerukahjustusega patsientide ööpäevane annus peab põhinema kreatiniini kliirensil (vt lõik 5.2):

• kui kreatiniini kliirens on ≥ 60 ml/min, on Twilevi maksimaalne ööpäevane annus 10 mg /5 mg;
• kui kreatiniini kliirens on 10...60 ml/min, on Twilevi maksimaalne ööpäevane annus 5 mg /5 mg;
• hemodialüüsi saavatel hüpertensiooniga patsientidel: ramipriil on mõningal määral dialüüsitav ja

Twilevi maksimaalne ööpäevane annus on 5 mg / 5 mg; ravim tuleb manustada mõni tund pärast hemodialüüsi lõppu.

Maksakahjustus Maksatalitluse kahjustuse või maksapuudulikkusega patsientidele on Twilev vastunäidustatud (vt lõigud 4.3, 4.4).

Lapsed Twilevi ohutus ja efektiivsus lastel ja alla 18 aasta vanustel noorukitel ei ole tõestatud. Andmed puuduvad. Seetõttu ei soovitata ravimit kasutada lastel ja noorukitel.

Manustamisviis Suukaudne. Tablette võib võtta koos toiduga või ilma.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeainete või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete või mis tahes muude AKE (angiotensiini konverteeriva ensüümi) inhibiitorite või ükskõik millise muu beetablokaatori suhtes.

• Maksapuudulikkus või maksafunktsiooni kahjustus
• Äge südamepuudulikkus
• Šokk (sh kardiogeenne šokk)
• Dekompenseeritud südamepuudulikkus (ka pärast ägedat müokardiinfarkti), mis vajab intravenoosset inotroopset ravi
• Siinussõlme nõrkuse sündroom, sh sinuatriaalne blokaad
• II ja III astme atrioventrikulaarne blokaad (ilma südamestimulaatorita)
• Anamneesis bronhospasm ja bronhiaalastma
• Ravimata feokromotsütoom
• Metaboolne atsidoos
• Sümptomaatiline hüpotensioon
• Sümptomaatiline bradükardia
• Rasked perifeerse verevarustuse häired
• Anamneesis angioödeem [pärilik, idiopaatiline või varasem AKE inhibiitorite või AIIRA-de (angiotensiin II retseptori antagonistid) tõttu tekkinud angioödeem]
• Samaaegne kasutamine sakubitriili/valsartaaniga (vt lõigud 4.4 ja 4.5)
• Ekstrakorporaalsed (kehavälised) raviviisid, mille korral veri puutub kokku negatiivselt laetud pindadega (vt lõik 4.5)

• Oluline bilateraalne neeruarteri stenoos või ainsa toimiva neeru arteri stenoos
• Raseduse teine ja kolmas trimester (vt lõigud 4.4 ja 4.6).
• Twilevit ei tohi kasutada hüpotensiooniga ega hemodünaamiliselt ebastabiilsetel patsientidel.
• Vastunäidustatud on Twilevi kasutamine koos aliskireeni sisaldavate ravimitega patsientidel, kellel on suhkurtõbi või neerukahjustus (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) (vt lõigud 4.5 ja 5.1).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Fikseeritud kombinatsioonpreparaadi Twilevi puhul tuleb arvestada allpool loetletud mõlema toimeaine kohta kehtivaid erihoiatusi ja ettevaatusabinõusid.

Nebivolool

Anesteesia Beetablokaatoritega ravi foonil väheneb rütmihäirete tekkerisk üldanesteesia sissejuhatamisel ja intubatsioonil. Kui beetablokaad operatsiooniks ettevalmistamisel katkestatakse, peab beetaadrenoblokaatori manustamise lõpetama vähemalt 24 tundi enne operatsiooni. Ettevaatus on vajalik selliste anesteetikumide kasutamisel, mis põhjustavad müokardi depressiooni. Vagaalsete reaktsioonide eest saab patsienti kaitsta atropiini intravenoosse manustamisega.

Süda ja veresooned Üldiselt ei tohi beetaadrenoblokaatoreid ravimata südame paispuudulikkusega patsientidel kasutada enne, kui seisund on stabiliseerunud. Südame isheemiatõvega patsientidel peab ravi beetaadrenoblokaatoritega lõpetama järk-järgult, st 1…2 nädala vältel. Vajaduse korral tuleb samal ajal alustada asendusraviga, et ennetada stenokardia ägenemist. Beetaadrenoblokaatorid võivad põhjustada bradükardia. Kui pulsisagedus on rahuolekus vähem kui 50…55 lööki minutis ja/või patsiendil tekivad bradükardia sümptomid, tuleb annust vähendada. Beetaadrenoblokaatoreid tuleb ettevaatusega kasutada juhul, kui on

• perifeerse verevarustuse häired (Raynaud' tõbi või Raynaud' sündroom, claudicatio intermittens),

sest need haigused võivad ägeneda;

• I astme AV-blokaad, sest beetablokaatorid pikendavad ülejuhteaega;
• alfaretseptorite vahendatud takistamatust koronaararterite vasokonstriktsioonist põhjustatud

Prinzmetali stenokardia: beetaadrenoblokaatorid võivad stenokardiahood muuta sagedamaks ja kestvamaks. Nebivolool kombinatsioonis verapamiili ning diltiaseemi tüüpi kaltsiumikanali blokaatoritega, I klassi antiarütmikumide või tsentraalse toimega hüpertensioonivastaste ravimitega ei ole üldjuhul soovitatav (vt lõik 4.5). Ainevahetus ja endokriinsüsteem Nebivolool ei mõjuta diabeetikutel vere glükoosisisaldust. Sellest hoolimata peab diabeedi korral olema ettevaatlik, sest nebivolool võib maskeerida hüpoglükeemia mõningaid sümptomeid (tahhükardia, südamepekslemine). Kui beetablokaatoreid kasutatakse samal ajal sulfonüüluureatega, võivad need veelgi suurendada raske hüpoglükeemia riski. Diabeediga patsientidele tuleb soovitada, et nad jälgiksid hoolikalt oma vere glükoosisisaldust (vt lõik 4.5). Hüpertüreoosi korral võivad beetaadrenoblokaatorid varjata tahhükardiat. Ravi järsk katkestamine võib neid sümptomeid tugevdada.

Hingamisteed Krooniliste obstruktiivsete hingamisteede haigustega patsientidel peab beetaadrenoblokaatoreid kasutama ettevaatusega, sest bronhospasmid võivad ägeneda.

Muud Patsientidele, kellel on anamneesis psoriaas, tohib beetaadrenoblokaatoreid määrata alles pärast hoolikat kaalumist. Beetaadrenoblokaatorid võivad suurendada tundlikkust allergeenide suhtes ja muuta anafülaktilisi reaktsioone raskemaks.

Ramipriil

Erirühmad Rasedus Ravi AKE inhibiitoritega, nagu ramipriil, ega angiotensiin II retseptori antagonistidega (AIIRA-d) ei tohi alustada raseduse ajal. Rasedust planeerivad patsiendid tuleb üle viia alternatiivsele hüpertensioonivastasele ravile, millel on tõendatud ohutusprofiil raseduse ajal kasutamiseks, välja arvatud juhul, kui jätkuvat ravi AKE inhibiitoriga / AIIRA-ga peetakse hädavajalikuks. Raseduse tuvastamisel tuleb ravi AKE inhibiitoritega / AIIRA-dega kohe lõpetada ja vajaduse korral alustada kohase alternatiivse raviga (vt lõigud 4.3 ja 4.6).

Patsiendid, kellel on suurem risk hüpotensiooni tekkeks

• Tugevasti aktiveeritud reniini-angiotensiini-aldosterooni süsteemiga patsiendid

Tugevasti aktiveeritud reniini-angiotensiini-aldosterooni süsteemiga patsientidel on risk ägedaks vererõhu väljendunud languseks ja neerufunktsiooni halvenemiseks AKE inhibeerimise tõttu, eriti juhul, kui AKE inhibiitorit või samaaegset diureetikumi manustatakse esimest korda või kui annust esimest korda suurendatakse.

Reniini-angiotensiini-aldosterooni süsteemi märkimisväärne aktiveerumine on eeldatav ja arstlik jälgimine, sh vererõhu monitooring, on vajalik näiteks patsientidel, kellel on

• raske hüpertensioon;
• dekompenseerunud südame paispuudulikkus;
• hemodünaamiliselt oluline vasaku vatsakese sisse- või väljavoolu takistus (nt aordi- või mitraalklapi

stenoos);

• ühepoolne neeruarteri stenoos ja teine neer funktsioneeriv;
• vedeliku- või elektrolüütide puudus või potentsiaalne puudus (sh diureetikume tarvitavad

patsiendid);

• maksatsirroos ja/või astsiit;
• suuremahuline operatsioon või anesteesia preparaatidega, mis tekitavad hüpotensiooni.

Üldiselt on enne ravi alustamist soovitatav dehüdratsioon, hüpovoleemia või elektrolüütide puudus korrigeerida (südamepuudulikkusega patsientidel tuleb korrigeerimist hoolikalt kaaluda vedelikuliia riski suhtes).

• Reniini-angiotensiini-aldosterooni süsteemi (RAAS) topeltblokaad

On tõestatud, et AKE inhibiitorite, angiotensiin II retseptorite blokaatorite või aliskireeni samaaegne kasutamine suurendab hüpotensiooni, hüperkaleemia ja neerufunktsiooni halvenemise (sh äge neerupuudulikkus) riski. Seetõttu ei ole AKE inhibiitorite, angiotensiin II retseptorite blokaatorite või aliskireeni kombinatsiooni tõttu tekkiv RAAS-i topeltblokaad soovitatav (vt lõigud 4.5 ja 5.1). Kui topeltblokaadi ravi peetakse vältimatuks, peab see toimuma ainult spetsialisti järelevalve all ning patsiendi neerufunktsiooni, elektrolüütide sisaldust ja vererõhku peab hoolikalt jälgima. AKE inhibiitoreid ja angiotensiin II retseptorite blokaatoreid ei tohi samaaegselt kasutada diabeetilise nefropaatiaga patsientidel.

• Müokardiinfarkti järgne mööduv või püsiv südamepuudulikkus

• Ägeda hüpotensiooni korral südame- või ajuisheemia riskiga patsiendid

Ravi algfaasis on vajalik spetsiaalne arstlik järelevalve.

Operatsioon Ravi angiotensiini konverteeriva ensüümi inhibiitoriga, näiteks ramipriiliga, on soovitatav võimaluse korral üks päev enne operatsiooni katkestada.

Neerufunktsiooni jälgimine Enne ravi ja ravi ajal tuleb hinnata neerufunktsiooni. Eriti hoolikalt tuleb jälgida neerukahjustusega patsiente (vt lõik 4.2). On risk neerufunktsiooni halvenemiseks, eriti südame paispuudulikkusega patsientidel või pärast neerusiirdamist.

Angioödeem AKE inhibiitoritega, sh ramipriiliga ravitud patsientidel on teatatud angioödeemist (vt lõik 4.8). Angioödeemi (nt hingamisteede või keele tursumine koos hingamishäiretega või ilma) risk võib olla suurem patsientidel, kes kasutavad samal ajal angioödeemi põhjustada võivaid ravimeid, nagu imetajate rapamütsiini märklaua (mammalian target of rapamycin, mTOR) inhibiitorid (nt temsiroliimus, everoliimus, siroliimus); vildagliptiin või neprilüsiini (NEP) inhibiitorid (nt ratsekadotriil). Ramipriili kasutamine koos sakubitriili/valsartaaniga on vastunäidustatud angioödeemi suurenenud riski tõttu (vt lõigud 4.3 ja 4.5).

Angioödeemi tekkimisel tuleb ravi katkestada. Kiiresti tuleb alustada erakorralist ravi. Patsient peab jääma jälgimisele vähemalt 12...24 tunniks ja koju võib teda lubada alles pärast sümptomite täielikku kadumist.

AKE inhibiitoritega, sh ramipriiliga ravitud patsientidel on teatatud soolestiku angioödeemist (vt lõik 4.8). Neil patsientidel tekkis kõhuvalu (koos iivelduse või oksendamisega või ilma).

Anafülaktilised reaktsioonid desensibiliseerimise ajal AKE inhibeerimise ajal on suurem tõenäosus anafülaktiliste ja anafülaktoidsete reaktsioonide tekkeks putukamürgi ning teiste allergeenide suhtes, samuti võivad need reaktsioonid avalduda raskemal kujul. Enne desensibiliseerimist tuleb kaaluda Twileviga ravimise ajutist katkestamist.

Elektrolüütide jälgimine: hüperkaleemia Mõnel AKE inhibiitoritega, sh ramipriiliga ravitud patsiendil on täheldatud hüperkaleemiat. Patsientide hulka, kellel on risk hüperkaleemia tekkeks, on neerupuudulikkusega patsiendid, eakad (> 70 aastat), kontrollimatu suhkurtõvega patsiendid või need, kes kasutavad kaaliumisoolasid, kaaliumi säästvaid diureetikume või muid plasma kaaliumisisaldust suurendavaid toimeaineid, samuti patsiendid sellistes seisundites nagu dehüdratsioon, äge kardiaalne dekompensatsioon, metaboolne atsidoos. Kui ülaltoodud ainete kasutamine on patsiendile vajalik, on soovitatav seerumi kaaliumisisaldust regulaarselt kontrollida (vt lõik 4.5).

Elektrolüütide jälgimine: hüponatreemia Mõnel ramipriiliga ravitud patsiendil on täheldatud antidiureetilise hormooni väära sekretsiooni sündroomi (Syndrome of Inappropriate Anti-diuretic Hormone, SIADH) ja sellest tulenevat hüponatreemiat. Eakatel ja teistel patsientidel, kellel on risk hüponatreemia tekkeks, on soovitatav seerumi naatriumisisaldust regulaarselt kontrollida. Neutropeenia/agranulotsütoos Harva on täheldatud neutropeeniat/agranulotsütoosi, aga ka trombotsütopeeniat ja aneemiat, teatatud on ka luuüdi depressioonist. Võimaliku leukopeenia avastamiseks on soovitatav kontrollida leukotsüütide arvu. Sagedam kontrollimine on soovitatav ravi algfaasis ja halvenenud neerufunktsiooniga patsientidel, kaasuva kollageenhaigusega (nt lupus erythematosus või scleroderma) patsientidel ja kõigil, kes saavad samal ajal ravi teiste ravimitega, mis võivad tekitada muutusi verepildis (vt lõigud 4.5 ja 4.8).

Etnilised erinevused AKE inhibiitorid põhjustavad mustanahalistel patsientidel suuremat angioödeemi esinemissagedust kui teistest rassidest patsientidel. Nagu teised AKE inhibiitorid, võib ka ramipriil mustanahalistel patsientidel olla vererõhu langetamisel vähem efektiivne kui mittemustanahalistel, arvatavasti väikese reniinisisalduse suurema esinemissageduse tõttu kõrge vererõhuga mustanahaliste populatsioonis.

Köha Seoses AKE inhibiitorite kasutamisega on teatatud köhast. Oma iseloomult on köha mitteproduktiivne, püsiv ja kaob pärast ravi lõpetamist. Köha diferentsiaaldiagnoosimisel tuleb kaaluda ka AKE inhibiitoritest tingitud köha.

Abiained Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi tabletis, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Twilevi ja teiste ravimite koostoimete hindamiseks ei ole kliinilisi uuringuid tehtud. Twilevi toimeainetega eraldi (nebivolool või ramipriil) tehtud uuringutes tuvastatud koostoimed võivad tekkida ka Twilevi kasutamisel. Kui 10 päeva jooksul manustati 10 mg nebivolooli üks kord ööpäevas koos 5 mg ramipriiliga üks kord ööpäevas, ei täheldatud üksikkomponentide vahelisi kliiniliselt olulisi farmakokineetilisi koostoimeid.

Farmakokineetilised koostoimed

Muude ravimite mõju Twilevile Kuna nebivolooli ainevahetuses osaleb isoensüüm CYP2D6, võib koosmanustamine seda ensüümi inhibeerivate ainetega (eriti paroksetiin, fluoksetiin, tioridasiin ja kinidiin) põhjustada nebivolooli plasmakontsentratsiooni suurenemist koos raske bradükardia ja kõrvaltoimete tekke riskiga. Tsimetidiiniga koosmanustamine suurendas nebivolooli plasmakontsentratsiooni, kuid ei muutnud selle kliinilist toimet. Ranitidiiniga koosmanustamine ei mõjutanud nebivolooli farmakokineetikat. Kuna nebivolooli võetakse söögi ajal ja antatsiidi söögiaegade vahel, võib mõlemaid ravimeid koos kasutada. Kombineerides nebivolooli nikardipiiniga, suureneb veidi mõlema ravimi plasmakontsentratsioon, ilma et kliiniline toime muutuks. Alkoholi, furosemiidi või hüdroklorotiasiidiga koosmanustamine ei mõjutanud nebivolooli farmakokineetikat.

Twilevi mõju teistele ravimitele Nebivolool ei mõjuta varfariini farmakokineetikat.

Farmakodünaamilised koostoimed

Kliinilise uuringu andmed on näidanud, et AKE inhibiitorite, angiotensiin II retseptorite blokaatorite või aliskireeni kombinatsiooni tõttu tekkiva reniini-angiotensiini-aldosterooni süsteemi (RAAS) topeltblokaadi puhul tekivad sagedamini sellised kõrvaltoimed nagu hüpotensioon, hüperkaleemia ja neerutalitluse halvenemine (sh äge neerupuudulikkus), võrreldes ainult ühe RAAS-ile toimiva ühendi kasutamisega (vt lõigud 4.3, 4.4 ja 5.1).

• Samaaegne kasutamine on vastunäidustatud

Sakubitriil/valsartaan AKE inhibiitorite kasutamine koos sakubitriili/valsartaaniga on vastunäidustatud, kuna see suurendab angioödeemi riski (vt lõigud 4.3 ja 4.4). Ravi ramipriiliga ei tohi alustada varem kui 36 tundi pärast viimast sakubitriili/valsartaani annust. Ravi sakubitriili/valsartaaniga ei tohi alustada varem kui 36 tundi pärast viimast ramipriili annust. Ekstrakorporaalsed ravimeetodid, mille korral veri puutub kokku negatiivselt laetud pindadega, nagu dialüüs või hemofiltratsioon teatud suure läbilaskvusega membraanidega (nt polüakrüülnitriilmembraanid) ja väikese tihedusega lipoproteiinide (LDL) afereesil dekstraansulfaadiga, sest on suurenenud risk raskete anafülaktoidsete reaktsioonide tekkeks (vt lõik 4.3). Kui selline ravi on vajalik, tuleb kaaluda teist tüüpi dialüüsimembraani või mõne teise rühma antihüpertensiivse ravimi kasutamist.

• Ravimid, mille samaaegne kasutamine ei ole soovitatav

I klassi antiarütmikumid (kinidiin, hüdrokinidiin, tsibensoliin, flekainiid, disopüramiid, lidokaiin, meksiletiin, propafenoon): toime atrioventrikulaarse ülejuhte ajale võib võimenduda ja negatiivne inotroopne toime tugevneda (vt lõik 4.4).

Verapamiili/diltiaseemi tüüpi kaltsiumikanali blokaatorid: negatiivne mõju kontraktiilsusele ja atrioventrikulaarsele ülejuhtele. Verapamiili intravenoosne manustamine patsientidele, kes samal ajal saavad ravi beetablokaatoritega, võib põhjustada sügavat hüpotensiooni ja atrioventrikulaarset blokaadi (vt lõik 4.4).

Tsentraalse toimega antihüpertensiivsed ained (klonidiin, guanfatsiin, moksonidiin, metüüldopa, rilmenidiin): samaaegne tsentraalse toimega antihüpertensiivsete ravimite kasutamine võib tsentraalset sümpaatilist toonust vähendades (südame löögisageduse ja südame minutimahu vähenemine, vasodilatatsioon) südamepuudulikkust süvendada (vt lõik 4.4). Ravimi kasutamise järsk lõpetamine, eelkõige enne beetablokaatorite katkestamist, võib suurendada nn tagasilöögiefektina vererõhu kõrgenemise riski.

• Kombinatsioonid, mida tuleb kasutada ettevaatusega

III klassi antiarütmikumid (amiodaroon): toime atrioventrikulaarse ülejuhte ajale võib võimenduda.

Anesteetikumid (lenduvad halogeenitud ained): beetaadrenoblokaatorite ja anesteetikumide samaaegne kasutamine võib pärssida reflektoorset tahhükardiat ning suurendada hüpotensiooni riski (vt lõik 4.4). Üldjuhul tuleb vältida beetablokaatorravi järsku ärajätmist. Kui patsient saab nebivolooli, tuleb anestesioloogi sellest teavitada.

Baklofeen (antispastiline aine) ja amifostiin (kasvajavastane adjuvantravim): samaaegne kasutamine antihüpertensiivsete ravimitega suurendab tõenäoliselt vererõhu langust, seega tuleb antihüpertensiivsete ainete annust vastavalt kohandada.

Kaaliumisoolad, hepariin, kaaliumi säästvad diureetikumid ja muud plasma kaaliumisisaldust suurendavad toimeained (sh angiotensiin II antagonistid, trimetoprim ja trimetoprimi fikseeritud annustega kombinatsioon sulfametoksasooliga, takroliimus, tsüklosporiin): võib tekkida hüperkaleemia, seetõttu on vaja hoolikalt jälgida seerumi kaaliumisisaldust.

Muud antihüpertensiivsed ravimid (nt diureetikumid) ja muud ravimid, mis võivad vererõhku langetada (nt nitraadid, tritsüklilised antidepressandid, rohke alkoholitarvitamine, alfusosiin, doksasosiin, prasosiin, tamsulosiin, terasosiin): eeldatav hüpotensiooniriski võimendumine.

• Kombinatsioonid, mille kasutamisel tuleb olla tähelepanelik

Sõrmkübaraglükosiidid: samaaegne kasutamine võib pikendada atrioventrikulaarse ülejuhte aega. Nebivolooliga tehtud kliinilistes uuringutes koostoime kohta kliinilisi tõendeid siiski ei leitud. Nebivolool ei mõjuta digoksiini kineetikat.

Dihüdropüridiini tüüpi kaltsiumiantagonistid (amlodipiin, felodipiin, latsidipiin, nifedipiin, nikardipiin, nimodipiin, nitrendipiin): samaaegne kasutamine võib suurendada hüpotensiooni riski ja südamepuudulikkusega patsientide puhul ei saa välistada vatsakese pumbafunktsiooni edasise halvenemise riski.

Antipsühhootikumid, antidepressandid (tritsüklilised, barbituraadid ja fenotiasiin): samaaegne kasutamine võib tugevdada beetablokaatorite hüpotensiivset toimet (aditiivne toime).

Vasopressorid, sümpatomimeetikumid ja muud ravimid (nt isoproterenool, dobutamiin, dopamiin, epinefriin (adrenaliin)):

samaaegne kasutamine võib nõrgendada nebivolooli ja ramipriili hüpertensioonivastast toimet. Beetaadrenergilised ained võivad põhjustada nii alfa- kui ka beetaadrenergilise toimega sümpatomimeetiliste ainete takistamatut alfaadrenergilist toimet (hüpertensioon, raske bradükardia ja atrioventrikulaarse blokaadi risk). Soovitatav on jälgida vererõhku.

Allopurinool, immunosupressandid, kortikosteroidid, prokaiinamiid, tsütostaatikumid ja muud ravimid, mis võivad mõjutada vererakkude arvu: hematoloogiliste reaktsioonide tõenäosuse suurenemine (vt lõik 4.4).

Liitiumisoolad: AKE inhibiitorid võivad vähendada liitiumi eritumist organismist ja seega võib liitiumi toksiline toime tugevneda. Liitiumisisaldust veres tuleb jälgida.

Diabeedivastased ravimid, sh insuliin: kuigi nebivolool ei mõjuta vere glükoosisisaldust, võib see maskeerida hüpoglükeemia mõningaid sümptomeid (südamepekslemine, tahhükardia). Kuid ramipriili tõttu võivad tekkida hüpoglükeemilised reaktsioonid. Soovitatav on jälgida vere glükoosisisaldust. Beetablokaatorite samaaegne kasutamine sulfonüüluureatega võib suurendada raske hüpoglükeemia riski (vt lõik 4.4).

Mittesteroidsed põletikuvastased ravimid ja atsetüülsalitsüülhape: eeldatavalt väheneb ramipriili antihüpertensiivne toime. Lisaks võib AKE inhibiitorite ja MSPVA-de kooskasutamine suurendada neerutalitluse halvenemise ning kaleemia suurenemise riski. MSPVA-d ei mõjuta nebivolooli vererõhku langetavat toimet.

mTOR-i inhibiitorid või DPP-IV inhibiitorid: patsientidel, kes kasutavad samaaegselt mTOR-i inhibiitoreid (nt temsiroliimus, everoliimus, siroliimus) või vildagliptiini, on suurem risk angioödeemi tekkeks. Ravi alustamisel tuleb olla ettevaatlik (vt lõik 4.4).

Neprilüsiini (NEP) inhibiitorid: samaaegsel AKE inhibiitorite ja NEP inhibiitorite (nt ratsekadotriil) kasutamisel on teatatud angioödeemi suurenenud riskist (vt lõik 4.4).

Nebivolool ei mõjuta varfariini farmakodünaamikat.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus Twilevi kasutamise kohta rasedatel andmed puuduvad. Loomkatsed Twilevi reproduktsioonitoksilisuse hindamiseks on ebapiisavad (vt lõik 5.3). Üksikkomponentide kohta kättesaadavate andmete põhjal ei ole Twilevi kasutamine raseduse esimesel trimestril soovitatav (vt lõik 4.4) ning on vastunäidustatud raseduse teisel ja kolmandal trimestril (vt lõik 4.3).

Ramipriil

Ramipriili kasutamine raseduse esimesel trimestril ei ole soovitatav (vt lõik 4.4) ning on vastunäidustatud raseduse teisel ja kolmandal trimestril (vt lõik 4.3).

Epidemioloogilised tõendid AKE inhibiitorite teratogeensuse riski kohta raseduse esimesel trimestril ei ole olnud veenvad, kuid väikest riski suurenemist ei saa välistada. Rasedust planeerivad patsiendid tuleb üle viia alternatiivsele hüpertensioonivastasele ravile, millel on tõendatud ohutusprofiil raseduse ajal kasutamiseks, välja arvatud juhul, kui ravi jätkamist AKE inhibiitoriga peetakse äärmiselt vajalikuks. Kui rasedus on tuvastatud, tuleb ravi AKE inhibiitoritega kohe lõpetada ja vajaduse korral alustada sobiva alternatiivse raviga.

Teadaolevalt on ravi AKE inhibiitori / AIIRA-dega raseduse teisel ja kolmandal trimestril fetotoksiline (põhjustab neerufunktsiooni halvenemist, oligohüdramnioni, pidurdab kolju luustumist) ja põhjustab neonataalset toksilisust (neerupuudulikkus, hüpotensioon, hüperkaleemia) (vt lõik 5.3, „Prekliinilised ohutusandmed“). Kui kokkupuude AKE inhibiitoriga on toimunud alates raseduse teisest trimestrist, soovitatakse ultraheli abil kontrollida neerufunktsiooni ja koljut. AKE inhibiitoreid tarvitanud emade vastsündinuid tuleb hoolikalt jälgida hüpotensiooni, oliguuria ja hüperkaleemia suhtes (vt ka lõigud 4.3 ja 4.4).

Nebivolool Nebivoloolil on farmakoloogilised toimed, mis võivad kahjustada rasedust ja/või loodet või vastsündinut. Üldiselt vähendavad beetaadrenoblokaatorid platsenta perfusiooni, mida on seostatud loote kasvupeetuse, üsasisese surma, nurisünnituse või enneaegse sünnitusega. Veel võivad lootel ja vastsündinul tekkida kõrvaltoimed (hüpoglükeemia ja bradükardia). Kui ravi beetaadrenoblokaatoritega on vajalik, tuleb eelistada beeta-1-selektiivseid adrenoblokaatoreid, näiteks nebivolooli. Nebivolooli ei tohi kasutada raseduse ajal, välja arvatud juhul, kui see on hädavajalik. Kui ravi nebivolooliga on vajalik, tuleb jälgida uteroplatsentaarset verevarustust ja loote kasvu. Rasedusele või lootele kahjulike toimete ilmnemisel tuleb kaaluda alternatiivseid ravivõimalusi. Vastsündinut tuleb hoolikalt jälgida. Hüpoglükeemia ja bradükardia sümptomid tekivad üldiselt esimese 3 päeva jooksul.

Imetamine Twilevi kasutamine imetamise ajal ei ole soovitatav.

Ramipriil Kuna ramipriili kasutamise kohta imetamise ajal ei ole piisavalt teavet (vt lõik 5.2), ei ole ramipriili kasutamine soovitatav. Imiku, eriti vastsündinu või enneaegse lapse imetamise ajal tuleb kasutada muid, paremini tõendatud ohutusprofiiliga ravimeid.

Nebivolool Loomkatsed on näidanud, et nebivolool eritub piima. Ei ole teada, kas nebivolool eritub rinnapiima. Enamik beetablokaatoritest, eelkõige lipofiilsed ained, nagu nebivolool ja selle aktiivsed metaboliidid, erituvad rinnapiima, ehkki varieeruval määral. Riski vastsündinule/imikule ei saa välistada. Seega ei tohi nebivolooli kasutavad emad last rinnaga toita.

Fertiilsus Kliinilised andmed Twilevi kasutamise mõju kohta fertiilsusele puuduvad.

Ramipriil Loomkatses ramipriil viljakust ei mõjutanud (vt lõik 5.3: isas- ja emasrottide viljakus ei vähenenud.

Nebivolool Nebivolool ei mõjutanud rottide viljakust, välja arvatud annustes, mis olid inimesele soovitatavast maksimaalsest annusest mitu korda suuremad, mille puhul täheldati rottidel ja hiirtel kõrvaltoimeid isas- ja emaslooma reproduktiivorganitele (vt lõik 5.3). Nebivolooli toime inimese fertiilsusele on teadmata.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Uuringuid Twilevi toime kohta reaktsioonikiirusele ei ole läbi viidud. Kuid autojuhtimise või masinatega töötamise puhul tuleb arvestada, et võib tekkida pearinglus, uimasus ja väsimus.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte Toimeainete nebivolooli ja ramipriili eraldi toimeainete kliinilistes uuringutes, turuletulekujärgsetes ohutusuuringutes ning spontaansetes teatistes registreeritud kõrvaltoimed on kokku võetud allolevas tabelis.

Kõrvaltoimete kokkuvõte tabelina Kõrvaltoimete esinemise klassifitseerimiseks on kasutatud alljärgnevaid termineid. Väga sage (≥ 1/10) Sage (≥ 1/100 kuni < 1/10) Aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100) Harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000) Väga harv (< 1/10 000) Teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel) Tabel 1. Ülevaade kõrvaltoimetest Twilevi toimeainete eraldi kasutamisel

MedDRA Esinemissagedus organsüsteemi klass Nebivolool Ramipriil Vere ja lümfisüsteemi häired Immuunsüsteemi häired Ülitundlikkus ravimi suhtes, sh Endokriinsed häired väärsekretsiooni sündroom ‒ Teadmata Ainevahetus- ja toitumishäired ‒ Teadmata Psühhiaatrilised häired Närvisüsteemi häired

Silma kahjustused ähmastunud nägemine Kõrva ja labürindi Kuulmislangus ‒ Harv kahjustused Tinnitus ‒ Harv Südame häired Vaskulaarsed häired Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired Seedetrakti häired

Maksa ja sapiteede häired Hepatotsellulaarne kahjustus ‒ Harv

Naha ja nahaaluskoe Onühholüüs ‒ Harv kahjustused Fotosensitiivsusreaktsioon ‒ Väga harv Lihaste, luustiku ja sidekoe kahjustused Neerude ja kuseteede Olemasoleva proteinuuria ‒ Aeg-ajalt häired süvenemine Reproduktiivse süsteemi ja rinnanäärme häired Üldised häired ja manustamiskoha Püreksia ‒ Aeg-ajalt reaktsioonid Asteenia ‒ Harv Mõnede beetaadrenoblokaatorite puhul on kirjeldatud ka järgmisi kõrvaltoimeid: hallutsinatsioonid, psühhoosid, segasusseisund, külmad või tsüanootilised jäsemed, Raynaud' sündroom, silmakuivus ja praktolooli tüüpi okulo-mukokutaanne toksilisus.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

Andmed Twilevi üleannustamise kohta inimesel puuduvad.

Fikseeritud kombinatsioonpreparaadi Twilevi puhul tuleb arvestada allpool loetletud kummagi toimeaine üleannustamise sümptomeid ja rakendada asjakohaseid ravivõtteid.

Ramipriil

Sümptomid AKE inhibiitorite üleannustamisega seotud sümptomite hulgas võivad olla liigne perifeerne vasodilatatsioon (märkimisväärse hüpotensiooni, šokiga), bradükardia, elektrolüütide tasakaalu häired ja neerupuudulikkus.

Ravi Patsienti tuleb hoolikalt jälgida ja rakendada sümptomaatilist ning toetavat ravi. Soovitatavate meetmete hulka kuuluvad esmane mürgitustamine (maoloputus, adsorbentide manustamine) ja hemodünaamilise stabiilsuse saavutamiseks kasutatavad võtted, sh alfa-1-adrenergiliste agonistide või angiotensiin II (angiotensiinamiidi) manustamine. Ramipriili aktiivne metaboliit ramiprilaat eraldub hemodialüüsil üldvereringest halvasti.

Nebivolool

Sümptomid Beetablokaatorite üleannustamise sümptomid on bradükardia, hüpotensioon, bronhospasm ja äge südamepuudulikkus.

Ravi Üleannustamise või ülitundlikkusreaktsiooni korral peab patsienti hoolikalt jälgima ja ravima intensiivraviosakonnas. Kontrollida tuleb vere glükoosisisaldust. Seedetraktis leiduva ravimijäägi imendumist saab takistada maoloputuse ning aktiivsöe ja lahtisti manustamisega. Vajalikuks võib osutuda juhitav hingamine. Bradükardia või tugevate vagaalsete reaktsioonide ravimiseks tuleb manustada atropiini või metüülatropiini. Hüpotensiooni ja šoki ravimiseks tuleb manustada plasmat/plasmaasendajaid ning vajaduse korral katehhoolamiine. Beetablokeerivale toimele saab avaldada vastutoimet, manustades aeglaselt veeni isoprenaliinvesinikkloriidi, alustades annusega ligikaudu 5 μg/min, või dobutamiini, alustades annusega 2,5 μg/min, kuni on saavutatud soovitud efekt. Refraktaarsetel juhtudel võib kasutada isoprenaliini koos dopamiiniga. Kui ka see ei anna soovitud tulemust, võib kaaluda glükagooni intravenoosset manustamist annuses 50…100 μg/kg. Vajaduse korral võib süstimist ühe tunni jooksul korrata ja kui seejärel vaja, infundeerida glükagooni intravenoosselt annuses 70 μg/kg tunnis. Ekstreemsetel raviresistentse bradükardia juhtudel võib paigaldada südamestimulaatori.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: reniin-angiotensiinsüsteemi toimivad ained, angiotensiini konverteeriva ensüümi inhibiitorid, muud kombinatsioonid, ATC-kood: ei ole veel omistatud

Twilev on kombinatsioonpreparaat, mis sisaldab ramipriili, angiotensiini konverteeriva ensüümi (AKE) inhibiitorit, ja nebivolooli (nebivoloolvesinikkloriidina), mis on väga selektiivne beeta1-blokaator, millel on lämmastikoksiidi (NO) vahendatud vasodilatatiivne toime. Nende koostisosade kombinatsioonil on aditiivne hüpertensioonivastane toime, mis langetab vererõhku suuremal määral kui kumbki üksikkomponent eraldi.

Ramipriil/nebivolool Kliiniline efektiivsus ja ohutus IV faasi avatud sekkumisuuringus (MEIN/22/NeRam-Hyp/001; uuring ARTEMISIA) hinnati nebivolooli 5 mg ja ramipriili 2,5 mg, 5 mg või 10 mg annuse ekstemporaalse kombinatsiooni efektiivsust ja ohutust hüpertensiivsetel patsientidel, kelle vererõhk ei olnud monoteraapiaga nebivolooli 5 mg või ramipriili 5 mg annusega kontrolli all. Pärast 12-nädalast ravi leiti, et ekstemporaalne kombinatsioon langetas istuvas asendis mõõdetud diastoolset ja süstoolset vererõhku algväärtustega (s.t väärtused, mis saadi mõõtmisel pärast 4-nädalast monoteraapiat nebivolooli 5 mg või amlodipiini 5 mg annusega) võrreldes statistiliselt oluliselt, vastavalt −19,2 (±8,62) mmHg ja −16,3 (±7,99) mmHg. Ekstemporaalne kombinatsioon 5 mg nebivolooli ja 2,5 mg, 5 mg või 10 mg ramipriiliga üks kord ööpäevas oli ohutu ning hästi talutav ja selle ohutusprofiil oli kooskõlas kahe monoteraapia hästi teadaoleva ohutusprofiiliga.

Ramipriil

Toimemehhanism Eelravimi ramipriili aktiivne metaboliit ramiprilaat inhibeerib ensüümi dipeptidüülkarboksüpeptidaas I (sünonüümid: angiotensiini konverteeriv ensüüm; kininaas II). See ensüüm katalüüsib plasmas ja kudedes nii angiotensiin I muutumist aktiivseks vasokonstriktoriks angiotensiin II-ks kui ka aktiivse vasodilataatori bradükiniini lagunemist. Angiotensiin II moodustumise vähenemine ja bradükiniini lammutumise pärssumine põhjustavad vasodilatatsiooni. Kuna angiotensiin II stimuleerib ka aldosterooni vabanemist, põhjustab ramiprilaat aldosterooni sekretsiooni vähenemist. Keskmine ravivastus monoteraapiale AKE inhibiitoritega oli mustanahalistel (afrokariibi päritolu) hüpertensiivsetel patsientidel (tavaliselt vähese reniiniga hüpertensiivne populatsioon) väiksem kui teistest rassidest patsientidel. Kuid kombinatsioonravi uuringutes ei ole väiksemat efektiivsust täheldatud.

Farmakodünaamilised toimed Antihüpertensiivsed omadused Ramipriili manustamine põhjustab perifeersete arterite vastupanu märkimisväärse vähenemise. Üldiselt ei ole neeru plasmavoolus ja glomerulaarfiltratsiooni kiiruses suuri muutusi. Ramipriili manustamine hüpertensiooniga patsientidele põhjustab vererõhu väärtuste vähenemise selili- ja püstiasendis südame löögisageduse kompensatoorse suurenemiseta. Enamikul patsientidest ilmneb ühekordse annuse antihüpertensiivne toime 1...2 tundi pärast suukaudset manustamist. Ühekordse annuse toime kõrgpunkt saabub tavaliselt 3...6 tundi pärast suukaudset manustamist. Ühekordse annuse antihüpertensiivne toime kestab tavaliselt 24 tundi. Pideva ramipriilravi maksimaalne antihüpertensiivne toime ilmneb üldiselt 3...4 nädala pärast. On tõestatud, et 2 aastat kestval pikaajalisel ravil antihüpertensiivne toime püsib. Ramipriili kasutamise järsk lõpetamine ei tekita tagasilöögina kiiret ega ülemäärast vererõhu tõusu. Nebivolool

Toimemehhanism Nebivolool on kahe enantiomeeri, SRRR-nebivolooli (ehk d-nebivolooli) ja RSSS-nebivolooli (ehk l- nebivolooli) ratsemaat. Ravimil on kaks farmakoloogilist toimet: See on konkureeriv ja väga selektiivne beeta1-retseptori antagonist; seda toimet omistatakse SRRR- enantiomeerile (d-enantiomeerile). Koostoime tõttu L-arginiini/lämmastikoksiidi rajaga on sellel veresooni laiendav toime.

Farmakodünaamilised toimed

Nebivolooli ühekordsel ja korduval manustamisel väheneb südame löögisagedus ja alaneb vererõhk rahuolekus ning füüsilisel koormusel, seda nii normotensiivsetel isikutel kui ka hüpertensiivsetel patsientidel. Antihüpertensiivne toime säilib ka pikaajalise ravi korral. Nebivoloolil puudub terapeutilises annuses alfa-adrenergiline antagonism. Hüpertensiivsete patsientide väheneb lühi- või pikaajalisel ravil nebivolooliga süsteemne vaskulaarne resistentsus. Vaatamata südame löögisageduse vähenemisele võib südame minutimahu vähenemine rahuolekus ja füüsilisel koormusel olla vähene, sest löögimaht suureneb. Selliste hemodünaamiliste erinevuste kliiniline olulisus võrreldes teiste beeta-1 retseptorite antagonistidega ei ole veel täielikult selge. Nebivolool suurendab hüpertensiivsetel patsientidel NO-vahendatud vaskulaarset vastust atsetüülkoliinile, mis on endoteeli funktsioonihäirega patsientidel vähenenud.

In vitro ja in vivo loomkatsete põhjal ei ole nebivoloolil oma sümpatomimeetilist aktiivsust. In vitro ja in vivo loomkatsete põhjal ei ole nebivolooli farmakoloogilistel annustel membraane stabiliseerivat toimet. Tervetel vabatahtlikel ei mõjutanud nebivolool märkimisväärselt maksimaalset koormustaluvust ega vastupidavust. Olemasolevad prekliinilised ja kliinilised tõendid hüpertensiivsetel patsientidel ei ole näidanud, et nebivolool mõjuks halvasti erektsioonile.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Tervetel vabatahtlikel tehti üks bioekvivalentsuse uuring, milles võrreldi Twilevi 10 mg / 5 mg õhukese polümeerikattega tablette ekstemporaalse kombinatsioonina manustatud kahe üksikkomponendiga ning leiti, et AUC ja C -i parameetrite järgi on need bioekvivalentsed. Imendumine Pärast suukaudset manustamist imendub ramipriil seedetraktist kiiresti: ramipriili maksimaalne plasmakontsentratsioon saabub ühe tunni jooksul. Uriinis leidumise põhjal on imendumismäär vähemalt 56% ja toidu olemasolu seedetraktis seda oluliselt ei mõjuta. Pärast 2,5 mg ja 5 mg ramipriili suukaudset manustamist on aktiivse metaboliidi ramiprilaadi biosaadavus 45%. Ramiprilaadi, ramipriili ainsa aktiivse metaboliidi maksimaalne plasmakontsentratsioon saavutatakse 2...4 tundi pärast ramipriili sissevõtmist. Pärast ramipriili tavapäraste annuste manustamist üks kord ööpäevas saavutatakse ramiprilaadi tasakaalukontsentratsioon plasmas umbes neljandaks ravipäevaks. Suu kaudu manustades imenduvad mõlemad nebivolooli enantiomeerid kiiresti. Toit ei mõjuta nebivolooli imendumist. Nebivolooli võib võtta koos toiduga või ilma. Suukaudse nebivolooli biosaadavus on kiiretel metaboliseerijatel keskmiselt 12% ja aeglastel metaboliseerijatel peaaegu täielik. Tasakaaluseisundis ja sama annuse korral on muutumatu nebivolooli maksimaalne kontsentratsioon plasmas aeglastel metaboliseerijatel umbes 23 korda suurem kui kiiretel metaboliseerijatel. Arvestades muutumatu aine ja aktiivsete metaboliitide summaarset kogust on maksimaalsete plasmakontsentratsioonide erinevus 1,3…1,4-kordne. Metaboliseerimise kiiruse varieeruvuse tõttu tuleb nebivolooli annust alati kohandada konkreetse patsiendi vajaduse järgi; aeglased metaboliseerijad võivad seega vajada väiksemaid annuseid. Jaotumine Seerumivalkudega seonduvus on ramipriilil ligikaudu 73% ja ramiprilaadil ligikaudu 56%. Nebivolooli mõlemad enantiomeerid on plasmas seotud peamiselt albumiiniga. Plasmavalkudega on seotud 98,1% SRRR-nebivoloolist ja 97,9% RSSS-nebivoloolist.

Biotransformatsioon Ramipriil metaboliseerub peaaegu täielikult ramiprilaadiks ja diketopiperasiinestriks, diketopiperasiinhappeks ning ramipriili ja ramiprilaadi glükuroniidideks. Nebivolool metaboliseerub ulatuslikult, osaliselt aktiivseteks hüdroksümetaboliitideks. Nebivolool metaboliseerub alitsüklilise ja aromaatse hüdroksüülimise, N-dealküülimise ning glükuroonimise teel; lisaks moodustuvad hüdroksümetaboliitide glükuroniidid. Nebivolooli metabolism aromaatse hüdroksüülimise teel on CYP2D6-sõltuva geneetilise oksüdatiivse polümorfismi alus.

Eritumine Metaboliidid erituvad peamiselt neerude kaudu. Ramiprilaadi plasmakontsentratsiooni vähenemine on mitmefaasiline. Et ramiprilaat moodustab AKE-ga tugeva ja küllastunud sideme ning eraldumine ensüümist toimub aeglaselt, on selle lõpliku eliminatsiooni faas pikem ja kogu selle aja vältel säilib ramiprilaadi väga väike plasmakontsentratsioon. Pärast mitut üks kord ööpäevas manustatud ramipriili annust oli ramiprilaadi kontsentratsiooni efektiivne poolväärtusaeg 5…10 mg annuste puhul 13…17 tundi, väiksemate, 2,5 mg annuste puhul pikem. See erinevus on seotud ramiprilaati siduva ensüümi küllastuvusega. Kiiretel metaboliseerijatel on nebivoloolenantiomeeride eritumise poolväärtusaeg keskmiselt 10 tundi. Aeglastel metaboliseerijatel on see 3…5 korda pikem. Kiiretel metaboliseerijatel on RSSS- enantiomeeri kontsentratsioon plasmas veidi suurem kui SRRR-enantiomeeril. Aeglastel metaboliseerijatel on see erinevus suurem. Kiiretel metaboliseerijatel on mõlema enantiomeeri hüdroksümetaboliitide eritumise poolväärtusaeg keskmiselt 24 tundi ja aeglastel metaboliseerijatel umbes kaks korda pikem. Nebivolooli tasakaalukontsentratsioon plasmas saabub enamikul patsientidest (kiiretel metaboliseerijatel) 24 tunni jooksul, hüdroksümetaboliitidel mitme päeva pärast. Üks nädal pärast manustamist on annusest 38% eritunud neerude kaudu ja 48% väljaheitega. Neerude kaudu eritub nebivolooli muutumatul kujul vähem kui 0,5% annusest.

Lineaarsus/mittelineaarsus Nebivolooli annustega vahemikus 1…30 mg on plasmakontsentratsioonid annusega proportsionaalsed. Vanus ei mõjuta nebivolooli farmakokineetikat.

Erirühmad Neerukahjustusega patsiendid (vt lõik 4.2) Kahjustatud neerufunktsiooniga patsientidel on ramiprilaadi eritumine neerude kaudu vähenenud ja ramiprilaadi renaalne kliirens on proportsionaalselt seotud kreatiniini kliirensiga. Selle tulemuseks on ramiprilaadi suurem plasmakontsentratsioon, mis väheneb aeglasemalt kui normaalse neerufunktsiooniga inimestel.

Maksakahjustusega patsiendid Kahjustatud maksafunktsiooniga patsientidel on maksa esteraaside vähenenud aktiivsuse tõttu ramipriili metaboliseerumine ramiprilaadiks aeglustunud ja ramipriilisisaldus plasmas on nendel patsientidel suurem. Siiski ei erine ramiprilaadi tippkontsentratsioon nendel patsientidel normaalse maksafunktsiooniga patsientide omast. Imetamine Ramipriili manustamisel ühekordse suukaudse annusena ei eritunud rinnapiima määratavas koguses ramipriili ega selle metaboliiti. Kuid korduvannuste mõju ei ole teada.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Nebivolooli ja ramipriili kombinatsiooniga ei ole loomkatseid tehtud.

Ramipriil

Ramipriili suukaudne manustamine ei tekita närilistel ega koertel ägedat mürgistust. Korduva pikaajalise suukaudse manustamise uuringuid on läbi viidud rottidel, koertel ja ahvidel. Kõigil kolmel liigil on leitud viiteid muutustele plasma elektrolüütide sisalduses ja verepildis. Igapäevaste annustega 250 mg/kg ööpäevas on koertel ja ahvidel esinenud ramipriili farmakodünaamilise toime väljendusena jukstaglomerulaaraparaadi märgatav suurenemine. Rotid, ahvid ja koerad talusid igapäevaseid annuseid 2 mg/kg, 2,5 mg/kg ja 8 mg/kg ööpäevas ilma kahjulike toimeteta. Väga noortel rottidel on pärast ramipriili üksikannuse manustamist täheldatud pöördumatut neerukahjustust. Reproduktsioonitoksilisuse uuringutes rottidel, küülikutel ja ahvidel ei avastatud mingeid teratogeenseid omadusi. Isas- ja emasrottide viljakus ei vähenenud.

Ramipriili manustamine emasrottidele looteperioodil ja imetamise ajal igapäevases annuses 50 mg/kg või rohkem ööpäevas põhjustas järglastel pöördumatuid neerukahjustusi (neeruvaagna laienemine). Laiaulatuslikes mutageensuse uuringutes, kus kasutati mitmeid katsesüsteeme, ei leitud tõendeid ramipriili mutageensete ega genotoksiliste omaduste kohta.

Nebivolool

Genotoksilisuse, kartsinogeensuse, reproduktsiooni- ja arengutoksilisuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele. Kõrvaltoimeid reproduktiivfunktsioonile täheldati ainult suurte annuste puhul, mis ületasid mitmekordselt maksimaalset inimesele soovitatavat annust (vt lõik 4.6).

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Tableti sisu Mikrokristalliline tselluloos Naatriumkroskarmelloos Maisitärklis Hüpromelloos, Polüsorbaat 80 Naatriumstearüülfumaraat

Õhuke polümeerikate Twilev 2,5 mg / 5 mg, roosa OPADRY koostis Hüpromelloos, Titaandioksiid (E171), Makrogool Punane raudoksiid (E172) Karmiin (E120)

Twilev 5 mg / 5 mg, kollase OPADRY koostis Hüpromelloos, Titaandioksiid (E171), Makrogool Kollane raudoksiid (E172). Twilev 10 mg / 5 mg, valge OPADRY koostis Hüpromelloos, Titaandioksiid (E171), Makrogool

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata

6.3 Kõlblikkusaeg

2 aastat

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida temperatuuril kuni 30 °C.

Hoida originaalpakendis valguse eest kaitstult.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Tabletid on oPA/Alu/PVC/Alu blistrites.

Pakendi suurused on 14, 28, 30, 56, 60, 84, 90 õhukese polümeerikattega tabletti.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Erinõuded puuduvad.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Menarini International Operations Luxembourg S.A. 1, Avenue de la Gare L-1611, Luxembourg Luksemburg

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

2,5 mg / 5 mg: 1246326 5 mg / 5 mg: 1246426 10 mg / 5 mg: 1247226

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE / MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 07.04.2026

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Aprill 2026