Näidustus: Hüperkolesteroleemia Primaarse hüperkolesteroleemia, sealhulgas heterosügootse perekondliku hüperkolesteroleemia või kombineeritud (segatüüpi) hüperlipideemia (vastab Fredricksoni klassifikatsiooni järgi IIa ja IIb tüübile) ravi lisaks dieedile üldkolesterooli, LDL kolesterooli, apolipoproteiin B ja triglütseriidide tõusnud tasemete langetamiseks täiskasvanutel, noorukitel ja üle 10 aastastel lastel, kui dieedi muutmine ja teised mittefarmakoloogilised meetmed ei ole andnud soovitud tulemusi. Üldkolesterooli ja LDL kolesterooli sisalduse langetamine homosügootse perekondliku hüperkolesteroleemiaga täiskasvanutel täiendavalt lipiidide sisaldust langetavatele teistele ravimeetoditele (nt LDL aferees) või kui need ei ole kättesaadavad. Kardiovaskulaarsete tüsistuste ennetamine Esimese kardiovaskulaarse tüsistuse ennetamine suure riskiga täiskasvanud patsientidel koos teiste riskifaktorite korrigeerimisega.

õhukese polümeerikattega tablett (10mg)

Pakendi infoleht: teave patsiendile

Enne ravimi kasutamist lugege hoolikalt infolehte, sest siin on teile vajalikku teavet.

• Hoidke infoleht alles, et seda vajadusel uuesti lugeda.
• Kui teil on lisaküsimusi, pidage nõu oma arsti või apteekriga.
• Ravim on välja kirjutatud üksnes teile. Ärge andke seda kellelegi teisele. Ravim võib olla neile kahjulik, isegi kui haigusnähud on sarnased.
• Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti või apteekriga. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Vt lõik 4.

Infolehe sisukord

1. Mis ravim on Tulip ja milleks seda kasutatakse

Tulip kuulub statiinideks nimetatavate ravimite rühma, mis on lipiidide (rasva-) sisaldust reguleerivad ravimid. Tulipit kasutatakse kolesterooli ja triglütseriididena tuntud lipiidide vähendamiseks veres, kui see ei ole õnnestunud väherasvase dieediga ja eluviisi muutusega. Kui teil on suurenenud risk südamehaiguste tekkeks, siis võib Tulipit kasutada ka antud riski vähendamiseks, seda isegi juhul, kui teie vere kolesteroolisisaldus on normi piires. Ravi ajal tuleb teil jätkata standardset kolesteroolisisaldust langetavat dieeti.

2. Mida on vaja teada enne Tulipi võtmist

Tulipit ei tohi võtta

• kui olete atorvastatiini või selle ravimi mis tahes koostisosade (loetletud lõigus 6) suhtes allergiline;
• kui teil on või on kunagi olnud mõni maksahaigus;
• kui teil on esinenud maksafunktsiooni näitavate vereanalüüside teadmata põhjusega normist kõrvalekaldumisi;
• kui te olete viljastumisvõimelises eas naine, aga ei kasuta usaldusväärseid rasestumisvastaseid vahendeid;
• kui te olete rase või kavatsete rasestuda;
• kui te toidate last rinnaga;
• kui te kasutate C-hepatiidi raviks glekapreviiri/pibrentasviiri kombinatsiooni.

Hoiatused ja ettevaatusabinõud Enne Tulipi kasutamist pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega, kui:

• teil on raske hingamispuudulikkus;
• te võtate või olete viimasel seitsmel päeval võtnud suu kaudu või saanud süstidena ravimit nimega fusidiinhape (bakteriaalsete infektsioonide ravim). Fusidiinhappe ja Tulipi kombinatsioon võib põhjustada tõsiste lihaskahjustuste (rabdomüolüüs) teket;
• teil on olnud eelnevalt insult koos ajuverejooksuga või on eelmistest insultidest jäänud ajju

väikesed vedelikukogumid;

• teil on probleemid neerudega;
• teil on kilpnäärme alatalitlus (hüpotüreoidism);
• teil on esinenud korduvalt või seletamatu põhjusega lihashellust või valusid või kui teil või teie perekonnas on esinenud lihaseprobleeme;teil on esinenud varasemaid lihaseprobleeme ravi ajal teiste vere lipiidide sisaldust langetavate ravimitega (nt teiste statiinide või fibraatidega);
• kui teil on või on olnud müasteenia (haigus, millega kaasneb üldine lihasenõrkus, sh mõnel juhul hingamislihaste nõrkus) või okulaarne müasteenia (silmalihaste nõrkust põhjustav haigus), sest statiinid võivad mõnikord seda seisundit halvendada või põhjustada raskekujulise müasteenia teket (vt lõik 4);
• te tarvitate regulaarselt suurtes kogustes alkoholi;
• teil on olnud maksahaigus;
• te olete vanem kui 70 aastat.

Kui mõni eelpool toodud väidetest kehtib teie kohta, siis on teie arstil vaja enne ravi alustamist Tulipiga ja võimalik, et ka ravi ajal, teha lihastega seotud kõrvaltoimete riski hindamiseks vereanalüüs. Teatud ravimite kasutamine samal ajal teadaolevalt suurendab lihastega seotud kõrvaltoimete (nt rabdomüolüüsi) tekkimise riski (vt lõik 2 „Muud ravimid ja Tulip“).

Samuti rääkige oma arstile või apteekrile, kui teil esineb püsivat lihasnõrkust. Selle diagnoosimiseks ja ravimiseks võivad olla vajalikud lisauuringud ja ravimid.

Kui teil on diabeet või esineb diabeedi tekkerisk, jälgib teie arst teid antud ravimi tarvitamise ajal eriti hoolikalt. Teil on tõenäoliselt diabeedi tekkerisk, kui teil on suur veresuhkru- ja kolesteroolisisaldus veres, olete ülekaaluline ja teil esineb kõrge vererõhk.

Muud ravimid ja Tulip Teatage oma arstile või apteekrile, kui te kasutate, olete hiljuti kasutanud või kavatsete kasutada mis tahes muid ravimeid. Mõned ravimid võivad Tulipi toimet muuta või vastupidi – Tulip võib nende toimet muuta. Selline koostoime võib vähendada ühe või mõlema ravimi efektiivsust. Teise võimalusena võib see suurendada kõrvaltoimete, sh olulise, kuid harvaesineva lihaseid hävitava seisundi rabdomüolüüsi (vt lõik 4) tekkimise riski või raskusastet:

• immuunsüsteemi talitlust mõjutavad ravimid, nt tsüklosporiin;
• teatud antibiootikumid või seenevastased preparaadid, nt erütromütsiin, klaritromütsiin, telitromütsiin, ketokonasool, itrakonasool, vorikonasool, flukonasool, posakonasool, rifampitsiin, fusidiinhape;
• teised vere lipiidide sisaldust reguleerivad ravimid, nt gemfibrosiil, teised fibraadid, kolestipool;
• mõned kaltsiumikanali blokaatorid, mida kasutatakse stenokardia või kõrge vererõhu raviks, nt amlodipiin, diltiaseem; südame rütmi reguleerimiseks kasutatavad ravimid, nt digoksiin, verapamiil, amiodaroon;
• letermoviir, mida kasutatakse tsütomegaloviiruse põhjustatud haiguse ennetamiseks;
• HIV raviks kasutatavad ravimid, nt ritonaviir, lopinaviir, atasanaviir, indinaviir, darunaviir, tipranaviir kombinatsioonis ritonaviiriga jne;
• mõned C-hepatiidi ravimid, nt telapreviir, botsepreviir ja elbasviiri/grasopreviiri, ledipasviiri/sofosbuviiri kombinatsioon;
• muud ravimid, millel esinevad teadaolevalt koostoimed Tulipiga, on esetimiib (alandab kolesterooli), varfariin (vere hüübivust vähendav ravim), suukaudsed rasestumisvastased preparaadid, stiripentool (krambivastane ravim epilepsia korral), tsimetidiin (kasutatakse kõrvetiste ja maohaavandite puhul), fenasoon (valuvaigisti), kolhitsiin (kasutatakse podagra raviks) ja antatsiidid (alumiiniumi või magneesiumi sisaldavad seedehäirete ravimid);
• ilma retseptita ostetud ravimid: liht-naistepuna;
• daptomütsiin (ravim, mida kasutatakse naha ja nahastruktuuride tüsistunud infektsioonide ning veres leiduvate bakterite vastaseks raviks);
• kui te peate bakteriaalse infektsiooni raviks võtma suukaudselt fusidiinhapet, peate selle ravimi võtmise ajutiselt katkestama. Arst ütleb teile, millal teil on ohutu hakata uuesti Tulipit võtma. Tulipi võtmine koos fusidiinhappega võib harvadel juhtudel põhjustada

lihasnõrkust, -hellust või -valu (rabdomüolüüs). Rohkem teavet rabdomüolüüsi kohta vt lõigust 4.

Tulip koos toidu, joogi ja alkoholiga Vt lõigust 3 juhiseid, kuidas Tulipit võtta. Peate arvesse võtma järgnevat teavet:

Greibimahl Ravi ajal ärge tarvitage päevas üle ühe või kahe väikese klaasitäie greibimahla, sest suured greibimahla kogused võivad mõjutada Tulipi toimet.

Alkohol Vältige selle ravimi võtmise ajal suurtes kogustes alkoholi tarvitamist. Vt lõiku 2 "Hoiatused ja ettevaatusabinõud“ täpsema teabe saamiseks.

Rasedus ja imetamine Kui te olete rase, imetate või arvate end olevat rase või kavatsete rasestuda, pidage enne selle ravimi kasutamist nõu oma arsti või apteekriga.

Ärge võtke Tulipit, kui olete rase või kavatsete rasestuda. Ärge võtke Tulipit, kui te olete viljastumisvõimelises eas, välja arvatud juhul, kui te kasutate usaldusväärseid rasestumisvastaseid vahendeid. Ärge võtke Tulipit, kui toidate last rinnaga. Tulipi ohutus raseduse ja imetamise ajal ei ole veel tõestatud. Enne iga ravimi kasutamist pidage nõu oma arsti või apteekriga.

Autojuhtimine ja masinatega töötamine Üldjuhul ei mõjuta see ravim teie võimet juhtida autot või käsitseda masinaid. Siiski, ärge juhtige autot, kui see ravim mõjutab teie autojuhtimise võimet. Ärge kasutage mis tahes tööriistu või masinaid, kui antud ravim mõjutab teie võimet neid kasutada.

Tulip sisaldab naatriumi Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi ühes õhukese polümeerikattega tabletis, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

Tulip sisaldab laktoosi Kui arst on teile öelnud, et te ei talu teatud suhkruid, peate te enne ravimi kasutamist konsulteerima arstiga.

3. Kuidas Tulipit võtta

Enne ravi alustamist määrab arst teile väikese kolesteroolisisaldusega dieedi, mida tuleb järgida ka kogu ravi ajal Tulipiga.

Tulipi tavaline algannus täiskasvanutel ning 10-aastastel ja vanematel lastel on 10 mg üks kord ööpäevas. Vajaduse korral võib arst annust suurendada teile vajaliku annuseni. Arst muudab teie annust 4-nädalaste või pikemate ajavahemike tagant. Tulipi maksimaalne annus on 80 mg üks kord ööpäevas.

Tulipi tablett või osa tabletist tuleb alla neelata koos klaasitäie veega ja neid võib võtta ükskõik mis ajal päeva jooksul koos toiduga või ilma. Püüdke siiski oma tablett sisse võtta iga päev samal ajal. 20 mg, 40 mg ja 80 mg õhukese polümeerikattega tabletid Tableti saab jagada võrdseteks annusteks.

Võtke seda ravimit alati täpselt nii, nagu arst või apteeker on teile selgitanud. Kui te ei ole milleski kindel, pidage nõu oma arsti või apteekriga.

Ravi kestuse üle Tulipiga otsustab teie arst.

Kui teil on tunne, et Tulipi toime on liiga tugev või liiga nõrk, pidage nõu oma arstiga.

Kui te võtate Tulipit rohkem, kui ette nähtud Kui te olete eksikombel võtnud liiga palju Tulipi tablette (rohkem kui teie tavaline ööpäevane annus), võtke ühendust oma arstiga või pöörduge lähimasse haiglasse nõu saamiseks.

Kui te unustate Tulipit võtta Kui te unustate ravimit võtta, siis võtke järgmine annus tavapärasel ajal. Ärge võtke kahekordset annust, kui annus jäi eelmisel korral võtmata.

Kui te lõpetate Tulipi võtmise Kui teil on lisaküsimusi selle ravimi kasutamise kohta või soovite oma ravi lõpetada, pidage nõu oma arsti või apteekriga.

4. Võimalikud kõrvaltoimed

Nagu kõik ravimid, võib ka see ravim põhjustada kõrvaltoimeid, kuigi kõigil neid ei teki.

Kui teil esinevad ükskõik millised alljärgnevad tõsised kõrvaltoimed või sümptomid, lõpetage oma tablettide võtmine ning rääkige viivitamatult oma arstiga või pöörduge lähimasse haiglasse või erakorralise meditsiini osakonda.

Harv: võib esineda kuni ühel inimesel 1000-st

• Tõsine allergiline reaktsioon, mis tekitab näopiirkonna, keele- ja kõriturset, mis võib põhjustada tõsist hingamisraskust.
• Tõsine haigus koos naha tugeva ketenduse ja tursega; villiline lööve nahal, suul, silmade juures ja suguelunditel ning palavik. Nahalööve koos roosakas-punaste laikudega, eriti peopesadel või jalataldadel, mis võib olla villidega kaetud.
• Lihasnõrkus, -hellus, -valu või -rebend või uriini värvuse muutumine punakaspruuniks, eriti kui te samal ajal tunnete ennast halvasti või kui teil on kõrge palavik. See võib olla põhjustatud ebanormaalsest lihaste lagunemisest (rabdomüolüüs), mis ei pruugi mööduda ka pärast atorvastatiini võtmise lõpetamist ning mis võib olla eluohtlik ja põhjustada neeruprobleeme.

Väga harv: võib esineda kuni ühel inimesel 10 000-st

• Kui te täheldate ootamatut või ebatavalist veritsust või verevalumeid, väsimust, söögiisu kaotust, kõhuvalu, iiveldust, naha või silmavalgete kollasust (ikterus), siis võib see viidata maksakahjustusele. Pidage sellega seoses võimalikult kiiresti nõu oma arstiga.
• luupusesarnane sündroom (sh nahalööve, liigeste häired ja toime vererakkudele).

Muud võimalikud kõrvaltoimed Tulipiga

Sage (võivad esineda kuni ühel inimesel 10-st):

• nina limaskesta põletik, kurguvalu, ninaverejooks;
• allergilised reaktsioonid;
• veresuhkru sisalduse suurenemine (kui teil on diabeet, peate jätkama veresuhkru sisalduse hoolikat jälgimist), kreatiini kinaasi sisalduse suurenemine veres;
• peavalu;
• iiveldus, kõhukinnisus, kõhupuhitus, seedehäire, kõhulahtisus;
• liigesevalu, liigeste turse, lihasvalu, lihaskrambid ja seljavalu;
• vereanalüüside tulemused, mis näitavad kõrvalekaldeid teie maksafunktsioonis.

Aeg-ajalt (võivad esineda kuni ühel inimesel 100-st):

• anoreksia (söögiisu kaotus), kehakaalu tõus, veresuhkru sisalduse vähenemine (kui teil on diabeet, peate jätkama veresuhkru sisalduse hoolikat jälgimist);

• õudusunenäod, unetus;
• pearinglus, sõrmede ja varvaste tuimus või kirvendus, valu- või puutetundlikkuse vähenemine, maitsetundlikkuse muutus, mälukaotus;
• nägemise ähmastumine;
• kumisemine kõrvades ja/või peas;
• oksendamine, röhitsused, üla- ja alakõhuvalu, pankreatiit (kõhunäärme põletik, mis võib põhjustada kõhuvalu);
• hepatiit (maksapõletik);
• lööve, nahalööve ja -sügelemine, nõgestõbi, juuste väljalangemine;
• kaelavalu, lihasväsimus;
• väsimus, halb enesetunne, nõrkus, valu rinnus, tursed, eriti pahkluude piirkonnas, kehatemperatuuri tõus;
• valgevereliblede esinemine uriinis.

Harv (võivad esineda kuni ühel inimesel 1000-st):

• nägemishäired;
• ootamatu verejooks või verevalumite tekkimine;
• kolestaas (naha ja silmavalgete kollaseks muutumine);
• kõõlusevigastus;
• lööve, mis võib tekkida nahal või millega võivad kaasneda haavandid suus (lihhenoidne
• ravimreaktsioon);
• lillad laigud nahal (veresoonte põletiku nähud, vaskuliit).

Väga harv (võivad esineda kuni ühel inimesel 10 000-st):

• allergiline reaktsioon – sümptomiteks võivad olla vilistav hingamine ja valu või pitsitus rinnus; silmalaugude, näo, huulte, suu, keele või kõriturse; hingamisraskused, minestus;
• kuulmise kadumine;
• günekomastia (rindade suurenemine meestel).

Teadmata (esinemissagedust ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel):

• püsiv lihasnõrkus;

− raskekujuline müasteenia (haigus, mis põhjustab üldist lihasenõrkust, sh mõnel juhul hingamislihaste nõrkust); − okulaarne müasteenia (haigus, mis põhjustab silmalihaste nõrkust).

Pidage nõu oma arstiga, kui teil esinevad käsivarte või jalgade nõrkus, mis süveneb pärast füüsilist tegevust, kahelinägemine või silmalaugude allavaje, neelamisraskused või raskendatud hingamine.

Mõnede statiinide (sama tüüpi ravimite) kasutamisega seoses teatatud võimalikud kõrvaltoimed:

• seksuaalfunktsiooni häired;
• depressioon;
• hingamisprobleemid, sh püsiv köha ja/või hingeldamine või palavik;
• diabeet. See on enam tõenäoline, kui teil on suur veresuhkru- ja kolesteroolisisaldus, olete ülekaaluline ja teil on kõrge vererõhk. Teie arst jälgib teid selle ravimi võtmise ajal.

Kõrvaltoimetest teatamine Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti või apteekriga. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Kõrvaltoimetest võite ka ise teatada www.ravimiamet.ee kaudu. Teatades aitate saada rohkem infot ravimi ohutusest.

5. Kuidas Tulipit säilitada

Hoidke seda ravimit laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

Ärge kasutage seda ravimit pärast kõlblikkusaega, mis on märgitud karbil ja blistril pärast „EXP“. Kõlblikkusaeg viitab selle kuu viimasele päevale.

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

HDPE-pudelid Kõlblikkusaeg pärast pudeli esmast avamist: 6 kuud.

Ärge visake ravimeid kanalisatsiooni ega olmejäätmete hulka. Küsige oma apteekrilt, kuidas hävitada ravimeid, mida te enam ei kasuta. Need meetmed aitavad kaitsta keskkonda.

6. Pakendi sisu ja muu teave

Mida Tulip sisaldab

• Toimeaine on atorvastatiin (atorvastatiinkaltsiumtrihüdraadina).

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 10 mg atorvastatiini (atorvastatiinkaltsiumtrihüdraadina). Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 20 mg atorvastatiini (atorvastatiinkaltsiumtrihüdraadina). Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 40 mg atorvastatiini (atorvastatiinkaltsiumtrihüdraadina). Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 80 mg atorvastatiini (atorvastatiinkaltsiumtrihüdraadina).

• Teised koostisosad on mikrokristalliline tselluloos, kaltsiumkarbonaat, laktoosmonohüdraat ,

naatriumkroskarmelloos, hüdroksüpropüültselluloos, polüsorbaat 80, magneesiumstearaat, hüpromelloos, makrogool 6000, titaandioksiid (E 171).

Kuidas Tulip välja näeb ja pakendi sisu Tulip 10 mg õhukese polümeerikattega tabletid Valge kuni valkjas ümmargune kaksikkumer õhukese polümeerikattega tablett, mille ühel küljel on pimetrükk „A 10“ ja teine külg on sile.

Tulip 20 mg õhukese polümeerikattega tabletid Valge kuni valkjas ümmargune kaksikkumer õhukese polümeerikattega tablett, mille ühel küljel on pimetrükk „A 20“ ja teisel küljel poolitussälk.

Tulip 40 mg õhukese polümeerikattega tabletid Valge kuni valkjas ümmargune kaksikkumer õhukese polümeerikattega tablett, mille ühel küljel on pimetrükk „A 40“ ja teisel küljel ristikujuline poolitussälk. Tulip 80 mg õhukese polümeerikattega tabletid Valge kuni valkjas ümmargune kaksikkumer õhukese polümeerikattega tablett, mille ühel küljel on pimetrükk „A 80“ ja teisel küljel ristikujuline poolitussälk.

Õhukese polümeerikattega tabletid on pakendatud alumiinium/alumiiniumblisterpakenditesse või PVC/PE/PVDC/alumiiniumblisterpakenditesse, mis on pandud pappkarpi või pakendatud HDPE- pudelitesse, mis on suletud kuivatusainet sisaldava korgiga.

Pakendi suurused Alumiinium/alumiiniumblister 10 mg õhukese polümeerikattega tabletid: 7, 14, 28, 30, 56, 60, 63, 90, 91, 100 20 mg õhukese polümeerikattega tabletid: 7, 14, 28, 30, 56, 60, 63, 90, 91, 100 40 mg õhukese polümeerikattega tabletid: 7, 14, 28, 30, 56, 60, 63, 90, 91, 100 80 mg õhukese polümeerikattega tabletid: 7, 28, 30, 50, 60, 90, 98, 100

PVC/PE/PVDC/alumiiniumblister 10 mg õhukese polümeerikattega tabletid: 7, 14, 28, 30, 56, 60, 63, 90, 100

20 mg õhukese polümeerikattega tabletid: 7, 14, 28, 30, 56, 60, 63, 90, 100 40 mg õhukese polümeerikattega tabletid: 7, 14, 28, 30, 56, 60, 63, 90, 100 80 mg õhukese polümeerikattega tabletid: 30, 50, 60, 90, 100

Pudelid: 100, 250 õhukese polümeerikattega tabletti

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

Müügiloa hoidja ja tootja Müügiloa hoidja Sandoz d.d. Verovškova 57 SI-1000 Ljubljana Sloveenia

Tootjad Lek Pharmaceuticals d.d. Verovškova 57, 1526 Ljubljana Sloveenia

Salutas Pharma GmbH Otto-von-Guericke-Allee 1, 39179 Barleben Saksamaa

Lek SA Ul.Podlipie 16, 95-010 Strykow Poola

Lek Pharmaceuticals d.d. Trimlini 2D, 9220 Lendava Sloveenia

Lisaküsimuste tekkimisel selle ravimi kohta pöörduge palun müügiloa hoidja kohaliku esindaja poole: Sandoz d.d. Eesti filiaal Tel 6652400

Infoleht on viimati uuendatud novembris mais 2025.

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Tulip 10 mg, õhukese polümeerikattega tabletid Tulip 20 mg, õhukese polümeerikattega tabletid Tulip 40 mg, õhukese polümeerikattega tabletid Tulip 80 mg, õhukese polümeerikattega tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 10 mg atorvastatiini (atorvastatiinkaltsiumtrihüdraadina).

Teadaolevat toimet omav abiaine Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 25,9 mg laktoosi (monohüdraadina).

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 20 mg atorvastatiini (atorvastatiinkaltsiumtrihüdraadina).

Teadaolevat toimet omav abiaine Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 51,8 mg laktoosi (monohüdraadina).

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 40 mg atorvastatiini (atorvastatiinkaltsiumtrihüdraadina).

Teadaolevat toimet omav abiaine Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 103,6 mg laktoosi (monohüdraadina).

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 80 mg atorvastatiini (atorvastatiinkaltsiumtrihüdraadina).

Teadaolevat toimet omav abiaine Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 207,1 mg laktoosi (monohüdraadina). INN. Atorvastatinum

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett

Tulip 10 mg õhukese polümeerikattega tabletid Valge kuni valkjas ümmargune kaksikkumer õhukese polümeerikattega tablett, mille ühel küljel on pimetrükk „A 10“ ja teine külg on sile.

Tulip 20 mg õhukese polümeerikattega tabletid Valge kuni valkjas ümmargune kaksikkumer õhukese polümeerikattega tablett, mille ühel küljel on pimetrükk „A 20“ ja teisel küljel poolitussälk. Tableti saab jagada võrdseteks annusteks.

Tulip 40 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Valge kuni valkjas ümmargune kaksikkumer õhukese polümeerikattega tablett, mille ühel küljel on pimetrükk „A 40“ ja teisel küljel ristikujuline poolitussälk. Tableti saab jagada võrdseteks annusteks.

Tulip 80 mg õhukese polümeerikattega tabletid Valge kuni valkjas ümmargune kaksikkumer õhukese polümeerikattega tablett, mille ühel küljel on pimetrükk „A 80“ ja teisel küljel ristikujuline poolitussälk. Tableti saab jagada võrdseteks annusteks.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Hüperkolesteroleemia Primaarse hüperkolesteroleemia, sealhulgas heterosügootse perekondliku hüperkolesteroleemia või kombineeritud (segatüüpi) hüperlipideemia (vastab Fredricksoni klassifikatsiooni järgi IIa ja IIb tüübile) ravi lisaks dieedile üldkolesterooli, LDL-kolesterooli, apolipoproteiin B ja triglütseriidide tõusnud tasemete langetamiseks täiskasvanutel, noorukitel ja üle 10-aastastel lastel, kui dieedi muutmine ja teised mittefarmakoloogilised meetmed ei ole andnud soovitud tulemusi.

Üldkolesterooli ja LDL-kolesterooli sisalduse langetamine homosügootse perekondliku hüperkolesteroleemiaga täiskasvanutel täiendavalt lipiidide sisaldust langetavatele teistele ravimeetoditele (nt LDL-aferees) või kui need ei ole kättesaadavad.

Kardiovaskulaarsete tüsistuste ennetamine Esimese kardiovaskulaarse tüsistuse ennetamine suure riskiga täiskasvanud patsientidel (vt lõik 5.1) koos teiste riskifaktorite korrigeerimisega.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine Enne ravi alustamist Tulipiga peab patsient olema standardsel kolesteroolisisaldust vähendaval dieedil, mis peab jätkuma kogu Tulip-ravi jooksul. Annus peab olema individuaalne LDL-kolesterooli (LDL-C) algsisalduse, ravi eesmärgi ja patsiendi ravivastuse kohaselt. Tavaline algannus on 10 mg üks kord ööpäevas. Annust võib muuta 4-nädalaste või pikemate intervallide järel. Maksimaalne annus on 80 mg üks kord ööpäevas. Primaarne hüperkolesteroleemia ja kombineeritud (segatüüpi) hüperlipideemia Enamikul patsientidel saavutatakse kontroll Tulipi annusega 10 mg üks kord ööpäevas. Ravivastus ilmneb 2 nädala jooksul, maksimaalne ravivastus saabub tavaliselt 4 nädala jooksul. Ravitoime püsib pikaajalise ravi korral.

Heterosügootne perekondlik hüperkolesteroleemia Ravi tuleb patsientidel alustada Tulipi annusega 10 mg ööpäevas. Annustamine on individuaalne ja annust võib kohandada iga 4 nädala järel kuni annuseni 40 mg ööpäevas. Seejärel kas suurendatakse annust maksimaalselt 80 mg-ni ööpäevas või kombineeritakse atorvastatiini annuses 40 mg üks kord ööpäevas sapphapete sekvestrandiga.

Homosügootne perekondlik hüperkolesteroleemia Olemas on ainult piiratud andmed (vt lõik 5.1).

Atorvastatiini annus homosügootse perekondliku hüperkolesteroleemiaga patsientidel on 10…80 mg ööpäevas (vt lõik 5.1). Neil patsientidel tuleb atorvastatiini kasutada lisaks muudele lipiidide sisaldust langetavatele ravimeetoditele (nt LDL-aferees) või kui need ravimeetodid ei ole kättesaadavad.

Kardiovaskulaarse tüsistuse ennetamine Primaarsetes ennetusuuringutes kasutati annust 10 mg ööpäevas. Suuremaid annuseid võib vaja olla selleks, et saavutada (LDL)-kolesterooli sisaldus kehtivate ravijuhiste järgi.

Neerukahjustus Annust ei ole vaja kohandada (vt lõik 4.4).

Maksakahjustus Tulipit tuleb maksakahjustusega patsientidel kasutada ettevaatlikult (vt lõigud 4.4 ja 5.2). Tulip on vastunäidustatud aktiivse maksahaigusega patsientidele (vt lõik 4.3).

Samaaegne manustamine teiste ravimitega Patsientidel, kes võtavad atorvastatiini samaaegselt koos C-hepatiidi viirusvastaste ravimite elbasviiri/grasopeviiriga või tsütomegaloviirusinfektsiooni profülaktikaks kasutatava letermoviiriga, ei tohi atorvastatiini annus ületada 20 mg ööpäevas (vt lõigud 4.4 ja 4.5).

Atorvastatiini kasutamine ei ole soovitatav patsientidel, kes võtavad letermoviiri koos tsüklosporiiniga (vt lõigud 4.4 ja 4.5)

Eakad Ravimi efektiivsus ja ohutus üle 70-aastastel patsientidel on soovitatavate annuste puhul sama kui üldpopulatsioonis.

Lapsed

Hüperkolesteroleemia Ravimit võivad lastele määrata ainult arstid, kellel on kogemusi laste hüperlipideemia ravis. Patsiente tuleb ravi edukuse hindamiseks korrapäraselt uuesti üle vaadata.

Atrovastatiini soovitatav algannus heterosügootse perekondliku hüperkolesteroleemiaga 10-aastastele ja vanematele patsientidele on 10 mg ööpäevas (vt lõik 5.1). Olenevalt ravivastusest ja ravimi talutavusest võib annust suurendada kuni 80 mg-ni ööpäevas. Annuse määramisel tuleb lähtuda individuaalsest soovitatavast ravieesmärgist. Annust võib kohandada 4-nädalaste või pikemate intervallidega. Annuse tiitrimist kuni 80 mg-ni ööpäevas toetavad täiskasvanutel tehtud uuringute andmed ja piiratud hulk kliinilisi andmeid heterosügootse perekondliku hüperkolesteroleemiaga lastel tehtud uuringutest (vt lõigud 4.8 ja 5.1). Ohutus- ja efektiivsusandmeid heterosügootse perekondliku hüperkolesteroleemiaga 6...10-aastaste laste kohta on piiratud hulgal ning need pärinevad avatud uuringutest. Atorvastatiin ei ole näidustatud alla 10-aastaste patsientide raviks. Olemasolevaid andmeid on kirjeldatud lõigus 4.8, 5.1 ja 5.2, kuid soovitusi annustamise kohta ei ole võimalik anda.

Selle populatsiooni jaoks võivad olla sobivamad muud ravimvormid/tugevused.

Manustamisviis Tulip on suukaudseks kasutamiseks. Atorvastatiini ööpäevane annus manustatakse korraga ükskõik millal päeva jooksul koos toiduga või ilma.

4.3 Vastunäidustused

Tulip on vastunäidustatud patsientidel:

• kellel on ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes;
• kellel on äge maksahaigus või ebaselge põhjusega püsiv seerumi transaminaaside suurenenud sisaldus, mis ületab kolm korda normi ülemise piiri;
• raseduse ajal, rinnaga toitvatele naistele ja fertiilses eas naistele, kes ei kasuta sobivaid rasestumisvastaseid vahendeid (vt lõik 4.6);
• keda ravitakse C-hepatiidi viirusvastaste ravimite glekapreviiri/pibrentasviiriga.

Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Maksakahjustus Enne ravi alustamist ja perioodiliselt ravi käigus tuleb kontrollida maksafunktsiooni näitajaid. Patsientidel, kellel tekivad maksakahjustusele viitavad nähud või sümptomid, tuleb kontrollida maksafunktsiooni näitajaid. Transaminaaside sisalduse suurenemise korral tuleb patsienti jälgida kuni analüüside normaliseerumiseni. Kui transaminaaside sisaldus on suurenenud kolm või enam korda üle normi ülemise piiri püsivalt, on soovitatav Tulipi annuse vähendamine või ravi katkestamine (vt lõik 4.8). Tulipit tuleb kasutada ettevaatlikult patsientidel, kes tarbivad suurtes kogustes alkoholi ja/või kellel on anamneesis maksahaigus.

Insuldi ennetamine kolesteroolisisalduse agressiivse vähendamise teel Insuldi alatüüpide hilisem analüüs ilma südame isheemiatõveta (coronary heart disease, CHD) patsientidel, kellel oli hiljuti olnud insult või transitoorse isheemia atakk (transient ischemic attack, TIA), näitas, et patsientidel, kellel alustati ravi atorvastatiini annusega 80 mg, esines hemorraagilist insulti platseeboga võrreldes sagedamini. Suurenenud risk oli eriti märgatav patsientidel, kellel hemorraagiline insult või lakunaarne infarkt oli esinenud juba enne uuringusse kaasamist. Varasema hemorraagilise insuldi või lakunaarse infarktiga patsientidel on 80 mg atorvastatiini riski/kasu suhe ebaselge ja enne ravi alustamist tuleb hoolikalt kaaluda hemorraagilise insuldi võimalikku riski (vt lõik 5.1).

Toimed skeletilihastele Nagu teisedki HMG-CoA-reduktaasi inhibiitorid, võib atorvastatiin harvadel juhtudel mõjutada skeletilihaseid ning põhjustada müalgiat, müosiiti ja müopaatiat, mis võivad üle minna rabdomüolüüsiks, potentsiaalselt eluohtlikuks seisundiks, mida iseloomustavad märgatavalt suurenenud kreatiinkinaasi (CK) sisaldus (> 10 korda üle normi ülemise piiri), müoglobineemia ja müoglobinuuria, mis võivad viia neerupuudulikkuseni.

Ravi ajal või pärast ravi teatud statiinidega on väga harva teatatud immuunvahendatud nekrotiseerivast müopaatiast. Immuunvahendatud nekrotiseeriv müopaatia avaldub kliiniliselt proksimaalsete lihaste püsiva nõrkuse ja suurenenud kreatiinkinaasi sisaldusena seerumis, mis püsivad vaatamata statiini ravi lõpetamisele, positiivsus HMG-CoA reduktaasi vastaste antikehade suhtes ja paranemine immunosupressiivsete ainete abil.

Üksikutel juhtudel on statiinid põhjustanud uue raskekujulise müasteenia või okulaarse müasteenia teket või süvendanud olemasolevat (vt lõik 4.8). Tulip’i kasutamine tuleb sümptomite süvenemise korral lõpetada. Sama või muu statiini (taas-)alustamisel on teatatud haiguse taastekket. Enne ravi Patsientidele, kellel on eelsoodumus rabdomüolüüsi tekkimiseks, tuleb atorvastatiini määrata ettevaatusega. Enne statiini ravi alustamist tuleb järgmistes olukordades mõõta CK sisaldust: − neerukahjustus; − hüpotüreoidism; − pärilike lihashaiguste esinemine isiklikus või perekonnaanamneesis; − varem esinenud lihastoksilisus statiinide või fibraatide kasutamisel;

− anamneesis maksahaigus ja/või kui tarbitakse suuri alkoholikoguseid; − eakatel patsientidel (vanus > 70 aastat) tuleb kaaluda sellise määramise vajalikkust muude rabdomüolüüsi soodustavate tegurite olemasolu põhjal;

• olukordades, kus plasmasisaldus võib suureneda, mõeldes koostoimetele (vt lõik 4.5) ja eripopulatsioonidele, sh geneetilistele allrühmadele (vt lõik 5.2).

Sellistes olukordades tuleb hinnata ravist saadava võimaliku kasu ja riski suhet ning soovitatav on patsientide kliiniline jälgimine. Kui CK sisaldus on algselt oluliselt suurenenud (> 5 korda üle normi ülemise piiri), ei tohi ravi alustada.

Kreatiinkinaasi määramine CK-d ei tohiks määrata pärast pingelist füüsilist koormust või CK sisalduse suurenemise ükskõik millise usaldusväärse alternatiivse põhjuse olemasolul, sest see raskendab väärtuse tõlgendamist. Kui CK sisaldus on algselt oluliselt suurenenud (> 5 korda üle normi ülemise piiri), tuleb neid tulemuste kinnitamiseks uuesti mõõta järgneva 5…7 päeva jooksul.

Ravi ajal − Patsiente tuleb paluda teatada kohe, kui neil tekib lihasvalu, lihaskrambid või -nõrkus, eriti kui sellega kaasneb halb enesetunne või palavik. − Kui sellised sümptomid tekivad patsiendil ravi ajal atorvastatiiniga, tuleb määrata tema CK sisaldus. Kui leitakse, et CK sisaldus on oluliselt suurenenud (> 5 korda üle normi ülemise piiri), tuleb ravi peatada. − Kui lihassümptomid on tõsised ja häirivad igapäevaelu, isegi kui CK sisaldus on suurenenud väärtuseni ≤ 5 korda üle normi ülemise piiri, tuleb kaaluda ravi katkestamist. − Kui sümptomid mööduvad ja CK sisaldus normaliseerub, võib kaaluda ravi taasalustamist atorvastatiiniga või alternatiivse statiini kasutamist väikseimas annuses ja hoolika jälgimise all. − Ravi atorvastatiiniga tuleb lõpetada, kui esineb kliiniliselt oluline CK sisalduse suurenemine (> 10 korda üle normi ülemise piiri), diagnoositakse rabdomüolüüs või kahtlustatakse seda.

Samaaegne ravi teiste ravimitega Rabdomüolüüsi tekkimise risk suureneb atorvastatiini manustamisel koos teatud ravimitega, mis võivad atorvastatiini plasmakontsentratsiooni suurendada, nagu tugevad CYP3A4 inhibiitorid või transportvalgud (nt tsüklosporiin, telitromütsiin, klaritromütsiin, delavirdiin, stiripentool, ketokonasool, vorikonasool, itrakonasool, posakonasool, letermoviir ja HIV proteaasi inhibiitorid, sh ritonaviir, lopinaviir, atasanaviir, indinaviir, darunaviir, tipranaviir/ritonaviir jne). Müopaatia risk võib suureneda ka gemfibrosiili ja teiste fibriinhappe derivaatide, C-hepatiidi (HCV) viirusvastaste ravimite (nt botsepreviir, telapreviir, elbasviir/grasopreviir, ledipasviir/sofosbuviir), erütromütsiini, niatsiini või esetimiibi samaaegsel manustamisel. Võimaluse korral tuleb nende ravimite manustamise asemel kaaluda alternatiivseid ravimeetodeid (millel puuduvad koostoimed käesoleva ravimiga). asemel kaaluda alternatiivseid ravimeetodeid (millel puuduvad koostoimed käesoleva ravimiga).

HMG-CoA reduktaasi inhibiitorite (nt atorvastatiini) ja daptomütsiini samaaegne manustamine võib suurendada müopaatia ja/või rabdomüolüüsi riski (vt lõik 4.5). Daptomütsiini võtvate patsientide puhul tuleks kaaluda Tulipi kasutamise ajutist peatamist, välja arvatud juhul, kui samaaegsest manustamisest saadav kasu kaalub üles riski. Kui samaaegset manustamist ei saa vältida, tuleb CK taset mõõta 2-3 korda nädalas ja patsiente tuleb hoolikalt jälgida mis tahes nähtude või sümptomite suhtes, mis võivad viidata müopaatiale.

Kui nende ravimite manustamine koos atorvastatiiniga on vajalik, tuleb hoolikalt kaaluda kaasuva ravi kasu ja riski suhet. Patsientidele, kes saavad muid ravimeid, mis suurendavad atorvastatiini plasmakontsentratsiooni, soovitatakse väiksemat atorvastatiini maksimumannust. Lisaks tuleb tugevate CYP3A4 inhibiitorite samaaegsel manustamisel kaaluda atorvastatiini väiksema algannuse kasutamist. Soovitatav on nende patsientide sobiv kliiniline jälgimine (vt lõik 4.5).

Atorvastatiini ei tohi manustada koos fusidiinhappe süsteemsete ravimvormidega ega 7 päeva jooksul pärast ravi lõpetamist fusidiinhappega. Patsientidel, kellel peetakse süsteemse fusidiinhappe manustamist hädavajalikuks, tuleb statiini ravi fusidiinhappega ravi ajaks katkestada. Fusidiinhappe ja statiinide kombinatsiooni saavatel patsientidel on teatatud rabdomüolüüsi juhtudest (sealhulgas mõned surmaga lõppenud juhud) (vt lõik 4.5). Patsiente tuleb juhendada, et nad pöörduksid kohe arsti poole, kui tekivad sümptomid, nagu lihasnõrkus, -valu või -hellus. Statiini ravi võib uuesti alustada 7 päeva pärast fusidiinhappe viimase annuse manustamist.

Erijuhtudel, kui on vajalik pikaajaline süsteemne ravi fusidiinhappega (nt raskete infektsioonide ravi), tuleb Tulipi ja fusidiinhappe koosmanustamise vajadust kaaluda individuaalselt ja ravi peab toimuma hoolika arstliku järelevalve all.

Lapsed Kolm aastat kestnud uuringus ei täheldatud ravimi kliiniliselt olulist toimet kasvule ja seksuaalsele küpsusele (hinnatuna üldise küpsuse ja arengu, Tanneri skaala ning pikkuse ja kehakaalu alusel) (vt lõik 4.8).

Interstitsiaalne kopsuhaigus Ravi korral mõnede statiinidega on erandjuhtudel registreeritud interstitsiaalset kopsuhaigust, seda eriti pikaajalise ravi korral (vt lõik 4.8). Selle iseloomulikeks sümptomiteks võivad olla düspnoe, mitteproduktiivne köha ja üldine tervise halvenemine (väsimus, kehakaalu langus ja palavik). Kui kahtlustatakse, et patsiendil võib olla tekkinud interstitsiaalne kopsuhaigus, tuleb ravi statiinidega katkestada.

Diabeet Mõned tõendid viitavad, et statiinide ravimklass tõstab vere glükoosisisaldust ning võib mõnedel diabeedi suure tekkeriskiga patsientidel põhjustada hüperglükeemiat, mille puhul on vajalik asjakohane diabeedi jälgimine. Siiski ei kaalu see risk üles vaskulaarse riski vähenemist statiinidega ega tohiks olla seetõttu statiini ravi lõpetamise põhjuseks. Riskipatsiente (vere glükoosisisaldus tühja kõhuga 5,6…6,9 mmol/l, KMI > 30 kg/m2, triglütseriidide suurenenud sisaldus, hüpertensioon) tuleb riiklike ravijuhiste kohaselt jälgida nii kliiniliselt kui ka biokeemiliselt.

Tulip sisaldab naatriumi Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi ühes õhukese polümeerikattega tabletis, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

Tulip sisaldab laktoosi Ravim sisaldab laktoosi. Harvaesineva päriliku galaktoositalumatusega, täieliku laktaasipuudulikkusega või glükoos-galaktoosi malabsorptsiooniga patsiendid ei tohi seda ravimit kasutada.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Samaaegselt kasutatud ravimite mõju atorvastatiinile Atorvastatiin metaboliseeritakse tsütokroom P450 3A4 (CYP3A4) vahendusel ja see on maksa transportvalkude, orgaanilisi anioone transportivate polüpeptiidtransporterite 1B1 (OATP1B1) ja 1B3 (OATP1B3) substraat. Atorvastatiini metaboliidid on OATP1B1 substraadid. On kindlaks tehtud, et atorvastatiin on ka P-glükoproteiini (P-gp) väljavoolu transporterite ja rinnavähi resistentsusvalgu (BCRP) substraat, mis võib piirata atorvastatiini imendumist soolestikus ja sapikliirensit (vt lõik 5.2). CYP3A4 või transportvalke inhibeerivate ravimite samaaegne manustamine võib põhjustada atorvastatiini plasmakontsentratsiooni suurenemist ja suurendada müopaatia riski. Risk võib samuti suureneda atorvastatiini samaaegsel manustamisel koos teiste ravimitega, nagu fibraatide ja esetimiibiga, millel on võime indutseerida müopaatiat (vt lõigud 4.3 ja 4.4). CYP3A4 inhibiitorid On näidatud, et tugevad CYP3A4 inhibiitorid suurendavad märkimisväärselt atorvastatiini kontsentratsiooni (vt tabel 1 ja täpsem teave allpool). Võimaluse korral tuleb vältida samaaegset tugevate CYP3A4 inhibiitorite manustamist (nt tsüklosporiin, telitromütsiin, klaritromütsiin, delavirdiin, stiripentool, ketokonasool, vorikonasool, itrakonasool, posakonasool, mõned HCV ravis kasutatavad viirusvastased ained (nt elbasviir/gasopreviir) ja HIV-proteaasi inhibiitorid, sh ritonaviir, lopinaviir, atasanaviir, indinaviir, darunaviir jne). Kui nende ravimite ja atorvastatiini samaaegset manustamist ei saa vältida, tuleb kaaluda atorvastatiini väiksemate alg- ja maksimumannuste kasutamist. Soovitatav on patsiendi vastav kliiniline jälgimine (vt tabel 1).

Mõõdukad CYP3A4 inhibiitorid (nt erütromütsiin, diltiaseem, verapamiil ja flukonasool) võivad atorvastatiini plasmakontsentratsioone suurendada (vt tabel 1). Erütromütsiini kasutamisel koos statiinidega on täheldatud müopaatia tekkeohu suurenemist. Amiodarooni ega verapamiiliga ei ole läbi viidud koostoimete uuringuid, kus hinnatakse nende toimet atorvastatiinile. On teada, et nii amiodaroon kui ka verapamiil inhibeerivad CYP3A4 aktiivsust ja nende manustamine koos

atorvastatiiniga võib põhjustada atorvastatiini ekspositsiooni suurenemist. Seetõttu tuleb mõõdukate CYP3A4 inhibiitoritega samaaegsel kasutamisel kaaluda atorvastatiini väiksema maksimaalse annuse kasutamist ja soovitatav on patsiendi vastav kliiniline jälgimine. Vastav kliiniline jälgimine on soovitatav pärast inhibiitoriga ravi alustamist või sellele järgnevat annuse kohandamist.

CYP3A4 indutseerijad Atorvastatiini ja tsütokroom P450 3A indutseerijate (nt efavirens, rifampitsiin, liht-naistepuna) samaaegne manustamine võib atorvastatiini plasmakontsentratsiooni erinevas ulatuses vähendada. Rifampitsiini kahetise koostoime mehhanismi tõttu (tsütokroom P450 3A indutseerimine ja transporteri OATP1B1 maksarakkudesse haaramise inhibeerimine) soovitatakse atorvastatiini koos rifampitsiiniga manustada täpselt ühel ajal, sest atorvastatiini hilisemat manustamist pärast rifampitsiini manustamist on seostatud atorvastatiini plasmakontsentratsiooni märkimisväärse vähenemisega. Rifampitsiini toime atorvastatiini kontsentratsioonile maksarakkudes ei ole siiski teada ja kui samaaegset manustamist vältida ei saa, tuleb ravimi tõhusust patsientidel hoolikalt jälgida.

Transportvalkude inhibiitorid Transportvalkude inhibiitorid võivad atorvastatiini süsteemset ekspositsiooni suurendada. Tsüklosporiin ja letermoviir on mõlemad atorvastatiini transportimisega seotud transportvalkude (st OATP1B1/1B3, P-gp ja BCRP) inhibiitorid, mistõttu atorvastatiini süsteemne ekspositsioon suureneb (vt tabel 1). Maksarakkudesse haaramist vahendavate transporterite inhibiitorite toime atorvastatiini ekspositsioonile maksarakkudes ei ole teada. Kui samaaegset manustamist vältida ei saa, soovitatakse annuste vähendamist ja ravimi tõhususe kliinilist jälgimist (vt tabel 1).

Koos tsüklosporiiniga letermoviiri võtvatel patsientidel ei ole atorvastatiini kasutamine soovitatav (vt lõik 4.4).

Gemfibrosiil/fibraadid Monoteraapiat fibraatidega seostatakse aeg-ajalt lihastega seotud seisundite, sh rabdomüolüüsi tekkimisega. Nende nähtude tekkeoht võib fibraatide ja atorvastatiini samaaegsel kasutamisel suureneda. Kui samaaegset kasutamist vältida ei saa, tuleb kasutada väikseimat atorvastatiini annust, mis on vajalik ravieesmärgi saavutamiseks. Patsiente tuleb vastavalt jälgida (vt lõik 4.4).

Esetimiib Esetimiibi monoteraapiat seostatakse lihastega seotud seisundite, sh rabdomüolüüsi tekkimisega. Esetimiibi ja atorvastatiini samaaegsel kasutamisel võib nende nähtude tekkeoht seega suureneda. Soovitatav on nende patsientide sobiv kliiniline jälgimine. Kolestipool Atorvastatiini manustamisel koos kolestipooliga vähenesid atorvastatiini ja selle aktiivsete metaboliitide plasmakontsentratsioonid (atorvastatiini kontsentratsiooni suhtarv 0,74). Samas oli atorvastatiini ja kolestipooli koosmanustamisel lipiidisisaldust vähendav toime tugevam kui kummalgi ravimil eraldi.

Fusidiinhape Süsteemse fusidiinhappe ja statiinide samaaegne manustamine võib suurendada müopaatia, sealhulgas rabdomüolüüsi riski. Selle koostoime mehhanism (kas see on farmakodünaamiline või farmakokineetiline või mõlemad) on veel teadmata. Seda kombinatsiooni saavatel patsientidel on teatatud rabdomüolüüsi juhtudest (sealhulgas mõned surmaga lõppenud juhud). Kui ravi süsteemse fusidiinhappega on vajalik, tuleb ravi atorvastatiiniga fusidiinhappega ravi ajaks katkestada. Vt ka lõik 4.4.

Kolhitsiin Kuigi atorvastatiini ja kolhitsiini koostoimetele keskenduvaid uuringuid ei ole läbi viidud, on teatatud müopaatia juhtudest atorvastatiini samaaegsel manustamisel kolhitsiiniga, ning atorvastatiini ja kolhitsiini samaaegsel määramisel peab olema ettevaatlik.

Daptomütsiin

Daptomütsiiniga samaaegselt manustatud HMG-CoA reduktaasi inhibiitorite (nt atorvastatiin) puhul on teatatud müopaatia ja/või rabdomüolüüsi juhtudest. Kui samaaegset manustamist ei saa vältida, on soovitatav asjakohane kliiniline jälgimine (vt lõik 4.4).

Atorvastatiini toime samaaegselt manustatud ravimitele

Digoksiin Digoksiini ja 10 mg atorvastatiini korduval koosmanustamisel digoksiini tasakaalukontsentratsioon suurenes veidi. Digoksiini saavaid patsiente tuleb sobivalt jälgida.

Suukaudsed rasestumisvastased preparaadid Atorvastatiini kasutamisel koos suukaudsete rasestumisvastaste preparaatidega suureneb noretindrooni ja etünüülöstradiooli kontsentratsioon plasmas.

Varfariin Kliinilises uuringus, kus patsiendid said pikaajalist ravi varfariiniga, kaasnes 80 mg atorvastatiini ööpäevas manustamisel koos varfariiniga ravi esimesel neljal päeval ligikaudu 1,7-sekundiline kerge protrombiini aja lühenemine, mis normaliseerus atorvastatiini ravi 15 päeva jooksul. Kuigi väga harvadel juhtudel on teatatud kliiniliselt olulistest antikoagulantide koostoimetest, tuleb kumariini tüüpi antikoagulante saavatel patsientidel enne ravi alustamist atorvastatiiniga kindlaks määrata protrombiini aeg ja ravi alguses piisava sagedusega veenduda, et protrombiini ajas olulist muutust ei tekiks. Peale protrombiini aja tõendatud stabiliseerumist võib protrombiini aja jälgimiseks kasutada ajavahemikke, mida tavaliselt soovitatakse kumariini tüüpi antikoagulante saavatele patsientidele. Sama protseduuri tuleb korrata, kui muudetakse atorvastatiini annust või lõpetatakse ravi sellega. Ravi atorvastatiiniga ei ole seostatud veritsustega või protrombiini aja muutustega patsientidel, kes ei võta antikoagulante.

Lapsed Ravimite koostoimete uuringuid on läbi viidud ainult täiskasvanutel. Koostoimete ulatus lastel ei ole teada. Laste puhul tuleb arvestada ülalmainitud täiskasvanute koostoimeid ja lõigus 4.4 toodud hoiatusi.

Ravimite koostoimed Tabel 1. Samaaegselt kasutatud ravimite mõju atorvastatiini farmakokineetikale

Samaaegselt kasutatav ravim ja Atorvastatiin manustamisskeem Annus (mg) AUC Kliiniline soovitus# Tipranaviir 500 mg kaks korda 40 mg 1. päeval, 9,4 Kui samaaegne manustamine ööpäevas / ritonaviir 200 mg kaks 10 mg 20. päeval koos atorvastatiiniga on vajalik, korda ööpäevas, 8 päeva (päevad ei tohi ületada annust 10 mg 14...21) atorvastatiini ööpäevas. Telapreviir 750 mg iga 8 tunni järel, 20 mg ühekordse 7,9 Soovitatav on nende patsientide 10 päeva annusena kliiniline jälgimine. Tsüklosporiin 5,2 mg/kg ööpäevas, 10 mg üks kord 8,7 stabiilne annus ööpäevas, 28 Glekapreviir 400 mg üks kord 10 mg üks kord 8,3 Samaaegne manustamine ööpäevas/ pibrentasviir 120 mg üks ööpäevas, 7 päeva glekapreviiri või pribentasviiri kord ööpäevas, 7 päeva sisaldavate ravimitega on Lopinaviir 400 mg kaks korda 20 mg üks kord 5,9 Kui samaaegne manustamine ööpäevas/ ritonaviir 100 mg kaks ööpäevas, 4 päeva koos atorvastatiiniga on vajalik, korda ööpäevas, 14 päeva on soovitatav kasutada

Samaaegselt kasutatav ravim ja Atorvastatiin manustamisskeem Annus (mg) AUC Kliiniline soovitus# Klaritromütsiin 500 mg kaks korda 80 mg üks kord 4,5 väiksemaid atorvastatiini ööpäevas, 9 päeva ööpäevas, 8 päeva säilitusannuseid. Kui Sakvinaviir 400 mg kaks korda 40 mg üks kord 3,9 Kui samaaegne manustamine ööpäevas / ritonaviir (300 mg kaks ööpäevas, 4 päeva koos atorvastatiiniga on vajalik, korda ööpäevas alates päevast 5...7, on soovitatav kasutada suurendatud kuni 400 mg kaks korda väiksemaid atorvastatiini ööpäevas 8. päeval) päevad 4...18, säilitusannuseid. Kui 30 min pärast atorvastatiini atorvastatiini annus ületab annustamist 40 mg, on soovitatav neid Darunaviir 300 mg kaks korda 10 mg üks kord 3,4 patsiente kliiniliselt jälgida. ööpäevas / ritonaviir 100 mg kaks ööpäevas, 4 päeva korda ööpäevas, 9 päeva Itrakonasool 200 mg üks kord 40 mg ühekordse 3,3 ööpäevas, 4 päeva annusena Fosamprenaviir 700 mg kaks korda 10 mg üks kord 2,5 ööpäevas / ritonaviir 100 mg kaks ööpäevas, 4 päeva korda ööpäevas, 14 päeva Fosamprenaviir 1400 mg kaks korda 10 mg üks kord 2,3 ööpäevas, 14 päeva ööpäevas, 4 päeva Nelfinaviir 1250 mg kaks korda 10 mg üks kord 1,74 Ei ole konkreetseid soovitusi. ööpäevas, 14 päeva ööpäevas, Greibimahl, 240 ml üks kord 40 mg, ühekordse 1,37 Ravi ajal atorvastatiiniga ei ole ööpäevas* annusena soovitatav juua suurtes kogustes Diltiaseem 240 mg üks kord 40 mg, ühekordse 1,51 Pärast diltiaseemiga ravi ööpäevas, 28 päeva annusena alustamist või järgnevat annuste Erütromütsiin 500 mg neli korda 10 mg, ühekordse 1,33 Soovitatakse väiksemat ööpäevas, 7 päeva annusena maksimaalset annust ja nende Amlodipiin 10 mg, ühekordne annus 80 mg, ühekordse 1,18 Ei ole konkreetseid soovitusi. Tsimetidiin 300 mg neli korda 10 mg üks kord 1,00 Ei ole konkreetseid soovitusi. ööpäevas, 2 nädalat ööpäevas, Kolestipool 10 g kaks korda 40 mg üks kord 0,74** Ei ole konkreetseid soovitusi. ööpäevas, 24 nädalat ööpäevas, Antatsiidi suspensioon (magneesium- 10 mg üks kord 0,66 Ei ole konkreetseid soovitusi. ja alumiiniumhüdroksiidid), 30 ml ööpäevas, 15 neli korda ööpäevas, 17 päeva päeva Efavirens 600 mg üks kord ööpäevas, 10 mg, 3 päeva 0,59 Ei ole konkreetseid soovitusi. 14 päeva Rifampitsiin 600 mg üks kord 40 mg ühekordse 1,12 Kui samaaegset manustamist ei ööpäevas, 7 päeva (samaaegselt annusena saa vältida, soovitatakse manustatud) atorvastatiiniga samal ajal

Samaaegselt kasutatav ravim ja Atorvastatiin manustamisskeem Annus (mg) AUC Kliiniline soovitus# Rifampitsiin 600 mg üks kord 40 mg ühekordse 0,20 ööpäevas, 5 päeva (eraldi annusena annustatuna) Gemfibrosiil 600 mg kaks korda 40 mg ühekordse 1,35 Soovitatakse väiksemat ööpäevas, 7 päeva annusena algannust ja nende patsientide Fenofibraat 160 mg üks kord 40 mg ühekordse 1,03 Soovitatakse väiksemat ööpäevas, 7 päeva annusena algannust ja nende patsientide Botsepreviir 800 mg kolm korda 40 mg ühekordse 2,3 Nendel patsientidel on soovitatav ööpäevas, 7 päeva annusena väiksem algannus ja kliiniline Elbasviir 50 mg üks kord ööpäevas/ 10 mg ühekordse 1,95 Elbasviiri või grasopreviiri grasopreviir 200 mg üks kord annusena sisaldavate ravimitega ööpäevas, 13 päeva samaaegsel manustamisel ei tohi Letermoviir 480 mg üks kord 20 mg ühekordse 3,29 Kasutamisel koos letermoviiri ööpäevas, 10 päeva annusena sisaldavate ravimpreparaatidega & Näitab raviviiside suhet (koosmanustatud ravim koos atorvastatiiniga vs ainult atorvastatiin). # Kliinilist tähtsust vt lõikudest 4.4 ja 4.5. * Sisaldab ühte või mitut CYP3A4 inhibeerivat ühendit ja võib suurendada CYP3A4 vahendusel metaboliseeritavate ravimite plasmakontsentratsiooni. Ühe 240 ml klaasi greibimahla joomine vähendas ka aktiivse ortohüdroksümetaboliidi AUCi 20,4% võrra. Greibimahla suurte koguste (rohkem kui 1,2 liitrit ööpäevas viie päeva jooksul) tarbimine suurendas atorvastatiini AUC-d 2,5 korda ja aktiivse (atorvastatiin ja metaboliidid) HMG-CoA-reduktaasi inhibiitori AUC-d 1,3 korda. ** Suhtarv tugineb ühel proovil, mis koguti 8…16 tunni möödumisel manustamisest Tabel 2. Atorvastatiini toime samaaegselt manustatud ravimite farmakokineetikale

Atorvastatiin ja Samaaegselt manustatud ravim annustamisskeem Ravim / annus (mg) AUC Kliiniline soovitus 80 mg üks kord Digoksiin 0,25 mg üks kord 1,15 Digoksiini saavaid patsiente ööpäevas, 10 päeva ööpäevas, 20 päeva tuleb sobivalt jälgida. 40 mg üks kord Suukaudne rasestumisvastane 1,28 Ei ole konkreetseid soovitusi. ööpäevas, 22 päeva preparaat üks kord ööpäevas, 1,19

Atorvastatiin ja Samaaegselt manustatud ravim annustamisskeem Ravim / annus (mg) AUC Kliiniline soovitus 80 mg üks kord * Fenasoon, 600 mg 1,03 Ei ole konkreetseid soovitusi. ööpäevas, 15 päeva ühekordse annusena 10 mg ühekordse Tipranaviir 500 mg kaks 1,08 Ei ole konkreetseid soovitusi. annusena korda ööpäevas / ritonaviir 10 mg üks kord Fosamprenaviir 1400 mg kaks 0,73 Ei ole konkreetseid soovitusi. ööpäevas, 4 päeva korda ööpäevas, 14 päeva 10 mg üks kord Fosamprenaviir 700 mg kaks 0,99 Ei ole konkreetseid soovitusi. ööpäevas, 4 päeva korda ööpäevas / ritonaviir & Näitab raviviiside suhet (koosmanustatud ravim koos atorvastatiiniga vs ainult atorvastatiin). * Atorvastatiini ja fenasooni korduv koosmanustamine mõjutas fenasooni kliirensit vähe või ei mõjutanud tuvastataval määral.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Fertiilses eas naised Fertiilses eas naised peavad ravi ajal kasutama efektiivseid rasestumisvastaseid vahendeid (vt lõik 4.3).

Rasedus Tulip on vastunäidustatud raseduse ajal (vt lõik 4.3). Atorvastatiini ohutus raseduse ajal ei ole tõestatud. Rasedatega ei ole läbi viidud atorvastatiini kontrollitud kliinilisi uuringuid. On saadud harvu teateid kaasasündinud väärarendite kohta vastsündinutel, kes puutusid emakas kokku HMG-CoA-reduktaasi inhibiitoritega. Loomkatsed on näidanud reproduktsioonitoksilisust (vt lõik 5.3).

Atorvastatiini ravi emadel võib vähendada lootel mevalonaadi sisaldust, mis on kolesterooli biosünteesi eelkäija. Ateroskleroos on krooniline protsess ja tavaliselt lipiidide sisaldust vähendavate ravimite katkestamine raseduse ajal peaks omama vähest mõju primaarse hüperkolesteroleemiaga seotud pikaajalisele riskile.

Nendel põhjustel ei tohi Tulipit kasutada naistel, kes on rasedad, kavatsevad rasestuda või arvavad end olevat rase. Ravi Tulipiga tuleb katkestada raseduse ajaks või kuni on kindlaks tehtud, et naine ei ole rase (vt lõik 4.3).

Imetamine Ei ole teada, kas atorvastatiin või tema metaboliidid erituvad inimese rinnapiima. Rottidel on atorvastatiini ja selle aktiivsete metaboliitide kontsentratsioonid vereplasmas ja piimas sarnased (vt lõik 5.3). Potentsiaalselt tõsiste kõrvaltoimete tekkimise tõttu ei tohi Tulipiga ravi ajal lapsi rinnaga toita (vt lõik 4.3). Atorvastatiin on vastunäidustatud rinnaga toitmise ajal (vt lõik 4.3). Fertiilsus Loomkatsetes ei olnud atorvastatiinil mõju isas- või emasloomade viljakusele (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Tulip mõjutab ebaoluliselt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet.

4.8 Kõrvaltoimed

Atorvastatiini platseebokontrollitud kliinilise uuringu andmetel, mille jooksul raviti 16 066 patsienti (8755 atorvastatiiniga, 7311 platseeboga) keskmiselt 53 nädala jooksul, katkestas 5,2% patsientidest kõrvaltoimete tõttu ravi atorvastatiiniga ja 4,0% ravi platseeboga.

Põhinedes kliiniliste uuringute andmetel ja ulatuslikul turuletulekujärgsel kogemusel on järgnevas tabelis toodud atorvastatiini kõrvaltoimete profiil.

Kõrvaltoimete esinemissagedus liigitatakse järgnevalt: sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Infektsioonid ja infestatsioonid Sage: nasofarüngiit.

Vere ja lümfisüsteemi häired Harv: trombotsütopeenia.

Immuunsüsteemi häired Sage: allergilised reaktsioonid. Väga harv: anafülaksia.

Ainevahetus- ja toitumishäired Sage: hüperglükeemia. Aeg-ajalt: hüpoglükeemia, kehakaalu tõus, anoreksia.

Psühhiaatrilised häired Aeg-ajalt: õudusunenäod, unetus.

Närvisüsteemi häired Sage: peavalu. Aeg-ajalt: pearinglus, paresteesia, hüpesteesia, maitsetundlikkuse häired, amneesia. Harv: perifeerne neuropaatia. Teadmata: raskekujuline müasteenia

Silma kahjustused Aeg-ajalt: nägemise ähmastumine. Harv: nägemishäired. Teadmata: okulaarne müasteenia Kõrva ja labürindi kahjustused Aeg-ajalt: tinnitus. Väga harv: kuulmise kadumine.

Vaskulaarsed häired Harv: vaskuliit

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired Sage: kõri-neeluvalu, ninaverejooks.

Seedetrakti häired Sage: kõhukinnisus, kõhupuhitus, düspepsia, iiveldus, kõhulahtisus. Aeg-ajalt: oksendamine, üla- ja alakõhuvalu, röhatised, pankreatiit.

Maksa ja sapiteede häired Aeg-ajalt: hepatiit.

Harv: kolestaas. Väga harv: maksapuudulikkus.

Naha ja nahaaluskoe kahjustused Aeg-ajalt: nõgestõbi, nahalööve, sügelus, alopeetsia. Harv: angioneurootiline turse, villilised lööbed, sh multiformne erüteem, Stevensi-Johnsoni sündroom, toksiline epidermaalne nekrolüüs ja lihhenoidne ravimreaktsioon.

Lihaste, luustiku ja sidekoe kahjustused Sage: müalgia, artralgia, jäsemete valu, lihasspasmid, liigeste turse, seljavalu. Aeg-ajalt: kaelavalu, lihasväsimus. Harv: müopaatia, müosiit, rabdomüolüüs, lihasrebend, tendinopaatia, mõnikord tüsistunud kõõluserebendiga. Väga harv: luupusesarnane sündroom. Teadmata: immuunsüsteemi vahendatud nekrotiseeriv müopaatia (vt lõik 4.4).

Reproduktiivse süsteemi ja rinnanäärme häired Väga harv: günekomastia.

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid Aeg-ajalt: halb enesetunne, asteenia, valu rinnus, perifeerne turse, kurnatus, palavik.

Uuringud Sage: kõrvalekalded maksafunktsiooni analüüsides, CK sisalduse suurenemine veres. Aeg-ajalt: leukotsüütide esinemine uriinis.

Sarnaselt teiste HMG-CoA-reduktaasi inhibiitorite kasutamisega on ka atorvastatiiniga ravi saanud patsientidel teatatud seerumi transaminaaside aktiivsuse suurenemisest. Need muutused olid tavaliselt kerged, mööduvad ja ei vajanud ravi katkestamist. Kliiniliselt oluline (> 3 korda üle normi ülemise piiri) seerumi transaminaaside aktiivsuse suurenemine esines 0,8%-l atorvastatiiniga ravi saanud patsientidest. See suurenemine oli annusest sõltuv ja kõikidel patsientidel pöörduv.

2,5%-l patsientidest, kellele manustati atorvastatiini kliinilistes uuringutes, täheldati nii nagu teistegi HMG-CoA-reduktaasi inhibiitorite kasutamisel seerumi CK aktiivsuse suurenemist rohkem kui 3 korda üle normi ülemise piiri. Suurenemist rohkem kui 10 korda üle normi ülemise piiri esines 0,4%-l atorvastatiiniga ravitud patsientidest (vt lõik 4.4). Lapsed Atorvastatiiniga ravitud 10...17-aastastel lastel oli kõrvaltoimete profiil üldiselt sarnane platseebot saanud lastega. Sõltumata põhjusliku seose hinnangust täheldati mõlemas rühmas kõrvalnähtudena kõige sagedamini infektsioone. Kolm aastat kestnud uuringus ei täheldatud ravimi kliiniliselt olulist toimet kasvule ja seksuaalsele küpsusele (hinnatuna üldise küpsuse ja arengu, Tanneri skaala ning pikkuse ja kehakaalu alusel). Atorvastatiini ohutus- ja talutavusprofiil lastel oli sarnane täiskasvanute teadaoleva atorvastatiini ohutusprofiiliga.

Kliinilise ohutuse andmebaasis sisalduvad andmed 520 lapse kohta, kes said atorvastatiini, nende hulgas 7 patsienti, kes olid alla 6 aasta vanused; 121 patsienti, kes olid vanuses 6…9 aastat ja 392 patsienti vanuses 10…17 aastat.

Olemasolevate andmete alusel eeldatakse, et kõrvaltoimete sagedus, tüüp ja raskusaste lastel on sarnane täiskasvanutel täheldatuga.

Mõnede statiinide puhul on teatatud järgmistest kõrvaltoimetest:

• seksuaalfunktsiooni häired;
• depressioon;
• erandlikud interstitsiaalse kopsuhaiguse juhud, eriti pikaajalise ravi korral (vt lõik 4.4);

• diabeet: esinemissagedus sõltub riskitegurite olemasolust või puudumisest (vere glükoosisisaldus tühja kõhuga ≥ 5,6 mmol/l, KMI > 30 kg/m2, triglütseriidide suurenenud sisaldus, anamneesis hüpertensioon).

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

Tulipi üleannustamise puhul ei ole spetsiifilist ravi. Üleannustamise korral tuleb patsienti ravida sümptomaatiliselt ja vajaduse korral rakendada toetavaid meetmeid. Tuleb sooritada maksafunktsiooni testid ja jälgida seerumi CK sisaldust. Atorvastatiini ulatusliku seondumise tõttu plasmavalkudega ei ole oodata, et hemodialüüs atorvastatiini kliirensit oluliselt suurendaks.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: lipiidisisaldust muutvad ained, HMG-CoA-reduktaasi inhibiitorid; ATC-kood: C10AA05

Atorvastatiin on HMG-CoA-reduktaasi selektiivne konkureeriv inhibiitor. HMG-CoA-reduktaas on ensüüm, mis piirab 3-hüdroksü-3-metüülglutarüülkoensüümi A steroolide (sh kolesterool) eelühendiks mevalonaadiks muutumise kiirust. Maksas ühendatakse triglütseriidid ja kolesterool väga väikese tihedusega lipoproteiinidega (very low-density lipoprotein, VLDL) ja vabastatakse plasmas transportimiseks perifeersetesse kudedesse. LDL moodustub VLDL-ist ja kataboliseeritakse eeskätt LDL-i suhtes suure afiinsusega (LDL-)retseptorite kaudu.

Atorvastatiin langetab kolesterooli kontsentratsiooni plasmas ja lipoproteiini kontsentratsiooni seerumis, inhibeerides HMG-CoA-reduktaasi ja seejärel kolesterooli biosünteesi maksas ning suurendades maksarakkude pinnal LDL-retseptorite arvu LDL-i haarde ja katabolismi suurendamiseks.

Atorvastatiin vähendab LDL-i produktsiooni ja LDL-i partiklite arvu. Atorvastatiini manustamisel suureneb tugevasti ja püsivalt LDL-retseptorite aktiivsus, millega kaasneb veres ringlevate LDL-partiklite omaduste soodne muutumine. Atorvastatiin on efektiivne LDL-C vähendamisel homosügootse perekondliku hüperkolesteroleemiaga patsientidel − populatsioonil, kes tavaliselt ei ole reageerinud ravile lipiide vähendavate ravimitega. Annuse optimeerimise uuringus on näidatud, et atorvastatiin vähendab üldkolesterooli (total cholesterol, total-C) (30…46%), LDL-C (41…61%), apolipoproteiin B (Apo B) (34…50%) ja triglütseriidide (14…33%) kontsentratsioone ning suurendab samal ajal erineval määral suure tihedusega lipoproteiiniga kolesterooli (high-density lipoprotein cholesterol, HDL-C) ja apolipoproteiin A1 kontsentratsiooni. Need tulemused on ühesugused nii heterosügootse perekondliku hüperkolesteroleemiaga kui ka hüperkolesteroleemia mitteperekondlike vormidega ja segatüüpi hüperlipideemiaga patsientidel, sh insuliinisõltumatu suhkurtõvega patsientidel.

On tõestatud, et total-C, LDL-C ja Apo B kontsentratsiooni vähenemine vähendab kardiovaskulaarsete tüsistuste ja kardiovaskulaarse suremuse riski.

Homosügootne perekondlik hüperkolesteroleemia Avatud mitmekeskuselises muutliku pikkusega valikulises laiendatud faasis olevas 8-nädalases ravimi eriloaga kasutamise uuringus värvati 335 patsienti, kellest 89 patsiendil tuvastati homosügootne

perekondlik hüperkolesteroleemia. Nendel 89 patsiendil vähenes LDL-C väärtus keskmiselt ligikaudu 20%. Atorvastatiini manustati annuses kuni 80 mg ööpäevas.

Ateroskleroos Uuringus REVERSAL (Reversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid Lowering) hinnati lipiidide sisalduse intensiivse vähendamise toimet 80 mg atorvastatiiniga ja lipiidide sisalduse tavapärasel määral vähendamise toimet 40 mg pravastatiiniga koronaarateroskleroosile südame isheemiatõvega patsientidel intravaskulaarse ultraheliuuringuga (intravascular ultrasound, IVUS) angiograafia ajal. Selles randomiseeritud topeltpimedas mitmekeskuselises kontrollitud kliinilises uuringus viidi IVUS läbi 502 patsiendil uuringu alguses ja 18 kuu pärast. Atorvastatiini rühmas (n = 253) ei esinenud ateroskleroosi progresseerumist.

Keskmine protsentuaalne muutus võrreldes algsega kogu ateroomi mahus (primaarne uuringu kriteerium) oli −0,4% (p = 0,98) atorvastatiini rühmas ja +2,7% (p = 0,001) pravastatiini rühmas (n = 249). Võrreldes pravastatiiniga olid atorvastatiini toimed statistiliselt olulised (p = 0,02). Lipiidide sisalduse intensiivse vähendamise toimet kardiovaskulaarsetele tulemusnäitajatele (nt revaskulariseerimise vajadus, mittefataalne müokardiinfarkt, koronaarne surm) selles uuringus ei vaadeldud.

Atorvastatiini rühmas vähenes LDL-C keskmise väärtuseni 2,04 ±0,8 mmol/l (78,9 ±30 mg/dl) algsest väärtusest 3,89 ±0,7 mmol/l (150 ±28 mg/dl) ning pravastatiini rühmas vähenes LDL-C keskmise väärtuseni 2,85 ±0,7 mmol/l (110 ±26 mg/dl) algsest väärtusest 3,89 ±0,7 mmol/l (150 ±26 mg/dl) (p < 0,0001). Atorvastatiin vähendas oluliselt ka keskmist TC sisaldust 34,1% (pravastatiin: –18,4%, p < 0,0001), keskmist triglütseriidide sisaldust 20% (pravastatiin: –6,8%, p < 0,0009) ja keskmist Apo B sisaldust 39,1% (pravastatiin: –22,0%, p < 0,0001). Atorvastatiin suurendas keskmist HDL-C sisaldust 2,9% võrra (pravastatiin: +5,6%, p = ei ole oluline). Atorvastatiini rühmas vähenes C-reaktiivse valgu sisaldus keskmiselt 36,4% võrreldes 5,2% vähenemisega pravastatiini rühmas (p < 0,0001).

Uuringu tulemused saadi annusega 80 mg. Seepärast ei saa neid ekstrapoleerida väiksematele annustele.

Mõlema ravirühma ohutuse ja taluvuse profiilid olid sarnased.

Lipiidide sisalduse intensiivse vähendamise toimet peamistele kardiovaskulaarsetele tulemusnäitajatele selles uuringus ei vaadeldud. Seetõttu ei ole nende uuringute tulemuste kliiniline tähtsus primaarsete ja sekundaarsete kardiovaskulaarsete tüsistuste ennetamise osas teada. Äge koronaarsündroom MIRACL-i uuringus on 80 mg atorvastatiini hinnatud 3086-l ägeda koronaarsündroomiga (mitte-Q-saki müokardiinfarkt või ebastabiilne stenokardia) patsiendil (atorvastatiin n = 1538; platseebo n = 1548). Ravi alustati ägedas faasis pärast hospitaliseerimist ja see kestis 16 nädalat. Ravi atorvastatiiniga annuses 80 mg ööpäevas pikendas aega kombineeritud esmase lõpp-punkti saabumiseni, mida defineeriti kui surma ükskõik millisel põhjusel, mittefataalset müokardiinfarkti, elustatud südameseiskust või stenokardiat müokardiisheemia nähtudega, mis vajas hospitaliseerimist. Risk vähenes 16% võrra (p = 0,048). See oli peamiselt põhjustatud 26%-lisest taashospitaliseerimise vähenemisest müokardiisheemia nähtudega stenokardia tõttu (p = 0,018). Teised sekundaarsed tulemusnäitajad ei olnud omaette statistiliselt olulised (üldiselt: platseebo 22,2%, atorvastatiin 22,4%).

Atorvastatiini ohutusprofiil MIRACL-i uuringus vastas sellele, mida on kirjeldatud lõigus 4.8.

Kardiovaskulaarse tüsistuse ennetamine Atorvastatiini toimet fataalsele ja mittefataalsele südame isheemiatõvele hinnati randomiseeritud topeltpimedas platseebokontrollitud uuringus ASCOT-LLA (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid Lowering Arm; Angloskandinaavias läbi viidud uuring, milles hinnati mõjusid südamele, lipiidide sisaldust vähendanud haru). Patsiendid olid hüpertensiivsed, vanuses 40…79 aastat, kes ei olnud varem põdenud müokardiinfarkti ega saanud stenokardia ravi ja kelle TC sisaldus oli

≤ 6,5 mmol/l (251 mg/dl). Lisaks oli kõikidel patsientidel vähemalt kolm järgmistest varem määratletud kardiovaskulaarsetest riskiteguritest: meessugu, vanus ≥ 55 eluaastat, suitsetamine, suhkurtõbi, CHD anamnees esimese astme sugulasel, TC : HDL-C > 6, perifeersete veresoonte haigus, vasaku vatsakese hüpertroofia, varasem tserebrovaskulaarne sündmus, spetsiifilised kõrvalekalded EKG-s, proteinuuria/albuminuuria. Mitte kõigil uuringusse kaasatud patsientidel ei olnud hinnanguliselt suurt riski esimese kardiovaskulaarse tüsistuse tekkimiseks.

Patsiendid said hüpertensioonivastast ravi (amlodipiinil või atenoloolil põhineva skeemi järgi) ja atorvastatiini 10 mg ööpäevas (n = 5168) või platseebot (n = 5137).

Atorvastatiini toime absoluutse ja suhtelise riski vähendamisel oli järgmine:

Juhtum Suhtelise riski Juhtumite arv Absoluutse p-väärtus Fataalne CHD pluss 36% 100 vs. 154 1,1% 0,0005 mittefataalne MI Kardiovaskulaarsed tüsistused 20% 389 vs. 483 1,9% 0,0008 ja revaskularisatsiooni protseduurid kokku Koronaarsed tüsistused kokku 29% 178 vs. 247 1,4% 0,0006 1 Põhineb tüsistuste umbkaudsete esinemissageduste erinevusel keskmiselt 3,3-aastase jälgimisperioodi jooksul. CHD = südame isheemiatõbi, MI = müokardiinfarkt.

Üldine suremus ja kardiovaskulaarne suremus ei vähenenud märkimisväärselt (185 vs. 212 juhtu, p = 0,17 ja 74 vs. 82 juhtu, p = 0,51). Alarühmade analüüsimisel soo alusel (81% mehed, 19% naised) täheldati atorvastatiini soodsat toimet meestel, kuid mitte naistel, mis võis olla tingitud juhtumite väiksemast esinemissagedusest naiste alarühmas. Üld- ja kardiovaskulaarne suremus oli arvuliselt suurem naispatsientidel (38 vs. 30 ja 17 vs. 12), kuid see ei olnud statistiliselt oluline. Esines märkimisväärne ravi koostoime uuringu alguses kasutatud hüpertensioonivastaste ravimitega. Esmane tulemusnäitaja (fataalne CHD pluss mittefataalne MI) vähenes atorvastatiiniga oluliselt amlodipiiniga ravitud patsientidel (riskide suhe 0,47 (0,32…0,69), p = 0,00008), kuid mitte nendel, keda raviti atenolooliga (riskide suhe 0,83 (0,59…1,17), p = 0,287).

Atorvastatiini toimet fataalsele ja mittefataalsele kardiovaskulaarsele haigusele hinnati ka randomiseeritud topeltpimedas mitmekeskuselises platseebokontrollitud uuringus CARDS (Collaborative Atorvastatin Diabetes Study, atorvastatiini ühisuuring diabeetikutel) 2. tüüpi diabeediga patsientidel (40…75-aastased), kellel ei olnud varem esinenud kardiovaskulaarset haigust ja kelle LDL-C oli ≤ 4,14 mmol/l (160 mg/dl) ning triglütseriidid ≤ 6,78 mmol/l (600 mg/dl). Kõigil patsientidel esines vähemalt üks järgnevaist riskitegureist: hüpertensioon, suitsetamine, retinopaatia, mikroalbuminuuria või makroalbuminuuria. Patsiente raviti atorvastatiiniga annuses 10 mg ööpäevas (n = 1428) või platseeboga (n = 1410) keskmise jälgimisaja jooksul 3,9 aastat.

Atorvastatiini toime absoluutse ja suhtelise riski vähendamisel oli järgmine:

Juhtum (%) platseebo) (%) p-väärtus Tõsised kardiovaskulaarsed 37% 83 vs. 127 3,2% 0,0010 juhtumid (fataalne ja mittefataalne AMI, vaikiv (valuta) MI, äge CHD surm, ebastabiilne stenokardia, CABG, PTCA, revaskularisatsioon, insult) MI (fataalne ja mittefataalne 42% 38 vs. 64 1,9% 0,0070 AMI, sümptomiteta MI) Insuldid (fataalsed ja 48% 21 vs. 39 1,3% 0,0163 mittefataalsed) 1 Põhineb tüsistuste umbkaudsete esinemissageduste erinevusel keskmiselt 3,9-aastase jälgimisperioodi jooksul. AMI = (acute myocardial infarction) äge müokardiinfarkt; CABG = (coronary artery bypass graft) koronaararteri šunteerimine; PTCA = (percutaneous transluminal coronary angioplasty) perkutaanne transluminaalne koronaarangioplastika.

Patsiendi sugu, vanus või esialgne LDL-C sisaldus ei mõjutanud ravimi toimet. Soodsat trendi täheldati suremusele (82 surmajuhtumit platseebo rühmas vs. 61 surmajuhtumit atorvastatiini rühmas; p = 0,0592).

Korduv insult Uuringus SPARCL (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels, insuldi ennetamine vähendades agressiivselt kolesteroolisisaldust) hinnati 80 mg atorvastatiini või platseebo toimet 4731 patsiendil, kellel oli eelneva 6 kuu jooksul olnud infarkt või transitoorse isheemia atakk ja kelle anamneesis ei olnud CHD-d. 60% patsientidest olid mehed, patsientide vanusevahemik oli 21…92 aastat (keskmine vanus 63 aastat) ja nende LDL-i algsisaldus oli 133 mg/dl (3,4 mmol/l). Atorvastatiini ravi ajal oli keskmine LDL-C sisaldus 73 mg/dl (1,9 mmol/l) ja platseebo manustamise ajal oli see näitaja 129 mg/dl (3,3 mmol/l). Keskmine uuringujärgne jälgimisperiood oli 4,9 aastat.

Võrreldes platseeboga vähendas 80 mg atorvastatiini manustamine esmase tulemusnäitaja nii fataalse kui ka mittefataalse infarkti tekkeohtu 15% võrra (riskide suhe 0,85; 95% usaldusintervall 0,72…1,00; p = 0,05 või 0,84; 95% usaldusintervall 0,71…0,99; p = 0,03 pärast kohandamist algsete tegurite suhtes). Atorvastatiini puhul oli kõigil põhjustel suremus 9,1% (216/2365) ja platseebo puhul 8,9% (211/2366).

Pärast uuringut tehtud (post-hoc) analüüs näitas, et 80 mg atorvastatiini manustamine vähendas isheemilise insuldi esinemissagedust (218/2365, 9,2% vs. 274/2366, 11,6%, p = 0,01) ja suurendas hemorraagilise insuldi esinemissagedust (55/2365, 2,3% vs. 33/2366, 1,4%, p = 0,02) võrreldes platseeboga.

• Hemorraagilise insuldi tekkeoht suurenes patsientidel, kellel oli hemorraagiline insult esinenud enne uuringusse kaasamist (7/45 atorvastatiini puhul vs. 2/48 platseebo puhul; riskide suhe 4,06; 95% usaldusintervall 0,84…19,57) ja isheemilise insuldi tekkeoht oli erinevates uuringugruppides sarnane (3/45 atorvastatiini puhul vs. 2/48 platseebo puhul; riskide suhe 1,64; 95% usaldusintervall 0,27…9,82).

• Hemorraagilise insuldi risk suurenes patsientidel, kellel oli enne uuringusse kaasamist esinenud lakunaarne infarkt (20/708 atorvastatiini puhul vs. 4/701 platseebo puhul; riskide suhe 4,99; 95% usaldusintervall 1,71…14,61), kuid samas vähenes sellistel patsientidel isheemilise insuldi risk (79/708 atorvastatiini puhul vs. 102/701 platseebo puhul; riskide suhe 0,76; 95%

usaldusintervall 0,57…1,02). On võimalik, et infarkti üldine tekkeoht on suurenenud patsientidel, kellel oli varem esinenud lakunaarne infarkt ja kes said atorvastatiini annuses 80 mg ööpäevas.

Patsientide alarühmas, kellel oli hemorraagiline insult esinenud enne uuringusse kaasamist, oli atorvastatiini puhul üldsuremus 15,6% (7/45) ja platseebo puhul 10,4% (5/48). Patsientide alarühmas, kellel oli lakunaarne infarkt esinenud enne uuringusse arvamist, oli atorvastatiini puhul üldsuremus 10,9% (77/708) ja platseebo puhul 9,1% (64/701).

Lapsed Heterosügootne perekondlik hüperkolesteroleemia lastel vanuses 6…17 aastat 8-nädalane avatud uuring atorvastatiini farmakokineetika, farmakodünaamika, ohutuse ja taluvuse hindamiseks viidi läbi lastel ning noorukitel, kellel esines geneetiliselt kinnitatud heterosügootne perekondlik hüperkolesteroleemia ja kelle esialgne LDL-C oli ≥ 4 mmol/l. Kokku osales uuringus 39 last ja noorukit vanuses 6…17 aastat. Kohorti A kuulus 15 last vanuses 6…12 aastat Tanneri staadiumiga 1. Kohorti B kuulus 24 last vanuses 10…17 aastat Tanneri staadiumiga ≥ 2.

Atorvastatiini algannus oli 5 mg ööpäevas närimistabletina kohordis A ja 10 mg ööpäevas tabletina kohordis B. Atorvastatiini annust võis kahekordistada, kui osaleja ei olnud saavutanud eesmärgiks seatud LDL-C-d < 3,35 mmol/l neljandaks nädalaks ja kui atorvastatiini taluti hästi.

Keskmised LDL-C, total-C, VLDL-C ja Apo B väärtused vähenesid 2. nädalaks kõigil osalejatel. Osalejatel, kelle annust kahekordistati, täheldati lisavähenemist juba esimesel hindamisel 2 nädalat pärast annuse suurendamist. Keskmine lipiidide parameetrite protsentuaalne vähenemine oli sarnane mõlemas kohordis sõltumata sellest, kas osalejad jäid esialgse annuse juurde või kahekordistati nende esialgset annust. Keskmiselt 8. nädalal oli LDL-C ja TC muutus võrreldes esialgsega vastavalt ligikaudu 40% ja 30% erinevate ekspositsioonide puhul.

Teise, ühe rühmaga avatud uuringusse kaasati 271 heterosügootse perekondliku hüperkolesteroleemiaga poiss ja tütarlast vanuses 6...15 aastat, keda raviti atorvastatiiniga kuni kolm aastat. Uuringusse kaasamise eeltingimus oli kinnitatud heterosügootne perekondlik hüperkolesteroleemia ja ravieelne LDL-C väärtus ≥ 4 mmol/l (ligikaudu 152 mg/dl). Uuringus osales 139 last, kelle arengutase oli Tanneri skaala järgi 1 (üldiselt vanuses 6...10 aastat). Alla 10-aastastel lastel alustati ravi annusega 5 mg atorvastatiini üks kord ööpäevas (närimistablett). 10-aastastel ja vanematel lastel alustati ravi 10 mg atorvastatiiniga (üks kord ööpäevas). LDL-C eesmärkväärtuse < 3,35 mmol/l saavutamiseks võis kõigil lastel annust suurendada. 6...9-aastastel lastel oli keskmine kaalutud annus 19,6 mg ning 10-aastastel ja vanematel lastel 23,9 mg. Keskmine ravieelne (+/– standardhälve) LDL-C väärtus oli 6,12 (1,26) mmol/l, mis oli ligikaudu 233 (48) mg/dl. Lõpptulemused on näidatud allpool tabelis 3. Kolm aastat kestnud uuringus atorvastatiiniga ravitud heterosügootse perekondliku hüperkolesteroleemiaga laste ja noorukite andmed näitasid järjepidevalt, et atorvastatiin ei avaldanud mõju kasvu ega arengu näitajatele (st pikkus, kehakaal, KMI, Tanneri staadium, uurija hinnatud üldine küpsus ja areng). Uurija hinnangu alusel ei täheldatud visiitidel ravimi toimet pikkusele, kehakaalule ega KMI-le vanuse ega soo lõikes. TABEL 3. Atorvastatiini lipiidide sisaldust vähendav toime heterosügootse perekondliku hüperkolesteroleemiaga teismelistel poistel ja tüdrukutel (mmol/l)

Ajapunkt N TC (SD) LDL-C (SD) HDL-C (SD) TG (SD) Apo B (SD)# Ravieelne 271 7,86 (1,30) 6,12 (1,26) 1,314 (0,2663) 0,93 (0,47) 1,42 (0,28)**

30. kuu 206 4,95 (0,77)* 3,25 (0,67) 1,327 (0,2796) 0,79 (0,38)* 0,90 (0,17)* 36. kuu/ET 240 5,12 (0,86) 3,45 (0,81) 1,308 (0,2739) 0,78 (0,41) 0,93 (0,20)*** TC = üldkolesterool; LDL-C = väikese tihedusega lipoproteiini kolesterool; HDL-C = suure tihedusega lipoproteiini kolesterool; TG = triglütseriidid; Apo B = apolipoproteiin B; 36. kuu/ET = viimase visiidi andmed osalejate kohta, kes lõpetasid osalemise enne planeeritud 36. kuu ajapunkti, samuti uuringus kõik 36 kuud osalenud isikute 36. kuu andmed;

* = 30. kuu N selle näitaja puhul oli 207; ** = ravieelne N selle näitaja puhul oli 270; *** = 36. kuu/ET N selle näitaja puhul oli 243; # = Apo B sisaldus g/l.

Heterosügootne perekondlik hüperkolesteroleemia lastel vanuses 10…17 aastat Topeltpimedas platseebokontrollitud uuringus, millele järgnes avatud faas, randomiseeriti 187 heterosügootse perekondliku hüperkolesteroleemia või raske hüperkolesteroleemiaga poissi ja menarhejärgset tüdrukut vanuses 10…17 aastat (keskmine vanus 14,1 aastat) saama atorvastatiini (n = 140) või platseebot (n = 47) 26 nädala jooksul. Seejärel said kõik atorvastatiini 26 nädala jooksul. Atorvastatiini annus (üks kord ööpäevas) oli 10 mg esimese 4 nädala jooksul ja seda suurendati 20 mg-ni, kui LDL-C sisaldus oli > 3,36 mmol/l. Atorvastatiin vähendas oluliselt total-C, LDL-C, triglütseriidide ja Apo B sisaldust plasmas 26-nädalase topeltpimeda faasi jooksul. Keskmine saavutatud LDL-C väärtus oli 3,38 mmol/l (vahemikus: 1,81…6,26 mmol/l) atorvastatiini rühmas võrreldes 5,91 mmol/l (vahemikus: 3,93…9,96 mmol/l) platseebo rühmas 26-nädalase topeltpimeda faasi jooksul. Veel üks atorvastatiini ja kolestipooli võrdlusuuring hüperkolesteroleemiaga lastel vanuses 10…18 aastat näitas, et atorvastatiin (N = 25) põhjustas olulise LDL-C vähenemise 26. nädalaks (p < 0,05) võrreldes kolestipooliga (N = 31).

Ravimi eriloaga kasutamise uuring raske hüperkolesteroleemiaga (sh homosügootne hüperkolesteroleemia) patsientidel hõlmas 46 atorvastatiiniga ravitud last, kelle annust kohandati ravivastuse alusel (mõned osalejad said 80 mg atorvastatiini ööpäevas). Uuring kestis 3 aastat: LDL-C vähenes 36% võrra.

Lapseea atorvastatiini ravi pikaajalist tõhusust täiskasvanuea haigestumuse ja suremuse vähendamisel ei ole tõestatud.

Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama atorvastatiiniga läbi viidud uuringute tulemusi lastel vanuses < 6 aastat heterosügootse hüperkolesteroleemia kohta ja lastel vanuses < 18 aastat homosügootse perekondliku hüperkolesteroleemia, kombineeritud (segatüüpi) hüperkolesteroleemia ja esmase hüperkolesteroleemia kohta ning kardiovaskulaarsete tüsistuste ennetamise kohta (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine Atorvastatiin imendub pärast suukaudset manustamist kiiresti, maksimaalsed plasmakontsentratsioonid (C ) saabuvad 1…2 tunni jooksul. Imendumise määr suureneb proportsionaalselt atorvastatiini annusega. Pärast suukaudset manustamist on biosaadavus atorvastatiini õhukese polümeerikattega tablettidest 95…99% võrrelduna suukaudse lahusega. Atorvastatiini absoluutne biosaadavus on ligikaudu 12% ja HMG-CoA-reduktaasi inhibeeriva toime süsteemne biosaadavus ligikaudu 30%. Väike süsteemne biosaadavus on tingitud presüsteemsest kliirensist seedetrakti limaskestas ja/või metabolismist esmasel maksapassaažil. Jaotumine Atorvastatiini keskmine jaotusruumala on ligikaudu 381 l. Atorvastatiin seondub plasmavalkudega ≥ 98% ulatuses. Biotransformatsioon Atorvastatiin metaboliseeritakse ulatuslikult tsütokroom P450 3A4 poolt orto- ja parahüdroksüülitud derivaatideks ja mitmesugusteks beeta-oksüdatsiooni saadusteks. Arvestamata teisi metabolismi radasid metaboliseeritakse need saadused edasi glükuroonimise kaudu. HMG-CoA-reduktaasi in vitro inhibeerimine orto- ja parahüdroksüülitud metaboliitide poolt on võrdväärne atorvastatiini poolt inhibeerituga. Ligikaudu 70% HMG-CoA-reduktaasi tsirkuleerivast inhibeerivast aktiivsusest omistatakse aktiivsetele metaboliitidele.

Eritumine Atorvastatiin elimineeritakse pärast hepaatilist ja/või ekstrahepaatilist metaboliseerumist peamiselt sapiga. Siiski ei tundu atorvastatiin läbivat olulisel määral enterohepaatilist retsirkulatsiooni. Atorvastatiini keskmine eliminatsiooni poolväärtusaeg inimestel on ligikaudu 14 tundi. HMG-CoA-reduktaasi inhibeeriva toime poolväärtusaeg on aktiivsete metaboliitide arvel ligikaudu 20…30 tundi. Atorvastatiin on maksa transportvalkude, orgaanilisi anioone transportivate polüpeptiidtransporterite 1B1 (OATP1B1) ja 1B3 (OATP1B3) substraat. Atorvastatiini metaboliidid on OATP1B1 substraadid. On kindlaks tehtud, et atorvastatiin on ka selliste väljavoolu transporterite nagu P-glükoproteiini (P-gp) ja rinnavähi resistentsusvalk (BCRP) substraat, mis võib piirata atorvastatiini imendumist soolestikus ja sapikliirensit.

Patsientide erirühmad

Eakad Atorvastatiini ja selle aktiivsete metaboliitide kontsentratsioon plasmas on tervetel eakatel suurem kui noortel täiskasvanutel, samas toime lipiididele oli sarnane toimega nooremate patsientide populatsioonides.

Lapsed Avatud 8-nädalases uuringus raviti heterosügootse perekondliku hüperkolesteroleemia ja esialgse LDL-C ≥ 4 mmol/l lapsi (vanuses 6…17 aastat) Tanneri staadiumiga 1 (N = 15) ja Tanneri staadiumiga ≥ 2 (N = 24) vastavalt 5 mg või 10 mg atorvastatiini närimistablettide või 10 mg või 20 mg õhukese polümeerikattega tablettidega üks kord ööpäevas. Kehakaal oli ainuke oluline ühismuutuja atorvastatiini farmakokineetika mudelis. Atorvastatiini näiv suukaudne kliirens lastel oli sarnane täiskasvanutel esinevaga, kui seda allomeetriliselt kehakaalule skaleerida. Vastavat LDL-C ja TC vähenemist täheldati erinevate atorvastatiini ja o-hüdroksüatorvastatiini ekspositsioonide korral.

Sugu Atorvastatiini ja selle aktiivsete metaboliitide plasmakontsentratsioonid naistel meeste omadest erinevad (C ligikaudu 20% suurem ja AUC ligikaudu 10% väiksem). Need erinevused meestel ja max naistel ei olnud kliiniliselt olulised ega põhjustanud mingeid kliiniliselt olulisi erinevusi toimetes lipiididele. Neerukahjustus Neeruhaigus ei mõjuta atorvastatiini ja selle aktiivsete metaboliitide plasmakontsentratsiooni ega toimet lipiididele. Maksakahjustus Kroonilise alkohoolse maksakahjustusega patsientidel (Childi-Pugh’ klass B) on atorvastatiini ja selle aktiivsete metaboliitide plasmakontsentratsioonid oluliselt suurenenud (C ligikaudu 16 korda ja AUC ligikaudu 11 korda). SLCO1B1 polümorfism Kõigi HMG-CoA-reduktaasi inhibiitorite (sh atorvastatiini) haaramine maksarakkudesse sõltub transporterist OATP1B1. SLCO1B1 polümorfismiga patsientidel on risk atorvastatiini suurenenud ekspositsiooniks, mis võib viia rabdomüolüüsi suurenenud riskile (vt lõik 4.4). Polümorfismi geenis, mis kodeerib OATP1B1 (SLCO1B1 c.521CC), seostatakse 2,4 korda suurema atorvastatiini ekspositsiooniga (AUC) kui inimestel, kellel sellist genotüüpi ei ole (c.521TT). Sellistel patsientidel on võimalik ka hepaatilise atorvastatiini tagasihaarde kahjustumine geneetilise eripära tõttu. Võimalikud tagajärjed efektiivsusele ei ole teada.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Neljas in vitro testis ning ühes in vivo testis ei leitud atorvastatiinil mutageenset ega klastogeenset potentsiaali. Atorvastatiin ei olnud rottidel kartsinogeenne, kuid suurte annuste manustamisel hiirtele (mis andsid 6…11 korda suurema AUC , kui on täheldatud inimestel, kellele manustati

maksimaalseid soovitatavaid annuseid) tekkisid hepatotsellulaarsed adenoomid isastel ja hepatotsellulaarsed kartsinoomid emastel loomadel.

Loomkatsed on näidanud, et HMG-CoA-reduktaasi inhibiitorid võivad mõjutada embrüo või loote arengut. Rottidel, küülikutel ja koertel ei olnud atorvastatiinil toimet fertiilsusele ja see ei olnud teratogeenne, kuigi emasloomale toksilistes annustes märgati toksilisust rottide ja küülikute loodetele. Rottide järglaste areng peetus ja postnataalne elulemus vähenes, kui emasloomadele manustati atorvastatiini suuri annuseid. Tõendid on olemas rottide platsentaarbarjääri läbitavuse kohta. Rottidel on atorvastatiini kontsentratsioonid vereplasmas ja piimas sarnased. Ei ole teada, kas atorvastatiin või selle metaboliidid erituvad inimese rinnapiima.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Sisu Mikrokristalliline tselluloos Kaltsiumkarbonaat Laktoosmonohüdraat Naatriumkroskarmelloos Hüdroksüpropüültselluloos Polüsorbaat 80 Magneesiumstearaat

Kate Hüpromelloos Makrogool 6000 Titaandioksiid (E 171)

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

2 aastat Kõlblikkusaeg pärast pudeli esmast avamist: 6 kuud

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Õhukese polümeerikattega tabletid on pakendatud alumiinium/alumiiniumblisterpakenditesse või PVC/PE/PVDC/alumiiniumblisterpakenditesse, mis on pandud pappkarpi või pakendatud HDPE- pudelitesse, mis on suletud kuivatusainet sisaldava korgiga.

Pakendi suurused Alumiinium/alumiiniumblister 10 mg õhukese polümeerikattega tabletid: 7, 14, 28, 30, 56, 60, 63, 90, 91, 100 20 mg õhukese polümeerikattega tabletid: 7, 14, 28, 30, 56, 60, 63, 90, 91, 100 40 mg õhukese polümeerikattega tabletid: 7, 14, 28, 30, 56, 60, 63, 90, 91, 100 80 mg õhukese polümeerikattega tabletid: 7, 28, 30, 50, 60, 90, 98, 100

PVC/PE/PVDC/alumiiniumblister 10 mg õhukese polümeerikattega tabletid: 7, 14, 28, 30, 56, 60, 63, 90, 100 20 mg õhukese polümeerikattega tabletid: 7, 14, 28, 30, 56, 60, 63, 90, 100 40 mg õhukese polümeerikattega tabletid: 7, 14, 28, 30, 56, 60, 63, 90, 100 80 mg õhukese polümeerikattega tabletid: 30, 50, 60, 90, 100

Pudelid: 100, 250 õhukese polümeerikattega tabletti

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Erinõuded puuduvad. Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Sandoz d.d. Verovškova 57 SI-1000 Ljubljana Sloveenia

8. MÜÜGILOA NUMBRID

Tulip 10 mg: 692710 Tulip 20 mg: 692810 Tulip 40 mg: 807013 Tulip 80 mg: 806913

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE / MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

10 mg ja 20 mg Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 29.06.2010 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 15.09.2014 40 mg ja 80 mg Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 05.02.2013 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 15.09.2014

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Mai 2025