RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Vabinxo 160 mg/1,5 mg toimeainet modifitseeritult vabastavad tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Vabinxo 160 mg/1,5 mg toimeainet modifitseeritult vabastavad tabletid Üks tablett sisaldab 160 mg valsartaani ja 1,5 mg indapamiidi.

INN. Valsartanum, indapamidum.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Toimeainet modifitseeritult vabastav tablett

Vabinxo 160 mg/1,5 mg toimeainet modifitseeritult vabastavad tabletid: ümmargused kaksikkumerad kahekihilised tabletid. Üks kiht on hele pruunikaskollane, täpiline, märgistusega „VI2“. Teine kiht on valge kuni kollakasvalge. Tableti mõõdud: läbimõõt ligikaudu 11 mm.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Essentsiaalse hüpertensiooni ravi täiskasvanud patsientidel, kellel valsartaani ja indapamiidi samaaegne manustamine eraldi tablettidena kombinatsioonravimi samades annustes, on andnud piisava ravitulemuse.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Soovitatav ööpäevane annus on üks antud tugevusega tablett. Fikseeritud annusekombinatsioon ei sobi ravi alustamiseks.

Enne üleminekut Vabinxo’le peab patsiendi haigus alluma ravile korraga võetud stabiilsetes annustes ühekomponentsete tablettidega. Vabinxo annus peab põhinema kombinatsiooni ülemineku ajal kasutatavatel üksikkomponentide annustel.

Kui on vaja annust muuta, tuleb kombinatsiooni üksikkomponente individuaalselt eraldi tiitrida.

Patsientide erirühmad

Eakad Eakatel tuleb plasma kreatiniinisisaldust kohandada vastavalt vanusele, kehakaalule ja soole. Eakaid patsiente võib ravida Vabinxo’ga, kui neerufunktsioon on normaalne või vaid minimaalselt kahjustatud.

Neerukahjustus Raske neerupuudulikkuse (kreatiniini kliirens alla 30 ml/min) korral on ravi vastunäidustatud.

Tiasiidid ja sarnased diureetikumid avaldavad täielikku toimet üksnes siis, kui neerufunktsioon on normaalne või vaid minimaalselt kahjustatud.

Maksakahjustus Vabinxo on vastunäidustatud patsientidele, kellel on kerge, mõõdukas või raske maksakahjustus või biliaarne maksatsirroos, ja kolestaasiga patsientidele (vt lõigud 4.3 4.4 ja 5.2).

Lapsed Vabinxo’t ei ole soovitatav kasutada alla 18-aastastel lastel ja noorukitel. Vabinxo ohutus ja efektiivsus ei ole neis rühmades tõestatud.

Manustamisviis Suukaudne. Vabinxo’t võib võtta sõltumatult toidukordadest ja see tuleb võtta koos veega.

4.3 Vastunäidustused

• Ülitundlikkus toimeainete, teiste sulfoonamiidide või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.
• Kerge, mõõdukas või raske maksakahjustus, biliaarne maksatsirroos, kolestaas või hepaatiline entsefalopaatia.
• Raseduse teine ja kolmas trimester (vt lõigud 4.4 ja 4.6).
• Vabinxo samaaegne kasutamine aliskireeni sisaldavate ravimpreparaatidega on vastunäidustatud suhkurtõvega või neerukahjustusega (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) patsientidel (vt lõigud 4.5 ja 5.1).
• Raske neerupuudulikkus.
• Hüpokaleemia.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Plasma kaaliumisisaldus Valsartaani ei ole soovitatav kasutada samaaegselt kaaliumilisandite, kaaliumi säästvate diureetikumide, kaaliumi sisaldavate soolaasendajate või teiste ainetega, mis võivad suurendada kaaliumisisaldust (hepariin jt). Vajalik on jälgida vastavalt vajadusele kaaliumisisaldust.

Tiasiidide ja sarnaste diureetikumide korral on peamiseks riskiks kaaliumipuudus koos hüpokaleemiaga. Hüpokaleemia (< 3,4 mmol/l) tekke riski peab vältima teatud kõrge riskiga patsiendirühmades, st eakatel, alatoidetud ja/või korraga paljusid ravimeid saavatel, turse ja astsiidiga kulgeva maksatsirroosiga patsientidel, südame isheemiatõve ja südamepuudulikkusega patsientidel. Sellises olukorras suurendab hüpokaleemia südameglükosiidide kardiotoksilisust ja riski arütmiate tekkeks. Samuti esineb risk nii kaasasündinud kui ka iatrogeense pikenenud QT-intervalliga isikutel. Sel juhul on hüpokaleemia, nagu ka bradükardia, soodustavaks faktoriks raskete arütmiate, eeskätt potentsiaalselt letaalse torsade de pointes’i avaldumisel.

Kõigis ülalmainitud olukordades on nõutav plasma kaaliumisisalduse sagedam jälgimine. Esmakordne plasma kaaliumisisalduse määramine peab toimuma esimese nädala jooksul pärast ravi algust.

Hüpokaleemia tuvastamisel on vajalik selle korrigeerimine. Kui hüpokaleemia on seotud plasma väikese magneesiumisisaldusega, ei pruugi ravi toimida enne, kui ka plasma magneesiumisisaldus on korrigeeritud.

Plasma naatriumisisaldus Naatriumisisaldus ja/või veremahu vähenemine peavad olema korrigeeritud enne Vabinxo’ga ravi alustamist.

Plasma naatriumisisaldust peab mõõtma enne indapamiidiga ravi alustamist, seejärel edaspidi regulaarsete intervallide järel. Alguses võib plasma naatriumisisalduse vähenemine olla asümptomaatiline, mistõttu on hädavajalik regulaarne jälgimine, mida tuleb veelgi sagedamini teha eakatel ja maksatsirroosiga patsientidel (vt lõigud 4.8 ja 4.9). Igasugune diureetiline ravi võib põhjustada hüponatreemiat, millel on mõnikord väga tõsised tagajärjed. Hüponatreemia koos hüpovoleemiaga võib põhjustada dehüdratsiooni ja ortostaatilist hüpotensiooni.

Samaaegne kloriidioonide kadu võib põhjustada sekundaarset kompensatoorset metaboolset alkaloosi: selle toime esinemissagedus ja raskusaste on tagasihoidlikud.

Plasma magneesiumisisaldus On täheldatud, et tiasiidid ja sarnased diureetikumid, sealhulgas indapamiid, suurendavad magneesiumi eritumist uriiniga, mille tulemusena võib tekkida hüpomagneseemia (vt lõigud 4.5 ja 4.8).

Plasma kaltsiumisisaldus Tiasiidid ja sarnased diureetikumid võivad vähendada kaltsiumi eritumist uriiniga ja põhjustada kerget ning mööduvat plasma kaltsiumisisalduse suurenemist. Avaldunud hüperkaltseemia võib olla tingitud eelnevalt tuvastamata hüperparatüreoidismist.

Enne kõrvalkilpnäärme funktsiooni uuringut tuleb ravi lõpetada.

Vere glükoosisisaldus Diabeetikutel on oluline jälgida vere glükoosisisaldust, eriti hüpokaleemia esinemisel.

Kusihape Indapamiidiga ravi saavatel hüperurikeemilistel patsientidel võib olla suurenenud kalduvus podagra ägenemiseks.

Neerufunktsiooni kahjustus Tiasiidide ja sarnaste diureetikumide toime on täielik vaid siis, kui neerufunktsioon on normaalne või vaid minimaalselt kahjustunud (plasma kreatiniinisisaldus täiskasvanul kõrgem kui 25 mg/l, st 220 µmol/l). Eakatel tuleb plasma kreatiniinisisaldus kohandada vastavalt vanusele, kehakaalule ja soole. Diureetikumide poolt põhjustatud vee ja naatriumi kaotuse järgne hüpovoleemia ravi alguses põhjustab glomerulaarfiltratsiooni vähenemist. See võib viia vere uurea- ja plasma kreatiniinisisalduse suurenemiseni. See mööduv funktsionaalne neerupuudulikkus ei ole oluline normaalse neerufunktsiooniga isikute jaoks, kuid võib halvendada olemasolevat neerupuudulikkust. Neeruarteri stenoos Valsartaani kasutamise ohutust bilateraalse neeruarteri stenoosiga või ainsa neeru stenoosiga patsientidel ei ole kindlaks tehtud. Valsartaani lühiajaline manustamine 12-le ühepoolsest neeruarteri stenoosist tingitud sekundaarse renovaskulaarse hüpertensiooniga patsiendile ei põhjustanud märkimisväärseid muutusi renaalses hemodünaamikas, seerumi kreatiniinisisalduses ega vere jääklämmastiku sisalduses. Teiste ravimite toimel, mis mõjutavad reniini-angiotensiini süsteemi, võib vere uurea ja seerumi kreatiniini sisaldus kahe- või ühepoolse neeruarteri stenoosiga patsientidel siiski suureneda, mistõttu on soovitatav valsartaaniga ravimisel jälgida nende patsientide neerufunktsiooni.

Neerusiirdamine Valsartaani kasutamise ohutuse kohta hiljuti siiratud neeruga patsientidele kogemused puuduvad.

Soole angioödeem Angiotensiin II retseptori antagonistidega, sh valsartaaniga, ravitud patsientidel on teatatud soole angioödeemist (vt lõik 4.8). Nendel patsientidel esines kõhuvalu, iiveldus, oksendamine ja kõhulahtisus. Sümptomid kadusid pärast angiotensiin II retseptori antagonistide kasutamise lõpetamist. Kui diagnoositakse soole angioödeem, tuleb valsartaani kasutamine lõpetada ja alustada

asjakohast jälgimist, kuni sümptomid on täielikult taandunud.

Maksakahjustus Vabinxo on vastunäidustatud patsientidele, kellel on kerge, mõõdukas või raske maksakahjustus või biliaarne maksatsirroos, ja kolestaasiga patsientidele (vt lõigud 4.2, 4.3 ja 5.2).

Maksafunktsiooni kahjustuse korral võivad tiasiidisarnased diureetikumid põhjustada hepaatilist entsefalopaatiat, seda eeskätt elektrolüütide tasakaaluhäire korral. Selle esinemisel tuleb diureetikumi manustamine otsekohe lõpetada.

Primaarne hüperaldosteronism Primaarse hüperaldosteronismiga patsiente ei tohi valsartaaniga ravida, sest nende reniini-angiotensiini süsteem ei ole aktiveeritud.

Aordi- ja mitraalklapi stenoos, obstruktiivne hüpertroofiline kardiomüopaatia Nagu kõigi teistegi vasodilataatorite puhul, peab eriti ettevaatlik olema aordi- või mitraalklapi stenoosi või obstruktiivse hüpertroofilise kardiomüopaatiaga patsientidega.

Rasedus Ravi angiotensiin II retseptorite antagonistidega (ARB) ei tohi alustada raseduse ajal. Rasestuda kavatsevad patsiendid tuleb viia üle alternatiivsele antihüpertensiivsele ravile, mille ohutusprofiil kasutamiseks raseduse ajal on kindlaks määratud, välja arvatud juhul, kui ravi jätkamist ARB-idega peetakse oluliseks. Raseduse diagnoosimisel tuleb ravi ARB-idega kohe katkestada ja vajaduse korral alustada alternatiivset ravi (vt lõigud 4.3 ja 4.6).

Anamneesis angioödeem Valsartaaniga ravitud patsientidel on teatatud neelu ja kõri tursega angioödeemist, mis põhjustab hingamisteede obstruktsiooni ja/või näo, huulte, neelu ja/või keele paistetust. Mõnedel neist patsientidest on varasemalt esinenud angioödeemi teiste ravimitega, sealhulgas AKE inhibiitoritega. Vabinxo kasutamine tuleb kohe lõpetada patsientidel, kellel tekib angioödeem, ja Vabinxo’t ei tohi enam uuesti manustada (vt lõik 4.8).

Reniin-angiotensiin-aldosterooni süsteemi (RAAS) kahekordne blokaad On tõendeid, et AKE inhibiitorite, ARB-ide või aliskireeni samaaegne kasutamine suurendab hüpotensiooni, hüperkaleemia ja neerutalitluse languse (sh äge neerupuudulikkus) riski. Seetõttu ei soovitata RAAS-i kahekordset blokaadi AKE-inhibiitorite, ARB-ide või aliskireeni samaaegse kasutamisega (vt lõigud 4.5 ja 5.1). Kui kahekordset blokeerivat ravi peetakse vältimatult vajalikuks, tuleb seda teha ainult spetsialisti järelevalve all, jälgides hoolikalt neerufunktsiooni, elektrolüüte ja vererõhku. Diabeetilise nefropaatiaga patsientidel ei tohi kasutada samaaegselt AKE-inhibiitoreid ja ARB-e. Valgustundlikkus Tiasiidide ja tiasiidisarnaste diureetikumidega seoses on teatatud valgustundlikkusreaktsioonide juhtudest (vt lõik 4.8). Kui ravi jooksul ilmneb valgustundlikkusreaktsioon, on soovitatav ravi lõpetada. Kui diureetikumi uuesti manustamist peetakse vajalikuks, on soovitatav kaitsta päikesevalgusele või kunstliku UVA-kiirgusele eksponeeritud piirkondi.

Sportlased Sportlaste tähelepanu juhitakse asjaolule, et see ravimpreparaat sisaldab toimeainet, mis võib dopingukontrollis anda positiivse tulemuse.

Silma soonkesta efusioon, äge müoopia ja teisene suletudnurga glaukoom Sulfoonamiidid või sulfoonamiidi derivaadid võivad põhjustada idiosünkraatilist reaktsiooni, mille tulemuseks on silma soonkesta efusioon koos nägemisvälja defektiga, mööduv müoopia ja äge suletudnurga glaukoom. Sümptomiteks on äge nägemisteravuse langus või valu silmades ning tavaliselt tekib see tundide kuni nädalate jooksul alates ravi alustamisest. Ravimata äge suletudnurga glaukoom võib põhjustada püsiva nägemise kaotuse. Esmaseks meetmeks on ravimi kasutamise

lõpetamine võimalikult kiiresti. Kui kontroll silmasisese rõhu üle on jätkuvalt kadunud, võib osutuda vajalikuks kaaluda viivitamatut medikamentoosset või kirurgilist ravi. Ägeda suletudnurga glaukoomi riskifaktoriks võib olla sulfoonamiidide või penitsilliini allergia anamneesis.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Valsartaaniga seotud

Reniin-angiotensiin-aldosterooni süsteemi (RAAS) kahekordne blokaad ARB-ide, AKE-inhibiitorite või aliskireeniga: Kliiniliste uuringute andmed on näidanud, et reniin-angiotensiin-aldosterooni süsteemi (RAAS) kahekordne blokaad kombinatsioonravil AKE-inhibiitorite, ARB-ide või aliskireeniga on seotud kõrvalnähtude, nt hüpotensiooni, hüperkaleemia ja neerufunktsiooni languse (sh äge neerupuudulikkus) sagenemisega, võrreldes RAAS monoteraapiaga (vt lõigud 4.3, 4.4 ja 5.1).

Samaaegne kasutamine ei ole soovitatav

Liitium: Liitiumi samaaegsel kasutamisel koos angiotensiini konverteeriva ensüümi inhibiitorite või angiotensiin II retseptorite antagonistide, sh valsartaaniga, on esinenud seerumi liitiumikontsentratsioonide pöörduvat tõusu ja toksilisust. Kui osutub vajalikuks seda kombinatsiooni kasutada, on soovitatav hoolikalt jälgida seerumi liitiumisisaldust. Kui kasutatakse ka diureetikumi, võib liitiumi toksilisuse risk eeldatavasti veelgi tõusta.

Kaaliumi säästvad diureetikumid, kaaliumilisandid, kaaliumi sisaldavad soolaasendajad ja muud ained, mis võivad suurendada kaaliumisisaldust: Kui osutub vajalikuks kasutada koos valsartaaniga kaaliumisisaldust mõjutavat ravimit, on soovitatav jälgida plasma kaaliumisisaldust.

Samaaegsel kasutamisel peab olema ettevaatlik

Mittesteroidsed põletikuvastased ained (MSPVA-d), sh selektiivsed COX-2 inhibiitorid, atsetüülsalitsüülhape (> 3 g ööpäevas) ja mitteselektiivsed MSPVA-d: Angiotensiin II antagonistide samaaegsel manustamisel koos mittesteroidsete põletikuvastaste ravimitega võib nende antihüpertensiivne toime väheneda. Peale selle võib angiotensiin II antagonistide samaaegne kasutamine mittesteroidsete põletikuvastaste ravimitega suurendada neerufunktsiooni halvenemise riski ja suurendada seerumi kaaliumisisaldust. Seepärast on soovitatav ravi alguses jälgida neerufunktsiooni, samuti tagada patsiendi piisav hüdratsioon. Transporterid: In vitro andmed viitavad sellele, et valsartaan on maksa tagasihaarde transporter OATP1B1/OATP1B3 ja maksa väljavoolutransporteri MRP2 substraat. Selle leiu kliiniline tähendus ei ole selge. Samaaegne manustamine koos tagasihaarde transporteri inhibiitoritega (nt rifampiin, tsüklosporiin) või väljavoolu transporterite inhibiitoritega (nt ritonaviir) võib suurendada valsartaani süsteemset ekspositsiooni. Nende ravimitega koosmanustamise alustamisel või lõpetamisel on vajalik hoolikas jälgimine.

Teised: Valsartaani koostoime uuringutes ei ole valsartaanil leitud kliiniliselt olulisi koostoimeid järgmiste ainetega: tsimetidiin, varfariin, furosemiid, digoksiin, atenolool, indometatsiin, hüdroklorotiasiid, amlodipiin, glibenklamiid.

Indapamiidiga seotud

Kombinatsioonid, mis ei ole soovitatavad

Liitium: Suureneb plasma liitiumisisaldus koos üleannustamise nähtudega, nagu vähese soolasisaldusega dieedi

korral (vähenenud liitiumi eritumine uriiniga). Kui diureetikumi kasutamine on siiski vajalik, on vaja hoolikalt jälgida plasma liitiumisisaldust ja kohandada annust.

Ettevaatust nõudvad kombinatsioonid

Ravimid, mis põhjustavad torsade de pointes’i:

• Ia klassi antiarütmikumid (kinidiin, hüdrokinidiin, disopüramiid);
• III klassi antiarütmikumid (amiodaroon, sotalool, dofetiliid, ibutiliid);
• mõned antipsühhootikumid: fenotiasiinid (kloorpromasiin, tsüamemasiin, levomepromasiin, tioridasiin, trifluoperasiin);
• bensamiidid (amisulpriid, sulpiriid, sultopriid, tiapriid);
• butürofenoonid (droperidool, haloperidool);
• teised toimeained: bepridiil, tsisapriid, difemaniil, intravenoosne erütromütsiin, halofantriin; misolastiin, pentamidiin, sparfloksatsiin, moksifloksatsiin, intravenoosne vinkamiin.

Suurenenud risk ventrikulaarsete arütmiate, eeskätt torsade de pointes’i tekkeks (hüpokaleemia on riskifaktor). Tuleb jälgida hüpokaleemia suhtes, mida tuleb vajadusel korrigeerida enne ravi alustamist selle kombinatsiooniga. Kliiniline, plasma elektrolüütide ja EKG kontroll. Tuleb kasutada aineid, millel ei ole sellist negatiivset toimet, nagu hüpokaleemia korral torsade de pointes’i põhjustamine.

Mittesteroidsed põletikuvastased ained (süsteemselt manustatavad), sh COX-2 selektiivsed inhibiitorid, atsetüülsalitsüülhappe suured annused ( 3 g ööpäevas): Indapamiidi antihüpertensiivse toime võimalik vähenemine. Risk ägeda neerupuudulikkuse tekkeks dehüdreeritud patsientidel (vähenenud glomerulaarfiltratsioon). Hüdreerida patsient; ravi alguses jälgida neerufunktsiooni.

Angiotensiini konverteeriva ensüümi (AKE) inhibiitorid: Risk järsu hüpotensiooni ja/või ägeda neerupuudulikkuse tekkeks, kui ravi AKE-inhibiitoriga alustatakse olemasoleva naatriumipuudusega patsientidel (eriti neeruarteri stenoosiga patsientidel). Hüpertensiooni korral, kui eelnev diureetikumravi võib olla põhjustanud naatriumipuudust, on vajalik:

• kas lõpetada diureetikumi manustamine 3 päeva enne ravi alustamist AKE-inhibiitoriga ja vajadusel alustada uuesti ravi hüpokaleemilise diureetikumiga;
• või manustada AKE-inhibiitori väikseid algannuseid ja suurendada annust järk-järgult.

Südame paispuudulikkuse korral alustada väga väikse AKE-inhibiitori annusega, võimalusel pärast samaaegselt manustatava hüpokaleemilise diureetikumi annuse vähendamist.

Kõigil juhtudel jälgida neerufunktsiooni (plasma kreatiniinisisaldus) AKE-inhibiitoriga ravi esimeste nädalate jooksul. Teised hüpokaleemiat põhjustavad ained: amfoteritsiin B (intravenoosne), glüko- ja mineralokortikosteroidid (süsteemselt manustatavad), tetrakosaktiid, stimuleerivad kõhulahtistid. Suurenenud risk hüpokaleemia tekkeks (aditiivne toime). Nõutav on jälgida ja vajadusel korrigeerida plasma kaaliumisisaldust. Samaaegse ravi korral südameglükosiididega tuleb sellele erilist tähelepanu pöörata. Kasutada mittestimuleerivaid kõhulahtisteid.

Baklofeen: Antihüpertensiivse toime tugevnemine. Hüdreerida patsient; ravi alguses jälgida neerufunktsiooni.

Südameglükosiidid: Hüpokaleemia ja/või hüpomagneseemia soodustavad südameglükosiidi toksilist toimet. Soovitatav on jälgida plasma kaaliumi- ja magneesiumisisaldust ning EKG-d, vajadusel kohandada ravi.

Kombinatsioonid, mis vajavad erilist ettevaatust Allopurinool Samaaegne ravi indapamiidiga võib suurendada allopurinooli ülitundlikkusreaktsioonide

esinemissagedust.

Kombinatsioonid, mis vajavad tähelepanu Kaaliumi säästvad diureetikumid (amiloriid, spironolaktoon, triamtereen): Kuigi ratsionaalsed kombinatsioonid on mõnel patsiendil kasulikud, võib siiski esineda hüpokaleemiat või hüperkaleemiat (eriti neerupuudulikkuse või diabeediga patsientidel). Tuleb jälgida plasma kaaliumisisaldust ja EKG-d ning vajadusel üle vaadata raviplaan.

Metformiin: Suurenenud risk metformiini poolt põhjustatud laktatsidoosi tekkeks tingituna diureetikumide, eeskätt lingudiureetikumidega seotud funktsionaalse neerupuudulikkuse võimalusest. Metformiini ei tohi kasutada, kui plasma kreatiniinisisaldus ületab meestel 15 mg/l (135 µmol/l) ja naistel 12 mg/l (110 µmol/l).

Joodi sisaldavad kontrastained: Diureetikumide poolt põhjustatud dehüdratsiooni korral on suurenenud risk ägeda neerupuudulikkuse tekkeks, eriti pärast joodi sisaldavate kontrastainete suurte annuste kasutamist. Enne joodi sisaldavate kontrastainete manustamist tuleb patsient rehüdreerida.

Imipramiinisarnased antidepressandid, neuroleptikumid: Antihüpertensiivne toime ja suurenenud risk ortostaatilise hüpotensiooni tekkeks (aditiivne toime).

Kaltsium (soolad): Risk hüperkaltseemia tekkeks, mis tuleneb kaltsiumi vähenenud eritumisest uriiniga.

Tsüklosporiin, takroliimus: Risk plasma kreatiniinisisalduse suurenemiseks, ilma et esineks muutusi ringleva tsüklosporiini sisalduses, isegi vee-/naatriumipuuduse puudumise korral.

Kortikosteroidid, tetrakosaktiid (süsteemsel manustamisel): Antihüpertensiivse toime vähenemine (vee/naatriumi peetus kortikosteroidide tõttu).

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Angiotensiin II retseptorite antagoniste (ARB-id) ei ole soovitatav kasutada raseduse esimesel trimestril (vt lõik 4.4). ARB-ide kasutamine raseduse teisel ja kolmandal trimestril on vastunäidustatud (vt lõigud 4.3 ja 4.4).

Epidemioloogilised andmed teratogeensuse tekkimise riski kohta pärast AKE-inhibiitorite kasutamist raseduse esimesel trimestril ei ole võimaldanud järeldusi teha; riski vähest suurenemist ei saa siiski välistada. Kuigi ARB-ide kasutamisega seotud riski kohta puuduvad kontrollitud epidemioloogilised andmed, võib samasuguseid riske esineda ka selle ravimiklassi puhul. Rasedust planeerivad patsiendid tuleb viia üle alternatiivsele antihüpertensiivsele ravile, mille ohutusprofiil kasutamiseks raseduse ajal on kindlaks määratud, välja arvatud juhul, kui ravi jätkamist ARB-idega peetakse oluliseks. Raseduse diagnoosimisel tuleb ravi ARB-idega kohe katkestada ja vajadusel alustada alternatiivset ravi. ARB-ide kasutamine teisel ja kolmandal trimestril tekitab teadaolevalt toksilisust inimese lootel (neerufunktsiooni halvenemine, oligohüdramnion, kolju aeglasem luustumine) ja vastsündinul (neerupuudulikkus, hüpotensioon, hüperkaleemia), vt ka lõik 5.3 „Prekliinilised ohutusandmed“. Kui ARB-e on kasutatud alates raseduse teisest trimestrist, on soovitatav kontrollida ultraheliga neerufunktsiooni ja koljut.

Imikuid, kelle emad on kasutanud ARB-e, tuleb hoolikalt jälgida hüpotensiooni suhtes (vt ka lõigud 4.3 ja 4.4).

Indapamiidi kasutamise kohta rasedatel andmed puuduvad või on piiratud hulgal (vähem kui 300 raseda andmed). Pikemaajaline kokkupuude tiasiididega raseduse kolmandal trimestril võib vähendada ema plasmamahtu ning samuti uteroplatsentaarset verevoolu, mis võib põhjustada fetoplatsentaarset isheemiat ja loote kasvupeetust.

Loomkatsed ei näita otsest ega kaudset kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3).

Imetamine Vabinxo’t ei tohi kasutada raseduse ajal.

Valsartaani kasutamise kohta imetamise ajal andmed puuduvad, seetõttu ei ole soovitatav valsartaani kasutada ning tuleb eelistada alternatiivseid ravimeid, mille ohutusprofiil imetamise ajal on paremini välja selgitatud, eriti imetades vastsündinut või enneaegset imikut.

Andmed indapamiidi/metaboliitide eritumisest rinnapiima on puudulikud. Esineda võib ülitundlikkust sulfoonamiidi derivaatide suhtes ja hüpokaleemiat. Riski vastsündinutele/imikutele ei saa välistada. Indapamiid on väga sarnane tiasiiddiureetikumidega, mille kasutamist imetamise ajal on seostatud rinnapiima tekke vähenemise või isegi pärssimisega.

Fertiilsus Valsartaanil puudus ebasoodne mõju reproduktsioonivõimele isastel või emastel rottidel, kes said suukaudseid annuseid kuni 200 mg/kg ööpäevas. See annus on 6 korda suurem maksimaalsest inimesele soovitatavast annusest mg/m2 baasil (arvutused eeldavad suukaudset annust 320 mg ööpäevas ja 60 kg patsienti).

Reproduktsioonitoksilisuse uuringutes ei esinenud toimeid emaste ja isaste rottide fertiilsusele (vt lõik 5.3). Toimet inimese fertiilsusele ei ole oodata.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Valsartaan/indapamiid võib seoses vererõhu langusega põhjustada indiviiditi erinevaid kõrvaltoimeid, eeskätt ravi alustamisel. Autojuhtimisel või masinate käsitsemisel tuleb võtta arvesse, et tekkida võib pearinglus või väsimus.

4.8 Kõrvaltoimed

• Väga sage ( 1/10)
• Sage ( 1/100 kuni < 1/10)
• Aeg-ajalt ( 1/1 000 kuni < 1/100)
• Harv ( 1/10 000 kuni < 1/1 000)
• Väga harv (< 1/10 000)
• Teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel)

Ohutusprofiili kokkuvõte Valsartaani kontrolliga kliinilistes uuringutes hüpertensiooniga patsientidega oli kõrvaltoimete üldine esinemissagedus võrreldav platseeboga ning on kooskõlas valsartaani farmakoloogiliste omadustega. Kõrvaltoimete esinemissagedus ei näinud olevat seotud annusega ega ravi kestusega ega olnud seotud ka soo, vanuse ega rassiga. Kliinilistes uuringutes, turuletulekujärgsel perioodil ja laboratoorsetes analüüsides esinenud kõrvaltoimed on loetletud allolevas tabelis organsüsteemide järgi. Indapamiidi ravi korral kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimed on hüpokaleemia, ülitundlikkusreaktsioonid, peamiselt nahareaktsioonid, mis võivad tekkida allergiliste ja astmaatiliste reaktsioonide ning makulopapuloossete löövete eelsoodumusega isikutel. Enamik kliinilistest või laboratoorseid analüüse mõjutavatest kõrvaltoimetest on annusest sõltuvad.

Kõrvaltoimete kokkuvõte tabelina

Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed esitatud tõsiduse vähenemise järjekorras.

MedDRA organsüsteemi klass Vere ja lümfisüsteemi häired Immuunsüsteemi häired Ülitundlikkus, sh seerumtõbi Teadmata – Ainevahetus- ja Hüponatreemia (vt lõik 4.4) Teadmata Aeg-ajalt toitumishäired Hüpokloreemia – Harv Närvisüsteemi häired Silma kahjustused Nägemiskahjustus – Teadmata Südame häired Vaskulaarsed häired Respiratoorsed, rindkere ja Köha Aeg-ajalt – mediastiinumi häired Seedetrakti häired Suukuivus – Harv Maksa ja sapiteede Maksafunktsiooni väärtuste, sh seerumi häired bilirubiinisisalduse suurenemine Maksa ja sapiteede häired Naha ja nahaaluskoe Ülitundlikkusreaktsioonid – Sage

kahjustused Makulopapuloosne lööve – Sage Lihaste, luustiku ja sidekoe kahjustused Neerude ja kuseteede häired Reproduktiivse süsteemi ja rinnanäärme häired Aeg-ajalt Üldised häired ja manustamiskoha Väsimus Aeg-ajalt Harv reaktsioonid Uuringud lõik 4.4) Valitud kõrvaltoimete kirjeldus II ja III faasi uuringutes, milles võrreldi 1,5 mg ja 2,5 mg indapamiidi annuseid, näitas plasma kaaliumisisalduse analüüs indapamiidi annusest sõltuvat toimet:

• Indapamiid 1,5 mg: plasma kaaliumisisaldust < 3,4 mmol/l täheldati 10% patsientidest ja < 3,2 mmol/l 4% patsientidest 4…6 nädalat kestnud ravi järel. Pärast 12 nädalat kestnud ravi oli plasma kaaliumisisalduse keskmine vähenemine 0,23 mmol/l.
• Indapamiid 2,5 mg: plasma kaaliumisisaldust < 3,4 mmol/l täheldati 25% patsientidest ja < 3,2 mmol/l 10% patsientidest 4…6 nädalat kestnud ravi järel. Pärast 12 nädalat kestnud ravi oli plasma kaaliumisisalduse keskmine vähenemine 0,41 mmol/l.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

Sümptomid Valsartaaniga seotud Valsartaani üleannustamine võib põhjustada märkimisväärset hüpotensiooni, mis võib põhjustada teadvusetust, vereringe kollapsit ja/või šokiseisundit. Indapamiidiga seotud Indapamiidil ei ole leitud toksilist toimet kuni annuseni 40 mg st 27-kordse raviannuseni. Ägeda mürgistuse nähud on peamiselt seotud vee/elektrolüütide tasakaalu häirega (hüponatreemia, hüpokaleemia). Kliiniliselt võivad tekkida iiveldus, oksendamine, hüpotensioon, krambid, peapööritus, uimasus, segasus, polüuuria või oliguuria isegi kuni anuuriani (hüpovoleemia tõttu).

Valsartaaniga seotud Ravimeetmed sõltuvad manustamisajast ning sümptomite liigist ja raskusastmest; esmatähtis on stabiliseerida vereringe seisund. Hüpotensiooni tekkimisel tuleb patsient asetada lamavasse asendisse ja korrigeerida veremahtu. Valsartaani ei ole tõenäoliselt võimalik eemaldada hemodialüüsiga.

Indapamiidiga seotud Esmaabimeetmete hulka kuuluvad manustatud ravimi(te) kiire elimineerimine maoloputuse abil ja/või aktiivsöe manustamine, millele järgneb vee/elektrolüütide tasakaalu taastamine spetsiaalses ravikeskuses.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: angiotensiin II retseptori blokaatorite (arb) kombinatsioonid, angiotensiin II retseptori blokaatorid (arb) ja diureetikumid, ATC-kood: C09DA03.

Valsartaan

Toimemehhanism Valsartaan on suukaudselt aktiivne, tugevatoimeline ja spetsiifiline angiotensiin II retseptorite antagonist. See avaldab selektiivset toimet AT -retseptori alatüübile, millest tulenevad angiotensiin II teadaolevad toimed. Valsartaani poolt põhjustatud AT -retseptorite blokaadile järgnev angiotensiin II sisalduse tõus plasmas võib stimuleerida blokeerimata AT -retseptoreid, mis ilmselt tasakaalustab AT -retseptorite toime. Valsartaanil puudub igasugune osaline agonistlik toime AT -retseptoritele ja 1 1 sellel on tunduvalt (ligikaudu 20 000 korda) suurem afiinsus AT -retseptorite suhtes kui AT - retseptorite suhtes. Valsartaan teadaolevalt ei inhibeeri ega blokeeri teisi hormoonretseptoreid ega ioonikanaleid, mis on olulised südame ja veresoonkonna regulatsioonis. Farmakodünaamilised toimed Valsartaan ei inhibeeri AKE-t (tuntud kui kininaas II), mis konverteerib angiotensiin I angiotensiin II-ks ja degradeerib bradükiniini. Kuna puudub toime angiotensiini konverteerivale ensüümile ja bradükiniini või substants P toime tugevnemisele, ei ole tõenäoline, et angiotensiin II antagonistid põhjustaksid köha. Kliinilistes uuringutes, kus valsartaani võrreldi AKE-inhibiitoriga, oli valsartaani kasutamisel kuiva köha esinemissagedus märkimisväärselt väiksem (P < 0,05) kui AKE-inhibiitoriga ravitud patsientidel (vastavalt 2,6% ja 7,9%). Kliinilises uuringus patsientidega, kellel AKE-inhibiitoriga ravi ajal oli esinenud kuiv köha, tekkis köha 19,5% valsartaani saanud patsientidest ja 19% tiasiiddiureetikumi saanud patsientidest, võrreldes 68,5%-ga AKE-inhibiitorit saanud patsientidel (P < 0,05). Indapamiid Toimemehhanism Indapamiid on indooltsükliga sulfoonamiidi derivaat, farmakoloogiliselt toimelt sarnane tiasiiddiureetikumidele, mille toime seisneb naatriumi reabsorptsiooni inhibeerimises kortikaalses lahjendussegmendis. Farmakodünaamilised toimed Indapamiid suurendab naatriumi ja kloriidide eritumist uriiniga ja vähemal määral kaaliumi ja magneesiumi eritumist, mille kaudu suurendab uriini kogust ja omab antihüpertensiivset toimet. Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Valsartaaniga seotud Valsartaani manustamise tulemusena hüpertensiooniga patsientidele langeb vererõhk, kuid pulsisagedus ei muutu. Enamikul patsientidel avaldub antihüpertensiivne toime 2 tunni jooksul pärast ühekordse suukaudse annuse manustamist ning vererõhu maksimaalne vähenemine saavutatakse 4...6 tunni jooksul. Antihüpertensiivne toime püsib rohkem kui 24 tunni jooksul pärast annust. Korduvate annuste manustamisel püsib antihüpertensiivne toime olulisel tasemel 2 nädala jooksul ja maksimaalne toime saavutatakse 4 nädala jooksul ning see püsib pikaajalise ravi jooksul. Hüdroklorotiasiidiga kombineerimisel saavutatakse märkimisväärne täiendav vererõhu langus. Valsartaaniga ravi järsku katkestamist ei seostata tagasilöögihüpertensiooni ega teiste kliiniliste kõrvaltoimetega.

2. tüüpi diabeediga ja mikroalbuminuuriaga hüpertensiivsetel patsientidel vähendas valsartaan albumiini eritumist uriiniga. Uuringus MARVAL (mikroalbuminuuria vähendamine valsartaaniga, Micro Albuminuria Reduction with Valsartan) hinnati albumiini uriiniga eritumise vähenemist valsartaani (80...160 mg üks kord ööpäevas) kasutamisel, võrreldes amlodipiiniga (5...10 mg üks kord ööpäevas) 332-l 2. tüüpi diabeediga patsiendil (keskmine vanus: 58 aastat; 265 meest), kellel oli mikroalbuminuuria (valsartaan: 58 μg/min; amlodipiin: 55,4 μg/min), normaalne või kõrge vererõhk ning neerufunktsioon säilinud (vere kreatiniinisisaldus < 120 μmol/l). Pärast 24-nädalast ravi oli albumiini uriiniga eritumine vähenenud (p < 0,001) 42% võrra (-24,2 μg/min; 95% CI: -40,4 kuni -19,1) valsartaani kasutamisel ja ligikaudu 3% võrra (-1,7 μg/min; 95% CI: -5,6 kuni 14,9) amlodipiini kasutamisel, kuigi vererõhu langus oli mõlemas rühmas sarnane.

Uuringus DROP (proteinuuria vähendamine Diovaniga, The Diovan Reduction of Proteinuria) uuriti täiendavalt valsartaani efektiivsust albumiini uriiniga eritumise vähendamisel 391 hüpertensiivsel patsiendil (vererõhk = 150/88 mmHg), kellel oli 2. tüüpi diabeet ja albuminuuria ((keskmine = 102 μg/min; 20…700 μg/min) ning neerufunktsioon säilinud (keskmine seerumi kreatiniinisisaldus = 80 μmol/l). Patsiendid randomiseeriti valsartaani 3 annuse (160, 320 ja 640 mg üks kord ööpäevas) järgi rühmadesse ja said ravi 30 nädalat. Uuringu eesmärk oli määrata kindlaks valsartaani optimaalne annus albumiini uriiniga eritumise vähendamiseks hüpertensiivsetel patsientidel, kellel oli 2. tüüpi diabeet. 30 nädala möödumisel vähenes albumiini uriiniga eritumine protsentides oluliselt: valsartaani 160 mg kasutamisel 36%, võrreldes uuringu algusega (95% CI: 22 kuni 47%) ja valsartaan 320 mg kasutamisel 44% võrra (95% CI: 31 kuni 54%). Järeldati, et 160...320 mg valsartaani vähendas 2. tüüpi diabeediga hüpertensiivsetel patsientidel albumiini eritumist uriiniga kliiniliselt olulisel määral. Reniin-angiotensiin-aldosterooni süsteemi (RAAS) kahekordne blokaad Kahes suures randomiseeritud kontrolliga uuringus (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone ja in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) ja VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) uuriti kombinatsioonravi AKE-inhibiitori ja angiotensiin II retseptori antagonistiga.

ONTARGET uuring hõlmas eelneva südameveresoonkonna või ajuveresoonkonna haigusega või 2. tüüpi diabeedi ja tõendatud kaasuva lõpporgani kahjustusega patsiente. VA NEPHRON-D hõlmas 2. tüüpi diabeedi ja diabeetilise nefropaatiaga patsiente. Need uuringud näitasid olulise kasu puudumist neerude ja/või südameveresoonkonna tulemusnäitajatele ja suremusele, samas täheldati hüperkaleemia, ägeda neerukahjustuse ja/või hüpotensiooni riski suurenemist monoteraapiaga võrreldes. Tulemused on asjakohased ka teiste AKE-inhibiitorite ja angiotensiin II retseptori antagonistide jaoks, arvestades nende sarnaseid farmakodünaamilisi omadusi. AKE-inhibiitoreid ja angiotensiin II retseptori antagoniste ei tohi seetõttu kasutada samaaegselt diabeetilise nefropaatiaga patsientidel.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) oli uuring, mis oli kavandatud hindama kasu aliskireeni lisamisest standardravile AKE-inhibiitori või angiotensiin II retseptori antagonistiga 2. tüüpi diabeediga patsientidel, kellel oli krooniline

neeruhaigus, südameveresoonkonna haigus või mõlemad. Uuring lõpetati varakult ohutusnäitajate riski tõusu tõttu. Südameveresoonkonnaga seotud surma ja insuldi juhtusid oli aliskireeni rühmas arvuliselt rohkem kui platseeborühmas ning kõrvalnähtudest ja huvi pakkuvatest tõsistest kõrvalnähtudest (hüperkaleemia, hüpotensioon ja neerufunktsiooni häire) teatati aliskireeni rühmas sagedamini kui platseeborühmas.

Indapamiidiga seotud Monoteraapia II ja III faasi uuringutes on näidatud, et antihüpertensiivne toime kestab 24 tundi. See ilmnes juba annuste puhul, mille korral diureetilise toime intensiivsus oli kerge. Indapamiidi antihüpertensiivne aktiivsus on seotud arteriaalse täituvuse paranemisega ning arteriolaarse resistentsuse ja totaalse perifeerse vastupanu vähenemisega. Indapamiid vähendab vasaku vatsakese hüpertroofiat. Tiasiididel ja sarnastel diureetikumidel esineb alates teatud annusest ravitoime platoo, samas kui kõrvaltoimete tugevnemine jätkub. Kui ravi ei ole efektiivne, ei tohi annust suurendada.

Samuti on näidatud, et nii lühiajalisel, keskmisel kui pikaajalisel kasutamisel hüpertensiivsetel patsientidel indapamiid:

• ei mõjuta lipiidide metabolismi: triglütseriidid, LDL-kolesterool ja HDL-kolesterool;
• ei mõjuta süsivesikute metabolismi, seda isegi hüpertensiivsetel diabeediga patsientidel.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Valsartaan

Imendumine Pärast ainult valsartaani suukaudset manustamist saabub maksimaalne plasmakontsentratsioon tablettide puhul 2...4 tunniga ja lahuse puhul 1...2 tunniga. Keskmine absoluutne biosaadavus vastavalt tablettide ja lahuse puhul on 23% ja 39%. Valsartaani süsteemne ekspositsioon ja maksimaalne plasmakontsentratsioon on vastavalt ligikaudu 1,7 korda ja 2,2 korda suuremad lahuse kasutamisel võrreldes tablettide kasutamisega.

Valsartaani manustamisel koos toiduga väheneb valsartaani ekspositsioon (mõõdetuna AUC põhjal) ligikaudu 40% ja maksimaalne kontsentratsioon plasmas ligikaudu 50% võrra, kuigi alates ligikaudu 8 tunnist pärast manustamist on valsartaani plasmakontsentratsioonid patsientide gruppides, kes võtsid ravimit toiduga või tühja kõhuga, sarnased. See AUC vähenemine ei ole siiski seotud toime kliiniliselt olulise vähenemisega, seetõttu võib valsartaani manustada kas toiduga või ilma. Jaotumine Intravenoosse manustamise järgselt on valsartaani tasakaaluseisundi jaotusruumala ligikaudu 17 liitrit, mis näitab, et valsartaan ei jaotu ulatuslikult kudedesse. Valsartaan seondub ulatuslikult seerumi valkudega (94...97%), põhiliselt seerumi albumiiniga.

Biotransformatsioon Valsartaan ei läbi olulist biotransformatsiooni, sest metaboliitidena väljub vaid ligikaudu 20% annusest. Plasmas on leitud väheses kontsentratsioonis hüdroksümetaboliiti (alla 10% valsartaani AUC-st). See metaboliit on farmakoloogiliselt inaktiivne.

Eritumine Valsartaanil on multieksponentsiaalne lagunemiskineetika (t < 1 h ja t ligikaudu 9 h). Valsartaan elimineerub eelkõige biliaarselt, eritudes roojaga (ligikaudu 83% annusest) ja renaalselt uriiniga (ligikaudu 13% annusest), põhiliselt muutumatul kujul. Pärast intravenoosset manustamist on valsartaani plasmakliirens ligikaudu 2 l/h ja neerukliirens on 0,62 l/h (ligikaudu 30% kogukliirensist). Valsartaani poolväärtusaeg on 6 tundi. Patsientide erirühmad

Eakad

Mõnel eakal isikul täheldati valsartaani mõnevõrra suuremat süsteemset ekspositsiooni kui noortel isikutel; see ei olnud siiski kliiniliselt oluline.

Neerukahjustus Nagu võib eeldada ühendi puhul, mille renaalne kliirens moodustab plasma kogukliirensist ainult 30%, puudub korrelatsioon neerufunktsiooni ja valsartaani süsteemse ekspositsiooni vahel. Annuse kohandamine ei ole seega neerukahjustusega patsientidel (kreatiniini kliirens > 10 ml/min) vajalik. Praegu ei ole kogemusi ohutu kasutamise kohta patsientidel, kelle kreatiniini kliirens on < 10 ml/min ja patsientidel, kes saavad dialüüsi, seetõttu peab valsartaani kasutamisel neil patsientidel rakendama ettevaatust (vt lõigud 4.2 ja 4.4). Valsartaan seondub ulatuslikult plasmavalkudega ega ole seetõttu tõenäoliselt eemaldatav dialüüsiga.

Maksakahjustus Ligikaudu 70% imendunud annusest eritub sapiga ning peamiselt muutumatul kujul. Valsartaan ei läbi märkimisväärset biotransformatsiooni. Kerge kuni mõõduka maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel suurenes ekspositsioon (AUC) tervete uuringus osalejatega võrreldes kahekordselt. Valsartaani kontsentratsioonid vereplasmas ei ole siiski maksafunktsiooni häire astmega korrelatsioonis. Valsartaani kasutamist ei ole uuritud raske maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel (vt lõigud 4.2, 4.3 ja 4.4).

Indapamiid

Imendumine Indapamiidi fraktsioon vabaneb kiiresti ja imendub täielikult seedetrakti kaudu. Söömine kiirendab veidi imendumist, kuid ei mõjuta imenduva ravimi kogust. Üksikannuse manustamise järel saabub maksimaalne kontsentratsioon seerumis ligikaudu 12 tundi pärast manustamist; korduv manustamine vähendab seerumi kontsentratsioonide erinevusi 2 annuse vahel. Esineb intraindividuaalne varieeruvus.

Jaotumine Indapamiid seondub 79% ulatuses plasmavalkudega. Eliminatsiooni poolväärtusaeg plasmas on 14 kuni 24 tundi (keskmiselt 18 tundi). Püsikontsentratsioon saavutatakse 7 päeva pärast. Korduv manustamine ei põhjusta kumuleerumist.

Eritumine Indapamiidi eritumine toimub inaktiivsete metaboliitidena põhiliselt uriini (70% annusest) ja roojaga (22%). Patsientide erirühmad

Neerukahjustus Neerupuudulikkusega patsientidel ei ole indapamiidi farmakokineetilised omadused muutunud.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Valsartan Valsartaani farmakoloogilise ohutuse, korduvtoksilisuse, genotoksilisuse ja kartsinogeensuse prekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele. Rottidel, kes said emasloomale toksilisi valsartaani annuseid (600 mg/kg ööpäevas) gestatsiooni viimastel päevadel ja laktatsiooni ajal, ilmnes järglaste elulemuse vähenemine, kehakaalu suurenemise aeglustumine ja arengu hilinemine (kõrvalesta ja kõrvakanali avanemine) (vt lõik 4.6). Need rottide annused (600 mg/kg ööpäevas) on ligikaudu 18 korda suuremad maksimaalsest inimesele soovitatud annusest mg/m2 alusel (arvutustes eeldatakse, et suukaudne annus on 320 mg ööpäevas ja patsiendi kehakaal 60 kg). Mittekliinilistes ohutusuuringutes vähendas valsartaani kasutamine suurtes annustes (200...600 mg kehamassi kg kohta) rottidel vere punaliblede parameetreid (erütrotsüüdid, hemoglobiin, hematokrit) ja tekitas muutusi neerude hemodünaamikas (vähene plasma uureasisalduse suurenemine ning

neerutuubulite hüperplaasia ja basofiilia isasloomadel). Need rottide annused (200...600 mg/kg ööpäevas) on ligikaudu 6 ja 18 korda suuremad maksimaalsest inimesele soovitatud annusest mg/m2 alusel (arvutustes eeldatakse, et suukaudne annus on 320 mg ööpäevas ja patsiendi kehakaal 60 kg). Marmosettidel tekkisid sarnaste annuste juures sarnased muutused, kuigi raskemad, eelkõige neerudes, kus muutused arenesid neuropaatiaks, sh suurenenud uurea- ja kreatiniinisisaldusega. Mõlemal liigil tekkis ka neerude jukstaglomerulaarrakkude hüpertroofia. Kõik muutused arvati olevat seotud valsartaani farmakoloogilise toimega, mis kutsub eelkõige marmosettidel esile pikaajalise hüpotensiooni. Valsartaani inimestel kasutatavate raviannuste juures ei näi neerude jukstaglomerulaarrakkude hüpertroofia olevat asjakohane.

Indapamiid Indapamiidil ei ole uuringutes täheldatud mutageenseid ega kartsinogeenseid omadusi. Erinevatele loomaliikidele suukaudselt manustatud suurimate annuste (raviannusest 40 kuni 8000 korda suuremad) juures on näidatud indapamiidi diureetiliste omaduste tugevnemist. Ägeda toksilisuse uuringutes intravenoosselt või intraperitoneaalselt manustatud indapamiidiga olid peamised mürgistuse sümptomid seotud indapamiidi farmakoloogilise toimega st bradüpnoe ja perifeerse vasodilatatsiooniga. Reproduktsioonitoksilisuse uuringutes ei ole näidatud embrüotoksilisust ja teratogeensust. Puudus kahjustav toime nii emaste kui isaste rottide fertiilsusele.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Valsartaani kiht Mikrokristalliline tselluloos Krospovidoon Veevaba kolloidne ränidioksiid Magneesiumstearaat

Indapamiidi kiht Mikrokristalliline tselluloos Mannitool Hüpromelloos Veevaba kolloidne ränidioksiid Magneesiumstearaat Karbomeerid Kollane raudoksiid (E172)

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida originaalpakendis, valguse ja niiskuse eest kaitstult. See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel temperatuuri eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Blister (OPA/alumiinium/PVC//alumiinium): 10, 14, 28, 30, 56, 60, 84, 90 või 100 toimeainet modifitseeritult vabastavat tabletti, karbis.

Blister (OPA/alumiinium/PVC//alumiinium), kalenderpakend: 14, 28, 56 või 84 toimeainet modifitseeritult vabastavat tabletti, karbis.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Erinõuded hävitamiseks puuduvad.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

KRKA, d.d., Novo mesto Šmarješka cesta 6 8501 Novo mesto Sloveenia

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

1155424

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 29.05.2024

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Mai 2026