RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Topiramate Orion, 25 mg õhukese polümeerikattega tabletid Topiramate Orion, 50 mg õhukese polümeerikattega tabletid Topiramate Orion, 100 mg õhukese polümeerikattega tabletid Topiramate Orion, 200 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Topiramate Orion, 25 mg õhukese polümeerikattega tabletid: Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 25 mg topiramaati.

Teadaolevat toimet omav abiaine: 20,1 mg laktoosi (monohüdraadina) tabletis.

Topiramate Orion, 50 mg õhukese polümeerikattega tabletid: Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 50 mg topiramaati.

Teadaolevat toimet omav abiaine: 40,2 mg laktoosi (monohüdraadina) tabletis.

Topiramate Orion, 100 mg õhukese polümeerikattega tabletid: Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 100 mg topiramaati.

Teadaolevat toimet omav abiaine: 80,4 mg laktoosi (monohüdraadina) tabletis.

Topiramate Orion, 200 mg õhukese polümeerikattega tabletid: Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 200 mg topiramaati.

Teadaolevat toimet omav abiaine: 58,6 mg laktoosi (monohüdraadina) tabletis. INN. Topiramatum

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett.

Topiramate Orion, 25 mg õhukese polümeerikattega tabletid: Valge ümar kaksikkumer õhukese polümeerikattega tablett, ühel küljel märgistus ‘E’ ja teisele küljel ‘22’.

Topiramate Orion, 50 mg õhukese polümeerikattega tabletid: Helekollane ümar kaksikkumer õhukese polümeerikattega tablett, ühel küljel märgistus ‘E’ ja teisel küljel ‘33’.

Topiramate Orion, 100 mg õhukese polümeerikattega tabletid:

Tumekollane ümar kaksikkumer õhukese polümeerikattega tablett, ühel küljel märgistus ‘E’ ja teisel küljel ‘23’.

Topiramate Orion, 200 mg õhukese polümeerikattega tabletid: Roosa ümar kaksikkumer õhukese polümeerikattega tablett, ühel küljel märgistus ‘E’ ja teisel küljel ‘24’.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Monoteraapiana täiskasvanutel, noorukitel ja üle 6-aastastel lastel, kellel on partsiaalsed krambihood sekundaarse generaliseerumisega või ilma ning primaarselt generaliseerunud toonilis-kloonilised krambihood.

Lisaravimina 2-aastastel ja vanematel lastel, noorukitel ja täiskasvanutel partsiaalsete krambihoogude (koos sekundaarse generaliseerumisega või ilma) või primaarselt generaliseerunud toonilis-klooniliste krambihoogude korral ja Lennoxi-Gastaut’ sündroomiga seotud krampide ravi.

Topiramaat on näidustatud migreenipeavalu profülaktikaks täiskasvanutel pärast võimalike alternatiivsete ravimeetmete hoolikat hindamist. Topiramaat ei ole mõeldud selle akuutseks raviks.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine Ravi soovitatakse alustada väikeste annustega, millele järgneb annuse tiitrimine kuni efektiivse annuse saavutamiseni. Annuse ja tiitrimiskiiruse määramisel tuleb lähtuda kliinilisest ravivastusest.

Ravi optimeerimiseks Topiramate Orion’iga ei ole vaja jälgida topiramaadi kontsentratsioone plasmas. Harvadel juhtudel, topiramaadi kooskasutamisel fenütoiiniga, võib optimaalse kliinilise ravitulemuse saavutamiseks olla vajalik fenütoiini annuse kohandamine. Fenütoiini ja karbamasepiini lisamine Topiramate Orion adjuvant-ravile või kui lõpetatakse nende ravimite kooskasutamine, võib vajalik olla Topiramate Orion’i annuse kohandamine.

Patsientidel, kelle anamneesis esineb krampe või epilepsiat või ka nendel, kellel neid ei esine, tuleb epilepsiavastaste ravimite (antiepileptic drugs, AED-d), sh topiramaadi annust vähendada järk-järgult, et minimeerida krampide tekkeohtu või krampide esinemissageduse suurenemist. Kliinilistes uuringutes vähendati epilepsiaga täiskasvanutel ööpäevaseid annuseid nädalaste intervallidega 50…100 mg ning 25…50 mg kaupa täiskasvanutel, kes said topiramaati migreeni profülaktikaks annustes kuni 100 mg ööpäevas. Lastel läbi viidud kliinilistes uuringutes vähendati topiramaadi annust järk-järgult 2…8-nädalase perioodi jooksul. Epilepsia monoteraapia Üldine Kui samaaegselt kasutatavate AED-de manustamine lõpetatakse, et minna üle topiramaadi monoteraapiale, tuleb arvestada selle mõjuga krampide kontrollile. Kui samaaegselt kasutatava AED manustamise äkiline lõpetamine ei ole tingitud ohutuse kaalutlustest, soovitatakse ravim ära jätta järk- järgult, vähendades samaaegselt kasutatava AED annust ligikaudu 1/3 võrra iga 2 nädala järel.

Kui katkestatakse ravi ensüüme indutseerivate ravimitega, suureneb topiramaadi sisaldus plasmas. Sõltuvalt ravivastusest võib olla vajalik topiramaadi annuse vähendamine.

Täiskasvanud Annuse suuruse määramisel ja tiitrimisel tuleb lähtuda kliinilisest ravivastusest. Tiitrimist alustatakse annusega 25 mg õhtuti esimese nädala jooksul. Seejärel tuleb annust suurendada 1- või 2-nädalaste intervallide järel 25 või 50 mg kaupa ööpäevas, mis manustatakse jagatuna kaheks annuseks. Kui

patsient sellist annuse suurendamise skeemi ei talu, võib annust suurendada väiksemate annuste kaupa või pikemate intervallide järel.

Täiskasvanutel on topiramaadi monoteraapia korral soovitatavaks algannuseks 100 mg kuni 200 mg ööpäevas, jagatuna kaheks annuseks. Maksimaalne soovitatav ööpäevane annus on 500 mg, jagatuna kaheks annuseks. Mõned ravile halvasti alluvate epilepsiavormidega patsiendid on talunud topiramaadi monoteraapiat annustes 1000 mg ööpäevas. Need annustamissoovitused kehtivad kõigile täiskasvanutele, sh eakatele, ilma kaasuva neeruhaiguseta.

Lapsed (üle 6-aasta vanused lapsed) Laste puhul peab annuse ja tiitrimise sageduse määramisel lähtuma kliinilisest tulemusest. Üle kuue- aastaste laste ravi alustatakse annusega 0,5 kuni 1 mg/kg õhtuti esimese nädala jooksul. Seejärel tuleb annust suurendada 1- või 2-nädalaste intervallide järel 0,5 kuni 1 mg/kg kaupa ööpäevas, mida manustatakse kaheks annuseks jagatuna. Kui laps sellist tiitrimise skeemi ei talu, võib annust suurendada väiksemate annuste kaupa või pikemate intervallide järel.

Soovituslik algannus topiramaadi monoteraapia puhul üle 6-aastastel lastel on sõltuvalt ravivastusest 100 mg ööpäevas (see on ligikaudu 2,0 mg/kg/ööpäevas lastel vanuses 6...16 aastat).

Epilepsia adjuvantravi (partsiaalsed krambid, sekundaarse generaliseerumisega või ilma, primaarsed generaliseerunud toonilis-kloonilised krambid või Lennoxi-Gastaut’ sündroomiga seonduvad krambid)

Täiskasvanud Ravi alustatakse annusega 25...50 mg õhtuti esimese nädala jooksul. On teatatud ka madalamate algannuste kasutamisest, kuid seda ei ole süstemaatiliselt uuritud. Seejärel suurendatakse annust ühe- või kahenädalaste intervallide järel 25...50 mg kaupa ööpäevas ja manustatakse kaheks annuseks jagatuna. Mõnedel patsientidel võib ravimi efektiivne toime saabuda ühekordse manustamisega ööpäevas.

Kliiniliste uuringute põhjal on täiendava ravina minimaalne efektiivne annus 200 mg. Tavapärane ööpäevane annus on 200...400 mg, jagatuna kaheks annuseks.

Need annustamissoovitused kehtivad kõigile täiskasvanutele, sh eakatele, ilma kaasuva neeruhaiguseta (vt lõik 4.4).

Lapsed (2-aastased ja vanemad lapsed) Topiramaadi soovituslik ööpäevane annus adjuvantravina on ligikaudu 5...9 mg/kg ööpäevas, jagatuna kaheks annuseks. Algannus peab olema 25 mg (või väiksem annus, vahemikus 1...3 mg/kg ööpäevas) õhtuti esimese nädala jooksul. Seejärel suurendatakse annust 1- või 2 -nädalaste intervallide järel 1 kuni 3 mg/kg kaupa ööpäevas (manustatakse kaheks annuseks jagatuna), saavutamaks optimaalset kliinilist ravivastust. Uuritud on ööpäevaseid annuseid kuni 30 mg/kg/ööpäevas, mis olid üldiselt hästi talutavad.

Migreen Täiskasvanud Topiramaadi soovitatav ööpäevane koguannus migreeni profülaktikaks on 100 mg ööpäevas, mis manustatakse kaheks annuseks jagatuna. Tiitrimist tuleb alustada annusega 25 mg õhtuti 1 nädala vältel. Annust tuleb suurendada 1-nädalaste intervallide järel 25 mg võrra ööpäevas. Kui patsient sellist tiitrimise skeemi ei talu, võib annuseid suurendada pikema ajavahemiku järel.

Mõnedel patsientidel võib olla piisav annus 50 mg ööpäevas. Patsiendid on saanud ka annuseid kuni 200 mg ööpäevas. Selline annus võib mõnedele patsientidele kasulik olla, siiski on soovitav rakendada ettevaatust kõrvaltoimete esinemissageduse tõusu tõttu.

Lapsed Topiramate Orion’i (topiramaat) ei soovitata lastel migreeni raviks või ennetamiseks kasutada, kuna andmed ohutuse ja tõhususe kohta ei ole piisavad.

Topiramate Orion’i üldised annustamissoovitused patsientide erigruppidele Neerukahjustus Neerufunktsiooni kahjustusega (CL ≤ 70 ml/min) patsientidele tuleb topiramaati manustada ettevaatusega, sest topiramaadi plasma- ja neerukliirens on vähenenud. Teadaoleva neerukahjustusega patsientidel võib plasma tasakaalukontsentratsiooni saavutamiseks kuluda rohkem aega kõigi annuste puhul. Soovitatav on tavalist alg- ja säilitusannust poole võrra vähendada (vt lõik 5.2). Kuna hemodialüüs eemaldab topiramaadi vereplasmast, tuleb lõppstaadiumis neerupuudulikkusega patsientidele hemodialüüsi protseduuri päeval manustada täiendav Topiramate Orion’i annus, mis võrdub ligikaudu poolega ööpäevasest annusest. Täiendav annus manustatakse kahes osas hemodialüüsi protseduuri alustamisel ja lõpus. Täiendav annus võib varieeruda sõltuvalt kasutatavast dialüüsiaparatuurist (vt lõik 5.2).

Maksakahjustus Mõõduka kuni raske maksakahjustusega patsientidele tuleb topiramaati manustada ettevaatusega, sest topiramaadi kliirens on vähenenud.

Eakad Eakatel patsientidel ei ole annuseid vaja kohandada, kui nende neerufunktsioon on normaalne.

Rasestumisvõimelised tütarlapsed ja naised Ravi topiramaadiga peab alustama ja jälgima arst, kellel on kogemus epilepsia või migreeni ravis.

Rasestumisvõimeliste tütarlaste ja naiste puhul tuleb kaaluda teisi ravivõimalusi. Vajadus topiramaadi ravi järele tuleb neis patsiendirühmades uuesti hinnata vähemalt üks kord aastas (vt lõigud 4.3, 4.4 ja 4.6).

Manustamisviis Topiramate Orion on saadaval õhukese polümeerikattega tablettidena. Õhukese polümeerikattega tablette ei soovitata poolitada ega purustada. Topiramate Orion’i võib võtta toidukordadest sõltumatult ja tabletid tuleb alla neelata ilma närimata, koos piisava koguse vedelikuga. Kui ravi vajab madalamaid annuseid kui 25 mg, peaks kasutama teisi ravimpreparaate, mille toimeaineks on topiramaat.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

Migreeni profülaktika:

• raseduse ajal (vt lõigud 4.4 ja 4.6).
• rasestumisvõimelistel naistel, kes ei kasuta üliefektiivset rasestumisvastast vahendit (vt lõigud 4.4, 4.5 ja 4.6).

Epilepsia:

• raseduse ajal, välja arvatud juhul kui puudub muu sobiv ravi (vt lõigud 4.4 ja 4.6).
• rasestumisvõimelistel naistel, kes ei kasuta üliefektiivset rasestumisvastast vahendit. Ainsaks erandiks on naine, kellel puudub sobiv alternatiiv, kuid kes plaanib rasestuda ja on täielikult informeeritud riskidest, mis esinevad topiramaadi kasutamisel raseduse ajal (vt lõigud 4.4, 4.5 ja 4.6).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Olukordades, mis nõuavad topiramaadi kiiret ärajätmist, on soovitatav patsientide seisundi jälgimine (vt lõik 4.2).

Nagu teiste AED-ega, võivad mõned patsiendid topiramaadi kasutamisel täheldada krampide esinemissageduse tõusu või uut tüüpi krampide teket. See ilming võib olla üleannustamise, samaaegselt kasutatavate AED-e plasmakontsentratsiooni languse, haiguse progresseerumise või paradoksaalse toime tagajärg.

Topiramaadi kasutamisel on adekvaatne vedeliku tarbimine väga oluline, sest sellega saab vähendada neerukivide tekkeriski (vt allpool). Küllaldane vedeliku tarbimine enne füüsilist koormust või enne kõrgeid temperatuure ning nende ajal võib vähendada kuumusega seotud kõrvaltoimete tekke riski (vt lõik 4.8).

Raseduse ennetusprogramm Topiramaadi manustamine rasedatele naistele võib põhjustada suuri kaasasündinud väärarendeid ja loote kasvupeetust.

Mõned andmed viitavad neuroloogiliste arenguhäirete suurenenud riskile lastel, kes üsasiseselt on puutunud kokku topiramaadiga, samas kui teised andmed sellist suurenenud riski ei näita (vt lõik 4.6).

Rasestumisvõimelised naised Rasestumisvõimelistel naistel tuleb enne topiramaadiga ravi alustamist teha rasedustest.

Patsient peab olema täielikult informeeritud ja ta peab mõistma riske, mis on seotud topiramaadi kasutamisega raseduse ajal (vt lõigud 4.3 ja 4.6). See hõlmab vajadust eriarsti konsultatsiooni järele, kui naine plaanib rasestuda, et enne rasestumisvastase vahendi kasutamise lõpetamist arutada üleminekut alternatiivsele ravile ning vajadust kohe võtta ühendust eriarstiga, kui ta rasestub või arvab, et võib olla rase.

Tütarlapsed Ravimit määravad arstid peavad tagama, et topiramaati kasutava tütarlapse vanem(ad)/hooldaja(d) mõistavad vajadust pöörduda eriarsti poole kohe, kui lapsel algavad menstruatsioonid. Sel ajal tuleb patsiendile ja patsiendi vanema(te)le/hooldaja(te)le anda täielik teave riskide kohta, mis tulenevad üsasisesest kokkupuutest topiramaadiga, ning vajaduse kohta hakata kasutama üliefektiivset rasestumisvastast vahendit niipea kui see on asjakohane. Vajadus topiramaadiga ravi jätkamiseks tuleb üle vaadata ja samuti tuleb kaaluda alternatiivseid ravivõimalusi. Saadaval on neid meetmeid käsitlevad teabematerjalid tervishoiutöötajatele ja patsientidele (või vanematele/hooldajatele). Patsiendi juhend tuleb anda kõigile rasestumisvõimelistele naistele, kes kasutavad topiramaati, samuti tütarlapse vanematele/hooldajatele. Patsiendikaart on kaasas Topiramate Orion’i pakendiga.

Oligohüdroos Seoses topiramaadi kasutamisega on kirjeldatud oligohüdroosi (vähenenud higistamine). Vähenenud higistamine ja hüpertermia (kehatemperatuuri tõus) võivad esineda enamasti väikestel lastel, kui ümbritseva keskkonna temperatuur on kõrge.

Meeleoluhäired/depressioon Topiramaatravi ajal on täheldatud meeleoluhäirete ja depressiooni esinemissageduse tõusu.

Suitsiid/suitsiidimõtted Patsientidel, keda on erinevatel näidustustel ravitud epilepsiavastaste ravimitega, on täheldatud suitsiidimõtteid ja suitsidaalset käitumist. AED-e randomiseeritud platseebokontrollitud uuringute meta-analüüs näitas, et suitsiidimõtete ja suitsidaalse käitumise risk on vähesel määral suurenenud.

Selle riski suurenemise põhjus ei ole teada ja olemasolevate andmete põhjal ei saa välistada võimalust, et topiramaat seda riski suurendab.

Topeltpimedates kliinilistes uuringutes esines enesetapuga seotud nähte (suicide related events, SREs) (enesetapumõtted, enesetapukatsed ja enesetapp) 0,5% topiramaadiga ravitud patsientidest (46-l ravimit saanud patsiendil 8652-st), mis on ligikaudu 3 korda rohkem kui patsientidel, kes said platseebot (0,2%; 8-l platseebot saanud patsiendil 4045-st).

Seetõttu tuleb patsiente suitsiidimõtete ja suitsidaalse käitumise suhtes jälgida ja vajadusel rakendada sobivat ravi. Patsientidel (ja patsientide hooldajatel) tuleb soovitada suitsiidimõtete või suitsidaalse käitumise ilmnemisel meditsiinilist abi otsida.

Tõsised nahareaktsioonid Topiramaati saanud patsientidel on teatatud tõsistest nahareaktsioonidest (Stevensi-Johnsoni sündroom (SJS) ja toksiline epidermaalne nekrolüüs (TEN)) (vt lõik 4.8). Patsientidele on soovitatav rääkida tõsiste nahareaktsioonide nähtudest. SJS või TEN kahtlusel tuleb Topiramate Orion’i kasutamine lõpetada.

Neerukivitõbi Mõnedel patsientidel, eriti kui neil on eelsoodumus neerukivitõve tekkeks, võib suureneda risk neerukivide ja sellega seotud nähtude ja sümptomite tekkeks, nt neerukoolik, neeruvalu või valud nimmepiirkonnas.

Neerukivide tekke riskifaktoriteks on eelnev neerukivide esinemine patsiendil, perekondlik eelsoodumus ja hüperkaltsiuuria (vt allpool – „Metaboolne atsidoos ja järelnähud“). Mitte ükski neist riskifaktoritest ei võimalda usaldusväärselt ennustada neerukivide teket topiramaatravi ajal. Lisaks suurendab neerukivide formeerumise riski ka topiramaadi samaaegne kasutamine koos teiste neerukivitõve riski suurendavate ravimpreparaatidega.

Vähenenud neerufunktsioon Neerukahjustuse korral (CL ≤ 70 ml/min) tuleb topiramaati manustada ettevaatusega, sest topiramaadi renaalne ja plasmakliirens on vähenenud. Spetsiifilised annustamissoovitused neerufunktsiooni kahjustusega patsientidele vt lõik 4.2. Vähenenud maksafunktsioon Maksakahjustuse korral peab topiramaadi manustamisel olema ettevaatlik, sest topiramaadi kliirens võib olla vähenenud. Äge müoopia ja sekundaarne suletudnurga glaukoomi sündroom Topiramaati kasutanud patsientidel on kirjeldatud ägeda müoopia teket koos sekundaarse suletudnurga glaukoomiga. Sümptomiteks on akuutselt tekkinud nägemise ähmastumine ja/või valu silmades. Oftalmoloogilisel uuringul võib täheldada mõnda või kõiki järgnevatest leidudest: müoopia, müdriaas, silma eeskambri ahenemine, silma hüpereemia (punetus), soonkesta irdumine, võrkkesta pigmentepiteeli irdumine, kollatähni striiad ja silmasisese rõhu tõus. Seda sündroomi seostatakse supratsiliaarse vedeliku tekkega, mis põhjustab läätse ja iirise ettepoole nihkumist ning sekundaarse suletudnurga glaukoomi teket. Sümptomid ilmnevad tavaliselt 1 kuu jooksul pärast topiramaatravi alustamist. Erinevalt primaarsest kitsanurga glaukoomist, mida esineb harva alla 40 aasta vanuses, võib topiramaatraviga seotud sekundaarset suletudnurga glaukoomi esineda nii lastel kui täiskasvanutel. Ravimeetodite hulka kuuluvad topiramaadi kasutamise nii kiire lõpetamine, kui raviarst seda võimalikuks peab, ja vastavad silma siserõhku alandavad meetmed. Nende meetmete abil õnnestub tavaliselt silma siserõhku alandada.

Sõltumata etioloogiast võib silma suurenenud siserõhu ravimata jätmine põhjustada tõsiseid tagajärgi, sh püsivat nägemise kaotust.

Tuleb langetada otsus, kas patsiente, kelle anamneesis esineb probleeme silmadega, tohib topiramaadiga ravida.

Nägemisvälja häired Patsientidel, kes saavad topiramaati, on teatatud nägemisvälja häiretest suurenenud silmasisesest rõhust sõltumatult. Kliinilistes uuringutes olid enamik neist juhtudest pärast topiramaadiravi lõpetamist pöörduvad. Kui mis tahes hetkel topiramaadiravi ajal esineb nägemisvälja häireid, tuleb kaaluda ravimi kasutamise lõpetamist.

Metaboolne atsidoos ja järelnähud Topiramaatraviga seostatakse hüperkloreemilist, ilma anioonide vaheta, metaboolset atsidoosi (st seerumi bikarbonaatide sisalduse langus alla normi ilma respiratoorse alkaloosita). Seda seerumi bikarbonaatide sisalduse langust põhjustab topiramaadi neerude karboanhüdraasi inhibeeriv toime. Enamasti avaldub bikarbonaatide sisalduse langus ravi alguses, aga võib ilmneda ka hiljem, ravi käigus. Bikarbonaatide sisalduse langus on enamasti kerge kuni mõõdukas (keskmine langus 4 mmol/l võrra annustega 100 mg ööpäevas täiskasvanutel ja ligikaudu 6 mg/kg/ ööpäevas lastel). Harvadel juhtudel on kirjeldatud bikarbonaatide sisalduse langust väärtusteni alla 10 mmol/l. Seisundid või ravimid, mis soodustavad atsidoosi teket (näiteks neeruhaigused, rasked hingamisteede haigused, epileptiline seisund, kõhulahtisus, operatsioon, ketokehade teket soodustav dieet või teatud ravimid) võivad soodustada topiramaadi bikarbonaatide sisaldust langetavat toimet.

Krooniline ravimata metaboolne atsidoos suurendab neerukivitõve ja nefrokaltsinoosi riski ning võib potentsiaalselt viia osteopeeniani (vt eespool – „Neerukivitõbi“).

Krooniline metaboolne atsidoos lastel võib vähendada kasvukiirust. Topiramaadi toimet luustikule ei ole täiskasvanutel süstemaatiliselt uuritud. 6...15-aastaste lastega on läbi viidud avatud uuring kestusega üks aasta (vt lõik 5.1).

Sõltuvalt kaasuvatest seisunditest soovitatakse topiramaatravi käigus haiget vastavalt jälgida, sh määrata seerumi bikarbonaatide sisaldust. Kui tekivad metaboolsele atsidoosile viitavad nähud või sümptomid (nt Kussmaul’i sügav hingamine, düspnoe, anoreksia, iiveldus, oksendamine, ülemäärane väsimus, tahhükardia või arütmia), soovitatakse määrata seerumi bikarbonaatide sisaldus. Kui ravi käigus tekib ja jääb püsima metaboolne atsidoos, soovitatakse kaaluda topiramaadi annuse vähendamist või ravi lõpetamist (annust järk-järgult vähendades).

Topiramaati tuleb ettevaatusega kasutada patsientidel, kellel esineb seisundeid või kes saavad sellist ravi, mis on metaboolse atsidoosi riskiteguriks.

Kognitiivse funktsiooni häired Kognitiivsed häired epilepsia korral on multifaktoriaalsed ja võivad olla tingitud kaasnevast etioloogiast, epilepsiast või antieptileptilisest ravist. Kirjanduses on kirjeldatud kognitiivse funktsiooni häireid topiramaatravil olevatel täiskasvanutel, mis nõudis annuse vähendamist või ravi lõpetamist. Kuid uuringud topiramaadiga ravitud laste kognitiivsete tulemuste osas on ebapiisavad ja selle mõju tuleb veel välja selgitada. Hüperammoneemia ja entsefalopaatia Topiramaatravi ajal on teatatud hüperammoneemiast koos entsefalopaatiaga või ilma (vt lõik 4.8). Topiramaadi hüperammoneemia risk on ilmselt annusest sõltuv. Hüperammoneemiast on teatatud sagedamini topiramaadi kasutamisel samaaegselt koos valproehappega (vt lõik 4.5).

Patsientide puhul, kellel tekivad topiramaadi monoteraapiaga või täiendava raviga seotud seletamatu letargia või vaimse seisundi muutused, soovitatakse kaaluda hüperammoneemilise entsefalopaatia võimalust ja ammooniumi taseme määramist.

Toidulisandid Mõnedel patsientidel võib topiramaatravi ajal esineda kehakaalu langus. Topiramaadiga ravitavaid patsiente on soovitatav kehakaalu languse suhtes jälgida. Kui patsiendi kehakaal topiramaatravi ajal väheneb, võib soovitada toidulisandeid või rohkemat söömist.

Abiained Laktoositalumatus Topiramate Orion sisaldab laktoosi. Harvaesineva päriliku galaktoositalumatusega, täieliku laktaasipuudulikkusega või glükoos-galaktoosi malabsorptsiooniga patsiendid ei tohi seda ravimit kasutada.

Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi ühes tabletis, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

NB! Tabletipurgis on niiskust imavat ainet sisaldav kotike, mida ei tohi alla neelata.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Topiramaadi mõju teistele epilepsiavastastele ravimitele Topiramaadi lisamine teistele AED-ele (fenütoiin, karbamasepiin, valproehape, fenobarbitaal, primidoon) ei mõjuta nende ravimite tasakaalukontsentratsioone plasmas, v.a erandjuhtudel, mil topiramaadi lisamine fenütoiinravile võib põhjustada fenütoiini plasmakontsentratsiooni tõusu. See võib olla tingitud spetsiifilise polümorfse isoensüümi (CYP2C19) pärssimisest. Seetõttu tuleb kõigil fenütoiinravi saavatel patsientidel toksilisusnähtude või -sümptomite tekkimisel määrata fenütoiini plasmataset.

Farmakokineetilise koostoime uuring epilepsiahaigetel näitas, et topiramaadi (annuses 100 kuni 400 mg ööpäevas) lisamine lamotrigiinile ei muutnud lamotrigiini tasakaalukontsentratsiooni plasmas. Samuti ei muutunud topiramaadi tasakaalukontsentratsioon plasmas lamotrigiin-ravi (keskmine annus 327 mg ööpäevas) ajal või pärast selle lõpetamist.

Topiramaat inhibeerib CYP2C19 ensüümi ja võib häirida teiste selle ensüümi abil metaboliseeruvate ainete toimet (nt diasepaam, imipramiin, moklobemiid, proguaniil, omeprasool).

Teiste epilepsiavastaste ravimite mõju topiramaadile Fenütoiin ja karbamasepiin vähendavad topiramaadi plasmakontsentratsiooni. Fenütoiini või karbamasepiini lisamisel ravile topiramaadiga või nende ärajätmisel võib olla vajalik topiramaadi annuse kohandamine. Seda tuleb teha astmeliselt kuni kliinilise toimeni. Valproehappe lisamine või ärajätmine ei põhjusta kliiniliselt olulisi muutusi topiramaadi plasmakontsentratsioonis ja seetõttu ei ole vajalik ka topiramaadi annuse kohandamine. Nimetatud koostoimete tulemused on esitatud järgmises tabelis: Samaaegselt kasutatav AED AED kontsentratsioon Topiramaadi kontsentratsioon Fenütoiin ↔** ↓ Karbamasepiin ↔ ↓ Valproehape ↔ ↔ Lamotrigiin ↔ ↔ Fenobarbitaal ↔ NS Primidoon ↔ NS ↔ = toime plasmakontsentratsioonile puudub (muutus ≤ 15%) ** = plasmakontsentratsiooni tõus üksikutel patsientidel ↓ = plasmakontsentratsiooni langus NS = ei ole uuritud (not studied) AED = epilepsiavastane ravim (antiepileptic drug)

Koostoimed teiste ravimitega Digoksiin Ühekordse annuse uuringus vähenes digoksiini plasma kontsentratsioonikõvera alune pindala (AUC) samaaegse topiramaatravi foonil 12%. Selle muutuse kliiniline tähtsus ei ole kindlaks tehtud. Topiramaadi lisamisel digoksiinravile või selle ärajätmisel tuleb hoolikalt kontrollida digoksiini taset seerumis.

Kesknärvisüsteemi pärssivad ained Topiramaadi kooskasutamist alkoholi või teiste kesknärvisüsteemi (KNS) pärssivate ravimitega ei ole kliinilistes uuringutes hinnatud. Topiramaati ei soovitata kasutada samaaegselt koos alkoholi või KNS- i pärssivate ravimitega.

Liht-naistepuna (Hypericum perforatum) Topiramaadi ja liht-naistepuna koosmanustamisel võib täheldada plasmakontsentratsioonide langusest tingitud toime vähenemise ohtu. Kliinilisi uuringuid selle võimaliku koostoime hindamiseks ei ole tehtud.

Süsteemsed hormonaalsed rasestumisvastased vahendid Topiramaat annuses 50...200 mg ööpäevas ja suukaudse rasestumisvastase ravimi, mis sisaldab 1 mg noretindrooni (NET) ja 35 mikrogrammi etünüülöstradiooli (EE), kombinatsioon tervete vabatahtlikega läbiviidud farmakokineetilise koostoime uuringus, kus teisi ravimeid ei manustatud, ei mõjutanud statistiliselt oluliselt kummagi kontratseptiivi keskmist AUC’d. Teises uuringus, kus topiramaadi 200 mg, 400 mg ja 800 mg ööpäevaseid annuseid kasutati epilepsiaga patsientidel adjuvantravina kombinatsioonis valproehappega, täheldati statistiliselt olulist EE taseme vähenemist (vastavalt 18%, 21% ja 30%). Mõlemas uuringus ei mõjutanud topiramaat (annustes 50...200 mg ööpäevas tervetel vabatahtlikel ja 200…800 mg ööpäevas epilepsiahaigetel) oluliselt NET taset. Kuigi täheldati topiramaadi annusest sõltuvat toimet EE taseme langusele annuste juures 200...800 mg ööpäevas (epilepsiahaigetel), puudus ravimil märkimisväärne annusest sõltuv toime EE tasemele annuste juures 50...200 mg ööpäevas (tervetel vabatahtlikel). Täheldatud muutuste kliiniline tähtsus ei ole teada. Patsientidel, kes kasutavad süsteemseid hormonaalseid rasestumisvastaseid vahendeid koos Topiramate Orion’iga, tuleb arvestada rasestumisvastase efektiivsuse võimaliku vähenemise ja läbimurdeveritsuste suurenemisega. Patsientidel tuleb paluda teada anda kõigist muutustest tema veritsusmustris. Rasestumisvastane efektiivsus võib väheneda isegi läbimurdeveritsuste puudumisel. Süsteemseid rasestumisvastaseid vahendeid kasutavatele naistele tuleb soovitada, et nad kasutaksid lisaks ka barjäärimeetodit.

Liitium Tervetel vabatahtlikel vähenes liitiumi manustamisel koos topiramaadiga (200 mg ööpäevas) liitiumi süsteemne ekspositsioon (AUC vähenemine 18%). Bipolaarse häirega patsientidel ei ilmnenud ravi ajal topiramaadiga annuses 200 mg ööpäevas mõju liitiumi farmakokineetikale, kuid suurendades topiramaadi annust kuni 600 milligrammini ööpäevas suurenes liitiumi süsteemne ekspositsioon (AUC suurenemine 26%). Liitiumi sisaldust plasmas tuleb topiramaadiga koosmanustamisel jälgida.

Risperidoon Farmakokineetilise koostoime uuringud ühekordsete annuste manustamisega tervetele vabatahtlikele ja korduvate annuste manustamisega bipolaarse häirega patsientidele andsid sarnased tulemused. Risperidooni koosmanustamisel topiramaadiga suurenevates annustes 100, 250 ja 400 mg ööpäevas vähenes risperidooni (manustatud annusevahemikus 1 kuni 6 mg ööpäevas) süsteemne ekspositsioon (tasakaalukontsentratsiooni AUC vähenes vastavalt 16% ja 33% manustamisel koos topiramaadiga annuses 250 mg ööpäevas ja 400 mg ööpäevas). Samas ei olnud ravimi kogu aktiivse osa AUC erinevused risperidooni monoteraapia ning risperidooni ja topiramaadi kombinatsioonravi võrdlusel statistiliselt olulised. Ei täheldatud olulisi muutusi kogu aktiivse fraktsiooni (risperidoon koos 9- hüdroksürisperidooniga) ega 9-hüdroksü-risperidooni farmakokineetikas. Olulisi muutusi topiramaadi ega risperidooni kogu aktiivse fraktsiooni süsteemses ekspositsioonis ei esinenud. Kui topiramaat lisati olemasolevale risperidoonravile (1…6 mg ööpäevas), täheldati kõrvaltoimeid sagedamini kui enne topiramaadi (250…400 mg ööpäevas) lisamist (vastavalt 90% ja 54%). Kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimed topiramaadi lisamisel risperidoonravile olid: somnolentsus (27% ja 12%), paresteesia (22% ja 0%) ja iiveldus (vastavalt 18% ja 9%). Hüdroklorotiasiid (HCTZ) Tervetel vabatahtlikel läbiviidud farmakokineetilise koostoime uuringus hinnati HCTZ (25 mg iga 24 tunni järel) ja topiramaadi (96 mg iga 12 tunni järel) tasakaalukontsentratsiooni farmakokineetikat nimetatud ravimite manustamisel eraldi ja samaaegselt. Uuringu tulemused näitasid, et topiramaadi C suurenes 27% ja AUC suurenes 29% võrra HCTZ lisamisel topiramaadile. Nende muutuste max

kliiniline tähendus ei ole teada. HCTZ lisamisel topiramaat-ravile võib osutuda vajalikuks topiramaadi annuse kohandamine. HCTZ tasakaalukontsentratsiooni farmakokineetikat topiramaadi samaaegne manustamine oluliselt ei mõjuta. Kliinilis-laboratoorsed analüüsid näitasid, et seerumi kaaliumisisaldus topiramaadi või HCTZ manustamise järgselt väheneb, kusjuures toime oli enam väljendunud, kui HCTZ ja topiramaati manustati kombinatsioonis.

Metformiin Tervetel vabatahtlikel teostatud farmakokineetilise koostoime uuringus hinnati metformiini ja topiramaadi tasakaalukontsentratsiooni farmakokineetikat plasmas, kui metformiini manustati üksinda ja kui metformiini manustati koos topiramaadiga. Uuringu tulemused näitasid, et topiramaadi ja metformiini koosmanustamisel suurenesid metformiini keskmine maksimaalne plasmakontsentratsioon (C ) ja keskmine AUC vastavalt 18% ja 25%, samas kui metformiini keskmine kliirens vähenes 20%. Topiramaat ei mõjuta metformiini t -i. Topiramaadi metformiini farmakokineetikat mõjutava toime kliiniline tähtsus ei ole teada. Koosmanustamisel metformiiniga väheneb topiramaadi suukaudne plasmakliirens. Kliirensi muutuse ulatus ei ole teada. Metformiini topiramaadi farmakokineetikat mõjutava toime kliiniline tähtsus on ebaselge. Metformiinravi saavatel haigetel tuleb topiramaat-ravi alustamisel või lõpetamisel hoolikalt ning rutiinselt kontrollida patsientide diabeediravi adekvaatsust. Pioglitasoon Tervetel vabatahtlikel läbiviidud farmakokineetilise koostoime uuringus hinnati topiramaadi ja pioglitasooni tasakaalukontsentratsiooni farmakokineetikat nimetatud ravimite manustamisel eraldi ja samaaegselt. Pioglitasooni AUC vähenes 15% võrra, seejuures ei esinenud muutusi C väärtustes. See leid ei olnud statistiliselt oluline. Samas täheldati pioglitasooni aktiivse hüdroksümetaboliidi C ja AUC langust vastavalt 13% ja 16% võrra ning aktiivse ketometaboliidi C ja AUC langust 60% võrra. Nimetatud muutuste kliiniline tähtsus ei ole max,ss ,ss teada. Topiramaadi lisamisel pioglitasoonravile või pioglitasooni lisamisel ravile topiramaadiga tuleb hoolikalt ja rutiinselt jälgida patsientide diabeediravi adekvaatsust. Glibenklamiid Farmakokineetilise koostoime uuring, mis viidi läbi II tüübi diabeediga patsientidel, hindas glibenklamiidi (5 mg ööpäevas) tasakaalukontsentratsiooni farmakokineetikat nii eraldi kui manustamisel koos topiramaadiga (150 mg ööpäevas). Topiramaadiga koosmanustamisel vähenes glibenklamiidi AUC 25% võrra. Ka gliburiidi aktiivsete metaboliitide 4-trans-hüdroksü-gliburiidi (M1) ja 3-cis hüdroksügliburiidi (M2) süsteemne ekspositsioon vähenes vastavalt 13% ja 15% võrra. Topiramaadi tasakaalukontsentratsiooni farmakokineetika glibenklamiidiga samaaegsel manustamisel ei muutunud. Topiramaadi lisamisel glibenklamiidravile või glibenklamiidi lisamisel topiramaatravile tuleb hoolikalt ja rutiinselt jälgida patsientide diabeediravi adekvaatsust. Muud koostoimed Neerukivitõve teket soodustavad ravimid Kasutamisel koos teiste neerukivitõve teket soodustavate ravimitega võib topiramaat suurendada neerukivitõve riski. Ravi ajal topiramaadiga tuleb nimetatud ravimite kasutamisest hoiduda, kuna need võivad luua füsioloogilise keskkonna, mis suurendab neerukivide tekkeohtu. Valproehape Valproehappe ja topiramaadi koosmanustamist on seostatud hüperammoneemiaga koos entsefalopaatiaga või ilma patsientidel, kes kumbagi ravimit eraldi on hästi talunud. Enamikel juhtudel on koostoimest tulenevad nähud ja sümptomid taandunud ühe ravimi ärajätmisel (vt lõigud 4.4 ja 4.8). See kõrvaltoime ei tulene farmakokineetilisest koostoimest. Seoses topiramaadi ja valproehappe (VPA) samaaegse kasutamisega nii hüperammoneemia esinemisel kui ka ilma selleta, on teatatud hüpotermiast, mida on defineeritud kehatemperatuuri ootamatu

langusena alla 35°C. See kõrvaltoime võib esineda pärast topiramaatravi alustamist või topiramaadi ööpäevase annuse suurendamist topiramaati ja valproehapet koos kasutavatel patsientidel.

Varfariin Patsientidel, kes on saanud ravi topiramaadi ja varfariini kombinatsiooniga, on teatatud protrombiiniaja/ rahvusvahelise normaliseeritud suhte (Prothrombin Time/International Normalized Ratio, PT/INR) vähenemisest. Seetõttu tuleb hoolikalt jälgida INR väärtusi patsientidel, kes saavad samaaegset ravi topiramaadi ja varfariiniga.

Täiendavad farmakokineetilised koostoimeuuringud Topiramaadi ja teiste ravimite potentsiaalsete farmakokineetiliste koostoimete uurimiseks on läbi viidud kliinilisi uuringuid. Koostoimetest tingitud C või AUC muutused on kokku võetud allpool. Teises tulbas (samaaegselt manustatava ravimi kontsentratsioon) on näidatud, mis toimub esimeses tulbas toodud samaaegselt manustatud ravimi kontsentratsiooniga topiramaadi lisamisel raviskeemi. Kolmandas tulbas (topiramaadi kontsentratsioon) on näidatud, kuidas esimeses tulbas toodud ravimi samaaegne manustamine mõjutab topiramaadi plasmakontsentratsiooni. Kokkuvõte täiendavate kliiniliste farmakokineetiliste koostoimeuuringute tulemustest Samaaegselt Samaaegselt manustatava ravimi Topiramaadi kontsentratsioona manustatav ravim kontsentratsioona Amitriptülliin ↔ nortriptüliini metaboliidi C ja NS Dihüdroergotamiin ↔ ↔ (suukaudne ja subkutaanne) Haloperidool ↔ redutseeritud metaboliidi AUC NS Propranolool ↔ 4-OH propranolooli (TPM 50 C -i 9% ja 16% suurenemine, Sumatriptaan ↔ NS (suukaudne ja subkutaanne) Pisotifeen ↔ ↔ Diltiaseem diltiaseemi AUC 25% langus ja AUC 20% suurenemine Venlafaksiin ↔ ↔ Flunarisiin AUC 16% suurenemine (TPM 50 ↔ a % väärtused on ravi keskmise C -i või AUC muutused võrreldes monoteraapiaga ↔ = Toime lähteravimi C -ile ja AUC-le puudub (≤15% muutus) NS = pole uuritud (not studied) *DEA = desatsetüüldiltiaseem, DEM = N-demetüüldiltiaseem bFlunarisiini AUC suurenes 14% patsientidel, kes kasutasid ainult flunarisiini. Tase võis suureneda tasakaalukontsentratsiooni saavutamise ajal tekkinud akumuleerumise tõttu.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus Epilepsiaga ja epilepsiavastaste ravimitega (anti-epileptic drugs, AED) seotud riskid üldiselt Rasestumisvõimelistele naistele ja eriti rasedust planeerivatele ja ka rasedatele naistele tuleb anda erialast nõu võimalike looteriskide kohta, mis tulenevad nii krambihoogudest kui ka epilepsiavastasest ravist. Kui naine plaanib rasestuda, tuleb AED-ga ravi vajadus üle vaadata. Epilepsia ravi saavatel naistel tuleb vältida AED-ga ravi järsku katkestamist, kuna see võib põhjustada läbimurdekrambihoogusid, millel võivad olla tõsised tagajärjed naisele ja lootele. Kui vähegi võimalik, tuleb eelistada monoteraapiat, sest ravi mitme AED-ga võib olla seotud suurema

kaasasündinud väärarendite riskiga kui monoteraapia, sõltuvalt kasutatud epilepsiavastastest ravimitest.

Topiramaadiga seotud risk Topiramaat on teratogeenne hiirtel, rottidel ja küülikutel (vt lõik 5.3). Topiramaat läbib rottide platsentaarbarjääri.

Inimestel läbib topiramaat platsentaarbarjääri ning on teatatud sarnastest kontsentratsioonidest ema veres ja nabaväädis.

Rasedusregistrite kliinilised andmed näitavad, et topiramaadi monoteraapiaga üsasiseselt kokku puutunud imikutel esineb järgmisi probleeme: Suured kaasasündinud väärarendid ja loote kasvupeetus

• Suurenenud risk kaasasündinud väärarendite (eeskätt huule-/suulaelõhe, hüpospaadia ja erinevaid kehasüsteeme hõlmavad anomaaliad) tekkeks pärast ravimiga kokkupuudet esimesel trimestril. Põhja-Ameerika epilepsiavastaste ravimite rasedusregistri andmed topiramaadi monoteraapia kohta näitasid suurte kaasasündinud väärarendite ligikaudu kolm korda suuremat esinemissagedust (4,3%) kui võrdlusrühmas, kus AED-sid ei võetud (1,4%). Põhjamaade rahvastiku vaatluspõhise registriuuringu andmed näitasid 2 kuni 3 korda kõrgemat suurte väärarendite esinemissagedust (kuni 9,5%) kui võrdlusrühmas, kus AED-sid ei võetud (3,0%). Lisaks näitavad teiste uuringute andmed, et võrreldes monoteraapiaga on AED-de kombineeritud kasutamisel teratogeensete mõjude risk suurenenud. On teatatud, et risk on annusest sõltuv; mõju täheldati kõigi annuste puhul. Topiramaadiga ravitud naistel, kellel on olnud kaasasündinud väärarendiga laps, näib olevat suurenenud väärarendite risk järgnevate raseduste ajal, kui neil on kokkupuude topiramaadiga.
• Väikse sünnikaalu (< 2500 grammi) suurem esinemissagedus kui võrdlusrühmas.
• Gestatsiooniaja kohta väikeste (small for gestational age, SGA; defineeritud kui sünnikaal alla 10. protsentiili, korrigeeritud vastavalt gestatsioonivanusele, stratifitseeritud soo järgi) laste sündide suurenenud esinemus. Põhja-Ameerika epilepsiavastaste ravimite rasedusregistris oli topiramaati saavate naiste lastel SGA risk 18%, võrreldes 5%-ga AED-sid mittesaavate epilepsiata naiste lastega. SGA leiu pikaajalisi tagajärgi ei olnud võimalik kindlaks teha.

Neuroloogilised arenguhäired

• Andmed kahest rahvastiku vaatluspõhisest registriuuringust, mis on tehtud suures osas samade Põhjamaade andmekogumitega, viitavad, et peaaegu 300-l üsasiseselt topiramaadiga kokku puutunud lapsel, kes sündisid epilepsiaga emadele, võib olla 2…3 korda suurem autismispektri häirete, intellektipuude või aktiivsus- ja tähelepanuhäire (ATH) esinemissagedus võrreldes epilepsiaga emade lastega, kellel ei olnud üsasisest kokkupuudet AED-dega. Kolmas, USA-s läbi viidud vaatluskohortuuring ei näidanud nende tulemite kumulatiivse esinemissageduse suurenemist 8-aastaseks saamisel ligikaudu 1000 epilepsiaga ema lapsel, kes olid üsasiseselt topiramaadiga kokku puutunud, võrreldes epilepsiaga emade lastega, kellel ei olnud üsasisest kokkupuudet AED-dega.

Epilepsia näidustus

• Topiramaat on raseduse ajal vastunäidustatud, välja arvatud juhul kui puudub sobiv alternatiivne ravi (vt lõigud 4.3 ja 4.4).
• Naine peab olema täielikult informeeritud ja mõistma riske, mis tulenevad topiramaadi kasutamisest raseduse ajal. See hõlmab arutelu ravimata epilepsia riskide üle rasedusele.
• Kui naine plaanib rasestuda, tuleb enne rasestumisvastaste vahendite kasutamise lõpetamist püüda üle minna sobivale alternatiivsele ravile.
• Kui naine rasestub topiramaadi võtmise ajal, tuleb ta viivitamatult suunata eriarsti juurde, et hinnata üle ravi topiramaadiga ja kaaluda alternatiivseid ravivõimalusi.
• Kui topiramaati kasutatakse raseduse ajal, tuleb patsient suunata eriarsti juurde hindamiseks ja nõustamiseks seoses riskirasedusega. Nõutav on hoolikas sünnieelne jälgimine.

Migreeni profülaktika näidustus Topiramaat on raseduse ajal vastunäidustatud (vt lõigud 4.3 ja 4.4).

Rasestumisvõimelised naised (kõik näidustused) Topiramaat on vastunäidustatud rasestumisvõimelistele naistele, kes ei kasuta üliefektiivset rasestumisvastast vahendit. Ainsaks erandiks on epilepsiaga naine, kellel puudub sobiv alternatiiv, kuid kes plaanib rasestuda ja on täielikult informeeritud riskidest, mis esinevad topiramaadi võtmisel raseduse ajal (vt lõigud 4.4, 4.5 ja 4.6).

Ravi ajal ja vähemalt 4 nädala jooksul pärast ravi lõpetamist Topiramate Orion’iga tuleb kasutada vähemalt ühte üliefektiivset rasestumisvastast meetodit (nt emakasisene vahend) või kahte teineteist täiendavat rasestumisvastast vahendit, sh barjäärimeetodit (vt lõigud 4.3, 4.4 ja 4.5).

Rasestumisvõimelistel naistel tuleb kaaluda alternatiivseid ravivõimalusi.

Rasestumisvõimelistel naistel tuleb enne topiramaadiga ravi alustamist teha rasedustest.

Patsient peab olema täielikult informeeritud ja ta peab mõistma riske, mis on seotud topiramaadi kasutamisega raseduse ajal. See hõlmab vajadust eriarsti konsultatsiooni järele, kui naine plaanib rasestuda, ning vajadust kohe võtta ühendust eriarstiga, kui ta rasestub või arvab, et võib olla rase ja võtab topiramaati.

Epilepsiaga naiste puhul tuleb arvesse võtta ka ravimata epilepsiast tulenevaid riske rasedusele (vt lõigud 4.3 ja 4.4).

Tütarlapsed (vt lõik 4.4).

Imetamine Loomkatsetes on näidatud, et topiramaat eritub piima. Topiramaadi eritumist inimese rinnapiima ei ole kontrollitud uuringutes hinnatud. Piiratud tähelepanekud patsientidel viitavad topiramaadi ulatuslikule eritumisele inimese rinnapiima. Ravi saanud emade rinnaga toidetud vastsündinutel/imikutel täheldatud kõrvaltoimeteks olid kõhulahtisus, uimasus, ärrituvus ja ebapiisav kaaluiive. Seetõttu tuleb langetada otsus, kas lõpetada rinnaga toitmine või lõpetada/hoiduda topiramaatravist, võttes arvesse imetamisest saadavat kasu lapsele ja topiramaadi ravi kasu emale (vt lõik 4.4).

Fertiilsus Loomkatsed ei näidanud topiramaadi kahjulikku toimet fertiilsusele (vt lõik 5.3). Topiramaadi toimet inimese fertiilsusele ei ole tõestatud.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Topiramaat mõjutab kergelt või mõõdukalt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Topiramaat toimib kesknärvisüsteemi ja võib põhjustada unisust, pearinglust või teisi kesknärvisüsteemiga seotud sümptomeid. Samuti võib see põhjustada nägemishäireid ja/või hägust nägemist. Need kõrvaltoimed võivad olla ohtlikud sõiduki juhtimisel või masinatega töötamisel, eriti seni, kui patsiendil pole välja kujunenud kogemust ravimiga.

4.8 Kõrvaltoimed

Topiramaadi ohutust hinnati kliiniliste uuringute andmebaasi alusel, kuhu olid kantud 4111 patsiendi andmed (kellest 3182 said topiramaati ja 929 platseebot), kes osalesid 20 topeltpimedas uuringus ning 2847 patsiendi andmed, kes osalesid 34 avatud uuringus, kus topiramaati kasutati täiendava ravimina kas primaarsete generaliseerunud toonilis-klooniliste krampide, partsiaalsete krampide, Lennoxi- Gastaut’ sündroomiga seotud krampide raviks või monoteraapiana esmakordselt või hiljuti diagnoositud epilepsia raviks või migreeni profülaktikaks. Enamik ilmnenud kõrvaltoimetest olid kerged kuni mõõdukad. Kliinilistes uuringutes ning turuletulekujärgselt (näidatud märgiga “*”) täheldatud kõrvaltoimed on esinemissageduse alusel järjestatud Tabelis 1. Esinemissagedused jaotuvad järgmiselt:

Väga sage ≥1/10 Sage ≥1/100 kuni <1/10 Aeg-ajalt ≥1/1000 kuni <1/100 Harv ≥1/10 000 kuni <1/1000 Teadmata ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel

Kõige sagedasemate kõrvaltoimete (esinemissagedus oli võrreldes platseeboga >5% vähemalt ühel näidustusel topiramaadi topeltpimedates kontrollitud uuringutes) hulka kuuluvad: anoreksia, söögiisu vähenemine, bradüfreenia, depressioon, ekspressiivne kõnehäire, unetus, koordinatsioonihäired, tähelepanuhäired, pearinglus, düsartria, düsgeusia, hüpoesteesia, letargia, mäluhäired, nüstagmid, paresteesia, unisus, treemor, kahelinägemine, nägemise hägustumine, kõhulahtisus, iiveldus, väsimus, ärrituvus ja kehakaalu langus.

Tabel 1: Topiramaadi kõrvaltoimed Organsüsteemi Väga sage Sage Aeg-ajalt Harv Teadmata klass

Infektsioonid ja nasofarüngiit* infestatsioonid Vere ja aneemia leukopeenia, neutropeenia* lümfisüsteemi trombotsütopeenia, häired lümfadenopaatia, Immuun- ülitundlikkus allergiline süsteemi häired turse* Ainevahetus- ja anoreksia, söögiisu metaboolne atsidoos, hüperkloreemi- toitumishäired vähenemine hüpokaleemia, söögiisu line atsidoos, Psühhiaatrilised depressioon bradüfreenia, suitsiidimõtted, mania, häired unetus, suitsiidikatsed, paanikahäire,

Närvisüsteemi paresteesia, tähelepanuhäired, teadvusehäired, grand mal- apraksia, häired unisus, mäluhäired, tüüpi krambid, ööpäevarütmi pearinglus amneesia, nägemisvälja häired, unehäired, Silma nägemise nägemisteravuse ühepoolne suletud kahjustused hägustumine, vähenemine, skotoom, pimedus, nurga Kõrva ja peapööritus, kurtus, ühepoolne kurtus, labürindi tinnitus, kõrvavalu neurosensoorne kurtus, kahjustused ebamugavustunne kõrvas, Südame häired bradükardia, Vaskulaarsed hüpotensioon, Raynaud' häired ortostaatiline sündroom Respiratoorsed, düspnoe, pingutusest tingitud rindkere ja ninaverejooks, düspnoe, paranasaalsete mediastiinumi ninakinnisus, nohu, siinuste hüpersekretsioon, häired köha* düsfoonia

Seedetrakti iiveldus, oksendamine, pankreatiit, meteorism, häired kõhulahtisus kõhukinnisus, valu gastroösofageaalne Maksa ja hepatiit, maksa- sapiteede häired puudulikkus Naha ja naha- alopeetsia, lööve, anhidroos, näo Stevens- toksiline aluskoe kihelus hüpoesteesia, urtikaaria, Johnsoni epidermise kahjustused erüteem, üldine kihelus, sündroom*, nekrolüüs* Lihaste, liigesevalu, liigeste tursed*, ebamugavus- luustiku ja lihasspasmid, skeletilihaste kangus, tunne jäsemetes* sidekoe lihasvalu, küljevalu, lihasväsimus kahjustused lihastõmblused, Neerude ja neerukivitõbi, kusekivid, kusepidamatus, kusejuhakivid, kuseteede pollakisuuria, hematuuria, sage neerutuubulite häired düsuuria, urineerimisvajadus, atsidoos* Reproduktiivse erektsioonihäired, süsteemi ja seksuaalfunktsiooni häired rinnanäärme häired Üldised häired väsimus püreksia, asteenia, hüpertermia, janu, näoturse ja manustamis- ärrituvus, gripitaoline seisund*, koha kõnnakuhäired, uimasus, perifeerne reaktsioonid ebaharilik külmatunne, purjusoleku Uuringud kehakaalu kehakaalu tõus* kristallide esinemine vere langus uriinis, häired tandemkõnni bikarbonaatide Sotsiaalsed õpivõimetus tingimused * kõrvaltoimed, mida täheldati turuletulekujärgsetes spontaansetes raportites. Nende esinemissagedus arvutati välja kliinilistes uuringutes esinemise alusel või selle põhjal, kui juht ei esinenud kliinilistes uuringutes. Kaasasündinud väärarengud ja loote kasvupeetus (vt lõigud 4.4 ja 4.6).

Lapsed Järgmistest kõrvaltoimetest teatati topeltpimedates kontrolluuringutes lastel sagedamini (≥ 2 korda) kui täiskasvanutel:

• vähenenud söögiisu

• suurenenud söögiisu
• hüperkloreemiline atsidoos
• hüpokaleemia
• ebatavaline käitumine
• agressiivsus
• apaatia
• uinumisraskused
• suitsiidimõtted
• tähelepanuhäire
• letargia
• ööpäevarütmiga seotud unehäired
• halb une kvaliteet
• suurenenud pisaravool
• siinusbradükardia
• halb enesetunne
• kõnnakuhäired

Järgmistest kõrvaltoimetest teatati topeltpimedates kontrolluuringutes lastel, kuid mitte täiskasvanutel:

• eosinofiilia
• psühhomotoorne hüperaktiivsus
• peapööritus
• oksendamine
• hüpertermia
• püreksia
• õppimisraskused

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

Nähud ja sümptomid On kirjeldatud topiramaadi üleannustamise juhte. Üleannustamise nähtudeks ja sümptomiteks olid krambid, uimasus, kõnehäired, hägune nägemine, kahelinägemine, vaimsed häired, letargia, koordinatsioonihäired, stuupor, hüpotensioon, kõhuvalu, agiteeritus, pearinglus ja depressioon. Enamikel juhtudel ei olnud kliinilised tagajärjed rasked, kuid on teatatud surmajuhtudest pärast mitme ravimi, sh topiramaadi, samaaegset üleannustamist.

Topiramaadi üleannustamine võib põhjustada rasket metaboolset atsidoosi (vt lõik 4.4).

Ravi Üleannustamise korral tuleb lõpetada topiramaadi kasutamine ja rakendada üldist toetavat ravi kuni toksilisuse kliiniliste nähtude leevendumise või taandumiseni. Patsiendile tuleb manustada piisavalt vedelikku. On näidatud, et topiramaati saab organismist edukalt eemaldada hemodialüüsiga. Samuti saab rakendada teisi meetmeid arsti äranägemisel.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: epilepsiavastased ained, teised epilepsiavastased ained, ATC-kood: N03AX11

Topiramaat on klassifitseeritud kui sulfamaat-asendatud monosahhariid. Topiramaadi krambivastase ja migreeni ennetava toime täpne mehhanism ei ole teada. Elektrofüsioloogilistes ja biokeemilistes uuringutes neuronite rakukultuuridel on kindlaks tehtud kolm omadust, mis võivad olla olulised topiramaadi epilepsiavastases toimes.

Topiramaat vähendab ajast sõltuvalt püsivalt depolariseerivate neuronite aktsioonipotentsiaalide genereerimise sagedust, mis viitab voltaaž-sõltuvate Na+-kanalite blokeerimisele. Lisaks võimendab topiramaat gamma-aminovõihappe (GABA) aktiveerivat toimet GABA -retseptoritesse ja stimuleerib GABA omadust indutseerida klooriioonide sissevoolu neuronitesse, mis lubab arvata, et topiramaat potentseerib selle inhibeeriva neuromediaatori toimet. Flumaseniil (bensodiasepiini antagonist) ei blokeerinud topiramaadi toimet GABA -retseptoritesse, samuti ei suurendanud topiramaat ioonkanalite avatuse kestust, mis eristab topiramaati barbituraatidest, mis moduleerivad GABA -retseptoreid. Kuna topiramaadi epilepsiavastane toime erineb märkimisväärselt bensodiasepiinide toimest, võimaldab see moduleerida bensodiasepiinide suhtes resistentset GABA -retseptori alatüüpi. Lisaks pärsib topiramaat kainaadi toimet aktiveerida stimuleeriva aminohappe (glutamaadi) retseptori alatüüpi kainaat/AMPA (alfa-amino-3-hüdroksü-5-metüülisoksasool-4-propioonhape), kuid samas puudub tal toime N-metüül-D-aspartaat (NMDA) aktiivsusele NMDA retseptori alatüübis. Need topiramaadi toimed olid kontsentratsioonist sõltuvad (vahemikus 1 µM...200 µM), minimaalset toimet täheldati kontsentratsiooni 1 µM...10 µM juures. Lisaks inhibeerib topiramaat karboanhüdraasi mõnda isoensüümi. See farmakoloogiline toime on palju nõrgem kui atseetasolamiidil, tuntud karboanhüdraasi inhibiitoril, samuti ei ole see mehhanism topiramaadi epilepsiavastase toime põhikomponent. Loomkatsetes näidati topiramaadil krambivastast toimet rottide ja hiirte maksimaalse elektrišoki krambi (maximal electroshock seizures, MES) testides ja tõhusat toimet näriliste epilepsiamudelitel, mis hõlmavad toonilisi ja absaans-tüüpi krambihoogusid spontaanselt epileptilistel rottidel (SER) ning rottidel amygdala stimulatsioonist või aju globaalsest isheemiast indutseeritud toonilisi ja kloonilisi krambihoogusid. Topiramaat omab vaid nõrka toimet kloonilistele krampidele, mis on indutseeritud GABA –retseptori antagonisti pentüleentetrasooli poolt. A Uuringutes hiirtel, kus kasutati topiramaati koos karbamasepiini või fenobarbitaaliga, ilmnes sünergistlik krambivastane toime, samas koos fenütoiiniga avaldus aditiivne krambivastane toime. Hästi kontrollitud täiendavates uuringutes ei leitud seost topiramaadi plasmakontsentratsiooni ja tema kliinilise efektiivsuse vahel. Ei ole näidatud, et inimestel esineks selle ravimi suhtes tolerantsust. Absaans-tüüpi krambid 4…11-aastastel lastel viidi läbi kaks väikest ühe haruga uuringut (CAPSS-326 ja TOPAMAT-ABS- 001). Enne uuringute varajast lõpetamist ravitulemuse puudumise tõttu jõudis ühes uuringus osaleda 5 last ja teises 12 last. Uuringutes kasutatud annused olid järgmised: kuni ligikaudu 12 mg/kg uuringus TOPAMAT-ABS-001 ja maksimaalselt kuni annuseni alla 9 mg/kg ööpäevas või 400 mg ööpäevas uuringus CAPSS-326. Need uuringud ei anna piisavat alust teha mingeid järeldusi ravimi ohutuse või efektiivsuse kohta laste vanuserühmas.

Monoteraapia 6...15-aastastel esmakordse või hiljutise epilepsia diagnoosiga patsientidel 6...15-aastastel lastel viidi läbi üheaastase kestusega avatud uuring, milles osales 63 isikut, kellel oli hiljuti või esmakordselt diagnoositud epilepsia. Uuringu eesmärgiks oli hinnata topiramaadi (28 isikut)

toimeid kasvamisele, arengule ja luude mineralisatsioonile võrreldes levetiratsetaamiga. Mõlemas ravirühmas täheldati jätkuvat kasvamist, kuid topiramaadi rühmas vähenes kehakaalu ja luutiheduse keskmine aastane muutus algtasemest statistiliselt oluliselt võrreldes levetiratsetaami rühmaga. Sarnast suundumust täheldati ka kehapikkuse ja pikkuskasvu kiiruse puhul, kuid need ei olnud statistiliselt olulised. Kasvamisega seotud muutused ei olnud kliiniliselt olulised ega ravi piiravad. Ei saa välistada teisi kaasnevaid tegureid.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Teiste AED-ega võrreldes iseloomustab topiramaati pikk plasma poolväärtusaeg, lineaarne farmakokineetika, eritumine valdavalt neerude kaudu, vähene seonduvus plasmavalkudega ja kliiniliselt oluliste aktiivsete metaboliitide puudumine.

Topiramaat ei ole tugev ravimeid metaboliseerivate ensüümide indutseerija, seda võib manustada söögiaegadest sõltumatult ning topiramaadi plasmakontsentratsiooni rutiinne jälgimine pole vajalik. Kliinilistes uuringutes pole ilmnenud järjekindlat seost topiramaadi plasmakontsentratsiooni ja efektiivsuse või kõrvaltoimete esinemise vahel.

Imendumine Topiramaat imendub seedetraktist kiiresti ja hästi. Pärast 100 mg topiramaadi suukaudset manustamist tervetele isikutele saabus keskmine plasmakontsentratsiooni maksimum (C – 1,5 mikrogrammi/ml) 2 kuni 3 tunni (t ) jooksul. max Vastavalt radioaktiivsuse mõõtmisele uriinis, imendus pärast 100 mg 14C-topiramaadi suukaudset manustamist vähemalt 81% annusest. Toit ei avaldanud topiramaadi biosaadavusele kliiniliselt olulist mõju. Jaotumine Topiramaadi seonduvus plasmavalkudega on üldiselt 13 kuni 17%. On leitud, et topiramaat seondub väikeses ulatuses erütrotsüütide(ga)/(le), pärast seda, kui on saavutatud plasmakontsentratsioon 4 mikrogrammi/ml. Jaotusruumala oli pöördvõrdeline annuse suurusega. Keskmine näiv jaotusruumala oli 0,80 kuni 0,55 l/kg pärast ühekordse annuse 100 kuni 1200 mg manustamist. On täheldatud, et jaotusruumala sõltub soost ja on naistel ligikaudu 50% võrra madalam kui meestel. Seda seletati sellega, et naissoost patsientide organismis on rasvkudet rohkem ja kliinilist mõju sellel ei ole.

Biotransformatsioon Uuringus tervete vabatahtlikega metaboliseerus topiramaat vähesel määral (~20%). Patsientidel, kes said samaaegselt maksaensüüme indutseerivaid epilepsiavastaseid ravimeid, metaboliseerus ravim kuni 50% ulatuses. Inimese plasmas, uriinis ja väljaheidetes on isoleeritud, kirjeldatud ja tuvastatud 6 metaboliiti, mis on organismis moodustunud hüdroksüülimise, hüdrolüüsi ja glükuroniseerimise teel. Iga metaboliit esindab vähem kui 3% pärast 14C-topiramaadi manustamist täheldatud radioaktiivsusest. Kahe metaboliidi uurimisel, mis säilitasid kõige enam topiramaadi struktuuri, leiti, et nende krambivastane toime on minimaalne või puudub. Eritumine Inimestel erituvad nii topiramaat (muutumatul kujul) kui tema metaboliidid põhiliselt neerude kaudu (vähemalt 81% annusest). Ligikaudu 66% manustatud 14C-topiramaadist eritus muutumatul kujul uriiniga nelja päeva jooksul. Pärast 50 mg ja 100 mg topiramaadi manustamist kaks korda ööpäevas oli ravimi keskmine kliirens vastavalt 18 ml/min ja 17 ml/min. On andmeid topiramaadi tubulaarse reabsorptsiooni kohta neerudes. Seda kinnitavad uuringud rottidel, kus topiramaadi koosmanustamisel probenetsiidiga täheldati olulist topiramaadi renaalse kliirensi suurenemist. Inimestel on plasmakliirens pärast ravimi suukaudset manustamist ligikaudu 20 kuni 30 ml/min.

Lineaarsus/mittelineaarsus Topiramaadi plasmakontsentratsioonide varieeruvus indiviiditi on väike ja seetõttu on tema farmakokineetika ette ennustatav. Topiramaadi farmakokineetika on lineaarne, kontsentratsioonikõvera alune pindala suurenes tervetel vabatahtlikel annusest sõltuvalt (ühekordse

100 kuni 400 mg suukaudse annuse juures), kusjuures plasma kliirens on konstantne. Normaalse neerufunktsiooni korral saavutatakse ravimi tasakaalukontsentratsioon plasmas 4 kuni 8 päeva jooksul. Tervetel inimestel oli pärast mitmekordset topiramaadi 100 mg suukaudsete annuste manustamist kaks korda ööpäevas keskmine C 6,76 mikrogrammi/ml. Keskmine eliminatsiooni poolväärtusaeg plasmas pärast mitmekordset 50 mg ja 100 mg topiramaadi manustamist kaks korda ööpäevas oli ligikaudu 21 tundi. Kasutamine koos teiste AED-ega Samaaegne mitmekordne topiramaadi (100 kuni 400 mg kaks korda ööpäevas) ja fenütoiini või karbamasepiini manustamine viis topiramaadi plasmakontsentratsiooni annusest sõltuva suurenemiseni.

Neerukahjustus Topiramaadi plasma ja renaalne kliirens aeglustub mõõduka kuni raske neerufunktsiooni kahjustuse korral (kreatiniini kliirens ≤ 70 ml/min). Selle tulemusena võib neerukahjustusega patsientidel oodata topiramaadi kõrgemaid tasakaalukontsentratsioone kui normaalse neerufunktsiooniga patsientidel. Lisaks kulub neerukahjustusega patsientidel iga annuse puhul püsikontsentratsiooni saabumiseni kauem aega. Mõõduka ja raske neerukahjustusega patsientidel on soovitatavad poole väiksemad alg- ja säilitusannused.

Topiramaat on plasmast efektiivselt hemodialüüsi teel eemaldatav. Pikemaajaline hemodialüüs võib vähendada topiramaadi sisaldust plasmas allapoole taset, mis on vajalik krambivastase toime säilimiseks. Topiramaadi kontsentratsiooni järsu vähenemise vältimiseks plasmas hemodialüüsi ajal võib olla vajalik täiendav topiramaadi annus. Konkreetse annuse kohandamisel tuleb arvestada 1) dialüüsi kestusega, 2) kasutatava dialüüsisüsteemi kliirensi kiirusega ja 3) topiramaadi efektiivse renaalse kliirensiga dialüüsi saaval patsiendil..

Maksakahjustus Topiramaadi plasmakliirens vähenes keskmise kuni raske maksakahjustuse korral keskmiselt 26%. Seetõttu tuleb maksakahjustusega patsientidele topiramaati manustada ettevaatusega.

Eakad Eakatel patsientidel, kes neeruhaigusi ei põe, topiramaadi kliirens aeglustunud ei ole.

Lapsed (farmakokineetika kuni 12-aastastel lastel) Ravimit täiendava ravina saavatel lastel, nagu täiskasvanud patsientidel, täheldati topiramaadil lineaarset farmakokineetikat, kus kliirens ning plasma tasakaalukontsentratsiooni tõus on proportsionaalses sõltuvuses annusest. Lastel täheldatakse siiski suuremat kliirensit ja lühemat poolväärtusaja möödumist. Järelikult topiramaadi plasmakontsentratsioon sama mg/kg annuse kohta võib lastel olla võrreldes täiskasvanutega väiksem. Sarnaselt täiskasvanutele põhjustavad maksaensüüme indutseerivad AED-d plasma tasakaalukontsentratsiooni vähenemist.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Vaatamata toksilisusele emas- ja isasloomale nii väikeses annuses nagu 8 mg/kg ööpäevas ei täheldatud mittekliinilistes fertiilsuse uuringutes isastel ja emastel rottidel toimet fertiilsusele annustega kuni 100 mg/kg ööpäevas.

Prekliinilistes uuringutes on näidatud topiramaadi teratogeenset toimet uuritud liikidel (hiired, rotid ja küülikud). 500 mg/kg ööpäevas saanud hiirtel vähenes loote kaal ja skeleti luustumine vastavuses toksilisusega emasloomale. Loote väärarengute üldarv hiirtel suurenes kõigis ravimigruppides (20, 100 ja 500 mg/kg ööpäevas).

Annuse 20 mg/kg ööpäevas kasutamisel täheldati rottidel annusest sõltuvat toksilisust emasloomale ja embrüo/fetaalset toksilisust (vähenenud loote kaal ja/või skeleti luustumishäired), millele lisandusid teratogeensed toimed (jäsemete ja varvaste defektid) 400 mg/kg ööpäevas või suurema annuse kasutamisel. Küülikutel täheldati annusest sõltuvat toksilisust emasloomale annuse 10 mg/kg ööpäevas

kasutamisel, millele lisandus embrüo/fetaalne toksilisus (suurenenud letaalsus) annuse 35 mg/kg ööpäevas kasutamisel ja teratogeensed toimed (roiete ja lülisamba väärarengud) annuse 120 mg/kg ööpäevas kasutamisel.

Rottidel ja küülikutel täheldatud teratogeensed toimed olid sarnased karboanhüdraasi inhibiitorite puhul täheldatutega, mis ei seostu inimeste väärarengutega. Toimet kasvule näitas ka väiksem kaal sündimisel ja laktatsiooni jooksul nendel rotipoegadel, kelle emad said gestatsiooni ja laktatsiooni ajal topiramaati annuses 20 või 100 mg/kg ööpäevas. Rottidel läbib topiramaat platsentaarbarjääri.

Topiramaadi igapäevane suukaudne manustamine imiku-, lapse- ja noorukieale vastaval arenguperioodil annustes kuni 300 mg/kg ööpäevas põhjustas noortel rottidel toksilisust, mis sarnanes täiskasvanud rottidel täheldatuga (vähenenud toidutarbimine koos vähenenud kaaluiibega, tsentrolobulaarne hepatotsellulaarne hüpertroofia). Pikkade toruluude (tibia) kasvule või luu (femur) tihedusele, võõrutuseelsele ja reproduktiivsele arengule, neuroloogilisele arengule (sh mälu ja õpivõime hindamised), paaritumisele ja fertiilsusele või hüsterotoomia näitajatele asjakohast toimet ei avaldunud.

In vitro ja in vivo mutageensuskatsete seerias ei näidanud topiramaat genotoksilist potentsiaali.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Tableti sisu: Mikrokristalliline tselluloos Laktoosmonohüdraat Preželatiniseeritud maisitärklis Naatriumtärklisglükolaat (tüüp A) Magneesiumstearaat

Tableti kate: Hüpromelloos Titaandioksiid (E171) Makrogool 400 Polüsorbaat 80 Kollane raudoksiid (E172) (ainult 50 mg ja 100 mg) Punane raudoksiid (E172) (ainult 200 mg)

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

4 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida temperatuuril kuni 30°C

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Valge läbipaistmatu HDPE purk polüpropüleenist korgiga ja silikageel-desikanti sisaldava kotikesega. Pakendis 60 või 100 õhukese polümeerikattega tabletti.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Orion Corporation Orionintie 1 FI-02200 Espoo Soome

8. MÜÜGILOA NUMBRID

Topiramate Orion, 25 mg tabletid: 600808 Topiramate Orion, 50 mg tabletid: 600908 Topiramate Orion, 100 mg tabletid: 600708 Topiramate Orion, 200 mg tabletid: 601008

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 26.09.2008 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 05.12.2014

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Mai 2024