Näidustus: Vorikonasool on laia toimespektriga triasooli tüüpi seentevastane ravim, mis on näidustatud täiskasvanutele ja lastele vanuses 2 aastat ja vanemad järgmistel juhtudel: - Invasiivse aspergilloosi ravi. - Kandideemia ravi mitteneutropeenilistel patsientidel. - Flukonasoolile resistentsete tõsiste invasiivsete Candida-infektsioonide ravi (sealhulgas C. krusei poolt põhjustatud infektsioonid). - Scedosporium spp. ja Fusarium spp. poolt põhjustatud tõsiste seeninfektsioonide ravi. Vorikonasooli tuleb eelkõige kasutada patsientidel, kellel on progresseeruvad ja eluohtlikud infektsioonid. Invasiivsete seeninfektsioonide profülaktika kõrge riskiga allogeense vereloome tüvirakkude siirikuga patsientidel.

infusioonilahuse pulber (200mg)

Pakendi infoleht: teave kasutajale

Enne ravimi kasutamist lugege hoolikalt infolehte, sest siin on teile vajalikku teavet.

• Hoidke infoleht alles, et seda vajadusel uuesti lugeda.
• Kui teil on lisaküsimusi, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega.
• Ravim on välja kirjutatud üksnes teile. Ärge andke seda kellelegi teisele. Ravim võib olla neile kahjulik, isegi kui haigusnähud on sarnased.
• Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Vt lõik 4.

Infolehe sisukord

1. Mis ravim on Vedida ja milleks seda kasutatakse

Vedida sisaldab toimeainena vorikonasooli. Vorikonasool on seentevastane ravim. Ta toimib infektsioone põhjustavate seente hävitamise või nende kasvu peatamise kaudu. Seda ravimit kasutatakse selliste patsientide (täiskasvanud ja üle 2-aastased lapsed) raviks, kellel on:

• invasiivne aspergilloos (teatud tüüpi seeninfektsioon, mida põhjustab Aspergillus sp.);
• kandideemia (teist tüüpi seeninfektsioon, mida põhjustab Candida sp.) mitteneutropeenilistel

patsientidel (patsiendid, kelle vere valgeliblede arv ei ole liiga väike);

• tõsised invasiivsed Candida sp.-st põhjustatud infektsioonid, mille puhul seen on resistentne

flukonasooli suhtes (teine seenevastane ravim);

• tõsised seeninfektsioonid, mida põhjustavad Scedosporium sp.või Fusarium sp. (kaks erinevat

seeneliiki). Vedida on näidustatud halveneva, tõenäoliselt eluohtliku seeninfektsiooniga patsientidele. Seeninfektsioonide ennetamine kõrge riskiga vereloome tüvirakkude siiriku saajatel. Seda ravimit tohib kasutada ainult arsti järelevalve all.

2. Mida on vaja teada enne Vedida kasutamist

Vedidat ei tohi kasutada

• kui olete vorikonasooli või selle ravimi mis tahes koostisosade (loetletud lõigus 6) suhtes

allergiline.

On väga tähtis, et te teataksite oma arstile või apteekrile, kui te kasutate või olete hiljuti kasutanud mingeid muid ravimeid, kaasa arvatud ilma retseptita ostetud ravimeid või taimseid ravimeid. Järgnevalt loetletud ravimeid ei tohi kasutada ravi ajal vorikonasooliga.

• Terfenadiin (kasutatakse allergia korral).
• Astemisool (kasutatakse allergia korral).
• Tsisapriid (kasutatakse maoprobleemide korral).
• Pimosiid (kasutatakse vaimsete häirete raviks).
• Kinidiin (kasutatakse südame rütmihäirete korral).
• Ivabradiin (kasutatakse kroonilise südamepuudulikkuse sümptomite korral).
• Rifampitsiin (kasutatakse tuberkuloosi raviks).
• Efavirens (kasutatakse HIV raviks) annustes 400 mg ja rohkem üks kord päevas.
• Karbamasepiin (kasutatakse krampide raviks).

• Fenobarbitaal (kasutatakse tõsise unetuse ja krampide korral).
• Tungaltera alkaloidid (näiteks ergotamiin, dihüdroergotamiin; kasutatakse migreeni korral).
• Siroliimus (kasutatakse elundi siirdamise korral).
• Ritonaviir (kasutatakse HIV raviks) annustes 400 mg ja rohkem kaks korda päevas.
• Naistepuna (taimne toidulisand).
• Naloksegool (kasutatakse opioidideks nimetatavate valuvaigistite (nt morfiin, oksükodoon,

fentanüül, tramadool, kodeiin) põhjustatud kõhukinnisuse raviks).

• Tolvaptaan (kasutatakse hüponatreemia (vere madal naatriumisisaldus) raviks või

neerufunktsiooni halvenemise aeglustamiseks polütsüstiliste neerude sündroomiga patsientidel).

• Lurasidoon (kasutatakse depressiooni raviks).
• Finerenoon (kasutatakse kroonilise neeruhaiguse raviks).
• Venetoklaks (kasutatakse kroonilise lümfotsüütleukeemiaga (KLL) patsientidel).

Hoiatused ja ettevaatusabinõud Enne Vedida kasutamist pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega:

• kui teil on esinenud allergilisi reaktsioone teiste asoolide suhtes.
• kui teil esineb või on kunagi esinenud maksahaigus. Kui teil on maksahaigus, võib teie arst teile

määrata vorikonasooli väiksema annuse. Teie arst jälgib vorikonasooli ravi ajal vereanalüüside abil teie maksatalitlust.

• kui on teada, et teil on kardiomüopaatia, südame rütmihäired, südame löögisageduse aeglustumine

või elektrokardiogrammis (EKG) häire, mida nimetatakse pika QTc sündroomiks.

Ravi ajal tuleb teil vältida igasugust kokkupuudet päikesevalgusega. Tähtis on katta päikesega kokkupuutuvad nahapinnad kinni ja kasutada päikesekaitsekreemi, millel on kõrge päikesekaitsefaktor (SPF), sest esineda võib naha suurenenud tundlikkust päikese ultraviolettkiirte suhtes. Seda võivad veelgi suurendada teised ravimid, nagu metotreksaat, muutes naha tundlikuks päikesevalguse suhtes. Need ettevaatusabinõud kehtivad ka lastele.

Ravi ajal Vedidaga

• teatage oma arstile kohe, kui teil tekib
• päikesepõletus,
• raske nahalööve või villid,
• luuvalu.

Kui teil tekib ülalkirjeldatud nahakahjustus, siis võib arst suunata teid nahaarsti juurde, kes pärast konsultatsiooni võib otsustada regulaarse nahaarsti külastamise vajalikkuse. Vorikonasooli pikaajalisel kasutamisel on väike oht nahavähi tekkimiseks.

Kui teil tekivad neerupealise puudulikkuse nähud, mille korral neerupealis ei tooda piisavas koguses teatud steroidhormoone, nt kortisooli, ja mis võib põhjustada selliseid sümptomeid, nagu krooniline või pikaajaline väsimus, lihasnõrkus, söögiisu kadumine, kehakaalu vähenemine, kõhuvalu, teatage sellest oma arstile. Teatage oma arstile, kui teil tekivad Cushingi sündroomi (teie organism toodab liiga palju kortisooliks nimetatavat hormooni) nähud, mis võivad kaasa tuua sellised sümptomid, nagu kehakaalu suurenemine; rasvkoe kogunemine õlgade vahele; näo ümardumine (kuunägu); naha tumenemine kõhul, reitel, rindadel ja käsivartel; naha õhenemine; kergesti tekkivad verevalumid; veresuhkru sisalduse suurenemine; liigne karvakasv; liigne higistamine.

Teie arst jälgib vereanalüüside abil teie maksa- ja neerutalitlust.

Lapsed ja noorukid Vedidat ei tohi manustada alla 2-aastastele lastele.

Muud ravimid ja Vedida Teatage oma arstile, kui te kasutate, olete hiljuti kasutanud või kavatsete kasutada mis tahes muid ravimeid.

Mõned ravimid võivad vorikonasooliga samaaegsel kasutamisel mõjutada vorikonasooli toimet või võib vorikonasool mõjutada nende toimet. Teatage oma arstile, kui te võtate järgmisi ravimeid, sest samaaegset ravi vorikonasooliga tuleb võimalusel vältida.

• Ritonaviir (kasutatakse HIV raviks) annustes 100 mg kaks korda päevas.
• Glasdegiib (kasutatakse vähi raviks) – kui te peate kasutama mõlemat ravimit, jälgib arst sageli

teie südamerütmi.

Teatage oma arstile, kui te võtate järgmisi ravimeid, sest samaaegset ravi vorikonasooliga tuleb võimalusel vältida ja vajalik võib olla vorikonasooli annuse kohandamine.

• Rifabutiin (kasutatakse tuberkuloosi raviks). Kui teid juba ravitakse rifabutiiniga, tuleb jälgida teie

vere vormelementide sisaldust ja rifabutiini võimalikke kõrvaltoimeid.

• Fenütoiin (kasutatakse epilepsia raviks). Kui teid juba ravitakse fenütoiiniga, tuleb fenütoiini

sisaldust teie veres vorikonasooli ravi ajal jälgida ja annust vajaduse korral kohandada.

Teatage oma arstile, kui te võtate järgmisi ravimeid, sest vajalik võib olla annuse kohandamine või jälgimine, et veenduda nende ravimite ja/või vorikonasooli soovitud toimes.

• Varfariin ja teised antikoagulandid (nt fenprokumoon, atsenokumarool, mida kasutatakse vere

hüübimise aeglustamiseks).

• Tsüklosporiin (kasutatakse siirdatud organiga patsientidel).
• Takroliimus (kasutatakse siirdatud organiga patsientidel).
• Sulfonüüluuread (nt tolbutamiid, glipisiid ja glüburiid) (kasutatakse diabeedi puhul).
• Statiinid (nt atorvastatiin, simvastatiin) (kasutatakse kolesteroolitaseme vähendamiseks).
• Bensodiasepiinid (nt midasolaam, triasolaam) (kasutatakse raske unetuse ja stressi puhul).
• Omeprasool (kasutatakse haavandite raviks).
• Suukaudsed rasestumisvastased vahendid (kui te võtate vorikonasooli suukaudsete

rasestumisvastaste vahendite kasutamise ajal, võivad tekkida kõrvaltoimed, nagu iiveldus ja menstruatsioonihäired).

• Igihalja (Vinca) alkaloidid (nt vinkristiin ja vinblastiin) (kasutatakse vähi raviks).
• Türosiini kinaasi inhibiitorid (nt aksitiniib, bosutiniib, kabosantiniib, tseritiniib, kobimetiniib,

dabrafeniib, dasatiniib, nilotiniib, sunitiniib, ibrutiniib, ribotsikliib) (kasutatakse vähi raviks).

• Tretinoiin (kasutatakse leukeemia raviks).
• Indinaviir ja teised HIV proteaasi inhibiitorid (kasutatakse HIV raviks).
• Mittenukleosiidsed pöördtranskriptaasi inhibiitorid (nt efavirens, delavirdiin, nevirapiin)

(kasutatakse HIV raviks) (efavirensi mõningaid annuseid EI TOHI võtta samaaegselt koos vorikonasooliga).

• Metadoon (kasutatakse heroiinisõltuvuse raviks).
• Alfentaniil ja fentanüül ning teised lühitoimelised opiaadid, nagu sufentaniil (valuvaigistid

kirurgiliste protseduuride jaoks).

• Oksükodoon ja teised pikatoimelised opiaadid, nagu hüdrokodoon (kasutatakse mõõduka kuni

raske valu korral).

• Mittesteroidsed põletikuvastased ravimid (näiteks ibuprofeen, diklofenak) (kasutatakse valu ja

põletiku raviks).

• Flukonasool (kasutatakse seennakkuste raviks).
• Everoliimus (kasutatakse kaugelearenenud neerukasvaja ravis ja siirdatud organiga patsientidel).
• Letermoviir (kasutatakse tsütomegaloviiruse (CMV) nakkuse ennetamiseks pärast luuüdi

siirdamist).

• Ivakaftoor, kasutatakse tsüstilise fibroosi raviks.
• Flukloksatsilliin (antibiootikum, mida kasutatakse bakterinfektsioonide vastu).

Rasedus, imetamine ja viljakus Kui te olete rase, imetate või arvate end olevat rase või kavatsete rasestuda, pidage enne selle ravimi kasutamist nõu oma arstiga.

Vedidat ei tohi raseduse ajal kasutada, välja arvatud juhul, kui arst on niimoodi määranud. Rasestumisvõimelised naised peavad kasutama efektiivseid rasestumisvastaseid vahendeid. Teatage viivitamatult oma arstile, kui te jääte rasedaks Vedida kasutamise ajal.

Autojuhtimine ja masinatega töötamine Vorikonasool võib põhjustada nägemise ähmastumist või ebamugavat valgustundlikkust. Nende sümptomite esinemise ajal hoiduge autojuhtimisest ja masinate või tööriistadega töötamisest. Kui teil tekivad mainitud sümptomid, teatage oma arstile.

Vedida sisaldab naatriumi Ravim sisaldab 222 mg naatriumi ühes viaalis. See on võrdne 11%-ga naatriumi maksimaalsest soovitatud ööpäevasest toiduga saadavast kogusest täiskasvanutel.

Vedida sisaldab sulfobutüüleeter-β-tsüklodekstriini (SBE-β-CD) Ravim sisaldab 3200 mg tsüklodekstriini ühes viaalis, mis vastab ligikaudu 192 mg/kg ööpäevas. Kui teil on neeruhaigus, pidage enne selle ravimi kasutamist nõu oma arstiga.

3. Kuidas Vedidat kasutada

Kasutage seda ravimit alati täpselt nii, nagu arst on teile selgitanud. Kui te ei ole milleski kindel, pidage nõu oma arstiga.

Arst määrab teie annuse vastavalt teie kehakaalule ja infektsiooni tüübile. Arst võib teie seisundist tingituna annust muuta.

Soovitatav annus täiskasvanutele (kaasa arvatud eakad patsiendid) on järgmine. Annus esimese 24 tunni jooksul 6 mg/kg iga 12 tunni järel, esimese 24 tunni (küllastusannus) jooksul Annus pärast esimest 24 tundi (säilitusannus) 4 mg/kg kaks korda ööpäevas

Sõltuvalt teie reageerimisest ravile võib arst vähendada annust kuni 3 mg/kg kaks korda ööpäevas. Arst võib otsustada teie annust vähendada, kui teil on kerge kuni mõõdukas maksatsirroos.

Kasutamine lastel ja noorukitel Soovitatav annus lastele ja noorukitele on järgmine. Annus esimese 24 tunni 9 mg/kg iga 12 tunni järel, 6 mg/kg iga 12 tunni järel, esimese jooksul (küllastusannus) esimese 24 tunni jooksul 24 tunni jooksul Annus pärast esimest 8 mg/kg kaks korda ööpäevas 4 mg/kg kaks korda ööpäevas 24 tundi (säilitusannus)

Sõltuvalt teie ravivastusest võib teie arst ööpäevast annust suurendada või vähendada.

Vedida infusioonilahuse pulber lahustatakse ja lahjendatakse vajaliku kontsentratsiooni saamiseks haigla apteekri või meditsiiniõe poolt (vt käesoleva infolehe lõpus toodud informatsiooni).

Ravim manustatakse teile intravenoosse infusioonina (veeni) maksimaalse kiirusega 3 mg/kg tunnis 1...3 tunni vältel.

Kui teil või teie lapsel kasutatakse Vedidat seeninfektsioonide vältimise eesmärgil, võib arst lõpetada Vedida kasutamise, kui teil või teie lapsel tekivad raviga seotud kõrvaltoimed.

Kui Vedida annus unustatakse manustada

Kuna ravimit antakse teile hoolika meditsiinilise järelevalve all, on annuse vahelejäämine ebatõenäoline. Teatage siiski oma arstile või apteekrile, kui te arvate, et annus on jäänud manustamata.

Kui te lõpetate Vedida kasutamise Vorikonasooli kasutamine jätkub nii kaua, kuni arst otsustab. Siiski ei tohi ravi Vedida infusioonilahuse pulbriga kesta üle 6 kuu. Nõrgenenud immuunsüsteemiga või raskete infektsioonidega patsientidel võib osutuda vajalikuks pikaajaline ravi, et vältida infektsiooni taastumist. Infusioonilahuse kasutamiselt võib üle minna tablettide võtmisele niipea, kui teie olukord on paranenud. Kui arst otsustab vorikonasooli ravi lõpetada, ei tohiks teil tekkida mingeid kõrvaltoimeid.

Kui teil on lisaküsimusi selle ravimi kasutamise kohta, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega.

4. Võimalikud kõrvaltoimed

Nagu kõik ravimid, võib ka see ravim põhjustada kõrvaltoimeid, kuigi kõigil neid ei teki.

Võimalikud kõrvaltoimed on tõenäoliselt kerged ja ajutise iseloomuga. Mõned kõrvaltoimed võivad siiski olla rasked ja vajada arstiabi.

Tõsised kõrvaltoimed – lõpetage Vedida kasutamine ja pöörduge kohe arsti poole

• Lööve.
• Kollatõbi, muutused maksatalitlust peegeldavates vereanalüüsides.
• Pankreatiit (kõhunäärmepõletik).

Teised kõrvaltoimed Väga sage: võivad tekkida rohkem kui ühel inimesel 10-st

• Nägemiskahjustused (nägemishäired, sealhulgas nägemise hägustumine, muutused värvide

nägemises, valguse ebanormaalne talumatus, värvipimedus, silma kahjustus, halo nägemine, kanapimedus, kõikuv nägemine, sädemete nägemine, aura nägemine, nägemisteravuse vähenemine, nägemise eredus, tavalise vaatevälja osaline kadumine, laigud silmade ees).

• Palavik.
• Lööve.
• Iiveldus, oksendamine, kõhulahtisus.
• Peavalu.
• Käte ja jalgade tursed.
• Kõhuvalu.
• Hingamisraskused.
• Maksaensüümide aktiivsuse tõus.

Sage: võivad tekkida kuni ühel inimesel 10-st

• Ninakõrvalkoobaste põletik, igemepõletik, külmavärinad, nõrkus.
• Teatud tüüpi punaste (mõnikord seoses immuunsusega) ja/või valgete vererakkude (mõnikord

koos palavikuga) arvu vähenemine, sealhulgas raskekujuline; vere hüübimist soodustavate vererakkude, mida nimetatakse vereliistakuteks, arvu vähenemine.

• Vere suhkru-, kaaliumi- ja naatriumisisalduse vähenemine.
• Ärevus, depressioon, segasus, ärritatus, unetus, hallutsinatsioonid.
• Krambihood, värisemine või tahtmatud lihasliigutused, surin või ebanormaalsed nahaaistingud,

lihastoonuse tõus, unisus, pearinglus.

• Silmasisene verejooks.
• Südame rütmihäired, sh väga kiire südame löögisagedus, väga aeglane südame löögisagedus,

minestamine.

• Madal vererõhk, veenipõletik (võib olla seotud verehüüvete moodustumisega).
• Äge hingamisraskus, valu rindkeres, näo (suu, huulte ja silmaümbruse) turse, vedeliku

kogunemine kopsudesse.

• Kõhukinnisus, seedehäired, huulte põletik.
• Kollatõbi, maksapõletik ja maksakahjustus.
• Nahalööve, mis võib põhjustada raskekujulist villide teket ja naha koorumist, mida iseloomustab

lame, punane nahapiirkond, mis on kaetud väikeste liituvate muhkudega, nahapunetus.

• Kihelus.
• Juuste väljalangemine.
• Seljavalu.
• Neerupuudulikkus, vere esinemine uriinis, muutused neerufunktsiooni peegeldavates

vereanalüüsides.

• Päikesepõletus või raske nahareaktsioon pärast valguse või päikese käes viibimist.
• Nahavähk.

Aeg-ajalt: võivad tekkida kuni ühel inimesel 100-st

• Gripitaolised sümptomid, seedetrakti ärritus ja põletik, seedetrakti põletik, mis põhjustab

antibiootikumidega seotud kõhulahtisust, lümfisoonte põletik.

• Kõhuõõne siseseina ja elundeid katva õhukese koe põletik.
• Lümfinäärmete suurenemine (võib mõnikord olla valulik), luuüdihäire, eosinofiilide arvu

suurenemine.

• Neerupealiste funktsiooni pärssimine, kilpnäärme alatalitlus.
• Ajufunktsiooni häired, Parkinsoni tõvele omased sümptomid, närvikahjustus, mis põhjustab käte

või jalgade tuimust, valu, torkimis- või põletustunnet.

• Tasakaalu- või koordinatsioonihäired.
• Ajuturse.
• Topeltnägemine, rasked silmahaigused, sh silmade ning silmalaugude valu ja põletik, ebatavalised

silmaliigutused, nägemisnärvi kahjustus, mis põhjustab nägemiskahjustust, pimetähni turse.

• Puutetundlikkuse vähenemine.
• Maitsetundlikkuse häired.
• Kuulmislangus, helin kõrvus, peapööritus.
• Teatud siseelundite põletik, nagu kõhunäärme- ja kaksteistsõrmiksoolepõletik, keele turse ja

põletik.

• Maksa suurenemine, maksapuudulikkus, sapipõie haigus, sapikivid.
• Liigesepõletik, nahaaluste veenide põletik (mis võib olla seotud verehüüvete moodustumisega).
• Neerupõletik, valkude esinemine uriinis, neerukahjustus.
• Väga kiire südame löögisagedus või südamelöökide vahelejäämine, mõnikord ebakorrapäraste

elektriliste impulssidega.

• Häired elektrokardiogrammis (EKG).
• Vere kolesteroolisisalduse suurenemine, vere uureasisalduse suurenemine.
• Allergilised nahareaktsioonid (mõnikord tõsised), sh eluohtlik nahaseisund, mis põhjustab eriti

suus, nahal ja limaskestadel valulikke ville ja haavandeid, nahapõletik, nõgestõbi, nahapunetus ja - ärritus, punased või lillad laigud nahal, mida võib põhjustada vereliistakute väike arv, ekseem.

• Infusioonikoha reaktsioon.
• Allergiline reaktsioon või liiga tugev immuunvastus.
• Luud ümbritseva koe põletik.

Harv: võivad tekkida kuni ühel inimesel 1000-st

• Kilpnäärme ületalitlus.
• Ajufunktsiooni halvenemine, mis on maksahaiguse raskeks tüsistuseks.
• Nägemisnärvi enamike kiudude kadumine, silma sarvkesta hägustumine, silmade tahtmatud

liigutused.

• Villiline valgustundlikkus.
• Häire, mille puhul organismi immuunsüsteem ründab perifeerse närvisüsteemi teatud osa.
• Südame rütmihäired või juhteteede häired (mõnikord eluohtlikud).
• Eluohtlik allergiline reaktsioon.
• Vere hüübimishäired.
• Allergilised nahareaktsioonid (mõnikord rasked), sh naha, nahaaluskoe, limaskestade ja

limaskestaaluste kudede kiirelt tekkiv turse (ödeem), sügelevad või valusad paksud, punased

nahalaigud koos hõbedase nahaketendusega, naha ja limaskestade ärritus, eluohtlik nahaseisund, mis põhjustab naha väliskihi koorumist suurte laikudena alumiste nahakihtide küljest.

• Väikesed kuivad ketendavad nahalaigud, mõnikord paksenenud, oga- või sarvekujulise osaga.

Teadmata esinemissagedusega kõrvaltoimed

• Tedretähnid ja pigmendilaigud.

Muud olulised kõrvaltoimed, mille sagedus on teadmata, kuid millest tuleb kohe arstile teatada

• Punased, ketendavad laigud või ringikujulised nahakahjustused, mis võivad olla naha

erütematoosseks luupuseks nimetatava autoimmuunse haiguse haigusnähud.

Harva on vorikonasooli ravi ajal esinenud intravenoosse infusiooniga seonduvaid reaktsioone (sealhulgas nahaõhetus, palavik, higistamine, südame löögisageduse sagenemine ja hingeldus). Sel puhul võib arst infusiooni peatada.

Kuna on teada, et vorikonasool mõjutab maksa ja neere, peab arst maksa ja neerude funktsioone vereanalüüside abil jälgima. Teatage arstile, kui teil esineb kõhuvalu või väljaheite konsistents on muutunud.

Vorikonasooli pikemaaegsel kasutamisel on patsientidel teatatud nahavähist.

Päikesepõletus või raske nahareaktsioon, mis tekkis pärast kokkupuudet valguse või päikesega, esines sagedamini lastel. Kui teil või teie lapsel tekivad nahakahjustused, võib arst suunata teid nahaarsti juurde, kes võib pärast konsulteerimist otsustada, et on oluline teid või teie last regulaarselt kontrollida. Lastel esines sagedamini ka maksaensüümide aktiivsuse tõusu.

Kui mõni kõrvaltoimetest püsib või põhjustab ebamugavust, teatage oma arstile.

Kõrvaltoimetest teatamine Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Kõrvaltoimetest võite ka ise teatada www.ravimiamet.ee kaudu. Teatades aitate saada rohkem infot ravimi ohutusest.

5. Kuidas Vedidat säilitada

Hoidke seda ravimit laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas. Ärge kasutage seda ravimit pärast kõlblikkusaega, mis on märgitud sildil pärast „EXP“. Kõlblikkusaeg viitab selle kuu viimasele päevale.

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel temperatuuri eritingimusi. Hoida originaalpakendis, valguse eest kaitstult. Mikrobioloogilise saastatuse vältimiseks tuleb ravim kohe ära kasutada. Kui ravimit ei kasutata kohe, vastutab selle säilitamisaja ja –tingimuste eest kasutaja ja need ei tohiks olla pikemad kui 24 tundi temperatuuril 2 °C...8 °C (külmkapis), välja arvatud juhul, kui manustamiskõlblikuks muutmine on toimunud kontrollitud ja valideeritud aseptilistes tingimustes. Keemilis-füüsikaline stabiilsus on tõestatud 24 tunni vältel temperatuuril 2 °C...8 °C.

Ärge visake ravimeid kanalisatsiooni ega olmejäätmete hulka. Küsige oma apteekrilt, kuidas hävitada ravimeid, mida te enam ei kasuta. Need meetmed aitavad kaitsta keskkonda.

6. Pakendi sisu ja muu teave

Mida Vedida sisaldab

• Toimeaine on vorikonasool. Üks viaal sisaldab 200 mg vorikonasooli.
• Teine koostisosa on Betadex sulfobutüüleeter-naatrium.

Kuidas Vedida välja näeb ja pakendi sisu Valge kuni valkjas külmkuivatatud pulber või kook. Manustamiskõlbliku ravimi pH on 4,0...6,8. Lahuse osmolaalsus pärast manustamiskõlblikuks muutmist on 400...550 mOsmol/kg.

Ühes pakendis on üks 50 ml värvitu I tüüpi klaasviaal bromobutüülist kummikorgi ja alumiiniumist turvakraega, millel on sinisest plastist flip-off kork.

Müügiloa hoidja ja tootja Müügiloa hoidja Medochemie Ltd 1-10 Konstantinoupoleos street 3011 Limassol Küpros

Tootja ELPEN Pharmaceutical Co., Inc. 95, Marathonos Ave., Pikermi 19009 Attica, Kreeka

Lisaküsimuste tekkimisel selle ravimi kohta pöörduge palun müügiloa hoidja kohaliku esindaja poole: OÜ Pharmax Group Lelle 24 11318 Tallinn Tel: 56500840 See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

Infoleht on viimati uuendatud jaanuaris 2026.

------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Järgmine teave on ainult tervishoiutöötajatele.

Manustamiskõlblikuks muutmine ja lahjendamine Pulber muudetakse manustamiskõlblikuks kas 19 ml süsteveega või 19 ml 0,9%-lise (9 mg/ml) naatriumkloriidi infusioonilahusega, saades 20 ml selget kontsentreeritud lahust, mis sisaldab 10 mg/ml vorikonasooli. Vorikonasooli viaali ei tohi kasutada, kui vaakum ei tõmba lahjendusvedelikku viaali. Lahustamiseks on soovitatav kasutada standardset 20 ml (mitteautomaatset) süstalt, kindlustamaks, et kogu vajalik süstevee (19 ml) või 0,9%-lise (9 mg/ml) naatriumkloriidi infusioonilahuse kogus mahuks süstlasse. See ravim on mõeldud koheseks kasutamiseks ja mingil põhjusel kasutamata jäänud lahus tuleb hävitada. Kasutada tohib üksnes ilma nähtavate osakesteta selget lahust. Enne manustamist lahjendatakse vajalik hulk infusioonilahuse kontsentraati sobiva infusioonilahusega (vt tabel allpool), et vorikonasooli lõplik kontsentratsioon oleks 0,5...5 mg/ml.

Manustamiskõlblikus muudetud lahust võib lahjendada järgmiste lahustega.

• Naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%) süstelahus
• Naatriumlaktaadi intravenoosne infusioonilahus

• 5% glükoosi ja Ringeri laktaadi intravenoosne infusioonilahus
• 5% glükoosi ja 0,45% naatriumkloriidi intravenoosne infusioonilahus
• 5% glükoosi intravenoosne infusioonilahus
• 5% glükoosilahus 20 mEq kaaliumkloriidi intravenoosne infusioonilahus

• 0,45% naatriumkloriidi intravenoosne infusioonilahus
• 5% glükoosi ja 0,9% naatriumkloriidi intravenoosne infusioonilahus

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

Vorikonasooli 10 mg/ml kontsentraadi vajalik maht Kehakaal (kg) Vorikonasooli kontsentraadi (10 mg/ml) maht, mis on vajalik alltoodud annuste jaoks Annus Annus Annus Annus Annus 3 mg/kg 4 mg/kg 6 mg/kg 8 mg/kg 9 mg/kg (viaalide arv) (viaalide arv) (viaalide arv) (viaalide arv) (viaalide arv) 10 - 4,0 ml (1) - 8,0 ml (1) 9,0 ml (1) 15 - 6,0 ml (1) - 12,0 ml (1) 13,5 ml (1) 20 - 8,0 ml (1) - 16,0 ml (1) 18,0 ml (1) 25 - 10,0 ml (1) - 20,0 ml (1) 22,5 ml (2) 30 9,0 ml (1) 12,0 ml (1) 18,0 ml (1) 24,0 ml (2) 27,0 ml (2) 35 10,5 ml (1) 14,0 ml (1) 21,0 ml (2) 28,0 ml (2) 31,5 ml (2) 40 12,0 ml (1) 16,0 ml (1) 24,0 ml (2) 32,0 ml (2) 36,0 ml (2) 45 13,5 ml (1) 18,0 ml (1) 27,0 ml (2) 36,0 ml (2) 40,5 ml (3) 50 15,0 ml (1) 20,0 ml (1) 30,0 ml (2) 40,0 ml (2) 45,0 ml (3) 55 16,5 ml (1) 22,0 ml (2) 33,0 ml (2) 44,0 ml (3) 49,5 ml (3) 60 18,0 ml (1) 24,0 ml (2) 36,0 ml (2) 48,0 ml (3) 54,0 ml (3) 65 19,5 ml (1) 26,0 ml (2) 39,0 ml (2) 52,0 ml (3) 58,5 ml (3) 70 21,0 ml (2) 28,0 ml (2) 42,0 ml (3) - - 75 22,5 ml (2) 30,0 ml (2) 45,0 ml (3) - - 80 24,0 ml (2) 32,0 ml (2) 48,0 ml (3) - - 85 25,5 ml (2) 34,0 ml (2) 51,0 ml (3) - - 90 27,0 ml (2) 36,0 ml (2) 54,0 ml (3) - - 95 28,5 ml (2) 38,0 ml (2) 57,0 ml (3) - - 100 30,0 ml (2) 40,0 ml (2) 60,0 ml (3) - -

Sobimatus Vorikonasooli ei tohi infundeerida samasse voolikusse või kanüüli samaaegselt teiste intravenoossete ravimitega. Infusioonikotti tuleb kontrollida, et veenduda kogu infusioonilahuse manustamises patsiendile. Kui vorikonasooli infusioon on lõppenud, võib voolikut kasutada teiste intravenoossete ravimite manustamiseks.

Verepreparaadid ja elektrolüütide kontsentreeritud lühiajalised infusioonilahused Elektrolüütide tasakaalu häired, nagu hüpokaleemia, hüpomagneseemia ja hüpokaltseemia, tuleb korrigeerida enne vorikonasooliga ravi alustamist. Vorikonasooli ei tohi manustada samaaegselt koos ükskõik milliste verepreparaatide või elektrolüütide kontsentreeritud lühiajaliste infusioonilahustega, isegi kui kaks infusiooni manustatakse erinevates voolikutes.

Täielik parenteraalne toitmine: Täielikku parenteraalset toitmist (total parenteral nutrition, TPN) ei pea vorikonasooli kasutamise ajal katkestama, kuid seda tuleb infundeerida eraldi vooliku kaudu. Mitme valendikuga kateetri kaudu infundeerimisel tuleb TPN-i manustada teisest pordist kui vorikonasooli. Vorikonasooli ei tohi lahjendada 4,2% naatriumbikarbonaadi infusiooniga. Vorikonasooli sobivust teiste naatriumbikarbonaadi kontsentratsioonidega ei ole uuritud.

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Vedida, 200 mg infusioonilahuse pulber

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks viaal sisaldab 200 mg vorikonasooli. Pärast manustamiskõlblikuks muutmist sisaldab üks milliliiter 10 mg vorikonasooli. Pärast kontsentraadi valmistamist on vajalik edasine lahjendamine enne manustamist.

INN: Voriconazolum

Teadaolevat toimet omavad abiained: naatrium (ligikaudu 222 mg viaali kohta) ja sulfobutüüleeter-β- tsüklodekstriin (SBE-β-CD) (ligikaudu 3200 mg viaali kohta). Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Infusioonilahuse pulber.

Valge kuni valkjas külmkuivatatud pulber või kook. Manustamiskõlbliku lahuse pH on 4,0...6,8. Lahuse osmolaalsus pärast manustamiskõlblikuks muutmist on 400...550mOsmol/kg.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Vorikonasool on laia toimespektriga triasooli tüüpi seentevastane ravim, mis on näidustatud täiskasvanutele ja lastele vanuses 2 aastat ja vanemad järgmistel juhtudel. − Invasiivse aspergilloosi ravi. − Kandideemia ravi mitteneutropeenilistel patsientidel. − Flukonasoolile resistentsete tõsiste invasiivsete Candida–infektsioonide ravi (sealhulgas C. krusei poolt põhjustatud infektsioonid). − Scedosporium spp. ja Fusarium spp. poolt põhjustatud tõsiste seeninfektsioonide ravi.

Vorikonasooli tuleb eelkõige kasutada patsientidel, kellel on progresseeruvad ja eluohtlikud infektsioonid.

Invasiivsete seeninfektsioonide profülaktika kõrge riskiga allogeense vereloome tüvirakkude siirikuga patsientidel.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine Enne ravi alustamist ja ravi ajal vorikonasooliga tuleb jälgida ja vajadusel korrigeerida elektrolüütide häired, nagu hüpokaleemia, hüpomagneseemia ja hüpokaltseemia (vt lõik4.4). Vorikonasooli soovitatav infundeerimise kiirus on 3 mg/kg tunnis, manustatuna 1...3 tunni vältel. Vorikonasool on saadaval ka 50 mg ja 200 mg õhukese polümeerikattega tablettidena.

Ravi Täiskasvanud Ravi vorikonasooliga alustatakse kas intravenoosse või suukaudse küllastusannusega, et saavutada juba esimesel ravipäeval plasma püsikontsentratsiooni staadiumile lähedane vorikonasooli kontsentratsioon veres. Arvestades preparaadi kõrget suukaudset biosaadavust (96%; vt lõik 5.2) võib kliinilise vajaduse korral alati üle minna intravenoosselt manustamiselt suukaudsele või vastupidi.

Täpsemad juhised soovitatavate annuste kohta on toodud alljärgnevas tabelis Küllastusannus 6 mg/kg iga 12 tunni 400 mg iga 12 tunni 200 mg iga 12 tunni (esimesed 24 tundi) järel järel järel Säilitusannus (pärast 4 mg/kg kaks korda 200 mg kaks korda 100 mg kaks korda esimest 24 tundi) ööpäevas ööpäevas ööpäevas *Kehtib samuti patsientide kohta vanuses 15 aastat ja üle selle.

Ravi kestus Ravi kestus peab olema võimalikult lühike, sõltuvalt patsiendi kliinilisest ja mükoloogilisest ravivastusest. Vorikonasooli pikaajaline kasutamine, rohkem kui 180 päeva jooksul (6 kuud), nõuab riski/kasu suhte hoolikat hindamist (vt lõigud 4.4 ja 5.1).

Annuse kohandamine täiskasvanutel Juhul, kui patsient ei talu intravenoosset ravi annuses 4 mg/kg kaks korda ööpäevas, vähendatakse annust 3 mg/kg-ni kaks korda ööpäevas. Ebapiisava raviefekti korral võib suukaudsel manustamisel säilitusannust suurendada 300 mg-ni kaks korda ööpäevas. Alla 40 kg kaaluvatel patsientidel võib suukaudset säilitusannust suurenda 150 mg-ni kaks korda ööpäevas. Juhul, kui patsient ei talu ravi nii suure annusega, vähendatakse ööpäevaseid annuseid järk-järgult 50 mg kaupa kuni säilitusannuseni 200 mg kaks korda ööpäevas (või 100 mg-ni kaks korda ööpäevas alla 40 kg kaaluvatel patsientidel). Profülaktilise kasutamise kohta, vt allpool.

Lapsed Lapsed (2...12-aastased) ja väikese kehakaaluga noorukid (12...14-aastased ja < 50 kg) Vorikonasooli tuleb noorukitele manustada nii nagu lastele, kuna noorukitel metaboliseerub vorikonasool sarnasemalt lastele kui täiskasvanutele.

Soovitatav annustamisskeem on järgmine Küllastusannus 9 mg/kg iga 12 tunni järel Ei ole soovitatav (esimesed 24 tundi) Säilitusannus (pärast 8 mg/kg kaks korda 9 mg/kg kaks korda ööpäevas (maksimaalne esimest 24 tundi) ööpäevas annus 350 mg kaks korda ööpäevas) Märkus. Põhineb populatsiooni farmakokineetilisel analüüsil 112 immuunpuudulikkusega lapsel vanuses 2...< 12 aastat ja 26 immuunpuudulikkusega noorukil vanuses 12...< 17 aastat.

On soovitatav alustada ravi intravenoosse annustamisskeemiga ning suukaudset annustamist tuleks kaaluda alles pärast märgatavat kliinilist paranemist. Tuleb tähele panna, et intravenoosse annuse 8 mg/kg puhul on vorikonasooli toime ligikaudu 2 korda suurem kui suukaudse annuse 9 mg/kg puhul. Kõik teised noorukid (12...14-aastased ja ≥ 50 kg; 15...17-aastased, sõltumata kehakaalust) Vorikonasooli tuleb manustada nagu täiskasvanutele.

Annuse kohandamine [lapsed (2...< 12-aastased) ja väikese kehakaaluga noorukid (12...14-aastased ja < 50kg)] Ebapiisava ravivastuse korral võib intravenoosset annust suurendada järk-järgult 1 mg/kg kaupa. Ravi talumatuse korral vähendada patsiendil intravenoosset annust järk-järgult 1 mg/kg kaupa. Kasutamist maksa- või neerupuudulikkusega 2...< 12-aastastel lastel ei ole uuritud (vt lõigud 4.8 ja 5.2).

Alla 2-aastased lapsed Vorikonasooli ohutust ja efektiivsust alla 2-aastastel lastel ei ole tõestatud. Praegu saadaolevaid andmeid on kirjeldatud lõikudes 4.8 ja 5.1, kuid annustamissoovitusi ei ole võimalik anda.

Profülaktika täiskasvanutel ja lastel Profülaktikat tuleb alustada siirdamise päeval ning ravimit võib manustada kuni 100 päeva. Profülaktika peab sõltuvalt invasiivse seeninfektsiooni riskist, mis tehakse kindlaks neutropeenia või immunosupressiooni alusel, olema nii lühike kui võimalik. Seda võib jätkata kuni 180 päeva pärast siirdamist ainult juhul, kui immunosupressioon või siirik-peremehe-vastu haigus (graft versus host disease, GvHD) püsib (vt lõik 5.1).

Annustamine Profülaktikaks soovitatav annustamisrežiim on sama, mis vastavates vanuserühmades. Vt eespool olevaid ravisoovituse tabeleid.

Profülaktika kestus Kliinilistes uuringutes ei ole vorikonasooli ohutust ja efektiivsust üle 180 päeva kestva manustamise korral piisavalt hinnatud. Vorikonasooli profülaktiline kasutamine rohkem kui 180 päeva jooksul (6 kuud) nõuab kasu-riski suhte hoolikat hindamist (vt lõigud 4.4 ja 5.1).

Järgnevad juhised kehtivad nii ravile kui profülaktikale Annuse kohandamine Profülaktilisel kasutamisel ei ole annuse kohandamine toime puudumisel või raviga seotud kõrvaltoimete korral soovitatav. Raviga seotud kõrvaltoimete korral peab kaaluma vorikonasooliga ravi lõpetamist ja teiste seenevastaste ravimite kasutamist (vt lõigud 4.4 ja 4.8).

Annuse kohandamine samaaegse manustamise korral Kui vorikonasooli säilitusannust suurendatakse intravenoossel manustamisel 5 mg/kg-ni kaks korda ööpäevas, võib jätkata rifabutiini või fenütoiini kasutamist koos vorikonasooliga (vt lõigud 4.4 ja 4.5). Efavirensit võib manustada koos vorikonasooliga, kui vorikonasooli säilitusannust suurendatakse 400 mg-ni iga 12 tunni järel ja efavirensi annust vähendatakse 50% võrra, st 300 mg-ni üks kord ööpäevas. Ravi lõpetamisel vorikonasooliga tuleb algne efavirensi annus taastada (vt lõigud 4.4 ja 4.5). Eakad Eakatel patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik (vt lõik 5.2).

Neerukahjustus Mõõduka kuni raske neerufunktsiooni langusega patsientidel (kreatiniini kliirens < 50 ml/min) võib organismis kuhjuda intravenoosses ravimvormis kasutatav vehiikel SBECD. Nimetatud patsientidel tuleb kasutada suukaudset vorikonasooli, välja arvatud juhul, kui intravenoossest manustamisest saadav potentsiaalne kasu kaalub üles sellega seotud võimalikud ohud. Viimasel juhul tuleb hoolikalt jälgida seerumi kreatiniinisisaldust ja selle suurenemisel tuleb tõsiselt kaaluda suukaudsele manustamisele ülemineku vajadust (vt lõik 5.2). Vorikonasool on hemodialüüsitav kliirensiga 121 ml/min. 4-tunnine hemodialüüs ei eemalda verest nii palju vorikonasooli, mis nõuaks annuse kohandamist. Intravenoosses ravimvormis kasutatav vehiikel SBECD on hemodialüüsitav kliirensiga 55 ml/min.

Maksakahjustus Kerge või mõõduka maksatsirroosiga patsientidel (Child-Pugh klassifikatsiooni A ja B klass) on soovitatav kasutada vorikonasooli standardseid küllastusannuseid, ent säilitusannust vähendada poole võrra (vt lõik 5.2). Raske maksatsirroosiga patsientidel (Child-Pugh klassifikatsiooni C klass) ei ole vorikonasooliga uuringuid tehtud. Vorikonasooli ohutuse kohta patsientidel, kellel esinevad patoloogilised maksatalitluse näitajad (aspartaadi aminotransferaas [ASAT], alaniini aminotransferaas [ALAT], aluseline fosfataas [ALP] või üldbilirubiin rohkem kui 5 korda üle normi ülemise piiri), on vähe andmeid. Vorikonasooli kasutamisel on täheldatud maksaensüümide aktiivsuse tõusu vereseerumis ja maksakahjustuse kliinilisi tunnuseid, näiteks ikterust, seetõttu tohib raske maksakahjustusega patsientidel vorikonasooli kasutada üksnes juhul, kui sellest saadav kasu ületab võimalikud ohud. Raske maksakahjustusega patsiente tuleb ravimi toksiliste toimete suhtes hoolikalt jälgida (vt lõik 4.8).

Manustamisviis Vedida vajab enne intravenoosse infusioonina manustamist manustamiskõlblikuks muutmist ja lahjendamist. Ei ole mõeldud manustamiseks boolussüstena.

Ravimpreparaadi manustamiskõlblikuks muutmise ja lahjendamise juhised vt lõik 6.6.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes. Vorikonasooli koosmanustamine on vastunäidustatud ravimitega, mis sõltuvad suuresti CYP3A4 metabolismist ja mille kõrgemad plasmakontsentratsioonid on seotud tõsiste ja/või eluohtlike reaktsioonidega (vt lõik 4.5):

• terfenadiin, astemisool;
• tsisapriid;
• pimosiid, lurasidoon;
• kinidiin;
• ivabradiin;
• tungaltera alkaloidid (ergotamiin, dihüdroergotamiin);
• siroliimus;
• naloksegool;
• tolvaptaan;
• finerenoon;
• venetoklaks: koosmanustamine venetoklaksi ravi alustamisel ja venetoklaksi annuse tiitrimisfaasis on vastunäidustatud.

Vorikonasooli koosmanustamine on vastunäidustatud ravimitega, mis indutseerivad CYP3A4 ja oluliselt vähendavad vorikonasooli plasmakontsentratsiooni:

• koosmanustamine rifampitsiini, karbamasepiini ja pikatoimeliste barbituraatidega, sh fenobarbitaali ja naistepunaga (vt lõik 4.5).
• efavirens: vorikonasooli standardannuse koosmanustamine efavirensi annusega 400 mg üks kord ööpäevas või suurema annusega on vastunäidustatud (vt lõik 4.5). Lisainformatsiooni vorikonasooli ja efavirensi väiksemate annuste koosmanustamise kohta vt lõik 4.4. ritonaviir: koosmanustamine suure annuse ritonaviiriga (400 mg ja üle selle kaks korda ööpäevas) on vastunäidustatud (vt lõik 4.5). Lisainformatsiooni ritonaviiri väiksemate annuste koosmanustamise kohta vt lõik 4.4.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Ülitundlikkus Vorikonasooli väljakirjutamisse patsientidele, kellel on teadaolev ülitundlikkus teiste asoolrühma seenevastaste preparaatide suhtes, tuleb suhtuda ettevaatusega (vt lõik 4.8).

Ravi kestus

Ravi kestus intravenoosse ravimvormiga ei tohi väldata kauem kui 6 kuud (vt lõik 5.3).

Kardiovaskulaarsed häired Vorikonasooli kasutamist on seostatud QTc intervalli pikenemisega. Harvadel juhtudel on täheldatud torsade de pointes’i tüüpi arütmiat vorikonasooliga ravitavatel patsientidel, kellel esinesid anamneesis riskitegurid, nagu kardiotoksiline kemoteraapia, kardiomüopaatia, hüpokaleemia ning samaaegselt teiste ravimite tarvitamine, mis võisid kõrvaltoime tekkimisele kaasa aidata. Vorikonasooli tuleb ettevaatlikult manustada patsientidele, kellel esinevad potentsiaalselt arütmiaeelsed seisundid, nagu nt: − kaasasündinud või omandatud QTc intervalli pikenemine; − kardiomüopaatia, eriti südamepuudulikkuse korral; − siinusbradükardia; − sümptomaatilised arütmiad; − samaaegne teadaolevalt QTc intervalli pikendavate ravimite kasutamine. Enne ravi vorikonasooliga ja ravi ajal tuleb jälgida ning vajadusel korrigeerida elektrolüütide häired, nagu hüpokaleemia, hüpomagneseemia ja hüpokaltseemia (vt lõik 4.2). Tervetel vabatahtlikel tehtud uuringus, kus uuriti ühekordsete, rohkem kui 4 korda tavalist annust ületavate vorikonasooli annuste mõju QTc intervallile, ei pikenenud intervall mitte ühelgi uuritaval üle potentsiaalselt kliiniliselt olulise (500 msek) läve (vt lõik5.1).

Infusiooniga seonduvad reaktsioonid Vorikonasooli intravenoosse ravimvormi manustamisel on täheldatud intravenoosse infundeerimisega seonduvaid reaktsioone, eelkõige nahaõhetust ja iiveldust. Sõltuvalt nende reaktsioonide raskusastmest võib vahel osutuda vajalikuks intravenoosse manustamise katkestamine (vt lõik4.8).

Hepatotoksilisus Kliinilistes uuringutes on vorikonasooli kasutamisel täheldatud tõsiseid maksareaktsioone (sealhulgas kliiniliselt väljendunud hepatiit, kolestaas ja fulminantse kuluga maksapuudulikkus, millega on kaasnenud surmajuhtumeid). Seda eelkõige patsientidel, kellel on olnud tegemist tõsiste põhihaigustega (eelkõige pahaloomulised hematoloogilised haigused). Mööduva iseloomuga maksareaktsioone, sh hepatiit ja ikterus, on täheldatud ka patsientidel, kellel muud identifitseeritavad riskifaktorid puudusid. Maksatalitluse häired on tavaliselt olnud mööduva iseloomuga, taandudes ravi katkestamisel (vt lõik4.8).

Maksafunktsiooni jälgimine Vorikonasooli saavaid patsiente tuleb maksatoksilisuse suhtes hoolikalt jälgida. Ravi alustamisel vorikonasooliga ja esimese ravikuu ajal vähemalt kord nädalas peavad kliinilised ravimeetodid hõlmama maksatalitluse laboratoorset hindamist (eelkõige ASAT ja ALAT). Ravi kestus peab olema nii lühike kui võimalik, kuid juhul, kui kasu ja riski hindamise tulemusel ravi jätkub (vt lõik 4.2), võib jälgimissagedust vähendada ühele korrale kuus, kui maksatalitluse näitajad ei ole muutunud. Kui maksatalitluse näitajad oluliselt suurenevad, peab ravi vorikonasooliga lõpetama, välja arvatud juhul, kui ravi kasu ja riski meditsiiniline hindamine õigustab ravi jätkamist sellel patsiendil. Maksafunktsiooni tuleb jälgida nii lastel kui ka täiskasvanutel.

Tõsised dermatoloogilised kõrvaltoimed

• Fototoksilisus Peale selle on vorikonasooli seostatud fototoksilisuse, sealhulgas selliste reaktsioonidega, nagu tedretähnid, lentiigod, aktiiniline keratoos ning pseudoporfüüria. Fotosensibiliseerivate ravimite (nt metotreksaat jne) samaaegsel kasutamisel võib suureneda nahareaktsioonide/toksilisuse tekkerisk. Patsientidel, kaasa arvatud lapsed, soovitatakse ravi ajal vorikonasooliga vältida kokkupuudet otsese päikesevalgusega ning kasutada kaitseriietust ja päikesekaitsekreemi, millel on kõrge päikesekaitsefaktor (sun protection factor, SPF).
• Skvamoosrakuline nahavähk (squamous cell carcinoma of the skin, SCC) Teatatud on skvamoosrakulisest nahavähist (sh naha SCC in situ ehk Boweni tõbi) ja mõne patsiendi puhul on sellele eelnenud fototoksiline reaktsioon. Fototoksiliste reaktsioonide esinemisel on vaja konsulteerida mitme valdkonna spetsialistiga, ravi vorikonasooliga lõpetada

ja kasutada alternatiivset ravi teiste seenevastaste ravimitega ning suunata patsient dermatoloogi juurde. Kui vorikonasooli kasutamist jätkatakse, siis tuleb süsteemselt ja regulaarselt teha dermatoloogilisi uuringuid, võimaldamaks vähieelsete kahjustuste varajast tuvastamist ja ravimist. Vähieelsete nahakahjustuste või skvamoosrakulise vähi tuvastamisel tuleb vorikonasooli kasutamine lõpetada (vt lõik „Pikaajaline ravi“ allpool).

• Rasked naha kõrvaltoimed

Vorikonasooli kasutamisel on teatatud rasketest naha kõrvaltoimetest (severe cutaneous adverse reactions, SCARs), sh Stevensi-Johnsoni sündroom (SJS), toksiline epidermaalne nekrolüüs (TEN) ning ravimireaktsioon eosinofiilia ja süsteemsete sümptomitega (drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms, DRESS), mis võivad olla eluohtlikud või lõppeda surmaga. Kui patsiendil tekib lööve, tuleb teda tähelepanelikult jälgida ja kahjustuse progresseerumisel ravi vorikonasooliga katkestada. Neerupealisega seotud kõrvaltoimed Asoole, sh vorikonasooli kasutavatel patsientidel on teatatud pöörduvatest neerupealise puudulikkuse juhtudest. Asoole (nii koos kortikosteroididega kui ka ilma) kasutavatel patsientidel on teatatud neerupealise puudulikkusest. Asoole ilma kortikosteroidideta kasutavatel patsientidel on neerupealise puudulikkus seotud steroidogeneesi asoolidest põhjustatud otsese inhibeerimisega. Kortikosteroide kasutavatel patsientidel võib CYP3A4 inhibiitor vorikonasool inhibeerida nende metabolismi ja põhjustada kortikosteroidide liiasust ja neerupealise supressiooni (vt lõik 4.5). Vorikonasooli koos kortikosteroididega kasutavatel patsientidel on teatatud ka Cushingi sündroomist koos sellele järgneva neerupealise puudulikkusega või ilma selleta. Vorikonasooli ja kortikosteroididega (sh inhaleeritavad kortikosteroidid, nt budesoniid, ja intranasaalsed kortikosteroidid) pikaajalist ravi saavaid patsiente tuleb tähelepanelikult jälgida neerupealise koore funktsioonihäirete suhtes nii ravi ajal vorikonasooliga kui ka pärast ravi lõpetamist (vt lõik 4.5). Patsiente tuleb juhendada, et Cushingi sündroomi või neerupealise puudulikkuse nähtude ja sümptomite tekkimise korral peab kohe arsti poole pöörduma.

Pikaajaline ravi Pikaajaline kasutamine (ravi või profülaktika ajal) rohkem kui 180 päeva jooksul (6 kuud) nõuab riski/kasu suhte hoolikat hindamist ning seetõttu peaksid arstid kaaluma vorikonasooli kasutamise piiramist (vt lõigud 4.2 ja 5.1). Pikaajalisel ravil vorikonasooliga on teatatud skvamoosrakulisest nahavähist (SCC), (sh naha SCC in situ ehk Boweni tõbi) (vt lõik 4.8). Siirdamise läbinud patsientidel on teatatud mitteinfektsioossest periostiidist koos suurenenud fluoriidi- ja aluselise fosfataasi sisaldusega. Kui patsiendil tekivad skeletivalud ja ilmnevad periostiidiga sobivad radioloogilised leiud, tuleb pärast konsulteerimist mitme valdkonna spetsialistiga kaaluda vorikonasooliga ravi katkestamist (vt lõik 4.8).

Nägemisega seotud kõrvaltoimed Teatatud on pikaajalistest kõrvaltoimetest nägemisele, sealhulgas ähmane nägemine, nägemisnärvi põletik ja papillödeem (vt lõik4.8).

Renaalsed kõrvaltoimed Raskes üldseisundis patsientidel on vorikonasooliga ravi ajal täheldatud ägedat neerupuudulikkust. Sageli saavad vorikonasooliga ravitavad patsiendid paralleelselt ka nefrotoksilisi ravimeid ja neil võib esineda kaasuvaid haigusseisundeid, mis võivad viia neerufunktsiooni langusele (vt lõik4.8). Neerufunktsiooni jälgimine Neerufunktsiooni kahjustuse tekke võimaluse tõttu tuleb patsiente jälgida, sealhulgas kontrollida neerufunktsiooni kajastavaid laboratoorseid näitajaid, eelkõige seerumi kreatiniinisisaldust.

Pankrease funktsiooni jälgimine Patsiente, eriti lapsi, kellel esinevad ägeda pankreatiidi riskitegurid (näiteks hiljutine keemiaravi või vereloome tüvirakkude siirdamine), tuleb vorikonasooli ravi ajal hoolikalt jälgida. Sellises kliinilises olukorras võib kaaluda amülaasi või lipaasi aktiivsuse jälgimist seerumis.

Lapsed Efektiivsus ja ohutus alla 2-aastastel lastel ei ole tõestatud (vt lõigud 4.8 ja 5.1). Vorikonasool on näidustatud kaheaastastel või vanematel lastel. Lastel täheldati maksaensüümide aktiivsuse tõusu sagedamini (vt lõik 4.8). Maksafunktsiooni tuleb jälgida nii lastel kui ka täiskasvanutel. Suukaudne biosaadavus võib olla piiratud 2...< 12-aastastel lastel, kellel on malabsorptsioon ja oma vanuse kohta väga väike kehakaal. Sellisel juhul soovitatakse vorikonasooli manustada intravenoosselt.

• Tõsised dermatoloogilised kõrvaltoimed (kaasa arvatud SCC) Fototoksiliste reaktsioonide sagedus on suurem lastel. Kuna on teatatud skvamoosrakulise vähi esinemise sagenemisest, on selles patsiendirühmas õigustatud rangemate päiksekaitsemeetmete kasutamine. Lastel, kellel esinevad fototoksilised kahjustused, nagu pigmendilaigud või tedretähnid, on soovitatav päikese vältimine ja dermatoloogiline jälgimine ka pärast ravi katkestamist.

Profülaktika Raviga seotud kõrvaltoimete korral (hepatotoksilisus, rasked nahareaktsioonid, sh fototoksilisus, ja skvamoosrakuline vähk, rasked või pikaajalised nägemishäired ning periostiit) tuleb kaaluda vorikonasooliga ravi lõpetamist ja muude seenevastaste ravimite kasutamist.

Fenütoiin (CYP2C9 substraat ja tugev CYP450 indutseerija) Fenütoiini kasutamisel koos vorikonasooliga on soovitatav hoolikalt jälgida fenütoiini plasmasisaldust. Fenütoiini ja vorikonasooli kooskasutamist tuleb vältida, välja arvatud juhul, kui kasu ületab võimalikud ohud (vt lõik4.5).

Efavirens (CYP450 indutseerija; CYP3A4 inhibiitor ja substraat) Vorikonasooli samaaegsel kasutamisel koos efavirensiga tuleb vorikonasooli annust suurendada 400 mg-ni iga 12 tunni järel ja efavirensi annust vähendada 300 mg-ni iga 24 tunni järel (vt lõigud 4.2, 4.3 ja 4.5).

Glasdegiib (CYP3A4 substraat) Vorikonasooli samaaegsel kasutamisel võib eeldada glasdegiibi kontsentratsiooni suurenemist plasmas ja QTc pikenemise riski suurenemist (vt lõik 4.5). Kui kooskasutamist ei ole võimalik vältida, on soovitatav sageli EKG-d jälgida.

Türosiini kinaasi inhibiitorid (CYP3A4 substraat) Vorikonasooli samaaegsel kasutamisel CYP3A4 vahendusel metaboliseeritavate türosiini kinaasi inhibiitoritega võib eeldada türosiini kinaasi inhibiitori kontsentratsiooni suurenemist plasmas ja kõrvaltoimete riski suurenemist. Kui kooskasutamist ei ole võimalik vältida, on soovitatav türosiini kinaasi inhibiitori annust vähendada ja patsienti kliiniliselt hoolikalt jälgida (vt lõik 4.5).

Rifabutiin (tugev CYP450 indutseerija) Rifabutiini kasutamisel koos vorikonasooliga on soovitatav hoolikalt jälgida vere vormelementide sisaldust ja rifabutiinist tingitud võimalikke kõrvaltoimeid (näiteks uveiit). Rifabutiini ja vorikonasooli kooskasutamist tuleb vältida, välja arvatud juhul, kui sellest saadav kasu ületab võimalikud ohud (vt lõik4.5). Ritonaviir (tugev CYP450 indutseerija; CYP3A4 inhibiitor ja substraat) Vorikonasooli manustamist koos väikese annuse ritonaviiriga (100 mg kaks korda ööpäevas) tuleb vältida, kui just patsiendi kasu/riski suhte hindamine ei õigusta vorikonasooli kasutamist (vt lõigud 4.3 ja 4.5).

Everoliimus (CYP3A4 substraat, P-gp substraat) Vorikonasooli ja everoliimuse kooskasutamine ei ole soovitatav, kuna vorikonasool võib märgatavalt suurendada everoliimuse kontsentratsiooni. Olemasolevad piiratud andmed ei luba anda annustamissoovitusi (vt lõik 4.5).

Metadoon (CYP3A4 substraat)

Samaaegsel kasutamisel koos vorikonasooliga on soovitatav metadooniga seotud kõrvaltoimete ja toksilisuse, sealhulgas QTc-intervalli pikenemine, sage jälgimine, sest metadooni kontsentratsioonid suurenesid vorikonasooli samaaegse manustamise järgselt. Vajalikuks võib osutuda metadooni annuse vähendamine (vt lõik 4.5).

Lühitoimelised opiaadid (CYP3A4 substraat) Alfentaniili, fentanüüli ja teiste sarnase keemilise struktuuriga CYP3A4 poolt metaboliseeritavate lühitoimeliste opiaatide (näiteks sulfentaniil) kasutamisel koos vorikonasooliga tuleb kaaluda nende annuste vähendamist (vt lõik 4.5). Alfentaniili poolväärtusaeg pikenes neli korda, kui alfentaniili kasutati koos vorikonasooliga ning avaldatud sõltumatus uuringus põhjustas vorikonasooli ja fentanüüli samaaegne kasutamine fentanüüli keskmise kõveraaluse pindala (AUC ) suurenemist. Seega võib osutuda vajalikuks opiaatidega seotud kõrvaltoimete sage jälgimine (sh pikem hingamise jälgimise periood). Pikatoimelised opiaadid (CYP3A4 substraat) Oksükodooni ja teiste pikatoimeliste CYP3A4 kaudu metaboliseeritavate opiaatide (nt hüdrokodoon) annuse vähendamist tuleb kaaluda, kui neid manustatakse koos vorikonasooliga. Vajalikuks võib osutuda opiaatidega seotud kõrvaltoimete sage jälgimine (vt lõik 4.5).

Flukonasool (CYP2C9, CYP2C19 ja CYP3A4 inhibiitor) Suukaudse vorikonasooli ja suukaudse flukonasooli koosmanustamine põhjustas tervetel isikutel vorikonasooli maksimaalse kontsentratsiooni (C ) ja annustamise ajavahemiku kõveraaluse pindala (AUC) olulist suurenemist. Vorikonasooli ja flukonasooli vähendatud annust ja/või sagedust, mis τ kõrvaldaksid selle toime, ei ole kindlaks tehtud. Vorikonasooliga seotud kõrvaltoimete jälgimine on soovitatav, kui vorikonasooli kasutatakse järjestikku pärast flukonasooli kasutamist (vt lõik 4.5). Naatriumisisaldus Üks Vedida viaal sisaldab 222 mg natriumi. Ravim sisaldab 222 mg naatriumi ühes viaalis, mis on võrdne 11%-ga WHO poolt soovitatud naatriumi maksimaalsest ööpäevasest kogusest täiskasvanutel, s.o 2 g. Sulfobutüüleeter-β-tsüklodekstriin (SBE-β-CD) Ravim sisaldab 3200 mg tsüklodekstriini ühes viaalis, mis vastab ligikaudu 192 mg/kg ööpäevas. Alla 2 aasta vanustel lastel võib madalam glomerulaarfunktsioon kaitsta neeru toksilisuse eest, kuid võib tõsta tsüklodekstriinide sisaldust veres. Mõõduka kuni raske neerufunktsiooni kahjustusega patsientidel võib esineda tsüklodekstriinide kumuleerumist.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Vorikonasool metaboliseerub tsütokroom P450 isoensüümide CYP2C19, CYP2C9 ja CYP3A4 vahendusel ning pärsib ühtlasi nende aktiivsust. Nimetatud isoensüümide pärssijad või indutseerijad võivad vastavalt suurendada või vähendada vorikonasooli plasmasisaldust, samuti võib vorikonasool suurendada nende CYP450 isoensüümide poolt metaboliseeritavate ainete plasmasisaldust, eriti CYP3A4 vahendusel metaboliseeritavate ainete korral, sest vorikonasool on CYP3A4 tugev inhibiitor, siiski oleneb AUC suurenemine substraadist (vt tabel allpool).

Ravimi koostoimeuuringute ajal tervetel täiskasvanud meesisikutel (kui ei ole täpsustatud teisiti) kasutati suukaudse vorikonasooli manustamist annuses 200 mg kaks korda ööpäevas mitme annusena püsikontsentratsiooni saavutamiseni. Need tulemused kehtivad ka teiste populatsioonide ja manustamisteede korral.

Vorikonasooli tuleb ettevaatlikult manustada patsientidele, kes saavad samal ajal ravimeid, mis pikendavad teadaolevalt QTc-intervalli. Kui esineb ka võimalus, et vorikonasool suurendab CYP3A4 isoensüümide poolt metaboliseeritavate ainete (teatud antihistamiinikumid, kinidiin, tsisapriid, pimosiid ja ivabradiin) plasmakontsentratsioone, on samaaegne kasutamine vastunäidustatud (vt allpool ja lõik4.3).

Koostoimete tabel Alljärgnevas tabelis on toodud vorikonasooli ja teiste ravimite terapeutiliste klasside kaupa rühmitatud koostoimed. Noole suund iga farmakokineetilise parameetri juures põhineb geomeetrilise keskmise 90% usaldusintervallil, kus näitaja jääb vahemikku 80...125% (↔), alla selle (↓) või ületab seda (↑). Tärn (*) viitab mõlemasuunalisele koostoimele. AUC , AUC ja AUC viitavad kontsentratsioonikõvera alusele pindalale vastavalt annustamisintervalli kestel, alghetkest kuni registreeritavate mõõtmistulemusteni ja alghetkest lõpmatuseni.

Ravim Koostoime Soovitused koosmanustamisel Antatsiidid

Tsimetidiin (400 mg kaks vorikonasooli C ↑ 18% Annust ei ole vaja kohandada. korda ööpäevas) vorikonasooli AUCτ ↑ 23% [CYP450 mittespetsiifiline inhibiitor, suurendab mao pH-d] Omeprasool (40 mg üks kord omeprasooli C ↑ 116% Vorikonasooli annuse ööpäevas)* omeprasooli AUCτ ↑ 280% kohandamine ei ole soovitatav. [CYP2C19 inhibiitor, vorikonasooli C max ↑ 15% CYP2C19 ja CYP3A4 vorikonasooli AUCτ ↑ 41% Vorikonasooliga ravi alustamisel substraat] patsientidel, kes juba saavad Ranitidiin (150 mg kaks korda vorikonasooli C ja AUC τ ↔ Annust ei ole vaja kohandada. ööpäevas) [suurendab mao pH-d] Antiarütmikumid Digoksiin (0,25 mg üks digoksiini C ↔ Annust ei ole vaja kohandada. kord ööpäevas) [P-gp digoksiini AUCτ ↔ substraat] Kinidiin Kuigi vastavaid uuringuid ei ole Vastunäidustatud (vt lõik 4.3) [CYP3A4 substraat] läbi viidud, võib kinidiini Antibakteriaalsed ravimid

Flukloksatsilliin On teatatud vorikonasooli Kui vorikonasooli samaaegset [CYP450 indutseerija] kontsentratsiooni olulisest manustamist Makroliidantibiootikumid Annust ei ole vaja kohandada.

Asitromütsiin (500 mg üks vorikonasooli C ja AUCτ ↔ kord ööpäevas) Erütromütsiin (1 g kaks korda vorikonasooli C ja AUCτ ↔ ööpäevas) [CYP3A4 inhibiitor] Rifabutiin Vorikonasooli ja rifabutiini [CYP450 tugev indutseerija] samaaegset kasutamist tuleb 300 mg üks kord ööpäevas sellest saadav kasu ületab riskid. 300 mg üks kord ööpäevas suurendada 5 mg/kg-ni kaks (koosmanustatuna korda ööpäevas intravenoosse vorikonasooli annusega 350 mg või 200 mg-lt 350 mg-le kaks kaks korda ööpäevas)* max korda ööpäevas suukaudse 300 mg üks kord ööpäevas rifabutiini C ↑ 195% rifabutiini ööpäevas suukaudselt) (vt lõik (koosmanustatuna AUCτ ↑ 331% 4.2). Rifabutiini ja vorikonasooli vorikonasooli annusega 400 Võrreldes vorikonasooli koosmanustamisel on soovitatav mg kaks korda ööpäevas)* annusega 200 mg kaks korda hoolikalt jälgida kõigi vere Rifampitsiin (600 mg üks kord vorikonasooli C ↓ 93% Vastunäidustatud (vt lõik 4.3) ööpäevas) [CYP450 tugev indutseerija] Pahaloomuliste kasvajate vastased ravimid Glasdegiib Kuigi vastavaid uuringuid ei ole Kui kooskasutamist ei ole [CYP3A4 substraat] läbi viidud, suurendab võimalik vältida, on soovitatav

Tretinoiin Kuigi vastavaid uuringuid ei ole Vorikonasooliga ravi ajal ja [CYP3A4 substraat] läbi viidud, võib vorikonasool pärast selle lõpetamist on Türosiini kinaasi inhibiitorid Kuigi vastavaid uuringuid ei ole Kui kooskasutamist ei ole (sh aksitiniib, bosutiniib, läbi viidud, võib vorikonasool võimalik vältida, on kabosantiniib, tseritiniib, suurendada CYP3A4 soovitatav türosiini kinaasi kobimetiniib, dabrafeniib, vahendusel metaboliseeritavate inhibiitori annust vähendada dasatiniib, nilotiniib, türosiini kinaasi inhibiitorite ja patsienti kliiniliselt sunitiniib, ibrutiniib, kontsentratsiooni plasmas. hoolikalt jälgida (vt lõik 4.4). ribotsikliib) [CYP3A4 substraadid] Venetoklaks Kuigi vastavaid uuringuid ei ole Vorikonasooli samaaegne [CYP3A substraat] läbi viidud, suurendab manustamine on Vinka alkaloidid (sh vinkristiin Kuigi vastavaid uuringuid ei Tuleb kaaluda vinka alkaloidide ja vinblastiin) ole läbi viidud, suurendab annuste vähendamist. [CYP3A4 substraadid] vorikonasool tõenäoliselt vinka Antikoagulandid Varfariin (30 mg Protrombiiniaja Soovitatakse hoolikalt jälgida üksikannus maksimaalne pikenemine oli protrombiiniaega või koosmanustatuna 300 mg ligikaudu kahekordne. antikoagulatsiooni teisi vorikonasooliga kaks korda ööpäevas) [CYP2C9 substraat] Teised suukaudsed kumariinid läbi viidud, võib vorikonasool (sh fenprokumoon, suurendada kumariinide atsenokumarool) [CYP2C9 ja CYP3A4 substraadid] Antikonvulsandid

Karbamasepiin ja Kuigi vastavaid uuringuid ei ole Vastunäidustatud (vt lõik 4.3) pikatoimelised barbituraadid läbi viidud, vähendavad (sh fenobarbitaal, karbamasepiin ja pikatoimelised mefobarbitaal) barbituraadid tõenäoliselt [CYP450 tugevad olulisel indutseerijad] määral vorikonasooli Fenütoiin Vorikonasooli ja fenütoiini [CYP2C9 substraat ja CYP450 samaaegset kasutamist tuleb tugev indutseerija] vältida, välja arvatud juhul, kui 300 mg üks kord ööpäevas vorikonasooli C ↓ 49% Soovitatav on hoolikalt jälgida 300 mg üks kord ööpäevas fenütoiini C ↑ 67% fenütoiini (koosmanustatuna AUCτ ↑ 81% vorikonasooli annusega 400 Võrreldes vorikonasooli vorikonasooliga on lubatud, kui mg kaks korda ööpäevas)* annusega 200 mg kaks korda vorikonasooli säilitusannust Diabeedivastased ravimid Sulfonüüluuread (sh Kuigi vastavaid uuringuid ei ole Soovitatav on tähelepanelikult tolbutamiid, läbi viidud, suurendab jälgida vere glükoosisisaldust. glipisiid, gliburiid) vorikonasool tõenäoliselt Tuleb kaaluda [CYP2C9 substraadid] Seentevastased ravimid Flukonasool (200 mg üks kord vorikonasooli C ↑ 57% Vorikonasooli ja flukonasooli ööpäevas) vorikonasooli AUCτ ↑ 79% vähendatud annust ja/või [CYP2C9, CYP2C19 ja flukonasooli C -i ei ole manustamissagedust, mis selle CYP3A4 inhibiitor] kindlaks tehtud flukonasooli toime kõrvaldavad, ei ole Antihistamiinikumid Astemisool Kuigi vastavaid uuringuid ei ole Vastunäidustatud (vt lõik 4.3) [CYP3A4 substraat] läbi viidud, võib astemisooli

Terfenadiin Kuigi vastavaid uuringuid ei ole Vastunäidustatud (vt lõik 4.3) [CYP3A4 substraat] läbi viidud, võib terfenadiini HIV-vastased ravimid Indinaviir (800 mg kolm korda indinaviiri C ↔ Annust ei ole vaja kohandada. ööpäevas) indinaviiri AUCτ ↔ [CYP3A4 inhibiitor ja substraat] Ritonaviir (proteaasi inhibiitor) [CYP450 tugev indutseerija, CYP3A4 inhibiitor ja substraat] Suures annuses (400 mg kaks ritonaviiri C ja AUCτ ↔ Vorikonasooli ja suures korda ööpäevas) annuses ritonaviiri (400 mg Väikses annuses (100 mg kaks max Vorikonasooli ja väikeses korda ööpäevas)* annuses ritonaviiri (100 mg Teised HIV proteaasi Kliinilised uuringud puuduvad. Vajalikuks võib osutuda hoolikas inhibiitorid (sh In vitro uuringutes on näidatud, jälgimine ravimi toksilisuse sakvinaviir, amprenaviir ja et vorikonasool võib pärssida ja/või efektiivsuse puudumise nelfinaviir)* [CYP3A4 HIV proteaasi inhibiitorite suhtes ning annuse substraadid ja metabolismi; samuti võivad HIV kohandamine. inhibiitorid] proteaasi inhibiitorid pärssida Efavirens (mittenukleosiidne pöördtranskriptaasi inhibiitor [non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor, NNRTI]) [CYP450 indutseerija, CYP3A4 inhibiitor ja substraat] Efavirensi annus 400 mg max üks kord ööpäevas efavirensi AUCτ ↑ 44% koosmanustatuna vorikonasooli C max ↓ 61% vorikonasooli annusega vorikonasooli AUCτ ↓ 200 mg kaks korda ööpäevas* 77%

Efavirensi annus 300 mg üks efavirensi C max ↔ efavirensi lõpetamisel vorikonasooliga kord ööpäevas AUCτ ↑ 17% tuleb efavirensi algne annus koosmanustatuna taastada (vt lõigud 4.2 ja 4.4). vorikonasooli annusega 400 mg kaks korda ööpäevas* Teised NNRTI-d (sh Kliinilised uuringud puuduvad. Vajalikuks võib osutuda hoolikas delavirdiin, In vitro uuringutes on näidatud, et jälgimine ravimi toksilisuse nevirapiin)* [CYP3A4 NNRTI-d võivad pärssida ja/või efektiivsuse puudumise substraadid, vorikonasooli metabolismi, suhtes ning annuse inhibiitorid või kohandamine. CYP450 indutseerijad] Antipsühhootilised ravimid Lurasidoon Kuigi vastavaid uuringuid ei ole Vastunäidustatud (vt lõik 4.3) [CYP3A4 substraat] läbi viidud, suurendab Pimosiid Kuigi vastavaid uuringuid ei ole Vastunäidustatud (vt lõik 4.3) [CYP3A4 substraat] läbi viidud, võib pimosiidi Viirusvastased ravimid Letermoviir vorikonasooli C ↓ 39% Kui vorikonasooli ja letermoviiri [CYP2C9 ja CYP2C19 vorikonasooli AUC ↓ koosmanustamist ei ole võimalik indutseerija] 44% vältida, tuleb jälgida Bensodiasepiinid

[CYP3A4 substraadid] Tuleb kaaluda bensodiasepiinide Midasolaam (0,05 mg/kg annuste vähendamist. intravenoosne Sõltumatu uuringu avaldatud üksikannus) andmete järgi: midasolaami Midasolaam (7,5 mg Sõltumatu uuringu avaldatud suukaudne üksikannus) andmete järgi: Teised bensodiasepiinid Kuigi vastavaid uuringuid ei ole (sh triasolaam, läbi viidud, suurendab vorikonasool alprasolaam) Kardiovaskulaarsed ravimid Ivabradiin Kuigi vastavaid uuringuid ei ole Vastunäidustatud (vt lõik 4.3) [CYP3A4 substraadid] läbi viidud, võib ivabradiini Tsüstilise fibroosi transmembraanse juhtivuse regulaatori potentsiaatorid Ivakaftoor Kuigi vastavaid uuringuid ei ole Soovitatav on ivakaftoori annust [CYP3A4 substraat] läbi viidud, suurendab vähendada. Tungaltera derivaadid Tungaltera alkaloidid Kuigi vastavaid uuringuid ei ole Vastunäidustatud (vt lõik 4.3) (sh ergotamiin ja läbi viidud, suurendab dihüdroergotamiin) vorikonasool tõenäoliselt [CYP3A4 substraadid] tungaltera alkaloidide Seedetrakti motiilsust suurendavad ravimid Tsisapriid Kuigi vastavaid uuringuid ei ole Vastunäidustatud (vt lõik 4.3) [CYP3A4 substraat] läbi viidud, võib tsisapriidi

Taimsed ravimid

Liht-naistepuna Sõltumatu uuringu avaldatud Vastunäidustatud (vt lõik 4.3) [CYP450 indutseerija, P-gp andmete järgi: indutseerija] vorikonasooli AUC ↓ 59% 300 mg kolm kord ööpäevas (koosmanustatuna vorikonasooli 400 mg üksikannusega) Immunosupressandid [CYP3A4 substraadid] Tsüklosporiin (stabiilsetel Vorikonasooliga ravi alustamisel neerutransplantaadi patsientidel, kes juba saavad retsipientidel, kes saavad ravi tsüklosporiiniga, on pikaajalist ravi soovitatav tsüklosporiini annust tsüklosporiiniga) poole võrra vähendada ja Everoliimus Kuigi vastavaid uuringuid ei ole Vorikonasooli ja everoliimuse [ka P-gp substraat] läbi viidud, suurendab koosmanustamine ei ole Siroliimus (2 mg üksikannus) Sõltumatu uuringu avaldatud Vorikonasooli ja siroliimuse Takroliimus (0,1 mg/kg takroliimuse C ↑ 117% Vorikonasooliga ravi üksikannus) alustamisel patsientidel, kes

Mükofenoolhape (1 g mükofenoolhappe C ↔ Annust ei ole vaja kohandada. üksikannus) mükofenoolhappe AUC [uridiindifosfaadi (uridine diphosphate, UDP) glükuronüüli transferaasi substraat] Lipiidide sisaldust vähendavad ravimid / 3-hüdroksü-3-metüülglutarüül-koensüüm A (3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A, HMG-CoA) reduktaasi inhibiitorid Statiinid (nt lovastatiin) Kuigi vastavaid uuringuid ei ole Kui vorikonasooli ja CYP3A4 [CYP3A4 substraadid] läbi viidud, suurendab vahendusel metaboliseeritavate Mittesteroidsed selektiivsed mineralokortikoidi retseptori (MR) antagonistid Finerenoon Kuigi vastavaid uuringuid ei ole Vastunäidustatud (vt lõik 4.3) [CYP3A4 substraat] läbi viidud, suurendab Mittesteroidsed põletikuvastased ained (MSPVA-d) [CYP2C9 substraadid] Soovitatav on sage jälgimine Ibuprofeen (400 mg S-ibuprofeeni C max ↑ 20% kõrvaltoimete ja toksilisuse üksikannus) S-ibuprofeeni AUC ↑ 100% suhtes. Vajalikuks võib osutuda Diklofenak (50 mg üksikannus) max vähendamine. Opioidid Pikatoimelised opioidid Sõltumatu uuringu avaldatud Kaaluda tuleb oksükodooni [CYP3A4 substraadid] andmete järgi: ja teiste CYP3A4 vahendusel Oksükodoon (10 mg oksükodooni AUC ↑ 3,6 korda pikatoimeliste opioidide (nt üksikannus) hüdrokodooni) annuste Metadoon (32...100 mg üks R-metadooni (aktiivne) C ↑ 31% Soovitatav on sage jälgimine kord ööpäevas) [CYP3A4 metadooniga seotud substraat] kõrvaltoimete, sh QTc-

Lühitoimelised opioidid Kaaluda tuleb alfentaniili, [CYP3A4 substraadid] fentanüüli ja teiste Alfentaniil (20 μg/kg Sõltumatu uuringu ja CYP3A4 vahendusel üksikannus manustatuna koos avaldatud andmete järgi: metaboliseeritavate naloksooniga) alfentaniili AUC ↑ 6 lühitoimeliste opioidide (nt Fentanüül (5 μg/kg üksikannus) vähendamist. Soovitatav on Opioidiretseptori antagonistid Naloksegool Kuigi vastavaid uuringuid ei ole Vastunäidustatud (vt lõik 4.3) [CYP3A4 substraat] läbi viidud, suurendab Suukaudsed rasestumisvastased vahendid Suukaudsed etünüülöstradiooli C ↑ 36% Soovitatav on jälgimine rasestumisvastased vahendid* suukaudsete [CYP3A4 substraadid, rasestumisvastaste vahendite CYP2C19 inhibiitorid] ja vorikonasooliga seotud Noretisteroon/etünüülöstradioo kõrvaltoimete suhtes. l (1 mg / 0,035 mg üks kord ööpäevas) max Steroidid Kortikosteroidid Prednisoloon (60 mg prednisolooni C ↑ 11% üksikannus) Vorikonasooli ja [CYP3A4 substraat] kortikosteroididega (sh Vasopressiiniretseptori antagonistid Tolvaptaan Kuigi vastavaid uuringuid ei ole Vastunäidustatud (vt lõik 4.3) [CYP3A substraat] läbi viidud, suurendab

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus Vorikonasooli kasutamise kohta raseduse ajal ei ole piisavalt andmeid. Loomkatsed on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3). Potentsiaalne risk inimesele ei ole teada. Vorikonasooli ei tohi raseduse ajal kasutada, välja arvatud juhul, kui eeldatav kasu emale ületab selgelt võimalikud ohud lootele.

Rasestumisvõimelised naised Rasestumisvõimelised naised peavad ravi ajal vorikonasooliga alati kasutama mõnda efektiivset rasestumisvastast vahendit.

Imetamine Vorikonasooli eritumist rinnapiima ei ole uuritud. Ravi alustamisel vorikonasooliga tuleb rinnaga toitmine katkestada.

Fertiilsus Loomkatsed ei näidanud mõju fertiilsusele isastel ega emastel rottidel (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Vorikonasool mõjutab mõõdukalt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. See võib esile kutsuda ajutise iseloomuga ja mööduvaid nägemishäireid, sealhulgas nägemise ähmastumist, nägemisaistingu muutusi või selle tugevnemist ja/või fotofoobiat. Nimetatud sümptomite ilmnemisel peavad patsiendid hoiduma ohtlikest tegevustest, nagu masinatega töötamine või autojuhtimine.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte Vorikonasooli ohutusandmed täiskasvanute kohta põhinevad enam kui 2000 patsienti (sh 1603 täiskasvanud patsienti kliinilistes uuringutes) ja veel 270 profülaktikauuringutes osalenud täiskasvanud patsienti hõlmaval integreeritud ohutuse andmebaasil. Tegemist on heterogeense populatsiooniga, hõlmates hematoloogiliste kasvajatega patsiente, söögitoru kandidiaasi ja teiste ravile raskesti alluvate seeninfektsioonidega HIV positiivseid patsiente, ilma neutropeeniata kulgenud kandideemiaga või aspergilloosiga patsiente ning terveid vabatahtlikke. Kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimed olid nägemiskahjustus, püreksia, lööve, oksendamine, iiveldus, kõhulahtisus, peavalu, perifeersed tursed, kõrvalekalded maksatalitluse näitajates, respiratoorne distress ja kõhuvalu. Kõrvaltoimed olid tavaliselt kerged kuni mõõdukad. Kliiniliselt olulisi erinevusi ei esinenud andmete analüüsimisel vanuse, rassi või soo alusel. Kõrvaltoimete koondtabel Allolevas tabelis on toodud organsüsteemi klasside alusel kõik kõrvaltoimed, mis on põhjuslikult seotud, sest enamus uuringuid olid oma iseloomult avatud, ja nende esinemissageduse kategooriad 1873 täiskasvanul raviuuringute (1603) ja profülaktikauuringute (270) koondanalüüsi põhjal. Esinemissagedused on määratletud järgmiselt: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg- ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras. Vorikonasooli kasutamisel täheldatud kõrvaltoimed.

Organsüsteemi Väga sage Sage Aeg-ajalt Harv Sagedus klass teadmata Infektsioonid ja Sinusiit Pseudomembra- infestatsioonid noosne koliit

Organsüsteemi Väga sage Sage Aeg-ajalt Harv Sagedus klass t eadmata Hea-, Skvamoos-rakuline pahaloomulised nahavähk (sh naha ja täpsustamata SCC in situ ehk kasvajad Boweni tõbi)*,** (sealhulgas tsüstid ja polüübid) Vere ja Agranulotsütoos1, Luuüdihäire, Dissemineeritud lümfisüsteemi pantsütopeenia, lümfadenopaatia, intravaskulaarne häired trombotsütopeenia2, eosinofiilia koagulatsioon Immuunsüsteemi Ülitundlikkus Anafülaktoidne häired reaktsioon Endokriin- Neerupealiste Hüpertüreoidism süsteemi häired puudulikkus, Ainevahetus- ja Perifeerne Hüpoglükeemia, toitumishäired turse hüpokaleemia, Psühhiaatrilised Depressioon, häired hallutsinatsioonid, Närvisüsteemi Peavalu Krambid, minestus, Ajuturse, Hepatoentsefalo- häired treemor, entsefalopaatia4, paatia, Guillain- Silma Nägemis- Reetina verejooks Nägemisnärvi Nägemisnärvi kahjustused kahjustus6 kahjustus7, papilli atroofia, sarvkesta Kõrva ja Hüpakuusia, labürindi vertiigo, tinnitus kahjustused Südame häired Supraventrikulaarne Ventrikulaarne Torsade de pointes, Vaskulaarsed Hüpotensioon, Tromboflebiit, häired flebiit lümfangiit Respiratoorsed, Respiratoorne Ägeda rindkere ja distress9 respiratoorse

Organsüsteemi Väga sage Sage Aeg-ajalt Harv Sagedus klass teadmata mediastiinumi distressi sündroom, häired kopsuturse Seedetrakti Kõhulahtisus, Keiliit, düspepsia, Peritoniit, häired oksendamine, kõhukinnisus, pankreatiit, kõhuvalu, gingiviit keeleturse, iiveldus duodeniit, Maksa ja Kõrvalekalded Ikterus, Maksapuudulikkus, sapiteede häired maksa- kolestaatiline hepatomegaalia, funktsiooni ikterus, hepatiit10 koletsüstiit, analüüsides kolelitiaas Naha ja Lööve Eksfoliatiivne Stevensi-Johnsoni Toksiline Naha nahaaluskoe dermatiit, sündroom8, purpur, epidermaalne erütematoosne kahjustused alopeetsia, urtikaaria, nekrolüüs, luupus*, Lihaste, luustiku Seljavalu Artriit, ja sidekoe periostiit*,** kahjustused Neerude ja Äge Neerude tubulaarne kuseteede häired neerupuudulikkus, nekroos, Üldised häired ja Püreksia Valu rindkeres, Reaktsioon manustamiskoha näoturse11, infusioonikohal, reaktsioonid asteenia, gripitaoline haigus Uuringud Vere Vere * Turuletulekujärgsed kõrvaltoimed. ** Esinemissageduse kategooria põhineb Rootsis tehtud, teisestest andmeallikatest saadud päriseluandmeid kasutaval vaatlusuuringul. 1 Sealhulgas febriilne neutropeenia ja neutropeenia. 2 Sealhulgas immuunne trombotsütopeeniline purpur. 3 Sealhulgas kuklakangestus ja tetaania. 4 Sealhulgas hüpoksilis-isheemiline entsefalopaatia ja metaboolne entsefalopaatia. 5 Sealhulgas akatiisia ja parkinsonism. 6 Vt “Nägemiskahjustused” lõigus 4.8. 7 Turuletulekujärgselt on teatatud pikaajalisest nägemisnärvi neuriidist. Vt lõik4.4. 8 Vt lõik4.4. 9 Sealhulgas düspnoe ja pingutusdüspnoe. 10 Sealhulgas ravimitest põhjustatud maksakahjustus, toksiline hepatiit, maksarakkude kahjustus ja hepatotoksilisus. 11 Sealhulgas periorbitaalne turse, huuleturse ja suuturse. Valitud kõrvaltoimete kirjeldused

Nägemiskahjustused Kliinilistes uuringutes olid vorikonasooliga seotud nägemiskahjustused (sealhulgas nägemise hägustumine, fotofoobia, kloropsia, kromatopsia, värvipimedus, tsüanopsia, silmakahjustus, halo nägemine, kanapimedus, ostsillopsia, fotopsia, sädelev skotoom, nägemisteravuse vähenemine, nägemise eredus, nägemisvälja defekt, klaasjad hõljumid ja ksantopsia) väga sagedased. Need nägemiskahjustused olid ajutised ja täielikult pöörduvad, taandudes enamikul inimestest iseeneslikult 60 minuti jooksul ning kliiniliselt olulisi pikaajalisi toimeid nägemisele ei täheldatud. Vorikonasooli korduvate annuste manustamisel täheldati nägemishäirete intensiivsuse järk-järgulist vähenemist. Nägemiskahjustused olid oma raskusastmelt üldiselt kerged, põhjustasid harva ravi katkestamist ega olnud seotud pikaajaliste lõpptulemustega. Nägemiskahjustused võivad olla seotud vorikonasooli suuremate plasmakontsentratsioonidega ja/või annustega. Nägemishäirete toimemehhanism on ebaselge, kuid suure tõenäosusega on selle tekkekoht silma võrkkestas. Tervetel vabatahtlikel läbi viidud uuringus, mille eesmärgiks oli selgitada vorikonasooli mõju silma võrkkesta funktsioonidele, kutsus vorikonasool esile laineamplituudi vähenemise elektroretinogrammis (ERG). ERG mõõdab silma võrkkesta elektrilist aktiivsust. 29-päevase raviperioodi vältel ei täheldatud vabatahtlikel ERG-s muutuste progresseerumist ja need taandarenesid täielikult vorikonasooliga ravi lõpetamisel. Turuletulekujärgselt on teatatud pikemaajalistest visuaalsetest kõrvaltoimetest (vt lõik 4.4).

Nahareaktsioonid Nahareaktsioone täheldati kliinilistes uuringutes osalenud patsientidel väga sageli, kuid kõigil neil oli tegemist tõsiste põhihaigustega ja nad said paralleelselt ka teisi ravimeid peale vorikonasooli. Enamikul juhtudest olid nahalööbed oma raskusastmelt kerged kuni mõõdukad. Ravi ajal vorikonasooliga on täheldatud selliseid raskeid nahareaktsioone (SCARs), nagu Stevensi-Johnsoni sündroom (SJS) (aeg-ajalt), toksiline epidermaalne nekrolüüs (TEN) (harv), ravimireaktsioon eosinofiilia ja süsteemsete sümptomitega (DRESS) (harv) ja multiformne erüteem (harv) (vt lõik 4.4). Kui ravi ajal tekib patsiendil nahalööve, tuleb patsienti hoolikalt jälgida ja nahakahjustuse süvenemisel ravi vorikonasooliga katkestada. Täheldatud on ka naha valgustundlikkuse reaktsioone, näiteks tedretähti, lentiigosid ja aktiinkeratoosi, seda eriti pikemaaegsel kasutamisel (vt lõik 4.4). Pikaajalist ravi vorikonasooliga saanud patsientidel on teatatud skvamoosrakulisest nahavähist (sh naha SCC in situ ehk Boweni tõbi), mille tekkemehhanism ei ole tõestatud (vt lõik 4.4).

Maksafunktsiooni analüüsid Transaminaaside aktiivsuse tõusu üldist esinemissagedust > 3 x normi ülempiirist (ei ole tingimata kõrvaltoime) täheldati vorikonasooliga läbi viidud kliinilistes uuringutes raviotstarbelise ja profülaktilise kasutamise koondanalüüsis kokku 18,0%-l (319/1768) vorikonasooli saanud täiskasvanud katsealustest ja 25,8%-l (73/283) uuringus osalenud lastest. Muutused maksafunktsiooni testides võivad olla seotud vorikonasooli suuremate plasmakontsentratsioonide ja/või annustega. Enamikul juhtudest normaliseerusid maksafunktsiooni testid vorikonasooli ravi käigus kas ravimi annust vähendamata või seda vähendades, sealhulgas ravi katkestades. Raske põhihaigusega patsientidel on ravi ajal vorikonasooliga täheldatud tõsist maksatoksilisust, kaasa arvatud ikterus, hepatiit ja surmaga lõppenud maksapuudulikkus (vt lõik 4.4). Infusiooniga seonduvad reaktsioonid Vorikonasooli intravenoosse ravimvormi manustamisel tervetele vabatahtlikele on täheldatud anafülaktoidseid reaktsioone, sealhulgas nahaõhetust, palavikku, higistamist, tahhükardiat, pitsitustunnet rindkeres, hingeldust, nõrkust, iiveldust, nahasügelust ja nahalöövet. Nimetatud sümptomid tekkisid vahetult pärast infusiooni alustamist (vt lõik 4.4).

Profülaktika Vorikonasooli ja itrakonasooli kasutamist esmases profülaktikas uuriti avatud võrdlevas mitmekeskuselises uuringus, mis hõlmas allogeense HSCT–d saanud täiskasvanuid ja noorukeid, kellel ei esinenud eelnevalt tõestatud või tõenäolist invasiivset seeninfektsiooni. Vorikonasooli püsivast lõpetamisest kõrvaltoimete tõttu teatati 39,3% uuritavatest, võrreldes 39,6% uuritavatega itrakonasooli rühmas. Ravist tingitud maksaga seotud kõrvaltoimed põhjustasid uuringuravimi võtmise

püsiva lõpetamise 50 uuritaval (21,4%), keda raviti vorikonasooliga ja 18 uuritaval (7,1%), keda raviti itrakonasooliga.

Lapsed Vorikonasooli ohutust uuriti kliinilistes uuringutes 288 lapsel vanuses 2...< 12aastat (169) ja vanuses 12 kuni < 18 aastat (119), kellele manustati vorikonasooli profülaktilisel (183) ja ravieesmärgil (105). Vorikonasooli ohutust uuriti veel täiendavalt 158 lapsel vanuses 2 kuni < 12 aastat, keda jälgiti ravimi eriloaga kasutamise programmides (compassionate use program). Vorikonasooli üldine ohutusprofiil lastel oli sarnane täiskasvanute omaga. Kliinilistes uuringutes teatati aga lastel täiskasvanutega võrreldes kõrvaltoimetena sagedamini maksaensüümide aktiivsuse tõusust (14,2%-l lastest transaminaaside aktiivsuse tõus võrreldes 5,3%-ga täiskasvanutel). Turuletulekujärgsed andmed viitavad suuremat nahareaktsioonide (eriti erüteemi) esinemise võimalust lastel võrreldes täiskasvanutega. Kahekümne kahel alla kaheaastasel patsiendil, kes said vorikonasooli ravimi eriloaga kasutamise programmis, teatati järgmistest kõrvaltoimetest (mille puhul ei saa välistada seost vorikonasooliga): valgustundlikkuse reaktsioon (1), arütmia (1), pankreatiit (1), bilirubiinisisalduse tõus veres (1), maksaensüümide aktiivsuse tõus (1), lööve (1) ja papilliödeem (1). Turuletulekujärgselt on teatatud pankreatiidi esinemisest lastel.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

Kliinilistes uuringutes täheldati kolme vorikonasooli juhusliku üleannustamise juhtu. Kõik need esinesid lastel, kes said soovitatavat annust kuni viis korda ületava intravenoosse annuse. Ainsa kõrvaltoimena esines ühel juhul 10 minutit kestev fotofoobia episood. Vorikonasooli spetsiifilist antidooti ei ole teada. Vorikonasool on hemodialüüsitav kliirensiga 121 ml/min. Intravenoosses ravimvormis kasutatav vehiikel SBECD on hemodialüüsitav kliirensiga 55 ml/min. Üleannustamise korral võib hemodialüüs teataval määral aidata vorikonasooli ja SBECD-d organismist eemaldada.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: seenevastased ained süsteemseks kasutamiseks, triasooli derivaadid, ATC-kood: J02AC03

Toimemehhanism Vorikonasool on triasoolide rühma kuuluv seenevastane aine. Vorikonasooli esmaseks toimemehhanismiks on pärssida fungaalse tsütokroom P450 poolt vahendatud 14 alfa-lanosterooli demetülatsiooni, mis kujutab endast hädavajalikku etappi fungaalse ergosterooli biosünteesis. 14-alfa- metüülsteroolide kuhjumine on vastavuses hilisema ergosterooli sisalduse vähenemisega seeneraku membraanis ning võib olla vastutav vorikonasooli seenevastase toime eest. Vorikonasool on fungaalsete tsütokroom P450 ensüümide suhtes teadaolevalt selektiivsem kui erinevate imetajate tsütokroom P450 ensüümisüsteemide suhtes.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus Vorikonasoolil on in vitro laia spektriga seenevastane toime Candida liikide suhtes (sh flukonasoolresistentsed C. krusei ja C. glabrata ning C. albicans’i resistentsed tüved) ja fungitsiidne toime kõikide testitud Aspergillus’e liikide suhtes. Lisaks on vorikonasoolil in vitro fungitsiidne toime uute seenpatogeenide suhtes, sh nt Scedosporium või Fusarium, mille tundlikkus olemasolevate seenevastaste preparaatide suhtes on piiratud.

Vorikonasool on osutunud kliiniliselt efektiivseks (defineeritud täieliku või osalise ravivastusena ravile) järgmiste seeninfektsioonide tekitajate suhtes: Aspergillus spp., sealhulgas A. flavus, A. fumigatus, A. terreus, A. niger, A. nidulans; Candida spp.sealhulgas C. albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis ja C. tropicalis ning C. dublinensis’e mõned tüved, C. inconspicua ja C. guillermondii; Scedosporium spp.,kaasa arvatud S. apiospermum, S. Prolificans ja Fusarium spp. Üksikjuhtumitel on kasutatud (sageli kas täieliku või osalise ravivastusena) veel teiste seeninfektsioonide ravis: Altenaria spp., Blastomyces dermatitidis, Blastoshizomyces capitatus, Cladosporium spp., Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fronsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, Penicillum spp., kaasa arvatud P. marneffei, Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis ja Trichosporum spp., sealhulgas T. beigelii. In vitro uuringutes on täheldatud efektiivsust Acremonium spp., Alternaria spp., Bipolaris spp., Cladophialophora spp. ja Histoplasma capsulatum’i suhtes, kusjuures enamiku mikroobitüvede inhibeerimiseks on piisanud vorikonasooli kontsentratsioonist 0,05...2 μg/ml. In vitro on leitud toime ka Curvularia spp.ja Sporothrix spp.suhtes, kuid vastavad kliinilised andmed puuduvad.

Murdepunktid Proovid mükoloogiliseks uurimiseks ja muudeks laboratoorseteks uuringuteks (seroloogilised uuringud, histopatoloogilised uuringud) tuleb võtta enne ravi alustamist, et isoleerida ja kindlaks teha infektsiooni tekitaja. Ravi võib alustada enne mükoloogiliste või teiste laboratoorsete uuringute vastuse saabumist, kuid nende selgumisel tuleb infektsioonivastast ravi vajadusel kohandada. Kõige sagedamini inimesel infektsioone põhjustavad liigid on C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. glabrata ja C. krusei, millest enamasti kõigi korral on vorikonasooli minimaalne inhibeeriv kontsentratsioon (MIK) vähem kui 1 mg/l. Vorikonasooli in vitro toime Candida-perekonna liikidele ei ole siiski ühetaoline. Konkreetselt on C. glabrata flukonasoolresistentsete isolaatide korral vorikonasooli minimaalselt inhibeeriv kontsentratsioon suurem kui flukonasoolitundlikel isolaatidel. Sellepärast tuleb Candida korral kindlasti proovida tekitaja määrata liigi täpsusega. Kui seenevastase tundlikkuse määramine on võimalik, siis võib MIK tulemuste tõlgendamisel kasutada Euroopa antimikroobse tundlikkuse määramise komitee (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing, EUCAST) murdepunktide kriteeriume.

EUCAST-i murdepunktid Candida ja Aspergillus'e liigid MIK piir (mg/L) Candida albicans1 0,06 0,25 Candida dubliniensis1 0,06 0,25 Candida glabrata Ebapiisav tõendusmaterjal Ebapiisav tõendusmaterjal Candida krusei Ebapiisav tõendusmaterjal Ebapiisav tõendusmaterjal Candida parapsilosis1 0,125 0,25 Candida tropicalis1 0,125 0,25 Candida guilliermondii2 Ebapiisav tõendusmaterjal Ebapiisav tõendusmaterjal Liigiga mitteseotud piirid Candida Ebapiisav tõendusmaterjal Ebapiisav tõendusmaterjal jaoks3 Aspergillus fumigatus4 1 1 Aspergillus nidulans4 1 1 Aspergillus flavus Ebapiisav tõendusmaterjal 5 Ebapiisav tõendusmaterjal 5 Aspergillus niger Ebapiisav tõendusmaterjal 5 Ebapiisav tõendusmaterjal 5 Aspergillus terreus Ebapiisav tõendusmaterjal 5 Ebapiisav tõendusmaterjal 5 Liigiga mitteseotud piirid6 Ebapiisav tõendusmaterjal 5 Ebapiisav tõendusmaterjal 5 1 Tüved, mille korral MIK väärtused ületavad tundlikkuse/vahepealse tundlikkuse (S/I) piiri, esinevad harva või ei ole neist seni teatatud. Samastamise ja antifungaalse tundlikkuse teste tuleb kõigil sellistel isolaatidel korrata ja kui tulemus kinnitub, siis saata isolaat referentlaborisse. Seni, kuni pole saadud tõestusmaterjali kliinilise ravivastuse kohta kinnitatud isolaatide puhul, mille MIK on kehtivatest resistentsuse piiridest suurem, peab teatama neist kui resistentsetest. Alljärgnevalt nimetatud liikidest tingitud infektsioonide korral saavutati 76% kliiniline ravivastus, kui MIK oli epidemioloogilistest piiridest väiksem või sellega võrdne.

Candida ja Aspergillus'e liigid MIK piir (mg/L) Seega peetakse C. albicans'i, C. dubliniensis'e, C. parapsilosis'e ja C. tropicalis'e metsikut tüüpi populatsioone tundlikeks. 2 Nende liikide epidemioloogilised piirid (epidemiological cut-off value, ECOFF) on üldiselt suuremad kui C. albicans'i puhul. 3 Liikidega mitteseotud piirid on määratud peamiselt farmakokineetika/farmakodünaamika andmete põhjal ja need ei sõltu Candida konkreetsete liikide MIK tulemuste jaotuvusest. Neid kasutatakse ainult nende organismide puhul, mille jaoks spetsiifilised piirid puuduvad. 4 Tehnilise ebakindluse piir (area of technical uncertainty, ATU) on 2. Väljastage tulemus „R“ koos järgmise kommentaariga: „Mõnes kliinilises olukorras (mitteinvasiivsed infektsioonid) võib vorikonasooli kasutada eeldusel, et tagatud on piisav ekspositsioon.“. 5 Nende liikide ECOFF-id on üldiselt ühe kahekordse lahjenduse võrra suurem kui A. fumigatus'e korral. 6 Liigiga mitteseotud piire ei ole määratud. Kliiniline kogemus Käesolevas lõigus on kliiniline efektiivsus defineeritud kui täielik või osaline ravivastus. Aspergillus-infektsioonid – efektiivsus halva prognoosiga aspergilloosi patsientidel Vorikonasool avaldab in vitro antifungitsiidset toimet Aspergillus spp. suhtes. Avatud, randomiseeritud, mitmekeskuselises uuringus 277-l immuunpuudulikkusega ägeda invasiivse aspergilloosi patsiendil osutus 12-nädalane ravi vorikonasooliga efektiivsemaks kui konventsionaalne ravi amfoteritsiin B-ga, samuti täheldati vorikonasooli rühmas kõrgemat elulemuse määra. Vorikonasooli manustati esimese 24 tunni jooksul intravenoosse löökannusena 6 mg/kg kohta iga 12 tunni järel, seejärel säilitusannusena 4 mg/kg kohta iga 12 tunni järel vähemalt 7 päeva. Seejärel võib ravi jätkata suukaudse 200 mg preparaadiga iga 12 tunni järel. Vorikonasooli intravenoosse ravi kestuse mediaan oli 10 päeva (vahemikus 2...85 päeva). Vorikonasooli suukaudse ravi kestuse mediaan oli 76 päeva (vahemikus 2...232 päeva) pärast intravenoosset ravi. Rahuldavat üldist ravivastust (haigusnähtude ja radiograafilise/bronhoskoopilise leiu täielik või osaline taandumine) täheldati 53% vorikonasooliga ravitud patsientidest, võrrelduna 31%-ga amfoteritsiin B rühmas. 84-päeva elulemuse näitaja oli vorikonasooli rühmas statistiliselt olulisel määral kõrgem kui amfoteritsiin B rühmas, samuti osutus vorikonasool kliiniliselt ja statistiliselt eelistatumaks nii surma saabumise aja kui ka toksilisuse nähtudest tingitud ravi katkestamise näitajate poolest. Antud uuring kinnitas varasema prospektiivse uuringu tulemusi, milles vorikonasool osutus efektiivseks halva prognoosi ja kõrge riskiastmega patsientidel, sealhulgas siiratud organi või koe siirik-peremehe-vastu haiguse ajal esinevate infektsioonide ja eriti ajuinfektsioonide korral (millega tavaliselt kaasneb ligemale 100%-line suremus). Uuringud hõlmasid aju-, siinus-, kopsu- ja dissemineerunud aspergilloosiga tüsistunud luuüdi ja parenhümatoossete organite siirdamise, hematoloogiliste ja muude pahaloomuliste kasvajate ning AIDSi juhte. Kandideemia mitteneutropeenilistel patsientidel Vorikonasooli efektiivsust kandideemia primaarses ravis võrreldes režiimiga, kus amfoteritsiin B-le järgneb flukonasool, näidati avatud võrdlevas uuringus. Uuringusse kaasati kolmsada seitsekümmend mitteneutropeenilist patsienti (vanuses üle 12 eluaasta) dokumenteeritud kandideemiaga, kellest 248 raviti vorikonasooliga. Üheksal isikul vorikonasooli rühmast ja viiel rühmast, kus amfoteritsiin B- le järgnes flukonasool, oli ka mükoloogiliselt tõestatud infektsioon sügavates kudedes. Uuringust arvati välja neerupuudulikkusega patsiendid. Ravi kestuse mediaan oli mõlemas ravirühmas 15 päeva. Primaarses analüüsis defineeriti edukat vastust, mida hindas andmete ülevaatuskomitee (Data Review Committee, DRC) uuritavate ravimite suhtes pimemeetodil, kui kõigi infektsiooninähtude ja -sümptomite lahenemist/paranemist koos Candida hävitamisega veres ja nakatatud sügavates kudedes 12. nädalal pärast ravi lõppu (end of therapy, EOT). Patsiente, kes ei läbinud hindamist 12. nädalal pärast EOT, hinnati edututeks. Selles analüüsis esines edukas vastus 41% patsientidest mõlemas rühmas. Sekundaarses analüüsis, mis kasutas DRC hinnanguid kõige hilisemal hinnataval ajahetkel (EOT või 2, 6 või 12 nädalat pärast EOT-d) oli ravivastus edukas vorikonasooli kasutamisel ja režiimil, kus amfoteritsiin B-le järgneb flukonasool. Edukusprotsent oli vastavalt 65% ja 71%.

Uurijate eduka vastuse hinnang igal neist ajahetkedest on toodud järgnevas tabelis.

Ajahetk Vorikonasool (N = 248) Amfoteritsiin B → flukonasool EOT 178 (72%) 88 (72%) 2 nädalat pärast EOT-d 125 (50%) 62 (51%) 6 nädalat pärast EOT-d 104 (42%) 55 (45%) 12 nädalat pärast EOT-d 104 (42%) 51 (42%)

Tõsised ravimresistentsed Candida-infektsioonid Uuringus osales 55 patsienti tõsise ravimresistentse süsteemse Candida-infektsiooniga (kaasa arvatud kandideemia, dissemineerunud kandidiaas ja muud invasiivse kandidiaasi vormid), kellel eelnev ravi antimükootiliste preparaatidega, eelkõige flukonasooliga, oli osutunud ebaefektiivseks. 24 patsiendil täheldati edukat reageerivust ravile (15 juhul täielikku ja 9 juhul osalist). Flukonasoolile resistentsete mitte-albicans-kandidiaasi vormide korral täheldati reageerivust ravile kolmel juhul kolmest C. krusei- infektsiooni korral (täielik ravivastus) ja kuuel juhul kaheksast C. glabrata-infektsiooni korral (5 täielikku ja üks osaline ravivastus). Kliiniliselt täheldatud efektiivsust toetasid ka mõningad individuaalse tundlikkuse andmed.

Scedosporium- ja Fusarium-infektsioonid Vorikonasool on osutunud efektiivseks järgmiste harvaesinevate seeninfektsioonide tekitajate suhtes: Scedosporium spp.: S. apiospermium’i poolt tekitatud infektsioonide ravis osutus vorikonasool efektiivseks 16 patsiendil 28-st (6 juhul oli tegemist täieliku ja 10 juhul osalise ravivastusega) ja S. prolificans’i poolt tekitatud infektsioonide korral 2 patsiendil 7-st (mõlemal juhul oli tegemist osalise ravivastusega). Lisaks sellele täheldati ravile reageerivust ühel patsiendil kolmest, kellel seeninfektsioon oli põhjustatud enam kui ühe tekitaja poolt, sealhulgas Scedosporium spp.poolt. Fusarium spp: Vorikonasool osutus efektiivseks 7 patsiendil 17-st (3 juhul oli tegemist täieliku ja 4 juhul osalise ravivastusega). Nimetatud seitsmest patsiendist kolmel oli tegemist silma, ühel siinuse ja kolmel dissemineerunud seeninfektsiooniga. Veel neljal fusarioosipatsiendil oli infektsioon tekitatud enam kui ühe tekitaja poolt, neist kahel osutus ravi vorikonasooliga efektiivseks. Enamus patsientidest, kes said eelpool mainitud harvaesinevate seeninfektsioonide raviks vorikonasooli, olid eelneva antimükootilise ravi suhtes kas täiesti tundetud või resistentsed.

Invasiivsete seeninfektsioonide esmane profülaktika – efektiivsus HSCT saajatel, kellel ei esinenud eelnevalt tõestatud või tõenäolist invasiivset seeninfektsiooni Vorikonasooli võrreldi itrakonasooliga kui esmast profülaktikavahendit avatud võrdlevas mitmekeskuselises uuringus, mis hõlmas täiskasvanuid ja teismelisi allogeense HSCT saajaid, kellel ei esinenud eelnevalt tõestatud või tõenäolist invasiivset seeninfektsiooni. Edukust defineeriti kui võimet jätkata uuringuravimi profülaktilist võtmist 100 päeva pärast HSCT-d (ilma > 14 päevase katkestamiseta) ja elulemust ilma tõestatud või tõenäolise invasiivse seeninfektsiooni olemasoluta 180 päeva pärast HSCT-d. Modifitseeritud ravikavatsuslikku (modified intent-to-treat, MITT) rühma kuulus 465 allogeense HSCT saajat, kusjuures 45%-l patsientidest esines äge müeloidne leukeemia. Kõigist patsientidest 58%-l kasutati müeloablatiivsete haiguste raviskeeme. Profülaktikat uuringuravimiga alustati kohe pärast HSCT-d: 224 said vorikonasooli ja 241 said itrakonasooli. Uuringuravimi profülaktika mediaankestus oli MITT rühmas 96 päeva vorikonasooli puhul ja 68 päeva itrakonasooli puhul. Edukuse määrad ja muud teisesed tulemusnäitajad on esitatud järgmises tabelis. Uuringu tulemusnäitajad Vorikonasool Itrakonasool Osakaalude erinevus ja P-väärtus Edukus 180. päeval* 109 (48,7%) 80 (33,2%) 16,4% (7,7%, 25,1%)** 0,0002** Edukus 100. päeval 121 (54,0%) 96 (39,8%) 15,4% (6,6%, 24,2%)** 0,0006** Tegi läbi vähemalt 100-päevase 120 (53,6%) 94 (39,0%) 14,6% (5,6%, 23,5%) 0,0015 profülaktika uuringuravimiga Elus 180. päeval 184 (82,1%) 197 (81,7%) 0,4% (-6,6%, 7,4%) 0,9107

Uuringu tulemusnäitajad Vorikonasool Itrakonasool Osakaalude erinevus ja P-väärtus 180. päevaks tekkis tõestatud või 3 (1,3%) 5 (2,1%) -0,7% (-3,1%, 1,6%) 0,5390 tõenäoline invasiivne seeninfektsioon 100. päevaks tekkis tõestatud või 2 (0,9%) 4 (1,7%) -0,8% (-2,8%, 1,3%) 0,4589 tõenäoline invasiivne seeninfektsioon Tekkis tõestatud või tõenäoline 0 3 (1,2%) -1,2% (-2,6%, 0,2%) 0,0813 invasiivne seeninfektsioon uuringuravimi kasutamise ajal *Uuringu esmane tulemusnäitaja. **Osakaalude erinevus ja 95% CI ning p-väärtused pärast randomiseerimisele kohandamist. Ägeda müeloidse leukeemiaga ja müeloablatiivseid raviskeeme saavate patsientide 180 päeva invasiivse seeninfektsioonimäära murdepunkt ning uuringu esmane tulemusnäitaja, milleks on edukus 180. päeval, on välja toodud allpool olevas tabelis.

Äge müeloidne leukeemia Uuringu tulemusnäitajad Vorikonasool Itrakonasool Osakaalude erinevus ja Invasiivse seeninfektsiooni murdepunkt 1 (1,0%) 2 (1,8%) -0,8% (-4,0%, 2,4%)** –180.päev Edukus 180. päeval* 55 (56,1%) 45 (41,3%) 14,7% (1,7%, 27,7%)*** *Uuringu esmane tulemusnäitaja. **Mittehalvemust on näidatud 5%-list piiri kasutades. ***Osakaalude erinevus ja 95% CI saadi pärast randomiseerimisele kohandamist.

Müeloablatiivsete haiguste raviskeemid Uuringu tulemusnäitajad Vorikonasool Itrakonasool Osakaalude erinevus ja Invasiivse seeninfektsiooni murdepunkt 2 (1,6%) 3 (2,1%) -0,5% (-3,7%, 2,7%)** –180.päev Edukus 180. päeval* 70 (56,0%) 53 (37,1%) 20,1% (8,5%, 31,7%)*** *Uuringu esmane tulemusnäitaja. **Mittehalvemust on näidatud 5%-list piiri kasutades. ***Osakaalude erinevus ja 95% CI saadi pärast randomiseerimisele kohandamist. Invasiivsete seeninfektsioonide teisene profülaktika – efektiivsus HSCT patsientidel, kellel esines eelnevalt tõestatud või tõenäolist invasiivne seeninfektsioon Vorikonasooli uuriti teisese profülaktikavahendina avatud mittevõrdlevas mitmekeskuselises uuringus, mis hõlmas täiskasvanud allogeense HSCT saajaid, kellel esines eelnevalt tõestatud või tõenäoline invasiivne seeninfektsioon. Esmane tulemusnäitaja oli tõestatud ja tõenäolise invasiivse seeninfektsiooni esinemise määr esimesel aastal pärast HSCT-d. MITT rühma kuulus 40 eelnevalt esinenud invasiivse seeninfektsiooniga patsienti, sh 31 aspergilloosi, 5 kandidiaasi ja 4 muu invasiivse seeninfektsiooniga patsienti. Uuringuravimi profülaktika mediaankestus oli MITT rühmas 95,5 päeva. Tõestatud või tõenäolised invasiivsed seeninfektsioonid tekkisid esimesel aastal pärast HSCT-d 7,5% (3/40) patsientidest, sh üks kandideemia, üks skedosporidioos (mõlemad olid eelnevalt esinenud invasiivse seeninfektsiooni retsidiivid) ja üks sügomükoos. Elulemusmäär 180. päeval oli 80,0% (32/40) ja 1. aastal 70,0% (28/40).

Ravi kestus Kliinilistes uuringutes vältas vorikonasooli ravi 705 patsiendil enam kui 12 nädalat, neist 164 said vorikonasooli enam kui 6 kuud.

Lapsed

Kahes prospektiivses, avatud, mittevõrdlevas, mitmekeskuselises kliinilises uuringus raviti vorikonasooliga 53 last vanuses 2 kuni <18 aastat. Ühte uuringusse kaasati 31 patsienti, kellel oli võimalik, tõestatud või tõenäoline invasiivne aspergilloos ning kellest 14 tõestatud või tõenäolise invasiivse aspergilloosiga patsienti kaasati modifitseeritud ravikavatsuslikesse (MITT) efektiivsuse analüüsidesse. Teise uuringusse kaasati 22 invasiivse kandidoosiga patsienti, sealhulgas kandideemia ja söögitoru kandidiaasiga, mis vajas kas esmast või päästvat ravi, ja kellest 17 patsienti kaasati MITT- analüüsidesse. Invasiivse aspergilloosiga patsientidel oli üldise ravivastuse üldine esinemissagedus pärast 6-nädalast ravi 64,3% (9/14), üldise ravivastuse esinemissagedus patsientidel vanuses 2 kuni < 12 aastat 40% (2/5) ja patsientidel vanuses 12 kuni < 18 aastat 77,8% (7/9). Invasiivse kandidiaasiga, sealhulgas kandideemiaga patsientidel oli üldise ravivastuse esinemissagedus ravi lõpus 85,7% (6/7) ja söögitoru kandidiaasiga patsientidel oli üldise ravivastuse esinemissagedus ravi lõpus 70% (7/10). Ravivastuse üldine esinemissagedus (invasiivse kandidiaasi, sealhulgas kandideemia, ja söögitoru kandidiaasi korral) oli lastel vanuses 2 kuni < 12 aastat 88,9% (8/9) ja lastel vanuses 12 kuni < 18 aastat 62,5% (5/8).

QTc-intervalli käsitlenud kliinilised uuringud Platseebokontrolliga, randomiseeritud, ühekordse annusega ristuuringus, mille eesmärk oli uurida toimet QTc intervallile tervetel vabatahtlikel, kasutati kolme vorikonasooli ja ketokonasooli suukaudset annust. Platseebo suhtes kontrollitud keskmine maksimaalne QTc suurenemine esialgse tasemega võrreldes vorikonasooli annuste 800, 1200 ja 1600 mg järgselt olid vastavalt 5,1, 4,8 ja 8,2 millisekundit ning 7,0 millisekundit ketokonasooli 800 mg annuse järgselt. Mitte ühelgi patsiendil üheski rühmas ei ilmnenud QTc suurenemine ≥ 60 millisekundit esialgse väärtusega võrreldes. Ühelgi uuritaval ei ületanud intervall potentsiaalselt kliiniliselt olulist läve 500 millisekundit.

Farmakokineetilised/farmakodünaamilised toimed Kümnes terapeutilises uuringus oli individuaalsete katsealuste keskmise ja maksimaalse plasmakontsentratsiooni mediaan uuringute jooksul 2425 ng/ml (kvartiilidevaheline vahemik 1193 kuni 4380 ng/ml) ja 3742 ng/ml (kvartiilidevaheline vahemik 2027 kuni 6302 ng/ml). Terapeutilistes uuringutes ei leitud positiivset seost vorikonasooli keskmise, maksimaalse või minimaalse plasmakontsentratsiooni ja efektiivsuse vahel ning profülaktikauuringutes ei ole seda seost uuritud. Kliiniliste uuringute andmete farmakokineetiline-farmakodünaamiline analüüs tuvastas positiivsed seosed vorikonasooli plasmakontsentratsiooni ning maksafunktsiooni testide kõrvalekallete ja nägemishäirete vahel. Profülaktika uuringutes ei ole annuse kohandamist uuritud.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Üldised farmakokineetilised omadused Vorikonasooli farmakokineetikat on uuritud tervetel vabatahtlikel, spetsiifilistel patsientide gruppidel ja seeninfektsioonidega patsientidel. Vorikonasooli suukaudsel manustamisel 14 päeva vältel aspergilloosist ohustatud patsientidele (eelkõige lümfaatilise ja hemopoeetilise koe pahaloomuliste kasvajatega patsiendid) annuses 200 mg või 300 mg kaks korda ööpäevas olid vorikonasooli peamised farmakokineetilised karakteristikud – kiire ja peaaegu täielik imendumine, kumuleerumine ja mittelineaarne farmakokineetika – väga sarnased tervetel vabatahtlikel täheldatutele. Vorikonasooli farmakokineetika on mittelineaarne, tingituna preparaadi küllastuvast metabolismist. Vorikonasooli annuse suurendamisel täheldatakse ravimi plasmakontsentratsiooni ebaproportsionaalset tõusu. Hinnanguliselt suureneb vorikonasooli AUC 2,5 korda, kui vorikonasooli suukaudset annust tõstetakse 200 mg-lt kaks korda ööpäevas 300 mg-le kaks korda ööpäevas. 200 mg suukaudne säilitusannus (või 100 mg alla 40 kg kaaluvatel patsientidel) saavutab samasuguse taseme kui intravenoosne annus3 mg/kg kohta. 300 mg suukaudne säilitusannus (või 150 mg alla 40 kg kaaluvatel patsientidel) saavutab samasuguse taseme kui intravenoosne annus 4 mg/kg kohta. Soovitatavate suukaudsete või intravenoossete küllastusannuste kasutamisel saavutatakse plasma püsikontsentratsiooni lähedane vorikonasooli plasmakontsentratsioon juba esimese 24 tunni jooksul. Kui vorikonasooli ei manustata küllastavas annuses, saavutatakse plasma püsikontsentratsioon (vorikonasooli kaks korda ööpäevas manustades) enamikul inimestest kuuendaks ravipäevaks. Imendumine

Suukaudsel manustamisel imendub vorikonasool kiiresti ja peaaegu täielikult, maksimaalne plasmakontsentratsioon (C ) saavutatakse 1...2 tunni jooksul. Vorikonasooli absoluutne biosaadavus suukaudsel manustamisel on hinnanguliselt 96%. Kui vorikonasooli võetakse korduvalt koos rasvarikka toiduga, vähenevad vorikonasooli C ja AUC vastavalt 34% ja 24% võrra. Muutused maomahla happesuses ei mõjuta vorikonasooli imendumist. Jaotumine Vorikonasooli jaotusruumala püsikontsentratsiooni staadiumis on hinnanguliselt 4,6 l/kg, mis lubab oletada ulatuslikku jaotumist kudedesse. Plasmavalkudega seondub ligikaudu 58% vorikonasoolist. Kaheksal ravimi eriloaga kasutamise programmi vahendusel vorikonasooli saanud patsiendil leiti vorikonasooli määratavas koguses ka tserebrospinaalvedelikust. Biotransformatsioon In vitro uuringud tõestavad, et vorikonasooli metaboliseeritakse maksas tsütokroom P450 isoensüümide CYP2C19, CYP2C9 ja CYP3A4 poolt. Üksikisikute vahelised erinevused vorikonasooli farmakokineetikas on suured. In vivo uuringud lubavad oletada, et CYP2C19 etendab vorikonasooli metabolismis ülitähtsat osa. Nimetatud ensüümile on iseloomulik geneetiline polümorfism. 15...20%-l asiaatidest võib eeldada vorikonasooli tagasihoidlikku metaboliseerimist, samal ajal kui valge- ja mustanahalistel inimestel on vastav näitaja vaid 3...5%. Valgest rassist ja jaapanlastest tervete vabatahtlike võrdleval uuringul selgus, et tagasihoidlikel metaboliseerijatel on vorikonasooli AUC keskmiselt 4 korda kõrgem kui nende homosügootsetel intensiivsetest metaboliseerijatest vastanditel. Heterosügootsetel intensiivsetel metaboliseerijatel on vorikonasooli AUC keskmiselt aga kaks korda kõrgem, kui nende homosügootsetel intensiivsetest metaboliseerijatest vastanditel. Vorikonasooli peamine metaboliit on N-oksiid, mis moodustab 72% plasmas tsirkuleerivatest radioaktiivselt märgistunud metaboliitidest. Antud metaboliidi antimükootiline toime on äärmiselt tagasihoidlik, mistõttu see ei mõjuta olulisel määral vorikonasooli üldist efektiivsust. Eritumine Vorikonasool eritub peamiselt hepaatilise metabolismi teel, üksnes vähem kui 2% eritub muutumatul kujul uriiniga. Pärast radioaktiivselt märgistatud vorikonasooli mitmekordset intravenoosset manustamist on uriinis sedastatav ligikaudu 80% radioaktiivsusest, pärast mitmekordset suukaudset manustamist aga 83% radioaktiivsusest. Enamus radioaktiivsusest (> 94%) eritatakse nii suukaudse kui ka intravenoosse manustamise korral esimese 96 tunni jooksul pärast manustamist. Vorikonasooli terminaalne poolväärtusaeg on annusest sõltuv, 200 mg-se suukaudse annuse korral on see ligikaudu 6 tundi. Arvestades vorikonasooli mittelineaarset farmakokineetikat, ei ole terminaalsest poolväärtusajast vorikonasooli kumuleerumisohu ja eritumise üle otsustamisel eriti kasu. Farmakokineetika spetsiifilistel patsiendirühmadel Sugu Mitmekordse suukaudse annustamisega uuringus täheldati noortel tervetel naistel vastavalt 83% ja 113% võrra kõrgemaid C -i ja AUC väärtusi kui noortel tervetel meestel (vanuses 18...45 aastat). Samas uuringus ei leitud statistiliselt olulist erinevust eakate tervete naiste ja eakate tervete meeste (≥ 65-aastased) C -i ja AUC väärtuste vahel. max τ Kliinilistes uuringutes ei kohandatud patsientide soost tulenevalt vorikonasooli annuseid. Meestel ja naistel täheldati võrdlemisi sarnast ohutusprofiili ja ligilähedaselt samu plasmakontsentratsioone. Seetõttu ei ole soost tulenevalt vaja vorikonasooli annuseid kohandada. Eakad Mitmekordse suukaudse annustamisega uuringus täheldati eakatel tervetel meestel (≥ 65 aastased) vastavalt 61% ja 86% võrra kõrgemaid C -i ja AUC väärtusi kui noortel tervetel meestel (18...45- aastased). Samas uuringus ei leitud statistiliselt olulist erinevust eakate tervete naiste (≥ 65-aastased) ja noorte tervete naiste (18..45-aastased) C -i ja AUC väärtuste vahel.

Kliinilistes uuringutes ei kohandatud patsientide vanusest tulenevalt vorikonasooli annuseid. Täheldati korrelatsiooni vorikonasooli plasmakontsentratsiooni ja patsiendi vanuse vahel. Noortel ja eakatel täheldati võrdlemisi sarnast ohutusprofiili, mistõttu ei ole vanusest tulenevalt vaja vorikonasooli annuseid kohandada (vt lõik 4.2).

Lapsed Soovitatavad annused lastel ja noorukitel põhinevad 112 immuunpuudulikkusega lapsel vanuses 2...< 12 aastat ja 26 immuunpuudulikkusega noorukil vanuses 12...< 17 aastat läbi viidud farmakokineetilisest uuringust saadud andmete populatsiooni farmakokineetilisel analüüsil. Kolmes laste farmakokineetilises uuringus hinnati korduva intravenoosse 3, 4, 6, 7 ja 8 mg/kg annuse kaks korda ööpäevas ja korduva suukaudse (kasutades suukaudset suspensiooni pulbrit) 4 mg/kg, 6 mg/kg ja 200 mg annuse kaks korda ööpäevas manustamist. Ühes noorukite farmakokineetilises uuringus hinnati intravenoossele algannusele 6 mg/kg i.v kaks korda ööpäevas esimesel päeval järgnenud 4 mg/kg intravenoosse annuse kaks korda ööpäevas ning 300 mg suukaudsete tablettide kaks korda ööpäevas manustamist. Laste vahel esines suuremat isikute vahelist varieeruvust võrreldes täiskasvanutega. Laste ja täiskasvanute farmakokineetiliste andmete võrdlemine näitab, et oodatud üldine ekspositsioon (AUC ) lastel pärast 9 mg/kg intravenoosse algannuse manustamist oli võrreldav täiskasvanute omaga  pärast 6 mg/kg intravenoosse algannuse manustamist. Oodatav üldine ekspositsioon lastel pärast 4 ja 8 mg/kg intravenoosse säilitusannuse manustamist kaks korda ööpäevas oli võrreldav täiskasvanute omaga pärast vastavalt 3 ja 4 mg/kg intravenoosse säilitusannuse manustamist kaks korda ööpäevas. Oodatav üldine ekspositsioon lastel pärast 9 mg/kg (maksimaalselt 350 mg) suukaudse säilitusannuse manustamist kaks korda ööpäevas oli võrreldav täiskasvanute omaga pärast 200 mg suukaudse säilitusannuse manustamist kaks korda ööpäevas. Intravenoosse annuse 8 mg/kg puhul on vorikonasooli toime ligikaudu 2 korda suurem kui suukaudse annuse 9 mg/kg puhul. Suuremad intravenoossed säilitusannused lastel võrreldes täiskasvanutega näitavad laste suuremat eritumisvõimet, mis on tingitud maksamassi ja kehakaalu suuremast suhtest. Siiski võib suukaudne biosaadavus olla malabsorptsiooni ja oma vanuse kohta väga väikese kehakaaluga lastel piiratud. Sellisel juhul soovitatakse vorikonasooli manustada intravenoosselt. Sama annustamisskeemi korral on vorikonasooli ekspositsioon enamikel noorukitel võrreldav täiskasvanute omaga. Siiski, madalamat vorikonasooli ekspositsiooni võrreldes täiskasvanutega täheldati osadel väiksema kehakaaluga noorukitel. Tõenäoliselt metaboliseerub vorikonasool nendel isikutel sarnasemalt lastele kui täiskasvanutele. Põhinedes populatsiooni farmakokineetilisele analüüsile peaksid alla 50 kg kaaluvad noorukid vanuses 12...14 aastat saama lastele mõeldud annuse (vt lõik 4.2). Neerukahjustus Mõõduka kuni raske neerufunktsiooni langusega patsientidel (seerumi kreatiniinisisaldus > 2,5 mg/dl) võib organismis kuhjuda intravenoosses ravimvormis kasutatav vehiikel SBECD (vt lõigud 4.2 ja 4.4). Maksakahjustus Ühekordse suukaudse annuse (200 mg) manustamisel täheldati kerge kuni mõõduka maksatsirroosi (Child-Pugh A ja B klass) korral 233% võrra kõrgemat AUC väärtust kui normaalse maksafunktsiooniga indiviididel. Samas ei mõjutanud maksafunktsiooni kahjustus oluliselt vereplasma valkude seonduvust vorikonasooliga. Mitmekordse suukaudse annustamisega uuringus leiti, et mõõduka maksatsirroosiga(Child-Pugh B klass) indiviididel, kelle vorikonasooli säilitusannus oli 100 mg kaks korda ööpäevas ja normaalse maksafunktsiooniga indiviididel, kes kasutasid vorikonasooli annuses 200 mg kaks korda ööpäevas, oli AUC väärtus sarnane. Andmed vorikonasooli farmakokineetika kohta raske maksatsirroosiga τ (Child-Pugh C klass) patsientidel puuduvad (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Vorikonasooli korduvtoksilisuse uuringud viitavad sellele, et kõige ohustatumaks organiks on maks. Sarnaselt teiste antimükootiliste preparaatidega ilmnes katseloomadel hepatotoksilisus juba selliste vorikonasooli plasmakontsentratsioonide juures, mida inimestel täheldatakse tavaliste raviannuste

kasutamisel. Rottidel, hiirtel ja koertel kutsus vorikonasool esile ka minimaalsed muutused neerupealistes. Üldkasutatavates farmakoloogilise ohutuse, genotoksilisuse ja kartsinogeensuse uuringutes ei täheldatud inimesele erilist ohtu. Reproduktiivsusuuringutes on vorikonasool osutunud rottidel teratogeenseks ja küülikutel embrüotoksiliseks, seda plasmakontsentratsioonide juures, mida inimestel täheldatakse tavaliste raviannuste kasutamisel. Rottidel läbi viidud pre- ja postnataalse arengu uuringus pikendas vorikonasool plasmakontsentratsioonide juures, mis olid madalamad, kui inimestel tavaliste raviannuste kasutamisel täheldatavad plasmakontsentratsioonid, gestatsiooniperioodi ja sünnitegevuse kestvust ning põhjustas düstookiat koos sellest tuleneva emaste rottide kõrgema suremuse ja järglaste perinataalse elulemuse määra langusega. Vorikonasooli mõju sünnitegevusele on ilmselt seotud teatud liigispetsiifiliste mehhanismidega, hõlmates östrogeenide sisalduse vähenemist plasmas, ja on sarnane teiste asoolirühma kuuluvate antimükootiliste preparaatide kasutamisel täheldatud toimetele. Vorikonasooli manustamine ei mõjutanud isaste ega emaste rottide fertiilsust ekspositsioonide juures, mis on saadud inimestel terapeutiliste annuste kasutamisel. Prekliinilistes uuringutes on leitud, et intravenoosses ravimvormis kasutatav SBECD vehiikel põhjustab korduva manustamisega toksilisuse uuringutes urotrakti epiteeli vakuoliseerumist ja maksa ning kopsude makrofaagide aktiveerumist. Et GPMT test (guinea pig maximization test) on osutunud positiivseks, tuleb arvestada, et intravenoosne ravimvorm võib põhjustada ülitundlikkusreaktsioone. Üldkasutatavates genotoksilisuse ja reproduktiivsuse uuringutes ei täheldatud SBECD poolt inimesele erilist ohtu. Kartsinogeensus uuringuid ei ole SBECD-ga läbi viidud. SBECD-s leiduv lisandaine on närilistel osutunud alküleerivaks mutageeniks ja võimalikuks kartsinogeeniks. Nimetatud lisandainel võib olla kartsinogeenne toime ka inimesele. Seetõttu ei tohi ravi intravenoosse ravimvormiga väldata kauem kui 6 kuud.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Betadex sulfobutüüleeter-naatrium

6.2 Sobimatus

Vorikonasooli ei tohi infundeerida samasse voolikusse või kanüüli samaaegselt teiste intravenoossete ravimitega. Infusioonikotti tuleb kontrollida, et veenduda kogu infusioonilahuse manustamises patsiendile. Kui vorikonasooli infusioon on lõppenud, võib voolikut kasutada teiste intravenoossete ravimite manustamiseks. Verepreparaadid ja elektrolüütide kontsentreeritud lühiajalised infusioonilahused Elektrolüütide tasakaalu häired, nagu hüpokaleemia, hüpomagneseemia ja hüpokaltseemia, tuleb korrigeerida enne ravi alustamist vorikonasooliga (vt lõigud 4.2 ja 4.4). Vorikonasooli ei tohi manustada samaaegselt koos ükskõik milliste vere preparaatide või elektrolüütide kontsentreeritud lühiajaliste infusioonilahustega, isegi kui kaks infusiooni manustatakse erinevates voolikutes.

Täielik parenteraalne toitmine Täielikku parenteraalset toitmist (total parenteral nutrition, TPN) ei pea vorikonasooli kasutamise ajal katkestama, kuid seda tuleb infundeerida eraldi vooliku kaudu. Mitme valendikuga kateetri kaudu infundeerimisel tuleb TPN-i manustada teisest pordist kui vorikonasooli. Vorikonasooli ei tohi lahjendada 4,2% naatriumbikarbonaadi infusiooniga. Vorikonasooli sobivust teiste naatriumbikarbonaadi kontsentratsioonidega ei ole uuritud.

Seda ravimit ei tohi segada teiste ravimitega, välja arvatud nendega, mis on loetletud lõigus 6.6.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat.

Mikrobioloogilise saastatuse vältimiseks tuleb ravim kohe ära kasutada. Kui ravimit ei kasutata kohe, vastutab selle säilitamisaja ja –tingimuste eest kasutaja ja need ei tohiks olla pikemad kui 24 tundi temperatuuril 2 °C...8 °C (külmkapis), välja arvatud juhul, kui manustamiskõlblikuks muutmine on toimunud kontrollitud ja valideeritud aseptilistes tingimustes. Keemilis-füüsikaline stabiilsus on tõestatud 24 tunni vältel temperatuuril 2 °C...8 °C.

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel temperatuuri eritingimusi. Hoida originaalpakendis, valguse eest kaitstult.

Säilitamistingimused pärast ravimpreparaadi manustamiskõlblikuks muutmist vt lõik 6.3.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Ühes pakendis on üks 50 ml värvitu I tüüpi klaasviaal bromobutüülist kummikorgi ja alumiiniumist turvakraega, millel on sinisest plastist flip-off kork.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

Pulber muudetakse manustamiskõlblikuks 19 ml süsteveega või 19 ml 0,9%-lise (9 mg/ml) naatriumkloriidi infusioonilahusega, saades 20 ml selget kontsentreeritud lahust, mis sisaldab 10 mg/ml vorikonasooli. Vorikonasooli viaali ei tohi kasutada, kui vaakum ei tõmba lahjendusvedelikku viaali. Lahustamiseks on soovitatav kasutada standardset 20 ml (mitteautomaatset) süstalt, et kindlustada kogu süstevee (19 ml) või 0,9%-list (9 mg/ml) naatriumkloriidi infusioonilahuse mahtumist süstlasse. See ravim on mõeldud kohe kasutamiseks, mingil põhjusel kasutamata jäänud lahus tuleb hävitada. Kasutada tohib üksnes ilma nähtavate osakesteta selget lahust.

Enne manustamist lahjendatakse vajalik hulk infusioonilahuse kontsentraati sobiva infusioonilahusega (vt tabel allpool), et vorikonasooli lõplik kontsentratsioon oleks 0,5...5 mg/ml.

Manustamiskõlblikus muudetud lahust võib lahjendada järgmiste lahustega.

• Naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%) süstelahus
• Naatriumlaktaadi intravenoosne infusioonilahus
• 5% glükoosi ja Ringeri laktaadi intravenoosne infusioonilahus
• 5% glükoosi ja 0,45% naatriumkloriidi intravenoosne infusioonilahus
• 5% glükoosi intravenoosne infusioonilahus

• 5% glükoosilahus 20 mEq kaaliumkloriidi intravenoosne infusioonilahus
• 0,45% naatriumkloriidi intravenoosne infusioonilahus
• 5% glükoosi ja 0,9% naatriumkloriidi intravenoosne infusioonilahus

Vorikonasooli sobivus teiste lahjenditega peale eespool või lõigus 6.2 kirjeldatute ei ole teada.

Kui patsiendi kehakaalule vastava annuse manustamiseks vajaliku vorikonasooli kontsentraadi saamiseks tuleb allpool toodud tabeli järgi kasutada mitut viaali, tuleb kasutada mitut infusioonikomplekti. Iga komplekti puhul tuleb järgida manustamiskõlblikuks muutmise, lahjendamise ja manustamise juhiseid. Iga komplekt on mõeldud ühekordseks kasutamiseks.

Kui on vaja manustada mitu viaali, siis peab iga viaali jaoks kasutama eraldi steriilselt naatriumkloriidi kotti.

Manustamiseks tuleb avada infusioonikoti põhjas olev ärakeeratav port, kinnitada selle külge infusioonisüsteem ja täita see infusioonilahusega. Infusioonikoti sisu on nüüd patsiendile manustamiseks valmis.

Infusioonikotti tuleb kontrollida, et veenduda kogu infusioonilahuse manustamises patsiendile, eriti juhul, kui infusioonisüsteemi kasutatakse edasi teiste ravimite manustamiseks. Teisi ravimeid ei tohi infusioonikotti lisada.

Vorikonasooli 10 mg/ml kontsentraadi vajalik maht Kehakaal (kg) Vorikonasooli kontsentraadi (10 mg/ml) maht, mis on vajalik alltoodud annuste jaoks Annus Annus Annus Annus Annus 3 mg/kg 4 mg/kg 6 mg/kg 8 mg/kg 9 mg/kg (viaalide arv) (viaalide arv) (viaalide arv) (viaalide arv) (viaalide arv) 10 - 4,0 ml (1) - 8,0 ml (1) 9,0 ml (1) 15 - 6,0 ml (1) - 12,0 ml (1) 13,5 ml (1) 20 - 8,0 ml (1) - 16,0 ml (1) 18,0 ml (1) 25 - 10,0 ml (1) - 20,0 ml (1) 22,5 ml (2) 30 9,0 ml (1) 12,0 ml (1) 18,0 ml (1) 24,0 ml (2) 27,0 ml (2) 35 10,5 ml (1) 14,0 ml (1) 21,0 ml (2) 28,0 ml (2) 31,5 ml (2) 40 12,0 ml (1) 16,0 ml (1) 24,0 ml (2) 32,0 ml (2) 36,0 ml (2) 45 13,5 ml (1) 18,0 ml (1) 27,0 ml (2) 36,0 ml (2) 40,5 ml (3) 50 15,0 ml (1) 20,0 ml (1) 30,0 ml (2) 40,0 ml (2) 45,0 ml (3) 55 16,5 ml (1) 22,0 ml (2) 33,0 ml (2) 44,0 ml (3) 49,5 ml (3) 60 18,0 ml (1) 24,0 ml (2) 36,0 ml (2) 48,0 ml (3) 54,0 ml (3) 65 19,5 ml (1) 26,0 ml (2) 39,0 ml (2) 52,0 ml (3) 58,5 ml (3) 70 21,0 ml (2) 28,0 ml (2) 42,0 ml (3) - - 75 22,5 ml (2) 30,0 ml (2) 45,0 ml (3) - - 80 24,0 ml (2) 32,0 ml (2) 48,0 ml (3) - - 85 25,5 ml (2) 34,0 ml (2) 51,0 ml (3) - - 90 27,0 ml (2) 36,0 ml (2) 54,0 ml (3) - - 95 28,5 ml (2) 38,0 ml (2) 57,0 ml (3) - - 100 30,0 ml (2) 40,0 ml (2) 60,0 ml (3) - -

Edasine informatsioon meditsiini või tervishoiutöötajatele on saadaval pakendi infolehe lõpus.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Medochemie Ltd 1-10 Konstantinoupoleos street 3011 Limassol Küpros

8. MÜÜGILOA NUMBER

1031321

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 05.05.2021 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 04.11.2025

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Jaanuar 2026