Triplixam - õhukese polümeerikattega tablett (5mg +5mg +1,25mg)

TRIPLIXAM
õhukese polümeerikattega tablett (5mg +5mg +1,25mg)

Pakendi infoleht: teave patsiendile

Triplixam, 5 mg/1,25 mg/5 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Triplixam, 5 mg/1,25 mg/10 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Triplixam, 10 mg/2,5 mg/5 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Triplixam, 10 mg/2,5 mg/10 mg õhukese polümeerikattega tabletid

perindopriilarginiin/indapamiid/amlodipiin

Enne ravimi võtmist lugege hoolikalt infolehte, sest siin on teile vajalikku teavet.

• Hoidke infoleht alles, et seda vajadusel uuesti lugeda.
• Kui teil on lisaküsimusi, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega.
• Ravim on välja kirjutatud üksnes teile. Ärge andke seda kellelegi teisele. Ravim võib olla neile kahjulik, isegi kui haigusnähud on sarnased.
• Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Vt lõik 4.

Infolehe sisukord

1. Mis ravim on Triplixam ja milleks seda kasutatakse
2. Mida on vaja teada enne Triplixam’i võtmist
3. Kuidas Triplixam’i võtta
4. Võimalikud kõrvaltoimed
5. Kuidas Triplixam’i säilitada
6. Pakendi sisu ja muu teave
7. Mis ravim on Triplixam ja milleks seda kasutatakse

Triplixam on kolme toimeaine, perindopriili, indapamiidi ja amlodipiini, kombinatsioon. See on antihüpertensiivne ravim, mida kasutatakse kõrge vererõhu (hüpertensioon) raviks.

Patsiendid, kes võtavad perindopriili/indapamiidi fikseeritud annuse kombinatsiooni ja amlodipiini eraldi tablettidena, võivad selle asemel võtta ühe tableti Triplixam’i, mis sisaldab kolme toimeainet samas tugevuses.

Iga toimeaine langetab vererõhku ja nende koos toimides hoiavad teie vererõhu kontrolli all:

Mida on vaja teada enne Triplixam’i võtmist

• Perindopriil kuulub angiotensiini konverteeriva ensüümi (AKE) inhibiitorite gruppi. See toimib lõõgastades veresooni, et veri neist kergemini läbi saaks voolata.
• Indapamiid on diureetikum (indooli ringiga sulfoonamiidi derivaatide gruppi kuuluv ravim). Diureetikumid suurendavad neerude poolt toodetava uriini hulka. Siiski, indapamiid erineb teistest diureetikumidest selle poolest, et ta suurendab uriini hulka ainult vähesel määral.
• Amlodipiin on kaltsiumikanali blokaator (dihüdropüridiinide gruppi kuuluv ravim). See toimib lõõgastades veresooni, et veri neist kergemini läbi saaks voolata.

Ärge võtke Triplixam’i:

• kui olete perindopriili või teiste AKE inhibiitorite, indapamiidi või teiste sulfoonamiidide, amlodipiini või teiste dihüdropüridiinide või selle ravimi mis tahes koostisosade (loetletud lõigus 6) suhtes allergiline,
• kui teil on esinenud eelneval AKE inhibiitori kasutamisel selliseid sümptomeid, nagu hingeldus, näo või keeleturse, tugev sügelus või raske nahalööve või teil või teie perekonnaliikmel on esinenud need sümptomid mõnes muus olukorras (seisund, mida nimetatakse angioödeemiks),
• kui teil on raske maksahaigus või teil on haigus, mida nimetatakse maksa entsefalopaatiaks (ajuhaigus, mis on põhjustatud maksahaigusest),
• kui teil kahtlustatakse või teil on ravimata dekompenseeritud südamepuudulikkus (tugev veepeetus, hingamisraskused),
• kui te võtate mitte antiarütmilisi ravimeid, mis põhjustavad eluohtlikku ebaregulaarset rütmi (torsade de pointes),
• kui teil on südame aordiklapi kitsenemine (aordistenoos) või kardiogeenne šokk (seisund, kus süda ei ole võimeline keha varustama piisava koguse verehulgaga),
• kui te põete müokardiinfarktijärgset südamepuudulikkust,
• kui teil on väga madal vererõhk (hüpotensioon),
• kui teil on veres madal kaaliumisisaldus,

−kui teil on rasked neeruprobleemid, mistõttu verevool neerudes on vähenenud (neeruarteri stenoos),

−kui te saate dialüüsi või teostatakse teile teist tüüpi vere filtreerimise protseduuri. Sõltuvalt kasutatavast masinast, ei pruugi Triplixam teile sobida,

• kui teil on mõõdukas neeruhaigus (Triplixam’i annused, mis sisaldavad 10mg/2,5mg/5mg ja 10mg/2,5mg/10mg),
• kui te olete rohkem kui 3 kuud rase (samuti on parem vältida Triplixam’i kasutamist raseduse algstaadiumis vt raseduse lõik),
• kui te imetate,
• kui teil on suhkurtõbi (diabeet) või neerutalitluse häire ja te saate ravi vererõhku langetava ravimiga, mis sisaldab aliskireeni,
• kui te saate sakubitriili/valsartaani, mida kasutatakse südamepuudulikkuse raviks (vt lõigud „Hoiatused ja ettevaatusabinõud“ ja „Muud ravimid ja Triplixam“).

Hoiatused ja ettevaatusabinõud

Enne Triplixam’i võtmist pidage nõu oma arsti või apteekri või meditsiiniõega:

• kui teil on hüpertroofiline kardiomüopaatia (südamelihasehaigus) või neeruarteri stenoos (neerusid verega varustava arteri kitsenemine),
• kui teil on südamepuudulikkus või mõni muu südamehaigus,
• kui teil on märkimisväärne vererõhu tõus (hüpertensiivne kriis),
• kui teil on maksaprobleemid,
• kui teil on kollageenhaigus (nahahaigus), nagu süsteemne erütematoosne luupus või sklerodermia,
• kui teil on ateroskleroos (veresoone seina lupjumine),
• kui teil on vaja minna kõrvalkilpnäärme kontrollile,
• kui teil on podagra,
• kui teil on suhkurtõbi,
• kui teil on piiratud soolasisaldusega dieet või te kasutate kaaliumi sisaldavaid soolaasendajaid (hästi tasakaalustatud kaaliumitase veres on olulise tähtsusega),
• kui te võtate liitiumi või kaaliumi säästvaid diureetikume (spironolaktoon, triamtereen), kuna nende kasutamist koos Triplixam’iga tuleb vältida (vt “Muud ravimid ja Triplixam”),
• kui te olete eakas ja teie annus vajab suurendamist,
• kui teil on esinenud valgustundlikkuse reaktsioone,
• kui te olete mustanahaline võib teil olla suurem angioödeemi esinemissagedus (näo, huulte, suu, keele või kõriturse, mis võib põhjustada neelamis või hingamisraskusi) ja väiksem vererõhku alandav toime,
• kui te olete highflux membraanidega hemodialüüsi saav patsient,
• kui teil on neeruprobleemid või kui te saate dialüüsi,
• kui teie veres on suurenenud hormooni tase, mida nimetatakse aldosterooniks (primaarne aldosteronism),
• kui teie veri on liiga happeline, võib see põhjustada suurenenud hingamissagedust,
• kui teil on aju verevarustuse häire (madal vererõhk ajus),
• kui teil tekib näo, huulte, suu, keele või kõriturse, mis võib põhjustada neelamis või hingamisraskusi (angioödeem) mis tahes ajal ravi jooksul, lõpetage otsekohe ravi ja võtke ühendust oma arstiga,
• kui te kasutate mõnda järgmistest ravimitest, suureneb risk angioödeemi tekkeks:
• ratsekadotriil (kasutatakse kõhulahtisuse raviks),
• siroliimus, everoliimus, temsiroliimus ja teised ravimid, mis kuuluvad nn mTOR inhibiitorite ravimirühma (kasutatakse siirdatud organite äratõukereaktsiooni vältimiseks),
• sakubitriil (saadaval fikseeritud kombinatsioonis valsartaaniga), kasutatakse pikaajaliselt südamepuudulikkuse raviks,
• kui te võtate mõnda alljärgnevat ravimit kõrge vererõhu raviks:
• angiotensiin II retseptori antagonist (AIIRA) (nimetatakse ka sartaanid, nt valsartaan, telmisartaan, irbesartaan), eriti kui teil on suhkurtõvest tingitud neeruprobleemid,
• aliskireen.

Teie arst võib regulaarsete ajavahemike järel kontrollida teie neerutalitlust, vererõhku ja elektrolüütide (nt kaalium) sisaldust veres.

Vt ka teavet lõigus „Ärge võtke Triplixam’i“.

Arst võib lasta teil teha vereanalüüse, et kontrollida, kas naatriumi või kaaliumitase on madal või kaltsiumitase kõrge.

Te peate informeerima oma arsti, kui te arvate end olevat rase (või planeerite rasedust). Triplixam’i ei ole soovitatav kasutada raseduse varases staadiumis ning seda ei tohi kasutada pärast raseduse esimest 3 kuud, kuna see võib selles staadiumis kasutamisel põhjustada tõsist kahju teie lapsele (vt lõik „Rasedus ja imetamine”).

Kui te võtatate Triplixam’i, siis informeerige samuti oma arsti või meditsiinipersonali, kui teil:

• seisab ees kirurgiline operatsioon ja/või anesteesia,
• on hiljuti esinenud kõhulahtisus või oksendamine või olete dehüdreeritud,
• seisab ees dialüüs või LDLaferees (kolesterooli eemaldamine verest aparaadi abil),
• seisab ees desensibiliseeriv ravi, vähendamaks allergiat mesilase või herilase mürgile,
• seisab ees meditsiiniline uuring, kus kasutatakse joodi sisaldavat kontrastainet (aine, mis muudab siseorganid näiteks neer või magu, röntgenis nähtavaks).

Lapsed ja noorukid

Triplixam’i ei tohi kasutada lastel ja noorukitel.

Muud ravimid ja Triplixam

Teatage oma arstile või apteekrile, kui te võtate, olete hiljuti võtnud või kavatsete võtta mis tahes muid ravimeid.

Ärge võtke aliskireeni (kasutatakse kõrge vererõhu raviks) kui teil on diabeet või neeruprobleemid.

Te peaksite vältima Triplixam’i kasutamist:

koos liitiumiga (kasutatakse teatud vaimsete tervisehäirete, nagu mania, maniakaalne depressioon raviks ja depressiooni taastekke korral),

koos kaaliumi säästvate diureetikumidega (nt triamtereen, amiloriid), kaaliumit sisaldavate toidulisandite või kaaliumit sisaldavate soolaasendajatega, teiste ravimitega, mis võivad tõsta kaaliumisisaldust veres (nt hepariin ja kotrimoksasool, mida teatakse ka kui trimetoprim/sulfametoksasool),

koos dandroleeniga (infusioon), mida kasutatakse ka anesteesia käigus tekkida võiva maliigse hüpertermia raviks (sümptomiteks väga kõrge palavik ja lihasjäikus),

koos estramustiiniga (kasutatakse vähi ravis),

koos ravimitega, mida tavaliselt kasutatakse kõhulahtisuse raviks (ratsekadotriil) või siirdatud organi äratõukereaktsiooni vältimiseks (siroliimus, everoliimus, temsiroliimus ja teised ravimid, mis kuuluvad nn mTOR inhibiitorite ravimirühma). Vt lõik „Hoiatused ja ettevaatusabinõud“,

koos sakubitriili/valsartaaniga (kasutatakse pikaajaliseks südamepuudulikkuse raviks). Vt lõigud „Ärge võtke Triplixam’i ja „Hoiatused ja ettevaatusabinõud“,

koos teiste ravimitega, mida kasutatakse kõrge vererõhu raviks: angiotensiini konverteeriva ensüümi inhibiitorid ja angiotensiini retseptori blokaatorid.

Ravi Triplixam’ga võivad mõjutada teised ravimid. Teie arst võib muuta teie ravimi annust ja/või rakendada teisi ettevaatusabinõusid. Kindlasti öelge oma arstile, kui te kasutate mõnda järgnevalt loetletud ravimitest, kuna see võib nõuda erilist ettevaatust:

teised kõrgvererõhutõve ravimid, sealhulgas angiotensiin II retseptori antagonist (AIIRA), aliskireen (vt ka teavet lõikudes „Ärge võtke Triplixam’i“ ja „Hoiatused ja ettevaatusabinõud”) või diureetikumid (ravimid, mis suurendavad neerude poolt toodetava uriini hulka),

südamepuudulikkuse raviks kasutatavad kaaliumi säästvad diureetikumid: eplerenoon ja spironolaktoon annuses 12,5mg kuni 50mg ööpäevas,

anesteetikumid,

joodi sisaldav kontrastaine,

bepridiil (kasutatakse stenokardia raviks),

moksifloksatsiin, sparfloksatsiin (antibiootikum: infektsiooni raviks kasutatav ravim),

metadoon (sõltuvuse raviks),

dofetiliid, ibutiliid, bretüülium, tsisapriid, difemamiil, prokaiinamiid, kinidiin, hüdrokinidiin, disopüramiid, amiodaroon, sotalool (ebaregulaarse südamerütmi raviks),

verapamiil, diltiaseem (südameravimid),

digoksiin või teised südameglükosiidid (südameprobleemide raviks),

rifampitsiin, erütromütsiin, klaritromütsiin (antibiootikumid bakteriaalsete infektsioonide raviks),

itrakonasool, ketokonasool, süstitav amfoteritsiin B (seeninfektsioonide raviks kasutatavad ravimid),

allopurinool (podagra raviks),

misolastiin, terfenadiin või astemisool (antihistamiinikumid heinapalaviku või allergiate raviks),

kortikosteroidid, mida kasutatakse mitmete seisundite, sealhulgas raskekujulise astma ja reumatoidartriidi raviks, ja mittesteroidsed põletikuvastased ravimid (nt ibuprofeen) või salitsülaatide suured annused (nt atsetüülsalitsüülhape),

immunosupressandid (ravimid, mis vähendavad organismi kaitsemehhanismi), mida kasutatakse autoimmuunhäirete raviks või siirdamisjärgselt äratõukeraktsiooni ärahoidmiseks (nt tsüklosporiin, takroliimus),

tetrakosaktiid (kasutatakse Crohni tõve korral),

kullasoolad, eriti intravenoosselt manustatavad (kasutatakse reumatoidartriidi raviks),

halofantriin (kasutatakse teatud malaaria vormide korral),

baklofeen, kasutatakse lihasejäikuse raviks, mis võib ilmneda nt sclerosis multiplex’i korral,

diabeediravimid, nagu insuliin või metformiin,

kaltsiumi tabletid või teised kaltsiumit sisaldavad toidulisandid,

stimuleerivad kõhulahtistid (nt senna),

vähiravimid,

vinkamiin (kasutatakse kognitiivsete häirete sealhulgas mälukaotuse sümptomaatiliseks raviks eakatel),

vaimsete tervisehäirete, nagu depressioon, ärevus, skisofreenia, raviks kasutatavad ravimid (nt tritsüklilised antidepressandid, antipsühhootikumid, imipramiinisarnased antidepressandid, neuroleptikumid),

pentamidiin (kasutatakse kopsupõletiku raviks),

ritonaviir, indinaviir, nelfinaviir (nn proteaasi inhibiitorid, mida kasutatakse HIV raviks),

Hypericum perforatum (naistepuna ürt),

trimetoprim (kasutatakse infektsioonide raviks),

madala vererõhu, šoki või astma raviks kasutatavad ravimid (nt efedriin, noradrenaliin või adrenaliin),

nitroglütseriin ja teised nitraadid, või muud vasodilataatorid, mis võivad vähendada vererõhku.

Triplixam koos toidu ja joogiga

Inimesed, kes kasutavad Triplixam’i, ei tohi samaaegselt kasutada greipfruudi mahla ja greipfruuti. Seda seetõttu, et greipfruudi mahl ja greipfruut võivad põhjustada toimeaine amlodipiini taseme suurenemist veres, mis võib põhjustada ettenägematult Triplixam’i vererõhku langetava toime tugevnemist.

Rasedus ja imetamine

Kui te olete rase, imetate või arvate end olevat rase või kavatsete rasestuda, pidage enne selle ravimi kasutamist nõu oma arsti või apteekriga.

Rasedus

Te peate informeerima oma arsti kui te arvate end olevat rase (või planeerite rasedust).

Teie arst soovitab teil tõenäoliselt lõpetada Triplixam’i kasutamine juba enne rasestumist või kohe pärast rasedaks jäämist ning soovitab teil selle asemel tarvitada mõnda muud ravimit. Triplixam’i ei ole soovitatav kasutada raseduse varases staadiumis ning seda ei tohi kasutada pärast raseduse esimest 3 kuud, kuna see võib kasutamisel pärast raseduse kolmandat kuud põhjustada tõsist kahju teie lapsele.

Imetamine

Informeerige oma arsti, kui te toidate või planeerite alustada lapse rinnaga toitmist. Triplixam’i ei ole soovitatav kasutada imetavatel emadel. Juhul, kui te soovite oma last rinnaga toita, siis soovitab arst teile mõnda muud ravimit, eriti kui soovite imetada vastsündinut või enneaegset imikut.

Autojuhtimine ja masinatega töötamine

Triplixam võib mõjutada teie autojuhtimise või masinate käsitsemise võimet. Kui tabletid tekitavad teil iiveldust, pearinglust, väsimust või põhjustavad peavalu, ärge juhtige autot ega käsitsege masinaid ning võtke otsekohe ühendust oma arstiga.

Triplixam sisaldab naatriumi

Triplixam sisaldab naatriumi vähem kui 1 mmol (23 mg) ühe tableti kohta ehk on põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

Kuidas Triplixam’i võtta

Võtke seda ravimit alati täpselt nii, nagu arst või apteeker on teile selgitanud. Kui te ei ole milleski kindel, pidage nõu oma arsti või apteekriga.

Neelake tablett alla klaasitäie veega, eelistatult hommikul enne sööki. Arst määrab teile sobiliku annuse, milleks on tavaliselt 1 tablett ööpäevas.

Kui te võtate Triplixam’i rohkem kui ette nähtud

Ravimi võtmine suuremas annuses võib põhjustada vererõhu langust ohtlikult madalale tasemele, millega võib vahel kaasneda iiveldus, oksendamine, krambid, pearinglus, uimasus, segasus, oliguuria (normaalsest väiksem uriinieritus), anuuria (uriini ei toodeta või ei eritu). Te võite tunda pearinglust, minestust või nõrkust. Vererõhu langemisel ohtlikult madalale võib ilmneda šokk. Teie nahk muutub jahedaks ja niiskeks ning te võite kaotada teadvuse. Kui te võtate liiga palju Triplixam’i tablette, pöörduge otsekohe arsti poole.

Kui te unustate Triplixam’i võtta

Oluline on võtta ravimit iga päev, kuna regulaarne manustamine on efektiivsem. Juhul kui siiski unustate Triplixam’i võtta, siis võtke järgmine annus tavalisel ajal. Ärge võtke kahekordset annust, kui annus jäi eelmisel korral võtmata.

Kui te lõpetate Triplixam’i võtmise

Kuna kõrge vererõhu ravi on tavaliselt eluaegne, siis pidage kindlasti nõu oma arstiga, enne kui katkestate ravimi võtmise.

Kui teil on lisaküsimusi selle ravimi kasutamise kohta, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega.

Võimalikud kõrvaltoimed

Nagu kõik ravimid, võib ka see ravim põhjustada kõrvaltoimeid, kuigi kõigil neid ei teki.

Kui täheldate endal ükskõik millist järgnevatest kõrvaltoimetest, katkestage ravimi võtmine ja võtke otsekohe ühendust oma arstiga:

• äkiline vilistav hingamine, valu rinnus, hingeldamine või hingamisraskused, (aegajalt) (võib mõjutada kuni 1 inimest 100st)
• silmalaugude, näo või huulte turse, (aegajalt) (võib mõjutada kuni 1 inimest 100st)
• suu, keele ja kõriturse, mis põhjustab hingamisraskusi, (aegajalt) (võib mõjutada kuni 1 inimest 100st)
• raskekujulised nahareaktsioonid, sealhulgas intensiivne nahalööve, nõgestõbi, nahapunetus üle kogu keha, tugev sügelus, villid, nahaketendus ja turse, limaskestade põletik (StevensiJohnsoni sündroom, toksiline epidermaalne nekrolüüs) või teised allergilised reaktsioonid, (väga harv) (võib mõjutada kuni 1 inimest 10000st)
• tugev pearinglus või minestus, (sage) (võib mõjutada kuni 1 inimest 10st)
• südameinfarkt, (väga harv) (võib mõjutada kuni 1 inimest 10000st), eluohtlikud ebaregulaarsed löögid, (teadmata)
• kõhunäärmepõletik, mis võib põhjustada tugevat kõhu ja seljavalu, millega kaasneb halb enesetunne, (väga harv) (võib mõjutada kuni 1 inimest 10000st).

Kõrvaltoimeteks võivad olla, esinemissageduse vähenemise järjekorras:

• Väga sage (võib mõjutada rohkem kui 1 inimest 10st): turse (vedelikupeetus).
• Sage (võib mõjutada kuni 1 inimest 10st):

peavalu, pearinglus, palpitatsioonid (enda südamelöökide tundmine), nahaõhetus, peapööritus, tuimus või surisemise tunne jäsemetes, nägemiskahjustus, topeltnägemine, tinnitus (kumin kõrvus),vererõhu langusest tingitud peapööritustunne, köha, hingeldus, seedetrakti häired (iiveldus, oksendamine, kõhuvalu, maitsetundlikkuse häired, düspepsia või seedimisraskused, kõhulahtisus, kõhukinnisus, muutused soolestikus), allergilised reaktsioonid (nagu nahalööve, sügelus), lihaskrambid, väsimustunne, nõrkus, unisus, pahkluude paistetus.

• Aegajalt (võib mõjutada kuni 1 inimest 100st):

meeleolu muutused, ärevus, depression, unehäired, värinad, lööve, minestamine, valuaistingu kadumine, ebaregulaarne ja/või kiire südame löögisagedus, riniit (kinnine või vesine nina), juuste väljalangemine, purpur (punased laigud nahal), nahavärvuse muutused, sügelev nahk, higistamine, valu rinnus, lihas- või liigesvalu, seljavalu, valu, haigusetunne, neeruprobleemid, urineerimishäired, suurenenud urineerimisvajadus öösel, suurenenud urineerimissagedus, impotentsus, palavik või kõrge temperatuur, ebamugavustunne rinnus või rindade suurenemine meestel, kehakaalu suurenemine või vähenemine, teatud valgete vererakkude arvu suurenemine, kõrge kaaliumitase veres, hüpoglükeemia (väga madal veresuhkru tase), madal naatriumisisaldus veres, vaskuliit (veresoonte põletik), valgustundlikkuse reaktsioonid (naha välimuse muutused) pärast kokkupuudet päikese või kunstliku UVA kiirgusega, villikogumid nahal, käte või jalgade turse, vere kreatiinisisalduse suurenemine ja vere kusihappe sisalduse suurenemine, minestamine, suukuivus.

• Harv (võib mõjutada kuni 1 inimest 1000st):

Segasusseisund, laboratoorsete analüüside näitajate muutused: maksaensüümide taseme suurenemine, seerumi kõrge bilirubiini sisaldus ja psoriaasi süvenemine.

• Väga harv (võib mõjutada kuni 1 inimest 10000st):

valgete vereliblede arvu vähenemine, vereliistakute arvu vähenemine (mis põhjustab kergelt sinikate ja ninaverejooksu teket), aneemia (punaste vereliblede arvu vähenemine), stenokardia (valud rinnus, lõuas ja seljas füüsilise pingutuse korral ja probleemid verevooluga südamesse), eosinofiilne kopsupõletik (harvaesinev kopsupõletik), igemete turse, rasked nahareaktsioonid sealhulgas intensiivne nahalööve, nahapunetus üle kogu keha, tugev sügelus, villid, nahaketendus ja -turse, multiformne erüteem (nahalööve, mis sageli algab punaste sügelevate laikude

ilmumisega näole, kätele või jalgadele), veritsus, tundlikud või paistes igemed, maksafunktsiooni häired, maksapõletik (hepatiit), rasked neeruprobleemid, naha kollasus (ikterus), maopõletik (gastriit), närvide häired, mis võivad põhjustada nõrkust, surinat või tuimust, suurenenud lihaspinge, hüperglükeemia (väga kõrge veresuhkru tase), kõrge kaltsiumisisaldus veres, ajuinsult, mis võib olla seotud ülemäärase vererõhu langusega.

• Teadmata (sagedust ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel):

hepaatiline entsefalopaatia (ajuhaigus, mida põhjustab maksahaigus), häired EKG-s, madal kaaliumisisaldus veres, kui teil esineb süsteemne erütematoosne luupus (kollageenhaiguse tüüp), võib see süveneda.

Lühinägelikkus (müoopia), hägune nägemine.

Värisemine, jäik kehahoiak, maskilaadne nägu, aeglased liigutused ja lohisev, ebakindel kõnnak.

Võivad tekkida muutused laboratoorsete analüüside (vereanalüüsid) näitajates. Teie arst võib teie seisundi jälgimiseks kontrollida teie verepilti.

AKE inhibiitorite kasutamisel võivad tekkida kontsentreeritud uriin (tumedat värvi), iiveldus või oksendamine, lihaskrambid, segasus ja krambihood, mis võivad olla põhjustatud ebaadekvaatsest ADH (antidiureetilise hormooni) sekretsioonist. Kui teil on need sümptomid, võtke ühendust oma arstiga nii kiiresti kui võimalik.

Kõrvaltoimetest teavitamine

Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Kõrvaltoimetest võite ka ise teavitada www.ravimiamet.ee kaudu. Teavitades aitate saada rohkem infot ravimi ohutusest.

Kuidas Triplixam’i säilitada

Hoidke seda ravimit laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

Ärge kasutage seda ravimit pärast kõlblikkusaega, mis on märgitud karbil ja tabletipurgil. Kõlblikkusaeg viitab selle kuu viimasele päevale.

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

Purk 28 ja 30 õhukese polümeerikattega tabletiga: kõlblikkusaeg pärast esmast avamist on 30 päeva. Purk 100 õhukese polümeerikattega tabletiga: kõlblikkusaeg pärast esmast avamist on 100 päeva.

Ärge visake ravimeid kanalisatsiooni ega olmejäätmete hulka. Küsige oma apteekrilt, kuidas visata ära ravimeid, mida te enam ei kasuta. Need meetmed aitavad kaitsta keskkonda.

Pakendi sisu ja muu teave

Mida Triplixam sisaldab

• Toimeained on perindopriilarginiin, indapamiid ja amlodipiin.

Üks Triplixam 5/1,25/5 mg õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 3,395 mg perindopriili, mis vastab 5 mg-le perindopriilarginiinile, 1,25 mg indapamiidi ja 6,935 mg amlodipiinbesilaati, mis vastab 5 mg-le amlodipiinile.

Üks Triplixam 5/1,25/10 mg õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 3,395 mg perindopriili, mis vastab 5 mg-le perindopriilarginiinile, 1,25 mg indapamiidi ja 13,870 mg amlodipiinbesilaati, mis vastab 10 mg-le amlodipiinile.

Üks Triplixam 10/2,5/5 mg õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 6,790 mg perindopriili, mis vastab 10 mg-le perindopriilarginiinile, 2,5 mg indapamiidi ja 6,935 mg amlodipiinbesilaati, mis vastab 5 mg-le amlodipiinile.

Üks Triplixam 10/2,5/10 mg õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 6,790 mg perindopriili, mis vastab 10 mg-le perindopriilarginiinile, 2,5 mg indapamiidi ja 13,870 mg amlodipiinbesilaati, mis vastab 10 mg-le amlodipiinile.

• Teised koostisosad on:
• Tableti sisu: kaltsiumkarbonaadi tärklise segu: kaltsiumkarbonaat 90 %, eelželatiniseeritud maisitärklis 10%, mikrokristalliline tselluloos (E460), naatriumkroskarmelloos (E468), magneesiumstearaat (E572), veevaba kolloidne ränidioksiid, eelželatiniseeritud tärklis.
• Tableti kate: glütserool (E422), hüpromelloos 6mPa.s (E464), makrogool 6000, magneesiumstearaat (E572), titaandioksiid (E 171).

Kuidas Triplixam välja näeb ja pakendi sisu

Triplixam 5/1,25/5 mg on valge, pikliku kujuga õhukese polümeerikattega tablett, 9,75 mm pikk ja 5,16 mm lai, mille ühel poolel on graveering ja teisel poolel .

Triplixam 5/1,25/10 mg on valge, pikliku kujuga õhukese polümeerikattega tablett, 10,7 mm pikk ja 5,66 mm lai, mille ühel poolel on graveering ja teisel poolel .

Triplixam 10/2,5/5 mg on valge, pikliku kujuga õhukese polümeerikattega tablett, 11,5 mm pikk ja 6,09 mm lai, mille ühel poolel on graveering ja teisel poolel .

Triplixam 10/2,5/10 mg on valge, pikliku kujuga õhukese polümeerikattega tablett, 12,2 mm pikk ja 6,46 mm lai, mille ühel poolel on graveering ja teisel poolel .

Tabletid on saadaval karbis 10, 28, 30, 60 (kaks 30 tabletti sisaldava purgiga), 84 (kolm 28 tabletti sisaldava purgiga), 90 (kolm 30 tabletti sisaldava purgiga), 100, 500 (viis 100 tabletti sisaldava purgiga) tableti kaupa.

Kuivatusaine asub tabletipurgi korgis.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

Müügiloa hoidja ja tootja

Müügiloa hoidja:

Les Laboratoires Servier 50, rue Carnot

92284 Suresnes cedex Prantsusmaa

Tootjad:

Servier (Ireland) Industries Ltd

Gorey Road

Arklow - Co. Wicklow

Iirimaa

ja

Les Laboratoires Servier Industrie 905 route de Saran

45520 Gidy

Prantsusmaa

ja

Anpharm Przedsiebiorstwo Farmaceutyczne S.A. 03-236 Warszawa

ul. Annopol 6b Poola

Lisaküsimuste tekkimisel selle ravimi kohta pöörduge palun müügiloa hoidja kohaliku esindaja poole. Servier Laboratories OÜ

Rotermanni 8, 10111 Tallinn Tel: +372 664 5040

See ravimpreparaat on saanud müügiloa Euroopa Majanduspiirkonna liikmesriikides järgmiste

nimetustega:
Austria	TRIPLIXAM, Filmtabletten
Belgia	TRIPLIXAM, comprimé pelliculé
Bulgaaria	TRIPLIXAM, филмирани таблетки
Horvaatia	TRIPLIXAM filmom obložene tablete
Küpros	TRIPLIXAM, επικαλυµµένα µε λεπτό υµένιο δισκία
Tsehhi Vabariik	TRIPLIXAM, potahované tablety
Eesti	TRIPLIXAM
Soome	TRIPLIXAM, kalvopäällysteinen tabletti
Prantsusmaa	TRIPLIXAM, comprimé pelliculé
Kreeka	TRIPLIXAM, επικαλυµµένα µε λεπτό υµένιο δισκία
Iirimaa	TRIPLIXAM film-coated tablets
Itaalia	TRIPLIAM, compresse rivestite con film
Läti	TRIPLIXAM, apvalkotās tabletes
Leedu	TRIPLIXAM, plėvele dengtos tabletės
Luksemburg	TRIPLIXAM, comprimé pelliculé
Malta	TRIPLIXAM film-coated tablets
Holland	TRIPLIXAM, filmomhulde tabletten
Poola	TRIPLIXAM
Portugal	TRIPLIXAM
Rumeenia	TRIPLIXAM comprimate filmate
Slovakkia	TRIPLIXAM, filmom obalené tablety
Sloveenia	TRIPLIXAM filmsko obložene tablete

Infoleht on viimati uuendatud oktoobris 2018.

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Triplixam, 5 mg/1,25 mg/5 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Triplixam, 5 mg/1,25 mg/10 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Triplixam, 10mg/2,5mg/5mg õhukese polümeerikattega tabletid

Triplixam, 10 mg/2,5 mg/10 mg õhukese polümeerikattega tabletid

KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Triplixam 5 mg/1,25 mg/5 mg

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 3,395 mg perindopriili, mis vastab 5 mg-le perindopriilarginiinile, 1,25 mg indapamiidi ja 6,935 mg amlodipiinbesilaati, mis vastab 5 mg-le amlodipiinile.

Triplixam 5 mg/1,25 mg/10 mg

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 3,395 mg perindopriili, mis vastab 5 mg-le perindopriilarginiinile, 1,25 mg indapamiidi ja 13,870 mg amlodipiinbesilaati, mis vastab 10 mg-le amlodipiinile.

Triplixam 10 mg/2,5 mg/5 mg

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 6,790 mg perindopriili, mis vastab 10 mg-le perindopriilarginiinile, 2,5 mg indapamiidi ja 6,935 mg amlodipiinbesilaati, mis vastab 5 mg-le amlodipiinile.

Triplixam 10 mg/2,5 mg/10 mg

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 6,790 mg perindopriili, mis vastab 10 mg-le perindopriilarginiinile, 2,5 mg indapamiidi ja 13,870 mg amlodipiinbesilaati, mis vastab 10 mg-le amlodipiinile.

INN. Perindoprilum, indapamidum, amlodipinum.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett.

Triplixam 5/1,25/5 mg: valge, pikliku kujuga õhukese polümeerikattega tablett, 9,75 mm pikk ja 5,16 mm lai, mille ühel poolel on graveering ja teisel poolel .

Triplixam 5/1,25/10 mg: valge, pikliku kujuga õhukese polümeerikattega tablett, 10,7 mm pikk ja 5,66 mm lai, mille ühel poolel on graveering ja teisel poolel .

Triplixam 10/2,5/5 mg: valge, pikliku kujuga õhukese polümeerikattega tablett, 11,5 mm pikk ja 6,09 mm lai, mille ühel poolel on graveering ja teisel poolel .

Triplixam 10/2,5/10 mg: valge, pikliku kujuga õhukese polümeerikattega tablett, 12,2 mm pikk ja 6,46 mm lai, mille ühel poolel on graveering ja teisel poolel .

KLIINILISED ANDMED

Näidustused

Essentsiaalse hüpertensiooni ravi patsientidel, kellel perindopriil/indapamiidi ja amlodipiini samade annuste koosmanustamine on taganud piisava vererõhu languse.

Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Üks Triplixam’i õhukese polümeerikattega tablett ööpäevas üksikannusena, eelistatult hommikul enne sööki.

Fikseeritud annusega kombinatsioon ei sobi ravi alustamiseks.

Juhul kui on vajalik annuse muutmine, tuleb toimeainete individuaalsed annused tiitrida eraldi.

Eripopulatsioonid

Neerukahjustus (vt lõigud 4.3 ja 4.4)

Raske neerukahjustuse korral (kreatiniini kliirens alla 30 ml/min) on ravi vastunäidustatud. Mõõduka neerukahjustusega patsientidel (kreatiniini kliirens 30...60 ml/min) on Triplixam annustes 10mg/2,5mg /5mg ja 10mg/2,5mg/10mg vastunäidustatud. Ravi soovitatakse alustada toimeainete piisava annuse kombinatsiooniga.

Tavapärane meditsiiniline jälgimine peaks hõlmama sagedast kreatiniini- ja kaaliumitaseme jälgimist. Neerukahjustusega patsientidel (GFR < 60 ml/min/1,73 m) on perindopriili kasutamine koos aliskireeniga vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

Maksakahjustus (vt lõigud 4.3, 4.4 ja 5.2)

Raske maksakahjustuse korral on Triplixam vastunäidustatud.

Kerge kuni mõõduka maksakahjustusega patsientidel tuleb Triplixam´i annustada ettevaatusega, kuna nendel patsientidel ei ole kehtestatud amlodipiini annustamissoovitusi.

Eakad (vt lõik 4.4)

Perindoprilaadi eritumine eakatel on vähenenud (vt lõik 5.2).

Eakaid patsiente tohib Triplixam´iga ravida vastavalt neerufunktsioonile (vt lõik 4.3).

Lapsed

Triplixam´i ohutus ja efektiivsus lastel ja noorukitel ei ole tõestatud. Andmed puuduvad.

Manustamisviis

Suukaudne.

Vastunäidustused

Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

• dialüüsipatsiendid,
• ravimata dekompenseeritud südamepuudulikkusega patsiendid,
• raske neerukahjustus (kreatiniini kliirens alla 30 ml/min),
• mõõdukas neerukahjustus (kreatiniini kliirens alla 60 ml/min) Triplixam´i annuste puhul, mis sisaldavad perindopriili/indapamiidi kombinatsiooni 10mg/2,5mg (sh Triplixam 10mg/2,5mg/5mg ja 10mg/2,5mg/10mg),
• ülitundlikkus toimeainete, teiste sulfoonamiidide, dihüdropüridiini derivaatide, teiste AKE inhibiitorite või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes,
• anamneesis angioödeem (Quincke ödeem), mis on seotud varasema AKEinhibiitori kasutamisega (vt lõik 4.4),
• pärilik/idiopaatiline angioödeem,
• raseduse teine ja kolmas trimester (vt lõigud 4.4 ja 4.6),
• imetamine (vt lõik 4.6),
• hepaatiline entsefalopaatia,
• raske maksakahjustus,
• hüpokaleemia,
• raske hüpotensioon,
• šokk, sh kardiogeenne šokk,
• vasaku vatsakese väljavoolu takistus (nt raske aordistenoos),
• hemodünaamiliselt ebastabiilne südamepuudulikkus pärast ägedat müokardi infarkti,
• Triplixam’i samaaegne kasutamine aliskireeni sisaldavate ravimitega suhkurtõvega või neerukahjustusega (GFR < 60 ml/min/1,73m) patsientidele (vt lõigud 4.5 ja 5.1),
• samaaegne kasutamine sakubitriili/valsartaaniga (vt lõigud 4.4 ja 4.5),
• kehavälised ravimeetodid, mistõttu on tekkinud vere kokkupuude negatiivselt laetud pindadega (vt lõik 4.5),
• märkimisväärne bilateraalne neeruarterite stenoos või unilateraalne stenoos üheainsa neeru olemasolul (vt lõik 4.4).

Kõik allpool toodud hoiatused, mis on seotud ühega toimeainetest, kehtivad ka fikseeritud kombinatsioonpreparaadile Triplixam.

Erihoiatused

Liitium

Liitiumi samaaegne manustamine perindopriili ja indapamiidi kombinatsiooniga ei ole tavaliselt soovitatav (vt lõik 4.5).

Reniin-angiotensiin-aldosterooni süsteemi (RAAS) kahekordne blokaad

On tõendeid, et AKE-inhibiitorite, angiotensiin II retseptori antagonistide või aliskireeni samaaegne kasutamine suurendab hüpotensiooni, hüperkaleemia ja neerutalitluse languse (k.a äge neerupuudulikkus) riski. Seetõttu ei soovitata RAAS-i kahekordset blokaadi AKE-inhibiitorite, angiotensiin II retseptori antagonistide või aliskireeni samaaegse kasutamisega (vt lõigud 4.5 ja 5.1).

Kui kahekordset blokeerivat ravi peetakse vältimatult vajalikuks, tuleb seda teha ainult spetsialisti järelvalve all, jälgides hoolikalt neerutalitlust, elektrolüüte ja vererõhku.

AKE-inhibiitoreid ja angiotensiin II retseptori antagoniste ei tohi kasutada samaaegselt diabeetilise nefropaatiaga patsientidel.

Kaaliumi säästvad ravimid, kaaliumilisandid või kaaliumi sisaldavad soolaasendajad

Perindopriili kombinatsioon kaaliumit säästvate ravimitega, kaaliumilisanditega või kaaliumi sisaldavate soolaasendajatega ei ole soovitatav (vt lõik 4.5).

Neutropeenia/agranulotsütoos/trombotsütopeenia/aneemia

AKE inhibiitorravi saavatel patsientidel on teatatud neutropeenia/agranulotsütoosi, trombotsütopeenia ja aneemia tekkest. Normaalse neerufunktsiooniga patsientidel, kellel ei ole muid komplikatsioone, esineb neutropeeniat harva. Perindopriili tuleb kasutada äärmise ettevaatlikusega veresoonte kollageenhaiguse, immuunosupressantravi, allopurinool- või prokaiinamiidravi või nende komplitseerivate tegurite kombinatsiooni korral, eriti eelneva teadaoleva neerukahjustuse korral. Mõnedel sellistel patsientidel arenes tõsine infektsioon, mis mõnel juhul ei allunud intensiivsele antibiootikumravile. Perindopriili kasutamisel sellistel patsientidel on soovitav perioodiliselt kontrollida leukotsüütide arvu ja patsiente tuleb teavitada, et nad teataksid igast võimalikust infektsiooninähust (nt kurguvalu, palavik) (vt lõik 4.8).

Renovaskulaarne hüpertensioon

Patsientidel, kellel esineb bilateraalne neeruarterite stenoos või unilateraalne stenoos üheainsa neeru olemasolul, on AKE-inhibiitoritega ravi ajal suurenenud risk hüpotensiooni või neerupuudulikkuse tekkeks (vt lõik 4.3). Ravi diureetikumidega võib olla soodustavaks faktoriks. Neerufunktsiooni halvenemine võib ilmneda vaid väikese muutusena plasma kreatiniini sisalduses, isegi patsientide puhul, kellel on unilateraalne neeruarteri stenoos.

Ülitundlikkus/angioödeem

AKE inhibiitoritega, sealhulgas perindopriiliga, ravi saavatel patsientidel on harva teatatud näo, jäsemete, huulte, keele, häälepaelte ja/või kõri angioödeemi tekkest. See võib tekkida ükskõik millal ravi ajal. Sellistel juhtudel tuleb ravi perindopriiliga koheselt katkestada ja jälgida patsienti kuni sümptomite täieliku taandumiseni. Juhtudel, mil turse piirneb näo ja huultega, taandub see tavaliselt ilma ravita, kuigi antihistamiinikumide kasutamine leevendab neid sümptomeid.

Angioödeem, mis on seotud kõritursega, võib osutuda fataalseks. Juhul kui turse haarab keele, häälepaelad või kõri ning võib tekkida hingamistakistus, tuleb otsekohe rakendada esmaabi, mis hõlmab epinefriini subkutaanse lahuse 1:1000 (0,3 ml kuni 0,5 ml) manustamist ja/või hingamisteede avatuna hoidmist.

AKE-inhibiitoritega ravi saavatel mustanahalistel patsientidel on teatatud suuremast angioödeemi esinemissagedusest võrreldes mitte mustanahalistega.

Kui anamneesis on esinenud angioödeemi, mis ei ole seotud AKE inhibiitoriga, siis on suurem tõenäosus angioödeemi tekkeks ravi ajal AKE inhibiitoritega (vt lõik 4.3).

Intestinaalsest angioödeemist on AKE inhibiitoritega ravi saavatel patsientidel teatatud harva. Neil patsientidel on esinenud ülakõhu valu (iivelduse või oksendamisega või ilma); mõnedel juhtudel ei eelnenud sellele näo angioödeemi ja C-1-esteraasi tase oli normaalne. Angioödeem diagnoositi ülakõhu kompuutertomograafia, ultraheli või kirurgilise protseduuri käigus ja sümptomid kadusid pärast AKE inhibiitorite kasutamise lõpetamist. AKE inhibiitoritega ravi saavatel patsientidel, kellel ilmneb ülakõhu valu, peab arvestama intestinaalse angioödeemi diferentsiaaldiagnoosiga.

Perindopriili kasutamine kombinatsioonis sakubitriili/valsartaaniga on vastunäidustatud angioödeemi suurenenud riski tõttu (vt lõik 4.3). Sakubitriili/valsartaani ei tohi võtta enne 36 tunni möödumist pärast perindopriili viimast annust. Kui ravi sakubitriili/valsartaaniga katkestatakse, ei tohi perindopriili võtta enne 36 tunni möödumist pärast sakubitriili/valsartaani viimast annust (vt lõigud 4.3 ja 4.5). NEP-inhibiitorite (nt ratsekadotriil) ja AKE-inhibiitorite samaaegne kasutamine võib samuti suurendada angioödeemi tekkeriski (vt lõik 4.5). Seega perindopriili saavate patsientide puhul tuleb enne NEP-inhibiitoritega (nt ratsekadotriil) ravi alustamist hoolikalt hinnata kasu-riski suhet.

Samaaegne mTOR inhibiitorite (nt siroliimus, everoliimus, temsiroliimus) kasutamine

Patsientidel, kes kasutavad samaaegselt mTOR inhibiitoreid (nt siroliimus, everoliimus, temsiroliimus) võib esineda suurenenud risk angioödeemi tekkeks (nt hingamisteede või keele turse, koos hingamiskahjustusega või ilma) (vt lõik 4.5).

Anafülaktoidsed reaktsioonid desensibiliseeriva ravi ajal

On üksikuid andmeid eluohtlike anafülaktoidsete reaktsioonide kohta patsientidel, kes saavad AKE inhibiitoriga ravi ajal desensibiliseerivat ravi kiletiivaliste (mesilased, herilased) mürgiga. Allergilistel, desensibiliseerivat ravi saavatel patsientidel peab AKE inhibiitoreid kasutama ettevaatlikult. Ravimi kasutamist tuleb vältida immunoteraapia ajal. Reaktsioone saab vältida AKE inhibiitorite ravi ajutise katkestamisega vähemalt 24 tundi enne desensibiliseerivat ravi.

Anafülaktoidsed reaktsioonid LDL-afereesi ajal

Harva on teatatud eluohtlikest anafülaktoidsetest reaktsioonidest AKE inhibiitoritega ravitud patsientidel, kellel on läbi viidud madala tihedusega lipoproteiin (LDL)-aferees dekstraansulfaadiga. Reaktsioone saab vältida AKE inhibiitorravi ajutise katkestamisega enne igat afereesi.

Hemodialüüsi saavad patsiendid

Anafülaktoidsetest reaktsioonidest on teatatud patsientidel, kes on saanud dialüüsi high-flux membraane (nt AN 69®) kasutava dialüsaatoriga ning keda on samal ajal ravitud AKE inhibiitoriga. Selliste patsientide puhul peab kaaluma teistsugust tüüpi dialüüsimembraane või teise klassi kuuluva antihüpertensiivse ravimi kasutamist.

Primaarne aldosteronism

Patsientidel, kellel on primaarne hüperaldosteronism, ei teki üldiselt ravivastust antihüpertensiivsetele ravimitele, mis toimivad reniin-angiotensiin süsteemi kaudu. Seetõttu ei ole selle ravimi kasutamine soovitatav.

Rasedus

Ravi AKE inhibiitoritega ei tohi alustada raseduse ajal. Juhul kui ravi jätkamist AKE inhibiitoritega ei peeta esmavajalikuks, peavad rasestumist planeerivad patsiendid üle minema alternatiivsele antihüpertensiivsele ravile, mille raseduse ajal kasutamise ohutusprofiil on tõestatud. Kui rasedus on avastatud, tuleb ravi AKE inhibiitoritega koheselt katkestada ja vajadusel alustada alternatiivset ravi (vt lõigud 4.3 ja 4.6).

Hepaatiline entsefalopaatia

Maksakahjustuse puhul võivad tiasiiddiureetikumid ja tiasiididele sarnased diureetikumid põhjustada hepaatilist entsefalopaatiat. Kui see avaldub, tuleb diureetikumi manustamine koheselt lõpetada.

Valgustundlikkus

Seoses tiasiidide ja tiasiididele sarnaste diureetikumide kasutamisega on teatatud valgustundlikkuse reaktsioonidest (vt lõik 4.8). Kui valgustundlikkuse reaktsioon ilmneb ravi ajal, on soovitatav ravi lõpetada. Kui diureetikumi manustamine on siiski vajalik, on soovitatav katta kehaosad päikese või kunstliku UVA-kiirguse eest.

Ettevaatusabinõud kasutamisel

Neerufunktsioon

• Raske neerukahjustuse korral (kreatiniini kliirens alla 30 ml/min) on ravi vastunäidustatud.
• Mõõduka neerukahjustusega patsientidel (kreatiniini kliirens alla 60 ml/min) on ravi vastunäidustatud Triplixam’i annuste korral, mis sisaldavad perindopriili/indapamiidi kombinatsiooni annuses 10mg/2,5mg (st Triplixam 10mg/2,5mg/5mg ja 10mg/2,5mg/10mg).
• Teadaoleva neerukahjustuseta hüpertensiivsetel patsientidel, kellel analüüsid näitavad funktsionaalset neerupuudulikkust, tuleb ravi peatada ja võimalusel jätkata ravi väiksema annusega või ainult ühe komponendiga.

Sellistel patsientidel tuleb stabiilse raviperioodi ajal sageli kontrollida kaaliumi ja kreatiniini sisaldust, 2 nädalat pärast ravi alustamist ja seejärel iga kahe kuu järel. Neerupuudulikkus on peamiselt tekkinud raske südamehaigusega patsientidel või kaasuva neeruhaiguse korral, sealhulgas neeruarteri stenoos.

Ravim ei ole üldjuhul soovitatav, kui esineb bilateraalne neeruarteri stenoos või üks funktsioneeriv neer.

• Arteriaalse hüpotensiooni ja/või neerupuudulikkuse oht (südamepuudulikkuse, vee ja elektrolüütide sisalduse vähenemise jne korral): Reniinangiotensiinaldosterooni süsteemi märgatavat stimuleerimist perindopriiliga on eriti täheldatud vee ja elektrolüütide sisalduse väljendunud vähenemise korral (range naatriumivaba dieet või pikaajaline ravi diureetikumidega), algselt madala vererõhuga patsientidel, neeruarteri stenoosi korral, südame paispuudulikkuse korral või tursete ja astsiidiga maksatsirroosi korral.

AKE inhibiitor võib selle süsteemi blokeerida ning põhjustada, eriti esimese annuse manustamisel ning ravi esimesel paaril nädalal, vererõhu järsku langust ja/või kreatiniini sisalduse suurenemist plasmas, mis viitab funktsionaalsele neerupuudulikkusele. Selle algus võib harva olla äge ning tekkeaeg võib olla erinev.

Sellistel juhtudel tuleb ravi alustada väikeste annustega ning ravi käigus annuseid suurendada ettevaatusega. Südame isheemiatõvega või aju veresoonte haigusega patsientidel võib ülemäärane vererõhu langus põhjustada müokardi infarkti või insulti.

• Tiasiiddiureetikumid ja nendega sarnased diureetikumid toimivad täie efektiivsusega ainult juhul, kui neerufunktsioon on normaalne või kergelt häiritud (täiskasvanutel kreatiniini sisaldus vähem kui 25 mg/l, st 220 mikromooli/l).

Eakatel tuleb plasma kreatiniini tasemeid kohandada vastavalt vanusele, kehakaalule ja soole. Diureetikumiga ravi alustamisel põhjustab vee ja naatriumi kaost tekkiv hüpovoleemia glomerulaarfiltratsiooni vähenemist. See võib põhjustada uurea ja kreatiniini sisalduse suurenemist

veres. Selline mööduv funktsionaalne neerupuudulikkus ei oma tagajärgi normaalse neerufunktsiooniga patsientidel, kuid ta võib halvendada olemasolevat neerukahjustust.

• Neerupuudulikkusega patsientidel võib amlodipiini kasutada tavalistes annustes. Amlodipiini tasememuutused plasmas ei korreleeru neerukahjustuste astmega.
• Triplixam’i kombinatsiooni toimet ei ole neerufunktsiooni häirete korral uuritud. Neerukahjustuse korral tuleks järgida selliseid Triplixam’i annuseid, mis vastavad üksikutele toimeainetele eraldi võetuna.

Hüpotensioon ning vee ja naatriumisisalduse vähenemine

• Kaasuva hüponatreemia korral (esineb eriti neeruarteri stenoosiga haigetel) on suurem risk järsu hüpotensiooni tekkeks. Seetõttu tuleb regulaarselt kontrollida kliinilisi nähte, mis viitavad vee ja elektrolüütide sisalduse vähenemisele, mis võivad tekkida näiteks samaaegse oksendamise või kõhulahtisuse korral. Sellistel patsientidel tuleb regulaarselt kontrollida elektrolüütide sisaldust plasmas.

Väljendunud hüpotensiooni korral võib osutuda vajalikuks intravenoosse isotoonilise naatriumkloriidi lahuse infusioon.

Mööduv hüpotensioon ei ole ravi jätkamise vastunäidustuseks. Pärast veremahu ja vererõhu taastamist võib raviga taasalustada kas väiksemates annustes või ainult ühe komponendiga.

• Naatriumi sisalduse vähenemine võib algselt olla asümptomaatiline, mistõttu on vajalik regulaarne kontroll. Naatriumi sisaldust tuleb sagedamini määrata eakatel ja maksatsirroosiga patsientidel (vt lõigud 4.8 ja 4.9).

Mis tahes diureetikumravi võib põhjustada hüponatreemiat, mõnikord väga tõsiste tagajärgedega. Hüponatreemia esinemine koos hüpovoleemiaga võib põhjustada dehüdratsiooni ja ortostaatilist hüpotensiooni. Samaaegne kaaliumioonide kadu võib viia sekundaarse kompensatoorse metaboolse alkaloosi tekkeni: selle toime esinemissagedus ja raskusaste on kerge.

Kaaliumisisaldus

• Indapamiidi, perindopriili ja amlodipiini kombinatsioon ei väldi hüpokaleemia teket, seda eriti diabeediga patsientidel või neerupuudulikkusega patsientidel. Nagu ükskõik millise antihüpertensiivse ravimi kombinatsioonis diureetikumidega tuleb regulaarselt jälgida kaaliumi sisaldust plasmas.
• Mõnedel patsientidel on ilmnenud ravi ajal AKEinhibiitoritega, sealhulgas perindopriiliga, kaaliumisisalduse tõus veres. Hüperkaleemia tekkerisk on suurem patsientidel, kellel on neerupuudulikkus, neerufunktsiooni halvenemine, vanus (> 70aastased), diabetes mellitus, vedeliku tasakaalu häired, eriti dehüdratatsioon, äge südame dekompensatsioon, metaboolne atsidoos ja neil, kes samaaegselt kasutavad kaaliumit säästvaid diureetikume (nt spironolaktoon, eplerenoon, triamtereen või amiloriid), kaaliumilisandeid või kaaliumit sisaldavaid soolaasendajaid; või neil patsientidel, kes kasutavad muid ravimeid, mis tõstavad vere kaaliumisisaldust (nt hepariin, kotrimoksasool, mida teatakse ka kui trimetoprim/sulfametoksasool). Kaaliumilisandite, kaaliumit säästvate diureetikumide või kaaliumit sisaldavate soolaasendajate kasutamine, eriti halvenenud neerufunktsiooniga patsientidel, võib viia vere kaaliumisisalduse märkimisväärse tõusuni. Hüperkaleemia võib põhjustada tõsiseid, mõnikord fataalseid, arütmiaid. Kui eelnevalt mainitud ravimite samaaegset kasutamist peetakse vajalikuks, peab neid kasutama ettevaatlikult ja on soovitatav regulaarselt kontrollida vere kaaliumisisaldust (vt lõik 4.5).
• Kaaliumi sisalduse vähenemine ja hüpokaleemia on tiasiiddiureetikumide ja nendega sarnaste diureetikumide kasutamisel suurimaks ohuks. Kaaliumi sisalduse vähenemist alla 3,4 mmol/l tuleb vältida riskigrupi patsientidel: eakad ja/või raskes üldseisundis patsiendid (olenemata sellest, kas nad võtavad mitut ravimit või mitte), tursete ja astsiidiga maksatsirroosiga patsiendid, koronaarhaiguse ja südamepuudulikkusega patsiendid.

Sellistel juhtudel suurendab hüpokaleemia südameglükosiidide kardiotoksilisust ja südame rütmihäirete ohtu.

Riskigruppi kuuluvad ka kaasasündinud või iatrogeense QT intervalli pikenemisega patsiendid. Hüpokaleemia on bradükardia korral raskeid rütmihäireid (eriti torsade de pointes) soodustavaks faktoriks, mis võib lõppeda surmaga.

Kõigil juhtudel on vajalik sagedasem kaaliumi sisalduse määramine. Esimest korda tuleb kaaliumi sisaldust plasmas määrata esimesel ravinädalal.

Kaaliumi sisalduse vähenemise korral on vajalik korrigeeriv ravi.

Kaltsiumisisaldus

Tiasiiddiureetikumid ja nendega sarnased diureetikumid võivad vähendada kaltsiumi eritumist uriiniga ja põhjustada sellega kerge ja mööduva kaltsiumi sisalduse suurenemise plasmas. Kaltsiumi sisalduse märkimisväärne suurenemine võib olla seotud diagnoosimata hüperparatüreoidismiga. Sellistel juhtudel tuleb enne paratüreoidnäärme funktsiooni uuringut ravi katkestada (vt lõik 4.8).

Renovaskulaarne hüpertensioon

Renovaskulaarse hüpertensiooni ravi on revaskulariseerimine. AKE inhibiitoreid võib kasutada revaskulariseerivat operatsiooni ootavatel patsientidel või nendel, kellel operatsiooni ei ole võimalik teha.

Kui Triplixam’i kirjutatakse välja patsiendile, kellel on või kahtlustatakse neeruarteri stenoosi, tuleb ravi alustada haiglas väikese annusega, jälgides neerufunktsiooni ja kaaliumi sisaldust, sest mõnedel patsientidel on tekkinud funktsionaalne neerupuudulikkus, mis oli ravi katkestamisel pöörduv.

Köha

AKE inhibiitorite kasutamisel on tekkinud kuiv köha. Köha on püsiv ning kaob ravi katkestamisel. Selle sümptomi esinemisel tuleb kaaluda iatrogeenset etioloogiat. Kui siiski eelistatakse ravi jätkata AKE inhibiitoriga, võib seda kaaluda.

Ateroskleroos

Hüpotensiooni oht on kõigil patsientidel, kuid eriline ettevaatus on vajalik südame isheemiatõvega või aju verevarustuse häiretega patsientidel. Nendel juhtudel tuleb ravi alustada väiksemate annustega.

Hüpertensiivne kriis

Amlodipiini ohutus ja efektiivsus hüpertensiivse kriisi korral ei ole tõestatud.

Südamepuudulikkus/raske südamepuudulikkus Südamepuudulikkusega patsiente tuleb ravida ettevaatusega.

Pikaajalises platseebokontrollitud uuringus, kus osalesid raske südamepuudulikkusega patsiendid (NYHA III ja IV aste), oli kopsuturse esinemissagedus amlodipiiniga ravitute rühmas suurem kui platseebot saanutel. Kui patsiendil esineb südame paispuudulikkus, tuleb kaltsiumikanali blokaatorite, sh amlodipiini kasutamisel olla ettevaatlik, sest need ravimid võivad suurendada edaspidist kardiovaskulaarsete tüsistuste riski ja suremust.

Ravi tuleb alustada arsti järelvalvel ja väiksema algannusega raske (IV astme) südamepuudulikkusega patsientidel. Hüpertensiooniga koronaarpuudulikkusega patsientidel ei tohi lõpetada ravi beetaadrenoblokaatoritega: AKE inhibiitorit tuleb manustada lisaks beetaadrenoblokaatorile.

Aordi- või mitraalklapi stenoos/hüpertroofiline kardiomüopaatia

Südame vasaku vatsakese väljavoolu trakti obstruktsiooniga patsientidel tuleb AKE inhibiitoreid kasutada ettevaatlikult.

Diabeedihaiged

Ravi tuleb alustada arsti järelvalvel ja väiksema algannusega insuliinsõltuva diabeediga haigetel (kaaliumi sisalduse spontaanse suurenemise oht).

Diabeedihaigetel, kes kasutavad suukaudseid diabeediravimeid või insuliini, tuleb AKE inhibiitori kasutamise ajal, eriti ravi esimesel kuul, jälgida glükoosisisaldust.

Glükoosi sisalduse määramine on oluline diabeedihaigetel, eriti juhul, kui kaasneb madal kaaliumisisaldus.

Etnilised erinevused

Nagu kõigi teistegi AKE inhibiitorite puhul, võib perindopriili vererõhku alandav mõju olla mustanahaliste juures väiksem kui teistel. Võimalikuks põhjuseks on ilmselt madala reniinitaseme suurem levik mustanahaliste hüpertensiooniga haigete populatsioonis.

Kirurgia/anesteesia

AKE inhibiitorid võivad anesteesia ajal põhjustada hüpotensiooni, eriti juhul, kui kasutatav anesteetikum on hüpotensiivse toimega.

Seetõttu on soovitatav võimalusel katkestada ravi pikatoimelise AKE inhibiitoriga (nagu seda on perindopriil) üks päev enne kirurgilist operatsiooni.

Maksakahjustus

Harvadel juhtudel on AKE inhibiitorite kasutamisel täheldatud sündroomi, mis algab kolestaatilise ikterusega ja viib fulminantse maksanekroosi tekkeni ning (mõnikord) isegi surmani. Sellise sündroomi mehhanism on ebaselge. Patsientidel, kellel tekib ikterus või maksaensüümide aktiivsuse märkimisväärne suurenemine, tuleb ravi AKE inhibiitoriga lõpetada ja jääda arstliku järelvalve alla (vt lõik 4.8)

Maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel on amlodipiini poolväärtusaeg pikenenud ja AUC väärtused suurenenud; annustamissoovitusi ei ole veel antud. Seetõttu tuleb amlodipiinravi alustada annusevahemiku kõige väiksemate annustega ning rakendada ettevaatust nii ravi alustamisel kui annuste suurendamisel. Raske maksakahjustusega patsientidel võib olla vajalik annuse aeglane suurendamine koos patsiendi hoolika jälgimisega.

Triplixam’i kombinatsiooni toimet ei ole maksafunktsiooni häirete korral uuritud. Võttes arvesse iga üksiku toimeaine mõju selles kombinatsioonis, on Triplixam vastunäidustatud raske maksakahjustuse korral ja kerge kuni mõõduka maksakahjustusega patsientidel tuleb kasutada seda ettevaatlikult.

Kusihape

Hüperurikeemiaga patsientidel võivad tekkida podagrahood.

Eakad

Enne ravi alustamist tuleb kontrollida neerufunktsiooni ja määrata kaaliumisisaldus plasmas. Hüpotensiooni vältimiseks peavad algannusele järgnevad annused olenema vererõhu vastusest ravile, seda eriti vee- ja elektrolüütide sisalduse vähenemise korral.

Eakatel patsientidel tuleb amlodipiini annuseid suurendada ettevaatusega (vt lõigud 4.2 ja 5.2).

Abiained Naatriumisisaldus

Triplixam sisaldab naatriumi vähem kui 1 mmol (23 mg) ühe tableti kohta ehk on põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Kliiniliste uuringute andmed on näidanud, et reniin-angiotensiin-aldosterooni süsteemi (RAAS) kahekordne blokaad kombinatsioonravil AKE-inhibiitorite, angiotensiin II retseptori antagonistide või aliskireeniga on seotud kõrvalnähtude, nt hüpotensiooni, hüperkaleemia ja neerutalitluse languse (k.a äge neerupuudulikkus) sagenemisega, võrreldes monoteraapiaga (vt lõigud 4.3, 4.4 ja 5.1).

Hüperkaleemiat indutseerivad ravimid:

Osad ravimid või ravimite rühmad võivad suurendada hüperkaleemia teket: aliskireen, kaaliumisoolad, kaaliumit säästvad diureetikumid, AKE inhibiitorid, angiotensiin II retseptori antagonistid, MSPVA-d, hepariinid, immuunosupresseerivad ained, nagu tsüklosporiin või takroliimus, trimetoprim. Nende ravimite kombineerimine suurendab hüperkaleemia riski.

Samaaegne kasutamine on vastunäidustatud (vt lõik 4.3):

Aliskireen: diabeetikutel või neerukahjustusega patsientidel on risk hüperkaleemia, neerufunktsiooni halvenemise ja kardiovaskulaarse haigestumise ja suremuse riski suurenemiseks.

Kehavälised ravimeetodid: Kehavälised ravimeetodid, mis on põhjustanud vere kokkupuudet negatiivselt laetud pindadega, nt dialüüs või hemofiltratsioon teatud tüüpi high-flux membraanidega (nt polüakrülonitriilmembraanid) ja madala tihedusega lipoproteiin-aferees dekstraansulfaadiga, suurendavad riski anafülaktoidsete reaktsioonide tekkeks (vt lõik 4.3). Kui selline ravi on vajalik, tuleb kaaluda teist tüüpi dialüüsimembraanide või teise klassi kuuluvate antihüpertensiiivsete ravimite kasutamist.

Sakubitriil/valsartaan: Perindopriili samaaegne kasutamine sakubitriili/valsartaaniga on vastunäidustatud, kuna samaaegne neprilüsiini ja AKE inhibeerimine võib suurendada angioödeemi riski. Sakubitriili/valsartaani ei tohi võtta enne 36 tunni möödumist pärast perindopriili viimast annust. Ravi perindopriiliga ei tohi alustada enne 36 tunni möödumist pärast sakubitriili/valsartaani viimast annust (vt lõigud 4.3 ja 4.4).

Samaaegne kasutamine ei ole soovitatav:

	Toimeaine	Teadaolev koostoime järgmise	Koostoime teise ravimiga
		ainega
	perindopriil/	Liitium	Liitiumi ja AKE-inhibiitori koosmanustamisel on teatatud vere
	indapamiid		liitiumi kontsentratsiooni pöörduvast suurenemisest ja toksilisusest.
			Perindopriili ja indapamiidi kombinatsiooni ning liitiumi
			kooskasutamine ei ole soovitatav, kuid juhul kui taoline
			kombinatsioon on vajalik, tuleb hoolikalt jälgida liitiumi sisaldust
			veres (vt lõik 4.4).
	perindopriil	Aliskireen	Teistel patsientidel, peale diabeetikute või neerukahjustusega
			patsientide on suurenenud risk hüperkaleemia, neerufunktsiooni
			halvenemise ja kardiovaskulaarse haigestumise ning suremuse tekkeks
			(vt lõik 4.4).
		Samaaegne ravi AKE inhibiitori	Ateroskleroosi, südamepuudulikkuse või lõpporgani kahjustusega
		ja angiotensiini retseptori	diabeediga patsientidel on kirjanduse andmetel AKE inhibiitori ja
		blokaatoriga	angiotensiini retseptori blokaatori samaaegne manustamine seotud
			hüpotensiooni, sünkoobi, hüperkaleemia ja neerufunktsiooni
			halvenemise (sh äge neerupuudulikkus) sageduse tõusuga, võrreldes
			reniin-angiotensiin-aldosteroon süsteemi aine eraldi kasutamisega.
			Kahekordne blokaad (nt AKE inhibiitori kombineerimisel
			angiotensiin II retseptori antagonistiga) tuleb piirata individuaalselt
			määratletud juhtudele, jälgides neerufunktsiooni, kaaliumi taset ja
			vererõhku (vt lõik 4.4).
		Estramustiin	Suurenenud kõrvaltoimete risk nt angioneurootiline ödeem
			(angioödeem).
		Kaaliumit säästvad ravimid (nt	Hüperkaleemia		(potentsiaalselt		letaalne),	eriti	koos
		triamtereen, amiloriid, ...),	neerukahjustusega (lisanduv hüperkaleemiline toime). Perindopriili
		kaaliumi (soolad)	kasutamine koos eelpool mainitud				ravimitega ei ole soovitatav (vt
			lõik 4.4). Kui samaaegne kasutus on siiski vajalik, tuleb sellise
			kombinatsiooni juures olla ettevaatlik ja jälgida pidevalt vere
			kaaliumisisaldust.		Spironolaktooni			kasutamine
			südamepuudulikkuse korral, vt. „Samaaegne kasutamine, mis nõuab
			erilist hoolikust“.
		Ko-trimoksasool	Patsientidel,	kes	võtavad	samaaegselt		ko-trimoksasooli
		(trimetoprim/sulfametoksasool)	(trimetoprim/sulfametoksasool), võib esineda suurenenud risk
			hüperkaleemia tekkeks (vt lõik 4.4).
	amlodipiin	Dantroleen (infusioon)	Loomadel on pärast verapamiili ja intravenoosse dantroleeni
			manustamist tekkinud hüperkaleemiast tingitud letaalne vatsakeste
			fibrillatsioon ja kardiovaskulaarne kollaps. Hüperkaleemia riski tõttu
			on soovitatav vältida kaltsiumikanali blokaatorite, nt amlodipiini
			samaaegset manustamist maliigse hüpertermia ravi saavatele ja
			maliigsele hüpertermiale kalduvatele patsientidele.

		Greipfruut või greipfruudi mahl			Mõnedel patsientidel võib see suurendada ravimi biosaadavust, mille
					tagajärjel tugevneb vererõhku langetav toime.
	Samaaegne kasutamine, mis nõuab erilist hoolikust:
	Toimeaine		Teadaolev koostoime	Koostoime teise ravimiga
			järgmise ainega
	perindopriil/		Baklofeen	Antihüpertensiivse toime tugevnemine. Tuleb jälgida vererõhku ja vajadusel
	indapamiid			kohandada antihüpertensiivset annust.
			Mittesteroidsed	AKE inhibiitorite manustamisel koos mittesteroidsete põletikuvastaste
			põletikuvastased	ainetega (sh atsetüülsalitsüülhape põletikuvastase annustamisskeemiga, COX-
			ained (sh suurtes	2 inhibiitorid ja mitteselektiivsed MSPVA-d) võib tekkida antihüpertensiivse
			annustes	toime vähenemine. AKE inhibiitorite kasutamine koos mittesteroidsete
			atsetüülsalitsüülhape)	põletikuvastaste ainetega võib põhjustada neerufunktsiooni languse
				suurenenud riski, sh võimalikku ägedat neerupuudulikkust ja kaaliumisisalduse
				tõusu seerumis, eriti olemasoleva neerufunktsiooni langusega patsientidel.
				Seda kombinatsiooni tuleb manustada ettevaatusega, eriti eakatel. Patsientidele
				tuleb manustada küllaldaselt vedelikku ja jälgida neerufunktsiooni pärast
				kombinatsioonravi alustamist ning perioodiliselt ravi ajal.
	perindopriil		Diabeedivastased	Epidemioloogilised uuringud on näidanud, et AKE inhibiitorite ja
			ravimid (insuliin,	diabeediravimite (insuliinid, suukaudsed hüpoglükeemilised ained) samaaegne
			suukaudsed	kasutamine võib suurendada vere glükoosisisaldust langetavat toimet koos
			hüpoglükeemilised	hüpoglükeemia tekkeriskiga. Ilmnes, et selle fenomeni ilmnemine on kõige
			ained)	tõenäolisem kombineeritud ravi esimestel nädalatel ja neerukahjustusega
				patsientidel.
			Kaaliumit	Diureetikume kasutavad patsiendid, eriti need, kellel on soola ja/või vedeliku
			mittesäästvad	puudus, võivad pärast AKE inhibiitorravi alustamist kogeda järsku vererõhu
			diureetikumid	langust. Hüpotensiooni tekkevõimalust võib vähendada, katkestades
				diureetilise ravi, suurendades vedeliku või soola manustamist enne ravi algust
				väikeste, aeglaselt suurenevate perindopriili annustega.
				Arteriaalse hüpertensiooni korral, kui eelnev ravi diureetikumiga on
				põhjustanud soola/vedeliku puudust, tuleb kas diureetikumravi katkestada
				enne AKE inhibiitori manustamist, mille järel võib alustada kaaliumit
				mittesäästva diureetikumiga, või alustada AKE inhibiitori väikse annusega,
				mida järk-järgult suurendatakse.
				Diureetikumidega ravitud südame paispuudulikkuse korral tuleb alustada AKE
				inhibiitori väga väikese annusega, võimalusel pärast kaasneva kaaliumit
				mittesäästva diureetikumi annuse vähendamist.
				Kõigil juhtudel tuleb esimestel ravinädalatel AKE inhibiitoriga jälgida
				neerufunktsiooni (kreatiniini taset).
			Kaaliumit säästvad	Eplerenoon või spironolaktoon annuses 12,5 mg kuni 50 mg ööpäevas ja AKE
			diureetikumid	inhibiitor väikeses annuses:
			(eplerenoon,	Eelnevalt AKE inhibiitorite ja lingudiureetikumidega ravitud II…IV klassi
			spironolaktoon)	südamepuudulikkuse (NYHA), ejektsiooni fraktsioon <40%, korral esineb risk
				potentsiaalselt letaalse hüperkaleemia tekkeks, eriti juhul, kui selle
				kombinatsiooni puhul ei jälgita soovitatud ettekirjutust.
				Enne kombinatsiooniga alustamist tuleb kontrollida hüperkaleemia ja
				neerukahjustuse puudumist.
				Ravi esimese kuu jooksul soovitatakse hoolikalt jälgida esialgu kord nädalas ja
				pärast kord kuus kaleemiat ja kreatineemiat.
			Ratsekadotriil	AKE inhibiitorid (nt perindopriil) põhjustavad teadaolevalt angioödeemi. Selle
				tekkerisk võib olla suurenenud samaaegsel kasutamisel ratsekadotriiliga
				(ravim, mida kasutatakse ägeda kõhulahtisuse raviks).
			mTOR inhibiitorid	Patsientidel, kes kasutavad samaaegselt mTOR inhibiitoreid, võib esineda
			(nt siroliimus,	suurenenud risk angiödeemi tekkeks (vt lõik 4.4).
			everoliimus,
			temsiroliimus)
	indapamiid		Torsade de pointes´t	Hüpokaleemia riski tõttu tuleb indapamiidi manustada ettevaatusega koos
			indutseerivad ravimid	ravimitega, mis indutseerivad torsade de pointes´t:
				- Ia klassi antiarütmikumid (kinidiin, hüdrokinidiin, disopüramiid);
				- III	klassi antiarütmikumid (amiodaroon, dofetiliid, ibutiliid, bretüülium,

Toimeaine		Teadaolev koostoime	Koostoime teise ravimiga
		järgmise ainega
			sotalool);
			- mõned neuroleptikumid (kloorpromasiin, tsüamemasiin, levomepromasiin,
			tioridasiin, trifluoperasiin), bensamiidid (amisulpriid, sulpiriid, sultopriid,
			tiapriid), butürofenoonid (droperidool, haloperidool), teised neuroleptikumid
			(pimosiid);
			- teised ained, nagu bepridiil, tsisapriid, difemaniil, intravenoosne
			erütromütsiin, halofantriin, misolastiin, moksifloksatsiin, pentamidiin,
			sparfloksatsiin, intravenoosne vinkamiin, metadoon, astemisool, terfenadiin.
			Madala kaaliumisisalduse vältimine ja vajadusel korrigeerimine: QT intervalli
			jälgimine.
		Amfoteritsiin B	Suurenenud risk hüpokaleemia tekkeks (aditiivne toime). Nõutav on jälgida ja
		(intravenoosne),	vajadusel korrigeerida kaaliumi sisaldust plasmas. Samaaegse ravi korral
		glüko- ja	südameglükosiididega tuleb sellele erilist tähelepanu pöörata. Kasutada
		mineralokortiko-	mittestimuleerivaid kõhulahtisteid.
		steroidid (süsteemselt
		manustatavad),
		tetrakosaktiid,
		stimuleerivad
		kõhulahtistid
		Südameglükosiidid	Madal kaaliumitase soodustab südameglükosiidi toksilist toimet. Jälgida
			kaaliumi sisaldust plasmas ja EKG-d ning vajadusel kohandada ravi.
		Allopurinool	Samaaegne	kasutamine	koos	indapamiidiga	võib	suurendada
			ülitundlikkusreaktsioonide tekkeriski allopurinooli suhtes.
amlodipiin		CYP3A4	Teadaolevate CYP3A4 indutseerijate samaaegsel manustamisel võib
		indutseerijad	amlodipiini kontsentratsioon kõikuda. Seega tuleb jälgida vererõhku ja
			kaaluda annuse kohandamist teiste ravimite, eriti tugevate CYP3A4
			indutseerijate (nt rifampitsiin, liht-naistepuna), samaaegsel kasutamisel kui ka
			pärast seda.
		CYP3A4 inhibiitorid	Amlodipiini samaaegsel kasutamisel koos mõõduka või tugeva CYP3A4
			inhibiitoriga (proteaasi inhibiitorid, asooli tüüpi seenevastased ained,
			makroliidid nagu erütromütsiin või klaritromütsiin, verapamiil või diltiaseem)
			võivad olulisel määral suurendada ekspositsiooni amlodipiinile. Sellised FK
			variatsioonid võivad eakatel olla kliiniliselt rohkem väljendunud. Seega võib
			olla vajalik patsiendi kliiniline jälgimine ja annuse kohandamine.
			Patsientidel, kes saavad klaritromütsiini samaaegselt amlodipiiniga, suureneb
			hüpotensioonirisk. Amlodipiini samaaegsel kasutamisel klaritromütsiiniga on
			soovitatav patsientide pidev jälgimine.
Samaaegne kasutamine nõuab mõningast ettevaatlikkust:
Toimeaine		Teadaolev koostoime	Koostoime teise ravimiga
		järgmise ainega
perindopriil/		Imipramiini-sarnased	Antihüpertensiivse toime tugevnemine ja suurenenud risk ortostaatiliseks
indapamiid/		antidepressandid	hüpotensiooniks (aditiivne toime).
amlodipiin		(tritsüklilised),
		neuroleptikumid
		Teised	Teiste antihüpertensiivsete ravimite kasutamine võib põhjustada liigset
		antihüpertensiivsed	vererõhu alanemist.
		ravimid
		Glükokortikosteroidid,	Antihüpertensiivse toime nõrgenemine (glükokortikosteroididest põhjustatud
		tetrakosaktiid	soola ja vee retentsioon).
perindopriil		Antihüpertensiivsed	Samaaegne kasutamine nitroglütseriini ja teiste nitraatidega või teiste
		ained ja	vasodilataatoritega võib veelgi langetada vererõhku.
		vasodilataatorid

Toimeaine	Teadaolev koostoime	Koostoime teise ravimiga
	järgmise ainega
	Allopurinool,	Samaaegne kasutamine AKE inhibiitoritega võib suurendada leukopeenia
	tsütostaatikumid või	tekke riski.
	immuunosupressandid,
	süsteemsed
	glükokortikosteroidid
	või prokaiinamiid
	Anesteetilised ravimid	AKE	inhibiitorid	võivad	tugevdada		mõningate		anesteetikumide
		hüpotensiivset toimet.
	Diureetikumid (tiasiidid	Eelnev ravi suures annuses diureetikumiga võib põhjustada veremahu langust
	või lingudiureetikumid)	ja riski hüpotensiooni tekkeks, kui alustatakse ravi perindopriiliga.
	Gliptiinid (linagliptiin,	Suurenenud angioödeemi risk patsientidel, keda ravitakse samaaegselt AKE
	saksagliptiin,	inhibiitoriga, kuna gliptiin vähendab dipeptidüül peptidaas IV (DPP-IV)
	sitagliptiin,	aktiivsust.
	vildagliptiin)
	Sümpatomimeetikumid	Sümpatomimeetikumid		võivad		vähendada		AKE	inhibiitorite
		antihüpertensiivset toimet.
	Kuld	Süstitava kulla (naatriumaurotiomalaat) ja AKE inhibiitori, sh perindopriili,
		koosmanustamine on harva põhjustanud patsientidel nitritoidseid reaktsioone
		(sümptomiteks on näo õhetus, iiveldus, oksendamine ja hüpotensioon).
indapamiid	Metformiin	Suurenenud risk metformiini poolt põhjustatud laktatsidoosi tekkeks tingituna
		diureetikumide, eeskätt lingudiureetikumidega seotud neerufunktsiooni
		puudulikkuse võimalusest. Metformiini ei tohi kasutada juhul, kui seerumi
		kreatiniinisisaldus ületab meestel 15 mg/l (135 mikromooli/l) ja naistel 12
		mg/l (110 mikromooli/l).
	Joodi sisaldavad	Diureetikumide poolt põhjustatud dehüdratsiooni korral suureneb ägeda
	kontrastained	neerupuudulikkuse oht, eriti pärast joodi sisaldavate kontrastainete suurte
		annuste kasutamist. Enne joodi sisaldavate kontrastainete manustamist tuleb
		haige rehüdreerida.
	Kaltsium (soolad)	Hüperkaltseemia oht, kuna uriiniga erituva kaltsiumi hulk on vähenenud.
	Tsüklosporiin	Plasma kreatiniinisisalduse suurenemise oht ilma muutusteta ringleva
		tsüklosporiini sisalduses, isegi vee- ja naatriumivaeguse puudumise korral.
amlodipiin	Atorvastatiin, digoksiin	Kliinilistes koostoimeuuringutes ei mõjutanud amlodipiin atorvastatiini,
	või varfariin	digoksiini ega varfariini farmakokineetikat.
	Takroliimus	Amlodipiiniga koosmanustamisel esineb risk takroliimuse taseme tõusuks
		veres. Et ära hoida takroliimuse toksilisust, tuleb amlodipiinipatsientidel,
		keda ravitakse takroliimusega, jälgida takroliimuse sisaldust veres ja vajaduse
		korral takroliimuse annust kohandada.
	Rapamütsiini märklaua	mTOR inhibiitorid, nagu siroliimus, temsiroliimus ja everoliimus on CYP3A
	(mTOR) inhibiitorid	substraadid. Amlodipiin on nõrk CYP3A4 inhibiitor. mTOR inhibiitoritega
		samaaegsel kasutamisel võib amlodipiin suurendada mTOR inhibiitorite
		kontsentratsiooni.
	Tsüklosporiin	Tsüklosporiini ja amlodipiini koostoimeuuringuid ei ole läbi viidud tervetel
		vabatahtlikel ega teistel populatsioonidel, välja arvatud siirdatud neeruga
		patsientidel, kellel täheldati tsüklosporiini suurenenud (keskmine 0%...40%)
		muutuvat minimaalset kontsentratsiooni. Siirdatud neeruga patsientidel, kes
		saavad	amlodipiini,	tuleks jälgida tsüklosporiini kontsentratsiooni ning
		vajadusel vähendada tsüklosporiini annust.
	Simvastatiin	Korduv 10 mg amlodipiini manustamine samaaegselt 80 mg simvastatiiniga
		põhjustas 77%-lise simvastatiini ekspositsiooni suurenemise võrrelduna
		simvastatiini manustamisega üksinda. Amlodipiini saavatel patsientidel tuleb
		simvastatiini annust piirata 20 mg-ni ööpäevas.

Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Arvestades selles ravimis sisalduvate toimeainete toimet rasedusele ja imetamisele, ei soovitata Triplixam’i raseduse esimesel trimestril kasutada. Raseduse teisel ja kolmandal trimestril on Triplixam’i kasutamine vastunäidustatud.

Triplixam’i kasutamine rinnaga toitmise ajal on vastunäidustatud. Arvestades ravi vajadust emale, tuleb kas imetamine lõpetada või katkestada Triplixam’i kasutamine.

Rasedus

Perindopriil:

AKE inhibiitorite kasutamine raseduse esimesel trimestril ei ole soovitatav (vt lõik 4.4). AKE inhibiitorite kasutamine on vastunäidustatud raseduse teisel ja kolmandal trimestril (vt lõigud 4.3 ja 4.4).

Epidemioloogiline tõendusmaterjal AKE inhibiitorite teratogeensuse riski kohta kasutamise korral raseduse esimesel trimestril ei ole lõplik, kuigi väikest riski suurenemist ei saa siiski välistada. Juhul kui ravi jätkamist AKE inhibiitoriga ei peeta esmavajalikuks, peavad rasestumist planeerivad patsiendid üle minema alternatiivsele antihüpertensiivsele ravile, mille raseduse ajal kasutamise ohutusprofiil on tõestatud. Kui rasedus on avastatud, tuleb ravi AKE inhibiitoritega koheselt katkestada ja vajadusel alustada alternatiivset ravi.

AKE inhibiitori kasutamine raseduse teisel ja kolmandal trimestril indutseerib teadaolevalt inimese lootetoksilisust (neerufunktsiooni vähenemine, oligohüdramnion, koljuluude luustumise peetumine) ja neonataalset toksilisust (neerupuudulikkus, hüpotensioon, hüperkaleemia) (vt lõik 5.3).

Kui AKE inhibiitorit on kasutatud alates raseduse teisest trimestrist, siis on soovitatav ultraheliga uurida neerufunktsiooni ja koljut.

Imikuid, kelle emad on kasutanud AKE inhibiitoreid, peab hoolikalt jälgima hüpotensiooni tekke osas (vt lõigud 4.3 ja 4.4).

Indapamiid:

Indapamiidi kasutamise kohta rasedatel andmed puuduvad või on piiratud hulgal (vähem kui 300 raseda andmed). Tiasiidide pikaajaline kasutamine raseduse kolmandal trimestril võib vähendada veremahtu emal ja seega vähendada ka uteroplatsentaarset verevoolu, mis võib põhjustada fetoplatsentaarset isheemiat ja kasvupeetust. Lisaks on harva teatatud hüpoglükeemiast ja trombotsütopeeniast vastsündinutel, kui kokkupuude ravimiga on olnud vahetult enne sünnitust.

Loomkatsed ei näita otsest või kaudset kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3).

Amlodipiin:

Amlodipiini kasutamise ohutust raseduse ajal ei ole tõestatud.

Loomkatsete käigus täheldati reproduktiivset toksilisust kõrgete annuste kasutamisel (vt lõik 5.3).

Imetamine

Triplixam’i kasutamine rinnaga toitmise ajal on vastunäidustatud

Perindopriil:

Kuna ei ole saadaval infot perindopriili kasutamise kohta rinnaga toitmise ajal, ei ole perindopriil soovitatav ning eelistatult tuleks kasutada alternatiivset ravi, mille ohutuse profiil rinnaga toitmise ajal on paremini tõestatud, eriti kui imetatakse vastsündinut või enneaegset imikut.

Indapamiid:

Andmed indapamiidi/metaboliitide eritumisest rinnapiima on puudulikud. Ilmneda võib ülitundlikkus sulfoonamiidide derivaatide suhtes, hüpokaleemia. Riski vastsündinutele/imikutele ei saa välistada. Indapamiid on tiasiidisarnane diureetikum, mida on imetamise ajal seostatud piimatootmise vähenemisega või isegi lakkamisega.

Amlodipiin:

Amlodipiin eritub rinnapiima. Hinnanguliselt jääb imiku saadav annus ema annusega võrreldes kvartiilide vahemikku 3...7%, maksimaalselt 15%. Amlodipiini toime imikutele ei ole teada.

Fertiilsus

Ühine perindopriili ja indapamiidi korral:

Reproduktsioonitoksilisuse uuringud näitasid toime puudumist fertiilsusele nii emastel kui isastel rottidel (vt lõik 5.3). Toimet inimese fertiilsusele ei ole oodata.

Amlodipiin:

Mõnedel kaltsiumikanali blokaatoritega ravi saavatel patsientidel on teatatud pöörduvatest biokeemilistest muutustest spermatosoidide peas. Kliinilised andmed amlodipiini võimalikust toimest fertiilsusele on puudulikud. Ühes rottidega teostatud uuringus täheldati kõrvaltoimeid isasel rotil (vt lõik 5.3).

Toime reaktsioonikiirusele

Uuringuid Triplixam’i toimest autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele ei ole läbi viidud. Perindopriili ja indapamiid ei mõjuta autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet, kuid mõnedel patsientidel võivad vererõhu langusest tekkida individuaalsed reaktsioonid.

Amlodipiin võib mõjutada kergelt või mõõdukalt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Kui patsiendil tekib pearinglus, peavalu, väsimus, kurnatus või iiveldus, võib reaktsioonivõime olla halvenenud.

Selle tulemusena võib autojuhtimise või masinate käsitsemise võime väheneda. Vajalik on ettevaatus, eriti ravi alguses.

Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimed perindopriili, indapamiidi ja amlodipiini eraldi manustamisel on: pearinglus, peavalu, paresteesia, unisus, maitsetundlikkuse häired, nägemiskahjustus, diploopia, tinnitus, vertiigo, palpitatsioonid, nahaõhetus, hüpotensioon (ja sellega seotud toimed), köha, düspnoe, seedetrakti häired (kõhuvalu, kõhukinnisus, kõhulahtisus, düspepsia, iiveldus, oksendamine, muutused soolestikus), sügelus, lööve, makulopapuloosne lööve, lihasspasmid, pahkluu turse, asteenia, ödeem ja väsimus.

Kõrvaltoimete tabel

Perindopriil-, indapamiid- ja amlodipiinravi ajal on täheldatud ja teatatud järgmistest kõrvaltoimetest, mis on reastatud järgmise esinemissageduse alusel:

Väga sage (≥1/10); sage (≥1/100 kuni <1/10); aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100); harv (≥1/10000 kuni <1/1000), väga harv (<1/10000), teadmata (esinemissagedust ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

	MedDRA			Sagedus
	organsüsteemide	Kõrvaltoimed
	klass		Perindopriil	Indapamiid	Amlodipiin
	Infektsioonid ja	Riniit	Väga harv	-	Aeg-ajalt
	infestatsioonid
		Eosinofiilia	Aeg-ajalt*	-	-
		Agranulotsütoos (vt lõik 4.4)	Väga harv	Väga harv	-
	Vere ja	Aplastiline aneemia	-	Väga harv
		Pantsütopeenia	Väga harv	-	-
	lümfisüsteemi
		Leukopeenia (vt lõik 4.4)	Väga harv	Väga harv	Väga harv
	häired
		Neutropeenia (vt lõik 4.4)	Väga harv	-	-
		Hemolüütiline aneemia	Väga harv	Väga harv	-
		Trombotsütopeenia (vt lõik 4.4)	Väga harv	Väga harv	Väga harv
	Immuunsüsteemi	Ülitundlikkus	-	Aeg-ajalt	Väga harv
	häired

	MedDRA				Sagedus
	organsüsteemide	Kõrvaltoimed
	klass		Perindopriil		Indapamiid		Amlodipiin
		Hüpoglükeemia (vt lõigud 4.4 ja 4.5)	Aeg-ajalt *	-		-
		Hüperkaleemia, mis on pöörduv ravimi võtmise	Aeg-ajalt *	-		-
		katkestamisel (vt lõik 4.4)
	Ainevahetus- ja	Hüponatreemia (vt lõik 4.4)	Aeg-ajalt *		Teadmata
	toitumishäired
		Hüperglükeemia	-	-			Väga harv
		Hüperkaltseemia	-		Väga harv	-
		Kaaliumipeetus koos hüpokaleemiaga, eriti	-		Teadmata	-
		tõsine teatud riskigrupi patsientidel (vt lõik 4.4)
		Unetus	-	-			Aeg-ajalt
	Psühhiaatrilised	Meeleolumuutused (sealhulgas ärevus)	Aeg-ajalt	-			Aeg-ajalt
		Depressioon	-	-			Aeg-ajalt
	häired
		Unehäired	Aeg-ajalt	-		-
		Segasusseisund	Väga harv	-			Harv
		Pearinglus	Sage	-			Sage
		Peavalu	Sage		Harv		Sage
		Paresteesia	Sage		Harv		Aeg-ajalt
		Unisus	Aeg-ajalt*	-			Sage
		Hüpesteesia	-	-			Aeg-ajalt
		Düsgeusia	Sage	-			Aeg-ajalt
		Treemor	-	-			Aeg-ajalt
	Närvisüsteemi	Sünkoop	Aeg-ajalt*		Teadmata		Aeg-ajalt
		Hüpertoonia	-	-			Väga harv
	häired
		Perifeerne neuropaatia	-	-			Väga harv
		Ekstrapüramidaalsed häired	-	-			Teadmata
		(ekstrapüramidaalsündroom)
		Insult, mis võib olla seotud ülemäärase
		hüpotensiooniga kõrge riskiga patsientidel (vt	Väga harv	-		-
		lõik 4.4)
		Hepaatilise entsefalopaatia tekke võimalus	-		Teadmata	-
		maksapuudulikkuse korral (vt lõigud 4.3 ja 4.4)
		Nägemiskahjustus	Sage		Teadmata		Sage
	Silma kahjustused	Diploopia	-		-		Sage
		Müoopia	-		Teadmata		-
		Hägune nägemine	-		Teadmata		-
	Kõrva ja	Tinnitus	Sage		-		Aeg-ajalt
	labürindi	Vertiigo	Sage		Harv		-
	kahjustused
		Palpitatsioonid	Aeg-ajalt*		-		Sage
		Tahhükardia	Aeg-ajalt*		-		-
		Stenokardia (vt lõik 4.4)	Väga harv		-		-
		Arütmia (sealhulgas bradükardia, ventrikulaarne	Väga harv		Väga harv		Aeg-ajalt
	Südame häired	tahhükardia ja kodade virvendusarütmia)
		Müokardiinfarkt, mis võib olla seotud
		ülemäärase hüpotensiooniga kõrge riskiga	Väga harv		-		Väga harv
		patsientidel (vt lõik 4.4)
		Torsade de pointes (potentsiaalselt fataalne) (vt	-		Teadmata		-
		lõigud 4.4 ja 4.5)
		Nahaõhetus	-		-		Sage
	Vaskulaarsed
		Hüpotensioon (ja sellega seotud toimed) (vt lõik	Sage		Väga harv		Aeg-ajalt
	häired	4.4)
		Vaskuliit	Aeg-ajalt*		-		Väga harv
	Respiratoorsed,	Köha (vt lõik 4.4)	Sage		-		Aeg-ajalt
	rindkere ja	Düspnoe	Sage		-		Sage

	MedDRA			Sagedus
	organsüsteemide	Kõrvaltoimed
	klass		Perindopriil	Indapamiid	Amlodipiin
	mediastiinumi	Bronhospasm	Aeg-ajalt	-	-
	häired
		Eosinofiilne kopsupõletik	Väga harv	-	-
		Kõhuvalu	Sage	-	Sage
		Kõhukinnisus	Sage	Harv	Sage
		Kõhulahtisus	Sage	-	Sage
		Düspepsia	Sage	-	Sage
		Iiveldus	Sage	Harv	Sage
	Seedetrakti häired	Oksendamine	Sage	Aeg-ajalt	Aeg-ajalt
		Suukuivus	Aeg-ajalt	Harv	Aeg-ajalt
		Muutused soolestikus	-	-	Sage
		Igemete hüperplaasia	-	-	Väga harv
		Pankreatiit	Väga harv	Väga harv	Väga harv
		Gastriit	-	-	Väga harv
	Maksa ja	Maksapõletik (vt lõik 4.4)	Väga harv	Teadmata	Väga harv
	sapiteede häired	Ikterus	-	-	Väga harv
		Maksafunktsioonihäire	-	Väga harv	-
		Sügelus	Sage	-	Aeg-ajalt
		Lööve	Sage	-	Aeg-ajalt
		Makulopapuloosne lööve		Sage	-
		Urtikaaria (vt lõik 4.4)	Aeg-ajalt	Väga harv	Aeg-ajalt
		Angioödeem (vt lõik 4.4)	Aeg-ajalt	Väga harv	Väga harv
		Alopeetsia	-	-	Aeg-ajalt
		Purpur	-	Aeg-ajalt	Aeg-ajalt
		Naha värvuse muutused	-	-	Aeg-ajalt
	Naha ja	Hüperhidroos	Aeg-ajalt	-	Aeg-ajalt
		Eksanteem	-	-	Aeg-ajalt
	nahaaluskoe
	kahjustused	Valgustundlikkuse reaktsioonid	Aeg-ajalt*	Teadmata	Väga harv
				(vt lõik 4.4)
		Psoriaasi süvenemine	Harv	-	-
		Pemfigoid	Aeg-ajalt*
		Multiforme erüteem	Väga harv	-	Väga harv
		Stevensi-Johnsoni sündroom	-	Väga harv	Väga harv
		Eksfoliatiivne dermatiit	-	-	Väga harv
		Toksiline epidermaalne nekrolüüs	-	Väga harv	Teadmata
		Quincke’s ödeem	-	-	Väga harv
		Lihasspasmid	Sage	-	Sage
		Pahkluu turse	-	-	Sage
	Lihas-skeleti ja	Artralgia	Aeg-ajalt*	-	Aeg-ajalt
	sidekoe	Lihasvalu	Aeg-ajalt*	-	Aeg-ajalt
	kahjustused
		Seljavalu			Aeg-ajalt
		Olemasoleva dissemineerunud luupuse võimalik	-	Teadmata	-
		ägenemine
		Urineerimishäired	-	-	Aeg-ajalt
	Neerude ja	Noktuuria			Aeg-ajalt
		Pollakisuuria			Aeg-ajalt
	kuseteede häired
		Äge neerupuudulikkus	Väga harv	-	-
		Neerupuudulikkus	Aeg-ajalt	Väga harv	-
	Reproduktiivse	Impotentsus	Aeg-ajalt	-	Aeg-ajalt
	süsteemi ja
	rinnanäärme	Günekomastia	-	-	Aeg-ajalt
	häired
	Üldised häired ja	Asteenia	Sage	-	Sage
	manustamiskoha	Väsimus	-	Harv	Sage

	MedDRA			Sagedus
	organsüsteemide	Kõrvaltoimed
	klass		Perindopriil	Indapamiid	Amlodipiin
	reaktsioonid	Turse	-	-	Väga sage
		Rinnavalu	Aeg-ajalt*	-	Aeg-ajalt
		Valu	-	-	Aeg-ajalt
		Halb enesetunne	Aeg-ajalt*	-	Aeg-ajalt
		Perifeerne ödeem	Aeg-ajalt*	-	-
		Palavik	Aeg-ajalt*	-	-
		Kehakaalu tõus	-	-	Aeg-ajalt
		Kehakaalu langus			Aeg-ajalt
		Vere uureasisalduse suurenemine	Aeg-ajalt*	-	-
		Vere kreatiniinisisalduse suurenemine	Aeg-ajalt*	-	-
		Vere bilirubiinisisalduse suurenemine	Harv	-	-
	Uuringud
		Maksaensüümide aktiivsuse tõus	Harv	Teadmata	Väga harv
		Hemoglobiini ja hematokriti väärtuste langus (vt	Väga harv	-	-
		lõik 4.4)
		Pikenenud QT elektrikardiogrammil (vt lõigud	-	Teadmata	-
		4.4 ja 4.5)
		Glükoosisisalduse suurenemine veres	-	Teadmata	-
		Kusihappesisalduse suurenemine veres	-	Teadmata	-
	Vigastus,
	mürgistus ja	Kukkumine	Aeg-ajalt*	-	-
	protseduuri
	tüsistused

* Sagedus on arvestatud kõrvaltoimete kliiniliste uuringute käigus avastatud spontaansete teatiste alusel

Teiste AKE-inhibiitorite kasutamisel on teatatud antidiureetilise hormooni liignõristuse sündroomi (SIADH) tekkest. SIADH on AKE-inhibiitorite, sh perindopriilravi käigus väga harva tekkida võiv komplikatsioon.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest www.ravimiamet.ee kaudu.

Üleannustamine

Info Triplixam’i üleannustamise kohta inimesel puudub.

Perindopriili/indapamiidi kombinatsioon

Sümptomid

Üleannustamise kõige sagedasem kõrvaltoime on hüpotensioon, mis võib vahel esineda samaaegselt koos iivelduse, oksendamise, krampide, pearingluse, unisuse, segasuse, anuuriani progresseeruda võiva oliguuriaga (hüpovoleemiast tingitud). Võivad esineda ka soolade- ja veetasakaalu häired (madal naatriumi- ja kaaliumisisaldus).

Ravi

Esimeseks ravivõtteks peaks olema manustatud ravimi(te) kiire eemaldamine maoloputuse ja/või söepreparaatide manustamise teel. Seejärel tuleks haiglas püüda taastada vedeliku ja elektrolüütide tasakaalu kuni nende näitajate normaliseerumiseni.

Kui tekib raskekujuline hüpotensioon, tuleb patsient paigutada lamavasse asendisse, pea madalamale. Vajadusel tuleb manustada kas intravenoosselt füsioloogilist lahust või kasutada mõnda teist meetodit veremahu taastamiseks.

Perindoprilaat, perindopriili aktiivne vorm, on eemaldatav dialüüsi teel (vt lõik 5.2).

Amlodipiin

Tahtliku üleannustamise kohta inimestel on vähe kogemusi. Sümptomid

Olemasolevad andmed viitavad, et üleannustamine võib tekitada liigset perifeerset vasodilatatsiooni ja tõenäoliselt ka reflekstahhükardiat. On teatatud märkimisväärse ja tõenäoliselt pikenenud süsteemse hüpotensiooni tekkest kuni letaalse lõppega šokini.

Ravi

Amlodipiini üleannustamise tagajärjel tekkinud kliiniliselt oluline hüpotensioon vajab aktiivset kardiovaskulaarset tuge, sealhulgas pidevat südame ja respiratoorse funktsiooni jälgimist, jäsemete ülestõstmist ning tsirkuleeriva vedelikumahu ning uriinierituse jälgimist.

Veresooni ahendavate ainete manustamine võib aidata taastada soonte toonust ja vererõhku, kui nende kasutamine ei ole vastunäidustatud. Kasulik võib olla ka kaltsiumglükonaadi intravenoosne manustamine, kuna sel on vastupidine toime kaltsiumikanali blokaadile.

Mõningatel juhtudel võib kasu olla maoloputusest. On täheldatud, et aktiivsöe manustamine tervetele vabatahtlikele 2 tunni jooksul pärast 10 mg amlodipiini manustamist vähendas amlodipiini imendumist.

Kuna amlodipiin seondub valkudega suurel määral, ei anna dialüüsi tegemine tõenäoliselt mingit kasu.

FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: Angiotensiini konverteeriva ensüümi inhibiitorite teised kombinatsioonid. ATC kood: C09BX01

Triplixam on kolme antihüpertensiivse toimeaine kombinatsioon, millel on üksteist täiendavad mehhanismid hüpertensiooniga patsiendi vererõhu kontrollimiseks. Perindopriilarginiini sool on angiotensiini konverteeriva ensüümi inhibiitor, indapamiid klorosulfamoüülide klassi kuuluv diureetikum ja amlodipiin dihüdropüridiinide rühma kuuluv kaltsiumiiooni sissevoolu inhibiitor Triplixam’i farmakoloogilised omadused tulenevad tema toimeainetest eraldi võetuna. Lisaks tekib perindopriili/indapamiidi kahe toimeaine kombineerimisel aditiivne-sünergistlik toime.

Toimemehhanism

Perindopriil:

Perindopriil on angiotensiini konverteeriva ensüümi (AKE) inhibiitor. Selle ensüümi toimel tekib angiotensiin I-st vasokonstriktoorsete omadustega angiotensiin II. Sellele lisaks stimuleerib perindopriil neerupealistes aldosterooni sekretsiooni ja soodustab vasodilatatiivse toimega bradükiniini lagunemist inaktiivseteks heptapeptiidideks.

Sellest on ka tingitud:

• aldosterooni sekretsiooni vähenemine;
• plasma reniini aktiivsuse tõus, mis on tingitud sellest, et aldosteroon ei edasta enam negatiivse tagasiside signaale;
• perifeerse resistentsuse langus. See toime on väljendunum lihaste ja neerude veresoonkonnas ning kroonilise ravi korral ei kaasne sellega soolade ja veepeetust või reflektoorset tahhükardiat.

Perindopriili antihüpertensiivne toime on olemas ka nendel patsientidel, kellel reniini sisaldus on madal või normis.

Perindopriili toime on tingitud tema aktiivsest metaboliidist, perindoprilaadist. Teised metaboliidid ei ole aktiivsed.

Perindopriil vähendab südame töö koormust:

• tänu veenide vasodilatatsioonile. See efekt on ilmselt tingitud prostaglandiinide metabolismi muutustest: eelkoormuse vähenemine;
• totaalse perifeerse resistentsuse vähenemine: järelkoormuse vähenemine.

Südamepuudulikkusega patsientidel teostatud uuringud on näidanud, et:

• vasaku ja parema vatsakese täitumisrõhk väheneb;
• totaalne perifeerne vastupanu väheneb;
• südame väljutusmaht suureneb ja südame indeks paraneb;
• lokaalne verevool lihastes paraneb.

Koormustestide tulemused on samuti paranenud.

Indapamiid:

Indapamiid on indoolringi sisaldav sulfoonamiidi derivaat, mis farmakoloogilise klassifikatsiooni kohaselt kuulub tiasiiddiureetikumide hulka. Indapamiid pärsib naatriumi reabsorptsiooni neerukoores. Indapamiid suurendab naatriumi ja kloriidide ning vähesel määral ka kaaliumi ja magneesiumi eritumist uriiniga; selle tulemusena suureneb eritatava uriini hulk ja antihüpertensiivne toime.

Amlodipiin:

Amlodipiin on dihüdropüridiinide gruppi kuuluv kaltsiumioonide sisenemisinhibiitor (aeglase kanali blokaator või kaltsiumioonide antagonist), mis takistab kaltsiumioonide transmembraanset transporti südame ja veresoonte silelihasrakkudesse.

Farmakodünaamilised toimed

Perindopriil/indapamiid:

Sõltumata hüpertensiivsete patsientide vanusest alandab perindopriil/indapamiid kombinatsioon annusest sõltuvalt nii süstoolset kui diastoolset vererõhku nii seisvas kui lamavas asendis patsientidel. Kliinilistes uuringutes leiti, et perindopriili ja indapamiidi kooskasutamisel oli vererõhku alandaval toimel sünergiline mõju võrreldes iga toote eraldi manustamisega.

Perindopriil:

Perindopriil toimib aktiivselt kõigi hüpertensiooni raskusastmete (kerge, mõõdukas, raske) korral. Täheldatakse nii süstoolse kui diastoolse rõhu alanemist nii selili kui püstiasendis.

Maksimaalne hüpotensiivne toime saabub 4…6 tundi pärast ühekordset perindopriili annust ja toime püsib 24 tundi.

Angiotensiini konverteeriv ensüüm on blokeeritud ligikaudu 80% ulatuses ka 24 tundi pärast ravimi manustamist.

Ravile reageerivatel patsientidel normaliseerub vererõhk ühekuulise ravimi kasutamise järel ja see efekt jääb püsima ilma toime nõrgenemiseta (tahhüfülaksia).

Ravi katkestamine ei põhjusta hüpertensiooni osas tagasilöögi fenomeni.

Perindopriilil on vasodilatatiivne toime ning ta taastab peamiste arteriaalsete veresoonte elastsuse, korrigeerib resistentsust tagavate arterite histomorfomeetrilisi muutusi ja vähendab vasaku vatsakese hüpertroofiat.

Vajadusel lisatav tiasiidi tüüpi diureetikum põhjustab täiendavat farmakoloogilist sünergismi. Angiotensiini konverteeriva ensüümi inhibiitori ja tiasiiddiureetikumi kombinatsioon vähendab hüpokaleemia riski, mis tekiks juhul, kui kasutataks ainult diureetikumi.

Indapamiid:

Indapamiidil on monoteraapiana kasutades vererõhku alandav toime, mis kestab 24 tundi. See toime ilmneb annustes, mille kasutamisel diureetiline toime on minimaalne.

Ravimi vererõhku langetav toime on proportsionaalne arteriaalse süsteemi elastsuse paranemise ning totaalse ja perifeerse resistentsuse vähenemisega.

Indapamiid vähendab vasaku vatsakese hüpertroofiat.

Tiasiiddiureetikumi ja tiasiidi tüüpi diureetikumi annuse suurendamisel saavutab nende ravimite vererõhku langetav toime maksimumi, samas kui kõrvaltoimed sagenevad ja süveneb nende raskusaste. Kui ravi ei ole efektiivne, ei tohi annust suurendada.

On tõestatud, et hüpertensiivsete patsientide nii lühiajalise, keskmise pikkusega, kui pikaajalise ravi jooksul indapamiid:

• ei mõjuta lipiidide metabolismi: triglütseriide, LDLkolesterooli, HDLkolesterooli,
• ei mõjuta süsivesikute metabolismi, isegi mitte kõrgvererõhutõvega diabeeti põdevatel patsientidel.

Amlodipiin:

Amlodipiini antihüpertensiivne toime tuleneb selle otsesest lõõgastavast toimest veresooneseina silelihastele. Täpset mehhanismi, mille abil amlodipiin põhjustab stenokardiavalude taandumise, ei ole veel määratletud; siiski on teada, et amlodipiin alandab kogu isheemilist koormust kahel järgneval viisil:

Amlodipiin laiendab perifeerseid arterioole, vähendades seega üleüldist perifeerset resistentsust (järelkoormus), mille vastu süda pidevalt töötab. Stabiilse südame löögisageduse korral väheneb alanenud koormusega südames müokardi energiatarbimine ning hapnikuvajadus.

Amlodipiini toimemehhanism hõlmab tõenäoliselt ka peamiste koronaararterite ja –arterioolide laiendamist, seda nii normaalsetes kui ka isheemilistes piirkondades. Veresoonte dilatatsiooni tõttu paraneb hapniku transport südamelihasesse nendel patsientidel, kellel esineb koronaarspasme (Prinzmetali ehk variantstenokardia).

Hüpertensiooniga patsientidel alandab amlodipiini ühekordne annus ööpäevas vererõhku kliiniliselt olulisel määral nii lamavas kui seisvas asendis kogu 24 tunniks. Kuna amlodipiini toime algab aeglaselt, ei esine amlodipiini manustamisel kõrvaltoimena ägedat hüpotensiooni.

Pärast amlodipiini kasutamist ei leitud mingeid metaboolseid kõrvaltoimeid ega muutusi plasmalipiidide osas ning amlodipiini kasutamine on sobiv ka astma-, diabeedi- ning podagrahaigetel.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Triplixam’i toimet haigestumisele ja suremusele ei ole uuritud.

Perindopriil/indapamiid:

Multitsentrilises, randomiseeritud, topeltpimedas kontrollitud uuringus PICXEL hinnati ehhokardiograafia abil perindopriili/indapamiidi kombinatsiooni toimet vasaku vatsakese hüpertroofiale (LVH) võrreldes enalapriili monoteraapiaga.

PICXEL uuringus randomiseeriti vasaku vatsakese hüpertroofiaga (LVH) hüpertensiivsed patsiendid (defineerituna vasaku vatsakese massi indeksina (LVMI) >120 g/m² meestel ja >100 g/m² naistel) üheaastaseks raviks kas perindopriiltertbutüülamiin 2 mg (ekvivalentne 2,5 mg perindopriilarginiinile)/indapamiid 0,625 mg gruppi või enalapriili gruppi (10 mg üks kord ööpäevas). Annust kohandati vastavalt saavutatud vererõhu väärtustele, annusteni 8 mg perindopriiltertbutüülamiini (ekvivalentne 10 mg perindopriil arginiinile) ja 2,5 mg indapamiidi või 40 mg enalapriili üks kord ööpäevas. Ainult 34% katsealustest raviti jätkuvalt 2 mg perindopriiltertbutüülamiini (ekvivalentne 2,5 mg perindopriilarginiinile)/0,625 mg indapamiidiga (versus 20% enalapriili 10 mg).

Ravi lõppedes vähenes randomiseeritud patsientidel LVMI oluliselt rohkem perindopriili/indapamiidi rühmas (-10,1 g/m²), võrreldes enalapriili rühmaga (-1,1 g/m²). LVMI muutuse erinevus rühmade vahel oli -8,3 (95% CI (-11.5,-5.0), p < 0.0001).

Suuremate perindopriili/indapamiidi annuste juures avaldus parem LVMI-t vähendav toime kui perindopriili/indapamiidi 2,5 mg/0,625 mg ja perindopriili/indapamiidi 5 mg/1,25 mg ravimi jaoks on ametlikult kinnitatud.

Süstoolse vererõhu hinnanguline rühmadevaheline keskmine erinevus kogu randomiseeritud populatsioonis oli -5.8 mmHg (95% CI (-7.9, -3.7), p < 0.0001) ja diastoolse vererõhu keskmine erinevus oli vastavalt -2.3 mmHg (95% CI (-3.6,-0.9), p = 0.0004), mis näitab et süstoolne/diastoolne vererõhk langes perindopriili/indapamiidi rühmas oluliselt rohkem.

Uuring ADVANCE oli mitmekeskuseline, rahvusvaheline, randomiseeritud, 2x2 faktoriaalse ülesehitusega uuring, mille eesmärk oli kindlaks määrata perindopriili/indapamiidi fikseeritud kombinatsiooni vs platseebo vererõhku langetava toime tõhusus peamiste makrovaskulaarsete ja

mikrovaskulaarsete tüsistuste suhtes II tüüpi diabeediga patsientidel kui seda kasutati lisaks standardravile (topeltpime võrdlus) ja gliklasiidi toimeainet modifitseeritult vabastaval ravimvormil (MR) baseeruvale intensiivsele glükoosisisaldust langetavale ravistrateegiale (HbA1c sihtväärtus 6,5% või alla selle) vs standardsele glükoosisisaldust vähendavale ravile (PROBE [Prospective Randomised Open study with Blinded Evaluation, pimehindamisega prospektiivne randomiseeritud avatud uuring] disain).

Esmane tulemusnäitaja hõlmas peamiste makrovaskulaarsete (kardiovaskulaarne surm, mittefataalne müokardiinfarkt, mittefataalne insult) ja mikrovaskulaarsete (esmakordselt tekkinud neuropaatia või selle süvenemine, silmahaigus) tüsistusjuhtude kombinatsiooni.

Kokku kaasati uuringusse 11 140 II tüüpi diabeediga patsienti (keskmised väärtused: vanus 66 aastat, kehamassiindeks (KMI) 28 kg/m, diabeedi kestus 8 aastat, HbA1c 7,5% ja süstoolne/diastoolne vererõhk 145/81 mmHg). Nendest 83%-l esines hüpertensioon, 32%-l ja 10%-l oli anamneesis vastavalt makro- või mikrovaskulaarne haigus ning 27%-l esines mikroalbuminuuria. Samaaegne ravi sisaldas vererõhku langetavaid ravimeid (75%), lipiididesisaldust langetavaid ravimeid (35%, peamiselt statiinid 28%), aspiriini või teisi antitrombootilisi ravimeid (47%).

Pärast 6-nädalast sissejuhatavat perioodi, mille käigus saadi avatud ravi perindopriili/indapamiidi kombinatsiooniga ning tavapärast glükoosisisaldust vähendavat ravi, randomiseeriti patsiendid saama platseebot (n=5571) või perindorpiili/indapamiidi kombinatsiooni (n=5569).

Pärast keskmiselt 4,3 aastat kestnud jälgimist saavutati perindopriili/indapamiidiga esmase tulemusnäitaja suhtelise riski märkimisväärne vähenemine 9% võrra (95%CI [0,828;0,996], p=0,041). Selle tagas 14% üldise suremuse (95%CI [0,75;0,98], p=0,025), 18% kardiovaskulaarse suremuse (95%CI [0,68;0,98], p=0,027) ja 21% kõigi renaalsete tüsistuste (95%CI [0,74;0,86], p<0,001) suhtelise riski märkimisväärne vähenemine perindopriili/indapamiidi grupis platseebogrupiga võrreldes.

Huvipakkuvas hüpertensiooniga patsientide alagrupis täheldati kombineeritud peamiste makrovaskulaarsete ja mikrovaskulaarsete tüsistuste suhtelise riski vähenemist 9% võrra perindopriili/indapamiidi grupis platseebogrupiga võrreldes (95%CI [0,82;1,00], p=0,052).

Täheldati ka üldise suremuse suhtelise riski 16% (95%CI [0,73;0,97], p=0,019), kardiovaskulaarse suremuse suhtelise riski 20% (95%CI [0,66;0,97], p=0,023) ja kõikide renaalsete tüsistuste suhtelise riski 20% (95%CI [0,73;0,87], p<0,001) märkimisväärset vähenemist perindopriili/indapamiidi grupis platseebogrupiga võrreldes.

Vererõhku langetava ravi tõhusus ei sõltunud intensiivse glükoosisisaldust vähendava ravistrateegia toimest.

Amlodipiin:

Uuemate medikamentoossete raviskeemide võrdlemiseks viidi läbi randomiseeritud topeltpime haigestumuse/suremuse uuring nimetusega Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT), milles kasutati esmavaliku ravimina amlodipiini annuses 2,5…10 mg ööpäevas (kaltsiumikanali blokaator) või lisinopriili annuses 10…40 mg ööpäevas (AKE inhibiitor) võrreldes tiasiiddiureetikum kloortalidooniga annuses 12,5…25 mg ööpäevas kerge kuni mõõduka hüpertensiooni raviks.

Kokku randomiseeriti ja jälgiti keskmiselt 4,9 aasta jooksul 33 357 hüpertensiooniga patsienti vanuses 55 aastat või rohkem. Neil patsientidel oli vähemalt üks täiendav südame isheemiatõve (coronary heart disease, CHD) riskitegur, sh varasem müokardiinfarkt või insult (> 6 kuud enne uuringusse kaasamist) või muu aterosklerootilise kardiovaskulaarse haiguse dokumenteeritud juht (keskmiselt 51,5%); II tüüpi diabeet (36,1%); HDLkolesterool < 35 mg/dl (11,6%); vasema vatsakese hüpertroofia, diagnoositud elektrokardiogrammi või ehhokardiograafia abil (20,9%); käesolevalt sigarettide suitsetaja (21,9%).

Esmaseks tulemusnäitajaks oli fataalne CHD või mittefataalne müokardiinfarkt. Amlodipiinipõhise ravi ja kloortalidooni põhise ravi esmased tulemusnäitajad ei erinenud olulisel määral: RR 0,98 (95% UI [0,90…1,07] p=0,65). Teiseste tulemusnäitajate seas oli südamepuudulikkuse (kombineeritud kardiovaskulaarse tulemusnäitaja komponent) esinemissagedus oluliselt suurem amlodipiini rühmas, võrreldes kloortalidooni rühmaga (10,2% vs 7,7%, RR 1,38, 95% UI [1,25…1,52] p<0,001). Kuid puudusid erinevused mis tahes põhjusel suremuse osas amlodipiinipõhise ja kloortalidoonipõhise ravi puhul. RR 0,96 (95 % ja UI [0,89…1,02] p=0,20).

Reniin-angiotensiin-aldosterooni süsteemi (RAAS) kahekordse blokaadi kliiniliste uuringute andmed:

Kahes suures randomiseeritud, kontrollitud uuringus (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) ja VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) uuriti kombinatsioonravi AKE-inhibiitori ja angiotensiin II retseptori antagonistiga.

ONTARGET uuring hõlmas eelneva südameveresoonkonna või ajuveresoonkonna haigusega või 2. tüüpi diabeedi ja tõendatud kaasuva elundkahjustusega patsiente. VA NEPHRON-D hõlmas 2. tüüpi diabeedi ja diabeetilise nefropaatiaga patsiente.

Uuringud näitasid olulise kasu puudumist neerude ja/või südameveresoonkonna tulemusnäitajatele ja suremusele, samas täheldati hüperkaleemia, ägeda neerukahjustuse ja/või hüpotensiooni riski suurenemist monoteraapiaga võrreldes.

Tulemused on asjakohased ka teiste AKE-inhibiitorite ja angiotensiin II retseptori antagonistide jaoks, arvestades nende sarnaseid farmakodünaamilisi omadusi.

AKE-inhibiitoreid ja angiotensiin II retseptori antagoniste ei tohi seetõttu kasutada samaaegselt diabeetilise nefropaatiaga patsientidel.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) oli uuring, mis oli kavandatud hindama kasu aliskireeni lisamisest standardravile AKE-inhibiitori või angiotensiin II retseptori antagonistiga 2. tüüpi diabeediga patsientidel, kellel oli krooniline neeruhaigus, südameveresoonkonna haigus või mõlemad. Uuring lõpetati varakult ohutusnäitajate riski tõusu tõttu. Südameveresoonkonnaga seotud surma ja insuldi juhtumeid oli aliskireeni rühmas arvuliselt rohkem kui platseeborühmas ning kõrvalnähtudest ja huvi pakkuvatest tõsistest kõrvalnähtudest (hüperkaleemia, hüpotensioon ja neerutalitluse häire) teatati aliskireeni rühmas sagedamini kui platseeborühmas.

Lapsed:

Andmed Triplixam’i kasutamise kohta lastel puuduvad.

Euroopa Ravimiamet on peatanud kohustuse esitada Triplixam’iga läbi viidud uuringute tulemused laste kõigi alarühmade kohta hüpertensiooni korral (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2).

Farmakokineetilised omadused

Triplixam:

Perindopriili/indapamiidi ja amlodipiini koosmanustamine ei muuda nende farmakokineetilisi omadusi võrreldes nende eraldi manustamisega.

Perindopriil:

Imendumine ja biosaadavus

Perindopriil imendub suukaudse manustamise järgselt kiiresti, plasmakontsentratsiooni maksimum saabub 1 tunni jooksul (perindopriil on eelravim ja peridoprilaat on aktiivne metaboliit). Perindopriili poolestuaeg plasmas on ligikaudu 1tund. Kuna toit vähendab perindopriili muutmist perindoprilaadiks ning sellest tulenevalt ka biosaadavust, tuleks perindopriilarginiini ööpäevane annus manustada hommikuti enne sööki.

Jaotumine

Seondumata perindoprilaadi jaotusruumala on ligikaudu 0,2 l/kg. Perindoprilaat seondub plasmavalkudega, peamiselt angiotensiini konverteeriva ensüümiga (see on kontsentratsioonist sõltuv), 20% ulatuses.

Biotransformatsioon

Perindopriil on eelravim, 27% manustatud ravimist jõuab vereringesse selle aktiivse metaboliidi perindoprilaadina. Lisaks aktiivsele perindoprilaadile tekib veel 5 inaktiivset metaboliiti. Perindoprilaadi maksimaalne plasmakontsentratsioon saabub 3...4 tunni jooksul.

Eritumine

Perindoprilaat eritub uriiniga, mitteseotud fraktsiooni poolväärtusaeg on ligikaudu 17 tundi, mistõttu tasakaalukontsentratsioon saabub 4 päeva jooksul.

Lineaarsus/mittelineaarsus

On tõestatud, et perindopriili annus ja selle kontsentratsioon plasmas on lineaarselt seotud.

Eripopulatsioonid

• Eakad: perindoprilaadi eritumine on vähenenud eakatel ning samuti südame või neerupuudulikkusega patsientidel.
• Neerukahjustus: neerupuudulikkuse korral on soovitatav annuse kohandamine sõltuvalt kahjustuse astmest (kreatiniini kliirens).
• Dialüüsi korral: perindoprilaadi kliirens on 70 ml/min.
• Tsirroosiga patsiendid: perindoprilaadi farmakokineetika on muutunud maksatsirroosiga haigetel, perindopriili maksakliirens on vähenenud poole võrra. Samas ei ole tekkiva perindoprilaadi moodustumine vähenenud ja annust ei ole vaja seega korrigeerida (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

Indapamiid:

Imendumine

Indapamiid imendub kiiresti ja täielikult seedetrakti kaudu.

Inimestel saavutab maksimaalse taseme veres ligikaudu üks tund pärast toote suukaudset manustamist.

Jaotumine

Seondumine plasmavalkudega on 79%.

Metabolism ja eritumine

Eliminatsiooni poolväärtusaeg plasmas on 14...24 tundi (keskmiselt 18 tundi). Korduval manustamisel ravim ei kumuleeru.

Eritub inaktiivsete metaboliitidena peamiselt uriini (70% annusest) ja roojaga (22%).

Eripopulatsioonid

Farmakokineetilised näitajad ei muutu neerupuudulikkusega haigetel.

Amlodipiin:

Imendumine ja biosaadavus

Pärast raviannuste suukaudset manustamist imendub amlodipiin hästi, saavutades maksimaalse taseme veres 6…12 tundi pärast annustamist. Absoluutne biosaadavus on hinnanguliselt vahemikus 64…80%.

Toit ei muuda amlodipiini biosaadavust.

Jaotumine

Jaotusruumala on ligikaudu 21 l/kg. In vitro uuringutes on näidatud, et ligikaudu 97,5% ringlevast amlodipiinist on seondunud plasmavalkudega.

Metabolism

Amlodipiin metaboliseeritakse maksas ulatuslikult inaktiivseteks metaboliitideks, kusjuures 10% ravimist eritub uriinis algühendina ja 60% metaboliitidena.

Eritumine

Plasma eliminatsiooni lõplik poolväärtusaeg varieerub 35-st tunnist 50 tunnini, mis sobib ravimi annustamisega üks kord ööpäevas.

Eripopulatsioonid

• Kasutamine eakatel: amlodipiini maksimaalse plasmakontsentratsiooni saavutamise aeg on nii eakatel kui noorematel patsientidel sarnane. Eakatel patsientidel võib hakata kliirens vähenema, mistõttu võib suureneda AUC ja poolväärtusaeg. Erinevates uuritud vanusegruppides vastasid

AUC ja eliminatsiooni poolväärtusaja tõusu tulemused südamepuudulikkusega patsientidel oodatule.

Prekliinilised ohutusandmed

• Kasutamine maksakahjustusega patsientidel: amlodipiini manustamise kohta maksakahjustusega patsientidele on olemas väga vähe andmeid. Maksapuudulikkusega patsientidel on amlodipiini kliirens aeglustunud, mille tagajärjel pikeneb poolväärtusaeg ja suureneb AUC (ligikaudu 40…60%).

Perindopriil:

Korduvtoksilisuse suukaudsetes uuringutes (rottidel ja ahvidel) olid sihtmärkorganiks neerud, kuid neerukahjustus oli mööduv.

In vitro ja in vivo uuringutes ei ole täheldatud mutageensust.

Reproduktsioonitoksilisuse uuringutes (rotid, hiired, küülikud ja ahvid) ei ilmnenud embrüotoksilisust ega teratogeensust. Siiski on andmeid, et angiotensiini konverteeriva ensüümi inhibiitorid mõjutavad loote arengut hilises faasis, mis võib viia näriliste ja küülikute loote surmani ja kaasasündinud toimeteni: on täheldatud neerukahjustusi ja peri- ning postnataalse suremuse suurenemist. Fertiilsus ei kahjustunud ei isastel ega emastel rottidel.

Kartsinogeensust rottidel ja hiirtel pikaaegsetes uuringutes ei täheldatud.

Indapamiid:

Erinevatele loomaliikidele suukaudselt manustatud suurimate annuste (raviannusest 40 kuni 8000 korda suuremad) korral on näidatud indapamiidi diureetiliste toimete tugevnemist. Olulisemad mürgistuse sümptomid akuutse toksilisuse uuringutes indapamiidiga, mida manustati intravenoosselt või intraperitoneaalselt, olid seotud indapamiidi farmakoloogilise toimega, s.o bradüpnoe ja perifeerne vasodilatatsioon.

Indapamiidil ei ole uuringutes täheldatud mutageenseid ega kartsinogeenseid toimeid. Reproduktiivtoksilisuse uuringud ei näidanud embrüotoksilist ega teratogeenset toimet rottidel, hiirtel ja küülikutel.

Fertiilsus ei halvenenud ei isastel ega emastel rottidel.

Perindopriil/indapamiid:

Perindopriil/indapamiidi kombinatsiooni toksilisus on veidi suurem kui tema komponentidel. Rottidel ei ole suurenenud neerukahjustust leitud. Kombinatsioon on põhjustanud gastrointestinaalset toksilisust koertel ja näib, et tiinetel rottidel on toksiline toime tugevam (võrreldes perindopriiliga).

Siiski, need kõrvaltoimed on esinenud annustes, mis on palju suuremad kui terapeutilised doosid. Prekliinilised uuringud, mis viidi läbi perindopriili ja indapamiidiga eraldi, ei näidanud genotoksilist, kartsinogeenset ega teratogeenset toimet.

Amlodipiin:

Reproduktsiooniuuringutes rottidel ja hiirtel täheldati poegimise hilinemist, poegimise kestuse pikenemist ja pesakondade elulemuse vähenemist annuste juures, mis olid mg/kg alusel ligikaudu 50 korda suuremad kui maksimaalne soovitatav annus inimesel.

1. Rottidel, kes said raviks amlodipiini (isased 64 päeva ja emased 14 päeva enne paaritumist) annustes kuni 10 mg/kg ööpäevas (mis on mg/m2 alusel 8 korda* suurem kui maksimaalne soovitatav annus inimesel - 10 mg), puudus mõju viljakusele. Teises uuringus rottidel, milles isased rotid said 30 päeva jooksul raviks amlodipiinbesilaati annuses, mis oli mg/kg alusel võrreldav inimese annusega, leiti, et plasmas vähenes folliikuleid stimuleeriva hormooni ja testosterooni tase ja vähenes sperma tihedus ja küpsete spermatiidide ja Sertoli rakkude arv.
2. Rottidel ja hiirtel, kes said kahe aasta jooksul raviks amlodipiini koos söögiga kontsentratsioonides, mis andsid ööpäevaseks annusetasemeks arvestuslikult 0,5, 1,25 või 2,5 mg/kg ööpäevas, ei leitud mingeid tõendeid kartsinogeensuse kohta. Suurim annus (hiirtel sama ja rottidel kahekordne* võrreldes mg/m2 alusel maksimaalse soovitatava raviannusega 10 mg) oli ligilähedane maksimaalse talutava annusega hiirte puhul, kuid mitte rottidel.

Mutageensuse uuringutes ei leitud mingeid ravimiga seotud toimeid ei geeni- ega kromosoomitasemel.

*Põhineb patsiendi kehakaalul 50 kg

FARMATSEUTILISED ANDMED

Abiainete loetelu

Tableti sisu:

Kaltsiumkarbonaadi tärklise segu: kaltsiumkarbonaat 90%, eelželatiniseeritud maisitärklis 10% Mikrokristalliline tselluloos (E460)

Naatriumkroskarmelloos (E468) Magneesiumstearaat (E572) Kolloidne veevaba ränidioksiid Eelželatiniseeritud tärklis

Tableti kate:

Glütserool (E422)

Hüpromelloos 6mPa.s (E464)

Makrogool 6000

Magneesiumstearaat (E572)

Titaandioksiid (E 171)

Sobimatus

Ei kohaldata.

Kõlblikkusaeg

3 aastat.

Purk 28 ja 30 õhukese polümeerikattega tabletiga: kõlblikkusaeg pärast esmast avamist on 30 päeva. Purk 100 õhukese polümeerikattega tabletiga: kõlblikkusaeg pärast esmast avamist on 100 päeva.

Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

Pakendi iseloomustus ja sisu

10, 28 või 30 õhukese polümeerikattega tabletti polüpropüleenist purgis, mis sisaldab madala tihedusega polüetüleenist voolavuse vähendajat ja millel on madala tihedusega polüetüleenist kork, mis sisaldab kuivatusainet.

100 õhukese polümeerikattega tabletti kõrgtihedast polüetüleenist purk, millel on polüpropüleenist kork, mis sisaldab kuivatusainet.

Karp sisaldab 10, 28, 30, 60 (kaks 30 tabletti sisaldava purgiga), 84 (kolm 28 tabletti sisaldava purgiga), 90 (kolm 30 tabletti sisaldava purgiga), 100, 500 tabletti (viis 100 tabletti sisaldava purgiga).

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Erinõuded puuduvad.

MÜÜGILOA HOIDJA

Les Laboratoires Servier 50, rue Carnot

92284 Suresnes cedex Prantsusmaa

MÜÜGILOA NUMBRID

Triplixam 5 mg/1,25 mg/5 mg: 835014

Triplixam 5 mg/1,25 mg/10 mg: 834914

Triplixam 10 mg/2,5 mg/5 mg: 835314

Triplixam 10 mg/2,5 mg/10 mg: 835714

ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 27.01.2014

TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

oktoober 2018