Näidustus: Venclyxto on näidustatud eelnevalt mitteravitud kroonilise lümfotsüütleukeemiaga (KLL) täiskasvanud patsientide raviks: - kombinatsioonis akalabrutiniibiga koos obinutuzumabiga või ilma; - kombinatsioonis obinutuzumabiga (vt lõik 5.1); - kombinatsioonis ibrutiniibiga. Venclyxto kombinatsioonis rituksimabiga on näidustatud KLL-i raviks täiskasvanutel, kes on eelnevalt saanud vähemalt ühte ravi. Venclyxto monoteraapia on näidustatud KLL raviks: - 17p deletsiooni või TP53 mutatsiooni olemasolu korral täiskasvanud patsientidele, kellele ei sobi või kellel on ebaõnnestunud ravi B-raku retseptori raja inhibiitoriga, või - 17p deletsiooni või TP53 mutatsiooni puudumise korral täiskasvanud patsientidele, kellel on nii kemo-immunoteraapia kui ka ravi B-raku retseptori raja inhibiitoriga ebaõnnestunud. Venclyxto kombinatsioonis hüpometüüliva ainega on näidustatud esmaselt diagnoositud ägeda müeloidleukeemiaga (ÄML) täiskasvanud patsientide raviks, kellele ei sobi intensiivne keemiaravi.

Pakendi infoleht: teave patsiendile

Enne ravimi võtmist lugege hoolikalt infolehte, sest siin on teile vajalikku teavet.

• Hoidke infoleht alles, et seda vajadusel uuesti lugeda.
• Kui teil on lisaküsimusi, pidage nõu oma arstiga.
• Ravim on välja kirjutatud üksnes teile. Ärge andke seda kellelegi teisele. Ravim võib olla neile kahjulik, isegi kui haigusnähud on sarnased.
• Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Vt lõik 4.

Infolehe sisukord

1. Mis ravim on Venclyxto ja milleks seda kasutatakse

Mis ravim on Venclyxto Venclyxto on vähiravim, mis sisaldab toimeainet venetoklaksi. See kuulub ravimite rühma, mida nimetatakse „BCL-2 inhibiitoriteks“.

Milleks Venclyxto’t kasutatakse Venclyxto’t kasutatakse täiskasvanute raviks, kellel on:

• krooniline lümfotsüütleukeemia (KLL). Venclyxto’t võidakse teile manustada kombinatsioonis teiste ravimitega või ainsa ravimina.
• äge müeloidleukeemia (ÄML). Venclyxto’t manustatakse teile kombinatsioonis teiste ravimitega.

KLL on sellist tüüpi vähk, mis mõjutab lümfotsüütideks nimetatud valgevereliblesid ja lümfisõlmi. KLL-i korral paljunevad lümfotsüüdid liiga kiiresti ja elavad liiga kaua, mistõttu neid on veres liiga palju. ÄML on sellist tüüpi vähk, mis mõjutab müeloidrakkudeks nimetatud vere valgeliblesid. ÄML-i korral müeloidsed vererakud paljunevad ja kasvavad luuüdis ja veres väga kiiresti, mistõttu neid on liiga palju ja veres ei ole piisavalt erütrotsüüte.

Seda ravimit võib manustada koos teiste vähivastaste ravimitega. On oluline, et loete ka nende teiste ravimite pakendi infolehti. Kui teil on küsimusi nende ravimite kohta, pidage nõu oma arstiga.

Kuidas Venclyxto toimib Venclyxto toimib blokeerides organismis „BCL-2“-ks nimetatud valgu. See valk esineb suurtes kogustes osades vähirakkudes ja aitab vähirakkudel ellu jääda. Selle valgu blokeerimine aitab tappa vähirakke ja vähendada nende arvu. Samuti aeglustab see haiguse süvenemist.

2. Mida on vaja teada enne Venclyxto võtmist

Venclyxto’t ei tohi võtta:

• kui olete toimeaine venetoklaksi või selle ravimi mis tahes koostisosade (loetletud lõigus 6) suhtes allergiline.
• kui teil on KLL ja te võtate ravi alustamise ja annuse järk-järgulise suurendamise ajal (tavaliselt 5 nädala jooksul) mõnda allpool loetletud ravimitest, sest Venclyxto võtmisel koos nende ravimitega võivad tekkida tõsised ja eluohtlikud toimed:

• itrakonasool, ketokonasool, posakonasool või vorikonasool seennakkuste raviks; klaritromütsiin bakteriaalsete infektsioonide raviks; ritonaviir HIV-nakkuse raviks.

Kui Venclyxto annust on suurendatud tavalise täisannuseni, küsige oma arstilt, kas võite nende ravimite kasutamist uuesti alustada.

• kui te võtate liht-naistepunaks nimetatud taimset ravimit, mida kasutatakse depressiooni raviks. Kui te ei ole kindel, pidage enne Venclyxto võtmist nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega.

Tähtis on oma arsti, apteekrit või meditsiiniõde teavitada kõikidest ravimitest, mida te võtate, kaasa arvatud retsepti- ja käsimüügiravimitest, vitamiinidest ja taimsetest preparaatidest. Arst võib lõpetada ravi teatud ravimitega, kui alustate Venclyxto võtmist ja esimeste päevade või nädalate jooksul, mil teie annust suurendatakse tavalise täisannuseni.

Hoiatused ja ettevaatusabinõud Enne Venclyxto võtmist pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega:

• kui teil on probleeme neerudega, sest suureneda võib oht tuumori lüüsi sündroomiks nimetatud

kõrvaltoime tekkeks;

• kui teil on probleeme maksaga, sest sellisel juhul võib suureneda oht kõrvaltoimete tekkeks. Teie

arstil võib olla tarvis teie Venclyxto annust vähendada;

• kui arvate, et teil võib esineda infektsioon või teil on olnud pikaajalisi või korduvaid infektsioone;
• kui teil on kavas vaktsineerimine.

Kui midagi eespool loetletust kehtib teie kohta või te ei ole kindel, pidage enne selle ravimi võtmist nõu arsti, apteekri või meditsiiniõega.

Tuumori lüüsi sündroom Mõnedel inimestel võib tekkida teatud soolade (näiteks kaaliumi ja kusihappe) ebatavaline tase veres, mis on põhjustatud vähirakkude kiirest lagunemisest ravi ajal. See võib viia neerutalitluse muutuste, ebakorrapärase südametegevuse või krampide tekkeni. Seda nimetatakse tuumori lüüsi sündroomiks (TLS). Oht TLS-i tekkeks esineb esimestel Venclyxto’ga ravi päevadel või nädalatel, kui te suurendate annust.

Kui teil on KLL Arst, apteeker või meditsiiniõde teeb vereanalüüse, et jälgida teid TLS-i suhtes.

Enne Venclyxto’ga ravi alustamist määrab arst teile ka ravimeid, mis aitavad vältida kusihappe kogunemist organismis.

Rohke vee joomine (vähemalt 1,5...2 liitrit ööpäevas) aitab organismist uriiniga eemaldada vähirakkude laguprodukte, mille tulemusena väheneb risk TLS-i tekkeks (vt lõik 3). Kui teil tekib mõni lõigus 4 loetletud TLS-i sümptomitest, teavitage sellest otsekohe oma arsti, apteekrit või meditsiiniõde.

Kui teil esineb risk TLS-i tekkeks, võidakse teid ravida haiglas, et teile saaks vajadusel manustada vedelikke veeni, teha sagedamini vereanalüüse ja kontrollida teid kõrvaltoimete suhtes. Selle eesmärk on hinnata, kas saate ohutult jätkata selle ravimi võtmist.

Kui teil on ÄML Teid võidakse ravida haiglas ja teie arst või meditsiiniõde veendub, et te saaksite piisavalt vett/vedelikku. Teile antakse ravimeid, mis takistavad kusihappe kogunemist teie kehas. Teile tehakse vereanalüüsid enne Venclyxto võtmise alustamist, annuse suurendamisel ning enne täisannuse võtmist.

Lapsed ja noorukid Venclyxto’t ei tohi kasutada lastel ja noorukitel.

Muud ravimid ja Venclyxto Teatage oma arstile või apteekrile, kui te võtate mõnda järgmistest ravimitest, sest nende toimel võib suureneda või väheneda venetoklaksi sisaldus veres:

• seennakkuste ravimid – flukonasool, itrakonasool, ketokonasool, posakonasool või vorikonasool;
• antibiootikumid bakteriaalsete infektsioonide raviks – tsiprofloksatsiin, klaritromütsiin, erütromütsiin, naftsilliin või rifampitsiin;
• ravimid krambihoogude ennetamiseks või epilepsia raviks – karbamasepiin, fenütoiin;
• HIV-nakkuse ravimid – efavirens, etraviriin, ritonaviir;
• kõrgvererõhu või stenokardia ravimid – diltiaseem, verapamiil;
• vere kolesteroolisisaldust langetavad ravimid – kolestüramiin, kolestipool, kolesevelaam;
• ravim, mida kasutatakse pulmonaalseks arteriaalseks hüpertensiooniks nimetatud kopsuhaiguse raviks – bosentaan;
• unehäire (narkolepsia) ravim, mida nimetatakse modafiniiliks;
• taimne ravim, mida nimetatakse liht-naistepunaks.

Arst võib muuta Venclyxto annust.

Öelge oma arstile, kui te võtate mõnda järgmistest ravimitest, sest Venclyxto võib mõjutada nende toimet:

• trombide (verehüüvete) teket vältivad ravimid – varfariin, dabigatraan;
• südamehaiguste ravim, mida nimetatakse digoksiiniks;
• vähiravim, mida nimetatakse everoliimuseks;
• ravim siirdatud organi äratõukereaktsiooni vältimiseks, mille nimetus on siroliimus;
• vere kolesteroolitaset langetavad ravimid, mida nimetatakse statiinideks.

Teatage oma arstile või apteekrile, kui te võtate, olete hiljuti võtnud või kavatsete võtta mis tahes muid ravimeid. See kehtib ka käsimüügiravimite, taimsete ravimite ja toidulisandite kohta ning on vajalik seetõttu, et Venclyxto võib mõjutada mõnede teiste ravimite toimet, samuti võivad mõned teised ravimid mõjutada Venclyxto toimet.

Venclyxto koos toidu ja joogiga Ärge sööge Venclyxto võtmise ajal greipi sisaldavaid tooteid, pomerantsi (hapuapelsin ehk mõruapelsin, mida kasutatakse sageli marmelaadides) ega tähtvilja – see kehtib nende söömise, mahla joomise või neid sisaldava toidulisandi võtmise kohta, sest nende toimel võib suureneda venetoklaksi sisaldus veres. Rasedus

• Selle ravimi võtmise ajal ei tohi rasedaks jääda. Kui te olete rase, arvate end olevat rase või kavatsete rasestuda, pidage enne selle ravimi kasutamist nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega.
• Venclyxto’t ei tohi raseduse ajal kasutada. Puuduvad andmed venetoklaksi ohutuse kohta rasedatel.

Rasestumisvastane kaitse

• Raseduse vältimiseks peavad rasestumisvõimelised naised ravi ajal ja vähemalt 30 päeva jooksul pärast Venclyxto saamist kasutama väga efektiivset rasestumisvastast meetodit. Kui kasutate hormonaalseid rasestumisvastaseid tablette või vahendeid, peate lisaks kasutama ka rasestumisvastast barjäärimeetodit (nt kondoomi), sest ei ole teada, kuidas Venclyxto mõjutab hormonaalsete rasestumisvastaste tablettide või vahendite toimet.
• Kui te rasestute selle ravimi võtmise ajal, teavitage sellest otsekohe oma arsti.

Imetamine Selle ravimi võtmise ajal ei tohi last rinnaga toita. Ei ole teada, kas Venclyxto’s sisalduv toimeaine eritub rinnapiima.

Viljakus Loomkatsetes täheldatud leidude põhjal võib Venclyxto põhjustada meeste viljatust (spermatosoidide madal arv või puudumine). See võib mõjutada lapse eostamise võimet. Enne Venclyxto’ga ravi alustamist küsige sperma säilitamise kohta nõu oma arstilt.

Autojuhtimine ja masinatega töötamine Pärast Venclyxto võtmist võite tunda väsimust või pearinglust, mis võib mõjutada autojuhtimise ja tööriistade või masinatega töötamise võimet. Kui see juhtub, ärge juhtige autot ega kasutage tööriistu ega masinaid.

Venclyxto sisaldab naatriumi Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi tableti kohta, see tähendab põhimõtteliselt "naatriumivaba".

3. Kuidas Venclyxto’t võtta

Võtke seda ravimit alati täpselt nii, nagu arst, apteeker või meditsiiniõde on teile selgitanud. Kui te ei ole milleski kindel, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega.

Kui palju ravimit võtta

Kui teil on KLL Ravi alguses võetakse Venclyxto’t väikeses annuses 1 nädala jooksul. Järgmise 4 nädala jooksul suurendab arst annust järk-järgult kuni tavalise täisannuse saavutamiseni. Esimese 4 nädala jooksul saate igal nädalal uue ravimipakendi.

• algannus on 20 mg (kaks 10 mg tabletti) üks kord ööpäevas 7 päeva jooksul.

• annust suurendatakse 50 mg-ni (üks 50 mg tablett) üks kord ööpäevas 7 päeva jooksul.
• annust suurendatakse 100 mg-ni (üks 100 mg tablett) üks kord ööpäevas 7 päeva jooksul.
• annust suurendatakse 200 mg-ni (kaks 100 mg tabletti) üks kord ööpäevas 7 päeva jooksul.
• annust suurendatakse 400 mg-ni (neli 100 mg tabletti) üks kord ööpäevas 7 päeva jooksul.
• Kui te saate ravi Venclyxto’ga kombinatsioonis akalabrutiniibi, obinutuzumabi või ibrutiniibiga, peate võtma 400 mg ööpäevas, mis on standardannus, kokku ligikaudu 10 kuud.
• Kui te saate ravi Venclyxto’ga kombinatsioonis rituksimabiga, peate võtma 400 mg ööpäevast annust kokku 24 kuud.
• Kui te saate ravi ainult Venclyxto’ga, peate jätkama tavalise 400 mg ööpäevase annuse kasutamist senikaua kui vaja.

Kõrvaltoimete tõttu võib olla vaja annust muuta. Arst ütleb teile, millist annust te võtate.

Kui teil on ÄML

Alustate ravi Venclyxto madalama annusega. Teie arst suurendab esimese 3 päeva jooksul iga päev annust järk-järgult. Alates 3-ndast päevast hakkate võtma kogu standardannust. Annus (tabletid) võetakse üks kord ööpäevas. Annused on toodud allolevas tabelis

Päev Venclyxto ööpäevane annus 1 100 mg (üks 100 mg tablett) 2 200 mg (kaks 100 mg tabletti) 3 ja edasi 400 mg (neli 100 mg tabletti)

Teie arst annab teile Venclyxto’t koos mõne teise ravimiga (asatsitidiin või detsitabiin). Jätkate Venclyxto võtmist täisannusena, kuni teie ÄML halveneb või te ei saa Venclyxto’t võtta, kuna see põhjustab tõsiseid kõrvaltoimeid.

Kuidas Venclyxto’t võtta

• Võtke tabletid koos toiduga iga päev ligikaudu samal kellaajal.
• Neelake tabletid tervelt koos klaasitäie veega.
• Tablette ei tohi närida, purustada ega poolitada.
• Esimeste päevade või ravinädalate jooksul, kui te annust suurendate, peate tablette võtma

hommikul, et lihtsustada vajadusel vereanalüüside laboratoorset jälgimist.

Kui oksendate pärast Venclyxto võtmist, ärge sellel päeval lisaannust võtke. Võtke järgmine annus tavalisel ajal järgmisel päeval. Kui teil esineb selle ravimi võtmisel probleeme, pidage nõu oma arstiga. Jooge palju vett

Kui teil on KLL Venclyxto’ga ravi esimese 5 nädala jooksul on väga tähtis juua palju vett. See aitab organismist uriiniga eemaldada vähirakkude laguprodukte.

Kahe päeva jooksul enne Venclyxto’ga ravi alustamist peate jooma vähemalt 1,5...2 liitrit vett ööpäevas. Selle koguse hulka võivad kuuluda ka mittealkohoolsed ja kofeiinisisalduseta joogid, kuid mitte greibi-, pomerantsi- ega tähtviljamahl. Venclyxto’ga ravi alustamise päeval peate samuti jooma vähemalt 1,5...2 liitrit vett. Jooge sama kogus vett (vähemalt 1,5...2 liitrit ööpäevas) kahe päeva jooksul enne annuse suurendamist ja annuse suurendamise päeval.

Kui arst leiab, et teil on oht TLS-i tekkeks, võidakse teid ravida haiglas, et teile saaks vajadusel manustada vedelikke veeni, teha sagedamini vereanalüüse ja kontrollida teid kõrvaltoimete suhtes. Selle eesmärk on hinnata, kas saate ohutult jätkata selle ravimi võtmist.

Kui teil on ÄML Venclyxto võtmise ajal on väga oluline juua palju vett, eriti ravi alustamisel ja annuse suurendamisel. Vee joomine aitab organismist uriiniga eemaldada vähirakkude laguprodukte. Kui olete haiglas, manustab teie arst või meditsiiniõde selle tagamiseks vajadusel teile veeni vedelikke.

Kui te võtate Venclyxto’t rohkem, kui ette nähtud Kui te võtate Venclyxto’t rohkem, kui ette nähtud, pidage otsekohe nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega või pöörduge otsekohe haiglasse. Võtke tabletid ja käesolev infoleht endaga kaasa.

Kui te unustate Venclyxto’t võtta

• Kui annuse tavalisest manustamisajast on möödas vähem kui 8 tundi, võtke annus niipea kui

võimalik.

• Kui annuse tavalisest manustamisajast on möödas rohkem kui 8 tundi, jätke selle päeva annus

võtmata. Jätkake tavalist manustamisskeemi järgmisel päeval.

• Ärge võtke kahekordset annust, kui annus jäi eelmisel korral võtmata.
• Kui te ei ole kindel, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega.

Kui te lõpetate Venclyxto võtmise Ärge lõpetage selle ravimi võtmist enne, kui arst seda soovitab. Kui teil on lisaküsimusi selle ravimi kasutamise kohta, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega.

4. Võimalikud kõrvaltoimed

Nagu kõik ravimid, võib ka see ravim põhjustada kõrvaltoimeid, kuigi kõigil neid ei teki. Selle ravimi võtmisel võivad tekkida järgmised tõsised kõrvaltoimed:

Tuumori lüüsi sündroom (sage – võib tekkida kuni ühel inimesel 10-st) Kui te märkate ükskõik milliseid TLS-i sümptomeid, lõpetage Venclyxto võtmine ja pöörduge otsekohe arsti poole:

• palavik või külmavärinad;
• iiveldus või oksendamine;
• segasus;
• õhupuudustunne;
• ebakorrapärane südametegevus;
• tume või hägune uriin;
• ebatavaline väsimus;
• lihasvalu või ebamugavustunne liigestes;

• krambid või krambihood;
• kõhuvalu ja puhitus.

Madal valgevereliblede arv (neutropeenia) ja infektsioonid (väga sage – võib tekkida rohkem kui ühel inimesel 10-st) Venclyxto’ga ravi ajal kontrollib arst teie vererakkude arvu. Madala valgevereliblede arvu korral võib suureneda risk infektsioonide tekkeks. Nähtudeks võivad olla palavik, külmavärinad, nõrkustunne või segasus, köha, valu või põletustunne urineerimisel. Mõned infektsioonid nagu kopsupõletik või vereinfektsioon (sepsis) võivad olla tõsised ja lõppeda surmaga. Kui teil tekivad selle ravimi võtmise ajal infektsiooninähud, teatage sellest otsekohe oma arstile.

Kui te märkate mõnda järgmistest kõrvaltoimetest, teavitage sellest oma arsti:

Kui teil on KLL Väga sage (võib tekkida rohkem kui ühel inimesel 10-st)

• kopsupõletik;
• ülemiste hingamisteede infektsioon – nähtudeks on nohu, kurguvalu või köha;
• kuseteede infektsioon;
• kõhulahtisus;
• iiveldus või oksendamine;
• kõhukinnisus;
• väsimus.

Vereanalüüsides võivad ilmneda ka

• madalam punavereliblede arv;
• madalam lümfotsüütideks nimetatud valgevereliblede arv;
• kõrgem kaaliumisisaldus;

• kõrgem fosfaadiks nimetatud soola (elektrolüüdi) sisaldus;
• madalam kaltsiumisisaldus.

Sage (võivad tekkida kuni ühel inimesel 10-st)

• raske vereinfektsioon (sepsis);
• kopsupõletik;
• madal valgevereliblede arv koos palavikuga (febriilne neutropeenia).

Vereanalüüsides võivad ilmneda ka

• kõrgem kreatiniinisisaldus;
• kõrgem uureasisaldus;

Kui teil on ÄML Väga sage (võib tekkida rohkem kui ühel inimest 10-st)

• iiveldus või oksendamine;
• kõhulahtisus;
• haavandid suus;
• väsimus- ja nõrkustunne;
• kopsu- või vereinfektsioon;
• söögiisu vähenemine;
• liigesevalu;
• pearinglus või minestamine;
• peavalu;
• õhupuuduse tunne;
• verejooks;
• madal vererõhk;
• kuseteede infektsioon;
• kaalukaotus;
• valu kõhus (kõhuvalu).

Vereanalüüsides võivad ilmneda ka

• madalam trombotsüütide arv (trombotsütopeenia);
• madalam vere valgeliblede arv koos palavikuga (febriilne neutropeenia);
• madalam vere punaliblede arv (aneemia);
• üldbilirubiini kõrgem sisaldus;
• madal kaaliumisisaldus veres.

Sage (võib tekkida kuni ühel inimest 10-st)

• sapikivid või sapipõie infektsioon.

Kõrvaltoimetest teatamine Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Kõrvaltoimetest võite ka ise teatada riikliku teavitussüsteemi (vt V lisa) kaudu. Teatades aitate saada rohkem infot ravimi ohutusest.

5. Kuidas Venclyxto’t säilitada

Hoidke seda ravimit laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

Ärge kasutage seda ravimit pärast kõlblikkusaega, mis on märgitud blistril sildil ja karbil pärast "EXP".

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

Ärge visake ravimeid kanalisatsiooni ega olmejäätmete hulka. Küsige oma apteekrilt, kuidas hävitada ravimeid, mida te enam ei kasuta. Need meetmed aitavad kaitsta keskkonda.

6. Pakendi sisu ja muu teave

Mida Venclyxto sisaldab

Toimeaine on venetoklaks.

• Venclyxto 10 mg õhukese polümeerikattega tabletid: üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 10 mg venetoklaksi.
• Venclyxto 50 mg õhukese polümeerikattega tabletid: üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 50 mg venetoklaksi.
• Venclyxto 100 mg õhukese polümeerikattega tabletid: üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 100 mg venetoklaksi.

Teised koostisosad on:

• Tableti tuumas: kopovidoon (K 28), polüsorbaat 80 (E433), kolloidne veevaba ränidioksiid (E551), veevaba kaltsiumvesinikfosfaat (E341 (ii)), naatriumstearüülfumaraat.

Tableti kattes:

• Venclyxto 10 mg õhukese polümeerikattega tabletid: kollane raudoksiid (E172), polüvinüülalkohol (E1203), titaandioksiid (E171), makrogool 3350 (E1521), talk (E553b).
• Venclyxto 50 mg õhukese polümeerikattega tabletid: kollane raudoksiid (E172), punane raudoksiid (E172), must raudoksiid (E172), polüvinüülalkohol (E1203), titaandioksiid (E171), makrogool 3350 (E1521), talk (E553b).
• Venclyxto 100 mg õhukese polümeerikattega tabletid: kollane raudoksiid (E172), polüvinüülalkohol (E1203), titaandioksiid (E171), makrogool 3350 (E1521), talk (E553b).

Kuidas Venclyxto välja näeb ja pakendi sisu Venclyxto 10 mg õhukese polümeerikattega tablett on kahvatukollane ümmargune 6 mm läbimõõduga tablett, mille ühel küljel on pimetrükk V ja teisel 10. Venclyxto 50 mg õhukese polümeerikattega tablett on beež piklik (pikkus 14 mm) tablett, mille ühel küljel on pimetrükk V ja teisel 50. Venclyxto 100 mg õhukese polümeerikattega tablett on kahvatukollane piklik (pikkus 17,2 mm) tablett, mille ühel küljel on pimetrükk V ja teisel 100.

Venclyxto tabletid on blistrites või pudelites, mis on pakendatud karpidesse järgmiselt:

Venclyxto 10 mg õhukese polümeerikattega tabletid:

• 10 tabletti (5 blistrit, igas 2 tabletti)
• 14 tabletti (7 blistrit, igas 2 tabletti)

Venclyxto 50 mg õhukese polümeerikattega tabletid:

• 5 tabletti (5 blistrit, igas 1 tablett)
• 7 tabletti (7 blistrit, igas 1 tablett)

Venclyxto 100 mg õhukese polümeerikattega tabletid:

• 7 tabletti (7 blistrit, igas 1 tablett)
• 14 tabletti (7 blistrit, igas 2 tabletti)
• 112 (4 x 28) tabletti (4 karpi, milles on 7 blistrit, igas 4 tabletti)
• 360 tabletti (3 pudelit, igas 120 tabletti)

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

Müügiloa hoidja ja tootja AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Knollstrasse 67061 Ludwigshafen Saksamaa

AbbVie S.r.l. S.R. 148 Pontina, km 52 SNC 04011 Campoverde di Aprilia (Latina) Itaalia

Lisaküsimuste tekkimisel selle ravimi kohta pöörduge palun müügiloa hoidja kohaliku esindaja poole:

België/Belgique/Belgien Lietuva AbbVie SA AbbVie UAB Tél/Tel: +32 10 477811 Tel: +370 5 205 3023

България Luxembourg/Luxemburg АбВи ЕООД AbbVie SA Тел:+359 2 90 30 430 Belgique/Belgien

Česká republika Magyarország AbbVie s.r.o. AbbVie Kft. Tel: +420 233 098 111 Tel:+36 1 455 8600

Danmark Malta AbbVie A/S V.J.Salomone Pharma Limited Tlf: +45 72 30-20-28 Tel: +356 21220174

Deutschland Nederland AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG AbbVie B.V. Tel: 00800 222843 33 (gebührenfrei) Tel: +31 (0)88 322 2843 Tel: +49 (0) 611 / 1720-0

Eesti Norge AbbVie OÜ AbbVie AS Tel: +372 623 1011 Tlf: +47 67 81 80 00

Ελλάδα Österreich AbbVie ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΗ Α.Ε. AbbVie GmbH Τηλ: +30 214 4165 555 Tel: +43 1 20589-0

España Polska AbbVie Spain, S.L.U. AbbVie Sp. z o.o. Tel: +34 91 384 09 10 Tel: +48 22 372 78 00

France Portugal AbbVie AbbVie, Lda. Tél: +33 (0) 1 45 60 13 00 Tel: +351 (0)21 1908400

Hrvatska România AbbVie d.o.o. AbbVie S.R.L. Tel: + 385 (0)1 5625 501 Tel: +40 21 529 30 35

Ireland Slovenija AbbVie Limited AbbVie Biofarmacevtska družba d.o.o. Tel: +353 (0)1 4287900 Tel: +386 (1)32 08 060

Ísland Slovenská republika Vistor AbbVie s.r.o. Tel: +354 535 7000 Tel: +421 2 5050 0777 Italia Suomi/Finland AbbVie S.r.l. AbbVie Oy

Tel: +39 06 928921 Puh/Tel: +358 (0)10 2411 200 Κύπρος Sverige

Lifepharma (Z.A.M.) Ltd AbbVie AB Τηλ: +357 22 34 74 40 Tel: +46 (0)8 684 44 600

Latvija AbbVie SIA Tel: +371 67605000 Infoleht on viimati uuendatud

Muud teabeallikad

Täpne teave selle ravimi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: https://www.ema.europa.eu.

See infoleht on kõigis EL/EMPi keeltes Euroopa Ravimiameti kodulehel.

Käesoleva infolehe kuulamiseks või selle punktkirjas, suures kirjas või audio koopia saamiseks pöörduge palun müügiloa hoidja kohaliku esindaja poole.

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Venclyxto 10 mg õhukese polümeerikattega tabletid Venclyxto 50 mg õhukese polümeerikattega tabletid Venclyxto 100 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Venclyxto 10 mg õhukese polümeerikattega tabletid Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 10 mg venetoklaksi.

Venclyxto 50 mg õhukese polümeerikattega tabletid Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 50 mg venetoklaksi.

Venclyxto 100 mg õhukese polümeerikattega tabletid Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 100 mg venetoklaksi.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett (tablett).

Venclyxto 10 mg õhukese polümeerikattega tablett Kahvatukollane ümmargune kaksikkumera kujuga 6 mm läbimõõduga tablett, mille ühel küljel on pimetrükk V ja teisel 10.

Venclyxto 50 mg õhukese polümeerikattega tablett Beež piklik kaksikkumera kujuga tablett (pikkus 14 mm, laius 8 mm), mille ühel küljel on pimetrükk V ja teisel 50.

Venclyxto 100 mg õhukese polümeerikattega tablett Kahvatukollane piklik kaksikkumera kujuga tablett (pikkus 17,2 mm, laius 9,5 mm), mille ühel küljel on pimetrükk V ja teisel 100.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Venclyxto on näidustatud eelnevalt mitteravitud kroonilise lümfotsüütleukeemiaga (KLL) täiskasvanud patsientide raviks:

• kombinatsioonis akalabrutiniibiga koos obinutuzumabiga või ilma;
• kombinatsioonis obinutuzumabiga (vt lõik 5.1);
• kombinatsioonis ibrutiniibiga.

Venclyxto kombinatsioonis rituksimabiga on näidustatud KLL-i raviks täiskasvanutel, kes on eelnevalt saanud vähemalt ühte ravi.

Venclyxto monoteraapia on näidustatud KLL raviks:

• 17p deletsiooni või TP53 mutatsiooni olemasolu korral täiskasvanud patsientidele, kellele ei sobi või kellel on ebaõnnestunud ravi B-raku retseptori raja inhibiitoriga, või
• 17p deletsiooni või TP53 mutatsiooni puudumise korral täiskasvanud patsientidele, kellel on nii kemo-immunoteraapia kui ka ravi B-raku retseptori raja inhibiitoriga ebaõnnestunud.

Venclyxto kombinatsioonis hüpometüüliva ainega on näidustatud esmaselt diagnoositud ägeda müeloidleukeemiaga (ÄML) täiskasvanud patsientide raviks, kellele ei sobi intensiivne keemiaravi.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi venetoklaksiga peab alustama ja jälgima vähivastaste ravimite kasutamiskogemusega arst. Venetoklaksiga ravitud patsientidel võib tekkida tuumori lüüsi sündroom (TLS). TLS-i riski ennetamiseks ja vähendamiseks tuleb järgida selles lõigus kirjeldatud teavet, sealhulgas riski hindamist, profülaktilisi meetmeid, annuse tiitrimise skeemi, laboratoorset jälgimist ja ravimite koostoimeid.

Annustamine

Krooniline lümfotsüütleukeemia

Annuse tiitrimise skeem

Algannus on 20 mg venetoklaksi üks kord ööpäevas 7 päeva jooksul. Annust tuleb 5 nädala jooksul järk-järgult suurendada kuni ööpäevase annuseni 400 mg, nagu on näidatud tabelis 1.

Tabel 1. Annuse suurendamise skeem KLL-iga patsientidel

Nädal Venetoklaksi ööpäevane annus 1 20 mg 2 50 mg 3 100 mg 4 200 mg 5 400 mg

5-nädalane annuse tiitrimise skeem on ette nähtud selleks, et järk-järgult vähendada kasvajakoormust ja TLS-i riski.

Venetoklaks kombinatsioonis akalabrutiniibiga koos obinutuzumabiga või ilma

Ravi venetoklaksiga kombinatsioonis akalabrutiniibiga koos obinutuzumabiga või ilma tuleb jätkata kuni haiguse progresseerumiseni, vastuvõetamatu toksilisuse tekkimiseni või 14 ravitsükli (iga tsükkel kestab 28 päeva) täitumiseni.

Manustada akalabrutiniibi 100 mg annus 1. tsükli 1. päeval suukaudselt ligikaudu iga 12 tunni järel kokku 14 ravitsükli jooksul. Iga tsükkel kestab 28 päeva.

Venetoklaksi manustamist 5-nädalase annuse tiitrimise skeemi (vt tabel 1) järgi alustada 3. tsükli 1. päeval. Pärast manustamise lõpetamist annuse tiitrimise skeemi järgi on venetoklaksi soovitatav annus kuni 14. tsükli viimase päevani 400 mg üks kord ööpäevas.

Kui venetoklaksi manustatakse kombinatsioonis akalabrutiniibi ja obinutuzumabiga, manustada 100 mg obinutuzumabi 2. tsükli 1. päeval, millele järgneb 900 mg, mida võib manustada 1. või 2. päeval. Manustada 1000 mg 2. tsükli 8. ja 15. päeval ning 3. kuni 7. tsükli 1. päeval. Obinutuzumabi manustatakse kokku 6 tsüklit.

Venetoklaks kombinatsioonis obinutuzumabiga

Venetoklaksi manustatakse kokku 12 tsüklit, iga tsükkel kestab 28 päeva: 6 tsüklit kombinatsioonis obinutuzumabiga, millele järgneb 6 tsüklit venetoklaksiga monoteraapiana.

Manustage obinutuzumabi annus 100 mg 1. tsükli 1. päeval, millele järgneb annus 900 mg, mida võib

manustada kas 1. päeval või 2. päeval. Annus 1000 mg tuleb manustada 1. tsükli 8. ja 15. päeval ja iga järgmise 28-päevase tsükli 1. päeval, kokku 6 tsüklit.

Alustage venetoklaksi manustamist annuse 5-nädalase tiitrimise skeemi (vt tabel 1) järgi 1. tsükli 22. päeval ja jätkata kuni 2. tsükli 28. päevani.

Pärast manustamise lõpetamist annuse tiitrimise skeemi järgi on venetoklaksi soovitatav annus alates 3. tsükli 1. päevast kuni 12. tsükli viimase päevani 400 mg üks kord ööpäevas.

Venetoklaks kombinatsioonis ibrutiniibiga Alustada ibrutiniibi (420 mg annus üks kord ööpäevas) monoteraapiat 3 tsükli jooksul (1 tsükkel on

28 päeva), millele järgneb 12 tsüklit venetoklaksi kombinatsioonis ibrutiniibiga. Alates 4. tsükli 1. päevast manustada venetoklaksi annuse tiitrimise skeemi järgi (vt tabel 1). Pärast annuse tiitrimise skeemi lõpetamist peavad patsiendid jätkama 400 mg venetoklaksi annusega üks kord ööpäevas kombinatsioonis 420 mg ibrutiniibi annusega suukaudselt üks kord ööpäevas kuni 15. tsükli viimase päevani.

Lisateabe saamiseks vt ibrutiniibi ravimi omaduste kokkuvõtet. Venetoklaksi annus pärast tiitrimist, kombinatsioonis rituksimabiga

Venetoklaksi soovitatav annus kombinatsioonis rituksimabiga on 400 mg üks kord ööpäevas (kombinatsioonraviskeemi kohta vt täpsemalt lõik 5.1).

Manustage rituksimabi pärast seda, kui patsient on läbinud annuse tiitrimise skeemi ja saanud venetoklaksi soovitatavat annust 400 mg 7 päeva jooksul.

Venetoklaksi võetakse 24 kuud alates rituksimabi 1. tsükli 1. päevast (vt lõik 5.1).

Venetoklaksi annus pärast tiitrimist monoteraapia korral

Venetoklaksi soovitatav annus on 400 mg üks kord ööpäevas. Ravi jätkatakse kuni haiguse progresseerumiseni või kuni patsient enam ravi ei talu.

Äge müeloidleukeemia

Venetoklaksi soovitatav annustamisskeem (sh annuse tiitrimine) on toodud tabelis 2.

Tabel 2. Annuse suurendamise skeem ÄML-iga patsientidel

Päev Venetoklaksi ööpäevane annus 1 100 mg 2 200 mg

3 ja edasi 400 mg

Asatsitidiini tuleb manustada 75 mg/m2 keha pindala (Body surface area, BSA) kohta, kas intravenoosselt või subkutaanselt iga 28-päevase tsükli 1. kuni 7. päeval alates 1. tsükli 1. päevast. Detsitabiini tuleb manustada 20 mg/m2 BSA kohta, intravenoosselt iga 28-päevase tsükli 1. kuni 5. päeval alates 1. tsükli 1. päevast.

Venetoklaksi manustamise võib katkestada, kui see on vajalik hematoloogilise toksilisuse raviks ja vereloome taastumiseks (vt tabel 6).

Venetoklaksi manustamist kombinatsioonis hüpometüüliva ainega tuleb jätkata kuni haiguse

progresseerumise või vastuvõetamatu toksilisuse ilmnemiseni. Tuumori lüüsi sündroomi (TLS) ennetamine

Venetoklaksiga ravitud patsientidel võib tekkida TLS. Ravi üksikasjade kohta vastavalt näidustusele vt allpool olevat asjakohast lõiku.

Krooniline lümfotsüütleukeemia

Venetoklaks võib põhjustada kasvaja kiiret kahanemist, millega kaasneb TLS-i tekkerisk esialgse 5-nädalase annuse tiitrimise faasi jooksul kõigil KLL-iga patsientidel, sõltumata kasvajakoormusest ja muudest patsiendi iseärasustest. TLS-i korral esinevad kohest ravi vajavad elektrolüütide muutused võivad tekkida juba 6...8 tundi pärast venetoklaksi esimest annust ja iga annuse suurendamise järgselt. Hinnata tuleb patsiendispetsiifilisi tegureid TLS-i riski osas ning enne venetoklaksi esimest annust tuleb patsientidele teostada profülaktiline hüdratsioon ja manustada hüperurikeemia vastased ravimid, et vähendada TLS-i riski.

TLS-i tekkerisk sõltub mitmetest teguritest, sealhulgas kaasuvatest haigustest, eriti vähenenud neerufunktsioonist (kreatiniini kliirens [CrCl] < 80 ml/min) ja kasvajakoormusest. Splenomegaalia võib suurendada üldist TLS-i riski. Risk võib väheneda, kui kasvajakoormus venetoklaksi ravi ajal väheneb (vt lõik 4.4).

Enne venetoklaksiga ravi alustamist tuleb kõikidel patsientidel hinnata kasvajakoormust, sealhulgas teha radioloogiline uuring (nt KT). Kontrollida tuleb vere biokeemilisi näitajaid (kaalium, kusihape, fosfor, kaltsium ja kreatiniin) ning olemasolevad kõrvalekalded korrigeerida.

Allpool olevas tabelis 3 kirjeldatakse soovitatavat TLS-i profülaktikat ja jälgimist venetoklaksi ravi ajal, tuginedes kasvajakoormuse määramisele kliiniliste uuringute andmete põhjal (vt lõik 4.4). Peale selle tuleks riskipõhiseks profülaktikaks ja jälgimiseks arvestada patsiendi kõigi kaasuvate haigustega, nii ambulatoorselt kui ka haiglas.

Tabel 3. Soovitatav TLS-i profülaktika kasvajakoormuse põhjal KLL-iga patsientidel

Kasvajakoormus Profülaktika Väike Kõik LN < 5 cm Suukaudne Allopurinool Ambulatoorselt JA (1,5...2 l) • Esimese 20 mg ja ALC < 25 × 109/l 50 mg annuse korral: Keskmine Mistahes LN 5 cm Suukaudne Allopurinool Ambulatoorselt kuni < 10 cm (1,5...2 l) • Esimese 20 mg ja VÕI ja kaaluda lisaks 50 mg annuse korral: ALC ≥ 25 × 109/l intravenoosset enne annuse

Suur Mistahes LN Suukaudne Allopurinool; Haiglas ≥ 10 cm (1,5...2 l) kaaluda • Esimese 20 mg ja VÕI ja intravenoosne rasburikaasi, kui 50 mg annuse korral: ALC ≥ 25 × 109/l (150...200 ml/h, kusihappe tase on enne annuse JA kui talutakse) tõusnud manustamist, 4, 8, 12 mistahes LN ja 24 tundi ≥ 5 cm Ambulatoorselt ALC = lümfotsüütide absoluutarv; CrCl = kreatiniini kliirens; LN = lümfisõlm. aPatsiente tuleb juhendada, et nad jooksid iga päev vett, alustades 2 päeva enne annuse tiitrimisfaasi algust ja jätkates kogu tiitrimisfaasi vältel, täpsemalt enne annuse manustamise päeva ja annuse manustamise päevadel ravi alguses ning iga järgneva annuse suurendamise puhul. Kasutage intravenoosset hüdratsiooni kõigil patsientidel, kes ei talu suukaudset hüdratsiooni. bAlustage allopurinooli või ksantiini oksüdaasi inhibiitoriga 2...3 päeva enne venetoklaksiga alustamist. cHinnake vere biokeemiat (kaalium, kusihape, fosfor, kaltsium ja kreatiniin); vaadata reaalajas. dJärgnevate annuse suurendamiste korral jälgige vere biokeemiat 6...8 tunni ja 24 tunni järel patsientide puhul, kellel on endiselt TLS-i oht. Annuse muutmine tuumori lüüsi sündroomi ja muude toksiliste toimete korral

Krooniline lümfotsüütleukeemia

Toksilisuse tõttu võib osutuda vajalikuks manustamise katkestamine ja/või annuse vähendamine. Venetoklaksiga seotud toksilisuse korral soovitatud annuse muutmise kohta vt tabeleid 4 ja 5.

Lisateabe saamiseks toksilisuse ohjamise kohta lugege kõigi venetoklaksiga kombinatsioonis kasutatavate ravimite ravimi omaduste kokkuvõtteid.

Tabel 4. Soovitatav venetoklaksi annuse muutmine toksilisusea ilmnemisel KLL korral

Näht Avaldumine Tegevus

TLS-ile viitavad vere Igasugune Jätke järgmise päeva annus manustamata. Kui biokeemilised muutused nähud taanduvad 24...48 tunni jooksul pärast või sümptomid viimast annust, jätkake sama annusega.

3. või 4. raskusastme 1. avaldumine Katkestage venetoklaksi manustamine. mittehematoloogilised Kui toksiline toime on taandunud toksilised toimed 1. raskusastmeni või ravieelsele tasemele, võib

3. raskusastme 1. avaldumine Katkestage venetoklaksi manustamine. neutropeenia koos Neutropeeniaga seotud nakkusriskide infektsiooni või vähendamiseks võib kliinilise näidustuse korral palavikuga või 4. koos venetoklaksiga manustada granulotsüütide raskusastme kolooniaid stimuleerivat faktorit (G-CSF). Kui hematoloogilised toksiline toime on taandunud 1. raskusastmeni või toksilised toimed (välja ravieelsele tasemele, võib ravi alustada uuesti arvatud lümfopeenia) venetoklaksi sama annusega.

Kaaluge venetoklaksiga ravi lõpetamist patsientidel, kes vajavad annuse vähendamist alla 100 mg enam kui 2 nädala vältel. a Kõrvaltoimed määrati NCI CTCAE versiooni 4.0 alusel. b Kliiniline TLS määratleti kui laboratoorne TLS, millel olid kliinilised tagajärjed, nagu äge neerupuudulikkus, südame rütmihäired või krambid ja/või äkksurm (vt lõik 4.8).

Tabel 5. Annuse muutmine TLS-i ja muude toksiliste toimete tõttu KLL-iga patsientidel

Annus ravi katkestamise ajal Annus ravi taasalustamisel (mg) (mga)

400 300

300 200 200 100

100 50 50 20 20 10 aMuudetud annuse kasutamist tuleb jätkata 1 nädala jooksul enne annuse suurendamist.

Patsientidel, kellel on ravi katkestatud rohkem kui 1 nädalaks esimese viie annuse tiitrimise nädala jooksul või rohkem kui 2 nädalaks pärast annuse tiitrimise faasi läbimist, tuleb uuesti hinnata TLS-i tekkeriski, et kindlaks määrata, kas on vajalik ravi taasalustamine väiksema annusega (nt kõik või mõned annuse tiitrimise tasemed; vt tabel 5).

Äge müeloidleukeemia

Venetoklaksi ööpäevase annuse tiitrimine asatsitidiini või detsitabiiniga kestab 3 päeva (vt tabel 2).

Järgida tuleb allpool loetletud profülaktilisi meetmeid. Kõigil patsientidel peab enne venetoklaksiga ravi alustamist olema vere valgeliblede arv < 25 × 109/l ja enne ravi võib olla vajalik tsütoreduktsioon.

Enne venetoklaksi esimese annusega alustamist ja annuse tiitrimise faasis peavad kõik patsiendid olema piisavalt hüdreeritud ja saama hüperurikeemia vastaseid ravimeid.

Enne venetoklaksiga ravi alustamist kontrollige vere biokeemilisi näitajaid (kaalium, kusihape, fosfor, kaltsium ja kreatiniin) ja korrigeerige olemasolevad kõrvalekalded.

Kontrollige vere biokeemiat TLS-i suhtes enne annuse manustamist, 6...8 tundi pärast igat uut annust tiitrimise ajal ja 24 tundi pärast lõppannuse saavutamist.

Patsientidel, kellel on TLS-i riskifaktorid (nt tsirkuleerivad blastid, kõrge leukeemia koormus luuüdis, ravieelne suurenenud laktaatdehüdrogenaasi [LDH] aktiivsus või vähenenud neerufunktsioon), tuleb kaaluda täiendavaid meetmeid, sealhulgas laboratoorset jälgimist ja venetoklaksi algannuse vähendamist.

Jälgige sageli hemogrammi ja tsütopeeniate taandumist/süvenemist. Tsütopeeniate puhul sõltub annuse muutmine ja katkestamine remissiooni seisundist. Venetoklaksi annuse muutmine kõrvaltoimete korral on toodud tabelis 6.

Tabel 6. Soovitatav annuse muutmine ÄML-i kõrvaltoimete korral

Kõrvaltoime Esinemine Annuse muutmine Hematoloogilised kõrvaltoimed

4. raskusastme Esinemine enne remissiooni Enamikul juhtudel ärge katkestage

neutropeenia (ANC < saavutamista venetoklaksi kombinatsioonis asatsitidiini või 500/mikroliitris) koos detsitabiiniga tsütopeeniate tõttu enne palaviku või remissiooni saavutamist. infektsiooniga või ilma; Esimene kord pärast Lükake edasi järgnev venetoklaksi tsükkel või 4. astme remissiooni saavutamist ja kombinatsioonis asatsitidiini või trombotsütopeenia kestab vähemalt 7 päeva detsitabiiniga ja jälgige hemogrammi. (trombotsüütide arv < 25 Manustage granulotsüütide kolooniaid × 103/mikroliitris) stimuleerivat faktorit (G-CSF), kui see on

Kõrvaltoime Esinemine Annuse muutmine Mittehematoloogilised kõrvaltoimed

3. või 4. raskusastme Igal esinemisel Katkestage venetoklaksi manustamine, kui

mittehematoloogiline see ei taandu toetava raviga. toksilisus Pärast 1. raskusastmele või algtasemele aKaaluge luuüdi hindamist.

Annuse muutmine CYP3A inhibiitorite samaaegse kasutamise korral

Venetoklaksi samaaegsel kasutamisel koos tugevate või mõõdukate CYP3A inhibiitoritega suureneb venetoklaksi ekspositsioon (s.o C ja AUC) ning võib suureneda TLS-i tekkerisk ravi alustamise ajal ja annuse tiitrimise faasis, samuti risk muude toksiliste toimete tekkeks (vt lõik 4.5). KLL-iga patsientidel on venetoklaksi samaaegne kasutamine koos tugevate CYP3A inhibiitoritega ravi alustamise ajal ja annuse tiitrimise faasis vastunäidustatud (vt lõigud 4.3, 4.4 ja 4.5).

Kui patsientidel on vajalik kasutada CYP3A inhibiitorit, tuleb järgida tabelis 7 toodud soovitusi ravimite koostoimete haldamiseks. Patsiente tuleb hoolikamalt jälgida toksilisuse nähtude suhtes ning annust võib olla vaja täiendavalt kohandada. Enne CYP3A inhibiitoriga ravi alustamist kasutatud venetoklaksi annuse võib uuesti kasutusele võtta 2...3 päeva pärast inhibiitori ärajätmist (vt lõigud 4.3, 4.4 ja 4.5).

Tabel 7. Ravi venetoklaksi võimalike koostoimete korral CYP3A inhibiitoritega

Inhibiitor Faas KLL ÄML Tugev CYP3A faas 4. päev – 100 mg või inhibiitor vähem Mõõdukas CYP3A inhibiitora aVältige KLL-iga patsientidel venetoklaksi samaaegset kasutamist mõõdukate CYP3A inhibiitoritega ravi alustamisel ja annuse tiitrimise faasis. Kaaluge alternatiivseid ravimeid või vähendage venetoklaksi annust, nagu on kirjeldatud selles tabelis.

Unustatud annus

Kui patsient unustab venetoklaksi annuse võtmata kuni 8 tundi pärast tavalist manustamisaega, tuleb unustatud annus võtta niipea kui võimalik samal päeval. Kui patsient unustab annuse võtmata ja

tavalisest manustamisajast on möödunud rohkem kui 8 tundi, tuleb unustatud annus jätta võtmata ja jätkata tavalist manustamisskeemi järgmisel päeval.

Kui patsient oksendab pärast ravimi manustamist, siis samal päeval lisaannust ei võeta. Järgmine ettenähtud annus tuleb võtta tavalisel ajal järgmisel päeval.

Patsientide erirühmad

Eakad

Eakatel (65-aastastel ja vanematel) patsientidel ei ole vaja annust kohandada (vt lõik 5.1).

Neerukahjustus

Neerufunktsiooni langusega (CrCl  80 ml/min) patsiendid võivad vajada intensiivsemat profülaktikat ja jälgimist, et vähendada TLS-i tekkeriski ravi alustamise ajal ja annuse tiitrimise faasis (vt „Tuumori lüüsi sündroomi (TLS) ennetamine“ eespool). Venetoklaksi tohib raske neerukahjustusega (CrCl ≥ 15 ml/min ja < 30 ml/min) patsientidele või lõppstaadiumis neeruhaigusega (end-stage renal disease, ESRD) dialüüsi vajavatele (CrCL < 15 ml/min) patsientidele manustada ainult juhul, kui kasu ületab riski ning suurenenud TLS-i tekkeohu tõttu tuleb patsiente hoolikalt jälgida toksilisuse nähtude suhtes (vt lõik 4.4).

Kerge, mõõduka või raske neerukahjustusega patsientidel või lõppstaadiumis neeruhaigusega dialüüsi vajavatel patsientidel ei ole vaja annust kohandada (vt lõik 5.2).

Maksakahjustus

Kerge või mõõduka maksakahjustusega patsientidel ei ole annuse kohandamine soovitatav. Mõõduka maksakahjustusega patsiente tuleb hoolikamalt jälgida toksilisuse nähtude suhtes ravi alustamise ajal ja annuse tiitrimise faasis (vt lõik 4.8).

Raske maksakahjustusega patsientidel on soovitatav kogu ravi vältel annust vähemalt 50% võrra vähendada (vt lõik 5.2). Neid patsiente tuleb hoolikalt jälgida toksilisuse nähtude suhtes (vt lõik 4.8).

Lapsed

Venetoklaksi ohutus ja efektiivsus lastel vanuses alla 18 aasta ei ole tõestatud. Praegu kättesaadavaid andmeid on kirjeldatud lõikudes 4.8, 5.1 ja 5.2, kuid soovitust annustamise kohta ei saa anda. Manustamisviis

Venclyxto õhukese polümeerikattega tabletid on suukaudseks manustamiseks. Patsiente tuleb juhendada, et nad neelaksid tabletid tervelt koos veega iga päev ligikaudu samal kellaajal. Tablette tuleb võtta koos söögiga, et vältida toime puudumise ohtu (vt lõik 5.2). Tablette ei tohi enne neelamist närida, purustada ega poolitada.

Annuse tiitrimise faasis tuleb venetoklaksi manustada hommikul, et lihtsustada laboratoorset jälgimist.

Venetoklaksi ravi ajal tuleb hoiduda greipi sisaldavate toodete, pomerantsi ja tähtvilja tarbimisest (vt lõik 4.5).

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

KLL-iga patsientidel samaaegne kasutamine koos tugevate CYP3A inhibiitoritega ravi alustamise ajal ja annuse tiitrimise faasis (vt lõigud 4.2 ja 4.5).

Kõigil patsientidel liht-naistepuna sisaldavate preparaatide samaaegne kasutamine (vt lõigud 4.4 ja 4.5).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Tuumori lüüsi sündroom

Ravi ajal venetoklaksiga on patsientidel esinenud tuumori lüüsi sündroomi, sealhulgas surmaga lõppenud juhte ja dialüüsi vajavat neerupuudulikkust (vt lõik 4.8).

Venetoklaks võib põhjustada kasvaja kiiret kahanemist, millega kaasneb TLS-i tekkerisk ravi alustamisel ja annuse tiitrimise faasi jooksul. TLS-i korral esinevad kohest ravi vajavad elektrolüütide muutused võivad tekkida juba 6...8 tundi pärast venetoklaksi esimest annust ja iga annuse suurendamise järgselt. Turuletulekujärgse järelevalve ajal on pärast 20 mg venetoklaksi ühekordset annust teatatud TLS-ist, sealhulgas surmaga lõppenud juhtudest. TLS-i riski ennetamiseks ja vähendamiseks tuleb järgida lõigus 4.2 kirjeldatud teavet, sealhulgas riski hindamist, profülaktilisi meetmeid, annuse tiitrimise ja muutmise skeemi, laboratoorset jälgimist ja ravimite koostoimeid.

TLS-i tekkerisk sõltub mitmetest teguritest, sealhulgas kaasuvatest haigustest, (eelkõige neerufunktsiooni vähenemisest), kasvajakoormusest ja splenomegaaliast KLL korral.

Kõigil patsientidel tuleb hinnata TLS-i riski ja vajadusel kasutada vastavat profülaktikat, sh hüdratsiooni ja hüperurikeemia vastaseid ravimeid. Tuleb jälgida vere biokeemilisi näitajaid ja nende kõrvalekalded tuleb kohe korrigeerida. Üldise riski suurenedes tuleb rakendada intensiivsemaid meetmeid (intravenoosne hüdratsioon, sage jälgimine, hospitaliseerimine). Manustamine tuleb vajaduse korral katkestada; venetoklaksi manustamise uuesti alustamisel tuleb järgida annuse muutmise juhiseid (vt tabelid 4 ja 5). Järgida tuleb tuumori lüüsi sündroomi (TLS) ennetamise juhiseid (vt lõik 4.2).

Selle ravimpreparaadi samaaegsel kasutamisel koos tugevate või mõõdukate CYP3A inhibiitoritega suureneb venetoklaksi ekspositsioon ning võib suureneda TLS-i tekkerisk ravi alustamise ajal ja annuse tiitrimise faasis (vt lõigud 4.2 ja 4.3). Venetoklaksi ekspositsioon võib suureneda ka P-gp või BCRP inhibiitorite toimel (vt lõik 4.5).

Neutropeenia ja infektsioonid KLL-iga patsientidel, kes said venetoklaksi kombinatsioonravi uuringutes ja monoteraapia uuringutes, on teatatud 3. või 4. raskusastme neutropeeniat (vt lõik 4.8).

ÄML-iga patsientidel on enne ravi alustamist 3. või 4. raskusastme neutropeenia tavaline. Neutrofiilide arv võib venetoklaksi ja hüpometüüliva aine kombinatsiooni manustamisel halveneda. Neutropeenia võib järgnevates ravitsüklites korduda.

Kogu raviperioodi jooksul tuleb kontrollida hemogrammi. Raske neutropeenia korral on soovitatav ravimi manustamine katkestada või annust vähendada (vt lõik 4.2).

On teatatud rasketest infektsioonidest, sealhulgas surmaga lõppenud sepsisest (vt lõik 4.8). Vajalik on jälgimine mis tahes infektsiooninähtude ja -sümptomite suhtes. Infektsiooni kahtluse korral tuleb kohe alustada nõuetekohast ravi, sh vajaduse korral manustada antibiootikume, katkestada ravimi manustamine või vähendada selle annust ja kasutada kasvufaktoreid (nt G-CSF) (vt lõik 4.2).

Immuniseerimine

Nõrgestatud elusvaktsiinidega immuniseerimise ohutust ja efektiivsust venetoklaksi ravi ajal või pärast seda ei ole uuritud. Elusvaktsiine ei tohi manustada ravi ajal ja pärast seda kuni B-rakkude arvu taastumiseni.

CYP3A indutseerijad

CYP3A4 indutseerijate samaaegne manustamine võib viia venetoklaksi ekspositsiooni vähenemise ja seega efektiivsuse kadumise ohuni. Venetoklaksi samaaegset kasutamist koos tugevate või mõõdukate CYP3A4 indutseerijatega tuleb vältida (vt lõigud 4.3 ja 4.5).

Rasestumisvõimelised naised

Rasestumisvõimelised naised peavad venetoklaksi ravi ajal kasutama väga tõhusat rasestumisvastast meetodit (vt lõik 4.6).

Teadaolevat toimet omavad abiained

Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi tableti kohta, see tähendab põhimõtteliselt "naatriumivaba".

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Venetoklaks metaboliseerub peamiselt CYP3A vahendusel.

Ravimid, mis võivad muuta venetoklaksi plasmakontsentratsioone

CYP3A inhibiitorid

Tugeva CYP3A, P-gp ja BCRP inhibiitori ketokonasooli samaaegne manustamine annuses 400 mg üks kord ööpäevas 7 päeva jooksul 11 patsiendile viis venetoklaksi C väärtuste 2,3-kordse ja AUC väärtuste 6,4-kordse suurenemiseni. Samaaegne manustamine 50 mg ritonaviiriga üks kord ööpäevas (mis on tugev CYP3A ja P-gp inhibiitor) 14 päeva jooksul 6 tervele isikule suurendas venetoklaksi C väärtust 2,4 korda ja AUC väärtust 7,9 korda. Võrreldes 400 mg venetoklaksi eraldi max manustamisega suurenes 300 mg posakonasooli, tugeva CYP3A ja P-gp inhibiitori manustamisel koos 50 mg ja 100 mg venetoklaksiga 7 päeva jooksul 12 patsiendile venetoklaksi C vastavalt 1,6-korda ja 1,9-korda ning AUC 1,9-korda ja 2,4-korda. Venetoklaksi manustamisel koos teiste tugevate CYP3A4 inhibiitoritega on oodata venetoklaksi AUC keskmiselt 5,8...7,8-kordset suurenemist. Patsientidele, kellel on vajalik venetoklaksi samaaegne kasutamine koos tugevate CYP3A inhibiitoritega (nt itrakonasool, ketokonasool, posakonasool, vorikonasool, klaritromütsiin, ritonaviir) või koos mõõdukate CYP3A inhibiitoritega (nt tsiprofloksatsiin, diltiaseem, erütromütsiin, flukonasool, verapamiil), tuleb venetoklaksi manustada vastavalt tabelile 7. Patsiente tuleb hoolikamalt jälgida toksilisuse nähtude suhtes ning annust võib olla vaja täiendavalt kohandada. Enne CYP3A inhibiitoriga ravi alustamist kasutatud venetoklaksi annuse võib uuesti kasutusele võtta 2...3 päeva pärast inhibiitori ärajätmist (vt lõik 4.2). Venetoklaksi ravi ajal tuleb hoiduda greipi sisaldavate toodete, pomerantsi ja tähtvilja tarbimisest, sest need sisaldavad CYP3A inhibiitoreid. P-gp ja BCRP inhibiitorid Venetoklaks on P-gp ja BCRP jaoks substraat. P-gp inhibiitori rifampitsiini 600 mg üksikannuse samaaegsel manustamisel 11 tervele uuritavale suurenes venetoklaksi C 106% ja AUC 78%. Ravi alustamise ajal ja annuse tiitrimise faasis tuleb vältida venetoklaksi samaaegset kasutamist koos P-gp ja BCRP inhibiitoritega; kui P-gp ja BCRP inhibiitorit peab kasutama, tuleb patsiente hoolikalt jälgida toksilisuse nähtude suhtes (vt lõik 4.4). Ibrutiniib

Ibrutiniibi (420 mg) ja venetoklaksi (400 mg) kombinatsiooni uuringutes KLL-iga patsientidel täheldati venetoklaksi kontsentratsioonide suurenemist (ligikaudu 1,8 korda AUC alusel) võrreldes venetoklaksi monoteraapia andmetega.

CYP3A indutseerijad

Tugeva CYP3A indutseerija rifampitsiini samaaegsel manustamisel annuses 600 mg üks kord ööpäevas 13 päeva jooksul 10 tervele uuritavale vähenes venetoklaksi C 42% ja AUC 71%. Vältida tuleb venetoklaksi samaaegset kasutamist koos tugevate CYP3A indutseerijate (nt karbamasepiin, fenütoiin, rifampitsiin) või mõõdukate CYP3A indutseerijatega (nt bosentaan, efavirens, etraviriin, modafiniil, naftsilliin). Kaaluda tuleb muid ravivõimalusi, millega kaasneb väiksem CYP3A induktsioon. Liht-naistepuna sisaldavad preparaadid on venetoklaksi ravi ajal vastunäidustatud, sest efektiivsus võib väheneda (vt lõik 4.3). Asitromütsiin

12 tervele isikule manustati ravimikoostoimeuuringus venetoklaksiga samaaegselt esimesel päeval 500 mg asitromütsiini ja järgnevalt 4 päeva jooksul 250 mg asitromütsiini üks kord ööpäevas. Venetoklaksi C vähenes 25% ja AUC vähenes 35%. Asitromütsiini lühiajalisel kasutamisel max samaaegselt venetoklaksiga ei ole tarvis annuseid kohandada. Mao happesust vähendavad ravimid

Populatsiooni farmakokineetilise analüüsi põhjal ei mõjuta mao happesust vähendavad ravimid (nt prootonpumba inhibiitorid, H -retseptorite antagonistid, antatsiidid) venetoklaksi biosaadavust. Sapphapete sekvestrandid

Sapphapete sekvestrantide manustamine koos venetoklaksiga ei ole soovitatav, sest selle tagajärjel võib väheneda venetoklaksi imendumine. Kui sapphapete sekvestranti on vaja manustada koos venetoklaksiga, peab koostoime riski vähendamiseks järgima sapphapete sekvestrandi ravimi omaduste kokkuvõtet ning venetoklaksi tuleb manustada vähemalt 4...6 tundi pärast sekvestranti.

Ravimid, mille plasmakontsentratsiooni võib mõjutada venetoklaks

Varfariin

Kolme terve vabatahtliku osalusega ravimikoostoime uuringus suurenesid venetoklaksi 400 mg üksikannuse ja 5 mg varfariini koosmanustamisel R-varfariini ja S-varfariini C ja AUC 18...28%. Kuna venetoklaksi püsikontsentratsiooni ei saavutatud, on varfariini saavatel patsientidel soovitatav hoolikalt jälgida rahvusvahelist normaliseeritud suhet (INR). P-gp, BCRP ja OATP1B1 substraadid Venetoklaks on P-gp, BCRP ja OATP1B1 inhibiitor in vitro. Ravimikoostoimeuuringus põhjustas venetoklaksi 100 mg ühekordse annuse manustamine koos 0,5 mg digoksiiniga, mis on P-gp substraat, digoksiini C väärtuse 35% suurenemise ja digoksiini AUC väärtuse 9% suurenemise. Vältida tuleb max kitsa terapeutilise indeksiga P-gp või BCRP substraatide (nt digoksiin, dabigatraan, everoliimus, siroliimus) manustamist koos venetoklaksiga. Kui kitsa terapeutilise indeksiga P-gp või BCRP substraati peab kasutama, tuleb seda teha ettevaatusega. Suukaudselt manustatava P-gp või BCRP substraadi puhul, mis on tundlik inhibeerimise suhtes seedetraktis (nt dabigatraaneteksilaat), tuleb võimaliku koostoime minimeerimiseks eraldada selle manustamine nii palju kui võimalik venetoklaksi manustamisest.

Kui venetoklaksiga samaaegselt kasutatakse statiini (OATP substraat), on soovitatav hoolikas jälgimine statiiniga seotud toksilisuse suhtes.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasestumisvõimelised naised/kontratseptsioon naistel

Naised peavad hoiduma rasedusest Venclyxto kasutamise ajal ja vähemalt 30 päeva pärast ravi lõppu. Seetõttu peavad rasestumisvõimelised naised venetoklaksi ravi ajal ja 30 päeva jooksul pärast ravi lõpetamist kasutama väga efektiivseid rasestumisvastaseid vahendeid. Praegu ei ole teada, kas venetoklaks võib vähendada hormonaalsete kontratseptiivide efektiivsust ja seetõttu peavad hormonaalseid kontratseptiive kasutavad naised lisaks kasutama barjäärimeetodit.

Rasedus

Embrüo/loote toksilisuse loomkatsete põhjal (vt lõik 5.3) võib venetoklaks rasedatele manustatuna kahjustada loodet.

Puuduvad piisavad ja hästi kontrollitud andmed venetoklaksi kasutamise kohta rasedatel. Loomkatsed on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3). Venetoklaksi ei ole soovitatav kasutada raseduse ajal ja rasestumisvõimelistel naistel, kes ei kasuta väga efektiivset kontratseptsiooni.

Imetamine

Ei ole teada, kas venetoklaks või selle metaboliidid erituvad inimese rinnapiima.

Ei saa välistada riski rinnapiimatoidul lapsele.

Venclyxto’ga ravi ajaks tuleb imetamine lõpetada.

Fertiilsus

Puuduvad inimestelt saadud andmed venetoklaksi toime kohta fertiilsusele. Koertel kliiniliselt oluliste plasmakontsentratsioonide puhul täheldatud munandite kahjustuse põhjal võib ravi venetoklaksiga kahjustada meeste fertiilsust (vt lõik 5.3). Enne ravi alustamist võib mõnede meespatsientide puhul kaaluda nõustamist sperma säilitamise kohta.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Venclyxto ei mõjuta või mõjutab ebaoluliselt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Mõnedel patsientidel on venetoklaksi kasutamise ajal kirjeldatud väsimust ja pearinglust ning sellega tuleb arvestada, kui hinnatakse patsiendi autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusandmete kokkuvõte

Krooniline lümfotsüütleukeemia

Venclyxto üldine ohutusprofiil põhineb andmetel, mis on saadud 1187 KLL-iga patsiendilt, kes said kliinilistes uuringutes ravi venetoklaksiga kombinatsioonis obinutuzumabi, ibrutiniibi või rituksimabiga või monoteraapiana. Ohutusanalüüs hõlmas patsiente, kes osalesid kolmes III faasi uuringus (CLL14, GLOW ja MURANO), kolmes II faasi uuringus (CAPTIVATE, M13-982 ja M14-

032) ja ühes I faasi uuringus (M12-175). CLL14 oli randomiseeritud, kontrollrühmaga uuring, milles

manustati 212 varem mitteravitud KLL-i ja kaasuvate haigustega patsiendile venetoklaksi kombinatsioonis obinutuzumabiga. GLOW oli avatud randomiseeritud uuring, milles 106 eelnevalt ravimata KLL-iga patsienti said ravi venetoklaksiga kombinatsioonis ibrutiniibiga. MURANO oli randomiseeritud, kontrolliga uuring, milles 194 eelnevalt ravitud KLL-iga patsienti said ravi venetoklaksi ja rituksimabi kombinatsiooniga. CAPTIVATE oli mitmekeskuseline 2 kohordiga

uuring, milles 323 eelnevalt ravimata KLL-iga patsienti said ravi venetoklaksiga kombinatsioonis ibrutiniibiga. Uuringutes M13-982, M14-032 ja M12-175 said venetoklaksi monoteraapiat 352 eelnevalt ravitud KLL-iga patsienti, sealhulgas 212 17p deletsiooniga patsienti ja 146 patsienti, kelle ravi B-raku retseptori raja inhibiitoriga oli ebaõnnestunud (vt lõik 5.1).

Venetoklaksi saanud patsientidel kõige sagedamini esinenud (≥ 20%) mis tahes raskusastme kõrvaltoimed kombinatsioonravi uuringutes obinutuzumabi, ibrutiniibi või rituksimabiga olid kõhulahtisus, neutropeenia, iiveldus, ülemiste hingamisteede infektsioon, väsimus ja oksendamine. Monoteraapia uuringutes olid kõige sagedamini esinenud kõrvaltoimed neutropeenia/neutrofiilide arvu langus, kõhulahtisus, iiveldus, aneemia, väsimus ja ülemiste hingamisteede infektsioon.

Kõige sagedamini teatatud tõsised kõrvaltoimed (≥ 2%) venetoklaksi kombinatsioonis obinutuzumabi, ibrutiniibi või rituksimabiga saanud patsientidel olid pneumoonia, febriilne neutropeenia, sepsis, neutropeenia, aneemia, kõhulahtisus ja TLS. Monoteraapia uuringutes olid kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimed (≥ 2%) pneumoonia ja febriilne neutropeenia.

Venetoklaksi ohutust kombinatsioonis akalabrutiniibiga koos obinutuzumabiga või ilma hinnati AMPLIFY uuringus, mis oli randomiseeritud kontrollitud uuring 575 patsiendiga, kellel oli eelnevalt ravimata KLL ilma (17 p) deletsioonita või TP53 mutatsioonita. 291-st patsiendist, keda raviti venetoklaksiga kombinatsioonis akalabrutiniibiga, olid kõige sagedamini esinevad reaktsioonid (≥ 20%) kõigi raskusastmete patsientidel infektsioonid, neutropeenia, peavalu, verevalumid, kõhulahtisus ning luude ja lihaste valu. Kõige sagedamini teatatud ≥ 3. raskusastme kõrvaltoime (≥ 5%) oli neutropeenia. 284-st patsiendist, keda raviti venetoklaksiga kombinatsioonis akalabrutiniibi ja obinutuzumabiga, olid kõigi raskusastmete patsientidel kõige sagedamini esinevad kõrvaltoimed (≥ 20%) infektsioonid, neutropeenia, peavalu, verevalumid, kõhulahtisus, iiveldus ning luude ja lihaste valu. Kõige sagedamini teatatud ≥ 3. raskusastme kõrvaltoimed (≥ 5%) olid neutropeenia ja trombotsütopeenia.

Äge müeloidleukeemia

Venclyxto üldine ohutusprofiil põhineb 314 esmaselt diagnoositud ägeda müeloidleukeemiaga (ÄML) patsiendil, keda raviti kliinilistes uuringutes venetoklaksiga kombinatsioonis hüpometüüliva ainega (asatsitidiin või detsitabiin) (VIALE-A III faas randomiseeritud ja M14-358 I faas randomiseerimata).

Uuringus VIALE-A olid venetoklaksi kombinatsioonis asatsitidiiniga saanud kõigi raskusastmete patsientidel kõige sagedamini esinevad kõrvaltoimed (≥ 20%) trombotsütopeenia, neutropeenia, febriilne neutropeenia, iiveldus, kõhulahtisus, oksendamine, aneemia, väsimus, pneumoonia, hüpokaleemia ja söögiisu vähenemine.

Kõige sagedamini teatatud tõsised kõrvaltoimed (≥ 5%) venetoklaksi kombinatsioonis asatsitidiini saanud patsientidel olid febriilne neutropeenia, pneumoonia, sepsis ja verejooks.

Uuringus M14-358 olid venetoklaksi kombinatsioonis detsitabiiniga saanud kõigi raskusastmete patsientidel kõige sagedamini esinevad kõrvaltoimed (≥ 20%) trombotsütopeenia, febriilne neutropeenia, iiveldus, verejooks, pneumoonia, kõhulahtisus, väsimus, pearinglus/minestus, oksendamine, neutropeenia, hüpotensioon, hüpokaleemia, söögiisu vähenemine, peavalu, kõhuvalu ja aneemia. Kõige sagedamini teatatud tõsisteks kõrvaltoimeteks (≥ 5%) olid febriilne neutropeenia, pneumoonia, baktereemia ja sepsis.

30-päeva suremuse määr oli uuringus VIALE-A 7,4% (21/283) venetoklaksi puhul kombinatsioonis asatsitidiiniga ja 6,3% (9/144) platseebo puhul asatsitidiini harus.

30-päeva suremuse määr oli uuringus M14-358 venetoklaksi puhul kombinatsioonis detsitabiiniga 6,5% (2/31).

Kõrvaltoimete loetelu tabelina Kõrvaltoimed on loetletud MedDRA organsüsteemi klassi ja esinemissageduse järgi. Esinemissagedused on määratletud kui väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Krooniline lümfotsüütleukeemia

Kõrvaltoimete sagedused, mis leiti Venclyxto puhul kombinatsioonis obinutuzumabi, ibrutiniibi või rituksimabiga või monoteraapiana KLL-iga patsientidel, on kokku võetud tabelis 8.

Tabel 8. Kõrvaltoimed, millest teatati venetoklaksiga ravitud KLL-iga patsientidel

Organsüsteemi Esinemissagedus Kõik astmeda ≥ 3. astea klass Infektsioonid ja infestatsioonid Vere ja Väga sage Aneemia lümfisüsteemi Lümfopeenia häired Febriilne neutropeenia Febriilne neutropeenia Ainevahetus- ja Tuumori lüüsi sündroom toitumishäired Tuumori lüüsi sündroom Hüperkaleemia Seedetrakti häired Üldised häired ja Väga sage Väsimus manustamiskoha reaktsioonid Uuringud aTeatatud on vaid suurimast esinemissagedusest, mida täheldati kliinilistes uuringutes (põhineb uuringutel CLL14, GLOW, CAPTIVATE, MURANO, M13-982, M14-032 ja M12-175). AMPLIFY

Kui venetoklaksi manustatakse kombinatsioonis akalabrutiniibiga koos obinutuzumabiga või ilma, vt

kõrvaltoimete kirjeldust enne ravi alustamist akalabrutiniibi ravimi omaduste kokkuvõttest. Äge müeloidleukeemia

Kõrvaltoimete sagedused, mis leiti Venclyxto puhul kombinatsioonis hüpometüüliva ainega ÄML-iga patsientidel, on kokku võetud tabelis 9.

Tabel 9. Kõrvaltoimed, millest teatati venetoklaksiga ravitud ÄML-iga patsientidel

Organsüsteemi klass Sagedus Kõik astmeda ≥ 3. astea

Infektsioonid ja Väga sage Sepsisb Sepsisb infestatsioonid Kuseteede infektsioon Vere ja Febriilne neutropeenia Febriilne neutropeenia lümfisüsteemi häired Aneemiab Aneemiab Ainevahetus- ja toitumishäired Sage Tuumori lüüsi sündroom Söögiisu vähenemine Närvisüsteemi häired Sage Pearinglus/minestusb Vaskulaarsed häired Respiratoorsed, Väga sage Düspnoe rindkere ja mediastiinumi häired Sage Düspnoe Seedetrakti häired Maksa ja sapiteede häired

Lihaste, luustiku ja sidekoe kahjustused

Üldised häired ja Väsimus manustamiskoha Asteenia reaktsioonid Väsimus Uuringud suurenemine aTeatatud on vaid suurimast esinemissagedusest, mida täheldati kliinilistes uuringutes (põhineb uuringutel VIALE-A ja M14-358). bHõlmab mitut kõrvaltoime terminit. Ravi katkestamine ja annuse vähendamine kõrvaltoimete tõttu

Krooniline lümfotsüütleukeemia

Kõrvaltoimete tõttu katkestati ravi uuringus AMPLIFY 8%-l venetoklaksiga kombinatsioonis akalabrutiniibiga ravitud patsientidest ning 20%-l venetoklaksiga kombinatsioonis akalabrutiniibi ja obinutuzumabiga ravitud patsientidest.

Uuringutes CLL14 ja MURANO katkestati kõrvaltoimete tõttu ravi 16% patsientidest, kes said ravi venetoklaksi kombinatsioonis vastavalt obinutuzumabi või rituksimabiga, ning 21% ja 7% patsientidest, keda raviti venetoklaksiga kombinatsioonis ibrutiniibiga uuringutes GLOW ja CAPTIVATE. Venetoklaksi monoteraapia uuringutes katkestas ravi kõrvaltoimete tõttu 11% patsientidest.

Kõrvaltoimete tõttu vähendati uuringus AMPLIFY annust 14%-l venetoklaksiga kombinatsioonis akalabrutiniibiga ravitud patsientidest ning 21%-l venetoklaksiga kombinatsioonis akalabrutiniibi ja obinutuzumabiga ravitud patsientidest.

Kõrvaltoimete tõttu vajas annuse vähendamist 21% patsientidest, kes said ravi venetoklaksiga kombinatsioonis obinutuzumabiga uuringus CLL14, vastavalt 26% ja 20% patsientidest, keda raviti venetoklaksiga kombinatsioonis ibrutiniibiga uuringutes GLOW ja CAPTIVATE, 15% patsientidest, kes said ravi venetoklaksiga kombinatsioonis rituksimabiga uuringus MURANO, ja 14% patsientidest, kes said ravi venetoklaksiga monoteraapia uuringutes.

Uuringus AMPLIFY esines kõrvaltoimete tõttu annuse manustamise katkestamist 50%-l patsientidest, keda raviti venetoklaksiga kombinatsioonis akalabrutiniibiga, ning 65%-l patsientidest, keda raviti venetoklaksiga kombinatsioonis akalabrutiniibi ja obinutuzumabiga. Kõige sagedasem kõrvaltoime, mis põhjustas venetoklaksi annuse manustamise katkestamist uuringus AMPLIFY, oli neutropeenia (koos obinutuzumabiga või ilma vastavalt 33% ja 26%).

Kõrvaltoimete tõttu katkestati ravimi manustamine 74% patsientidest, kes said ravi venetoklaksi ja obinutuzumabi kombinatsiooniga uuringus CLL14, uuringus GLOW venetoklaksiga kombinatsioonis ibrutiniibiga ravitud 67% patsientidest ja 71% patsientidest, kes said ravi venetoklaksi ja rituksimabi kombinatsiooniga uuringus MURANO. Kõige sagedamini esinenud kõrvaltoime, mis viis venetoklaksi manustamise katkestamiseni, oli neutropeenia (uuringutes CLL14, GLOW ja MURANO vastavalt 41%, 19% ja 43%). Venetoklaksi monoteraapia uuringutes katkestati annustamine kõrvaltoimete tõttu

40% patsientidest. Kõige sagedamini esinenud kõrvaltoime, mis viis venetoklaksi annustamise katkestamiseni, oli neutropeenia (5%).

Äge müeloidleukeemia

Uuringus VIALE-A esines venetoklaksiga ravi katkestamist kõrvaltoimete tõttu 24%-l venetoklaksi ja asatsitidiini kombinatsiooniga ravitud patsientidest. Kõrvaltoimete tõttu vähendati venetoklaksi annust 2%-l patsientidest. Kõrvaltoimete tõttu katkestati venetoklaksi annuse manustamine 72%-l patsientidest. Luuüdis leukeemia taandumise saavutanud patsientidel katkestati annuse manustamine 53%-l ANC < 500/mikroliitris puhul. Levinumad kõrvaltoimed, mis põhjustasid venetoklaksi manustamise katkestamise (> 10%), olid febriilne neutropeenia, neutropeenia, pneumoonia ja trombotsütopeenia.

Uuringus M14-358 esines ravi katkestamist kõrvaltoimete tõttu 26%-l venetoklaksi ja detsitabiini kombinatsiooniga ravitud patsientidest. Kõrvaltoimete tõttu vähendati annust 6%-l patsientidest. Kõrvaltoimete tõttu katkestati manustamine 65%-l patsientidest; kõige sagedamad kõrvaltoimed, mis põhjustasid venetoklaksi manustamise katkestamise (≥ 5%), olid febriilne neutropeenia, neutropeenia / neutrofiilide arvu vähenemine, pneumoonia, trombotsüütide arvu vähenemine ja vere valgeliblede arvu vähenemine.

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Tuumori lüüsi sündroom

Tuumori lüüsi sündroom on tähtis tuvastatud risk venetoklaksiga ravi alustamisel.

Krooniline lümfotsüütleukeemia

Esialgsetes I faasi annuse leidmise uuringutes, kus tiitrimisfaas oli lühem (2...3 nädalat) ja algannus suurem, oli TLS-i esinemissagedus 13% (10/77; 5 laboratoorset TLS-i; 5 kliinilist TLS-i), sealhulgas kaks surmaga lõppenud juhtumit ja kolm ägeda neerupuudulikkuse juhtu, millest üks vajas dialüüsi.

TLS-i tekkerisk vähenes pärast seda, kui muudeti annustamisskeemi ning profülaktilisi ja jälgimismeetmeid. Venetoklaksi kliinilistes uuringutes hospitaliseeriti patsiendid, kellel oli ükskõik milline mõõdetav lümfisõlm ≥ 10 cm või kellel oli nii ALC ≥ 25 x 109/l kui ka ükskõik milline mõõdetav lümfisõlm ≥ 5 cm, et tagada intensiivsem hüdratsioon ja jälgimine tiitrimisfaasis 20 mg ja 50 mg esimesel manustamispäeval (vt lõik 4.2).

168 KLL-iga patsiendi seas, kes alustasid ravi 20 mg ööpäevase annusega ja suurendasid 5 nädala jooksul annust 400 mg-ni uuringutes M13-982 ja M14-032, oli TLS-i esinemissagedus 2%. Kõikide juhtude puhul oli tegemist laboratoorse TLS-iga (laboratoorsed kõrvalekalded, mis vastasid kahele või enamale järgmisele kriteeriumile 24 tunni jooksul: kaalium > 6 mmol/l, kusihape > 476 µmol/l, kaltsium < 1,75 mmol/l või fosfor > 1,5 mmol/l; või neid kirjeldati TLS juhtudena) ja need tekkisid patsientidel, kellel oli(d) lümfisõlm(ed) ≥5 cm või ALC ≥25 x 109/l. Nendel patsientidel ei täheldatud TLS-i kliinilisi tagajärgi, nagu äge neerupuudulikkus, südame rütmihäired või äkksurm ja/või krambihood. Kõikidel patsientidel oli CrCl ≥50 ml/min.

Avatud randomiseeritud III faasi uuringus (MURANO) oli TLS-i esinemissagedus venetoklaks + rituksimabiga ravitud patsientidel 3% (6/194). Pärast 77/389 patsiendi kaasamist uuringusse muudeti protokolli, lisades sinna kehtiva TLS profülaktika ja jälgimismeetmed, mida on kirjeldatud lõigus „Annustamine“ (vt lõik 4.2). Kõik TLS juhud esinesid venetoklaksi annuse tiitrimise faasis ning lahenesid kahe päeva jooksul. Kõik kuus patsienti läbisid annuse tiitrimise faasi ja saavutasid venetoklaksi soovitatava ööpäevase annuse 400 mg. Kliinilist TLS ei täheldatud patsientidel, kes järgisid kehtivat 5-nädalast annuse tiitrimise skeemi ning TLS ennetavaid ja jälgimismeetmeid (vt lõik 4.2). ≥ 3. astme TLS-iga seotud laboratoorsete kõrvalekallete esinemissagedused olid hüperkaleemia 1%, hüperfosfateemia 1% ja hüperurikeemia 1%.

Avatud randomiseeritud III faasi uuringus (CLL14) oli TLS-i esinemissagedus 1,4% (3/212) venetoklaksiga + obinutuzumabiga ravitud patsientidest. Kõik kolm TLS-i juhtu taandusid ega toonud kaasa uuringus osalemise katkestamist. Kahel juhul lükati TLS-i juhtude tõttu obinutuzumabi manustamine edasi.

Avatud randomiseeritud III faasi uuringus (AMPLIFY) oli TLS-i esinemissagedus 0,3% (1/291) venetoklaksi + akalabrutiniibiga ravitud patsientidest ja 0,4% (1/284) venetoklaksi + akalabrutiniibi + obinutuzumabiga ravitud patsientidest. Obinutuzumabi manustamine lükati TLS-i episoodi tõttu edasi. Mõlemal juhul oli tegemist laboratoorse TLS-iga, mis lahenes ja ei põhjustanud uuringust väljajätmist.

Randomiseeritud III faasi uuringus GLOW ei täheldatud TLS-i kõrvaltoimeid.

Laboratoorse TLS-i esinemissagedus oli 0,3% (1/323) ühe rühmaga II faasi uuringus CAPTIVATE, millest teatati ühel patsiendil MRD-ga juhitud rühmas.

Turuletulekujärgse järelevalve ajal on pärast 20 mg venetoklaksi ühekordset annust teatatud TLS-ist, sealhulgas surmaga lõppenud juhtudest (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

Äge müeloidleukeemia

Randomiseeritud III faasi uuringus (VIALE-A) venetoklaksiga kombinatsioonis asatsitidiiniga oli TLS-i esinemissagedus 1,1% (3/283, 1 kliiniline TLS). Lisaks standardsetele profülaktika- ja jälgimismeetmete kasutamisele enne venetoklaksiga ravi alustamist oli uuringus vajalik vere valgeliblede arvu vähendamine < 25 x 109/l ja annuse tiitrimise skeem (vt lõik 4.2). Kõik TLS-i juhtumid ilmnesid annuse tiitrimise ajal.

Uuringus M14-358 ei teatatud venetoklaksi puhul kombinatsioonis detsitabiiniga laboratoorsetest ega kliinilistest TLS-i juhtumitest.

Neutropeenia ja infektsioonid

Neutropeenia on Venclyxto raviga kaasnev tuvastatud risk.

Krooniline lümfotsüütleukeemia

Uuringus AMPLIFY teatati venetoklaksi + akalabrutiniibi harus neutropeeniast/neutrofiilide arvu vähenemisest/febriilsest neutropeeniast (kõik raskusastmed) 37% patsientidest. Annuse manustamise katkestamine toimus 26%-l patsientidest ja 0,7% patsientidest katkestas venetoklaksi kasutamise neutropeenia/neutrofiilide arvu vähenemise/febriilse neutropeenia tõttu. ≥ 3. raskusastme neutropeeniast/neutrofiilide arvu vähenemisest/febriilsest neutropeeniast teatati 32%-l patsientidest. ≥ 3. raskusastme infektsioone esines 12%-l ja raskeid infektsioone 12%-l patsientidest. Infektsiooni tõttu suri ravi ajal 3,1% patsientidest (kõige sagedamini teatati COVID-19-st või COVID-19 pneumooniast). Uuringus AMPLIFY teatati venetoklaksi + akalabrutiniibi + obinutuzumabi harus neutropeeniast/neutrofiilide arvu vähenemisest/febriilsest neutropeeniast (kõik raskusastmed) 50% patsientidest. Annuse manustamine katkestati 33%-l patsientidest ja 1% patsientidest katkestati venetoklaksi kasutamine neutropeenia/neutrofiilide arvu vähenemise/febriilse neutropeenia tõttu. ≥ 3. raskusastme neutropeeniast/neutrofiilide arvu vähenemisest/febriilsest neutropeeniast teatati 46%- l patsientidest. ≥ 3. raskusastme infektsioonidest teatati 24%-l ja rasketest infektsioonidest 24%-l patsientidest. Infektsiooni tõttu suri ravi ajal 6% patsientidest (kõige sagedamini teatati COVID-19-st või COVID-19 pneumooniast).

Uuringus CLL14 teatati venetoklaksi + obinutuzumabi harus neutropeeniast (kõik raskusastmed) 58% patsientidest; neutropeenia tõttu katkestati ravimi manustamine 41% venetoklaksi + obinutuzumabiga ravitud patsientidest ja ravi venetoklaksiga katkestas 2% patsientidest. Kolmanda astme neutropeeniast teatati 25% patsientidest ja 4. astme neutropeeniast 28% patsientidest. Kolmanda ja 4. astme

neutropeenia mediaankestus oli 22 päeva (vahemik 2...363 päeva). Febriilsest neutropeeniast teatati 6% patsientidest, ≥ 3. raskusastmega infektsioonidest 19% ja rasketest infektsioonidest 19% patsientidest. Infektsiooni tõttu suri ravi ajal 1,9% patsientidest ja pärast ravi katkestamist 1,9% patsientidest.

Uuringus GLOW teatati neutropeeniast/neutrofiilide arvu vähenemisest kõikides raskusastmetes 42%-l patsientidest venetoklaksi + ibrutiniibi harus, sealhulgas 3. või 4. raskusastme juhtusid 35%-l patsientidest. Üheksateistkümnel protsendil patsientidest tuli annustamine katkestada ja 8%-l vähendati venetoklaksi annust neutropeenia/neutrofiilide arvu vähenemise tõttu. Venetoklaksi + ibrutiniibi harus võrreldes obinutuzumabi + kloorambutsiili haruga esines vastavalt järgmisi kõrvaltoimeid: febriilne neutropeenia 2% vs. 3%, ≥ 3. raskusastme infektsioonid 17% vs. 11% ja tõsised infektsioonid 12% vs. 9%.

Uuringus CAPTIVATE teatati neutropeeniast/neutrofiilide arvu vähenemisest kõigil raskusastmetel 47%-l patsientidest venetoklaksi + ibrutiniibi harus, sealhulgas 3. või 4. raskusastme juhtudest 37%-l patsientidest. Neljateistkümnel protsendil patsientidest tuli annustamine katkestada, 4%-l vähendati annust ja 1-l patsiendil (0,3%) tuli ravi katkestada venetoklaksi kasutamisega neutropeenia/neutrofiilide arvu vähenemise tõttu. Palavikulisest neutropeeniast teatati 1%-l patsientidest, ≥ 3. astme infektsioonidest 8%-l ja tõsistest infektsioonidest 8%-l patsientidest.

Uuringus MURANO teatati neutropeeniast (kõik raskusastmed) 61% patsientidest venetoklaks + rituksimabi harus. Neljakümne kolmel protsendil patsientidest, kes said ravi venetoklaks + rituksimabiga, tuli annustamine katkestada ning 3% patsientidest lõpetasid ravi venetoklaksiga neutropeenia tõttu. 3. astme neutropeeniast teatati 32% patsientidest ja 4. astme neutropeeniast teatati 26% patsientidest. 3. või 4. astme neutropeenia mediaanne kestus oli 8 päeva (vahemik: 1...712 päeva). Venetoklaks + rituksimabiga ravi puhul teatati febriilsest neutropeeniast 4% patsientidest, ≥ 3. astme infektsioonidest 18% ja tõsistest infektsioonidest 21% patsientidest.

Äge müeloidleukeemia VIALE A uuringus teatati ≥ 3 astme neutropeeniast 45% patsientidest. Järgnevaid esines vastavalt ka venetoklaksi + asatsitidiini harus võrreldes platseebo + asatsitidiini haruga: febriilne neutropeenia 42% vs 19%, ≥ 3 astme infektsioonid 64% vs 51% ja tõsised infektsioonid 57% vs 44%.

M14-358 uuringus teatati neutropeeniast venetoklaks + detsitabiini rühmas 35% -l (kõik astmed) ja 35% -l (3. või 4. aste) patsientidest.

Lapsed Venetoklaksi ohutusprofiil lastel põhineb retsidiveerunud või refraktaarse pahaloomulise kasvajaga 140 lapse ja noore täiskasvanud patsiendiga läbi viidud avatud 1. faasi uuringu (M13-833) andmetel (vt lõik 5.1). Uuringus ei tuvastatud uusi riske ega ohutusprobleeme. Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi, (vt V lisa), kaudu.

4.9 Üleannustamine

Venetoklaksil spetsiifilist antidooti ei ole. Üleannustamise korral tuleb patsienti hoolikalt jälgida ja tagada vajalik toetav ravi. Tiitrimisfaasis tuleb ravi katkestada ja patsiente hoolikalt jälgida TLS-i nähtude ja sümptomite (palavik, külmavärinad, iiveldus, oksendamine, segasus, õhupuudus, krambihood, ebakorrapärane südametegevus, tume või hägune uriin, ebatavaline väsimus, lihas- või liigesevalu, kõhuvalu või puhitus) ning muu toksilisuse suhtes (vt lõik 4.2). Venetoklaksi ei saa dialüüsi teel organismist eemaldada.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: kasvajavastased ained, teised kasvajavastased ained, ATC-kood: L01XX52

Toimemehhanism

Venetoklaks on antiapoptootilise B-rakulise lümfoomi valgu 2 (BCL-2) tugev ja selektiivne inhibiitor. BCL-2 üleekspressiooni on näidatud KLL-i ja ÄML-i rakkudes, kus see vahendab kasvajarakkude elulemust ja seda on seostatud resistentsusega kemoterapeutikumide suhtes. Venetoklaks seondub otseselt BCL-2 BH3-seondumisvaoga, asendades BH3 motiivi sisaldavad proapoptootilised valgud nagu BIM, et algatada mitokondri välismembraani permeabilisatsioon (MOMP), kaspaasi aktivatsioon ja programmeeritud rakusurm. Mittekliinilistes uuringutes on venetoklaks näidanud tsütotoksilist aktiivsust kasvajarakkudes, kus esineb BCL-2 üleekspressioon.

Farmakodünaamilised toimed

Südame elektrofüsioloogia 176 patsiendi osalusega avatud ühe uuringurühmaga uuringus hinnati venetoklaksi korduvate annuste kuni 1200 mg üks kord ööpäevas toimet QTc-intervallile. Venetoklaksil puudus mõju QTc-intervallile, samuti puudus seos venetoklaksi ekspositsiooni ja QTc-intervalli muutuse vahel.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Krooniline lümfotsüütleukeemia

Venetoklaks kombinatsioonis akalabrutiniibiga koos obinutuzumabiga või ilma eelnevalt ravimata KLL-iga patsientide raviks – uuring ACE-CL-311 (AMPLIFY)

Randomiseeritud (1 : 1 : 1), mitmekeskuseline avatud III faasi uuring 867 patsiendiga hindas venetoklaksi + akalabrutiniibi ohutust ja efektiivsust võrreldes venetoklaksi + akalabrutiniibi + obinutuzumabiga võrreldes uurija hinnatud keemiaravi ja immunoteraapiaga, kas FCR-iga (fludarabiin pluss tsüklofosfamiid pluss rituksimab) või BR-iga (bendamustiin pluss rituksimab) eelnevalt ravimata KLL-iga patsientidel. Uuringusse AMPLIFY kaasati eelnevalt ravimata KLL-iga patsiendid, kes ei olnud (17p) deletsiooniga ega TP53 mutatsiooniga ja kes olid 18-aastased või vanemad. Uuringus lubati patsientidel kasutada antitrombootilisi aineid, välja arvatud varfariin ja teised K-vitamiini antagonistid. Patsiendid randomiseeriti suhtes 1 : 1 : 1 kolme harru

• Venetoklaks + akalabrutiniib: 100 mg akalabrutiniibi manustati kaks korda ööpäevas alates 1. tsükli 1. päevast kokku 14 tsükli jooksul või kuni haiguse progresseerumiseni või vastuvõetamatu toksilisuse tekkimiseni. 3. tsükli 1. päeval alustasid patsiendid venetoklaksi 5-nädalast annuse tiitrimist, alustades annusest 20 mg ja suurendades seda igal nädalal kuni annuseni 50 mg, 100 mg, 200 mg ja lõpuks 400 mg üks kord ööpäevas. Venetoklaksi manustati kokku 12 tsükli jooksul. Iga tsükkel kestis 28 päeva.

• Venetoklaks + akalabrutiniib + obinutuzumab: 100 mg akalabrutiniibi manustati kaks korda ööpäevas alates 1. tsükli 1. päevast kokku 14 tsükli jooksul või kuni haiguse progresseerumiseni või vastuvõetamatu toksilisuse tekkimiseni. 3. tsükli 1. päeval alustasid patsiendid venetoklaksi 5-nädalast annuse tiitrimist, alustades annusest 20 mg ja suurendades seda igal nädalal kuni annuseni 50 mg, 100 mg, 200 mg ja lõpuks 400 mg üks kord ööpäevas. Venetoklaksi manustati kokku 12 tsükli jooksul. Obinutuzumabi manustati 1000 mg 2. tsükli 1. või 1. ja 2. päeval (1. päeval 100 mg ja 1. või 2. päeval 900 mg), 8. ja 15. päeval ning seejärel 3. kuni 7. tsükli 1. päeval. Iga tsükkel kestis 28 päeva. Uurija hinnatud kemoimmunoteraapia (FCR/BR):

o Fludarabiin pluss tsüklofosfamiid pluss rituksimab (FCR): fludarabiini (25 mg/m2) ja tsüklofosfamiidi (250 mg/m2) manustati 1. kuni 3. päeval kuni 6 tsükli jooksul. Rituksimabi manustati annuses 375 mg/m2 1. päeval 1. tsüklis ja 500 mg/m2 2. kuni 6. tsükli 1. päeval. Iga tsükkel kestis 28 päeva. o Bendamustiin pluss rituksimab (BR): bendamustiini manustati annuses 90 mg/m2

1. ja 2. päeval kuni 6 tsükli jooksul. Rituksimabi manustati annuses 375 mg/m2

1. päeval 1. tsüklis ja 500 mg/m2 2. kuni 6. tsükli 1. päeval. Iga tsükkel kestis 28 päeva.

Patsiendid stratifitseeriti vanuse (> 65 aastat või ≤ 65 aastat), IGHV mutatsioonistaatuse (muteerunud versus muteerumata), Rai staadiumi (kõrge riskiga [≥ 3] vs mitte kõrge riskiga) ja geograafilise regiooni (Põhja-Ameerika vs Lääne-Euroopa vs muud) alusel. Tabelis 10 on kokku võetud ravieelse demograafilised ja haiguse näitajad uuringupopulatsioonis.

Tabel 10. Algtaseme näitajad uuringus AMPLIFY eelnevalt ravimata KLL-iga patsientidel

Tulemusnäitaja Venetoklaks + Venetoklaks + FCR/BR Vanus, aastad, mediaan (vahemik) 61 (31-84) 61 (29-81) 61 (26-86) Meessoost, % 61.2 69.2 63.1 Valge rass, % 91.1 86.7 86.9 ECOG sooritusvõime staatus 0…1; % 90.0 95.1 90.3 Mediaanaeg haiguse diagnoosimisest 28.5 26.1 29.6 randomiseerimiseni (kuud) Suure kasvajamassiga haigus koos sõlmedega 38.8 35.0 42.8 ≥ 5 cm; % Tsütogeneetika / FISH kategooria; % 11q deletsioon 17.5 19.6 15.9 Kompleksne karüotüüp (≥ 3 normist 15.5 16.1 14.5 kõrvalekallet) IGHV-mutatsioonita; % 57.4 59.1 59.3 Rai staadium, % 0 1.0 0.3 1.4 I 16.2 21.3 21.4 II 35.7 37.8 33.4 III 23.7 17.8 20.3 IV 23.4 22.7 23.4 Esmane tulemusnäitaja oli IRC hinnatud PFS venetoklaksi + akalabrutiniibi puhul võrreldes uurija valitud keemiaravi ja immunoteraapiaga (FCR/BR) vastavalt IWCLL 2018 kriteeriumitele. Täiendavad efektiivsuse tulemusnäitajad olid IRC hinnatud PFS venetoklaksi + akalabrutiniibi + obinutuzumabi puhul võrreldes uurija valitud (FCR/BR) ravirühmaga ja üldelumus nii venetoklaksi + akalabrutiniibi ravirühmas võrreldes uurija valitud (FCR/BR)

ravirühmaga kui ka venetoklaksi + akalabrutiniibi + obinutuzumabi ravirühmas võrreldes uurija valitud (FCR/BR) ravirühmaga.

Efektiivsuse tulemused on esitatud tabelis 11. IRC-PFS Kaplani-Meieri kõver on esitatud joonisel 1.

Tabel 11. Uuringu AMPLIFY efektiivsuse tulemused eelnevalt ravimata KLL-iga patsientidel

Progressioonivaba elulemus* Juhtude arv (%) 89 (30.6) 56 (19.6) 95 (32.8) PD, n (%) 77 (26.5) 23 (8.0) 66 (22.8) Surmajuhud (%) 12 (4.1) 33 (11.5) 29 (10.0) Mediaan, kuud (95% CI) NE (51,1, NE) NE (NE, NE) 47,6 (43,3; NE) Riskitiheduste suhe† (95% CI) 0.65 (0.49, 0.87) 0.42 (0.30, 0.59) - p-väärtus 0.0038 ˂0.0001 - Üldine elulemusb Surmajuhud (%) 23 (7.9) 37 (12.9) 44 (15.2) Riskitiheduste suhe† (95% CI) 0,42 (0,25; 0,70)c 0.75 (0.48, 1.16) - CI = usaldusvahemik; NE = ei ole hinnatav; PD =progresseeruv haigus. *IRC hinnangu kohaselt. †Põhineb stratifitseeritud Coxi proportsionaalse riski mudelil. aUurija valikul oli kavas FCR-i manustada 143 patsiendile ja BR-i 147 patsiendile. bOS-i andmed täiendava 6-kuulise jälgimisperioodi kohta PFS-i vaheanalüüsist. cP-väärtus ei ole pärast mitmekordsuse korrigeerimist oluline. Joonis 1. IRC hinnatud progressioonivaba elulemuse Kaplani-Meieri kõver (ravikavatsuslik populatsioon) uuringus AMPLIFY

)% ( s u m e lu le a b a v in o o iss e rg o rP Riskiga patsientide arv Venetoklaks + akalabrutiniib (N = 291) Venetoklaks + akalabrutiniib + obinutuzumab (N = 286) FCR/BR (N = 290) Venetoklaks kombinatsioonis obinutuzumabiga eelnevalt mitteravitud KLL-iga patsientide ravis – uuring BO25323 (CLL14) Randomiseeritud (1:1) mitmekeskuselises avatud III faasi uuringus hinnati venetoklaksi + obinutuzumabi efektiivsust ja ohutust võrreldes obinutuzumabi + kloorambutsiiliga varem mitteravitud KLL-i ja kaasuvate haigustega patsientidel (kumulatiivne haiguse hindamise

skaala [Cumulative Illness Rating Scale, CIRS] koguskoor > 6 või kreatiniini kliirens [creatinine

clearance, CrCl] < 70 ml/min). Enne obinutuzumabi manustamist hinnati uuringusse kaasatud patsiente TLS-i suhtes ja nad said vajaduse korral profülaktilist ravi. Kõik patsiendid said 1. tsükli 1. päeval obinutuzumabi annuse 100 mg, millele järgnes annus 900 mg, mille võis manustada kas 1. päeval või 2. päeval, seejärel annuse 1000 mg 1. tsükli 8. päeval ja 15. päeval ning iga järgmise tsükli 1. päeval, kokku 6 tsüklit. Esimese tsükli 22. päeval alustasid venetoklaksi + obinutuzumabi harus ravitavad patsiendid ravi venetoklaksi annuse 5-nädalase tiitrimise skeemi järgi, jätkates seda kuni 2. tsükli 28. päevani. Pärast manustamise lõpetamist annuse tiitrimise skeemi järgi jätkasid patsiendid 3. tsükli 1. päevast kuni 12. tsükli viimase päevani venetoklaksi manustamist annuses 400 mg üks kord ööpäevas. Iga tsükkel kestis 28 päeva. Obinutuzumabi + kloorambutsiili harru randomiseeritud patsiendid said 1. kuni 12. tsükli 1. päeval ja 15. päeval suukaudselt 0,5 mg/kg kloorambutsiili. Pärast ravi lõpetamist jälgiti patsiente haiguse progresseerumise suhtes ja üldise elulemuse (Overall survival, OS) osas.

Uuringueelsed demograafilised näitajad ja haiguse tunnused olid mõlemas uuringuharus sarnased. Mediaanvanus oli 72 aastat (vahemik 41...89 aastat), 89% olid valgenahalised ja 67% olid meessoost; vastavalt 36% ja 43% patsientidest oli Binet’ staadium B ja C. CIRS-i mediaanskoor oli 8,0 (vahemik 0...28) ja 58% patsientidest oli CrCl < 70 ml/min. 17p deletsiooni täheldati 8% patsientidest, TP53 mutatsioone 10%, 11q deletsiooni 19% ja mittemuteerunud IgVH-d 57% patsientidest. Järelkontrolli mediaankestus oli esmase analüüsi tegemise ajal 28 kuud (vahemik 0...36 kuud). Uuringueelselt oli mõlemas uuringuharus lümfotsüütide mediaanarv 55 x 109 rakku liitri kohta.

Esimese tsükli 15. päeval oli mediaanarv vähenenud obinutuzumabi + kloorambutsiili harus väärtuseni 1,03 x 109 rakku liitri kohta (vahemik 0,2...43,4 x 109 rakku liitri kohta) ja venetoklaksi + obinutuzumabi harus väärtuseni 1,27 x 109 rakku liitri kohta (vahemik 0,2...83,7 x 109 rakku liitri kohta). Progressioonivaba elulemust (progression-free survival, PFS) hindasid uurijad kroonilise

lümfotsüütleukeemia rahvusvahelise töörühma (International Workshop for Chronic Lymphocytic Leukaemia, IWCLL) poolt täiendatud Riikliku Vähiinstituudi sponsoreeritud töörühma (National Cancer Institute-sponsored Working Group, NCI-WG) juhiste (2008) alusel.

Esmase analüüsi ajal (andmete sulgemise kuupäev 17. august 2018) oli uurija hinnangul 14%-l (30/216) venetoklaksi + obinutuzumabi haru patsientidest tekkinud progressioonivaba elulemuse juhtum kas haiguse progresseerumise või surmana, võrreldes 36%-ga (77/216) obinutuzumabi + kloorambutsiili harus (riskitiheduste suhe [HR]: 0,35 [95% usaldusvahemik [CI]: 0,23; 0,53]; p < 0,0001, stratifitseeritud logaritmiline astaktest). Kummaski harus PFS-i mediaani ei saavutatud.

Progressioonivaba elulemust hindas ka sõltumatu läbivaatuskomitee (Independent Review Committee, IRC) ja see oli kooskõlas uurija hinnatud progressioonivaba elulemusega.

Uurija hinnatud üldine ravivastuse määr (overall response rate, ORR) oli venetoklaksi + obinutuzumabi ja obinutuzumabi + klorambutsiili harus vastavalt 85% (95% CI: 79,2; 89,2) ja 71% (95% CI: 64,8; 77,2) (p = 0,0007, Cochrani-Manteli-Haenszeli test). Täieliku remissiooni + täieliku remissiooni koos mittetäieliku luuüdi funktsiooni taastumisega (CR + CRi) esinemissagedus oli uurija hinnangul venetoklaksi + obinutuzumabi ja obinutuzumabi + klorambutsiili harus vastavalt 50% ja 23% (p < 0,0001, Cochran-Mantel-Haenszel test).

Minimaalset residuaalset haigust (MRD) ravi lõpus hinnati alleelispetsiifilise oligonukleotiidi polümeraasi ahelreaktsiooni (ASO-PCR) analüüsiga. MRD negatiivsust defineeriti kui tulemust alla ühe KLL-raku 104 leukotsüüdi kohta. MRD negatiivsete määr perifeerses veres oli venetoklaksi + obinutuzumabi harus 76% (95% CI: 69,2; 81,1) võrreldes 35%-ga (95% CI: 28,8; 42,0) obinutuzumabi + klorambutsiili harus (p < 0,0001). Uuringuplaani kohaselt tuli MRD-d luuüdis hinnata ainult ravivastusega patsientidel (CR/CRi ja osaline remissioon [PR]). MRD negatiivse

tulemuse esinemissagedus luuüdis oli venetoklaksi + obinutuzumabi harus 57% (95% CI: 50,1; 63,6)

ja obinutuzumabi + klorambutsiili harus 17% (95% CI: 12,4; 22,8) (p < 0,0001). 65-kuuline järelkontroll

Efektiivsust hinnati pärast 65 kuu pikkust jälgimise mediaanset kestust (andmete sulgemise kuupäev 8. november 2021). CLL14 65-kuulise järelkontrolli efektiivsusega seotud tulemused on esitatud

tabelis 12. Uurija poolt hinnatud PFS-i Kaplani-Meieri kõver on esitatud joonisel 2. Tabel 12. Uurija hinnatud efektiivsustulemused uuringus CLL14 (65-kuuline järelkontroll)

Tulemusnäitaja Venetoklaks + Obinutuzumab + Progressioonivaba elulemus Juhtude arv (%) 80 (37) 150 (69) Mediaan, kuud (95% CI) NR (64,8; NE) 36,4 (34,1; 41,0) Riskitiheduste suhe, stratifitseeritud (95% 0,35 (0,26; 0,46) CI) Üldine elulemus Juhtude arv (%) 40 (19) 57 (26) Riskitiheduste suhe, stratifitseeritud (95% 0,72 (0,48; 1,09) CI) CI = usaldusvahemik; NE = ei ole hinnatav; NR = ei saavutatud

Joonis 2. Uurija poolt hinnatud progressioonivaba elulemuse Kaplan-Meieri kõver (ravikavatsuslik populatsioon) uuringus CLL14 65-kuulise järelkontrolliga

s u m e lu le a b a v in o o is s e rg o rP Riskiga patseintide arv Obinutuzumab + klorambutsiil Venetoklaks + obinutuzumab Venetoklaksi + obinutuzumabiga ravi kasulikkust PFS-i osas võrreldes obinutuzumabi + kloorambutsiiliga raviga täheldati kõikides hinnatud patsientide alarühmades, sealhulgas 17p deletsiooniga ja/või TP53 mutatsiooniga ja/või IgVH mutatsioonita kõrge riskiga patsientidel.

Venetoklaks kombinatsioonis ibrutiniibiga eelnevalt ravimata KLL-iga patsientide raviks – uuring CLL3011 (GLOW)

GLOW oli randomiseeritud avatud III faasi uuring venetoklaksi ja ibrutiniibi kombinatsiooni ning kloorambutsiili ja obinutuzumabi kombinatsiooni võrdlemiseks eelnevalt ravimata aktiivse KLL-iga patsientidel, kes olid 65-aastased või vanemad, ning täiskasvanud < 65-aastastel patsientidel, kelle CIRS-i skoor oli > 6 või CrCL ≥ 30 kuni < 70 ml/min. 17 p deletsiooniga või teadaolevate TP53 mutatsioonidega patsiendid jäeti uuringust välja. Patsiendid (n = 211) randomiseeriti suhtes 1 : 1 saama kas venetoklaksi ja ibrutiniibi kombinatsiooni või kloorambutsiili ja obinutuzumabi kombinatsiooni.

Venetoklaksi ja ibrutiniibi haru patsiendid said monoteraapiana ibrutiniibi 3 tsükli jooksul, millele järgnes venetoklaksi ja ibrutiniibi kombinatsioonravi 12 tsükli jooksul (sealhulgas venetoklaksi annuse tiitrimine 5 nädala jooksul). Iga tsükkel kestis 28 päeva. Ibrutiniibi manustati annuses 420 mg ööpäevas. Venetoklaksi manustati vastavalt 5-nädalasele annuse tiitrimisele, seejärel soovitatavas annuses 400 mg ööpäevas (vt lõik 4.2).

Patsiendid, kes randomiseeriti klorambutsiili ja obinutuzumabi rühma, said ravi 6 tsükli jooksul. Obinutuzumabi manustati annuses 1000 mg 1. päeval (või 100 mg 1. päeval ja 900 mg 2. päeval), 8. ja 15. päeval 1. tsüklis. 2. kuni 6. tsüklis manustati obinutuzumabi annuses 1000 mg 1. päeval. Klorambutsiili manustati annuses 0,5 mg/kg kehakaalu kohta 1. kuni 6. tsükli 1. ja 15. päeval. Patsiente, kellel oli pärast fikseeritud kestusega raviskeemi lõpetamist kinnitatud progresseerumine IWCLL-i kriteeriumide alusel, võis ravida ibrutiniibiga monoteraapiana.

Mediaanvanus oli 71 aastat (vahemik: 47...93 aastat), 58% olid mehed ja 96% olid valged. Kõigi patsientide ECOG sooritusvõime oli ravieelselt 0 (35%), 1 (53%) või 2 (12%). Algtasemel olid 18% patsientidest 11 q deletsiooniga ja 52% mutatsioonita IGHV-ga. Kasvaja lüüsi sündroomi riski algtasemel hindamisel oli 25% patsientidest suur kasvajakoormus. Pärast 3. tsüklit ibrutiniibi monoteraapiat oli 2% patsientidest suur kasvajakoormus. Suureks kasvajakoormuseks määratleti kõiki lümfisõlmi, mille läbimõõt oli ≥ 10 cm; või kõiki lümfisõlmi, mille läbimõõt oli ≥ 5 cm ja absoluutne lümfotsüütide arv ≥ 25 × 109/l.

Keskmine järelkontrolli aeg uuringus oli 28 kuud, IRC poolt IWCLL 2008 kriteeriumite alusel hinnatud GLOW efektiivsuse tulemused on esitatud tabelis 13, Kaplani-Meieri kõver PFS-i kohta on esitatud joonisel 3 ja MRD negatiivsuse määrad on esitatud tabelis 14.

Tabel 13. Uuringu CLL3011 (GLOW) patsientide efektiivsuse tulemused eelnevalt ravimata KLL-iga patsientidel Tulemusnäitajaa Klorambutsiil + Progressioonivaba elulemus Juhtude arv (%) 22 (21) 67 (64) Mediaan, kuud (95% CI) NE (31,2; NE) 21 (16.6, 24.7) Riskitiheduste suhe (95% CI) 0.22 (0.13, 0.36) p-väärtusb < 0,0001 Täieliku ravivastuse määr (%)c 39 11 95% CI (29.4, 48.0) (5.3, 17.5) p-väärtusd < 0,0001 Üldine ravivastuse määr (%)e 87 85 95% CI (80.3, 93.2) (77.9, 91.6) CI = usaldusvahemik; CR = täielik ravivastus; HR = riskitiheduste suhe; IRC = sõltumatu hindamiskomitee; NE = ei ole hinnatav; nPR = sõlmeline osaline ravivastus; PR = osaline ravivastus. aPõhineb IRC hinnangu kohaselt. bStratifitseeritud logaritmiline astaktest.

cHõlmab 3 patsienti venetoklaksi ja ibrutiniibi rühmas, kellel oli täielik ravivastus koos mittetäieliku luuüdi taastumisega (CRi). dCochran-Mantel-Haenszel hii-ruut-test. eÜldine ravivastus = CR+CRi+nPR+PR.

Joonis 3. Progressioonivaba elulemuse Kaplani-Meieri kõver (ravikavatsuslik populatsioon) eelnevalt ravimata KLL-iga patsientidel uuringus CLL3011 (GLOW)

tn e s to rp e ta v a tiru u a te s u m d n ü s a m li Riskiga uuritavad Ibr+Ven Clb+Ob Venetoklaksi ja ibrutiniibi kombinatsiooni PFS-i ravitoime võrreldes klorambutsiili ja obinutuzumabi kombinatsiooniga oli kooskõlas eelnevalt määratletud alarühmades, sealhulgas kõrge riskiga populatsioonis (TP53 mutatsioon, 11 q deletsioon või muteerimata IGHV), kus PFS-i HR oli 0,23 (95% CI [0,13; 0,41]). Mediaanse jälgimisajaga 28 kuud ei olnud üldise elulemuse andmed veel küpsed, kokku oli 23 surmajuhtumit: 11 (10%) venetoklaksi ja ibrutiniibi rühmas ning 12 (11%) klorambutsiili ja obinutuzumabi rühmas.

Tabel 14. Minimaalse residuaalhaiguse negatiivsuse määrad eelnevalt ravimata KLL-iga patsientidel uuringus CLL3011 (GLOW)

MRD negatiivsuse määr

Luuüdi, n (%) 59 (56) 22 (21) 72 (68) 24 (23) 95% CI p-väärtus < 0,0001 Perifeerne veri, n (%) 63 (59) 42 (40) 85 (80) 49 (47) 95% CI (50.1, 68.8) (30.6, 49.4) (72.6, 87.8) (37.1, 56.2) MRD negatiivsuse määr 3 kuu möödumisel pärast ravi lõpetamist Luuüdi, n (%) 55 (51.9) 18 (17.1) 60 (56.6) 17 (16.2) 95% CI (42.4, 61.4) (9.9, 24.4) (47.2, 66.0) (9.1, 23.3) Perifeerne veri, n (%) 58 (54.7) 41 (39.0) 65 (61.3) 43 (41.0) 95% CI (45.2, 64.2) (29.7, 48.4) (52.0, 70.6) (31.5, 50.4) CI = usaldusvahemik; NGS = järgmise põlvkonna sekveneerimine. p-väärtused on saadud Cochran-Mantel-Haenszeli hii-ruut-testiga. Välja arvatud p-väärtus NGS-i abil luuüdis MRD negatiivsuse määra kohta, mis on uuringu GLOW esmane MRD analüüs ja esimene oluline teisene tulemusnäitaja; kõik teised p-väärtused on nominaalsed. aPõhineb 10-4 läviväärtusel, kasutades järgmise põlvkonna sekveneerimisanalüüsi (clonoSEQ). bMRD-d hinnati perifeerse vere või luuüdi voolutsütomeetriaga kesklaboris. Negatiivse staatuse piirväärtus oli < 1 KLL-i rakku 104 leukotsüüdi kohta. 12 kuud pärast ravi lõppu oli MRD negatiivsuse määr perifeerses veres 49% (52/106) NGS-analüüsi järgi ja 55% (58/106) voolutsütomeetria järgi venetoklaksi ja ibrutiniibi kombinatsiooniga ravitud patsientidel ning vastaval ajahetkel oli see 12% (13/105) NGS-analüüsi järgi ja 16% (17/105) voolutsütomeetria järgi kloorambutsiili ja obinutuzumabi kombinatsiooniga ravitud patsientidel.

TLS-i esines 6 patsiendil, keda raviti klorambutsiili ja obinutuzumabiga, ning venetoklaksi ja ibrutiniibi kombinatsiooniga ravitud patsientidel TLS-i ei esinenud.

64-kuuline järelkontroll

Efektiivsust hinnati uuringu mediaanse jälgimisajaga 64,0 kuud GLOW-s (andmete lõpukuupäev 24. veebruar 2024). Uurija hinnatud PFS-i riskitiheduste suhe oli 0,27 [95% CI (0,18; 0,39), nominaalne p < 0,0001, ei ole 1. tüüpi vea suhtes kontrollitud]. Mediaanne PFS oli 65 kuud [95% CI (58,7; NE)] venetoklaksi pluss ibrutiniibi harus ja 23 kuud [95% CI (16,9; 31,2)] klorambutsiili pluss obinutuzumabi rühmas.

Mediaanne jälgimisaeg uuringus oli 64 kuud, venetoklaksi ja ibrutiniibi harus täheldati 20 (19%) surmajuhtumit, võrreldes 40 (38%) surmajuhtumiga klorambutsiili ja obinutuzumabi harus. Üldise elulemuse riskitiheduste suhe oli 0,462 (95% CI: 0,269; 0,791; nominaalne p = 0,0039; ei ole kontrollitud 1. tüüpi vea suhtes). OS-i Kaplani-Meieri kõver on esitatud joonisel 4.

Joonis 4. Kaplani-Meieri kõver üldise elulemuse kohta (ITT populatsioon) eelnevalt ravimata KLL-iga patsientidel uuringus CLL3011 (GLOW) (64-kuuline jälgimisperiood)

tn e s to r p e ta v a tir u u a te s u m d n ü s a m li Riskiga uuritavad Ibr+Ven Clb+Ob Venetoklaks kombinatsioonis ibrutiniibiga eelnevalt ravimata KLL-iga patsientide raviks – uuring PCYC-1142-CA (CAPTIVATE) CAPTIVATE oli II faasi mitmekeskuseline 2 kohordiga uuring, milles hinnati nii MRD-juhitud ravi katkestamist kui ka fikseeritud kestusega ravi venetoklaksi ja ibrutiniibi kombinatsiooniga eelnevalt ravimata aktiivse KLL-iga täiskasvanud patsientidel vanuses 70 aastat või nooremad. Uuringusse kaasati 323 patsienti; neist 159 patsienti kaasati fikseeritud kestusega ravisse, mis koosnes 3-st tsüklist monoteraapiana ibrutiniibiga, millele järgnes venetoklaksi ja ibrutiniibi kombinatsioon 12 tsükli jooksul (sealhulgas 5-nädalane annuse tiitrimine). Iga tsükkel kestis 28 päeva. Ibrutiniibi manustati annuses 420 mg ööpäevas. Venetoklaksi manustati vastavalt 5-nädalasele annuse tiitrimisele, seejärel soovitatavas annuses 400 mg ööpäevas (vt lõik 4.2). Patsiendid, kellel oli IWCLL kriteeriumite järgi kinnitatud progresseerumine pärast FD režiimi lõpetamist, võisid saada ravi ibrutiniibiga monoteraapiana. FD kohordi patsientide mediaanvanus oli 60 aastat (vahemik: 33...71 aastat), 67% olid mehed ja 92% olid valged. Kõigi patsientide ECOG sooritusvõime oli ravieelselt 0 (69%) või 1 (31%). Algtasemel oli 13%-l patsientidest 17p deletsioon, 18%-l 11q deletsioon, 17%-l 17p deletsioon või TP53 mutatsioon, 56%-l oli IGHV mutatsioonita ja 19%-l oli keeruline karüotüüp. Algtasemel hinnati kasvaja lüüsi sündroomi riski ja 21%-l patsientidest oli suur kasvajakoormus. Pärast 3. tsüklit ibrutiniibi monoteraapiat oli 1%-l patsientidest suur kasvajakoormus. Suur kasvajakoormus määratleti kõigi lümfisõlmedega, mille läbimõõt oli ≥ 10 cm; või kõigi lümfisõlmedega, mille läbimõõt oli ≥ 5 cm ja absoluutne lümfotsüütide arv ≥ 25 × 109/l. Mediaanne järelkontrolli aeg uuringus oli 28 kuud, IRC poolt IWCLL 2008 kriteeriumite alusel hinnatud uuringu CAPTIVATE efektiivsuse tulemused on esitatud tabelis 13 ja MRD negatiivsuse määrad on esitatud tabelis 15.

Tabel 15. Uuringu PCYC-1142-CA (CAPTIVATE) efektiivsuse tulemused; fikseeritud kestusega kohorta eelnevalt ravimata KLL-iga patsientidel

Tulemusnäitajaa Venetoklaks + ibrutiniib

Üldine ravivastuse määr, n (%)b 130 (96) 153 (96)

95% CI (%) (92.1, 99.0) (93.3, 99.2) Täieliku ravivastuse määr, n (%)c 83 (61.0) 95 (59.7)

95% CI (%) (52.8, 69.2) (52.1, 67.4) CR-i mediaanne kestus, kuud (vahemik)d CI = usaldusvahemik; CR = täielik ravivastus; CRi = täielik ravivastus koos luuüdi mittetäieliku taastumisega; nPR = nodulaarne osaline ravivastus; PR = osaline ravivastus; NE = ei ole hinnatav. aPõhineb IRC hinnangul. bÜldine ravivastus = CR + CRi + nPR + PR cHõlmab 3 patsienti venetoklaksi ja ibrutiniibi rühmas, kellel oli täielik ravivastus koos mittetäieliku luuüdi taastumisega (CRi). d+-märk tähistab tsenseeritud vaatlust. Tabel 16. Minimaalse residuaalhaiguse negatiivsuse määrad eelnevalt ravimata KLL-iga patsientidel uuringus PCYC-1142-CA (CAPTIVATE); fikseeritud kestusega kohort

Tulemusnäitaja Venetoklaks + ibrutiniib MRD negatiivsuse määr

Luuüdi, n (%) 84 (62) 95 (60) 95% CI (53.6, 69.9) (52.1, 67.4) Perifeerne veri, n (%) 104 (77) 122 (77) 95% CI (69.3, 83.6) (70.2, 83.3) MRD negatiivsuse määr 3 kuu möödumisel pärast ravi lõpetamist Luuüdi, n (%) 74 (54.4) 83 (52.2) 95% CI (46.0, 62.8) (44.4, 60.0) Perifeerne veri, n (%) 78 (57.4) 90 (56.6) 95% CI (49.0, 65.7) (48.9, 64.3) CI = usaldusvahemik. MRD-d hinnati perifeerse vere või luuüdi voolutsütomeetriaga kesklaboris. Negatiivse staatuse piirväärtus oli < 1 KLL-i rakku 104 leukotsüüdi kohta.

Fikseeritud kestusega kohordi venetoklaksi ja ibrutiniibi kombinatsiooniga ravi saanud patsientidel TLS-i ei esinenud.

KLL 17 p deletsiooniga/TP53-ga uuringus PCYC-1142-CA (CAPTIVATE)

17p deletsiooniga / TP53 mutatsiooniga patsientidel (n = 27) oli üldine ravivastuse määr IRC hinnangu põhjal 96,3%; täieliku ravivastuse määr oli 55,6% ja täieliku ravivastuse mediaanne kestus ei olnud saavutatud (vahemik: 4,3 kuni 22,6 kuud). MRD negatiivsuse määr 17p delektsiooniga/TP53 mutatsiooniga patsientidel 3 kuud pärast ravi lõppu luuüdis ja perifeerses veres oli vastavalt 40,7% ja 59,3%.

Venetoklaks kombinatsioonis rituksimabiga KLL-iga patsientide raviks, kes on eelnevalt saanud vähemalt ühte ravi – uuring GO28667 (MURANO)

Ühes randomiseeritud (1:1) mitmekeskuselises avatud III faasi uuringus hinnati venetoklaks + rituksimabi efektiivsust ja ohutust võrreldes bendamustiini + rituksimabiga eelnevalt ravitud KLL-iga patsientidel. Venetoklaks + rituksimabi haru patsiendid läbisid Venclyxto 5-nädalase annuse tiitrimise skeemi ning seejärel said 400 mg venetoklaksi üks kord ööpäevas 24 kuu jooksul alates rituksimabi 1. ravitsükli 1. päevast, kui ei esinenud haiguse progressiooni või mittevastuvõetavat toksilisust. Rituksimabi manustamist alustati pärast 5-nädalast annuse tiitrimise skeemi annusega 375 mg/m2 1. tsüklis ja 500 mg/m2 2. kuni 6. tsüklis. Iga tsükli pikkus oli 28 päeva. Bendamustiini + rituksimabi rühma randomiseeritud patsiendid said bendamustiini annuses 70 mg/m2 kuue (6) tsükli 1. ja 2. päeval ning rituksimabi nii nagu eespool kirjeldatud.

Mediaanne vanus oli 65 aastat (vahemik: 22 kuni 85); 74% olid mehed ja 97% olid valged. Mediaanne aeg diagnoosi saamisest oli 6,7 aastat (vahemik: 0,3 kuni 29,5). Mediaanne eelnevate raviridade arv oli 1 (vahemik: 1 kuni 5); see hõlmas alküülivaid aineid (94%), anti-CD20 antikehasid (77%), B-raku retseptori raja inhibiitoreid (2%) ja eelnevaid puriini analooge (81%, sh 55% fluradabiini + tsüklofosfamiidi + rituksimabi (FCR)). Algtasemel oli 47% patsientidest üks või mitu lümfisõlme ≥5 cm ning 68%-l oli ALC ≥25 x 109/l. 17p deletsioon tuvastati 27% patsientidest, TP53 mutatsioonid 26%-l, 11q deletsioon 37%-l ja mittemuteerunud IgVH geen 68%-l. Mediaanne järelkontrolli aeg esmase analüüsi ajal oli 23,8 kuud (vahemik: 0,0 kuni 37,4 kuud).

Progressioonivaba elulemust hinnati uurivate arstide poolt IWCLL poolt täiendatud NCI-WG juhiste (2008) alusel.

Esmase analüüsi ajal (andmete sulgemise kuupäev 8. mai 2017) esines PFS-i mõjutavaid juhtumeid 16% (32/194) patsientidel venetoklaksi + rituksimabi harus võrreldes 58%-ga (114/195) bendamustiini + rituksimabi harus (riskitiheduste suhe: 0,17 [95% CI: 0,11; 0,25]; p < 0,0001, stratifitseeritud logaritmiline astaktest). PFS juhud hõlmasid 21 haiguse progressiooni ja 11 surmajuhtu venetoklaksi + rituksimabi harus ning 98 haiguse progressiooni ja 16 surmajuhtu bendamustiini + rituksimabi harus. Venetoklaksi + rituksimabi harus PFS-i mediaani ei saavutatud ja see oli bendamustiini + rituksimabi harus 17,0 kuud (95% CI: 15,5; 21,6).

12 ja 24 kuu hinnanguline PFS oli vastavalt 93% (95% CI: 89,1; 96,4) ja 85% (95% CI: 79,1; 90,6) venetoklaksi + rituksimabi harus ning 73% (95% CI: 65,9; 79,1) ja 36% (95% CI: 28,5; 44,0) bendamustiini + rituksimabi harus. Esmase analüüsi efektiivsustulemused, mida hindas ka IRC, näitasid progressiooni või surma riski statistiliselt olulist 81%-list vähenemist patsientidel, kes said ravi venetoklaksi + rituksimabiga (riskitiheduste suhe: 0,19 [95% CI: 0,13; 0,28]; p < 0,0001).

Uurija poolt hinnatud ORR oli venetoklaksi + rituksimabiga ravitud patsientidel 93% (95% CI: 88,8; 96,4), CR + CRi määr 27%, nodulaarse osalise remissiooni (Nodular partial remission, nPR) määr 3% ja PR-i määr 63%. Bendamustiini + rituksimabiga ravitud patsientidel oli ORR 68% (95% CI: 60,6; 74,2), CR + CRi määr 8%, nPR määr 6% ja PR määr 53%. Ravivastuse kestuse (Duration of response, DOR) mediaani ei saavutatud ligikaudu 23,8 kuud kestnud mediaanse jälgimisperioodi kestel. IRC hinnatud ORR oli venetoklaksi + rituksimabiga ravitud patsientidel 92% (95% CI: 87,6; 95,6), CR + CRi määr 8%, nPR määr 2% ja PR määr 82%. Bendamustiini + rituksimabiga ravitud patsientidel oli IRC hinnatud ORR 72% (95% CI: 65,5; 78,5), CR + CRi määr 4%, nPR määr 1% ja PR määr 68%. Lahknevused IRC ja uurija poolt hinnatud CR määrades tulenesid KT uuringul esinevate residuaalsete adenopaatiate tõlgendustest. 18 patsiendil venetoklaksi + rituksimabi harus ja kolmel patsiendil bendamustiini + rituksimabi harus olid negatiivsed luuüdi tulemused ja < 2 cm lümfisõlmed.

MRD hindamiseks kombinatsioonravi lõpus kasutati ASO-PCR ja/või voolutsütomeetriat. MRD negatiivsust defineeriti kui tulemust alla ühe KLL raku 104 leukotsüüdi kohta. MRD negatiivsete määr perifeerses veres oli 62% (95% CI: 55,2; 69,2) venetoklaksi + rituksimabi harus võrreldes 13%-ga

(95% CI: 8,9; 18,9) bendamustiini + rituksimabi harus. Neist patsientidest, kelle kohta olid saadaval MRD tulemused perifeerses veres, olid 72% (121/167) venetoklaksi + rituksimabi harus ja 20% (26/128) bendamustiini + rituksimabi harus MRD negatiivsed. MRD negatiivsete määr luuüdis oli 16% (95% CI: 10,7; 21,3) venetoklaksi + rituksimabi harus ja 1% (95% CI: 0,1; 3,7) bendamustiini + rituksimabi harus. Neist patsientidest, kelle kohta olid saadaval MRD tulemused luuüdis, olid 77% (30/39) venetoklaksi + rituksimabi harus ja 7% (2/30) bendamustiini + rituksimabi harus MRD negatiivsed.

OS-i mediaani ei saavutatud kummaski raviharus. Suri 8% (15/194) venetoklaksi + rituksimabiga ravitud patsientidest ja 14% (27/195) bendamustiini + rituksimabiga ravitud patsientidest (riskitiheduste suhe: 0,48 [95% CI: 0,25; 0,90]).

Andmete sulgemise kuupäevaks oli 12% (23/194) venetoklaksi + rituksimabi haru patsientidest ja 43% (83/195) bendamustiini + rituksimabi haru patsientidest alustanud uut leukeemiavastast ravi või surnud (stratifitseeritud riskitiheduste suhe: 0,19; [95% CI: 0,12; 0,31]). Uue leukeemiavastase ravi või surma mediaanaega venetoklaksi + rituksimabi harus ei saavutatud ja bendamustiini + rituksimabi harus oli see 26,4 kuud.

59 kuu järelkontroll

Efektiivsust hinnati pärast 59 kuu pikkust jälgimise mediaankestust (andmete sulgemise kuupäev 8. mai 2020). MURANO uuringu 59 kuulise järelkontrolli efektiivsustulemused on toodud tabelis 17.

Tabel 17. Uurija hinnatud efektiivsustulemused uuringus MURANO (59 kuuline jälgimine)

Tulemusnäitaja Venetoklaks + Bendamustiin + Progressioonivaba elulemus Juhtumite arv (%)a 101 (52) 167 (86) Mediaan, kuud (95% CI) 54 (48,4; 57,0) 17 (15,5; 21,7) Riskitiheduste suhe, stratifitseeritud (95% CI) 0,19 (0,15; 0,26) Üldine elulemus Juhtumite arv (%) 32 (16) 64 (33) Riskimäär (95% CI) 0,40 (0,26; 0,62) 60 kuu hinnanguline, % (95% CI) 82 (76,4; 87,8) 62 (54,8; 69,6) Aeg järgmise leukeemiavastase ravini Juhtumite arv (%)b 89 (46) 149 (76) Mediaan, kuud (95% CI) 58 (55,1; NE) 24 (20,7; 29,5) Riskitiheduste suhe, stratifitseeritud (95% CI) 0,26 (0,20; 0,35) MRD negatiivsusc Perifeerne veri ravi lõpus, n (%)d 83 (64) NAf 3-aastane hinnanguline PFS ravi lõpust, % (95% CI)e 61 (47,3; 75,2) NAf 3-aastane hinnanguline OS ravi lõpust, % (95% CI)e 95 (90,0; 100,0) NAf CI = usaldusvahemik; MRD = minimaalne residuaalne haigus; NE = ei ole hinnatav; OS = üldine elulemus; PFS = progressioonivaba elulemus; NA = ei ole saadaval. a 87 ja 14 juhtumit venetoklaksi + rituksimabi harus olid põhjustatud haiguse progressioonist ja surmast, võrreldes vastavalt 148 ja 19 juhuga bendamustiini + rituksimabi harus. b 68 ja 21 juhtumit venetoklaksi + rituksimabi harus olid põhjustatud patsientide uue leukeemiavastase ravi alustamisest ja surmast, võrreldes vastavalt 123 ja 26 juhuga bendamustiini + rituksimabi harus. c Minimaalse residuaalse haiguse hindamiseks kasutati alleelispetsiifilist oligonukleotiid polümeraasi ahelreaktsiooni (ASO-PCR) ja/või voolutsütomeetriat. Negatiivse staatuse piirmääraks oli üks KLL-i rakk 104 leukotsüüdi kohta. d Patsientidel, kes läbisid venetoklaksi ravi ilma progressioonita (130 patsienti). e Patsientidel, kes läbisid venetoklaksi ravi ilma progressioonita ja olid MRD negatiivsed (83 patsienti). f Ei ole ekvivalentne bendamustiini + rituksimabi haru ravilõpu visiidiga.

Kokku läbisid 130 patsienti venetoklaksi + rituksimabi harus 2-aastase venetoklaksi ravi ilma haiguse progressioonita. Neil patsientidest oli hinnanguline PFS kolm aastat pärast ravi 51% (95% CI: 40,2; 61,9).

Uurija poolt hinnatud PFS-i Kaplan-Meieri kõver on esitatud joonisel 5.

Joonis 5. Uurija poolt hinnatud progressioonivaba elulemuse Kaplan-Meieri kõver (ravikavatsuslik populatsioon) uuringus MURANO (andmete sulgemise kuupäev 8. mai 2020) 59-kuulise jälgimisega

Alarühmade analüüsi tulemused

Venetoklaksi + rituksimabi puhul täheldatud PFS-i paremus võrreldes bendamustiini + rituksimabiga oli ühtlaselt jälgitav kõikides hinnatud patsiendi alarühmades, sh kõrge riskiga patsientidel, kellel oli 17p deletsioon/TP53 mutatsioon ja/või mittemuteerunud IgVH (joonis 6).

Joonis 6. Metajoonis: progressioonivaba elulemus uurija hinnangul alarühmades uuringus MURANO (andmete sulgemise kuupäev 8. mai 2020) 59 kuulise jälgimisega

17p deletsiooni staatus tehti kindlaks kesklabori analüüsitulemuste põhjal. Stratifitseerimata riskitiheduste suhe on näidatud X-teljel logaritmilisel skaalal. NE = ei ole hinnatav. Lõplik üldise elulemuse analüüs (86-kuuline jälgimine)

Lõpliku OS-i analüüsi ajal (andmete sulgemise kuupäev 03. august 2022) oli surnud kokku 144 randomiseeritud patsienti; 60/194 patsienti (31%) venetoklaksi + rituksimabi harus ja 84/195 patsienti (43%) bendamustiini + rituksimabi harus. Venetoklaksi + rituksimabi harus OS-i mediaani ei saavutatud ja bendamustiini + rituksimabi harus oli see 88 kuud. Hinnanguline surmarisk vähenes venetoklaksi + rituksimabiga ravitud patsientidel 47% (stratifitseeritud HR = 0,53; 95% CI: 0,37;

0,74). Lõplik OS-i analüüs ei ole I tüüpi vea suhtes kontrollitud. Üldise elulemuse Kaplan-Meieri kõver on näidatud joonisel 7.

Joonis 7: Üldise elulemuse Kaplan-Meieri kõver (ravikavatsuslik populatsioon) uuringus MURANO (andmete sulgemise kuupäev 03. august 2022) koos 86-kuulise jälgimisega

Venetoklaksi monoteraapia 17p deletsiooni või TP53 mutatsiooniga KLL-iga patsientide raviks – uuring M13-982

Ühe uuringurühmaga avatud mitmekeskuselises uuringus (M13-982) hinnati venetoklaksi ohutust ja efektiivsust 107-l eelnevalt ravi saanud patsiendil, kellel oli 17p deletsiooniga KLL. Patsiendid järgisid 4...5-nädalast annuse tiitrimise skeemi, alustades 20 mg-st ja suurendades annust 50 mg, 100 mg, 200 mg ja lõpuks 400 mg-ni üks kord ööpäevas. Patsiendid jätkasid ravi venetoklaksiga annuses 400 mg üks kord ööpäevas kuni haiguse progresseerumise või vastuvõetamatu toksilisuse tekkimiseni. Mediaanvanus oli 67 aastat (vahemik: 37...85 aastat), 65% olid mehed ja 97% valge rassi esindajad. Mediaanaeg diagnoosimisest oli 6,8 aastat (vahemik: 0,1...32 aastat; N=106). Eelnevalt saadud KLL-i vastaste ravikuuride mediaanarv oli 2 (vahemik: 1...10 ravikuuri); 49,5% olid eelnevalt saanud nukleosiidi analoogi, 38% rituksimabi ja 94% alküülivat ainet (sh 33% bendamustiini). Uuringu alguses oli 53%-l patsientidest üks või enam lümfisõlme läbimõõduga ≥ 5 cm ja 51%-l oli ALC ≥ 25 x 109/l. 37% (34/91) patsientidest olid refraktaarsed fludarabiini suhtes, 81%-l (30/37) oli mittemuteerunud IgVH geen ja 72%-l (60/83) esines TP53 mutatsioon. Hindamise hetkel oli ravi kestuse mediaan 12 kuud (vahemik: 0...22 kuud). Esmane efektiivsuse tulemusnäitaja oli ORR, hinnatuna IRC poolt IWCLL täiendatud NCI-WG juhiste (2008) alusel. Efektiivsustulemused on toodud tabelis 18. Efektiivsusandmed on esitatud 107 patsiendi kohta sulgemiskuupäevaga 30. aprill 2015. Ohutuse lisakohorti värvati veel 51 patsienti. Uurija hinnatud efektiivsustulemused on esitatud 158 patsiendi kohta hilisema sulgemiskuupäevaga 10. juuni 2016. 158 patsiendi ravi kestuse mediaan oli 17 kuud (vahemik: 0...34 kuud).

Tabel 18. Efektiivsustulemused 17p deletsiooniga eelnevalt ravitud KLL-iga patsientidel (uuring M13-982)

Tulemusnäitaja IRC hinnang Uurija hinnang Andmete sulgemise 30. aprill 2015 10. juuni 2016 kuupäev ORR, % 79 77 (95% CI) (70,5; 86,6) (69,9; 83,5) CR + CRi, % 7 18 nPR, % 3 6 PR, % 69 53 DOR, kuud, mediaan NR 27,5 (26,5; NR) (95% CI) PFS, % (95% CI) 12 kuu näitaja 72 (61,8; 79,8) 77 (69,1; 82,6) 24 kuu näitaja NA 52 (43, 61) PFS, kuud, mediaan NR 27,2 (21,9; NR) (95% CI) TTR, kuud, mediaan 0,8 (0,1...8,1) 1,0 (0,5...4,4) (vahemik) aÜhel patsiendil ei esinenud 17p deletsiooni. bSisaldab 51 ohutuse lisakohordi patsienti. CI = usaldusvahemik; CR = täielik remissioon; CRi = täielik remissioon mittetäieliku luuüdi taastumisega; DOR = ravivastuse kestus; IRC = sõltumatu läbivaatuskomitee; nPR = nodulaarne PR; NA = puudub; NR = saavutamata; ORR = üldine ravivastuse määr; PFS = progressioonivaba elulemus; PR = osaline remissioon; TTR = aeg esimese ravivastuseni.

Minimaalse jääkhaiguse (minimal residual disease, MRD) hindamiseks kasutati voolutsütomeetriat 93-l patsiendil 158-st, kes saavutasid venetoklaksi raviga täieliku remissiooni (CR), täieliku remissiooni mittetäieliku luuüdi taastumisega (CRi) või osalise remissiooni (PR) minimaalse jääkhaigusega. MRD negatiivsust defineeriti kui tulemust alla 0,0001 (< 1 KLL rakk 104 leukotsüüdi kohta proovis). Kakskümmend seitse protsenti (42/158) patsientidest olid perifeerses veres MRD negatiivsed, sealhulgas 16 patsienti, kes olid ka luuüdis MRD negatiivsed.

Venetoklaksi monoteraapia KLL-iga patsientide raviks, kellel on ravi B-raku retseptori raja inhibiitoriga ebaõnnestunud – uuring M14-032

Venetoklaksi efektiivsust ja ohutust KLL-iga patsientidel, keda oli eelnevalt ravitud ibrutiniibi või idelalisiibiga ja kellel see ravi oli ebaõnnestunud, hinnati avatud mitmekeskuselises mitterandomiseeritud II faasi uuringus (M14-032). Patsiendid järgisid venetoklaksi kasutamisel soovitatud annuse tiitrimise skeemi. Patsiendid jätkasid ravi 400 mg venetoklaksiga üks kord ööpäevas kuni haiguse progresseerumise või vastuvõetamatu toksilisuse tekkimiseni.

Andmete sulgemise ajal (26. juuli 2017) oli uuringusse kaasatud ja sai ravi venetoklaksiga 127 patsienti. Nendest 91 patsienti oli eelnevalt saanud ravi ibrutiniibiga (rühm A) ja 36 idelalisiibiga (rühm B). Mediaanvanus oli 66 aastat (vahemik: 28...85 aastat), 70% olid mehed ja 92% valge rassi esindajad. Mediaanaeg diagnoosimisest oli 8,3 aastat (vahemik: 0,3...18,5 aastat; N=96). Kromosoomiaberratsioonidest esinesid 11q deletsioon (34%, 43/127), 17p deletsioon (40%, 50/126), TP53 mutatsioon (38%, 26/68) ja mittemuteerunud IgVH (78%, 72/92). Uuringu alguses oli 41%-l patsientidest üks või enam lümfisõlme läbimõõduga ≥ 5 cm ja 31%-l oli ALC ≥ 25 x 109/l. Eelnevalt saadud onkoloogiliste ravikuuride mediaanarv oli 4 (vahemik: 1...15) ibrutiniibiga ravitud patsientidel ja 3 (vahemik: 1...11) idelalisiibiga ravitud patsientidel. Kokku 65% patsientidest olid eelnevalt saanud nukleosiidi analoogi, 86% rituksimabi, 39% teisi monoklonaalseid antikehi ja 72% alküülivat ainet (sh

41% bendamustiini). Hindamise hetkel oli venetoklaksi ravi kestuse mediaan 14,3 kuud (vahemik: 0,1...31,4 kuud).

Esmane efektiivsuse tulemusnäitaja oli ORR vastavalt IWCLL täiendatud NCI-WG juhistele. Ravivastuse hindamised viidi läbi 8 nädala, 24 nädala ja seejärel iga 12 nädala järel.

Tabel 19. Uurija hinnatud efektiivsustulemused patsientidel, kellel oli ebaõnnestunud ravi B-raku retseptori raja inhibiitoriga (uuring M14-032)

Tulemusnäitaja Rühm A Rühm B Kokku ORR, % 65 67 65 (95% CI) (54,1; 74,6) (49,0; 81,4) (56,4; 73,6) CR + CRi, % 10 11 10 nPR, % 3 0 2 PR, % 52 56 53 PFS, % (95% CI) 12 kuu näitaja 75 (64,7; 83,2) 80 (63,1; 90,1) 77 (68,1; 83,4) 24 kuu näitaja 51 (36,3; 63,9) 61 (39,6; 77,4) 54 (41,8; 64,6) PFS, kuud, mediaan 25 (19,2; NR) NR (16,4; NR) 25 (19,6; NR) (95% CI) OS, % (95% CI) 12 kuu näitaja 91 (82,8; 95,4) 94,2 (78,6; 98,5) 92 (85,6; 95,6) TTR, kuud, mediaan 2,5 (1,6...14,9) 2,5 (1,6...8,1) 2,5 (1,6...14,9) (vahemik) 17p deletsiooni ja/või TP53 mutatsiooni staatus ORR, % (95% CI) Jah (n=28) (n=7) (n=35) Ei (n=31) (n=17) (n=48) CI = usaldusvahemik; CR = täielik remissioon; CRi = täielik remissioon mittetäieliku luuüdi taastumisega; nPR = nodulaarne PR; NR = ei saavutatud; ORR = üldine ravivastuse määr; OS = üldine elulemus; PFS = progressioonivaba elulemus; PR = osaline remissioon; TTR = aeg esimese ravivastuseni.

Efektiivsusandmeid hindas täiendavalt IRC, demonstreerides kombineeritud ORR-i 70% (rühm A: 70%; rühm B: 69%). Üks patsient (kellel ebaõnnestus ravi ibrutiniibiga) saavutas CRi. 17p deletsiooni ja/või TP53 mutatsiooniga patsientidel oli ORR 72% (33/46) (95% CI: 56,5; 84,0) rühmas A ja 67% (8/12) (95% CI: 34,9; 90,1) rühmas B. Ilma 17p deletsiooni ja/või TP53 mutatsioonita patsientidel oli ORR 69% (31/45) (95% CI: 53,4; 81,8) rühmas A ja 71% (17/24) (95% CI: 48,9; 87,4) rühmas B.

OS-i ja DOR-i mediaani ei saavutatud järelkontrolli mediaankestuse jooksul, mis rühmas A oli ligikaudu 14,3 kuud ja rühmas B 14,7 kuud.

Kakskümmend viis protsenti (32/127) patsientidest olid perifeerses veres MRD negatiivsed, sh 8 patsienti, kes olid MRD negatiivsed ka luuüdis.

Äge müeloidleukeemia

Venetoklaksi uuriti täiskasvanud patsientidel, kes olid ≥ 75-aastased või kellel olid kaasuvad haigused, mis välistasid intensiivse induktsioonkemoteraapia kasutamise, tuginedes vähemalt ühele järgmistest kriteeriumidest: ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) sooritusvõime staatus 2–3, kaasnev

raske südame- või kopsuhaigus, mõõdukas maksakahjustus, kreatiniini kliirens (CrCl) < 45 ml/min või

teine kaasnev haigus. Venetoklaks kombinatsioonis asatsitidiiniga esmaselt diagnoositud ÄML-iga patsientide raviks –

uuring M15-656 (VIALE-A) VIALE-A oli randomiseeritud (2:1) III faasi topeltpime platseebo kontrolliga uuring, milles hinnati venetoklaksi efektiivsust ja ohutust kombinatsioonis asatsitidiiniga esmaselt diagnoositud ÄML-iga patsientidel, kes ei olnud intensiivse keemiaravi jaoks sobivad. VIALE-A patsiendid lõpetasid esimese 28-päevase ravitsükli ajal 3-päevase tiitrimise skeemi lõpliku

annusega 400 mg üks kord ööpäevas (vt lõik 4.2) ja said järgnevates ravitsüklites venetoklaksi 400 mg suukaudselt üks kord ööpäevas. Asatsitidiini manustati 75 mg/m2 intravenoosselt või subkutaanselt iga 28-päevase tsükli 1. kuni 7. päeval, alustades 1. tsükli 1. päevast. Tiitrimise ajal said patsiendid TLS-i profülaktikat ja nad hospitaliseeriti jälgimiseks. Kui luuüdi hindamine kinnitas remissiooni, mis oli määratletud kui leukeemiliste blastide arvu alla 5% 4. raskusastme tsütopeeniaga pärast 1. ravitsüklit, katkestati venetoklaksiga või platseeboga ravi kuni 14 päevaks või kuni saadi ANC ≥ 500/mikroliitris ja trombotsüütide arv ≥ 50 × 103/mikroliitris. Patsientidel, kellel esines 1. tsükli lõpus resistentne haigus viidi luuüdi hindamine läbi pärast 2. või 3. tsüklit ja vastavalt kliinilisele näidustusele. Asatsitidiini manustamist jätkati pärast katkestamist samal päeval kui venetoklaksiga või platseeboga ravi (vt lõik 4.2). Asatsitidiini annuse vähendamine viidi läbi kliinilises uuringus hematoloogilise toksilisuse ravimiseks (vt asatsitidiini ravimi omaduste kokkuvõte). Patsiendid jätkasid ravitsükleid kuni haiguse progresseerumiseni või vastuvõetamatu toksilisuseni.

Kokku randomiseeriti 431 patsienti: 286 venetoklaks + asatsitidiini harusse ja 145 platseebo + asatsitidiini harusse. Venetoklaks + asatsitidiini ja platseebo + asatsitidiini harude demograafilised ja haigusnäitajad olid algtasemel sarnased. Üldiselt oli mediaanne vanus 76 aastat (vahemik: 49...91 aastat), 76% olid valgest rassist, 60% olid mehed ja ECOG sooritusvõime staatus lähtetasemel oli 0 või 1 55%-l patsientidel, 2 40%-l patsientidel ja 3 5%-l patsientidel. 75%-l patsientidel oli de novo ÄML ja 25%-l sekundaarne ÄML. Ravi alguses oli 29%-l patsientidel luuüdi blastide arv < 30%, 22%-l patsientidel luuüdi blastide arv ≥ 30%...<50% ja 49%-l ≥ 50%. Vahepealne või halb tsütogeneetiline risk esines vastavalt 63%-l ja 37%-l patsientidel. Tuvastati järgmised mutatsioonid: TP53 mutatsioon 21%-l (52/249), IDH1 ja/või IDH2 mutatsioon 24%-l (89/372), 9% (34/372) IDH1- ga; 16% (58/372) IDH2-ga, 16% (51/314) FLT3-ga ja 18% (44/249) NPM1-ga.

Uuringu esmased efektiivsuse tulemusnäitajad olid üldine elulemus (OS), mida mõõdeti randomiseerimise kuupäevast surmani mis tahes põhjusel, ja täielik remissiooni määr (täielik remissioon + täielik remissioon koos mittetäieliku hemogrammi taastumisega [CR+CRi]). Analüüsi ajal oli üldine järelkontrolli mediaan 20,5 kuud (vahemik: < 0,1...30,7 kuud).

Venetoklaks + asatsitidiini puhul leiti 34% surmariski vähenemine võrreldes platseebo + asatsitidiiniga (p < 0,001). Tulemused on näidatud tabelis 20.

Tabel 20. Efektiivsustulemused uuringus VIALE-A

Tulemusnäitaja Venetoklaks + asatsitidiin Platseebo + asatsitidiin

Üldine elulemusa (N = 286) (N = 145)

Juhtumite arv n (%) 161 (56) 109 (75) Elulemuse mediaan, kuud 14,7 9,6 (95% CI) (11,9; 18,7) (7,4; 12,7) Riskitiheduste suheb 0,66 (95% CI) (0,52, 0,85) p-väärtusb < 0,001

CR+CRi määrc (N = 147) (N = 79)

n (%) 96 (65) 20 (25) (95% CI) (57; 73) (16; 36) p-väärtusd < 0,001 CI = usaldusvahemik; CR = (täielik remissioon) määratleti kui neutrofiilide absoluutarv >1000/mikroliitris, trombotsüüdid > 100 000/mikroliitris, erütrotsüütide ülekannetest sõltumatus ja luuüdi < 5% blastidega. Tsirkuleerivate ja Aueri kepikestega blastide puudumine; ekstramedullaarse haiguse puudumine; CRi = täielik remissioon koos mittetäieliku hemogrammi taastumisega. aKaplan-Meieri hinnang teisel vaheanalüüsil (andmete esitamise kuupäev 4. jaanuar 2020). bRiskitiheduste suhte hinnang (venetoklaks + asatsitidiin vs platseebo + asatsitidiin) põhineb Coxi proportsionaalsel ohumudelil, stratifitseerituna tsütogeneetika (keskmise riskiga, halva riskiga) ja vanuse (18...< 75, ≥ 75) järgi, mis määrati randomiseerimisel; p-väärtus log-rank testi põhjal, stratifitseerituna samade tegurite järgi. cCR+CRi määr pärineb 226 patsiendi kavandatud vaheanalüüsist, mis randomiseeriti 6-kuulise järelkontrolliga esimesel vaheanalüüsil (andmete esitamise kuupäev 1. oktoober 2018). dP-väärtus pärineb Cochrani-Manteli-Haenszeli testist, stratifitseerituna vanuse (18...< 75, ≥ 75) ja tsütogeneetilise riski (vahepealne risk, halb risk) järgi, mis määrati randomiseerimisel. Joonis 8. Üldise elulemuse Kaplan-Meieri kõver uuringus VIALE-A

Efektiivsuse peamised sekundaarsed tulemusnäitajad on toodud tabelis 21.

Tabel 21. Täiendavad efektiivsustulemused uuringus VIALE-A

Tulemusnäitaja Venetoklaks + asatsitidiin Platseebo + asatsitidiin CR määr n (%) 105 (37) 26 (18) (95% CI) (31; 43) (12; 25) p-väärtusa < 0,001 DOR-i mediaanb, kuud 17,5 13,3 (95% CI) (15,3; -) (8,5; 17,6)

CR+CRi määr n (%) 190 (66) 41 (28) (95% CI) (61; 72) (21; 36) DOR-i mediaanb, kuud 17,5 13,4 (95% CI) (13,6; -) (5,8; 15,5) CR+CRi määr

2. tsükli alustamisel, n (%) 124 (43) 11 (8)

(95% CI) (38; 49) (4; 13) p-väärtusa < 0,001 Ülekannetest sõltumatuse määr, trombotsüüdid n (%) 196 (69) 72 (50) (95% CI) (63; 74) (41; 58) p-väärtusa < 0,001 Ülekannetest sõltumatuse määr, erütrotsüüdid n (%) 171 (60) 51 (35) (95% CI) (54; 66) (27; 44) p-väärtusa < 0,001 CR+CRi MRD vastuse määrd n (% ) 67 (23) 11 (8) (95% CI) (19; 29) (4; 13) p-väärtusa < 0,001 Juhtumitevaba elulemus Juhtumite arv, n (%) 191 (67) 122 (84) EFS mediaane, kuudes 9,8 7,0 (95% CI) (8,4; 11,8) (5,6; 9,5) Riskitiheduste suhe (95% CI)c 0,63 (0,50; 0,80) p-väärtusc < 0,001 CI = usaldusvahemik; CR = täielik remissioon; CRi = täielik remissioon koos mittetäieliku hemogrammi taastumisega; DOR = ravivastuse kestus; EFS - juhtumitevaba elulemus (event-free survival); MRD = minimaalne/mõõdetav jääkhaigus; n = vastuste arv või juhtumite arv; - = saavutamata.

CR (täielik remissioon) määratleti kui neutrofiilide absoluutarv >1000/mikroliitris, trombotsüüdid > 100 000/mikroliitris, erütrotsüütide ülekannetest sõltumatus ja luuüdi < 5% blastidega. Tsirkuleerivate ja Aueri kepikestega blastide puudumine; ekstramedullaarse haiguse puudumine.

Ülekannetest sõltumatus määratleti kui vähemalt 56 järjestikkust päeva (≥ 56 päeva) kestnud periood ilma vereülekandeta pärast uuritava ravimi esimest annust või uuringu ravimi viimast annust + 30 päeva või enne seda või enne haiguse ägenemist või haiguse progresseerumist või enne ravijärgse ravi alustamist, olenevalt sellest, milline toimub varem.

ap-väärtus pärineb Cochrani-Manteli-Haenszeli testist, stratifitseerituna vanuse (18...<75, ≥75) ja tsütogeneetilise riski (vahepealne risk, halb risk) järgi, mis määrati randomiseerimisel.

bDOR (ravivastuse kestus) määratleti kui aeg CR esimesest ravivastusest CR DOR-i puhul, CR või

CRi esimesest vastusest CR + CRi DOR-i puhul, esimese kinnitatud morfoloogilise retsidiivini, kinnitatud progresseeruva haiguse või surm haiguse progresseerumise tõttu, olenevalt sellest, kumb toimus varem. DOR-i mediaan pärineb Kaplan-Meieri hinnangust. cRiskitiheduse suhte hinnang (venetoklaks +asatsitidiin vs platseebo + asatsitidiin) põhineb Cox-i proportsionaalsete ohtude mudelil, mis on stratifitseeritud vanuse (18...<75, ≥75) ja tsütogeneetika (vahepealne risk, halb risk) järgi, mis määrati randomiseerimisel; p-väärtus log-rank testi põhjal, stratifitseeritud samade teguritega. d CR+CRi MRD ravivastuse määr on määratletud kui CR või CRi saavutanud patsientide protsent ja demonstreeriti luuüdis MRD vastus <10-3 blasti, mis on määratud standardiseeritud, tsentraalse mitmevärvilise voolu tsütomeetriaanalüüsiga. eKaplan-Meieri hinnang. FLT3 mutatsiooniga patsientidest olid CR+CRi määrad 72% (21/29; [95% CI: 53; 87]) ja 36% (8/22; [95% CI: 17; 59]) vastavalt venetoklaks + asatsitidiini ja platseebo + asatsitidiini harudes (p = 0,021).

IDH1/IDH2 mutatsioonidega patsientidest olid CR+CRi määrad 75% (46/61; [95% CI: 63; 86]) ja 11% (3/28; [95% CI: 2; 28]) vastavalt venetoklaks + asatsitidiini ja platseebo + asatsitidiini harudes (p < 0,001).

Patsientidest, kes olid ravi alguses sõltuvad erütrotsüütide ülekandest ja keda raviti venetoklaks + asatsitidiiniga, muutus ülekandest sõltumatuks 49% (71/144). Patsientidest, kes olid ravi alguses sõltuvad trombotsüütide ülekandest ja keda raviti venetoklaks + asatsitidiiniga, muutus ülekandest sõltumatuks 50% (34/68).

Mediaanne aeg CR või CRi esimese ravivastuseni oli 1,3 kuud (vahemik: 0,6...9,9 kuud) venetoklaks + asatsitidiini ravi korral. Mediaanne aeg CR või CRi parima ravivastuseni oli 2,3 kuud (vahemik: 0,6...24,5 kuud).

Joonis 9. Üldise elulemuse metajoonis alarühmade kaupa uuringust VIALE-A

• = saavutamata.

IDH1/2 mutatsiooni alarühma eelnevalt määratletud sekundaarse tulemusnäitaja OS puhul, p < 0,0001 (stratifitseerimata log-rank test). Stratifitseerimata riskitiheduste suhe (HR) on näidatud X-teljel logaritmilisel skaalal.

Venetoklaks kombinatsioonis asatsitidiini või detsitabiiniga esmaselt diagnoositud ÄML-iga patsientide raviks – M14-358

Uuring M14-358 oli randomiseerimata I/II faasi kliiniline uuring, milles uuriti venetoklaksi kombinatsioonis asatsitidiini (n = 84) või detsitabiiniga (n = 31) esmaselt diagnoositud ÄML-iga patsientidel, kes ei olnud intensiivse kemoteraapia jaoks sobivad. Patsiendid said venetoklaksi igapäevase tiitrimise teel kuni lõpliku 400 mg üks kord ööpäevas annuseni. Asatsitidiini manustamine

uuringus M14-358 oli sarnane randomiseeritud uuringule VIALE-A. Detsitabiini manustati 20 mg/m2

intravenoosselt 1. kuni 5. päeval 28-päevase tsüklina alates 1. tsükli 1. päevast. Järelkontrolli mediaan oli 40,4 kuud (vahemik: 0,7...42,7 kuud) venetoklaks + detsitabiini ravi korral.

Venetoklaks + detsitabiini ravi saanud patsientide vanuse mediaan oli 72 aastat (vahemik: 65...86 aastat), 87% olid valgest rassist, 48% olid mehed ja 87%-l oli ECOG skoor 0 või 1. CR+CRi määr oli 74% (95% CI: 55; 88) kombinatsioonis detsitabiiniga.

Eakad

194-st eelnevalt KLL ravi saanud patsiendist, kellele manustati venetoklaksi kombinatsioonis rituksimabiga, 50% olid 65-aastased või vanemad.

107 patsiendist, kellel hinnati efektiivsust uuringus M13-982, 57% olid 65-aastased või vanemad.

127 patsiendist, kellel hinnati efektiivsust uuringus M14-032, 58% olid 65-aastased või vanemad.

352 patsiendist, kellel hinnati ohutust kolmes avatud monoteraapia uuringus, 57% olid 65-aastased või vanemad.

Kliinilises uuringus VIALE-A (venetoklaks + asatsitidiini haru) ravitud 283-st esmaselt diagnoositud ÄML-iga patsiendist olid 96% ≥ 65-aastased ja 60% olid ≥ 75-aastased.

Kliinilises uuringus M14-358 venetoklaksi ja detsitabiini kombinatsiooniga ravitud 31-st patsiendist olid 100% ≥ 65-aastased ja 26% olid ≥ 75-aastased.

Kombinatsioonravi ja monoteraapia uuringutes ei täheldatud vanemate ja nooremate patsientide vahel kliiniliselt olulisi erinevusi ohutuse või efektiivsuse osas.

Lapsed

Venetoklaksi ohutust, efektiivsust ja farmakokineetikat hinnati kaheosalise, mitmekeskuselise, avatud 1. faasi uuringus (M13-833), milles venetoklaksi kasutati eraldi või koos keemiaraviga 140 lapse ja noore täiskasvanud patsiendi puhul, kellel oli retsidiveerunud või refraktaarne pahaloomuline kasvaja. Patsiendid said venetoklaksi eraldi või koos keemiaraviga vanuse või kehakaalu järgi kohandatud annuses, mis vastas täiskasvanute samaväärsele pidevale ööpäevasele sihtannusele 400 mg või 800 mg või vahelduva annusena (1...10 päeva) 21-päevaste tsüklite jooksul.

Esimene osa hõlmas 22 patsienti annuse määramise kohordis (ÄML (n=10), äge lümfotsüütleukeemia [ÄLL] (n=5), neuroblastoom (n=3) ja soliidtuumorid (n=4)) ning 18 patsienti annuse suurendamise/vähendamise kohordis (neuroblastoom (n=7) ja soliidtuumorid (n=11)). Uuringu teine osa hõlmas 100 patsienti, kellel olid järgmised haigused: ÄML (n=27), ÄLL (n=26), mitte-Hodgkini lümfoom [NHL] (n=2), neuroblastoom (n=26) ja teiste BCL-2 ekspressiooniga kasvajate või transkriptsioonifaktor 3-hepaatilise leukeemiateguriga ÄLL (n=19; soliidtuumorid n=8 ja muud kasvajad n=11). Üldiselt oli esimese ja teise osaga hõlmatud patsientide keskmine vanus ÄMLiga patsientidel 6 aastat (vahemik: 0-17 aastat), ÄLLiga patsientidel 9 aastat (vahemik: 0- 25 aastat), NHLiga patsientidel 12 aastat (vahemik: 3-21 aastat), neuroblastoomiga patsientidel 8 aastat (vahemik: 1-17 aastat), soliidtuumoriga patsientidel 16 aastat (vahemik: 3-24 aastat) ja muude kasvajatega patsientidel 10 aastat (vahemik: 5-19 aastat).

Tõhususe analüüsid hõlmasid patsiente esimesest ja teisest osast (n=129) ning jätsid välja patsiendid uuritavast muude kasvajate kohordist. ORR oli 24% ja CR määr oli 16% ÄML-i kohordis, hinnanguline DOR-i mediaan oli 2,6 kuud (95% CI: 0,5, 7,9). ORR oli 42% (kõik CR) ÄLL-i kohordis, hinnanguline DOR-i mediaan oli 10,2 kuud (95% CI: 2,8, 14,2). NHL-i kohordi kahest patsiendist üks saavutas osalise ravivastuse; DOR oli 1,4 kuud. DOR-i mediaan ei olnud hinnatav ja

sisulised järeldused on väikese valimi suuruse tõttu piiratud. Neuroblastoomi kohordis oli ORR 31% ja CR määr 22%, hinnanguline DOR-i mediaan oli 9,3 kuud (95% CI: 3,9, NE). ORR oli 22% ja CR määr oli 4% soliidtuumorite kohordis, hinnanguline DOR-i mediaan oli 11,1 kuud (95% CI: 3,1, NE).

Euroopa Ravimiamet on lükanud edasi kohustuse esitada Venclyxto’ga läbi viidud uuringute tulemused laste ühe või mitme alarühma kohta hematopoeetilise ja lümfoidse koe pahaloomuliste kasvajate ravi korral (teave lastel kasutamise kohta vt lõik 4.2).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Pärast korduvat suukaudset manustamist saabus venetoklaksi maksimaalne plasmakontsentratsioon 5...8 tundi pärast annuse manustamist. Venetoklaksi püsiseisundi AUC suurenes proportsionaalselt annusevahemikus 150...800 mg. Koos madala rasvasisaldusega toiduga manustatud venetoklaksi keskmine (± standardhälve) püsiseisundi C oli 2,1 ± 1,1 μg/ml ja AUC 32,8 ± 16,9 μg•h/ml 400 mg annuse manustamisel üks kord ööpäevas. Toidu mõju

Manustamisel koos madala rasvasisaldusega toiduga suurenes venetoklaksi ekspositsioon ligikaudu 3,4 korda ja koos suure rasvasisaldusega toiduga 5,1...5,3 korda võrreldes ravimi manustamisega tühja kõhuga. Venetoklaksi on soovitatav manustada koos toiduga (vt lõik 4.2).

Jaotumine

Venetoklaks seondub ulatuslikult inimese plasmavalkudega, kontsentratsioonivahemikus 1...30 µM (0,87...26 µg/ml) on seondumata fraktsioon plasmas  0,01. Keskmine vere/plasma suhe oli 0,57. Venetoklaksi näilise jaotusruumala (Vd /F) populatsiooni keskmine jäi patsientidel vahemikku 256...321 l. Biotransformatsioon

In vitro uuringud näitasid, et venetoklaks metaboliseerub peamiselt P450 CYP3A4 vahendusel. Plasmas tuvastatud põhiline metaboliit on M27, millel on in vitro venetoklaksist vähemalt 58 korda nõrgem inhibeeriv toime BCL-2 suhtes.

In vitro koostoimete uuringud Manustamine koos CYP ja UGT substraatidega

In vitro uuringud näitasid, et kliiniliselt olulistes kontsentratsioonides ei ole venetoklaks CYP1A2, CYP2B6, CYP2C19, CYP2D6 ega CYP3A4 inhibiitor ega indutseerija. Venetoklaks on nõrk CYP2C8, CYP2C9 ja UGT1A1 inhibiitor in vitro, kuid ei ole oodata selle kliiniliselt olulist inhibeerivat toimet. Venetoklaks ei ole UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9 ja UGT2B7 inhibiitor.

Manustamine koos transporteri substraatide/inhibiitoritega

Venetoklaks on P-gp ja BCRP substraat ning samuti P-gp ja BCRP inhibiitor ning nõrk OATP1B1 inhibiitor in vitro (vt lõik 4.5). Kliiniliselt oluliste kontsentratsioonide puhul ei ole oodata venetoklaksi OATP1B3, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3, MATE1 või MATE2K inhibeerivat toimet.

Eritumine

Venetoklaksi terminaalfaasi eliminatsiooni poolväärtusaja populatsiooni keskmine oli ligikaudu 26 tundi. Venetoklaksi kuhjumine on minimaalne (akumulatsiooni suhe 1,30...1,44). Pärast 200 mg radioloogiliselt märgistatud [14C]-venetoklaksi ühekordset suukaudset manustamist tervetele

uuritavatele eritus > 99,9% annusest roojaga ja < 0,1% annusest uriiniga 9 päeva jooksul. Muutumatul kujul venetoklaks moodustas 20,8% manustatud radioaktiivsest annusest, mis eritus roojaga. Venetoklaksi farmakokineetika ei muutu aja jooksul.

Patsientide erirühmad

Lapsed

Tuginedes farmakokineetilisele analüüsile lastel, kellel on retsidiveerunud/refraktaarne pahaloomuline kasvaja, annab kehakaalupõhise annustamise kasutamine 2-aastastel ja vanematele patsientidel venetoklaksi plasma ekspositsiooni, mis on võrreldav laste erinevate kehakaalualarühmade puhul ja võrreldav täiskasvanud patsientidega, kes saavad venetoklaksi 400 mg, nagu on näidatud tabelis 22.

Tabel 22. Venetoklaksi ekspositsioon laste kehakaalurühmades 2-aastastel ja vanematel patsientidel 400 mg täiskasvanule vastavas annuses

Laste alarühm 10 ... ≤ 20 kg 30 ... ≤ 45 kg ≥ 45 kg (n) (5) (6) (13) AUC * 24 22,4 ± 13,1 27,5 ± 27,5 38,3 ± 36,9 26,0 ± 24,3 32,8 ± 16,9 (mcg•h/ml) *Keskmine ± standardhälve Neerukahjustus Populatsiooni farmakokineetilise analüüsi põhjal, mis hõlmas 321 kerge neerukahjustusega uuritavat (CrCl ≥ 60 ja < 90 ml/min), 219 mõõduka neerukahjustusega uuritavat (CrCl ≥ 30 ja < 60 ml/min), 5 raske neerukahjustusega uuritavat (CrCl ≥ 15 ja < 30 ml/min) ja 224 normaalse neerufunktsiooniga uuritavat (CrCl ≥ 90 ml/min), on venetoklaksi ekspositsiooni väärtused kerge, mõõduka või raske neerukahjustuse korral sarnased normaalse neerufunktsiooni puhul täheldatuga. Venetoklaksi farmakokineetikat on uuritud 6-l ESRD-ga patsiendil, kes vajasid dialüüsi. Pärast venetoklaksi ühekordset 100 mg annust olid seondumata venetoklaksi C ja AUC lõppstaadiumis neeruhaigusega patsientidel mittedialüüsi päeval võrreldavad normaalse neerufunktsiooniga isikutega. Dialüüsipäeval olid seondumata venetoklaksi C ja AUC vastavalt ligikaudu 1,8- kuni 1,9-kordsed võrreldes ekspositsioonidega päeval, mil dialüüsi ei tehtud, kuid individuaalsete üldiste ja seondumata venetoklaksi ekspositsiooni väärtuste vahemik dialüüsipäeval oli üldiselt võrreldav vastava vahemikuga normaalse neerufunktsiooniga isikutel. Lisaks olid venetoklaksi kontsentratsioonid plasmas dialüüsi ajal arteriaalse ja venoosse vere proovides võrreldavad, mis näitab, et dialüüs ei mõjuta venetoklaksi kliirensit (vt lõik 4.2). Maksakahjustus Populatsiooni farmakokineetilise analüüsi põhjal, mis hõlmas 74 kerge maksakahjustusega uuritavat, 7 mõõduka maksakahjustusega uuritavat ja 442 normaalse maksafunktsiooniga uuritavat, on venetoklaksi ekspositsiooni väärtused sarnased kerge ja mõõduka maksakahjustuse ning normaalse maksafunktsiooniga isikutel. Kerget maksakahjustust määratleti kui normaalset üldbilirubiini taset ja aspartaadi aminotransferaasi (ASAT) taset > normivahemiku ülempiiri (ULN) või üldbilirubiini taset > 1,0...1,5 x ULN, mõõdukat maksakahjustust kui üldbilirubiini taset > 1,5...3,0 x ULN ning rasket maksakahjustust kui üldbilirubiini taset > 3,0 x ULN. Maksakahjustusele keskendunud uuringus olid pärast venetoklaksi 50 mg üksikannuse manustamist venetoklaksi C ja AUC kerge (Child-Pugh A; n=6) või mõõduka (Child-Pugh B; n=6) max maksakahjustusega isikutel sarnased normaalse maksafunktsiooniga isikutega. Raske (Child-Pugh C; n=5) maksakahjustusega isikutel oli venetoklaksi keskmine C sarnane normaalse maksafunktsiooniga isikutega, kuid venetoklaksi AUC oli keskmiselt 2,7 korda kõrgem (vahemik:

muutuseta kuni 5 korda kõrgem) kui venetoklaksi AUC normaalse maksafunktsiooniga isikutel (vt lõik 4.2). Vanuse, soo, kehakaalu ja rassi mõju

Populatsiooni farmakokineetiliste analüüside põhjal ei ole vanusel, sool ega kehakaalul mõju venetoklaksi kliirensile. Ekspositsioon on Aasia päritolu uuringus osalejatel 67% kõrgem kui mitte- Aasia päritolu uuringus osalejatel. Seda erinevust ei peeta kliiniliselt oluliseks.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Venetoklaksi loomkatsetes täheldatud toksilised toimed olid lümfotsüütide ja erütrotsüütide hulga annusest sõltuv vähenemine. Mõlemad toimed olid pärast venetoklaksi ärajätmist pöörduvad; lümfotsüütide arv oli taastunud 18 nädalat pärast ravi. Ravi mõjutas nii B- kui T-rakkude hulka, kuid kõige märkimisväärsem oli B-rakkude hulga langus.

Venetoklaks põhjustas ka üksikute rakkude nekroosi erinevates kudedes, kaasa arvatud sapipõies ja pankrease eksokriinses osas, kuid sellega ei kaasnenud kudede terviklikkuse katkemist ega organfunktsiooni häireid; need leiud olid minimaalsed kuni kerged.

Pärast ligikaudu 3 kuud kestnud igapäevast manustamist koertele põhjustas venetoklaks karvkatte progresseeruvat värvuse muutumist valgeks melaniinipigmendi kaotuse tõttu.

Kartsinogeensus/genotoksilisus

Kuuekuulises transgeensete (Tg.rasH2) hiirte kartsinogeensusuuringus ei olnud venetoklaks ega peamine inimese metaboliit M27 kartsinogeensed venetoklaksi suukaudsete annuste kuni 400 mg/kg ööpäevas puhul ja M27 ühekordse annuse 250 mg/kg ööpäevas puhul. Kontsentratsiooni piirid (AUC) võrreldes kliinilise AUC-ga annuse 400 mg ööpäevas korral olid venetoklaksi puhul ligikaudu 2-kordsed ja M27 puhul 5,8-kordsed.

Venetoklaks ei olnud genotoksiline bakteriaalses mutageensustestis, in vitro kromosoomiaberratsiooni testis ja in vivo hiire mikrotuumade testis. Metaboliit M27 ei olnud genotoksiline bakteriaalses mutageensustestis ja kromosoomiaberratsiooni testis.

Reproduktsioonitoksilisus

Isaste ja emaste hiirtega läbi viidud fertiilsuse ja varajase embrüonaalse arengu uuringutes ei täheldatud toimeid fertiilsusele. Munandite kahjustust (idurakkude kaotust) täheldati üldise toksilisuse uuringutes koertel ekspositsiooni väärtuste juures, mis olid 0,5...18 korda suuremad inimestel 400 mg annuse kasutamise korral saavutatavast AUC ekspositsioonist. Selle leiu pöörduvus ei ole tõestatud. Embrüo/loote arengu uuringutes hiirtel oli venetoklaks seotud sagenenud implantatsioonijärgse loote kaotuse ja loote kehakaalu langusega ekspositsiooni väärtuste juures, mis olid 1,1 korda suuremad inimestel kasutatud annuse 400 mg puhul saavutatavast AUC ekspositsioonist. Peamist inimese metaboliiti M27 seostati implantatsioonijärgse tiinuse katkemise ja resorptsioonidega selliste kontsentratsioonide juures, mis olid ligikaudu 9 korda suuremad kui M27 AUC ekspositsioon inimestel venetoklaksi 400 mg annuse puhul. Küülikutel oli venetoklaks toksiline emasloomale, kuid mitte lootele ekspositsiooni väärtuste juures, mis vastasid 0,1-kordsele ekspositsioonile võrreldes inimestel 400 mg annuse kasutamisel saavutatava AUC-ga.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Venclyxto 10 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Tableti tuum

Kopovidoon (K 28) Kolloidne veevaba ränidioksiid (E551) Polüsorbaat 80 (E433) Naatriumstearüülfumaraat Veevaba kaltsiumvesinikfosfaat (E341 (ii))

Tableti kate

Kollane raudoksiid (E172) Polüvinüülalkohol (E1203) Titaandioksiid (E171) Makrogool 3350 (E1521) Talk (E553b)

Venclyxto 50 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Tableti tuum

Kopovidoon (K 28) Kolloidne veevaba ränidioksiid (E551) Polüsorbaat 80 (E433) Naatriumstearüülfumaraat Veevaba kaltsiumvesinikfosfaat (E341 (ii))

Tableti kate

Kollane raudoksiid (E172) Punane raudoksiid (E172) Must raudoksiid (E172) Polüvinüülalkohol (E1203) Titaandioksiid (E171) Makrogool 3350 (E1521) Talk (E553b) Venclyxto 100 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Tableti tuum

Kopovidoon (K 28) Kolloidne veevaba ränidioksiid (E551) Polüsorbaat 80 (E433) Naatriumstearüülfumaraat Veevaba kaltsiumvesinikfosfaat (E341 (ii))

Tableti kate

Kollane raudoksiid (E172) Polüvinüülalkohol (E1203) Titaandioksiid (E171) Makrogool 3350 (E1521) Talk (E553b)

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

Venclyxto 10 mg õhukese polümeerikattega tabletid: 2 aastat.

Venclyxto 50 mg õhukese polümeerikattega tabletid: 2 aastat.

Venclyxto 100 mg õhukese polümeerikattega tabletid 3 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Venclyxto õhukese polümeerikattega tabletid on saadaval:

• blistrid: PVC/PE/PCTFE alumiiniumfooliumist blistrites, mis sisaldavad 1, 2 või 4 õhukese

polümeerikattega tabletti.

• pudelid: lapsekindla polüpropüleenist korgiga ja kaitsekilega HDPE pudelid, mis sisaldavad 120

tabletti.

Venclyxto 10 mg õhukese polümeerikattega tabletid Õhukese polümeerikattega tabletid on 10 või 14 tableti kaupa karpides (2 tabletiga blistrites).

Venclyxto 50 mg õhukese polümeerikattega tabletid Õhukese polümeerikattega tabletid on 5 või 7 tableti kaupa karpides (1 tabletiga blistrites). Venclyxto 100 mg õhukese polümeerikattega tabletid Õhukese polümeerikattega tabletid on karpides:

• 7 tableti (1 tabletiga blistrites) või 14 tableti (2 tabletiga blistrites) kaupa karpides või 112 tableti

kaupa mitmikpakendis (4 x 28 tabletti (4 tabletiga blistrites)).

• 360 tableti kaupa (3 pudelit, igas 120 tabletti).

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Knollstrasse 67061 Ludwigshafen Saksamaa

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/16/1138/001 (10 mg, 10 tabletti) EU/1/16/1138/002 (10 mg, 14 tabletti) EU/1/16/1138/003 (50 mg, 5 tabletti) EU/1/16/1138/004 (50 mg, 7 tabletti) EU/1/16/1138/005 (100 mg 7 tabletti) EU/1/16/1138/006 (100 mg, 14 tabletti) EU/1/16/1138/007 (100 mg, 112 (4 x 28) tabletti) EU/1/16/1138/008 (100 mg, 360 tabletti)

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 5. detsember 2016 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 11. august 2023

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: https://www.ema.europa.eu.

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV(AD) TOOTJA(D)

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV TOOTJA

Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava tootja nimi ja aadress

AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Knollstrasse 67061 Ludwigshafen Saksamaa

AbbVie S.r.l. 148, Pontina Km 52 snc 04011 Campoverde di Aprilia (LT) Itaalia

Ravimi trükitud pakendi infolehel peab olema vastava ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava tootja nimi ja aadress.

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

Piiratud tingimustel väljastatav retseptiravim (vt I lisa: Ravimi omaduste kokkuvõte, lõik 4.2).

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

• Perioodilised ohutusaruanded

Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi 2001/83/EÜ artikli 107c punkti 7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis.

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

• Riskijuhtimiskava

Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa taotluse moodulis 1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele. Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada:

• Euroopa Ravimiameti nõudel;
• kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt mõjutada riski/kasu suhet, või kui saavutatakse oluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk.

• Riski minimeerimise lisameetmed

Enne Venclyxto kasutamist igas liikmesriigis peab müügiloa hoidja riikliku pädeva asutusega kokku leppima koolitusprogrammi sisus ja vormis, kaasa arvatud suhtluskanalid, levitusviisid ja kõik teised programmi aspektid.

Koolitusprogrammi eesmärgiks on:

• teavitada hematolooge TLS-i riskist, vajadusest rangelt tiitrimisskeemist kinni pidada ja TLS-i riski minimeerimise meetmetest Venclyxto kasutamisel uuendatud ravimi omaduste kokkuvõttes.
• teavitada hematolooge, et igale patsiendile tuleb anda patsiendikaart, millel on loetelu TLS-i sümptomitest, mis nõuavad patsiendi kohest tegevust, sh viivitamatut pöördumist arsti poole nende tekkimisel, ja kirjeldatakse patsiendi käitumist TLS-i ennetamiseks.

Müügiloa hoidja tagab, et igas liikmesriigis, kus Venclyxto’t turustatakse, on kõigile tervishoiutöötajale ja patsientidele/hooldajatele, kes eeldatavasti Venclyxto’t määravad, väljastavad või kasutavad, antud järgmine koolituskomplekt või ligipääs sellele:

• Arsti koolitusmaterjal
• Patsiendi teabepakend

Arsti koolitusmaterjal:

• Ravimi omaduste kokkuvõte Patsiendikaart

• Patsiendikaart: Venetoklaksi määranud arsti ja patsiendi kontaktandmed Juhised patsiendile TLS-i riski minimeerimiseks

• Loetelu TLS-i sümptomitest, mis nõuavad patsiendi kohest tegevust, sh viivitamatut pöördumist arsti poole nende tekkimisel Juhised selle kohta, et patsient peab patsiendikaarti alati endaga kaasas kandma ja näitama seda teda ravivatele tervishoiutöötajatele (nt esmaabi osutavad tervishoiutöötajad jne) Teave patsienti ravivatele tervishoiutöötajatele, et ravi venetoklaksiga on seotud TLS-i riskiga.

Patsiendi teabepakend:

• Pakendi infoleht

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

KARP (5 päeva pakend)

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Venclyxto 10 mg õhukese polümeerikattega tabletid venetoclaxum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 10 mg venetoklaksi.

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Õhukese polümeerikattega tablett 10 õhukese polümeerikattega tabletti

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Võtke ravimit hommikuti koos toidu ja veega. Jooge 1,5...2 liitrit vett ööpäevas. Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Tähtis on järgida kõiki pakendi infolehe lõigus „Kuidas ravimit võtta“ toodud juhiseid.

Suukaudne.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Knollstrasse 67061 Ludwigshafen Saksamaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/16/1138/001

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

venclyxto 10 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

KARP (7 päeva pakend)

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Venclyxto 10 mg õhukese polümeerikattega tabletid venetoclaxum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 10 mg venetoklaksi.

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Õhukese polümeerikattega tablett

14 õhukese polümeerikattega tabletti

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Võtke ravimit hommikuti koos toidu ja veega. Jooge 1,5...2 liitrit vett ööpäevas. Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Tähtis on järgida kõiki pakendi infolehe lõigus „Kuidas ravimit võtta“ toodud juhiseid.

Suukaudne.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Knollstrasse 67061 Ludwigshafen Saksamaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/16/1138/002

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

venclyxto 10 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTER- VÕI RIBAPAKENDIL

BLISTER

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Venclyxto 10 mg tabletid venetoclaxum

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

AbbVie (logo)

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. MUU

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

KARP (5 päeva pakend)

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Venclyxto 50 mg õhukese polümeerikattega tabletid venetoclaxum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 50 mg venetoklaksi.

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Õhukese polümeerikattega tablett

5 õhukese polümeerikattega tabletti

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Võtke ravimit hommikuti koos toidu ja veega. Jooge 1,5...2 liitrit vett ööpäevas. Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Tähtis on järgida kõiki pakendi infolehe lõigus „Kuidas ravimit võtta“ toodud juhiseid.

Suukaudne.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Knollstrasse 67061 Ludwigshafen Saksamaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/16/1138/003

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

venclyxto 50 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

KARP (7 päeva pakend)

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Venclyxto 50 mg õhukese polümeerikattega tabletid venetoclaxum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 50 mg venetoklaksi.

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Õhukese polümeerikattega tablett

7 õhukese polümeerikattega tabletti

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Võtke ravimit hommikuti koos toidu ja veega. Jooge 1,5...2 liitrit vett ööpäevas. Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Tähtis on järgida kõiki pakendi infolehe lõigus „Kuidas ravimit võtta“ toodud juhiseid.

Suukaudne.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Knollstrasse 67061 Ludwigshafen Saksamaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/16/1138/004

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

venclyxto 50 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTER- VÕI RIBAPAKENDIL

BLISTER

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Venclyxto 50 mg tabletid venetoclaxum

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

AbbVie (logo)

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. MUU

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

KARP (7 päeva pakend)

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Venclyxto 100 mg õhukese polümeerikattega tabletid venetoclaxum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 100 mg venetoklaksi.

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Õhukese polümeerikattega tablett

7 õhukese polümeerikattega tabletti

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Võtke ravimit hommikuti koos toidu ja veega. Jooge 1,5...2 liitrit vett ööpäevas. Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Tähtis on järgida kõiki pakendi infolehe lõigus „Kuidas ravimit võtta“ toodud juhiseid.

Suukaudne.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Knollstrasse 67061 Ludwigshafen Saksamaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/16/1138/005

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

venclyxto 100 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTER- VÕI RIBAPAKENDIL

BLISTER

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Venclyxto 100 mg tabletid venetoclaxum

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

AbbVie (logo)

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. MUU

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

KARP (7 päeva pakend)

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Venclyxto 100 mg õhukese polümeerikattega tabletid venetoclaxum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 100 mg venetoklaksi.

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Õhukese polümeerikattega tablett

14 õhukese polümeerikattega tabletti

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Võtke ravimit hommikuti koos toidu ja veega. Jooge 1,5...2 liitrit vett ööpäevas. Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Tähtis on järgida kõiki pakendi infolehe lõigus „Kuidas ravimit võtta“ toodud juhiseid.

Suukaudne.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Knollstrasse 67061 Ludwigshafen Saksamaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/16/1138/006

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

venclyxto 100 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

KARP – multipakend (sinise raamiga)

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Venclyxto 100 mg õhukese polümeerikattega tabletid venetoclaxum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 100 mg venetoklaksi.

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Õhukese polümeerikattega tablett

Multipakend: 112 (4 x 28) õhukese polümeerikattega tabletti

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Tähtis on järgida kõiki pakendi infolehe lõigus „Kuidas ravimit võtta“ toodud juhiseid.

Suukaudne.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Knollstrasse 67061 Ludwigshafen Saksamaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/16/1138/007

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

venclyxto 100 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

SISEPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

KARP – multipakend (ilma sinise raamita)

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Venclyxto 100 mg õhukese polümeerikattega tabletid venetoclaxum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 100 mg venetoklaksi.

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

28 õhukese polümeerikattega tabletti Multipakendi komponent, ei saa müüa eraldi.

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Võtke ravimit iga päev samal kellaajal koos toidu ja veega. Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Tähtis on järgida kõiki pakendi infolehe lõigus „Kuidas ravimit võtta“ toodud juhiseid.

Suukaudne.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Knollstrasse 67061 Ludwigshafen Saksamaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/16/1138/007

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

venclyxto 100 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Ei kohaldata.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

Ei kohaldata.

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

PUDELIKARP (360 pakk)

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Venclyxto 100 mg õhukese polümeerikattega tabletid venetoclaxum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 100 mg venetoklaksi.

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Õhukese polümeerikattega tablett

360 õhukese polümeerikattega tabletti

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Tähtis on järgida kõiki pakendi infolehe lõigus „Kuidas ravimit võtta“ toodud juhiseid.

Suukaudne.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Knollstrasse 67061 Ludwigshafen Saksamaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/16/1138/008

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

venclyxto 100 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

SISEPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

PUDELISILT

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Venclyxto 100 mg õhukese polümeerikattega tabletid venetoclaxum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 100 mg venetoklaksi.

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Õhukese polümeerikattega tablett

120 tabletti

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

Suukaudne.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

AbbVie (logo)

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED