RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Velphoro 500 mg närimistabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks närimistablett sisaldab sahharo-raud(III)oksohüdroksiidi, mis vastab 500 mg rauale.

Ühes tabletis sisalduv sahharo-raud(III)oksohüdroksiid koosneb polünukleaarsest raud(III)- oksühüdroksiidist (sisaldab 500 mg rauda), 750 mg sahharoosist ja 700 mg tärklisest (kartulitärklis ja eelželatiniseeritud maisitärklis).

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Närimistablett. Pruunid ümmargused tabletid, mille ühel küljel on surutrükk PA500. Tablettide läbimõõt on 20 mm ja paksus 6,5 mm.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Velphoro on näidustatud seerumi fosforisisalduse kontrollimiseks kroonilise neeruhaigusega (KNH) hemodialüüsi (HD) või peritoneaaldialüüsi (PD) saavatel täiskasvanud patsientidel.

Velphoro on näidustatud seerumi fosforisisalduse reguleerimiseks lastele vanuses 2 aastat ja vanemad, kellel on KNH 4. kuni 5. staadium (määratletud kui glomerulaarfiltratsiooni kiirus < 30 ml/min/1,73 m²) või KNH dialüüsil.

Velphorot peab kasutama kompleksse ravi kontekstis, mis võib sisaldada kaltsiumilisandeid, 1,25-dihüdroksüvitamiini D või ühte selle analoogidest või kaltsiumimeetikuid renaalse luuhaiguse tekke kontrollimiseks.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine Algannus Täiskasvanud ja noorukid (vanuses ≥ 12 aastat) Soovitatav algannus on 1500 mg rauda päevas (3 tabletti), mis on jagatud söögikordade vahel.

Tiitrimine ja säilitusravi täiskasvanutel ja noorukitel (vanuses ≥ 12 aastat)

Seerumi fosforisisaldust tuleb jälgida ja sahharo-raud(III)oksohüdroksiidi annust üles või alla tiitrida sammuga 500 mg rauda (1 tablett) ööpäevas iga 2 kuni 4 nädala järel, kuni on saavutatud soovitud seerumi fosforisisaldus, koos sellele järgneva regulaarse jälgimisega.

Kliinilises praktikas põhineb ravi seerumi fosforisisalduse kontrollimisel, kuigi Velphoroga ravile alluvad patsiendid saavutavad tavaliselt optimaalse seerumi fosforisisalduse annustega 1500 kuni 2000 mg rauda ööpäevas (3 kuni 4 tabletti).

Kui üks või mitu annust on vahele jäänud, tuleb järgmise toidukorra ajal jätkata tavapärase ravimiannusega.

Maksimaalne talutav ööpäevane annus täiskasvanutel ja noorukitel (vanuses ≥ 12 aastat) Maksimaalne soovitatav annus on 3000 mg rauda (6 tabletti). Algannus, annuse tiitrimine ja säilitusannus lastel (vanuses 2 kuni < 12 aastat) Velphoro on saadaval ka 125 mg suukaudse pulbri kotikestes kasutamiseks lastel vanuses 2 kuni < 12 aastat. Ravimvormi valik oleneb patsiendi vanusest, eelistustest, omadustest ja ravisoostumusest. Ravimvormide vahetamisel tuleb kasutada sama soovitatud annust. Velphoro soovitatavad algannused ja annuse tiitrimise juhised 2 kuni < 12 aasta vanustele lastele on toodud tabelis 1. Tabel 1. Soovitatav algannus ja annuse tiitrimine lastel vanuses 2 kuni < 12 aastat

Patsiendi vanus Annuse suurendamine või soovitatav (aastates) vähendamine ööpäevane ≥ 2 kuni < 6 500 mg 125 või 250 mg 1250 mg ≥ 6 kuni < 9 750 mg 125, 250 või 375 mg ≥ 9 kuni < 12 1000 mg 250 või 500 mg

2 kuni < 6 aasta vanustele patsientidele tuleb manustada suukaudset pulbrit, kuna närimistablett pole sellele vanuserühmale sobiv ravimvorm.

6- kuni < 12-aastastele patsientidele võib Velphoro suukaudse pulbri asemel või sellega kombineeritult määrata Velphoro närimistablette, kui ööpäevane annus on 1000 mg rauda (2 närimistabletti) või rohkem.

Seerumi fosforisisaldust tuleb jälgida ja sahharo-raud(III)oksohüdroksiidi annust igapäevase sammuga üles või alla tiitrida iga 2 kuni 4 nädala järel, kuni on saavutatud soovitud seerumi fosforisisaldus, koos sellele järgneva regulaarse jälgimisega.

Alla 2 aasta vanused lapsed

Velphoro ohutus ja efektiivsus lastel vanuses alla 2 aasta ei ole tõestatud. Andmed puuduvad.

Neerukahjustus

Velphoro on näidustatud seerumi fosforitaseme reguleerimiseks täiskasvanud KNH patsientidel, kes saavad hemodialüüsi või peritoneaaldialüüsi. Kliinilised andmed neerukahjustuse varasema staadiumiga patsientide kohta puuduvad.

Maksakahjustus

Raske maksakahjustusega patsiendid jäeti sahharo-raud(III)oksohüdroksiidi kliinilistest uuringutest välja. Siiski ei ilmnenud sahharo-raud(III)oksohüdroksiidi kliinilistes uuringutes maksakahjustuse või maksaensüümide aktiivsuse olulist muutust. Lisateavet vt lõik 4.4.

Eakad (≥ 65 aastased)

Velphorot on manustatud rohkem kui 248 eakale (≥ 65 aastat) patsiendile heakskiidetud annustamisskeemi järgi. Sahharo-raud(III)oksohüdroksiidi kliinilistes uuringutes oli 29,7% uuritavatest 65-aastased ja vanemad ning 8,7% 75-aastased ja vanemad. Nendes uuringutes ei

rakendatud eakatele patsientidele spetsiaalseid annustamis- ja manustamisjuhiseid ning annustamisskeeme ei seostatud ühegi olulise tähelepanekuga.

Manustamisviis Suukaudne. Velphoro on närimistablett, mida tuleb võtta koos toiduga. Toidust saadava fosfaadi maksimaalse adsorbeerimise eesmärgil tuleb ööpäevane koguannus jagada söögikordade vahel. Patsiendid ei pea tavapärasest rohkem vedelikku tarbima ning peavad järgima neile määratud dieeti. Tabletid tuleb närida või purustada, tablette ei tohi tervena alla neelata.

4.3 Vastunäidustused

• Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.
• Hemokromatoos ja teised raua kuhjumise häired.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Peritoniit, mao- ja maksahaigused ja seedetrakti operatsioon

Hiljutise (viimase 3 kuu jooksul esinenud) peritoniidi anamneesiga, oluliste mao- ja maksahaigustega ning laiaulatusliku gastrointestinaalse operatsiooni läbi teinud patsiente ei ole Velphoro kliinilistesse uuringutesse kaasatud. Velphoroga ravi tuleks neil patsientidel kasutada vaid pärast hoolikat kasu/riski hindamist.

Väljaheite värvuse muutus

Sahharo-raud(III)oksohüdroksiid võib põhjustada väljaheite värvi muutuse (mustaks). Muutunud värvusega (must) väljaheide võib väliselt maskeerida seedetrakti veritsust (vt lõik 4.5).

Teave sahharoosi ja tärkliste (süsivesikute) kohta

Velphoro sisaldab sahharoosi. Harvaesineva päriliku fruktoositalumatuse, glükoosi-galaktoosi malabsortptsiooni või sahharaasi-isomaltoosi puudulikkusega patsiendid ei tohi seda ravimpreparaati kasutada. See võib kahjustada hambaid.

Velphoro sisaldab kartulitärklist ja eelželatiniseeritud maisitärklist. Diabeediga patsiendid peavad arvestama, et üks Velphoro tablett vastab ligikaudu 1,4 g süsivesikutele (mis vastab 0,116 leivaühikule).

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Velphoro ei imendu seedetrakti kaudu peaaegu üldse. Kuigi teiste ravimitega koostoimete tekkimise võimalus tundub väike, tuleb teiste kitsa terapeutilise aknaga ravimite samaaegsel kasutamisel jälgida kliinilist toimet ja kõrvaltoimeid kas Velphoro või samaaegselt kasutatava ravimi manustamise alustamisel või annuse reguleerimisel või peab arst kaaluma nende kontsentratsiooni mõõtmist veres. Kui manustatakse mõnda ravimpreparaati, mis teadaolevalt omab koostoimet rauaga (nt alendronaat ja doksütsükliin) või millel võib ainult in vitro uuringute põhjal tekkida potentsiaalne koostoime sahharo- raud(III)oksohüdroksiidiga, nt levotüroksiin, tuleks seda preparaati manustada vähemalt üks tund enne või kaks tundi pärast Velphoro võtmist.

In vitro ja in vivo uuringutes on leitud, et vadadustaadi ja roksadustaadi biosaadavus võib samaaegsel kasutamisel fosfaatide sidujatega, mille hulka kuulub Velphoro, väheneda. Velphoro manustamisega kaasnevate võimalike koostoimete vähendamiseks tuleb vadadustaati ja roksadustaati manustada vähemalt üks tund enne või kaks tundi pärast Velphoro võtmist.

In vitro uuringud ei näidanud olulist koostoimet järgmiste toimeainetega: atsetüülsalitsüülhape, tsefaleksiin, tsinakaltseet, tsiprofloksatsiin, klopidogreel, enalapriil, hüdroklorotiasiid, metformiin, metoprolool, nifedipiin, pioglitasoon ja kinidiin. Koostoimeuuringuid on tehtud vaid tervete vabatahtlikega. Neid on läbi viidud tervetel mees- ja naisuuritavatel losartaani, furosemiidi, digoksiini, varfariini ja omeprasooliga. Velphoro samaaegne manustamine ei mõjutanud nende ravimite biosaadavust, mõõdetuna kontsentratsioonikõvera aluse pindala (AUC) järgi.

Kliiniliste uuringute andmed on näidanud, et sahharo-raud(III)oksohüdroksiid ei mõjuta HMG-CoA reduktaasiinhibiitorite (näiteks atorvastatiini ja simvastatiini) lipiide alandavat toimet. Lisaks näitasid kliiniliste uuringute post hoc analüüsid, et Velphoro ei mõjuta iPTH alandavat toimet suukaudsetele D-vitamiini analoogidele. D-vitamiini ja 1,25-dihüdroksü-D-vitamiini tase jäi muutumatuks.

Velphoro ei mõjuta guajakipõhiseid (Haemoccult) ega immuunmeetoditel põhinevaid (iColo Rectal ja Hexagon Obti) rooja peitvere analüüse.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Kliinilised andmed toimeaine sahharo-raud(III)oksohüdroksiidi kasutamise kohta rasedatel puuduvad.

Reproduktiivsus- ja arengutoksilisuse loomuuringud ei näidanud riski rasedusele, embrüo/loote arengule, sünnitusele või postnataalsele arengule (vt lõik 5.3). Rasedad naised peaksid sahharo- raud(III)oksohüdroksiidi kasutama vaid selge vajaduse korral pärast hoolikat kasu/riski hindamist.

Imetamine

Kliinilised andmed Velphoro kasutamise kohta imetavatel naistel puuduvad. Kuna raua imendumine sellest ravimpreparaadist on minimaalne (vt lõik 5.2), on raua sahharo-raud(III)oksohüdroksiidist rinnapiima eritumine ebatõenäoline. Otsus imetamise jätkamise või sahharo- raud(III)oksohüdroksiidiga ravi jätkamise üle tuleb teha, arvestades imetamise kasu lapsele ja Velphoro ravi kasu emale.

Fertiilsus

Andmed Velphoro mõju kohta inimese fertiilsusele puuduvad. Loomuuringutes ei ilmnenud pärast sahharo-raud(III)oksohüdroksiidiga ravi kõrvaltoimeid paaritumisvõimele, fertiilsusele ja pesakonna parameetritele (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Velphoro ei mõjuta või mõjutab ebaoluliselt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Velphoro praegune ohutusprofiil põhineb kokku 778 hemodialüüsi ja 57 peritoneaaldialüüsi saava patsiendi andmetel, keda raviti sahharo-raud(III)oksohüdroksiidiga kuni 55 nädalat.

Nendes kliinilistes uuringutes tekkis ligikaudu 43% patsientidest Velphoroga ravi ajal vähemalt üks kõrvaltoime ja 0,36% kõrvaltoimetest määratleti raskena. Enamik uuringutes esinenud kõrvaltoimetest olid seedetrakti häired ning kõige sagedamini esinenud kõrvaltoimed olid kõhulahtisus ja väljaheite värvuse muutus (väga sage). Valdav enamik neist seedetrakti häiretest ilmnesid ravi varajases faasis ja leevenesid aja jooksul manustamise jätkamisel.

Velphoro kõrvaltoimete profiilis annusest sõltuvaid suundumusi ei täheldatud.

Kõrvaltoimete tabel Tabelis 2 on loetletud kõrvaltoimed, millest on teatatud Velphoro kasutamisel nendel patsientidel annustes alates 250 mg rauda ööpäevas kuni 3000 mg rauda ööpäevas (n = 835). Kõrvaltoimete esinemissagedus on klassifitseeritud kui väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1,000 kuni < 1/100).

Tabel 2. Kliinilistes uuringutes avaldunud kõrvaltoimed

Organsüsteemi klass Väga sage Sage Aeg-ajalt Ainevahetus- ja Hüperkaltseemia toitumishäired Hüpokaltseemia

Närvisüsteemi häired Peavalu Respiratoorsed, Düspnoe rindkere ja mediastiinumi häired

Seedetrakti häired Kõhulahtisus* Iiveldus Pingetunne kõhus Naha ja nahaaluskoe Sügelus kahjustused Lööve

Üldised häired ja Maitsetundlikkuse Väsimus manustamiskoha häired reaktsioonid

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

*Kõhulahtisus Kõhulahtisus ilmnes kliinilises uuringus 11,6%-l patsientidest. 55 nädalat kestnud pikaajalistes uuringutes olid enamik nendest kõhulahtisuse kõrvaltoimetest mööduvad, ilmnesid raviga alustamise alguses ning viisid 3,1%-l patsientidest ravi katkestamiseni.

Lapsed

Üldjoontes oli Velphoro ohutusprofiil lastel (vanuses 2 kuni < 18 aastat) ja täiskasvanud patsientidel võrreldav. Kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimed olid seedetrakti häired, sh kõhulahtisus (väga sage; 16,7%), oksendamine (sage; 6,1%), gastriit (sage; 3,0%) ja väljaheite värvuse muutus (sage; 3,0%). Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu.

4.9 Üleannustamine

Iga Velphoro üleannustamise juhtumit (nt hüpofosfateemia) tuleks ravida standardse kliinilise praktika järgi.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: kõik teised raviained; ained hüperkaleemia ja hüperfosfateemia raviks; ATC-kood: V03AE05

Toimemehhanism

Velphoro sisaldab sahharo-raud(III)oksohüdroksiidi, mis koosneb polünukleaarsest raud(III)- oksühüdroksiidist (pn-FeOOH), sahharoosist ja tärklisest. Fosfaadi sidumine toimub hüdroksüülrühmade ja/või vee- ja fosfaadiioonide ligandi vahetamisel kogu seedetrakti füsioloogilise pH-vahemiku ulatuses.

Seerumi fosforisisaldus väheneb toidust saadava fosfaadi vähenenud imendumise tulemusena.

Kliiniline efektiivsus

KNH dialüüsi patsientidega tehti üks III faasi kliiniline uuring uurimaks Velphoro efektiivsust ja ohutust selles rühmas. Uuring oli avatud, randomiseeritud, aktiivse kontrolliga (sevelameerkarbonaadiga) paralleelrühmaga uuring kestusega kuni 55 nädalat. Täiskasvanud hüperfosfateemiaga (seerumi fosforisisaldus ≥ 1,94 mmol/l) patsiente raviti sahharo- raud(III)oksohüdroksiidiga algannuses 1000 mg rauda/ööpäevas, millele järgnes 8-nädalane annuse tiitrimise periood. Mittehalvemust sevelameerkarbonaadiga märgati 12. nädalal. Uuritavad jätkasid uuringus vaadeldud ravimite manustamist 12. nädalast kuni 55. nädalani. 12. nädalast kuni 24. nädalani lubati annuste tiitrimist nii ravimi taluvuse kui ka efektiivsuse huvides. Patsientide alarühmade ravi alates 24. nädalast kuni 27. nädalani sahharo-raud(III)oksohüdroksiidi säilitusannusega (1000 kuni 3000 mg rauda/ööpäevas) või sahharo-raud(III)oksohüdroksiidi madala annusega (250 mg rauda/ööpäevas) näitas säilitusannuse paremust.

Uuringus 05A randomiseeriti ja raviti kas sahharo-raud(III)oksohüdroksiidiga algannuses 1000 mg rauda/ööpäevas (N = 707) või aktiivse kontrolliga (sevelameerkarbonaat, N = 348) 24 nädala jooksul 1055 hemodialüüsi (N = 968) või peritoneaaldialüüsi (N = 87) saavat patsienti, kelle seerumi fosforisisaldus oli fosfaadi sideaine 2 kuni 4-nädalase väljauhtmisperioodi järel ≥ 1,94 mmol/l. 24. nädala lõpus randomiseeriti 93 hemodialüüsi saavat patsienti, kelle seerumi fosforisisaldus oli sahharo-raud(III)oksohüdroksiidiga uuringu esimese osa jooksul kontrolli alla saadud (< 1,78 mmol/l), uuesti rühmadeks, kes kas jätkasid ravi kas oma sahharo-raud(III)oksohüdroksiidi 24. nädala säilitusannusega (N = 44) või mitteefektiivse madalas annuses kontrolliga 250 mg rauda/ööpäevas (N = 49) veel 3 nädala jooksul. Pärast uuringu 05A läbimist raviti 658 patsienti (597 said hemodialüüsi ja 61 peritoneaaldialüüsi) 28-nädalases jätku-uuringus (uuring 05B) kas sahharo-raud(III)oksohüdroksiidi (N = 391) või sevelameerkarbonaadiga (N = 267) vastavalt esialgsele randomiseerimisele.

Keskmine seerumi fosforisisaldus oli sahharo-raud(III)oksohüdroksiidi rühmas ravi alustamisel 2,5 mmol/l ja 12. nädalal 1,8 mmol/l (alanemine 0,7 mmol/l võrra). Sevelameerkarbonaadi puhul oli antud tase vastavalt alustamisel 2,4 mmol/l ja 12. nädalal 1,7 mmol/l (alanemine 0,7 mmol/l).

Seerumi fosforisisalduse alanemine saavutati 55 nädala jooksul. Seerumi fosforisisaldus ja kaltsiumi- fosfori tootetase alanesid toidust saadava fosfaadi imendumise vähenemise tõttu.

Ravivastuse määrad, mis olid määratletud kui uuritavate osakaal, kes saavutasid KDOQI (Kidney Disease Outcomes Quality Initiative, neeruhaiguste tulemuse kvaliteedi initsiatiiv) soovitatavasse vahemikku jääva seerumi fosforisisalduse, olid sahharo-raud(III)oksohüdroksiidi ja sevelameerkarbonaadi puhul vastavalt 12. nädalal 45,3% ja 59,1% ning 52. nädalal 51,9% ja 55,2%. Keskmine ööpäevane annus Velphorot 55 ravinädala jooksul oli 1650 mg rauda ja keskmine sevelameerkarbonaadi ööpäevane annus oli 6960 mg.

Turuletulekujärgsed andmed

Viidi läbi turuletulekujärgne prospektiivne mittesekkuv ohutusuuring (VERIFIE), et hinnata Velphoro lühi- ja pikaajalist (kuni 36 kuud) ohutust ja efektiivsust hemodialüüsi (N = 1198) või peritoneaaldialüüsi (N = 160) saavatel täiskasvanud patsientidel, keda jälgiti rutiinse kliinilise praktika käigus 12…36 kuud (ohutusanalüüsi rühm, N = 1365). Uuringu jooksul raviti 45% (N = 618) nendest patsientidest samaaegselt muu(de) fosfaadisiduja(te)ga kui Velphoro.

Ohutusanalüüsi rühmas olid kõige sagedasemad kõrvaltoimed kõhulahtisus ja väljaheite värvuse muutus, millest teatas vastavalt 14% (N = 194) ja 9% (N = 128) patsientidest. Kõhulahtisust esines kõige rohkem esimesel nädalal, kasutamise kestel esinemissagedus vähenes. Enamikul patsientidel oli kõhulahtisus kerge kuni mõõdukas ja lakkas suuremal osal patsientidel kahe nädala jooksul. Muutunud värvusega (must) väljaheide on suukaudse rauapõhise koostisosa puhul ootuspärane ning see võib väliselt maskeerida seedetrakti veritsust. Kaasnenud dokumenteeritud seedetrakti veritsusjuhtumist neljal juhul 40-st teatati, et Velphoroga seotud väljaheite värvuse muutus põhjustas seedetrakti veritsuse diagnoosimisel ebaolulise viivituse, mõjutamata patsiendi tervist. Ülejäänud juhtudel seedetrakti veritsuse diagnoosimise viivitustest ei teatatud.

Selle uuringu tulemused näitasid, et Velphoro efektiivsus tegelikus olukorras (sealhulgas 45% patsientidest muude fosfaadisidujate samaaegsel kasutamisel) vastas III faasi kliinilises uuringus täheldatule.

Lapsed

Avatud kliinilises uuringus uuriti Velphoro ohutust ja efektiivsust lastel vanuses 2 aastatja vanemad, kellel oli KNH ja hüperfosfateemia. 85 osalejat randomiseeriti Velphoro (N = 66) või aktiivse kontrolli

• kaltsiumatsetaadi – rühma (N = 19) 10-nädalaseks annuse tiitrimiseks (1. osa), millele järgnes 24-

nädalane lisaohutusperiood (2. osa). Enamik patsiente oli ≥ 12 aasta vanused (66%). 80% patsientidest olid KNH-ga patsiendid dialüüsil (67% hemodialüüsil ja 13% peritoneaaldialüüsil) ning 20% olid KNH-ga patsiendid, kes ei olnud dialüüsil.

Piiratud erinevus seerumi keskmise fosforisisalduse vähenemises uuringu alguse väärtuselt 1. osa lõpu väärtusele Velphoro rühmas (N = 65) ei olnud statistiliselt oluline, olles segamudeli arvutuste alusel −0,120 (0,081) mmol/l (95% usaldusvahemik: −0,282; 0,043), ning tegelikud andmed näitasid uuringu alguses keskmist väärtust 2,08 mmol/l ja 1. osa lõpus 1,91 mmol/l (vähenemine 0,17 mmol/l võrra). Mõju püsis 2. osa ajal, ehkki aja jooksul võis täheldada keskmise mõju mõningat kõikumist (0,099 (0,198) mmol/l (95% usaldusvahemik: −0,306; 0,504)). Normaalses vahemikus seerumi fosforisisaldusega osalejate protsent suurenes uuringu alguse väärtuselt 37% 1. osa lõpuks väärtusele 61% ning oli 2. osa lõpus 58%, näidates sahharo- raud(III)oksohüdroksiidi püsivat fosfori langetamise toimet. Uuringu alguses vanusepõhist normaalset vahemikku ületava seerumi fosforisisaldusega osalejate (N = 40) seas esines seerumi fosforisisalduse statistiliselt oluline kahanemine uuringu alguse väärtuselt 1. osa lõpu väärtuseni: vähimruutude keskmine (SE) muutus oli −0,87 (0,30) mg/dl (95% usaldusvahemik: −1,47; −0,27; p = 0,006).

Velphoro ohutusprofiil lastel oli üldjoontes võrreldav täiskasvanud patsientidel varem täheldatud ohutusprofiiliga.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Velphoro toimib seedetraktis fosfaadi sidumise teel ja seega ei ole seerumi kontsentratsioon efektiivsuse jaoks oluline. Velphoro lahustuvuse ja lagunemise omaduste tõttu ei ole võimalik läbi viia klassikalisi farmakokineetilisi uuringuid, nt jaotusruumala määramine, kontsentratsioonikõvera alune pindala, keskmine organismis püsimise aeg jne. Kahe I faasi uuringu põhjal järeldati, et raua ülekülluse potentsiaal on minimaalne ja tervetel vabatahtlikel ei sedastatud annusest sõltuvaid toimeid.

Imendumine

Velphoro aktiivne fragment, pn-FeOOH, on praktiliselt lahustumatu ja seega ei imendu. Selle lagunemisprodukt, mononukleaarse raua erim, võib siiski pn-FeOOH pinnalt vabaneda ja imenduda.

Absoluutse imendumise uuringuid ei ole inimestel läbi viidud. Mittekliinilised uuringud mitmel eri liigil (rotid ja koerad) on näidanud, et süsteemne imendumine on väga madal (≤ 1% manustatud annusest).

16 KNH patsiendil (8 dialüüsieelset ja 8 hemodialüüsi patsienti) ning 8-l madala rauavaruga (seerumi ferritiin < 100 mcg/l) tervel vabatahtlikul uuriti 1 päeva jooksul 2000 mg raua manustamisel raua omastamist radiomärgistatud Velphoro toimeainest. Tervetel vabatahtlikel oli keskmise radiomärgistatud raua omastamise näitaja veres hinnanguliselt 0,43% (vahemikus 0,16…1,25%) 21. päeval, dialüüsieelsetel patsientidel 0,06% (vahemikus 0,008 …0,44%) ja hemodialüüsipatsientidel 0,02% (vahemikus 0…0,04%). Radiomärgistatud raua tase veres oli väga madal ja piirdus erütrotsüütidega.

Jaotumine

Jaotumise uuringuid ei ole inimestel läbi viidud. Mittekliinilised uuringud mitmel eri liigil (rotid ja koerad) näitasid, et pn-FeOOH jaotub vereplasmast maksa, põrna ja luuüdisse ning et seda kasutatakse vere punalibledesse liitmise teel.

Patsientide puhul oodatakse samuti imendunud raua jaotumist sihtorganitesse, st maks, põrn ja luuüdi, ning kasutamist vere punalibledesse liitmise teel.

Biotransformatsioon

Velphoro aktiivne fragment pn-FeOOH ei ole metaboliseeritav. Siiski võib Velphoro lagunemisprodukt, mononukleaarse raua erim, eralduda polünukleaarse raud(III)oksühüdroksiidi pinnalt ja imenduda. Kliinilised uuringud on näidanud, et süsteemne raua imendumine Velphorost on madal. In vitro andmed näitavad, et toimeaines sisalduvat sahharoosi ja tärklist võib lagundada vastavalt glükoosiks ja fruktoosiks. Need koostisosad võivad verre imenduda.

Eritumine

Loomuuringutes, kus rottidele ja koertele manustati suu kaudu 59Fe-Velphoro toimeainet, leiti radiomärgistatud rauda väljaheites, aga mitte uriinis.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Mittekliinilised andmed ei näidanud tavapäraste ohutuse farmakoloogilise, korduvtoksilisuse ja genotoksilisuse uuringute põhjal inimesele erilist ohtu.

Nähud, mis ilmnesid küülikute embrüo-loote arengutoksilisuse uuringus (skeleti muutused ja puudulik luustumine) on seotud liialdatud farmakoloogiaga ja pole tõenäoliselt patsientide puhul olulised. Teised reproduktsioonitoksilisuse uuringud ei näidanud kõrvaltoimeid. Hiirtel ja rottidel tehti kantserogeensuse uuringuid. Hiirtel kantserogeensuse selgeid tõendeid ei ilmnenud. Hiirtel täheldati pärast 2-aastast ravi limaskesta hüperplaasiat ja divertiiklite/tsüstide teket jäme- ja umbsooles, kuid seda peeti liigispetsiifiliseks toimeks ning rottide ja koerte pikaajalistes uuringutes divertiikleid/tsüste ei täheldatud. Sahharo-raud(III)oksohüdroksiidi kõrgeima annuse saanud isastel rottidel tõusis veidi kilpnäärme healoomulise C-rakulise adenoomi esinemisjuhtude arv. See arvatakse tõenäoliselt olevat adaptiivne reaktsioon ravimpreparaadi farmakoloogilisele mõjule ja seda ei loeta kliiniliselt oluliseks.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Metsamarja lõhna- ja maitseaine Neohesperidiindivesinikkalkoon Magneesiumstearaat Kolloidne veevaba ränidioksiid

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat. Kõlblikkusaeg pärast pudeli esmast avamist: 90 päeva.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida originaalpakendis, niiskuse eest kaitstult.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Suure tihedusega polüetüleenist (HDPE) pudel, millel on lapsekindel polüpropüleenist sulgur ja fooliumist kaitsekile ning mis sisaldab molekulaarsõel-desikanti ja puuvilla. Pakendis 30 või 90 närimistabletti. Lapsekindel üheannuseline perforeeritud alumiinium/alumiiniumblister, igas blistris 6 närimistabletti. Pakend suurusega 30 × 1 või mitmikpakend 90 (3 pakki 30 × 1) närimistabletti.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Vifor Fresenius Medical Care Renal Pharma France 100–101 Terrasse Boieldieu Tour Franklin La Défense 8 92042 Paris la Défense Cedex Prantsusmaa

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/14/943/001 EU/1/14/943/002 EU/1/14/943/003 EU/1/14/943/004

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 26. august 2014 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 25. märts 2019

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on kättesaadav Euroopa Ravimiameti kodulehel https://www.ema.europa.eu.

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Velphoro 125 mg suukaudne pulber kotikeses

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks kotike sisaldab sahharo-raud(III)oksohüdroksiidi, mis vastab 125 mg rauale.

Ühes kotikeses sisalduv sahharo-raud(III)oksohüdroksiidi suukaudne pulber koosneb polünukleaarsest raud(III)-oksühüdroksiidist (sisaldab 125 mg rauda), 187 mg sahharoosist ja 175 mg tärklisest (kartulitärklis ja eelželatiniseeritud maisitärklis).

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Suukaudne pulber kotikeses

Suukaudne pulber on punakaspruun.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Velphoro on näidustatud seerumi fosforisisalduse kontrollimiseks kroonilise neeruhaigusega (KNH) hemodialüüsi (HD) või peritoneaaldialüüsi (PD) saavatel täiskasvanud patsientidel.

Velphoro on näidustatud seerumi fosforisisalduse reguleerimiseks lastele vanuses 2 aastat ja vanemad, kellel on KNH 4. kuni 5. staadium (määratletud kui glomerulaarfiltratsiooni kiirus < 30 ml/min/1,73 m²) või KNH dialüüsil.

Velphorot peab kasutama kompleksse ravi kontekstis, mis võib sisaldada kaltsiumilisandeid, 1,25-dihüdroksüvitamiini D või ühte selle analoogidest või kaltsiumimeetikuid renaalse luuhaiguse tekke kontrollimiseks.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine Algannus, annuse tiitrimine ja säilitusannus lapspatsientidel vanuses 2 kuni < 12 aastat Soovitatavad algannused erinevate vanuserühmade lastele on toodud tabelis 1.

Tabel 1. Soovitatav algannus ja annuse tiitrimine lastel vanuses 2 kuni < 12 aastat

Patsiendi vanus Annuse suurendamine või (aastates) vähendamine ≥ 2 kuni < 6 500 mg ≥ 6 kuni < 9 750 mg 125, 250 või 375 mg ≥ 9 kuni < 12 1000 mg 250 või 500 mg

Seerumi fosforisisaldust tuleb jälgida ja sahharo-raud(III)oksohüdroksiidi annust üles või alla tiitrida kord kahe nädala jooksul, reguleerides ööpäevast annust vastavalt tabelile 1, kuni on saavutatud sobiv seerumi fosforisisaldus, jälgides edaspidi olukorda regulaarselt. 6 kuni < 12 aasta vanustele patsientidele võib Velphoro suukaudse pulbri asemel või sellega kombineeritult määrata Velphoro närimistablette, kui päevane annus on 1000 mg rauda (2 närimistabletti) või rohkem.

Kui üks või mitu annust on vahele jäänud, tuleb järgmise toidukorra ajal jätkata tavapärase ravimiannusega.

Saadaval täiendav ravimvorm ja tugevus Velphoro on saadaval ka närimistablettidena (500 mg rauda) täiskasvanud patsientidele ja 6-aastastele või vanematele lapspatsientidele. Ravimvormi valik oleneb patsiendi vanusest, eelistustest, omadustest ja ravisoostumusest. Ravimvormide vahetamisel tuleb kasutada sama soovitatud annust. Velphoro suukaudset pulbrit pole täiskasvanutel uuritud. 2 kuni < 6 aasta vanustele patsientidele tuleb manustada suukaudset pulbrit, kuna närimistablett pole sellele vanuserühmale sobiv ravimvorm.

Alla 2 aasta vanused lapsed Velphoro ohutus ja efektiivsus lastel vanuses alla 2 aasta ei ole tõestatud. Andmed puuduvad.

Neerukahjustus Velphoro on näidustatud seerumi fosforitaseme reguleerimiseks täiskasvanud KNH patsientidel, kes saavad hemodialüüsi või peritoneaaldialüüsi. Kliinilised andmed neerukahjustuse varasema staadiumiga patsientide kohta puuduvad.

Maksakahjustus Raske maksakahjustusega patsiendid jäeti sahharo-raud(III)oksohüdroksiidi kliinilistest uuringutest välja. Siiski ei täheldatud sahharo-raud(III)oksohüdroksiidi kliinilistes uuringutes tõendeid maksakahjustuse või maksaensüümide aktiivsuse olulistest muutustest. Lisateavet vt lõik 4.4. Manustamisviis

Suukaudne. Toidust saadava fosfaadi maksimaalse adsorbeerimise jaoks tuleb päevane koguannus (kotikeste koguarv) jagada päeva peamiste söögikordade (st suurima fosfaadisisaldusega söögikordade) vahel. Kui kotikeste koguarvu ei saa peamiste söögikordade vahel võrdselt jagada, tuleb annuse üle jääv osa manustada ühe või kahe peamise söögikorra ajal. Velphoro ööpäevase annuse manustamise kõige optimaalsem viis tuleb määrata konkreetse patsiendi toitumisrežiimi alusel. Enne manustamist tuleb Velphoro suukaudne pulber segada väikese koguse pehme toiduga (nt õunakastmega) või mittekarboniseeritud karastusjoogi või veega ning seejärel manustada koos toiduga. Iga suukaudse pulbri kotike vajab suspendeerimiseks vähemalt 5 ml vedelikku, nt 2 kotikest tuleb suspendeerida vähemalt 10 ml vedelikus. Vedeliku kogust võib suurendada, kui manustatav ööpäevane vedeliku koguhulk jääb seejuures antud patsiendile ette nähtud toitumissoovituste piiridesse. Patsiendid peavad manustama Velphoro suukaudse pulbri 30 minuti jooksul pärast selle suspendeerimist. Velphoro suukaudset pulbrit ei tohi soojendada (nt mikrolaineahjus) ega segada sooja toidu või vedelikega. Segu tuleb tugevalt segada, kuna pulber ei lahustu täielikult ja jääb punakaspruunina suspensiooni. Vajaduse korral tuleb suspensioon vahetult enne manustamist uuesti suspendeerida.

Ülalkirjeldatud viisil vees suspendeeritud Velphoro suukaudse pulbri ettenähtud annuse manustamiseks võib kasutada > 6 FR (Prantsuse kateetriskaala) enteraalset toitmissondi. Ravimpreparaadi manustamisel järgige toitmissondi tootja juhiseid. Adekvaatse annustamise tagamiseks tuleb enteraalne toitmissond pärast suukaudse suspensiooni manustamist veega läbi loputada. Lisateabe saamiseks vt lõik 6.6.

4.3 Vastunäidustused

• Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.
• Hemokromatoos ja teised raua kuhjumise häired.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Peritoniit, mao- ja maksahaigused ja seedetrakti operatsioon

Hiljutise (viimase 3 kuu jooksul esinenud) peritoniidi anamneesiga, oluliste mao- ja maksahaigustega ning laiaulatusliku gastrointestinaalse operatsiooni läbi teinud patsiente ei ole Velphoro kliinilistesse uuringutesse kaasatud. Velphoroga ravi tuleb neil patsientidel kasutada vaid pärast hoolikat kasu/riski hindamist.

Väljaheite värvuse muutus

Sahharo-raud(III)oksohüdroksiid võib põhjustada väljaheite värvi muutust (mustaks). Muutunud värvusega (must) väljaheide võib väliselt maskeerida seedetrakti veritsust (vt lõik 4.5).

Teave sahharoosi ja tärkliste (süsivesikute) kohta

Velphoro sisaldab sahharoosi. Harvaesineva päriliku fruktoositalumatuse, glükoosi-galaktoosi malabsortptsiooni või sahharaasi-isomaltaasi puudulikkusega patsiendid ei tohi seda ravimpreparaati kasutada. See võib kahjustada hambaid.

Velphoro sisaldab kartulitärklist ja eelželatiniseeritud maisitärklist. Diabeediga patsiendid peavad arvestama, et üks Velphoro suukaudse pulbri kotike vastab ligikaudu 0,7 g süsivesikutele (mis vastab 0,056 leivaühikule).

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Velphoro ei imendu seedetrakti kaudu peaaegu üldse. Kuigi teiste ravimitega koostoimete tekkimise võimalus tundub väike, tuleb teiste kitsa terapeutilise aknaga ravimite samaaegsel kasutamisel jälgida kliinilist toimet ja kõrvaltoimeid kas Velphoro või samaaegselt kasutatava ravimi manustamise alustamisel või annuse reguleerimisel või peab arst kaaluma nende kontsentratsiooni mõõtmist veres. Kui manustatakse mõnda ravimpreparaati, mis teadaolevalt omab koostoimet rauaga (nt alendronaat ja doksütsükliin) või millel võib ainult in vitro uuringute põhjal tekkida potentsiaalne koostoime sahharo- raud(III)oksohüdroksiidiga, nt levotüroksiin, tuleks seda preparaati manustada vähemalt üks tund enne või kaks tundi pärast Velphoro võtmist. In vitro ja in vivo uuringutes on leitud, et vadadustaadi ja roksadustaadi biosaadavus võib samaaegsel kasutamisel fosfaatide sidujatega, mille hulka kuulub Velphoro, väheneda. Velphoro manustamisega kaasnevate võimalike koostoimete vähendamiseks tuleb vadadustaati ja roksadustaati manustada vähemalt üks tund enne või kaks tundi pärast Velphoro võtmist.

In vitro uuringud ei näidanud olulist koostoimet järgmiste toimeainetega: atsetüülsalitsüülhape, tsefaleksiin, tsinakaltseet, tsiprofloksatsiin, klopidogreel, enalapriil, hüdroklorotiasiid, metformiin, metoprolool, nifedipiin, pioglitasoon ja kinidiin.

Koostoimeuuringuid on tehtud vaid tervete vabatahtlikega. Neid on läbi viidud tervetel mees- ja naisuuritavatel losartaani, furosemiidi, digoksiini, varfariini ja omeprasooliga. Velphoro samaaegne manustamine ei mõjutanud nende ravimite biosaadavust, mõõdetuna kontsentratsioonikõvera aluse pindala (AUC) järgi.

Kliiniliste uuringute andmed on näidanud, et sahharo-raud(III)oksohüdroksiid ei mõjuta HMG-CoA reduktaasi inhibiitorite (näiteks atorvastatiini ja simvastatiini) lipiide alandavat toimet. Lisaks näitasid kliiniliste uuringute post hoc analüüsid, et Velphoro ei mõjuta iPTH alandavat toimet suukaudsetele D-vitamiini analoogidele. D-vitamiini ja 1,25-dihüdroksü-D-vitamiini tase jäi muutumatuks. Velphoro ei mõjuta guajakipõhiseid (Haemoccult) ega immuunmeetoditel põhinevaid (iColo Rectal ja Hexagon Obti) rooja peitvere analüüse.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Kliinilised andmed toimeaine sahharo-raud(III)oksohüdroksiidi kasutamise kohta rasedatel puuduvad.

Reproduktiivsus- ja arengutoksilisuse loomuuringud ei näidanud riski rasedusele, embrüo/loote arengule, sünnitusele või postnataalsele arengule (vt lõik 5.3). Rasedad naised peaksid sahharo- raud(III)oksohüdroksiidi kasutama vaid selge vajaduse korral pärast hoolikat kasu/riski hindamist.

Imetamine

Kliinilised andmed Velphoro kasutamise kohta imetavatel naistel puuduvad. Kuna raua imendumine sellest ravimpreparaadist on minimaalne (vt lõik 5.2), on raua sahharo-raud(III)oksohüdroksiidist rinnapiima eritumine ebatõenäoline. Otsus imetamise jätkamise või sahharo- raud(III)oksohüdroksiidiga ravi jätkamise üle tuleb teha, arvestades imetamise kasu lapsele ja Velphoro ravi kasu emale.

Fertiilsus

Andmed Velphoro mõju kohta inimese fertiilsusele puuduvad. Loomuuringutes ei ilmnenud pärast sahharo-raud(III)oksohüdroksiidiga ravi kõrvaltoimeid paaritumisvõimele, fertiilsusele ja pesakonna parameetritele (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Velphoro ei mõjuta või mõjutab ebaoluliselt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Velphoro praegune ohutusprofiil põhineb kokku 778 hemodialüüsi ja 57 peritoneaaldialüüsi saava patsiendi andmetel, keda raviti sahharo-raud(III)oksohüdroksiidiga kuni 55 nädalat. Nendes kliinilistes uuringutes tekkis ligikaudu 43% patsientidest Velphoroga ravi ajal vähemalt üks kõrvaltoime ja 0,36% kõrvaltoimetest määratleti raskena. Enamik uuringutes esinenud kõrvaltoimetest olid seedetrakti häired ning kõige sagedamini esinenud kõrvaltoimed olid kõhulahtisus ja väljaheite värvuse muutus (väga sage). Valdav enamik neist seedetrakti häiretest ilmnesid ravi varajases faasis ja leevenesid aja jooksul manustamise jätkamisel. Velphoro kõrvaltoimete profiilis annusest sõltuvaid suundumusi ei täheldatud.

Kõrvaltoimete tabel

Tabelis 2 on loetletud kõrvaltoimed, millest on teatatud Velphoro kasutamisel nendel patsientidel annustes alates 250 mg rauda ööpäevas kuni 3000 mg rauda ööpäevas (n = 835). Kõrvaltoimete esinemissagedus on klassifitseeritud kui väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1,000 kuni < 1/100).

Tabel 2 Kliinilistes uuringutes avaldunud kõrvaltoimed

Organsüsteemi klass Väga sage Sage Aeg-ajalt Ainevahetus- ja Hüperkaltseemia toitumishäired Hüpokaltseemia

Närvisüsteemi häired Peavalu

Respiratoorsed, Düspnoe rindkere ja mediastiinumi häired Seedetrakti häired Kõhulahtisus* Iiveldus Pingetunne kõhus Naha ja nahaaluskoe Sügelus kahjustused Lööve

Üldised häired ja Maitsetundlikkuse Väsimus manustamiskoha häired reaktsioonid

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

*Kõhulahtisus Kõhulahtisus ilmnes kliinilises uuringus 11,6%-l patsientidest. 55 nädalat kestnud pikaajalistes uuringutes olid enamik nendest kõhulahtisuse kõrvaltoimetest mööduvad, ilmnesid raviga alustamise alguses ning viisid 3,1%-l patsientidest ravi katkestamiseni.

Lapsed

Üldjoontes oli Velphoro ohutusprofiil lapspatsientidel (vanuses 2 kuni < 18 aastat) ja täiskasvanud patsientidel võrreldav. Kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimed olid seedetrakti häired, sh kõhulahtisus (väga sage; 16,7%), oksendamine (sage; 6,1%), gastriit (sage; 3,0%) ja väljaheite värvuse muutus (sage; 3,0%).

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teatada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu.

4.9 Üleannustamine

Iga Velphoro üleannustamise juhtumit (nt hüpofosfateemia) tuleks ravida standardse kliinilise praktika järgi.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: kõik teised raviained; ainedhüperkaleemia ja hüperfosfateemia raviks; ATC-kood: V03AE05

Toimemehhanism

Velphoro sisaldab sahharo-raud(III)oksohüdroksiidi, mis koosneb polünukleaarsest raud(III)- oksühüdroksiidist (pn-FeOOH), sahharoosist ja tärklisest. Fosfaadi sidumine toimub hüdroksüülrühmade ja/või vee- ja fosfaadiioonide ligandi vahetamisel kogu seedetrakti füsioloogilise pH-vahemiku ulatuses.

Seerumi fosforisisaldus väheneb toidust saadava fosfaadi vähenenud imendumise tulemusena.

Kliiniline efektiivsus

KNH dialüüsi patsientidega tehti üks III faasi kliiniline uuring uurimaks Velphoro efektiivsust ja ohutust selles rühmas. Uuring oli avatud, randomiseeritud, aktiivse kontrolliga (sevelameerkarbonaadiga) paralleelrühmaga uuring kestusega kuni 55 nädalat. Täiskasvanud hüperfosfateemiaga (seerumi fosforisisaldus ≥ 1,94 mmol/l) patsiente raviti sahharo- raud(III)oksohüdroksiidiga algannuses 1000 mg rauda/ööpäevas, millele järgnes 8-nädalane annuse tiitrimise periood. Mittehalvemust sevelameerkarbonaadiga märgati 12. nädalal. Uuritavad jätkasid uuringus vaadeldud ravimite manustamist 12. nädalast kuni 55. nädalani. 12. nädalast kuni 24. nädalani lubati annuste tiitrimist nii ravimi taluvuse kui ka efektiivsuse huvides. Patsientide alarühmade ravi alates 24. nädalast kuni 27. nädalani sahharo-raud(III)oksohüdroksiidi säilitusannusega (1000 kuni 3000 mg rauda/ööpäevas) või sahharo-raud(III)oksohüdroksiidi madala annusega (250 mg rauda/ööpäevas) näitas säilitusannuse paremust.

Uuringus 05A randomiseeriti ja raviti kas sahharo-raud(III)oksohüdroksiidiga algannuses 1000 mg rauda/ööpäevas (N = 707) või aktiivse kontrolliga (sevelameerkarbonaat, N = 348) 24 nädala jooksul 1055 hemodialüüsi (N = 968) või peritoneaaldialüüsi (N = 87) saavat patsienti, kelle seerumi fosforisisaldus oli fosfaadi sideaine 2 kuni 4-nädalase väljauhtmisperioodi järel ≥ 1,94 mmol/l. 24. nädala lõpus randomiseeriti 93 hemodialüüsi saavat patsienti, kelle seerumi fosforisisaldus oli sahharo-raud(III)oksohüdroksiidiga uuringu esimese osa jooksul kontrolli alla saadud (< 1,78 mmol/l), uuesti rühmadeks, kes kas jätkasid ravi kas oma sahharo-raud(III)oksohüdroksiidi 24. nädala säilitusannusega (N = 44) või mitteefektiivse madalas annuses kontrolliga 250 mg rauda/ööpäevas (N = 49) veel 3 nädala jooksul.

Pärast uuringu 05A läbimist raviti 658 patsienti (597 said hemodialüüsi ja 61 peritoneaaldialüüsi) 28-nädalases jätku-uuringus (uuring 05B) kas sahharo-raud(III)oksohüdroksiidi (N = 391) või sevelameerkarbonaadiga (N = 267) vastavalt esialgsele randomiseerimisele. Keskmine seerumi fosforisisaldus oli sahharo-raud(III)oksohüdroksiidi rühmas ravi alustamisel 2,5 mmol/l ja 12. nädalal 1,8 mmol/l (alanemine 0,7 mmol/l võrra). Sevelameerkarbonaadi puhul oli antud tase vastavalt alustamisel 2,4 mmol/l ja 12. nädalal 1,7 mmol/l (alanemine 0,7 mmol/l).

Seerumi fosforisisalduse alanemine saavutati 55 nädala jooksul. Seerumi fosforisisaldus ja kaltsiumi- fosfori tootetase alanesid toidust saadava fosfaadi imendumise vähenemise tõttu.

Ravivastuse määrad, mis olid määratletud kui uuritavate osakaal, kes saavutasid KDOQI (Kidney Disease Outcomes Quality Initiative, neeruhaiguste tulemuse kvaliteedi initsiatiiv) soovitatavasse vahemikku jääva seerumi fosforisisalduse, olid sahharo-raud(III)oksohüdroksiidi ja sevelameerkarbonaadi puhul vastavalt 12. nädalal 45,3% ja 59,1% ning 52. nädalal 51,9% ja 55,2%.

Keskmine ööpäevane annus Velphorot 55 ravinädala jooksul oli 1650 mg rauda ja keskmine sevelameerkarbonaadi ööpäevane annus oli 6960 mg.

Turuletulekujärgsed andmed Viidi läbi turuletulekujärgne prospektiivne mittesekkuv ohutusuuring (VERIFIE), et hinnata Velphoro lühi- ja pikaajalist (kuni 36 kuud) ohutust ja efektiivsust hemodialüüsi (N = 1198) või peritoneaaldialüüsi (N = 160) saavatel täiskasvanud patsientidel, keda jälgiti rutiinse kliinilise praktika käigus 12…36 kuud (ohutusanalüüsi rühm, N = 1365). Uuringu jooksul raviti 45% (N = 618) nendest patsientidest samaaegselt muu(de) fosfaadisiduja(te)ga kui Velphoro.

Ohutusanalüüsi rühmas olid kõige sagedasemad kõrvaltoimed kõhulahtisus ja väljaheite värvuse muutus, millest teatas vastavalt 14% (N = 194) ja 9% (N = 128) patsientidest. Kõhulahtisust esines kõige rohkem esimesel nädalal, kasutamise kestel esinemissagedus vähenes. Enamikul patsientidel oli kõhulahtisus kerge kuni mõõdukas ja lakkas suuremal osal patsientidel kahe nädala jooksul. Muutunud värvusega (must) väljaheide on suukaudse rauapõhise koostisosa puhul ootuspärane ning see võib väliselt maskeerida seedetrakti veritsust. Kaasnenud dokumenteeritud seedetrakti veritsusjuhtumist neljal juhul 40-st teatati, et Velphoroga seotud väljaheite värvuse muutus põhjustas seedetrakti veritsuse diagnoosimisel ebaolulise viivituse, mõjutamata patsiendi tervist. Ülejäänud juhtudel seedetrakti veritsuse diagnoosimise viivitustest ei teatatud.

Selle uuringu tulemused näitasid, et Velphoro efektiivsus tegelikus olukorras (sealhulgas 45% patsientidest muude fosfaadisidujate samaaegsel kasutamisel) vastas III faasi kliinilises uuringus täheldatule.

Lapsed

Avatud kliinilises uuringus uuriti Velphoro ohutust ja efektiivsust lastel vanuses 2 aastat ja vanemad, kellel oli KNH ja hüperfosfateemia (KNH 4.–5. staadium (määratletud kui glomerulaarfiltratsiooni kiirusega < 30 ml/min/1,73 m²) või KNH dialüüsil). 85 osalejat randomiseeriti Velphoro (N = 66) või aktiivse kontrolli –kaltsiumatsetaadi – rühma (N = 19) 10-nädalaseks annuse tiitrimiseks (1. osa), millele järgnes 24-nädalane lisaohutusperiood (2. osa). Enamik patsiente oli ≥ 12 aasta vanused (66%). 80% patsientidest olid KNH-ga patsiendid dialüüsil (67% hemodialüüsil ja 13% peritoneaaldialüüsil) ning 20% olid KNH-ga patsiendid, kes ei olnud dialüüsil.

Piiratud erinevus seerumi keskmise fosforisisalduse vähenemises uuringu alguse väärtuselt 1. osa lõpu väärtusele Velphoro rühmas (N = 65) ei olnud statistiliselt oluline, olles segamudeli arvutuste alusel −0,120 (0,081) mmol/l (95% usaldusvahemik: −0,282, 0,043), ning tegelikud andmed näitasid uuringu alguses keskmist väärtust 2,08 mmol/l ja 1. osa lõpus 1,91 mmol/l (vähenemine 0,17 mmol/l võrra). Mõju püsis 2. osa ajal, ehkki aja jooksul võis täheldada keskmise mõju mõningat kõikumist (0,099 (0,198) mmol/l (95% usaldusvahemik: −0,306; 0,504)). Normaalses vahemikus seerumi fosforisisaldusega osalejate protsent suurenes uuringu alguse väärtuselt 37% 1. osa lõpuks väärtusele 61% ning oli 2. osa lõpus 58%, näidates sahharo- raud(III)oksohüdroksiidi püsivat fosfori langetamise toimet. Uuringu alguses vanusepõhist normaalset vahemikku ületava seerumi fosforisisaldusega osalejate (N = 40) seas esines seerumi fosforisisalduse statistiliselt oluline kahanemine uuringu alguse väärtuselt 1. osa lõpu väärtuseni: vähimruutude keskmine (SE) muutus oli −0,87 (0,30) mg/dl (95% usaldusvahemik: −1,47; −0,27; p = 0,006).

Velphoro ohutusprofiil lastel oli üldjoontes võrreldav täiskasvanud patsientidel varem täheldatud ohutusprofiiliga.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Velphoro toimib seedetraktis fosfaadi sidumise teel ja seega ei ole seerumi kontsentratsioon efektiivsuse jaoks oluline. Velphoro lahustuvuse ja lagunemise omaduste tõttu ei ole võimalik läbi viia

klassikalisi farmakokineetilisi uuringuid, nt jaotusruumala määramine, kontsentratsioonikõvera alune pindala, keskmine organismis püsimise aeg jne.

Kahe I faasi uuringu põhjal järeldati, et raua ülekülluse potentsiaal on minimaalne ja tervetel vabatahtlikel ei sedastatud annusest sõltuvaid toimeid. Imendumine

Velphoro aktiivne fragment, pn-FeOOH, on praktiliselt lahustumatu ja seega ei imendu. Selle lagunemisprodukt, mononukleaarse raua erim, võib siiski pn-FeOOH pinnalt vabaneda ja imenduda.

Absoluutse imendumise uuringuid ei ole inimestel läbi viidud. Mittekliinilised uuringud mitmel eri liigil (rotid ja koerad) on näidanud, et süsteemne imendumine on väga madal (≤ 1% manustatud annusest).

16 KNH patsiendil (8 dialüüsieelset ja 8 hemodialüüsi patsienti) ning 8-l madala rauavaruga (seerumi ferritiin < 100 mcg/l) tervel vabatahtlikul uuriti 1 päeva jooksul 2000 mg raua manustamisel raua omastamist radiomärgistatud Velphoro toimeainest. Tervetel vabatahtlikel oli keskmise radiomärgistatud raua omastamise näitaja veres hinnanguliselt 0,43% (vahemikus 0,16…1,25%) 21. päeval, dialüüsieelsetel patsientidel 0,06% (vahemikus 0,008–0,44%) ja hemodialüüsipatsientidel 0,02% (vahemikus 0…0,04%). Radiomärgistatud raua tase veres oli väga madal ja piirdus erütrotsüütidega.

Jaotumine

Jaotumise uuringuid ei ole inimestel läbi viidud. Mittekliinilised uuringud mitmel eri liigil (rotid ja koerad) näitasid, et pn-FeOOH jaotub vereplasmast maksa, põrna ja luuüdisse ning et seda kasutatakse vere punalibledesse liitmise teel.

Patsientide puhul oodatakse samuti imendunud raua jaotumist sihtorganitesse, st maks, põrn ja luuüdi, ning kasutamist vere punalibledesse liitmise teel.

Biotransformatsioon

Velphoro aktiivne fragment pn-FeOOH ei ole metaboliseeritav. Siiski võib Velphoro lagunemisprodukt, mononukleaarse raua erim, eralduda polünukleaarse raud(III)oksühüdroksiidi pinnalt ja imenduda. Kliinilised uuringud on näidanud, et süsteemne raua imendumine Velphorost on madal.

In vitro andmed näitavad, et toimeaines sisalduvat sahharoosi ja tärklist võib lagundada vastavalt glükoosiks ja fruktoosiks. Need koostisosad võivad verre imenduda. Eritumine

Loomuuringutes, kus rottidele ja koertele manustati suu kaudu 59Fe-Velphoro toimeainet, leiti radiomärgistatud rauda väljaheites, aga mitte uriinis.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Mittekliinilised andmed ei näidanud tavapäraste ohutuse farmakoloogilise, korduvtoksilisuse ja genotoksilisuse uuringute põhjal inimesele erilist ohtu.

Nähud, mis ilmnesid küülikute embrüo-loote arengutoksilisuse uuringus (skeleti muutused ja puudulik luustumine) on seotud liialdatud farmakoloogiaga ja pole tõenäoliselt patsientide puhul olulised. Teised reproduktsioonitoksilisuse uuringud ei näidanud kõrvaltoimeid.

Hiirtel ja rottidel tehti kantserogeensuse uuringuid. Hiirtel kantserogeensuse selgeid tõendeid ei ilmnenud. Hiirtel täheldati pärast 2-aastast ravi limaskesta hüperplaasiat ja divertiiklite/tsüstide teket jäme- ja umbsooles, kuid seda peeti liigispetsiifiliseks toimeks ning rottide ja koerte pikaajalistes uuringutes divertiikleid/tsüste ei täheldatud. Sahharo-raud(III)oksohüdroksiidi kõrgeima annuse saanud isastel rottidel tõusis veidi kilpnäärme healoomulise C-rakulise adenoomi esinemisjuhtude arv. See arvatakse tõenäoliselt olevat adaptiivne reaktsioon ravimpreparaadi farmakoloogilisele mõjule, mis pole kliiniliselt oluline.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Maltodekstriin Mikrokristalliline tselluloos Ksantaankummi Kolloidne veevaba ränidioksiid Magneesiumstearaat

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Lapsekindel kahekordne üheannuseline polüetüleentereftalaat-/alumiinium-/polüetüleenlaminaatkotike. Pakendis 90 kotikest.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käitlemiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

Ettevalmistamine ja käitlemine Velphoro suukaudne pulber tuleb segada väikese koguse pehme toiduga (nt õunakastmega) või väikese koguse vee või mittekarboniseeritud karastusjoogiga (vt lõik 4.2). Segu tuleb tugevalt segada, kuna pulber ei lahustu täielikult ja jääb punakaspruunina suspensiooni. Suspensioon tuleb manustada 30 minuti jooksul pärast selle ettevalmistamist. Vajaduse korral tuleb suspensioon vahetult enne manustamist uuesti suspendeerida.

Enteraalne toitmissond

Ülalkirjeldatud viisil vees suspendeeritud Velphoro suukaudse pulbri ettenähtud annuse manustamiseks võib kasutada > 6 FR (Prantsuse kateetriskaala) enteraalset toitmissondi. Kasutusotstarbele ja vanuserühmale sobivaks loetav sondisuurus on 8 kuni 12 FR, st väikesed ja keskmised sondid laste ja täiskasvanute toitmiseks. Ravimpreparaadi manustamisel järgige toitmissondi tootja juhiseid. Adekvaatse annuse tagamiseks tuleb enteraalne toitmissond pärast suukaudse suspensiooni manustamist veega läbi loputada. Annuse täieliku manustamise saavutamiseks vajalikud loputusmahud – 50 cm pikkuse sondi korral – on 6 ml

(8 FR) kuni 10 ml (12 FR). Kuna ravimpreparaat on pruunikat värvi, on sondi ummistused ja jääkide kogunemine läbipaistvates toitmissondides selgelt nähtavad.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Vifor Fresenius Medical Care Renal Pharma France 100–101 Terrasse Boieldieu Tour Franklin La Défense 8 92042 Paris la Défense Cedex Prantsusmaa

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/14/943/005

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 26. august 2014 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 25. märts 2019

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on kättesaadav Euroopa Ravimiameti kodulehel https://www.ema.europa.eu.

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV TOOTJA

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

D. RAVIMI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV TOOTJA

Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava tootja nimi ja aadress Vifor France 100–101 Terrasse Boieldieu Tour Franklin La Défense 8 92042 Paris la Défense Cedex PRANTSUSMAA

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

Retseptiravim.

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

• Perioodilised ohutusaruanded

Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi 2001/83/EÜ artikli 107c punkti 7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis. Müügiloa hoidja peab esitama asjaomase ravimi esimese perioodilise ohutusaruande 6 kuu jooksul pärast müügiloa saamist.

D. RAVIMI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

• Riskijuhtimiskava

Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa taotluse moodulis 1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele.

Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada:

• Euroopa Ravimiameti nõudel;
• kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt mõjutada riski/kasu suhet, või kui saavutatakse oluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk.

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

VÄLISPAKEND – 30 JA 90 NÄRIMISTABLETTI SISALDAV PUDEL

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Velphoro 500 mg närimistabletid raud sahharo-raud(III)oksohüdroksiidina

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks närimistablett sisaldab sahharo-raud(III)oksohüdroksiidi, mis vastab 500 mg rauale.

3 ABIAINED

Sisaldab sahharoosi, kartulitärklist ja eelželatiniseeritud maisitärklist. Lisateavet vt infolehelt.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Närimistablett

30 närimistabletti 90 närimistabletti

5 MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Tabletid tuleb katki närida või purustada ja võtta koos toiduga. Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

EXP Kõlblikkusaeg pärast pudeli esmast avamist: 90 päeva Avamiskuupäev:

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida originaalpakendis, niiskuse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Vifor Fresenius Medical Care Renal Pharma France 100–101 Terrasse Boieldieu Tour Franklin La Défense 8 92042 Paris la Défense Cedex Prantsusmaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/14/943/001 30 närimistabletti EU/1/14/943/002 90 närimistabletti

13. PARTII NUMBER

Partii nr:

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Velphoro 500 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

VAHETUL PAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

SILT – 30 JA 90 NÄRIMISTABLETTI SISALDAV PUDEL

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Velphoro 500 mg närimistabletid raud sahharo-raud(III)oksohüdroksiidina

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks närimistablett sisaldab sahharo-raud(III)oksohüdroksiidi, mis vastab 500 mg rauale.

3 ABIAINED

Sisaldab sahharoosi, kartulitärklist ja eelželatiniseeritud maisitärklist. Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Närimistablett

30 närimistabletti 90 närimistabletti

5 MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Tabletid tuleb katki närida või purustada ja võtta koos toiduga. Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

EXP Kõlblikkusaeg pärast pudeli esmast avamist: 90 päeva Avamiskuupäev:

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida originaalpakendis, niiskuse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Vifor Fresenius Medical Care Renal Pharma France 100–101 Terrasse Boieldieu Tour Franklin La Défense 8 92042 Paris la Défense Cedex Prantsusmaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/14/943/001 30 närimistabletti EU/1/14/943/002 90 närimistabletti

13. PARTII NUMBER

Partii nr:

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

VÄLISPAKEND – 30 NÄRIMISTABLETTI (5 BLISTERPAKENDIT, IGAÜHES 6 NÄRIMISTABLETTI)

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Velphoro 500 mg närimistabletid raud sahharo-raud(III)oksohüdroksiidina

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks närimistablett sisaldab sahharo-raud(III)oksohüdroksiidi, mis vastab 500 mg rauale.

3 ABIAINED

Sisaldab sahharoosi, kartulitärklist ja eelželatiniseeritud maisitärklist. Lisateavet vt infolehelt.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Närimistablett

30 × 1 närimistabletti

5 MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Tabletid tuleb katki närida või purustada ja võtta koos toiduga. Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida originaalpakendis, niiskuse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Vifor Fresenius Medical Care Renal Pharma France 100–101 Terrasse Boieldieu Tour Franklin La Défense 8 92042 Paris la Défense Cedex Prantsusmaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/14/943/003

13. PARTII NUMBER

Partii nr:

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Velphoro 500 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

VÄLISPAKEND – 30 NÄRIMISTABLETTI (5 BLISTERPAKENDIT, IGAÜHES 6 NÄRIMISTABLETTI), OSA MITMIKPAKENDIST

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Velphoro 500 mg närimistabletid raud sahharo-raud(III)oksohüdroksiidina

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks närimistablett sisaldab sahharo-raud(III)oksohüdroksiidi, mis vastab 500 mg rauale.

3 ABIAINED

Sisaldab sahharoosi, kartulitärklist ja eelželatiniseeritud maisitärklist. Lisateavet vt infolehelt.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Närimistablett 30 × 1 närimistabletti Osa mitmikpakendist. Ei tohi müüa eraldi.

5 MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Tabletid tuleb katki närida või purustada ja võtta koos toiduga. Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida originaalpakendis, niiskuse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Vifor Fresenius Medical Care Renal Pharma France 100–101 Terrasse Boieldieu Tour Franklin La Défense 8 92042 Paris la Défense Cedex Prantsusmaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/14/943/003

13. PARTII NUMBER

Partii nr:

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Velphoro 500 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

VÄLISPAKEND (MITMIKPAKEND) – 90 NÄRIMISTABLETTI (3 PAKENDIT 30 TABLETIGA)

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Velphoro 500 mg närimistabletid raud sahharo-raud(III)oksohüdroksiidina

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks närimistablett sisaldab sahharo-raud(III)oksohüdroksiidi, mis vastab 500 mg rauale.

3 ABIAINED

Sisaldab sahharoosi, kartulitärklist ja eelželatiniseeritud maisitärklist. Lisateavet vt infolehelt.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Närimistablett Mitmikpakend: 90 närimistabletti (3 pakendit 30 tabletiga)

5 MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Tabletid tuleb katki närida või purustada ja võtta koos toiduga. Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida originaalpakendis, niiskuse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Vifor Fresenius Medical Care Renal Pharma France 100–101 Terrasse Boieldieu Tour Franklin La Défense 8 92042 Paris la Défense Cedex Prantsusmaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/14/943/004

13. PARTII NUMBER

Partii nr:

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Velphoro 500 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTER- VÕI RIBAPAKENDIL

6 NÄRIMISTABLETTI SISALDAV BLISTERPAKEND

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Velphoro 500 mg närimistabletid raud sahharo-raud(III)oksohüdroksiidina

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

Vifor Fresenius Medical Care Renal Pharma France

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

Partii nr:

5. MUU

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

VÄLISPAKEND – 90 KOTIKEST

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Velphoro 125 mg suukaudne pulber kotikeses raud sahharo-raud(III)oksohüdroksiidina

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks kotike sisaldab sahharo-raud(III)oksohüdroksiidi, mis vastab 125 mg rauale.

3 ABIAINED

Sisaldab sahharoosi, kartulitärklist ja eelželatiniseeritud maisitärklist. Lisateavet vt infolehelt.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Suukaudne pulber 90 kotikest.

5 MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Segada väikese koguse pehme toidu või väikese koguse vee või mittekarboniseeritud karastusjoogiga. Segu tuleb tugevalt segada, kuna pulber ei lahustu täielikult. Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne. Pärast manustamiskõlblikuks muutmist: manustada 30 minuti jooksul.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Vifor Fresenius Medical Care Renal Pharma France 100–101 Terrasse Boieldieu Tour Franklin La Défense 8 92042 Paris la Défense Cedex Prantsusmaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/14/943/005

13. PARTII NUMBER

Partii nr:

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Velphoro 125 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL

SILT – KOTIKE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE(D)

Velphoro 125 mg suukaudne pulber kotikeses raud sahharo-raud(III)oksohüdroksiidina Suukaudne.

2. MANUSTAMISVIIS

Segada väikese koguse pehme toidu või väikese koguse vee või mittekarboniseeritud karastusjoogiga. Segu tuleb tugevalt segada, kuna pulber ei lahustu täielikult. Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Pärast manustamiskõlblikuks muutmist: manustada 30 minuti jooksul.

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER <ANNETUSE KOOD(ID) JA TOOTEKOOD(ID>

Partii nr:

5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI

6. MUU

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.