Näidustus: Östrogeenide puudusest tingitud sümptomite hormoonasendusravi (HAR) postmenopausis naistel, kellel on viimasest menstruatsioonist möödunud vähemalt 6 kuud. Postmenopausaalse osteoporoosi profülaktikaks naistel, kellel on kõrgenenud risk luumurdude tekkeks ja kes ei talu või kellele on vastunäidustatud ravi teiste ravimitega, mille näidustuseks on kinnitatud osteoporoosi profülaktika (vt ka lõik 4.4). Üle 65-aastaste naiste ravimise kogemus on piiratud.

õhukese polümeerikattega tablett (0 +1mg/1mg +2mg/0 +2mg)

Pakendi infoleht: teave kasutajale

Enne ravimi kasutamist lugege hoolikalt infolehte, sest siin on teile vajalikku teavet.

• Hoidke infoleht alles, et seda vajadusel uuesti lugeda.
• Kui teil on lisaküsimusi, pidage nõu oma arsti või apteekriga.
• Ravim on välja kirjutatud üksnes teile. Ärge andke seda kellelegi teisele. Ravim võib olla neile kahjulik, isegi kui haigusnähud on sarnased.
• Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti või apteekriga.
• Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Vt lõik 4.

Infolehe sisukord

1. Mis ravim on Trisequens ja milleks seda kasutatakse

Trisequens on pideva kombineeritud hormoonasendusravi (HAR) preparaat, mida võetakse iga päev ilma vaheajata. Trisequens’i kasutatakse postmenopausis naistel, kellel on viimasest menstruatsioonist möödunud vähemalt 6 kuud.

Trisequens sisaldab kahte hormooni – östrogeeni (östradiooli) ja progestageeni (noretisteroonatsetaati). Trisequens’is olev östradiool on identne naiste munasarjades toodetava östradiooliga, mistõttu ta liigitatakse looduslikuks östrogeeniks. Noretisteroonatsetaat on sünteetiline progestageen, mis toime poolest sarnaneb teise tähtsa naissuguhormooniga – progesterooniga.

Trisequens’i kasutatakse

Menopausi sümptomite leevendamiseks Menopausi ajal naise organismi poolt toodetud östrogeeni hulk langeb. See võib põhjustada sümptomeid nagu õhetav nägu, kael ja rind (kuumahood). Trisequens leevendab neid menopausijärgseid sümptomeid. Trisequens-ravi määratakse ainult siis, kui need sümptomid häirivad teie igapäevast elu tõsiselt.

Osteoporoosi profülaktikaks Menopausijärgselt võivad mõnedel naistel muutuda luud hapraks (osteoporoos). Te peaksite kõik ravivõimalused oma arstiga läbi arutama. Kui teil on osteoporoosi tõttu suurenenud risk luumurdude tekkeks ning teised ravimid ei sobi teile, siis võite kasutada Trisequens’i osteoporoosi profülaktikaks pärast menopausi.

Üle 65-aastaste naiste Trisequens’iga ravimise kogemus on piiratud.

2. Mida on vaja teada enne Trisequens’i kasutamist

Haiguslugu ja regulaarne kontroll

HAR kasutamine toob endaga kaasa riske, mida tuleb arvesse võtta enne ravi alustamist või sellega jätkamist.

Enneaegse menopausiga (tingitud munasarjade puudulikkusest või operatsioonist) naistel kasutamise kogemus on piiratud. HARi riskid võivad olla erinevad, kui teil on enneaegne menopaus. Rääkige sellest oma arstiga. Enne HARi alustamist (või taasalustamist) küsib arst teie ja teie perekonnas põetud haiguste kohta. Arst võib teha teile füüsilise läbivaatuse, mis võib vajadusel hõlmata rindade kontrolli ja/või günekoloogilist läbivaatust.

Kui olete alustanud Trisequens’iga, peaksite regulaarselt käima arstlikul läbivaatusel (vähemalt korra aastas). Nendel läbivaatustel arutage oma arstiga Trisequens’i jätkamise kasusid ja riske.

Käige arsti poolt soovitatud regulaarsel rinnauuringul.

Trisequens’i ei tohi võtta Kui midagi järgnevast kehtib teie kohta või kui te ei ole millegi järgneva osas kindel, siis rääkige sellest oma arstiga enne Trisequens’i võtmist. Trisequens’i ei tohi võtta kui:

• kui teil on rinnanäärmevähk, selle kahtlus või varasem esinemine;
• kui teil on, on olnud või kahtlustatakse emakalimaskestavähki (endomeetriumivähk) või mõnda muud östrogeensõltuvat kasvajat;

• kui teil on ebaselge põhjusega tupekaudne vereeritus;
• kui teil on ravimata emakalimaskesta liigne vohamine (endomeetriumi hüperplaasia);
• kui teil esineb või on kunagi esinenud trombide moodustumist veenides (venoosne trombemboolia), jalgades (süvaveenide tromboos) või kopsudes (kopsu trombemboolia);
• kui teil on verehüübimishäire (nagu C-valgu , S-valgu või antitrombiini puudulikkus);
• kui teil on või on varem esinenud trombide poolt arterites põhjustatud haigusi, nagu südamelihaseinfarkt, insult või stenokardia;
• kui teil on praegu või on kunagi esinenud maksahaigust ning maksafunktsiooni näitajad ei ole normaliseerunud;
• kui olete allergiline (ülitundlik) östradiooli, noretisteroonatsetaadi või mõne lõigus 6 „Pakendi sisu ja muu teave“ loetletud Trisequens’i abiaine suhtes;
• kui teil on harvaesinev pärilik verehaigus porfüüria.

Kui mõni loetletud seisunditest tekib teil esimest korda Trisequens-ravi ajal, siis lõpetage selle kasutamine ja pidage viivitamatult nõu oma arstiga.

Hoiatused ja ettevaatusabinõud Teavitage oma arsti, kui teil on kunagi esinenud mõni allpool loetletud seisunditest, sest Trisequens- ravi käigus võivad need korduda või ägeneda. Sellisel juhul peab arst teid sagedamini kontrollima:

• emakasisesed fibroidid;

• emakalimaskesta kasv emakast väljapoole (endometrioos) või varasem endomeetriumi hüperplaasia (emakalimaskesta vohamine);
• suurenenud risk verehüüvete tekkeks (vt „Verehüübed veenides (trombemboolia)“);
• suurenenud risk östrogeentundliku vähi tekkeks (kui teie emal, õel või vanaemal on olnud rinnavähk);
• kõrge vererõhk;
• maksahaigused, nt maksa healoomuline kasvaja;
• diabeet;
• sapikivid;
• migreen või tugev peavalu;

• immuunsüsteemi haigus, mis mõjutab paljusid organeid (süsteemne erütematoosne luupus - SLE);
• epilepsia;
• astma;
• kõrva trummikilet ja kuulmist mõjutav haigus (otoskleroos);
• kui teie vere rasvatase (triglütseriidid) on kõrge;
• südame- või neeruprobleemidest põhjustatud vedelikupeetus;
• pärilik seisund, mis põhjustab korduvaid raskekujulisi turseid (pärilik angioödeem) või kui teil on esinenud kiireloomulist käte-, näo-, jalgade-, huulte-, silmade-, keele-, kõriturset (hingamisteede sulgus) või seedetrakti turset (omandatud angioödeem);
• laktoositalumatus.

Lõpetage Trisequens’i võtmine ja pöörduge viivitamatult arsti poole. Kui märkate hormoonasendusravi ajal midagi järgnevast loetelust:

• kõik seisundid, mis on loetletud lõigus „Trisequens’i ei tohi võtta“;

• naha ja silmavalgete kollasus (kollatõbi). See võib olla maksahaiguse tunnuseks;
• angioödeemile viitavad sümptomid nagu näo, keele ja/või kõri turse ja/või neelamisraskused või nõgestõbi koos hingamisraskustega;
• vererõhu märkimisväärne tõus (sümptomiteks võivad olla peavalu, väsimus, pearinglus);
• esmakordne migreenitaoline peavalu;
• kui rasestute;
• kui märkate mõnda verehüüvete sümptomit: jala valulik turse ja punetus; ootamatu valu rinnus; hingamisraskused.

Lisainfo vt „Verehüübed veenides (venoosne trombemboolia)“

Märkus: Trisequens ei ole rasestumisvastane preparaat. Kui teil on viimasest menstruatsioonist möödunud vähem kui 12 kuud ja te olete noorem kui 50 aastat, võite täiendavalt vajada rasedust vältivaid vahendeid. Pidage nõu arstiga.

HAR ja vähk

Emakalimaskesta liigne vohamine (endomeetriumi hüperplaasia) ja emakalimaskesta vähk (endomeetriumivähk)

Ainult östrogeeni sisaldava HARi kasutamine suurendab emakaga naistel emakalimaskesta liigse vohamise (endomeetriumi hüperplaasia) ja emakalimaskestavähi (endomeetriumivähi) tekke riski. Trisequens’is sisalduv progestageen kaitseb teid selle lisariski eest.

Võrdluseks Emakaga naistel, kes ei kasuta HARi, diagnoositakse 50 kuni 65 eluaasta vahel keskmiselt 5-l naisel 1000-st endomeetriumivähk.

Ainult östrogeeni sisaldavat HARi kasutavate 50…65-aastaste emakaga naiste puhul võib see arv sõltuvalt annusest ja kasutamise kestusest olla 10…60 naist 1000-st (st 5…55 lisajuhtu).

Ootamatu veritsus Trisequens’i kasutamise ajal esineb teil üks kord kuus menstruatsioonitaoline verejooks. Minge võimalikult kiiresti arsti juurde, kui teil tekib lisaks igakuisele verejooksule veel ootamatut veritsust või määrimist, mis:

• kestab kauem kui esimesed 6 ravikuud;
• tekib pärast 6 kuud kestnud Trisequens’i kasutamist;
• jätkub ka pärast Trisequens’i kasutamise lõpetamist.

Rinnanäärmevähk Uurimistulemused näitavad, et östrogeen-progestageeni kombinatsioon või ainult östrogeeni sisaldav HAR suurendavad rinnanäärmevähi riski. Lisarisk sõltub HARi kasutamise kestusest. Lisarisk tekib pärast 3-aastast kasutamist. Pärast HARi lõpetamist väheneb lisarisk aja jooksul, kuid võib püsida veel 10 aastat või kauem, kui kasutasite HARi kauem kui 5 aastat.

Võrdluseks 50…54-aastastel naistel, kes ei kasuta HARi, diagnoositakse keskmiselt 13…17-l naisel 1000-st 5 aasta jooksul rinnanäärmevähk.

50-aastastel naistel, kes alustavad 5-aastast ainult östrogeeni sisaldavat HARi, tekib 16-17 rinnanäärmevähi juhtu 1000 kasutaja kohta (st 0-3 lisajuhtu).

50-aastastel naistel, kes alustavad 5-aastast östrogeen-progestageeni kombinatsiooni sisaldavat HARi, on esinemissagedus 21 juhtu 1000 kasutaja kohta (st 4 kuni 8 lisajuhtu).

50...59-aastastel naistel, kes ei saa HARi, diagnoositakse 10 aasta jooksul rinnanäärmevähk keskmiselt 27 naisel 1000st.

50-aastastel naistel, kes alustavad 10-aastast ainult östrogeeni sisaldavat HARi, tekib 34 rinnanäärmevähi juhtu 1000 kasutaja kohta (st 7 lisajuhtu).

50-aastastel naistel, kes alustavad 10-aastast östrogeeni-progestageeni kombinatsiooni sisaldavat HARi, tekib 48 rinnanäärmevähi juhtu 1000 kasutaja kohta (st 21 lisajuhtu).

Kontrollige regulaarselt oma rindu. Minge arsti vastuvõtule, kui märkate järgmisi muutusi:

• naha lohkuvajumine,

• rinnanibu muutused,
• nähtavad või tuntavad tükid.

Lisakse sellele on soovitatav, et osaleksite mammograafilise sõeluuringu programmides, kui teile seda võimalust pakutakse. On oluline, et te mammograafilisel sõeluuringul teavitaksite teile röntgenuuringut tegevat meditsiiniõde/tervishoiutöötajat, et kasutate HARi. HAR võib suurendada rinnanäärme tihedust ning see võib mõjutada mammogrammi tulemust. Rinnanäärme tiheduse suurenedes ei pruugi kõik tükid mammograafilisel uuringul avastatavad olla.

Munasarjavähk Munasarjavähki esineb harva – palju harvemini kui rinnanäärmevähki. Ainult östrogeeni või östrogeen-progestageeni kombinatsiooni sisaldavat hormoonasendusravi on seostatud munasarjavähi veidi suurema riskiga.

Munasarjavähi risk sõltub vanusest. Näiteks 50…54-aastastel naistel, kes ei saa hormoonasendusravi, diagnoositakse umbes kahel naisel 2000-st 5-aastase perioodi vältel munasarjavähk. Naistel, kes on saanud hormoonasendusravi 5 aastat, esineb umbes 3 munasarjavähijuhtu 2000 kasutaja kohta (st umbes 1 lisajuht).

HAR mõju südamele ja vereringele

Verehüübed veenides (venoosne trombemboolia) HARi kasutajatel on veenides verehüüvete tekkimise risk 1,3…3 korda suurem kui mittekasutajatel, seda eriti ravi esimesel aastal.

Verehüüvete teke võib olla tõsine seisund. Kui mõni nendest liigub kopsudesse, siis see võib põhjustada valu rinnus, hingamisraskust, jõuetust või isegi surma.

Teil on suurem tõenäosus verehüüvete tekkeks, kui saate vanemaks ning midagi alltoodust kehtib teie kohta. Teavitage oma arsti nendest olukordadest:

• kui te ei ole võimeline suure operatsiooni, vigastuse või haiguse tõttu pikemat aega käima (vt lõik 3, „Kui teil seisab ees operatsioon“);
• kui te olete tugevalt ülekaaluline (KMI > 30 kg/m2);
• kui teil esineb vere hüübivusega probleeme, mis vajavad pikaaegset antikoagulantravi;
• kui teil või kellelgi teie lähisugulastest on esinenud verehüübeid jalas, kopsus või mõnes muus organis;
• kui põete süsteemset erütematoosset luupust (SEL);
• kui põete vähki.

Verehüüvete sümptomite kohta lugege lõigust ”Lõpetage Trisequens’i võtmine ja pöörduge viivitamatult arsti poole“.

Võrdluseks 50-ndates eluaastates naistel, kes ei kasuta HARi, diagnoositakse keskmiselt 4-l kuni 7-l naisel 1000-st 5 aasta jooksul verehüüve veenides.

50-ndates eluaastates naiste puhul, kes kasutavad östrogeeni-progestageeni sisaldavat HARi üle 5 aasta, juhtub see 9-l kuni 12-l naisel 1000 kasutaja kohta (st 5 lisajuhtu).

Südamehaigus (infarkt) Ei ole tõendeid selle kohta, et HAR ennetab infarkti.

Üle 60-aastastel naistel, kes kasutavad östrogeeni-progestageeni kombinatsiooni sisaldavat HARi, tekib infarkt veidi suurema tõenäosusega kui neil, kes ei kasuta HARi.

Ajuinsult HARi kasutajatel on ajuinsuldi tekkerisk võrreldes mittekasutajatega 1,5 korda suurem. HARi kasutamisega seostatud lisarisk vanuse tõustes suureneb.

Võrdluseks 50-ndates eluaastates naistel, kes ei kasuta HARi, diagnoositakse keskmiselt 8-l naisel 1000-st 5 aasta jooksul ajuinsult.

50-ndates eluaastates naiste puhul, kes kasutavad HARi, saadakse 11 juhtu 1000 kasutaja kohta 5 aasta jooksul (st 3 lisajuhtu).

Muud seisundid HAR ei enneta mälukaotust. Mälukaotuse risk võib olla mõnevõrra kõrgem naistel, kes hakkavad kasutama mõnda HARi preparaati pärast 65-ndat eluaastat. Pidage nõu oma arstiga.

Kasutamine koos teiste ravimitega Mõned ravimid võivad mõjutada Trisequens’i toimet ning kaasa tuua ebaregulaarseid veritsusi. See käib järgmiste ravimite kohta:

• epilepsiaravimid (näiteks fenobarbitaal, fenütoiin ja karbamasepiin);
• tuberkuloosiravimid (näiteks rifampitsiin ja rifabutiin);
• HIV-infektsiooniravimid (näiteks nevirapiin, efavirens, ritonaviir ja nelfinaviir);

• liht-naistepuna (Hypericum perforatum) sisaldavad taimsed preparaadid.

Hormoonasendusravi (HAR) võib mõjutada mõnede teiste ravimite toimet:

• Epilepsiaravim (lamotrigiin), kooskasutamisel võib suureneda krambihoogude tekke sagedus.
• C-hepatiidi viiruse (HCV) kombineeritud raviskeemid, mis sisaldavad ombitasviiri/paritapreviiri/ritonaviiri koos dasabuviiriga või ilma või glekapreviiri/pibrentasviiri, võivad põhjustada maksa funktsiooni näitajate tõusu vereanalüüsis (maksaensüümi ALAT aktiivsuse tõus) naistel, kes kasutavad etünüülöstradiooli sisaldavaid kombineeritud hormonaalseid kontratseptiive. Trisequens sisaldab etünüülöstradiooli asemel östradiooli. Ei ole teada, kas Trisequens’i kasutamisel koos selliste HCV kombineeritud raviskeemidega võib ilmneda maksaensüümi ALAT aktiivsuse tõus.

Teised ravimid, mis võivad Trisequens’i toimet tugevdada:

• ketokonasooli (seentevastane aine) sisaldavad ravimid.

Trisequens võib samaaegsel kasutamisel mõjutada tsüklosporiini toimet.

Palun informeerige oma arsti või apteekrit, kui te kasutate või olete hiljuti kasutanud mingeid muid ravimeid, kaasa arvatud ilma retseptita ostetud ravimeid, taimseid preparaate või muid loodustooteid. Teie arst annab teile sellisel juhul nõu.

Laboratoorsed analüüsid Kui te peate andma vereanalüüsi, siis teavitage laboripersonali Trisequens’i võtmisest, sest ravim võib mõjutada teatud analüüside tulemusi.

Trisequens’i võtmine koos toidu ja joogiga Tablette võib võtta koos toidu ja joogiga või ka ilma nendeta.

Rasedus ja imetamine Rasedus: Trisequens’i kasutatakse ainult postmenopausis naistel. Kui te rasestute, lõpetage kohe ravi ja võtke ühendust oma arstiga. Imetamine: Trisequens’i ei tohi kasutada, kui te toidate last rinnaga.

Autojuhtimine ja masinatega töötamine Teadaolevalt ei mõjuta Trisequens’i kasutamine masinatega töötamise või autojuhtimise võimet.

Trisequens sisaldab laktoosmonohüdraati Kui arst on teile öelnud, et te ei talu teatud suhkruid, peate te enne ravimi võtmist konsulteerima arstiga.

Trisequens sisaldab naatriumi Trisequens sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi ühes tabletis, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

3. Kuidas Trisequens’i kasutada

Võtke seda ravimit alati vastavalt arstilt saadud juhistele. Kui te ei ole milleski kindel, pidage nõu arsti või apteekriga.

Kui te ei ole eelnevalt hormoonasendusravi kasutanud, võite Trisequens’i kasutamist alustada suvalisel päeval. Kui olete seni saanud mõnda teist hormoonasendusravi, küsige arstilt, millal Trisequens-ravi alustada.

Võtke üks tablett päevas, iga päev ligikaudu ühel ja samal kellaajal.

Üks pakend sisaldab 28 tabletti.

Võtke tabletid sisse klaasitäie veega.

Kui olete terve paki ära kasutanud, jätkake ravi ilma vahet pidamata uue pakiga. Uue paki alguses tekib tavaliselt menstruatsioonitaoline vereeritus.

Lisainfo leidmiseks kalenderpakendi kasutamise kohta vt „KASUTUSJUHEND” pakendi infolehe lõpus.

Arst peaks püüdma määrata kõige väiksemat sümptomeid leevendavat annust võimalikult lühikeseks ajaks. Kui arvate, et teie annus on liiga tugev või pole piisavalt tugev, siis rääkige sellest oma arstiga. Kui te olete tablette võtnud 3 kuud ja teie klimakteerilised sümptomid ei ole piisavalt taandunud, võtke ühendust oma arstiga. Ravi tohib jätkata ainult juhul, kui saadav kasu ületab võimaliku riski.

Kui võtate Trisequens’i rohkem, kui ette nähtud Kui te olete võtnud ettenähtust rohkem Trisequens’i tablette, pidage nõu arsti või apteekriga. Trisequens’i üleannustamine võib põhjustada iiveldust ja oksendamist.

Kui te unustate Trisequens’i võtta Kui te unustate tabletti võtta tavalisel ajal, võtke see lähema 12 tunni jooksul. Kui on möödunud rohkem kui 12 tundi, võtke tablett tavalisel ajal järgmisel päeval. Ärge võtke kahekordset annust, korvamaks unustatud tabletti. Annuse manustamata jätmisel võib suureneda ebaregulaarse vereerituse ja määrimise tõenäosus.

Kui te lõpetate Trisequens’i võtmise Kui te soovite Trisequens’i võtmise lõpetada, siis peaksite sellest rääkima oma arstiga. Arst selgitab teile ravi lõpetamise mõjusid ja arutab teiega teisi ravivõimalusi.

Kui teil on lisaküsimusi selle ravimi kasutamise kohta, pidage nõu oma arsti või apteekriga.

Kui teil seisab ees operatsioon Kui teil seisab ees operatsioon, rääkige oma arstile, et võtate Trisequens’i. HARi katkestamine võib olla vajalik 4...6 nädalat enne operatsiooni, et vähendada trombi tekke riski (vt lõik 2, „Verehüübed veenides (venoosne trombemboolia)“). Küsige oma arstilt, millal võite taas raviga alustada.

4. Võimalikud kõrvaltoimed

Nagu kõik ravimid, võib ka see ravim põhjustada kõrvaltoimeid, kuigi kõigil neid ei teki.

Haigused, mis esinevad HARi kasutavatel naistel sagedamini kui HARi mittekasutavatel naistel, on järgmised:

• rinnanäärmevähk,
• emaka limaskesta liigne vohamine või vähk (endomeetriumi hüperplaasia või -vähk),
• munasarjavähk,
• verehüübed jalaveenides või kopsudes (venoosne trombemboolia),
• südamehaigus,

• ajuinsult,
• võimalik mälukaotus, kui HARi on alustatud pärast 65. eluaastat.

Lisainfot nende kõrvaltoimete kohta vaata lõigus 2, „Mis ravim on Trisequens ja milleks seda

kasutatakse“.

Ülitundlikkus/allergia (aeg-ajalt esinev kõrvaltoime – võib esineda 1-l kuni 10-l kasutajal 1000-st)

Kuigi see on aeg-ajalt esinev kõrvaltoime, võib allergiat ette tulla. Allergilised reaktsioonid võivad hõlmata ühte või mitut järgnevat sümptomit: nahalööve, sügelus, paistetus, hingamisraskused, madal vererõhk (kahvatu ja jahe nahk, südamepekslemine), pearinglus, higistamine. Need võivad olla anafülaktilise reaktsiooni/šoki tunnuseks. Kui teil ilmneb mõni neist sümptomitest, katkestage Trisequens’i kasutamine ja otsige viivitamatult meditsiinilist abi.

Väga sagedad kõrvaltoimed

• Rindade valulikkus või tundlikkus
• Ebaregulaarsed menstruatsioonid või suurenenud veritsus menstruatsioonide ajal

Sagedad kõrvaltoimed

• peavalu
• vedelikupeetusest tingitud kehakaalu tõus
• tupepõletik
• tupe seenhaigus
• migreen või migreeni süvenemine
• depressioon või depressiooni süvenemine
• iiveldus
• kõhuvalu, -puhitus, -vaevused
• rindade suurenemine või turse

• seljavalu
• jalakrambid
• emakamüoomide (emaka healoomuline kasvaja) teke, suurenemine või taasteke
• käte ja jalgade turse (perifeersed tursed)
• kehakaalu suurenemine

Aeg-ajalt esinevad kõrvaltoimed

• kõhupuhitus või -gaasid
• akne
• juuste väljalangemine (alopeetsia)
• ebanormaalne (mehelik) karvakasv
• sügelemine ja nõgestõbi
• pindmiste veenide põletik
• ravi ei anna tulemust
• allergilised reaktsioonid
• endomeetriumi hüperplaasia (emakalimaskesta liigne vohamine)
• valulikud menstruatsioonid
• närvilisus

Harva esinevad kõrvaltoimed

• kopsuemboolia (verehüübed) (vt „Verehüübed veenides (venoosne trombemboolia)“ lõigus 2 “Mida on vaja teada enne Trisequens’i kasutamist“)
• süvaveenide põletik, millega kaasneb tromboos (verehüübed)

Väga harva esinevad kõrvaltoimed

• endomeetriumivähk (emakalimaskesta vähk)
• kõrgvererõhutõve süvenemine
• sapipõie haigused, sapikivide teke, taasteke või suurenemine

• rasu ülemäärane eritumine, nahalööve

• äge või korduv turse (angioneurootiline turse)
• unetus, iiveldus, ärevus
• sugutungi muutused
• nägemishäired
• kehakaalu langus
• oksendamine
• kõrvetised
• suguelundite ja tupe kihelemine
• südamelihaseinfarkt ja ajuinsult

Ülalpool loetletud kõrvaltoimed esinevad kindla sagedusega, mida defineeritakse järgnevalt: Väga sage (rohkem kui 1-l kasutajal 10-st) Sage (1-l kuni 10-l kasutajal 100-st) Aeg-ajalt (1-l kuni 10-l kasutajal 1000-st) Harv (1-l kuni 10-l kasutajal 10 000-st) Väga harv (vähem kui 1-l kasutajal 10 000-st) Teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel)

Teised kombineeritud HARi kõrvaltoimed

Alljärgnevad kõrvaltoimed on esinenud teiste HARi preparaatide kasutamisel

• erinevad nahahaigused: o laigud nahal, eriti näol ja kaelal, tuntud ka kui „rasedusplekid“ (kloasmid); o valulike punetavate sõlmekeste teke nahal (nodoosne erüteem); o märklauakujulise punetusega või villidega nahalööve (multiformne erüteem).

Kõrvaltoimetest teatamine Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti või apteekriga. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Kõrvaltoimetest võite ka ise teatada www.ravimiamet.ee kaudu. Teatades aitate saada rohkem infot ravimi ohutusest.

5. Kuidas Trisequens’i säilitada

Hoidke seda ravimit laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

Ärge kasutage seda ravimit pärast kõlblikkusaega, mis on märgitud sildil ja karbil. Kõlblikkusaeg viitab kuu viimasele päevale. Hoida temperatuuril kuni 25°C. Mitte hoida külmkapis. Hoida sisepakend välispakendis valguse eest kaitstult.

Ärge visake ravimeid kanalisatsiooni ega olmejäätmete hulka. Küsige oma apteekrilt, kuidas hävitada ravimeid, mida te enam ei kasuta. Need meetmed aitavad kaitsta keskkonda.

6. Pakendi sisu ja muu teave

Mida Trisequens sisaldab

• Toimeained on östradiool ja noretisteroonatsetaat.
• Sinine tablett sisaldab 2 mg östradiooli (östradioolhemihüdraadina).
• Valge tablett sisaldab 2 mg östradiooli (östradioolhemihüdraadina) ja 1 mg noretisteroonatsetaati.

• Punane tablett sisaldab 1 mg östradiooli (östradioolhemihüdraadina).
• Abiained on laktoosmonohüdraat, maisitärklis, hüdroksüpropüültselluloos, talk ja magneesiumstearaat.
• Tableti polümeerikate (sinised tabletid): hüpromelloos, talk, titaandioksiid (E171), indigokarmiin (E132) ja makrogool 400.
• Tableti polümeerikate (valged tabletid): hüpromelloos, triatsetiin ja talk.
• Tableti polümeerikate (punased tabletid): hüpromelloos, talk, titaandioksiid (E171), punane raudoksiid (E172) ja propüleenglükool.

Kuidas Trisequens välja näeb ja pakendi sisu Ümarad õhukese polümeerikattega tabletid on diameetriga 6 mm. Sinistel tablettidel on märgistus NOVO 280, valgetel tablettidel on märgistus NOVO 281 ja punastel tablettidel on märgistus NOVO 282. Üks pakend sisaldab 28 tabletti – 12 sinist, 10 valget ja 6 punast tabletti.

Pakendi suurus: 28 õhukese polümeerikattega tabletti.

Teisese müügiloa hoidja: UAB Ideal Trade Links Kerupės g. 17, Zapyškis LT-53431 Kauno r. Leedu tel: +37065796198

Tootja: Novo Nordisk A/S Novo Allé DK-2880 Bagsvaerd Taani

Ümberpakendaja: UAB Entafarma Klonėnų vs. 1 LT-19156 Širvintų r. sav., Jauniūnų sen. Leedu

Cefea Sp. z o.o. S.K. ul. Działkowa 69 02-234 Warszaw Poola

Medezin Sp. z o.o. Ul. Księdza Kazimierza Janika 14

Konstantynów Łódzki, Łódzkie 95-050 Poola

Lisaküsimuste tekkimisel selle ravimi kohta pöörduge palun teisese müügiloa hoidja kohaliku esindaja poole:

Apteegikaubanduse Hulgimüük OÜ Lelle tn 24, Kesklinna linnaosa Tallinn, Harju maakond, 11318

Eesti

Infoleht on viimati uuendatud septembris 2024.

KASUTUSJUHEND

Kuidas kasutada kalenderpakendit

1. Paigaldage päevameelespea

Keerake sisemist ketast nii, et soovitud nädalapäev asetseks väikese plastriba vastas.

2. Võtke esimene tablett

Lõhkuge plastriba ja raputage välja esimene tablett.

3. Keerake ketast iga päev

Järgmisel päeval keerake läbipaistvat ketast päripäeva ühe ühiku võrra, nagu noolega näidatud. Raputage välja järgmine tablett. Võtke ainult 1 tablett päevas.

Läbipaistvat ketast saab keerata ainult pärast seda, kui tablett on välja võetud.

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Trisequens õhukese polümeerikattega tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab:

Sinine tablett: 2 mg östradiooli (östradioolhemihüdraadina). Valge tablett: 2 mg östradiooli (östradioolhemihüdraadina) ja 1 mg noretisteroonatsetaati. Punane tablett: 1 mg östradiooli (östradioolhemihüdraadina).

INN. Estradiolum, norethisteronum

Teadaolevat toimet omav abiaine: laktoosmonohüdraat.

Üks punane õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 37,3 mg laktoosmonohüdraati. Üks valge õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 36,3 mg laktoosmonohüdraati. Üks sinine õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 36,8 mg laktoosmonohüdraati.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tabletid.

Sinised kaksikkumerad kaetud tabletid, millel on markeering NOVO 280. Läbimõõt 6 mm. Valged kaksikkumerad kaetud tabletid, millel on markeering NOVO 281. Läbimõõt 6 mm. Punased kaksikkumerad kaetud tabletid, millel on markeering NOVO 282. Läbimõõt 6 mm.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Östrogeenide puudusest tingitud sümptomite hormoonasendusravi (HAR) postmenopausis naistel, kellel on viimasest menstruatsioonist möödunud vähemalt 6 kuud.

Postmenopausaalse osteoporoosi profülaktikaks naistel, kellel on kõrgenenud risk luumurdude tekkeks ja kes ei talu või kellele on vastunäidustatud ravi teiste ravimitega, mille näidustuseks on kinnitatud osteoporoosi profülaktika (vt lõik 4.4).

Üle 65-aastaste naiste ravimise kogemus on piiratud.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Trisequens on pideva tsüklilise e. sekventsiaalse hormoonasendusravi preparaat. Östrogeeni manustatakse pidevalt. Gestageeni lisatakse 10 päevaks iga 28-päevase tsükli jooksul.

Iga päev, soovitatavalt samal kellaajal, võetakse sisse üks tablett. Östrogeenravi (sinine kaetud tablett) kestab 12 päeva, millele järgneb 10 päeva kombineeritud östrogeen/gestageenravi (valge kaetud tablett) ja 6 päeva östrogeenravi (punane kaetud tablett). Punase tableti manustamise perioodil tekib

tavaliselt regulaarne emakalimaskesta irdumine. Pärast viimase punase tableti sissevõtmist jätkatakse järgmisel päeval ravi uuest pakendist esimese sinise tableti manustamisega.

Naised, kes ei kasuta hormoonasendusravi või eelnevalt pidevat kombineeritud hormoonasendusravi saanud naised võivad Trisequens-ravi alustada suvalisel päeval. Eelnevalt mõnda teist tsüklilise hormoonasendusravi preparaati kasutanud naiste puhul tuleb ravi alustada eelmise ravi lõppemisele järgneval päeval.

Menopausijärgsete sümptomite ravi alustamiseks ja jätkamiseks tuleks kasutada väikseimat efektiivset annust võimalikult lühikese aja jooksul (vt lõik 4.4).

Kui patsient unustab ühe tableti võtmata, tuleb see tablett võtta niipea kui võimalik järgneva 12 tunni jooksul. Kui möödunud on rohkem kui 12 tundi, tuleb see tablett minema visata. Annuse manustamata jätmisel suureneb ebaregulaarse vereerituse ja määrimise tõenäosus.

4.3 Vastunäidustused

• Rinnanäärmevähk või selle kahtlus; rinnanäärmevähi esinemine anamneesis.
• Östrogeensõltuvad pahaloomulised kasvajad, esinemine anamneesis või nende kahtlus (nt endomeetriumivähk).
• Ebaselge põhjusega vereeritus tupest.
• Ravimata endomeetriumi hüperplaasia.
• Esinev või varem esinenud venoosne trombemboolia (süvaveenide tromboos, kopsuarteri trombemboolia).
• Aktiivne või varem esinenud arteriaalne trombemboolia (nt stenokardia, müokardiinfarkt).
• Trombofiilsed häired (nt valk C, valk S või antitrombiini puudulikkus, vt lõik 4.4).
• Äge maksahaigus või põetud maksahaigus, kui maksafunktsiooni näitajad ei ole normaliseerunud.
• Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiaine suhtes.
• Porfüüria.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Menopausijärgsete sümptomite puhul tuleb hormoonasendusravi alustada vaid juhul, kui sümptomitel on ebasoodne mõju elukvaliteedile. Kõigil juhtudel tuleb vähemalt kord aastas hoolikalt kaaluda ravist saadava kasu ja võimalike ohtude vahekorda ning jätkata hormoonasendusravi vaid senikaua, kuni kasu ületab ohud.

Andmed menopausieelsete naiste HARga seotud riskide kohta on piiratud. Kuna absoluutne riski tase noorematel naistel on madal, siis nende ravist saadava kasu ja riski suhe on parem kui vanematel naistel.

Arstlik läbivaatus ja jälgimine

Enne hormoonasendusravi alustamist või muutmist tuleb võtta nii patsiendi kui ka perekonna põhjalik anamnees. Arstlik läbivaatus (k.a vaagnaelundid ja rinnad) peab lähtuma anamneesist ja vastunäidustustest ning hoiatustest ravimi kasutamisel. Ravi käigus tuleb patsienti regulaarselt kontrollida sõltuvalt individuaalsest vajadusest. Naisi tuleb nõustada, millistest muutustest oma rindades nad peaksid arstile või õele teatama (vt allpool „Rinnanäärmevähk“). Asjakohased uuringud ja protseduurid, nt mammograafia, tuleb läbi viia tavakohaseid sõeluuringu nõudeid järgides ja vastavalt patsiendi kliinilistele vajadustele.

Jälgimist vajavad seisundid

Patsient vajab hoolikat jälgimist, kui tal esineb, on kunagi esinenud ja/või on raseduse või varasema hormoonravi ajal ägenenud mõni järgnevalt nimetatud haigustest. Tuleb arvestada, et eelkõige need haigused võivad Trisequens-ravi ajal korduda või ägeneda:

• Leiomüoom (emaka silelihaskasvaja) või endometrioos
• Trombembooliliste haiguste riskifaktorid (vt allpool)
• Östrogeensõltuvate kasvajate riskifaktorid, näiteks rinnavähi esinemine lähisugulastel
• Hüpertensioon
• Maksahaigused (nt maksaadenoom)
• Diabeet vaskulaarsete tüsistustega või ilma
• Sapikivitõbi
• Migreen või (tugev) peavalu
• Süsteemne erütematoosne luupus
• Endomeetriumi hüperplaasia anamneesis (vt allpool)
• Epilepsia
• Astma
• Otoskleroos.

Ravi kohest lõpetamist nõudvad seisundid

Ravi tuleb viivitamatult lõpetada vastunäidustuse ilmnemisel ja järgmiste seisundite puhul:

• Ikterus või maksafunktsiooni häired
• Märkimisväärne vererõhu tõus
• Migreenitaolise peavalu esmakordne teke
• Rasedus.

Endomeetriumi hüperplaasia ja kartsinoom

Intaktse emakaga naistel on endomeetriumi hüperplaasia ja kartsinoomi risk suurenenud juhul, kui pika aja jooksul manustatakse ainult östrogeene. Endomeetriumivähi tekkeriski suurenemine ainult östrogeeni kasutajate seas on vahemikus 2…12 korda suurem võrreldes mittekasutajatega, see sõltub ravi kestusest ja östrogeeni annusest (vt lõik 4.8). Ravi lõpetamise järgselt võib risk püsida enam kui 10 aastat. Emakaga naiste puhul väheneb ainult östrogeeni sisaldava HARiga seotud ülemäärane risk progestageeni tsüklilisel lisamisel raviskeemi vähemalt 10 päeval ühe kuu/28 päevase tsükli või pideva kombineeritud östrogeen-progestageen ravi jooksul.

Esimestel ravikuudel võib esineda ebaregulaarset vereeritust ja määrimist. Kui vereeritus või määrimine jätkub pärast esimesi kuid kestnud ravi, tekib pärast mõnda aega kestnud ravi või jätkub pärast ravi katkestamist, tuleb kindlaks teha selle põhjus. Pahaloomulise protsessi välistamiseks võib vajalikuks osutuda endomeetriumi biopsia.

Rinnanäärmevähk

Üldised tõendid näitavad, et naistel, kes on saanud kombineeritud östrogeen-progestageen või ainult östrogeeni sisaldavat HARi, on rinnanäärmevähi suurenenud risk sõltuvuses HARi kasutamise kestusest.

Randomiseeritud, platseeboga kontrollitud uuringus Women’s Health Initiative (WHI) ja prospektiivsete epidemioloogiliste uuringute metaanalüüsis on järjepidevalt leitud rinnanäärmevähi

riski suurenemist, mis ilmneb umbes pärast kolme (1…4) aastat naistel, kes saavad hormoonasendusraviks östrogeeni-progestageeni kombinatsioone (vt lõik 4.8).

Mahuka metaanalüüsi tulemused tõendasid, et pärast ravi lõpetamist väheneb lisarisk aja jooksul ja riski kadumise aeg oleneb eelnenud HAR kestusest. Kui HARi kasutati kauem kui 5 aastat, võib risk püsida 10 aastat või kauem. Hormoonasendusravi (eriti östrogeeni-progestageeni kombinatsioonid) suurendab mammogrammil kudede tihedust, mis võib takistada rinnanäärmevähi radioloogilist avastamist.

Munasarjavähk

Munasarjavähki esineb palju harvem kui rinnanäärmevähki. Ulatuslikust metaanalüüsist saadud epidemioloogilised andmed näitavad veidi suuremat riski naistel, kes kasutavad ainult östrogeeni või östrogeen-progestageeni kombinatsiooni sisaldavat hormoonasendusravimit; see risk suureneb pärast 5-aastast kasutamist ning väheneb aja jooksul pärast ravi lõpetamist. Mõned teised uuringud, sh WHI-uuring, viitavad sellele, et kombineeritud HARi kasutamine võib olla seotud sarnase või veidi väiksema riskiga (vt lõik 4.8).

Venoosne trombemboolia

Hormoonasendusravi on seotud venoosse trombemboolia (VTE), sh süvaveenide tromboosi või kopsuarteri trombemboolia riski 1,3…3-kordse suurenemisega. VTE tekib suurema tõenäosusega esimesel raviaastal (vt lõik 4.8).

VTE risk on suurenenud teadaolevate trombofiilsete seisunditega patsientidel ja HAR võib seda riski suurendada. Seetõttu on HAR sellistel patsientidel vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

VTE üldteada riskifaktorid on östrogeenide kasutamine, vanem iga, suur operatsioon, pikaajaline liikumatus, rasvumine (KMI > 30 kg/m2), rasedus/sünnitusjärgne periood, süsteemne erütematoosne luupus (SLE) ja vähk. Varikoossete veenide võimaliku rolli kohta VTE tekkes ühene seisukoht puudub.

Nagu kõikidel postoperatiivsetel patsientidel, tuleb rakendada profülaktilisi meetmeid, et vältida operatsioonijärgset VTE-d. Kui plaanilise operatsiooni järel on ette näha pikaajalist liikumatust, tuleks hormoonasendusravi 4...6 nädalat enne operatsiooni ajutiselt katkestada. Ravi tohib alustada, kui liikuvus on täielikult taastunud.

Naistele, kellel anamneesis ei ole VTE-d esinenud, kuid kelle esimese astme sugulasel on esinenud noores eas veenoosne trombemboolia, võib pakkuda sõeluuringut pärast hoolikat nõustamist seoses selle piirangutega (ainult osa trombofiilsetest defektidest avastatakse uuringu käigus).

Kui trombofiilne defekt avastatakse perekondlikust veenoossest trombembooliast eraldi või defekt on raskekujuline (nt antitrombiini, valk S või valk C puudulikkus või kombineeritud defektid), on HAR vastunäidustatud.

Pidevat antikoagulantravi saavatel naistel tuleb hoolikalt kaaluda HARi kasu-riski suhet.

Kui VTE tekib ravi käigus, tuleb ravimi kasutamine lõpetada. Patsiendid peavad olema teadlikud trombemboolia võimalikest sümptomitest (jala valulik turse, äkki tekkiv valu rinnus, hingeldus) ja nende tekkimisel kohe arsti poole pöörduma.

Südame isheemiatõbi

Randomiseeritud kontrollitud uuringud ei ole kinnitanud östrogeen-progestageen kombinatsiooni või ainult östrogeeni sisaldava HAR kasutamise kaitsvat mõju müokardiinfarkti suhtes naistel, kellel esineb või ei esine südame isheemiatõbe. Östrogeen-progestageen kombinatsiooni kasutamisel on südame isheemiatõve suhteline risk veidi suurenenud. Südame isheemiatõve absoluutse riski lähteväärtus sõltub east, tervetel menopausi eas naistel östrogeen-progestageen kombinatsiooni kasutamisel on südame isheemiatõve juhtude arv väga väike, kuid ea tõustes suureneb.

Isheemiline insult

Östrogeen-progestageeni kombinatsioon ja ainult östrogeeni sisaldav ravi on seotud isheemilise insuldi riski 1,5-kordse suurenemisega. Suhteline risk ei muutu sõltuvalt east ega menopausi kestusest. Kuna aga insuldi tekkerisk sõltub east, siis HAR kasutavate naiste üldine risk insuldi tekkeks ea tõustes suureneb (vt lõik 4.8).

Muud seisundid

Östrogeenid võivad põhjustada vedelikupeetust, mistõttu tuleb hoolikalt jälgida südame- või neerufunktsiooni häiretega patsiente.

Varasema hüpertriglütserideemiaga naisi tuleks östrogeeni sisaldava või kombineeritud hormoonasendusravi ajal pidevalt jälgida, kuna harvadel juhtudel on kirjeldatud sellises seisundis patsientidele östrogeenide manustamisel olulist plasma triglütseriidide tõusu, mis põhjustas pankreatiidi teket.

Eksogeensed östrogeenid võivad esile kutsuda või süvendada päriliku ja omandatud angioödeemi sümptomeid.

Östrogeenid suurendavad türoksiini siduva globuliini (TBG) hulka, mis viib kilpnäärmehormoonide (mõõdetud valgule seotud joodina, PBI), T4 (mõõdetud kolonnkromatograafial või radioimmuunanalüüsil) või T3 (mõõdetud radioimmuunanalüüsil) sisalduse tõusule vereringes. T3 resiini haare on vähenenud, mis viitab TBG tõusule. Vaba T3 ja T4 kontsentratsioonid ei muutu. Seerumis võib suureneda ka teiste sidumisvalkude, näiteks kortikoide siduva globuliini (CBG) ja suguhormoone siduva globuliini (SHBG) sisaldus. See põhjustab vastavalt kortikosteroidide ja suguhormoonide koguse suurenemist vereringes. Vabade või bioloogiliselt aktiivsete hormoonide kontsentratsioonid ei muutu. Tõusta võib teiste plasmavalkude (angiotensinogeeni/reniini substraat, alfa-I-antitrüpsiin ja tseruloplasmiin) sisaldus.

HAR ei paranda kognitiivset funktsiooni. On mõningaid tõendeid võimaliku dementsuse riski suurenemise kohta naistel, kes alustavad pidevat kombineeritud või ainult östrogeeni sisaldavat HAR kasutamist pärast 65. eluaastat.

ALAT aktiivsuse tõus

Kliinilistes uuringutes patsientidel, keda raviti C-hepatiidi viiruse (HCV) infektsiooni tõttu ombitasviiri/paritapreviiri/ritonaviiri sisaldava kombineeritud raviskeemiga koos dasabuviiriga või ilma, esines enam kui 5-kordselt normi ülemist piiri ületavat ALAT aktiivsuse tõusu oluliselt sagedamini naistel, kes kasutasid etünüülöstradiooli sisaldavaid ravimeid, nagu kombineeritud hormonaalsed kontratseptiivid (KHK). Lisaks täheldati ALAT aktiivsuse tõusu ka glekapreviiri/pibrentasviiriga ravitud naistel, kes kasutasid etünüülöstradiooli sisaldavaid ravimeid, nagu KHK-d. Seevastu naistel, kes kasutasid ravimeid, mis sisaldasid etünüülöstradiooli asemel teist östrogeeni (eelkõige östradiool ja östradioolvaleraat), ei olnud transaminaaside aktiivsuse tõusu esinemissagedus suurem kui naistel, kes östrogeene ei kasutanud. Kuid kuna selliseid teisi östrogeene kasutanud naisi oli piiratud hulgal, on vajalik ettevaatus Trisequens’i manustamisel koos

kombineeritud raviskeemiga, mis sisaldab ombitasviiri/paritapreviiri/ritonaviiri koos dasabuviiriga või ilma, ning samuti koos glekapreviiri/pibrentasviiri raviskeemiga. Vt lõik 4.5.

Abiained Trisequens sisaldab laktoosi. Harvaesineva päriliku galaktoositalumatusega, täieliku laktaasipuudulikkusega või glükoosi-galaktoosi malabsorptsiooniga patsiendid ei tohi seda ravimit kasutada.

Trisequens sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi ühes tabletis, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Östrogeenide ja progestageenide metabolismi võivad kiirendada ravimite ainevahetuses osalevate ensüümide (täpsemalt tsütokroom P450 ensüümide) aktiivsust indutseerivad ravimid nagu näiteks antikonvulsandid (nt fenobarbitaal, fenütoiin, karbamasepiin) ja infektsioonivastased ravimid (nt rifampitsiin, rifabutiin, nevirapiin, efavirens). Ritonaviiri, telapreviiri ja nelfinaviiri (ehkki tuntud kui tugevad inhibiitorid) samaaegsel kasutamisel steroidhormoonidega, vastupidi, ilmnevad indutseerivad omadused. Naistepunaürti (Hypericum perforatum) sisaldavate taimsete preparaatide manustamine võib aktiveerida östrogeenide ja gestageenide metabolismi. Kliiniliselt võib östrogeenide ja gestageenide ainevahetuse aktiveerimine põhjustada toime vähenemist ja menstruatsioonitsükli muutusi.

Östrogeeni sisaldava HARi toime teistele ravimitele

On näidatud, et östrogeene sisaldavad hormonaalsed rasestumisvastased vahendid vähendavad koosmanustamisel märkimisväärselt lamotrigiini plasmakontsentratsiooni lamotrigiini glükuronisatsiooni esilekutsumise tõttu. See võib vähendada kontrolli krambihoogude tekke üle. Kuigi võimalikke koostoimeid hormoonasendusravi ja lamotrigiini vahel ei ole uuritud, on oodata sarnase koostoime esinemist, mis võib viia krambihoogude kontrolli vähenemiseni naistel, kes kasutavad neid ravimeid samaaegselt.

Farmakodünaamilised koostoimed

Kliinilistes uuringutes HCV-infektsioonide kombineeritud raviskeemiga, mis sisaldas ombitasviiri/paritapreviiri/ritonaviiri koos dasabuviiriga või ilma ning glekapreviiri/pibrentasviiri, esines enam kui 5-kordselt normi ülemist piiri ületavat ALAT aktiivsuse tõusu oluliselt sagedamini naistel, kes kasutasid etünüülöstradiooli sisaldavaid ravimeid nagu KHK. Seevastu naiste seas, kes kasutasid ravimeid, mis sisaldasid etünüülöstradiooli asemel teist östrogeeni (eelkõige östradiool ja östradioolvaleraat), oli ALAT aktiivsuse tõusu esinemissagedus sarnane naistega, kes östrogeene ei kasutanud. Kuna selliseid teisi östrogeene kasutavaid naisi oli piiratud hulgal, on vajalik ettevaatus Trisequens’i manustamisel koos kombineeritud raviskeemiga, mis sisaldab ombitasviiri/paritapreviiri/ritonaviiri koos dasabuviiriga või ilma, ning samuti koos glekapreviiri/pibrentasviiri raviskeemiga (vt lõik 4.4).

Trisequens’i toimeainete sisaldust vereseerumis võivad tõsta maksa mikrosomaalsete ensüümide aktiivsust pärssivad ravimid (nt ketokonasool).

Tsüklosporiini koosmanustamine võib tsüklosporiini maksas toimuva metabolismi aeglustumise tõttu põhjustada tsüklosporiini, kreatiniini ja transaminaasi taseme tõusu veres.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Trisequens ei ole raseduse ajal näidustatud. Kui rasestumine toimub ravi ajal, tuleb Trisequens-ravi kohe lõpetada. Piiratud arvu raseduste jälgimisel saadud kliiniliste andmete põhjal on lootel täheldatud noretisterooni kõrvaltoimete teket. Suukaudseks kontratseptiiviks ja hormoonasendusraviks kasutatavatest tavalistest annustest suuremate puhul täheldati naissoost loodete maskulinisatsiooni.

Enamiku epidemioloogiliste uuringute tulemused ei ole seni näidanud teratogeenset või lootetoksilist toimet, kui östrogeene või gestageene manustati teadmatu raseduse ajal.

Imetamine Trisequens ei ole imetamise ajal näidustatud.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Trisequens ei oma toimet autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele.

4.8 Kõrvaltoimed

Kliiniline kogemus

Kõige sagedamini Trisequens-ravi ajal kirjeldatud kõrvaltoimed olid vereeritus tupest ja rindade valulikkus/tundlikkus, mida kirjeldati ligikaudu 10%...20% patsientidest. Vereeritus tupest tekkis tavaliselt esimesel ravikuul. Rindade valulikkus möödus tavaliselt pärast mõnekuulist ravi. Järgnevas tabelis on toodud üldhinnangu järgi tõenäoliselt ravimiga seotud kõrvaltoimed, mis on randomiseeritud kliiniliste uuringute käigus esinenud Trisequens’i või sarnast HAR-preparaati saanud patsientidel kõrgema esinemissagedusega kui platseebo manustajatel.

Organsüsteem Väga sage Sage ≥1/100; Aeg-ajalt Harv Infektsioonid ja Genitaalne kandidoos infestatsioonid või vaginiit, vt ka

Immuunsüsteemi Ülitundlikkus, häired vt ka „Naha- Ainevahetus- ja Vedelikupeetus toitumishäired organismis, vt ka

Psühhiaatrilised Depressioon või Närvilisus häired depressiooni süvenemine

Närvisüsteemi Peavalu, migreen või häired migreeni ägenemine

Vaskulaarsed Superfitsiaalne Kopsuemboolia, häired tromboflebiit süvaveenide Seedetrakti Iiveldus Kõhupuhitus või häired Kõhuvalu gaasid

Naha- ja Alopeetsia, nahaaluskoe hirsutism või kahjustused akne Lihaste, luustiku Seljavalud ja sidekoe Jalakrambid kahjustused

Reproduktiivse Rindade Rindade turse Endomeetriumi süsteemi ja tundlikkus või suurenemine hüperplaasia rinnanäärme või häired Müoomisõlmede Düsmenorröa, Üldised häired ja Perifeersed tursed Ravi manustamiskoha ebaefektiivne reaktsioonid Pideval Kehakaalu tõus jälgimisel Turuletulekujärgne kogemus Järgnevalt on toodud spontaanselt teatatud kõrvaltoimed, mis on üldhinnangu põhjal seotud Trisequens’i manustamisega. Spontaanselt teavitati kõrvaltoimetest väga harva (<1/10 000, teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel)). Turuletulekujärgselt teavitatakse tavalistest ja üldtuntud kõrvaltoimetest, mida tuleks ka toodud esinemissageduste puhul arvestada.

• Hea- ja pahaloomulised kasvajad (sh tsüstid ja polüübid): endomeetriumivähk.
• Immuunsüsteemi häired: üldised ülitundlikkuse reaktsioonid (nt anafülaktiline reaktsioon/šokk).
• Psühhiaatrilised häired: unetus, ärevus, libiido langus, libiido tõus.

• Närvisüsteemi häired: pearinglus, ajuinsult.

• Silmadega seotud kõrvaltoimed: nägemishäired.
• Südame häired: müokardiinfarkt.
• Vaskulaarsed häired: hüpertensiooni süvenemine.
• Seedetrakti häired: düspepsia, oksendamine.
• Maksa-sapiteede häired: sapipõiehaigused, sapikivitõbi, sapikivitõve ägenemine, sapikivide taasteke.
• Naha- ja nahaaluskoe kahjustused: seborröa, nahalööve, angioneurootiline ödeem.
• Reproduktiivse süsteemi ja rinnanäärme häired: endomeetriumi hüperplaasia, vulvovaginaalne pruuritus.
• Uuringud: kehakaalu langus, vererõhu tõus.

Teised östrogeen-progestageen preparaatidega seostatud kõrvaltoimed:

• Naha- ja nahaaluskoe kahjustused: alopeetsia, kloasm, multiformne erüteem, nodoosne erüteem, vaskulaarne purpur.
• Arvatav dementsus üle 65-aastastel (vt lõik 4.4).

Rinnanäärmevähi risk

Enam kui 5 aastat östrogeen-progestageen kombineeritud ravi saanud naistel on täheldatud rinnanäärmevähi riski kuni 2-kordset suurenemist. Ainult östrogeenravi kasutajatel on risk madalam, kui östrogeen-progestageen kombinatsiooni kasutajatel.

Riski tase sõltub kasutamise kestusest (vt lõik 4.4).

Suurima randomiseeritud platseebokontrollitud uuringu (WHI Study) ja mahukaima prospektiivsete epidemioloogiliste uuringute metaanalüüsi tulemustel põhinevad absoluutse riski hinnangud on esitatud allpool.

Prospektiivsete epidemioloogiliste uuringute mahukaim metaanalüüs

Hinnanguline rinnanäärmevähi lisarisk pärast 5-aastast ravi naistel kehamassiindeksiga 27 (kg/m²)

Vanus HARi Esinemissagedus 1000 Riskisuhe Lisajuhud 1000 HAR kasutaja alguses HAR mittekasutaja kohta kohta pärast 5 aastat (aastates) 5 aasta jooksul (50…54 a)*

50 13,3 1,2 2,7

50 13,3 1,6 8,0

* Tavapärane esinemissagedus 2015. aastal Inglismaal naistel kehamassiindeksiga 27 (kg/m²)

Märkus: Rinnanäärmevähi esinemissagedus erineb EL riikides, rinnanäärmevähi lisajuhtude arv muutub proportsionaalselt.

Hinnanguline rinnanäärmevähi lisarisk pärast 10-aastast ravi naistel kehamassiindeksiga 27 (kg/m²)

Vanus HARi Esinemissagedus 1000 Riskisuhe Lisajuhud 1000 HAR kasutaja alguses HAR mittekasutaja kohta kohta pärast 10 aastat (aastates) 10 aasta jooksul (50…54 a)*

50 26,6 1,3 7,1

50 26,6 1,8 20,8

* Tavapärane esinemissagedus 2015. aastal Inglismaal naistel kehamassiindeksiga 27 (kg/m²)

Märkus: Rinnanäärmevähi esinemissagedus erineb EL riikides, rinnanäärmevähi lisajuhtude arv muutub proportsionaalselt.

US WHI uuringud – rinnanäärmevähi lisarisk pärast 5-aastast kasutamist

Vanusevahemik Esinemissagedus 1000 Riskisuhe ja Lisajuhud 1000 HAR kasutaja (aastad) naise kohta platseebo 95% CI kohta 5 aasta jooksul (95% CI)

50-79 21 0,8 (0,7-1,0) -4 (-6-0)*

50-79 17 1,2 (1,0-1,5) 4 (0-9)

* WHI uuringus emakata naised, kellel rinnanäärmevähi risk ei suurenenud.

** Ravi esimese 5 aasta jooksul riski suurenemist ei esinenud, kui analüüsiti naisi, kes varem ei olnud HAR kasutanud. Pärast 5 aastat oli risk suurem kui mittekasutajatel.

Endomeetriumivähi risk

Endomeetriumivähi risk on ligikaudu 5-l HARi mittekasutaval emakaga naisel 1000-st. Emakaga naistel ei ole soovitatav kasutada ainult östrogeeni sisaldavat HARi, kuna see suurendab endomeetriumivähi riski (vt lõik 4.4).

Sõltuvalt ainult östrogeeni sisaldava ravi kestusest ja östrogeeni annusest, varieerub epidemioloogilistes uuringutes endomeetriumivähi riski suurenemine vahemikus 5 kuni 55 lisajuhtu iga 1000 naise kohta vanuses 50…65.

Progestageeni lisamine ainult östrogeeni sisaldavale ravile vähemalt 12 päeval tsükli jooksul võib ennetada riski suurenemist. Million Women Study uuringus ei esinenud kombineeritud HAR (järjestikuline või pidev) kasutamisel 5 aasta jooksul endomeetriumivähi riski suurenemist (RR 1,0

(0,8-1,2)).

Munasarjavähi risk

Ainult östrogeeni või östrogeen-progestageeni kombinatsiooni sisaldavat HAR on seostatud munasarjavähi diagnoosimise riski vähese suurenemisega (vt lõik 4.4). Metaanalüüs, mis hõlmas 52 epidemioloogilist uuringut, näitas munasarjavähi suuremat riski käesoleval ajal hormoonasendusravi saavatel naistel võrreldes naistega, kes ei ole kunagi hormoonasendusravi saanud (RR 1,43; 95% usaldusvahemik 1,31…1,56). 50…54-aastastel naistel, kes on saanud hormoonasendusravi 5 aastat, tähendab see umbes üht munasarjavähi lisajuhtu 2000 kasutaja kohta. 50…54-aastastel naistel, kes ei saa hormoonasendusravi, diagnoositakse 5-aastase perioodi vältel munasarjavähk umbes kahel naisel 2000st.

Venoosse trombemboolia risk

HARi seostatakse venoosse trombemboolia (VTE) 1,3...3-kordse suhtelise riski suurenemisega, sh süvaveenide tromboos või kopsuemboolia. Selliste juhtude esinemissagedus on tõenäolisem HARi kasutamise esimesel aastal (vt lõik 4.4). WHI uuringu tulemused on esitatud allpool.

WHI uuringud – VTE lisarisk pärast 5-aastast kasutamist

Vanusevahemik Esinemissagedus 1000 Riskisuhe ja Lisajuhud 1000 HAR kasutaja (aastad) naise kohta platseebo 95% CI kohta 5 aasta jooksul (95% CI)

50-59 7 1,2 (0,6-2,4) 1 (-3-10)

50-59 4 2,3 (1,2-4,3) 5 (1-13)

* Uuring emakata naistel

Südame isheemiatõve risk Südame isheemiatõve risk on vähesel määral suurenenud kombineeritud östrogeen-progestageen HAR kasutajatel vanuses üle 60 eluaasta (vt lõik 4.4).

Isheemilise insuldi risk Ainult östrogeeni sisaldava ja östrogeen-progestageenravi kasutamist on seostatud isheemilise insuldi suhtelise riski 1,5-kordse suurenemisega. HARi kasutamise ajal hemorraagilise insuldi risk ei ole suurenenud. Suhteline risk ei sõltu east ega kasutamise ajast, kuid riski lähteväärtus on east sõltuv. HARi kasutavatel naistel suureneb üldine insuldi risk ea suurenedes (vt lõik 4.4).

WHI kombineeritud uuringud – isheemilise insuldi* lisarisk 5-aastase kasutamise jooksul

Vanusevahemik Esinemissagedus 1000 Riskisuhe ja Lisajuhud 1000 HAR kasutaja (aastad) naise kohta platseebo 95% CI kohta 5 aasta jooksul (95%CI)

50-59 8 1,3 (1,1-1,6) 3 (1-5)

* Isheemilist ja hemorraagilist insulti ei eristatud.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

Üleannustamine võib avalduda iivelduse ja oksendamisena. Ravi on sümptomaatiline.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: Gestageenide ja östrogeenide muutuvad kombinatsioonid. ATC-kood: G03FB05

Östradiool: Trisequens’is sisalduv toimeaine sünteetiline 17β-östradiool on keemiliselt ja bioloogiliselt identne inimese endogeense östradiooliga. Östradiool kompenseerib östrogeenide sekretsiooni menopausiaegset vähenemist ja leevendab sellest tingitud sümptomeid. Östrogeen hoiab ära menopausi- või ovariektoomiajärgse luumassi vähenemise.

Noretisteroonatsetaat: sünteetiline progestageen, mille toime on sarnane progesterooniga (looduslik naissuguhormoon). Kuna östrogeenid soodustavad emakalimaskesta kasvu, suureneb ainult östrogeenide kasutamisel risk endomeetriumi hüperplaasia ja -vähi tekkeks. Gestageeni lisamine raviskeemi vähendab östrogeenist tingitud riski endomeetriumi hüperplaasia tekkeks naistel, kellel ei ole emakat eemaldatud.

Menopausi sümptomite taandumine saavutatakse esimestel ravinädalatel.

Regulaarne menstruatsioonitaoline verejooks keskmiselt 3…4 päeva vältel tekkis 93%-l naistest.

Menopausijärgset östrogeenipuudust seostatakse luukoe ainevahetuse kiirenemisega ja luumassi vähenemisega. Östrogeenide toime luu mineraalsele tihedusele on annusest sõltuv. Kaitsetoime kestab senikaua, kuni ravi jätkub. Pärast hormoonasendusravi lõpetamist kulgeb luumassi vähenemine samas tempos kui ravi mittesaanud naistel.

WHI-uuringu ja uuringute metaanalüüside andmetel väheneb naistel, kes kasutavad HARi, östrogeeni üksi või kombinatsioonis gestageeniga (manustatuna valdavalt tervetele naistele), reieluukaela piirkonna, lülisamba ja teiste osteoporootiliste luumurdude risk. HAR võib luumurde ära hoida ka madala luutihedusega ja/või kindlakstehtud osteoporoosiga naistel, kuid selle kohta on tõendusmaterjal piiratud.

Luu mineraalset tihedust hindavas uuringus oli postmenopausaalsetel naistel Trisequens’i kasutamine osteoproosi profülaktikaks efektiivne. Kaheaastase ravi tulemusena suurenes luukoe mineraalne tihedus lülisamba osas 5,14% ja puusa piirkonnas 3,21%.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Suu kaudu manustatav mikroniseeritud 17β-östradiool imendub seedetraktist kiiresti. Ta läbib ulatusliku esmase metabolismi maksas ja teistes siseorganites. Maksimaalne kontsentratsioon plasmas (ligikaudu 44 pg/ml; vahemikus 30...53 pg/ml) saabub 6 tunni jooksul pärast 2 mg manustamist. 17β- östradiooli poolväärtusaeg on umbes 18 tundi. Vereringes on ta seotud suguhormoone siduva globuliini ehk SHBG-ga (37%) ja albumiiniga (61%), vaba fraktsiooni suurus on ainult 1...2%. 17β- östradiooli metabolism toimub põhiliselt maksas ja soolestikus, kuid ka sihtorganites, mille käigus tekivad väheaktiivsed või inaktiivsed metaboliidid, sealhulgas östroon, katehhoolöstrogeenid, mitmed östrogeensulfaadid ja glükuroniidid. Östrogeenid erituvad sapiga, hüdrolüüsitakse ja reabsorbeeritakse (enterohepaatiline ringe), ning erituvad uriiniga bioloogiliselt inaktiivsel kujul.

Noretisteroonatsetaat imendub suu kaudu manustatuna kiiresti ja transformeerub noretisterooniks (NET). Esmane metabolism toimub maksas ja teistes siseorganites. 1 mg annuse manustamise järel saabub maksimaalne kontsentratsioon plasmas (ligikaudu 9 ng/ml; vahemikus 6...11 ng/ml) ühe tunni jooksul. Noretisterooni poolväärtusaeg on umbes 10 tundi. Noretisteroon seondub SHBG-ga (36%) ja albumiiniga (61%). Tähtsaimad metaboliidid on 5-dihüdronoretisterooni ja tetrahüdronoretisterooni isomeerid, mis erituvad uriiniga sulfaat- või glükuroniidkonjugaatidena.

Noretisteroonatsetaat ei mõjuta östradiooli farmakokineetikat.

Eakatel patsientidel ei ole farmakokineetilisi omadusi uuritud.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Östradiooli ja noretisteroonatsetaadi toksilisuse profiil on hästi teada. Puuduvad prekliinilised andmed, mis oleksid ravimi määrajale vajalikud lisaks ravimi omaduste kokkuvõtte teistes alalõikudes toodud andmetele.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Nii sinised, valged kui ka punased tabletid sisaldavad järgmiseid abiaineid: laktoosmonohüdraat, maisitärklis, hüdroksüpropüültselluloos, talk, magneesiumstearaat.

Tableti õhuke polümeerikate: Sinised tabletid: hüpromelloos, talk, titaandioksiid (E171), indigokarmiin (E132) ja makrogool 400. Valged tabletid: hüpromelloos, triatsetiin ja talk. Punased tabletid: hüpromelloos, talk, titaandioksiid (E171), punane raudoksiid (E172) ja propüleenglükool.

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

4 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida temperatuuril kuni 25°C. Mitte hoida külmkapis. Hoida sisepakend välispakendis valguse eest kaitstult.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

1 x 28 tabletti kalenderkettaga pakendis.

28 tabletti sisaldaval kalenderkettaga pakendil on kolm osa:

• värvilisest läbipaistmatust polüpropüleenist alus;
• läbipaistvast polüstüreenist ümmargune kate;
• värvilisest läbipaistmatust polüstüreenist südamikskaala.

6.6 Erihoiatused ravimi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. TEISESE MÜÜGILOA HOIDJA

UAB Ideal Trade Links Kerupės g. 17, Zapyškis LT-53431 Kauno r. Leedu

8. TEISESE MÜÜGILOA NUMBER

1173724

9. TEISESE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE KUUPÄEV

24.09.2024

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

september 2024