RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Targinact, 5 mg/2,5 mg toimeainet prolongeeritult vabastavad tabletid Targinact, 10 mg/5 mg toimeainet prolongeeritult vabastavad tabletid Targinact, 20 mg/10 mg toimeainet prolongeeritult vabastavad tabletid Targinact, 40 mg/20 mg toimeainet prolongeeritult vabastavad tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Targinact, 5 mg/2,5 mg Üks toimeainet prolongeeritult vabastav tablett sisaldab 5 mg oksükodoonvesinikkloriidi, mis vastab 4,5 mg oksükodoonile ning 2,5 mg naloksoonvesinikkloriidi 2,73 mg naloksoonvesinikkloriiddihüdraadina, mis vastab 2,25 mg naloksoonile.

Targinact, 10 mg/5 mg Üks toimeainet prolongeeritult vabastav tablett sisaldab 10 mg oksükodoonvesinikkloriidi, mis vastab 9 mg oksükodoonile ning 5 mg naloksoonvesinikkloriidi 5,45 mg naloksoonvesinikkloriiddihüdraadina, mis vastab 4,5 mg naloksoonile.

Targinact, 20 mg/10 mg Üks toimeainet prolongeeritult vabastav tablett sisaldab 20 mg oksükodoonvesinikkloriidi, mis vastab 18 mg oksükodoonile ning 10 mg naloksoonvesinikkloriidi 10,9 mg naloksoonvesinikkloriiddihüdraadina, mis vastab 9 mg naloksoonile.

Targinact, 40 mg/20 mg Üks toimeainet prolongeeritult vabastav tablett sisaldab 40 mg oksükodoonvesinikkloriidi, mis vastab 36 mg oksükodoonile ning 20 mg naloksoonvesinikkloriidi 21,8 mg naloksoonvesinikkloriiddihüdraadina, mis vastab 18 mg naloksoonile.

INN. Oxycodonum, naloxonum.

Teadaolevat toimet omav abiaine Targinact, 5 mg/2,5 mg Üks toimeainet prolongeeritult vabastav tablett sisaldab 71,8 mg laktoosmonohüdraati. Targinact, 10 mg/5 mg Üks toimeainet prolongeeritult vabastav tablett sisaldab 64,3 mg laktoosmonohüdraati.

Targinact, 20 mg/10 mg Üks toimeainet prolongeeritult vabastav tablett sisaldab 54,5 mg laktoosmonohüdraati.

Targinact, 40 mg/20 mg Üks toimeainet prolongeeritult vabastav tablett sisaldab 109,0 mg laktoosmonohüdraati.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Toimeainet prolongeeritult vabastav tablett.

Targinact, 5 mg/2,5 mg

Sinised piklikud õhukese polümeerikattega tabletid, nominaalpikkusega 9,5 mm, mille ühel küljel on sissepressitud märgistus „OXN” ja teisel küljel „5”.

Targinact, 10 mg/5 mg Valged piklikud õhukese polümeerikattega tabletid, nominaalpikkusega 9,5 mm, mille ühel küljel on sissepressitud märgistus „OXN” ja teisel küljel „10”.

Targinact, 20 mg/10 mg Roosad piklikud õhukese polümeerikattega tabletid, nominaalpikkusega 9,5 mm, mille ühel küljel on sissepressitud märgistus „OXN” ja teisel küljel „20”.

Targinact, 40 mg/20 mg Kollased piklikud õhukese polümeerikattega tabletid, nominaalpikkusega 14 mm, mille ühel küljel on sissepressitud märgistus „OXN” ja teisel küljel „40”.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Ainult opioidanalgeetikumidele alluv tugev valu täiskasvanutel.

Raske või väga raske idiopaatilise rahutute jalgade sündroomiga patsientide sümptomaatiliseks raviks teise rea preparaadina pärast dopaminergilise ravi ebaõnnestumist.

Naloksoon on kombinatsioonile lisatud opioidravist põhjustatud kõhukinnisuse tekke takistamiseks, blokeerides sooltes oksükodooni lokaalse toime opioidiretseptoritele.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Analgeesia Targinact’i analgeetiline efektiivsus on võrdne oksükodoonvesinikkloriidi toimeainet prolongeeritult vabastava tableti ravimvormidega.

Annust tuleb kohandada vastavalt valu intensiivsusele ja patsiendi individuaalsele tundlikkusele. Kui ei ole määratud teisiti, on nende tablettide annustamine järgmine: Täiskasvanud Opioidravi varem mitte saanud patsientidel on tavaline algannus 10 mg/5 mg oksükodoonvesinikkloriidi/naloksoonvesinikkloriidi 12-tunniste intervallidega.

Et hõlbustada annuse tiitrimist opioidravi alustamisel ja individuaalse annuse kohandamisel, on saadaval nõrgema tugevusega ravimvormid.

Patsientidel, kes juba saavad ravi opioididega, võib ravi alustada suuremate annustega, sõltuvalt nende varasemast kogemusest opioididega.

Nende tablettide maksimaalne ööpäevane annus on 160 mg oksükodoonvesinikkloriidi ja 80 mg naloksoonvesinikkloriidi. Maksimaalne ööpäevane annus on mõeldud eelkõige patsientidele, kes on olnud eelnevalt säilitusravil fikseeritud ööpäevase annusega ning kellel on tekkinud vajadus annuse tõstmiseks. Kui kaalutakse annuse tõstmist, tuleb erilist tähelepanu pöörata neerufunktsiooni kahjustusega ning kerge maksakahjustusega patsientidele. Patsientide puhul, kes vajavad suuremaid annuseid, tuleb kaaluda oksükodoonvesinikkloriidi toimeainet prolongeeritult vabastavate tablettide täiendavat manustamist samade ajavahemike järel, võttes arvesse oksükodoonvesinikkloriidi toimeainet prolongeeritult vabastavate tablettide maksimaalset ööpäevast annust 400 mg.

Oksükodoonvesinikkloriidi lisaannuse korral võib kahjustuda naloksoonvesinikkloriidi kasulik toime soolefunktsioonile.

Pärast ravi täielikku lõpetamist nende tablettidega koos sellele järgneva üleviimisega teisele opioidile on oodata soolefunktsiooni halvenemist.

Mõned patsiendid, kes võtavad neid toimeainet prolongeeritult vabastavaid tablette regulaarselt vastavalt raviskeemile, vajavad läbilöögivalude kontrollimiseks toimeainet kiiresti vabastavaid valuvaigisteid. Targinact on toimeainet prolongeeritult vabastav ravimvorm ja ei sobi seetõttu läbilöögivalude raviks. Läbilöögivalu raviks kasutatav nn hädaabiravimi üksikannus peab olema ligikaudu üks kuuendik vastavast oksükodoonvesinikkloriidi ööpäevasest annusest. Kui hädaabiravimit on vaja kasutada rohkem kui kaks korda ööpäevas, siis on see näidustus annuse suuremaks kohandamisele. Selline kohandamine tuleb läbi viia järk-järgult, suurendades iga 1…2 päeva järel oksükodoonvesinikkloriidi/naloksoonvesinikkloriidi annust 5 mg/2,5 mg kaks korda ööpäevas, või vajadusel 2,5 mg/1,25 mg või 10 mg/5 mg kaupa, kuni on saavutatud stabiilne annus. Eesmärgiks on jõuda iga patsiendi puhul individuaalse annuseni, mida manustatakse kaks korda ööpäevas ja mis võimaldab säilitada adekvaatse analgeesia ning kuni valuravi vajadus püsib, kasutada nii vähe hädaabiravimit kui võimalik. 2,5 mg/1,25 mg tablettide kasutamisel tuleb arvestada veidi kõrgenenud (annuskorrigeeritud) maksimaalsete plasmakontsentratsioonidega.

Targinact’i võetakse kindlaksmääratud annuses kaks korda ööpäevas vastavalt fikseeritud ajakavale. Ehkki enamusele patsientidest sobib sümmeetriline manustamine (sama annus hommikuti ja õhtuti) kindla ajakava alusel (iga 12 tunni järel), võib mõnedel patsientidel sõltuvalt nende valu iseloomust olla kasu asümmeetrilisest annustamisest, mis kohandatakse vastavalt nende valumustrile. Üldiselt tuleb valida väikseim valuvaigistava toimega annus.

Mitte-pahaloomulisest kasvajast tingitud valu ravis on oksükodoonvesinikkloriidi /naloksoonvesinikkloriidi piisav annus tavaliselt kuni 40 mg/20 mg ööpäevas, kuid võib olla vajalik kasutada ka suuremaid annuseid.

Annuste jaoks, mida ei saa/ei ole praktiline manustada ühe tugevusega, on see ravim saadaval teiste tugevustega.

Rahutute jalgade sündroom Targinact on näidustatud patsientidele, kellel on rahutute jalgade sündroom esinenud vähemalt 6 kuu jooksul. Rahutute jalgade sündroomi sümptomid peavad olema igapäevased ning esinema päevasel ajal (≥ 4 päeval nädalas). Targinact’i tohib kasutada alles pärast eelneva dopaminergilise ravi ebaõnnestumist. Dopaminergilise ravi ebaõnnestumiseks loetakse ebapiisav esialgne kliiniline ravivastus, aja jooksul ebapiisavaks muutunud ravivastus, sümptomite progresseerumine või vastuvõetamatult talumatud sümptomid vaatamata küllaldastele annustele. Varasem ravi vähemalt ühe dopaminergilise ravimiga peab üldjuhul olema kestnud 4 nädalat. Lühem periood tuleb kõne alla juhul, kui dopaminergilise ravi foonil esinevad talumatud sümptomid. Annustamine tuleb kohandada iga patsiendi individuaalse tundlikkuse järgi.

Rahutute jalgade sündroomiga patsientide ravi Targinact’iga peab toimuma rahutute jalgade sündroomi ravile spetsialiseerunud arsti järelevalve all.

Kui arst ei ole määranud teisiti, manustatakse Targinact’i järgmiselt:

Täiskasvanud Tavaline algannus on 5 mg/2,5 mg oksükodoonvesinikkloriidi/naloksoonvesinikkloriidi 12-tunniste intervallide järel.

Kui patsient vajab suuremaid annuseid, on soovitatav annuse tiitrimine sagedusega üks kord nädalas. Määrava tähtsusega uuringus oli oksükodoonvesinikkloriidi/naloksoonvesinikkloriidi keskmine

ööpäevane annus 20 mg/10 mg. Mõni patsient võib vajada suuremat ööpäevast annust - maksimaalselt kuni 60 mg/30 mg oksükodoonvesinikkloriidi/naloksoonvesinikkloriidi.

Targinact’i võetakse fikseeritud annustes kaks kord ööpäevas vastavalt fikseeritud ajagraafikule. Kuigi enamikule patsientidest sobib ravimi sümmeetriline manustamine (sama annus hommikuti ja õhtuti) fikseeritud ajagraafiku alusel (iga 12 tunni järel), on võimalik, et sõltuvalt konkreetsetest tingimustest sobib mõnele patsiendile paremini ravimi asümmeetriline manustamine, mis on individuaalselt sellele patsiendile kohandatud. Reeglina tuleb kasutada väikseimat toimivat annust.

Annuste jaoks, mida ei saa/ei ole praktiline manustada käesoleva ravimvormi tugevusega, on saadaval selle ravimi teised tugevused.

Analgeesia/rahutute jalgade sündroom

Eakad patsiendid Nagu noorematel täiskasvanutel, tuleb annust kohandada vastavalt valu intensiivsusele ja iga üksiku patsiendi tundlikkusele.

Maksafunktsiooni kahjustusega patsiendid Ühes kliinilises uuringus on tõestatud, et maksakahjustusega patsientidel suurenes nii oksükodooni kui naloksooni kontsentratsioon plasmas. Võrreldes oksükodooniga oli mõju naloksooni kontsentratsioonile tugevam (vt lõik 5.2). Maksakahjustusega patsientidel tekkiva naloksooni suhteliselt kõrge taseme kliiniline tähendus on siiani teadmata. Nende tablettide manustamisel kerge maksakahjustusega patsientidele tuleb rakendada ettevaatust (vt lõik 4.4). Mõõduka ja raske maksakahjustusega patsientidele on Targinact vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

Neerufunktsiooni kahjustusega patsiendid Ühes kliinilises uuringus on tõestatud, et neerukahjustusega patsientidel suurenes nii oksükodooni kui naloksooni kontsentratsioon plasmas (vt lõik 5.2). Võrreldes oksükodooniga oli mõju naloksooni kontsentratsioonile tugevam. Neerukahjustusega patsientidel tekkiva naloksooni suhteliselt kõrge taseme kliiniline tähendus on siiani teadmata. Nende tablettide manustamisel neerukahjustusega patsientidele tuleb rakendada ettevaatust (vt lõik 4.4).

Lapsed Targinact’i ohutus ja efektiivsus alla 18 aasta vanustel lastel ei ole tõestatud. Andmed puuduvad.

Manustamisviis Suukaudne. Neid toimeainet prolongeeritult vabastavaid tablette võetakse kindlaksmääratud annuses kaks korda ööpäevas vastavalt fikseeritud ajakavale.

Toimeainet prolongeeritult vabastavaid tablette võetakse koos toiduga või ilma, piisava koguse vedelikuga. Need tabletid tuleb alla neelata tervelt, neid ei tohi murda, närida ega purustada (vt lõik 4.4).

Ravi eesmärgid ja lõpetamine (analgeesia) Enne ravi alustamist Targinact’iga tuleb valuravi juhiste kohaselt patsiendiga kokku leppida ravistrateegia, sealhulgas ravi kestus ja ravi eesmärgid ning plaan ravi lõpetamiseks. Ravi ajal peab arst olema patsiendiga sageli kontaktis, et hinnata ravi jätkamise vajadust, kaaluda ravi lõpetamist ja vajaduse korral annust kohandada. Kui patsient ravi oksükodooniga enam ei vaja, võib olla soovitav ärajätusümptomite ennetamiseks annust järk-järgult vähendada. Ebapiisava valuvaigistava toime korral tuleb kaaluda hüperalgeesia, tolerantsuse ja olemasoleva haiguse progresseerumise võimalust (vt lõik 4.4).

Kasutamise kestus Neid tablette ei tohi manustada kauem kui see on absoluutselt vajalik.

Rahutute jalgade sündroom Targinact-ravi ajal tuleb patsiendi seisundit kliiniliselt hinnata vähemalt kord iga kolme kuu järel. Ravi tohib jätkata üksnes juhul kui Targinact’i peetakse efektiivseks ja ravist saadav kasu kaalub konkreetse patsiendi puhul üles nii kõrvaltoimed kui ka potentsiaalsed kahjustused. Pärast 1-aastast ravi tuleb enne, kui otsustatakse jätkata rahutute jalgade sündroomi ravi, kaaluda Targinact-ravi katkestamist annuse järk-järgulise vähendamise teel ligikaudu ühe nädala jooksul, et hinnata, kas näidustus ravi jätkamiseks Targinact’iga on alles.

Kui patsient ei vaja enam ravi opioididega, on soovitatav ravi lõpetada annuse järk-järgult vähendamise teel ligikaudu ühe nädala jooksul, mis vähendab riski ärajätureaktsiooni tekkeks (vt lõik 4.4).

4.3 Vastunäidustused

• Ülitundlikkus toimeainete või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes;
• raske respiratoorne depressioon koos hüpoksia ja/või hüperkapniaga;
• raske krooniline obstruktiivne kopsuhaigus;
• cor pulmonale;
• raske bronhiaalastma;
• paralüütiline iileus, mille põhjuseks ei ole opioidravi;
• mõõdukas kuni raske maksakahjustus.

Lisaks rahutute jalgade sündroomi korral:

• anamneesis opioidide kuritarvitamine.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Neid tablette tuleb manustada ettevaatusega patsientidele, kellel esineb:

• raske hingamisfunktsiooni kahjustus;
• uneapnoe;
• kesknärvisüsteemi depressantide samaaegne manustamine (vt allpool ja lõik 4.5);
• monoamiini oksüdaasi inhibiitorite manustamine (MAOI-d, vt allpool ja lõik 4.5);
• tolerantsus, füüsiline sõltuvus ja ärajätunähud (vt allpool);
• psühholoogiline sõltuvus, kuritarvitamise profiil ja ainete ja/või alkoholi kuritarvitamine anamneesis (vt allpool);
• eakad või nõrga tervisega patsiendid;
• peavigastus, koljusisesed kahjustused või suurenenud koljusisene rõhk, ebaselge põhjusega vähenenud teadvustase;
• epileptiline häire või krambisoodumus;
• hüpotensioon;
• hüpertensioon;
• pankreatiit;
• kerge maksakahjustus;
• neerukahjustus;
• opioididest tingitud paralüütiline iileus;
• müksödeem;
• hüpotüreoos;
• Addisoni tõbi (neerupealiste puudulikkus);
• eesnäärme hüpertroofia;
• toksiline psühhoos;
• alkoholism;
• delirium tremens;
• sapikivitõbi;
• olemasolevad kardiovaskulaarsed haigused.

Hingamisdepressioon

Peamine opioidide liigse kasutamisega kaasnev risk on hingamisdepressioon.

Unega seotud hingamishäired Opioidid võivad põhjustada unega seotud hingamishäireid, sh tsentraalne uneapnoe (central sleep apnoea, CSA) ja unega seotud hüpokseemia. Opioidi kasutamine suurendab CSA riski annusest sõltuval viisil. CSA-ga patsientidel tuleb kaaluda opioidi koguannuse vähendamist.

Sedatiivsete ravimite, nagu bensodiasepiinid või sarnased ravimid, samaaegsel kasutamisel esinev risk Opioidide (sh oksükodoonvesinikkloriid) samaaegne kasutamine sedatiivsete ravimitega (nagu bensodiasepiinid või sarnased ravimid) võib põhjustada sedatsiooni, respiratoorset supressiooni, koomat ja surma. Mainitud riskide tõttu tuleb ravimi samaaegsel määramisel koos nende sedatiivsete ravimitega piirduda patsientidega, kellel teisi ravivõimalusi ei saa kasutada. Kui otsustatakse määrata Targinact samaaegselt sedatiivsete ravimitega, tuleb kasutada väikseimat toimivat annust ja ravi kestus peab olema nii lühike kui võimalik. Patsiente tuleb hoolikalt jälgida respiratoorse depressiooni ja sedatsiooni nähtude ja sümptomite suhtes. Sellega seoses on tungivalt soovitatav informeerida patsiente ja nende hooldajaid, et nad oleksid nendest sümptomitest teadlikud (vt lõik 4.5).

MAOI-d Targinact’i tuleb kasutada ettevaatusega patsientidel, kes võtavad MAOI-sid või kes on MAOI-sid kasutanud kahe eelneva nädala jooksul.

Nende tablettide kasutamisel on soovitav ettevaatus, kui rahutute jalgade sündroomiga patsiendil on ka uneapnoe sündroom, sest sellistel patsientidel on respiratoorse depressiooni risk võimendunud. Riski esinemise kohta puuduvad andmed, sest uneapnoega patsiendid välistati kliinilistest uuringutest.

Samuti tuleb rakendada ettevaatust, kui neid tablette manustatakse kerge maksa- või neerukahjustusega patsientidele. Patsientide hoolikas meditsiiniline jälgimine on eriti vajalik raske neerukahjustuse puhul.

Kõhulahtisust võib pidada naloksooni võimalikuks kõrvaltoimeks.

Opioidide tarvitamise häire (kuritarvitamine ja sõltuvus) Opioidide, nagu oksükodoon, korduva manustamise korral võib välja kujuneda tolerantsus ning füüsiline ja/või psühholoogiline sõltuvus. Targinact’i korduv kasutamine võib viia opioidide tarvitamise häire tekkeni. Suuremate annuste ja pikem opioidravi kestus võivad suurendada opioidide tarvitamisest põhjustatud häire tekkimise riski. Targinact’i kuritarvitamine või tahtlik väärtarvitamine võivad viia üleannustamise ja/või surmani. Opioidide tarvitamise häire väljakujunemise risk on suurem patsientidel, kellel on isiklikus või perekondlikus (vanemad või õed/vennad) anamneesis ainete tarvitamise häire (sh alkoholi tarvitamise häire), kes tarvitavad samal ajal tubakat või patsientidel, kellel on isiklikus anamneesis muud psüühikahäired (nt depressioon, ärevushäire ja isiksushäired). Enne ravi alustamist Targinact’iga ja ravi ajal tuleb patsiendiga kokku leppida ravi eesmärgid ja ravi lõpetamise plaan (vt lõik 4.2). Enne ravi ja ravi ajal tuleb patsienti samuti teavitada opioidide tarvitamisest põhjustatud häire nähtudest ja sellega seotud riskidest. Nende nähtude tekkimisel tuleb patsientidel soovitada võtta ühendust oma arstiga.

Patsiente peab jälgima uimasteid otsiva käitumise märkide suhtes (nt liiga varane retsepti uuendamise taotlemine). See hõlmab samaaegselt kasutatavaid opioide ja psühhoaktiivseid ravimeid (nt bensodiasepiinid). Opioidide tarvitamise häire sümptomitega patsientide puhul tuleb kaaluda nõustamist sõltuvushäirete spetsialistiga.

Ravi katkestamine ja ärajätusündroom Targinact’i korduv kasutamine võib viia füüsilise sõltuvuseni ning ravi järsul katkestamisel võib tekkida ärajätusündroom. Kui ravi ei ole enam vajalik, on soovitav vähendada ööpäevast annust järk- järgult, et vältida ärajätusündroomi teket (vt lõik 4.2).

Targinact ei sobi ärajätusümptomite raviks.

Kliiniline kogemus Targinact’i kasutamisega rahutute jalgade sündroomi pikaajaliseks raviks kestusega üle 1 aasta on piiratud (vt lõik 4.2).

Et mitte kahjustada tablettide omadust toimeainet prolongeeritult vabastada, tuleb tabletid alla neelata tervelt, neid ei tohi murda, närida ega purustada. Kui toimeainet prolongeeritult vabastavaid tablette sissevõtmiseks murda, närida või purustada, viib see toimeainete kiirema vabanemiseni ning oksükodoon võib imenduda surmavas annuses (vt lõik 4.9).

Patsiendid, kellel on esinenud unisust ja/või ootamatu uinumise episood, peavad hoiduma autojuhtimisest või masinatega töötamisest. Lisaks sellele tuleks kaaluda ka annuse vähendamist või ravi lõpetamist. Võimalike aditiivsete toimete tõttu on soovitav ettevaatus, kui patsient kasutab koos Targinact’iga ka teisi sedatiivse toimega ravimeid (vt lõigud 4.5 ja 4.7).

Alkoholi ja Targinact’i samaaegne kasutamine võib suurendada Targinact’i kõrvaltoimeid; samaaegset kasutamist tuleb vältida.

Targinact’i ohutuse ja efektiivsuse kohta lastel ja alla 18-aastastel noorukitel ei ole uuringuid läbi viidud. Seetõttu ei ole seda soovitatav kasutada lastel ja alla 18-aastastel noorukitel.

Puudub kliiniline kogemus peritoneaalse kartsinomatoosiga patsientidel või suboklusiivse sündroomiga seedetrakti ja vaagnapiirkonna kaugelearenenud staadiumis vähiga patsientidel. Seetõttu ei ole neid tablette selles populatsioonis soovitatav kasutada.

Neid tablette ei ole soovitatav kasutada enne operatsiooni ja esimese 12…24 operatsioonijärgse tunni jooksul. Postoperatiivselt nende tablettidega ravi alustamise täpne ajastus põhineb iga üksiku patsiendi riski-kasu suhte hoolikal hindamisel sõltuvalt operatsiooni liigist ja ulatusest, valitud anesteesiaprotseduurist, teistest kaasnevatest ravimitest ja patsiendi individuaalsest seisundist.

Igasugune nende tablettide kuritarvitamine ravimisõltlaste poolt on rangelt keelatud. Kui opioidagonisti (nt heroiini, morfiini või metadooni) sõltlane on ravimit kuritarvitanud parenteraalse, intranasaalse või suukaudse manustamise teel, on nende tablettide puhul naloksooni opioidretseptoritele antagonistliku toime tõttu oodata olulisi ärajätusümptomeid või juba olemasolevate ärajätusümptomite tugevnemist (vt lõik 4.9).

Nende tablettide struktuur on kahest polümeerist koosnev maatriks ja see on ette nähtud ainult suukaudseks kasutamiseks. Kui kuritarvitamine toimub parenteraalse süstimise teel, on oodata toimeainet prolongeeritult vabastava tableti koostisainete (eriti talgi) poolt põhjustatud lokaalset kudede nekroosi ja kopsugranuloome või teisi tõsiseid, potentsiaalselt surmaga lõppevaid kõrvaltoimeid. Toimeainet prolongeeritult vabastava tableti tühjenenud maatriks võib olla leitav väljaheites.

Opioidid (nagu oksükodoon) võivad mõjutada hüpotaalamus-hüpofüüs-neerupealise või -sugunäärmete telge. Täheldatud muutuste hulka kuuluvad prolaktiini sisalduse suurenemine seerumis ja kortisooli ning testosterooni taseme langus plasmas. Võimalik on kliiniliste sümptomite avaldumine nende hormonaalsete muutuste tagajärjel.

Patsientidel, kes on saanud pikaajalist opioidravi, võib üleviimine Targinact’ile esialgu põhjustada ärajätusümptomeid või kõhulahtisust.

Esineda võib hüperalgeesia (eriti suurte annuste kasutamisel), mis ei allu järgnevale oksükodooni annuse tõstmisele. Vajalikuks võib osutuda oksükodooni annuse vähendamine või mõne teise opioidi kasutamine.

Maksa ja sapiteede häired

Oksükodoon võib põhjustada Oddi sulgurlihase talitlushäiret ja spasmi, suurendades seega sapiteede

sümptomite ja pankreatiidi riski. Seetõttu tuleb pankreatiidi ja sapiteede haigustega patsientidele oksükodoon/naloksooni manustada ettevaatusega. Targinact’i kasutamisel võib dopingukontrolli analüüsi vastus olla positiivne. Targinact’i kasutamine dopinguainena võib ohustada tervist.

Ravim sisaldab laktoosi. Harvaesineva päriliku galaktoositalumatusega, täieliku laktaasipuudulikkusega või glükoos-galaktoosi malabsorptsiooniga patsiendid ei tohi seda ravimit kasutada.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Opioidide samaaegne kasutamine sedatiivsete ravimitega (nagu bensodiasepiinid või sarnased ravimid) suurendab sedatsiooni, respiratoorse supressiooni, kooma ja surma riski KNS pidurdavate toimete liitumise tõttu (vt lõik 4.4). Samaaegsel kasutamisel tuleb piirata annust ja manustamise kestust (vt lõik 4.4). KNS pidurdavate ravimite hulka kuuluvad, kuid mitte ainult: teised opioidid, gabapentinoidid, nagu pregabaliin, anksiolüütikumid, uinutid ja rahustid (sh bensodiasepiinid), antidepressandid, antipsühhootikumid, antihistamiinikumid ja antiemeetikumid.

Oksükodooni samaaegne manustamine antikolinergiliste või antikolinergilise toimega ravimitega (nt tritsüklilised antidepressandid, antihistamiinikumid, antipsühhootikumid, lihaslõõgastid, Parkinsoni tõve vastased ravimid) võib põhjustada antikolinergiliste kõrvaltoimete suurenemist.

Targinact’i tuleb kasutada ettevaatusega patsientidel, kes võtavad MAOI-sid või kes on MAOI-sid kasutanud kahe eelneva nädala jooksul.

Oksükodooni samaaegne manustamine serotoniini ainevahetust mõjutavate ainetega, näiteks selektiivse serotoniini tagasihaarde inhibiitori (SSRI) või serotoniini ja noradrenaliini tagasihaarde inhibiitoriga (SNRI), võib põhjustada serotoniini toksilisust. Serotoniini toksilisuse sümptomiteks võivad olla vaimse seisundi muutused (nt agiteeritus, hallutsinatsioonid, kooma), autonoomne ebastabiilsus (nt tahhükardia, labiilne vererõhk, hüpertermia), neuromuskulaarsed häired (nt hüperrefleksia, koordinatsioonihäired, jäikus) ja/või seedetrakti sümptomid (nt iiveldus, oksendamine, kõhulahtisus). Neid ravimeid kasutavatel patsientidel tuleb olla oksükodooni kasutamisel ettevaatlik ja võib olla vajalik annust vähendada.

Alkohol võib tugevdada Targinact’i farmakodünaamilisi toimeid; samaaegset kasutamist tuleb vältida.

Isikutel, kellele on samaaegselt manustatud oksükodooni ja kumariin-antikoagulante, on täheldatud kliiniliselt olulisi INR (International Normalized Ratio e rahvusvaheline standardsuhe) mõlemasuunalisi muutusi. Oksükodoon metaboliseerub peamiselt läbi CYP3A4 raja ning osaliselt läbi CYP2D6 raja (vt lõik 5.2). Nende metaboolsete radade aktiivsust võivad inhibeerida või indutseerida erinevad kaasuvalt manustatud ravimid või toidu komponendid. Võib olla vajalik Targinact’i annust vastavalt muuta.

CYP3A4 inhibiitorid, nagu makroliidantibiootikumid (nt klaritromütsiin, erütromütsiin, telitromütsiin), asool-tüüpi seenevastased ravimid (nt ketokonasool, vorikonasool, itrakonasool, posakonasool), proteaasi inhibiitorid (nt ritonaviir, indinaviir, nelfinaviir, sakvinaviir), tsimetidiin ja greipfruudi mahl võivad põhjustada oksükodooni kliirensi vähenemise, mis võib viia oksükodooni plasmakontsentratsiooni suurenemiseni. Võib olla vajalik nende tablettide annuse vähendamine ning järgnev annuse korduvtiitrimine.

CYP3A4 indutseerijad, nagu rifampitsiin, karbamasepiin, fenütoiin ja naistepuna võivad indutseerida oksükodooni metabolismi ning põhjustada plasmakliirensi tõusu, mille tulemuseks on oksükodooni

plasmakontsentratsiooni vähenemine. Tuleb olla ettevaatlik ning sümptomite üle piisava kontrolli saavutamiseks võib olla vajalik annuse edasine tiitrimine.

Teoreetiliselt võivad CYP2D6 aktiivsust inhibeerivad ravimid, nagu paroksetiin, fluoksetiin ja kinidiin põhjustada oksükodooni kliirensi vähenemise, mis võib viia oksükodooni plasmakontsentratsiooni tõusuni. Kaasuv CYP2D6 inhibiitorite manustamine ei mõjutanud oluliselt oksükodooni eritumist ning samuti puudus mõju oksükodooni farmakodünaamilisele toimele.

In vitro metabolismi uuringutest nähtub, et oksükodooni ja naloksooni vahel ei ole oodata kliiniliselt olulisi koostoimeid. Tõenäosus kliiniliselt oluliste koostoimete tekkeks on minimaalne, kui oksükodooni/naloksooni kombinatsiooni kasutatakse koos paratsetamooli, atsetüülsalitsüülhappe või naltreksooniga terapeutilistes kontsentratsioonides.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus Puuduvad andmed Targinact’i kasutamise kohta rasedatel naistel või sünnituse ajal. Piiratud andmed oksükodooni kasutamisest inimraseduse jooksul ei tõenda kaasasündinud väärarengute riski suurenemist. Naloksooni puhul on olemasolevad kliinilised andmed kasutamisest raseduse ajal ebapiisavad. Siiski on naloksooni süsteemne ekspositsioon naistel pärast nende tablettide kasutamist suhteliselt vähene (vt lõik 5.2). Nii oksükodoon kui naloksoon läbivad platsentat. Oksükodooni ja naloksooni kombinatsiooniga ei ole loomkatseid läbi viidud (vt lõik 5.3). Oksükodooni või naloksooni manustamisel ainsa ravimina ei ilmnenud loomkatsetes mingeid teratogeenseid ega embrüotoksilisi toimeid.

Oksükodooni pikaajaline manustamine raseduse ajal võib viia ärajätusümptomite tekkeni vastsündinul. Manustades oksükodooni sünnituse jooksul, võib see vastsündinul esile kutsuda hingamisdepressiooni.

Neid tablette tohib raseduse ajal kasutada vaid juhul, kui saadav kasu kaalub üles võimaliku riski sündimata lapsele või vastsündinule.

Imetamine Oksükodoon eritub rinnapiima. Kontsentratsioonide suhteks piimas ja plasmas on mõõdetud 3,4:1 ja seetõttu on mõeldav, et oksükodoon omab toimet rinnapiima saavale imikule. Ei ole teada, kas ka naloksoon eritub rinnapiima. Siiski on pärast nende tablettide võtmist naloksooni süsteemne tase väga madal (vt lõik 5.2). Riski rinnaga toidetavale lapsele ei saa välistada eeskätt juhul, kui imetav ema on võtnud mitmeid nende tablettide annuseid.

Ravi ajaks Targinact’iga tuleb rinnaga toitmine katkestada.

Fertiilsus Puuduvad andmed oksükodooni ja naloksooni toime kohta inimeste fertiilsusele. Rottidel ei omanud Targinact toimet sigimisele ega fertiilsusele (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Targinact mõjutab mõõdukalt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. See on eriti tõenäoline ravi alustamisel, pärast annuse suurendamist või ravimi roteerimist ja juhul, kui neid tablette kombineeritakse teiste KNS pärssivate ainetega. Stabiilsel individuaalsel annusel patsientidele ei ole piirangud hädavajalikud. Seetõttu peavad patsiendid küsima oma arstilt, kas nad tohivad juhtida autot või käsitseda masinaid.

Patsiente, kes saavad ravi Targinact’iga ning kellel esineb unisust ja/või ootamatu uinumise episoode, tuleb teavitada, et nad peavad hoiduma autojuhtimisest või erksust nõudvatest tegevustest, mille puhul tähelepanu hajumine võib neile endile või teistele inimestele kaasa tuua tõsiste vigastuste või surma

riski (näiteks masinatega töötamine), kuni sellised korduvad episoodid ja unisus on möödunud (vt ka lõigud 4.4 ja 4.5).

4.8 Kõrvaltoimed

Kõrvaltoimete hindamisel on aluseks järgmised esinemissagedused: väga sage ( 1/10); sage ( 1/100 kuni < 1/10); aeg-ajalt ( 1/1000 kuni < 1/100); harv ( 1/10 000 kuni < 1/1000); väga harv (<1/10 000); teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Igas esinemissageduse rühmas on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Kõrvaltoimed valuravis

Immuunsüsteemi häired Aeg-ajalt: ülitundlikkus

Ainevahetus- ja toitumishäired Sage: vähenenud söögiisu kuni söögiisu kadumiseni

Psühhiaatrilised häired Sage: unetus Aeg-ajalt: mõtlemishäired, ärevus, segasusseisund, depressioon, libiido langus, närvilisus, rahutus Harv. ravimisõltuvus (vt lõik 4.4) Teadmata: eufooriline meeleolu, hallutsinatsioonid, hirmuunenäod, agressiivsus

Närvisüsteemi häired Sage: pearinglus, peavalu, unisus Aeg-ajalt: krambid (eriti epilepsiaga või krampide eelsoodumusega isikutel), tähelepanuhäire, düsgeusia, kõnehäire, minestus, treemor, letargia Teadmata: paresteesia, sedatsioon

Silma kahjustused Aeg-ajalt: nägemishäired Kõrva ja labürindi kahjustused Sage: vertiigo

Südame häired Aeg-ajalt: stenokardia (eriti patsientidel, kellel on anamneesis pärgarterihaigus), südamepekslemine Harv: tahhükardia

Vaskulaarsed häired Sage: kuumahood Aeg-ajalt: vererõhu langus, vererõhu tõus

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired Aeg-ajalt: düspnoe, rinorröa, köha Harv: haigutamine Teadmata: respiratoorne depressioon, tsentraalse uneapnoe sündroom

Seedetrakti häired

Sage: kõhuvalu, kõhukinnisus, kõhulahtisus, suukuivus, düspepsia, oksendamine, iiveldus, meteorism Aeg-ajalt: kõhupuhitus Harv: hammaste kahjustused Teadmata: röhitsused

Maksa ja sapiteede häired Aeg-ajalt: maksaensüümide aktiivsuse tõus, sapikoolik

Naha ja nahaaluskoe kahjustused Sage: kihelus, nahareaktsioonid, liighigistamine

Lihaste, luustiku ja sidekoe kahjustused Aeg-ajalt: lihaskrambid, lihastõmblused, lihasvalu

Neerude ja kuseteede häired Aeg-ajalt: urineerimistung Teadmata: kusepeetus

Reproduktiivse süsteemi ja rinnanäärme häired Teadmata: erektsioonihäired

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid Sage: asteenia, väsimus Aeg-ajalt: valu rinnus, külmavärinad, ravimi ärajätusündroom, halb enesetunne, valu, perifeersed tursed, janu

Uuringud Aeg-ajalt: kehakaalu vähenemine Harv: kehakaalu suurenemine

Vigastus, mürgistus ja protseduuri tüsistused Aeg-ajalt: õnnetusvigastused

Toimeaine oksükodoonvesinikkloriidi puhul esineb lisaks järgmisi kõrvaltoimeid Oksükodoonvesinikkloriid võib oma farmakoloogiliste omaduste tõttu põhjustada hingamisdepressiooni, mioosi, bronhospasme ja silelihaste spasme, lisaks pärssida köharefleksi. Infektsioonid ja infestatsioonid Harv: Herpes simplex

Immuunsüsteemi häired Teadmata: anafülaktiline reaktsioon

Ainevahetus- ja toitumishäired Aeg-ajalt: dehüdratsioon Harv: suurenenud söögiisu

Psühhiaatrilised häired Sage: meeleolu ja isiksuse muutused, vähenenud aktiivsus, psühhomotoorne hüperaktiivsus Aeg-ajalt: agiteeritus, tajuhäired (nt derealisatsioon)

Närvisüsteemi häired Aeg-ajalt: kontsentreerumisvõime kahjustus, migreen, hüpertoonia, tahtmatud lihaskokkutõmbed, hüpoesteesia, koordinatsioonihäired Teadmata: hüperalgeesia

Kõrva ja labürindi kahjustused Aeg-ajalt: kuulmiskahjustus

Vaskulaarsed häired Aeg-ajalt: vasodilatatsioon

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired Aeg-ajalt: düsfoonia

Seedetrakti häired Sage: luksumine Aeg-ajalt: düsfaagia, iileus, haavandid suus, stomatiit Harv: meleena, igemete veritsemine Teadmata: hambakaaries

Maksa ja sapiteede häired Teadmata: kolestaas, Oddi sulgurlihase düsfunktsioon

Naha ja nahaaluskoe kahjustused Aeg-ajalt: naha kuivus Harv: urtikaaria

Neerude ja kuseteede häired Sage: düsuuria

Reproduktiivse süsteemi ja rinnanäärme häired Aeg-ajalt: hüpogonadism Teadmata: amenorröa

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid Aeg-ajalt: tursed, ravimitolerantsus Teadmata: ravimi ärajätu sündroom vastsündinul

Kõrvaltoimed rahutute jalgade sündroomi ravis

Allpool on loetletud kõrvaltoimed, mida täheldati Targinact’i 12-nädalases randomiseeritud platseebokontrolliga kliinilises uuringus, milles võrreldi 150 Targinact’iga ravitud patsiendi ja 154 platseebot kasutanud patsiendi andmeid. Oksükodoonvesinikkloriidi/naloksoonvesinikkloriidi ööpäevased annused olid vahemikus 10 mg/5 mg kuni 80 mg/40 mg. Sellised nende tablettidega seotud kõrvaltoimed, mis esinesid valuravi korral ning mida rahutute jalgade sündroomi uuringurühmas ei täheldatud, on lisatud kui teadmata esinemissagedusega kõrvaltoimed.

Immuunsüsteemi häired Teadmata: ülitundlikkus Ainevahetus- ja toitumishäired Sage: vähenenud söögiisu kuni söögiisu kadumiseni

Psühhiaatrilised häired Sage: unetus, depressioon Aeg-ajalt: libiido langus, uneatakid Teadmata: mõtlemishäired, ärevus, segasusseisund, närvilisus, rahutus, eufooriline meeleolu, hallutsinatsioonid, hirmuunenäod, ravimisõltuvus, agressiivsus

Närvisüsteemi häired Väga sage: peavalu, unisus

Sage: pearinglus, tähelepanuhäired, treemor, paresteesia Aeg-ajalt: düsgeusia Teadmata: krambid (eriti epilepsiaga või krampide eelsoodumusega isikutel), sedatsioon, kõnehäire, minestus, letargia

Silma kahjustused Sage: nägemislangus

Kõrva ja labürindi kahjustused Sage: vertiigo

Südame häired Teadmata: stenokardia (eriti patsientidel, kellel on anamneesis pärgarterihaigus), südamepekslemine, tahhükardia

Vaskulaarsed häired Sage: kuumahood, vererõhu langus, vererõhu tõus

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired Aeg-ajalt: düspnoe Teadmata: köha, rinorröa, respiratoorne depressioon, haigutamine

Seedetrakti häired Väga sage: kõhukinnisus, iiveldus Sage: kõhuvalu, suukuivus, oksendamine Aeg-ajalt: meteorism Teadmata: kõhupuhitus, kõhulahtisus, düspepsia, röhitsemine, hammaste kahjustused

Maksa ja sapiteede häired Sage: maksaensüümide aktiivsuse tõus (alaniinaminotransferaasi ja gammaglutamüültransferaasi aktiivsuse tõus) Teadmata: sapikoolik

Naha ja nahaaluskoe kahjustused Väga sage: hüperhidroos Sage: kihelus, nahareaktsioonid Lihaste, luustiku ja sidekoe kahjustused Teadmata: lihaskrambid, lihastõmblused, lihasvalu

Neerude ja kuseteede häired Teadmata: urineerimistung, kusepeetus

Reproduktiivse süsteemi ja rinnanäärme häired Aeg-ajalt: erektsioonihäired

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid Väga sage: väsimus Sage: valu rinnus, külmavärinad, janu, valu Aeg-ajalt: ravimi ärajätusündroom, perifeersed tursed Teadmata: halb enesetunne, asteenia

Uuringud Teadmata: kehakaalu vähenemine, kehakaalu suurenemine

Vigastus, mürgistus ja protseduuri tüsistused Aeg-ajalt: õnnetusvigastused

Ravimisõltuvus Targinact’i korduv kasutamine võib viia ravimisõltuvuseni, isegi raviannuste korral. Ravimisõltuvuse tekkimise risk võib sõltuda patsiendi individuaalsetest riskiteguritest ning opioidravi annusest ja kestusest (vt lõik 4.4).

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

Intoksikatsiooni sümptomid Olenevalt patsiendi anamneesist võib üleannustamine Targinact’iga avalduda sümptomitega, mis on vallandatud kas oksükodooni poolt (opioidretseptori agonist) või naloksooni poolt (opioidretseptori antagonist).

Oksükodooni üleannustamise sümptomite hulka kuuluvad mioos, hingamisdepressioon, unisus, mis progresseerub stuuporiks, hüpotoonia, bradükardia, aga ka hüpotensioon. Raskematel juhtudel võivad esineda kooma, mittekardiogeenne kopsuturse ja vereringe kollaps, mis võivad viia surmani. Oksükodooni üleannustamise korral on täheldatud toksilist leukoentsefalopaatiat.

Ainult naloksooni üleannustamise sümptomid on ebatõenäolised.

Intoksikatsiooni ravi Naloksooni üleannustamisest tingitud ärajätusümptomeid tuleb ravida sümptomaatiliselt hoolikat järelevalvet võimaldavas keskkonnas.

Oksükodooni üleannustamisele viitavaid kliinilisi sümptomeid võib ravida opioidi antagonistide manustamise teel (nt manustades intravenoosselt 0,4…2 mg naloksoonvesinikkloriidi). Manustamist tuleb korrata 2…3-minutiliste intervallide järel vastavalt kliinilisele vajadusele. Samuti on võimalik teostada infusioon 2 mg naloksoonvesinikkloriidiga 500 ml-s 0,9% naatriumkloriidi või 5% dekstroosi lahuses (naloksooni kontsentratsioon 0,004 mg/ml). Infusiooni kiirus peab vastama varem manustatud boolusannustele ja patsiendi ravivastusele.

Võib kaaluda maoloputust.

Vajadusel tuleb kasutada toetavaid meetmeid (kunstlik ventileerimine, hapnik, vasopressiivsed ained ja vedeliku infusioonid), et ravida üleannustamisega kaasnenud vereringešokki. Südameseiskuse või arütmia korral võib olla vajalik südamemassaaž või defibrillatsioon. Vajadusel alustada kunstlikku ventileerimist. Tuleb säilitada vedelike ja elektrolüütide metabolism.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: analgeetikumid; opioidid; looduslikud oopiumi alkaloidid, ATC-kood: N02AA55

Toimemehhanism Oksükodoon ja naloksoon on afiinsed ajus, seljaajus ja perifeersetes organites (sh sooltes) paiknevate kapa, müü ja delta opioidretseptorite suhtes. Oksükodoon toimib nendel retseptoritel opioidretseptori agonistina ja seondub KNS endogeensetele opioidretseptoritele. Naloksoon toimib aga vastupidi, antagonistina igat tüüpi opioidretseptoritele.

Farmakodünaamilised toimed Väljendunud esmase maksapassaaži tõttu on naloksooni biosaadavus suukaudsel manustamisel < 3%, mistõttu kliiniliselt oluline süsteemne toime on ebatõenäoline. Naloksoon vähendab opioidravile tüüpilisi soolefunktsiooni häireid, mis on tingitud opioidretseptori poolt vahendatud oksükodooni toimega võistlevast naloksooni lokaalsest antagonismist sooles.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus Opioidide mõju kohta endokriinsüsteemile vt lõik 4.4.

Prekliinilistes uuringutes on näidatud looduslike opioidide erinevaid toimeid immuunsüsteemi komponentidele. Nende leidude kliiniline tähendus on teadmata. Ei ole teada, kas oksükodoon, poolsünteetiline opioid, omab immuunsüsteemile samasugust toimet kui looduslikud opioidid.

Analgeesia 12-nädalane paralleelrühmadega topeltpime uuring hõlmas 322 opioididest tingitud kõhukinnisusega patsienti; oksükodoonvesinikkloriidi ja naloksoonvesinikkloriidiga ravitud patsientidel toimus ravi jooksul viimasel ravinädalal keskmiselt üks spontaanne (ilma kõhulahtistiteta) täielik soolte tühjenemine rohkem võrreldes patsientidega, kes jätkasid samasuguses annuses oksükodoonvesinikkloriidi toimeainet prolongeeritult vabastavate tablettide manustamist (p <0,0001). Oksükodoon-naloksooni rühmas kasutati kõhulahtisteid esimese nelja nädala jooksul oluliselt vähem kui oksükodooni monoteraapia rühmas (vastavalt 31% versus 55%, p<0,0001). Samasugused tulemused saadi uuringus 265 mitte-vähi patsiendil, kus võrreldi okükodoonvesinikkloriidi/naloksoonvesinikkloriidi ööpäevaseid annuseid 60 mg/30 mg kuni 80 mg/40 mg ja samas annusevahemikus oksükodoonvesinikkloriidi monoteraapiat saanud patsienti.

Rahutute jalgade sündroom Ühes 12-nädalases topeltpimedas efektiivsuse uuringus randomiseeriti 150 raske või väga raske idiopaatilise rahutute jalgade sündroomiga (idiopathic restless legs syndrome, IRLS) patsienti saama ravi oksükodoonvesinikkloriidi/ naloksoonvesinikkloriidiga. Raske sündroomina defineeriti IRLS skoor vahemikus 21 kuni 30 punkti ning väga raskena skoor vahemikus 31 kuni 40 punkti. Võrreldes platseeborühmaga esines neil patsientidel IRLS skoori keskmiste väärtuste kliiniliselt asjakohane ja statistiliselt oluline paranemine kogu raviperioodi jooksul. 12. nädalal oli IRLS skoor platseeboga võrreldes vähenenud keskmiselt 5,9 punkti võrra (eeldusel, et väga konservatiivse lähenemisega uuringu katkestanud patsientidel oli ravimi toime sarnane platseeboga). Toime algus avaldus juba varakult, 1. ravinädalal. Sarnased tulemused saadi ka rahutute jalgade sündroomi sümptomite raskusastme vähenemisel (mõõdikuks oli rahutute jalgade sündroomi 6-palli hinnanguskaala RLS-6- Rating scale), elukvaliteedi paranemisel (mõõdikuks rahutute jalgade sündroomi elukvaliteedi küsitlus QoL-RLS questionnaire), unekvaliteedi paranemisel (mõõdikuks MOS uneskaala) ja IRLS skoori tõusuga patsientide osakaalus. Sümptomite progresseerumist ei esinenud uuringu jooksul ühelgi uuritaval.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Oksükodoonvesinikkloriid

Imendumine Oksükodoonil on suur absoluutne biosaadavus, mis ulatub pärast suukaudset manustamist 87%-ni.

Jaotumine Pärast imendumist jaotub oksükodoon kogu kehas. Plasmavalkudega seondub ligikaudu 45%. Oksükodoon läbib platsenta ja võib leiduda rinnapiimas.

Biotransformatsioon Oksükodoon metaboliseerub sooltes ja maksas noroksükodooniks ja oksümorfooniks ning mitmesugusteks glükuroniidkonjugaatideks. Tsütokroom P450 süsteemi kaudu moodustatakse noroksükodoon, oksümorfoon ja noroksümorfoon. Kinidiin vähendab oksümorfooni tootmist inimesel,

ilma et mõjutaks oluliselt oksükodooni farmakodünaamikat. Metaboliitide osa üldises farmakodünaamilises toimes on ebaoluline.

Eritumine Oksükodoon ja selle metaboliidid erituvad nii uriini kui väljaheitega.

Naloksoonvesinikkloriid

Imendumine Suukaudse manustamise järel on naloksoonil väga vähene süsteemne saadavus - <3%.

Jaotumine Naloksoon läbib platsenta. Ei ole teada, kas naloksoon jõuab ka rinnapiima.

Biotransformatsioon ja eritumine Pärast parenteraalset manustamist on plasma poolväärtusaeg ligikaudu üks tund. Toime kestus sõltub annusest ja manustamisviisist, intramuskulaarsel süstimisel saavutatakse kauem kestev toime kui intravenoossel manustamisel. Naloksoon metaboliseerub maksas ja eritub uriiniga. Põhilised metaboliidid on naloksoonglükuroniid, 6β-naloksool ja selle glükuroniid.

Oksükodoonvesinikkloriid/naloksoonvesinikkloriidi kombinatsioon (Targinact)

Farmakokineetilised/farmakodünaamilised toimed Targinact’is sisalduva oksükodooni farmakokineetilised omadused on samaväärsed kui oksükodoonvesinikkloriidi toimeainet prolongeeritult vabastavate tablettide manustamisel koos naloksoonvesinikkloriidi toimeainet prolongeeritult vabastavate tablettidega.

Targinact’i annuste kõik tugevused on omavahel asendatavad.

Pärast Targinact’i maksimaalse annuse suukaudset manustamist tervetele uuritavatele oli naloksooni kontsentratsioon plasmas nii väike, et selle farmakokineetiline analüüs ei ole teostatav. Farmakokineetilise analüüsi teostamiseks kasutatakse surrogaatmarkerina naloksoon-3-glükuroniidi, sest selle kontsentratsioon plasmas on mõõtmiseks piisav.

Üldiselt suurenesid oksükodooni biosaadavus ja maksimaalne kontsentratsioon plasmas (C ) pärast rasvarikast hommikusööki keskmiselt vastavalt 16% ja 30% võrreldes tühja kõhuga manustamisega. Seda hinnati kliiniliselt ebaoluliseks, mistõttu Targinact’i toimeainet prolongeeritult vabastavaid tablette võib võtta nii toiduga kui ilma (vt lõik 4.2). In vitro ravimi metabolismi uuringutes on näidatud, et kliiniliselt oluliste koostoimete esinemine on Targinact’i puhul ebatõenäoline. Eakad patsiendid

Oksükodoon Oksükodooni AUC suurenes eakatel keskmiselt 118%-ni (90% usaldusintervall: 103, 135) võrreldes nooremate vabatahtlikega. Oksükodooni C suurenes keskmiselt 114%-ni (90% usaldusintervall: 102, 127). Oksükodooni C suurenes keskmiselt 128%-ni (90% usaldusintervall: 107, 152). Naloksoon Naloksooni AUC suurenes eakatel keskmiselt 182%-ni (90% usaldusintervall: 123, 270) võrreldes nooremate vabatahtlikega. Naloksooni C suurenes keskmiselt 173%-ni (90% usaldusintervall: 107, 280). Naloksooni C suurenes keskmiselt 317%-ni (90% usaldusintervall: 142, 708). min Naloksoon -3-glükuroniid Naloksoon -3-glükuroniidi AUC suurenes eakatel keskmiselt 128%-ni (90% usaldusintervall: 113,

147) võrreldes nooremate vabatahtlikega. Naloksoon -3-glükuroniidi C suurenes keskmiselt

127%-ni (90% usaldusintervall: 112, 144). Naloksoon -3-glükuroniidi C suurenes keskmiselt 125%-ni (90% usaldusintervall: 105, 148). Maksafunktsiooni kahjustusega patsiendid

Oksükodoon Kerge, mõõduka ja raske maksakahjustusega uuritavatel suurenes oksükodooni AUC tervete vabatahtlikega võrreldes keskmiselt vastavalt 143%-ni (90% usaldusintervall: 111, 184), 319%-ni (90% usaldusintervall: 248, 411) ja 310%-ni (90% usaldusintervall: 241, 398). Oksükodooni C suurenes kerge, mõõduka ja raske maksakahjustusega uuritavatel tervete vabatahtlikega võrreldes keskmiselt vastavalt 120%-ni (90% usaldusintervall: 99, 144), 201%-ni (90% usaldusintervall: 166,

242) ja 191%-ni (90% usaldusintervall: 158, 231). Oksükodooni t suurenes kerge, mõõduka ja

raske maksakahjustusega uuritavatel tervete vabatahtlikega võrreldes keskmiselt vastavalt 108%-ni (90% usaldusintervall: 70, 146), 176%-ni (90% usaldusintervall: 138, 215) ja 183%-ni (90% usaldusintervall: 145, 221). Naloksoon Kerge, mõõduka ja raske maksakahjustusega uuritavatel suurenes naloksooni AUC tervete vabatahtlikega võrreldes keskmiselt vastavalt 411%-ni (90% usaldusintervall: 152, 1112), 11518%-ni (90% usaldusintervall: 4259, 31149) ja 10666%-ni (90% usaldusintervall: 3944, 28847). Naloksooni C suurenes kerge, mõõduka ja raske maksakahjustusega uuritavatel tervete vabatahtlikega võrreldes max keskmiselt vastavalt 193%-ni (90% usaldusintervall: 115, 324), 5292%-ni (90% C.I: 3148, 8896) ja 5252%-ni (90% usaldusintervall: 3124, 8830). Naloksooni t ja vastavat AUC ei arvutatud, sest olemasolevate andmete hulk oli ebapiisav. Naloksooni biosaadavuse võrdlus põhines seetõttu AUC väärtustel. Naloksoon-3-glükuroniid Kerge, mõõduka ja raske maksakahjustusega uuritavatel suurenes naloksoon-3-glükuroniidi AUC tervete vabatahtlikega võrreldes keskmiselt vastavalt 157%-ni (90% usaldusintervall: 89, 279), 128%-ni (90% usaldusintervall: 72, 227) ja 125%-ni (90% usaldusintervall: 71, 222). Naloksoon-3- glükuroniidi C suurenes kerge, mõõduka ja raske maksakahjustusega uuritavatel tervete max vabatahtlikega võrreldes keskmiselt vastavalt 141%-ni (90% usaldusintervall: 100, 197), 118%-ni (90% usaldusintervall: 84, 166) ja vähenes 98%-ni (90% usaldusintervall: 70, 137). Naloksoon-3- glükuroniidi t suurenes kerge, mõõduka ja raske maksakahjustusega uuritavatel tervete 1/2Z vabatahtlikega võrreldes keskmiselt vastavalt 117%-ni (90% usaldusintervall: 72, 161), vähenes 77%-ni (90% usaldusintervall: 32, 121) ja vähenes 94%-ni (90% usaldusintervall: 49, 139). Neerufunktsiooni kahjustusega patsiendid Oksükodoon Kerge, mõõduka ja raske neerukahjustusega uuritavatel suurenes oksükodooni AUC tervete vabatahtlikega võrreldes keskmiselt vastavalt 153%-ni (90% usaldusintervall: 130, 182), 166%-ni (90% usaldusintervall: 140, 196) ja 224%-ni (90% usaldusintervall: 190, 266). Oksükodooni C suurenes kerge, mõõduka ja raske neerukahjustusega uuritavatel tervete vabatahtlikega võrreldes keskmiselt vastavalt 110%-ni (90% usaldusintervall: 94, 129), 135%-ni (90% usaldusintervall: 115,

159) ja 167%-ni (90% usaldusintervall: 142, 196). Oksükodooni t suurenes kerge, mõõduka ja

raske neerukahjustusega uuritavatel tervete vabatahtlikega võrreldes keskmiselt vastavalt 149%-ni, 123%-ni ja 142%-ni. Naloksoon Kerge, mõõduka ja raske neerukahjustusega uuritavatel suurenes naloksooni AUC tervete vabatahtlikega võrreldes keskmiselt vastavalt 2850%-ni (90% usaldusintervall: 369, 22042), 3910%-ni (90% usaldusintervall: 506, 30243) ja 7612%-ni (90% usaldusintervall: 984, 58871). Naloksooni C suurenes kerge, mõõduka ja raske neerukahjustusega uuritavatel tervete max vabatahtlikega võrreldes keskmiselt vastavalt 1076%-ni (90% C.l.: 154, 7502), 858%-ni (90% usaldusintervall: 123, 5981) ja 1675%-ni (90% usaldusintervall: 240, 11676). Naloksooni t ja vastavat AUC ei arvutatud, sest olemasolevate andmete hulk oli ebapiisav. Naloksooni INF

biosaadavuse võrdlus põhines seetõttu AUC väärtustel. Väärtuste suhet võis mõjutada asjaolu, et tervetel uuritavatel ei olnud võimalik välja selgitada naloksooni täielikku plasmaprofiili. Naloksoon-3-glükuroniid Naloksoon-3-glükuroniidi AUC suurenes kerge, mõõduka ja raske neerukahjustusega uuritavatel tervete vabatahtlikega võrreldes keskmiselt vastavalt 220%-ni (90% usaldusintervall: 148, 327), 370%-ni (90% usaldusintervall: 249, 550) ja 525%-ni (90% usaldusintervall: 354, 781). Naloksoon-3- glükuroniidi C suurenes kerge, mõõduka ja raske neerukahjustusega uuritavatel tervete max vabatahtlikega võrreldes keskmiselt vastavalt 148%-ni (90% usaldusintervall: 110, 197), 202%-ni (90% usaldusintervall: 151, 271) ja 239%-ni (90% usaldusintervall: 179, 320). Neerukahjustusega uuritavatel ei esinenud naloksoon-3-glükuroniidi t puhul keskmiselt olulist muutust tervete uuritavatega võrreldes. Kuritarvitamine Et ära hoida toimeainet prolongeeritult vabastava omaduse kahjustamist, et tohi Targinact tablette murda, purustada ega närida; see võib viia toimeainete kiire vabanemiseni. Lisaks sellele on naloksoonil intranasaalse manustamise korral aeglasem eliminatsioonikiirus. Mõlemad omadused tähendavad seda, et Targinact’i kuritarvitamisel ei saada soovitud toimet. Oksükodoon-sõltuvatel rottidel tekkisid ärajätusümtomid pärast oksükodoonvesinikkloriidi/naloksoonvesinikkloriidi intravenoosset manustamist suhtega 2:1.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Oksükodooni ja naloksooni kombinatsiooni reproduktiivse toksilisuse uuringute kohta puuduvad andmed. Üksikkomponentide uuringutes on näidatud, et oksükodoonil annuses kuni 8 mg/kg kehakaalu kohta puudus toime isaste ja emaste rottide viljakusele ja varajasele embrüonaalsele arengule ja see ei põhjustanud mingeid väärarenguid rottidel annuses kuni 8 mg/kg kehakaalu kohta ja küülikutel annuses kuni 125 mg/kg kehakaalu kohta. Kuid küülikutel täheldati annusest sõltuvat arenguliste variatsioonide suurenemist, kui statistiliseks hindamiseks kasutati üksiklooteid (27 presakraalse lüli, lisaroiete paaride esinemissageduse suurenemine). Nende näitajate statistilisel hindamisel pesakondade alusel oli suurenenud ainult 27 presakraalse lüli esinemissagedus, sedagi ainult 125 mg/kg rühmas, annuse tasemel, mis andis tiinetel loomadel tugeva farmakotoksilise toime. Rottide pre- ja postnataalse arengu uuringus olid 6 mg/kg ööpäevas saanud rottide F1 kehakaalud väiksemad võrreldes kontrollgrupi kehakaaludega, kus kasutati annuseid, mis vähendasid emaslooma kehakaalu ja tema poolt söödava toidu hulka (NOAEL 2 mg/kg kehakaalu kohta). Puudus toime füüsilistele, reflektoorstele ja sensoorsetele arengunäitajatele, nagu ka käitumisele ja reproduktiivtervise näitajatele. Naloksooni standardsed oraalsed reproduktiivtoksilisuse uuringud on näidanud, et naloksooni suurtel suukaudsetel annustel ei olnud teratogeenset ja/ega embrüo/fetotoksilist toimet ning see ei mõjutanud perinataalset/postnataalset arengut. Väga suurte annuste (800 mg/kg ööpäevas) puhul põhjustas naloksoon järglaste surma vahetul poegimisjärgsel perioodil, kusjuures annused põhjustasid emastel rottidel olulist toksilisust (nt kehakaalu langust, krampe). Ellujäänud järglastel ei täheldatud siiski toimet arengule ega käitumisele. Oksükodoon/naloksooni kombinatsiooniga ei ole pikaajalisi kartsinogeensuse uuringuid läbi viidud. Kartsinogeensust hinnati 2-aastases suukaudse sonditoitmise uuringus Sprague-Dawley rottidel. Oksükodoon ei suurendanud kasvajate esinemissagedust isastel ja emastel rottidel annustega kuni 6 mg/kg ööpäevas. Annustele seadsid piirid oksükodooni opioididele omased farmakoloogilised toimed. Naloksooniga on teostatud 24-kuuline suukaudse kartsinogeensuse uuring rottidel annustega kuni 100 mg/kg ööpäevas ja 6-kuuline kartsinogeensuse uuring TgrasH2 hiirtel annustega kuni 200 mg/kg ööpäevas. Kahe uuringu tulemused näitavad, et naloksoon ei olnud nendel tingimustel kartsinogeenne.

Ainult oksükodoon ja ainult naloksoon on in vitro uuringutes näidanud klastogeenset potentsiaali. Samas ei ole in vivo tingimustes samasugust toimet täheldatud isegi toksilises annuses. Tulemused näitavad, et inimesel võib Targinact’i puhul mutageensuse riski adekvaatse kindlusega välistada, kui seda kasutatakse ravikontsentratsioonides.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Targinact, 5 mg/2,5 mg: Tableti sisu Etüültselluloos Stearüülalkohol Laktoosmonohüdraat Talk Magneesiumstearaat Hüdroksüülpropüültselluloos

Tableti kate Polüvinüülalkohol, osaliselt hüdrolüüsitud Titaandioksiid (E171) Makrogool 3350 Talk Briljantsinine FCF alumiiniumlakk (E133)

Targinact, 10 mg/5 mg Tableti sisu Etüültselluloos Stearüülalkohol Laktoosmonohüdraat Talk Magneesiumstearaat Povidoon K30

Tableti kate Polüvinüülalkohol, osaliselt hüdrolüüsitud Titaandioksiid (E171) Makrogool 3350 Talk

Targinact, 20 mg/10 mg Tableti sisu Etüültselluloos Stearüülalkohol Laktoosmonohüdraat Talk Magneesiumstearaat Povidoon K30 Tableti kate Polüvinüülalkohol, osaliselt hüdrolüüsitud Titaandioksiid (E171) Makrogool 3350 Talk Punane raudoksiid (E172)

Targinact, 40 mg/20 mg Tableti sisu Etüültselluloos Stearüülalkohol Laktoosmonohüdraat

Talk Magneesiumstearaat Povidoon K30

Tableti kate Polüvinüülalkohol, osaliselt hüdrolüüsitud Titaandioksiid (E171) Makrogool 3350 Talk Kollane raudoksiid (E172)

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

Blistrid: 3 aastat. Pudelid: 2 aastat. Kõlblikkusaeg pärast esmast avamist: 6 kuud.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida temperatuuril kuni 25°C.

Targinact, 5 mg/2,5 mg Hoida originaalpakendis, valguse eest kaitstult.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

PVC/alumiiniumfoolium blistrid: Targinact 5 mg/2,5 mg; 10 mg/5 mg; 20 mg/10 mg Pakendi suurused: 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 98 või 100 tabletti Haiglapakend: 100 (10 x 10) tabletti

Targinact 40 mg/20 mg Pakendi suurused:10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 98 või 100 tabletti Mitmikpakendid sisaldavad 100 (2 pakendit, igas 50) tabletti Haiglapakend: 100 (10 x 10) tabletti

Lapsekindla PP korgiga HDPE pudelid Pakendi suurus: 100 tabletti Kõik pakendi suurused ja tüübid ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Mundipharma Gesellschaft m.b.H. Wiedner Gürtel 13 Turm 24, OG 15 1100 Viin Austria

8. MÜÜGILOA NUMBRID

5 mg/2,5 mg: 716310 10 mg/5 mg: 716210 20 mg/10 mg: 716110 40 mg/20 mg: 716010

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 23.11.2010 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 31.03.2014

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Veebruar 2025