RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Venlafaxine Liconsa, 300 mg toimeainet prolongeeritult vabastavad tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks tablett sisaldab 300 mg venlafaksiini (venlafaksiinvesinikkloriidina).

INN. Venlafaxinum

Teadaolevat toimet omav abiaine: Üks toimeainet prolongeeritult vabastav tablett sisaldab 8,8 mg laktoosi.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Toimeainet prolongeeritult vabastav tablett.

12,8 mm ümmargused, kaksikkumerad, valged tabletid.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Depressioon. Depressiooni retsidiivide profülaktika.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine Depressioon Venlafaksiini 300 mg toimeainet prolongeeritult vabastav tablett on soovitatav patsientidele, kes ei reageeri venlafaksiini väikestele algannustele.

Venlafaksiini toimeainet prolongeeritult vabastava ravimvormi soovituslik algannus on 75 mg üks kord ööpäevas. Kui patsiendil ei teki algannusele 75 mg ööpäevas ravivastust, võib kasulikuks osutuda annuse suurendamine maksimaalse annuseni 375 mg ööpäevas. Annust võib suurendada 2-nädalaste või pikemate intervallidega. Kui see on sümptomite raskuse tõttu kliiniliselt põhjendatud, võib annust suurendada sagedamini, kuid mitte lühema kui 4-päevase intervalliga.

Annuse individuaalseks kohandamiseks ja tiitrimiseks ravi alustamisel on saadaval väiksemad tugevused.

Annusega seotud kõrvaltoimete ohu tõttu võib annust suurendada alles pärast kliinilist hindamist (vt lõik 4.4). Tuleb kasutada väikseimat efektiivset annust.

Patsient peab saama ravi piisavalt pika aja jooksul, tavaliselt mitu kuud või kauem. Ravi tuleb regulaarselt individuaalselt uuesti hinnata. Pikemaajaline ravi võib osutuda vajalikuks ka depressiooni

kordumise ennetamiseks. Enamikul juhtudel tuleb kasutada soovitusliku annusena depressiooni kordumise profülaktikas sama annust kui ägeda depressiooni puhul.

Depressiooniravimite kasutamist tuleb jätkata vähemalt kuue kuu jooksul pärast paranemist.

Eakad Venlafaksiini annuse spetsiaalset kohandamist ainuüksi patsiendi vanusest lähtudes ei peeta vajalikuks. Kuid eakate ravimisel peab olema ettevaatlik (nt neerupuudulikkuse tekkimise võimalus, võimalikud vanusest tingitud muutused neurotransmitterite tundlikkuses ja afiinsuses). Alati tuleb kasutada väikseimat efektiivset annust ning annuse suurendamise vajaduse korral patsiente hoolikalt jälgida.

Lapsed Venlafaksiini ei soovitata kasutada lastel ja noorukitel. Kontrollitud kliinilised uuringud depressiooniga lastel ja noorukitel ei näidanud venlafaksiini efektiivsust ega toeta venlafaksiini kasutamist neil patsientidel (vt lõigud 4.4 ja 4.8).

Venlafaksiini kasutamise efektiivsust ja ohutust lastel ja alla 18-aasta vanustel noorukitel muude näidustuste puhul ei ole kindlaks määratud.

Maksakahjustus Kerge või mõõduka maksakahjustusega patsientidel tuleb üldiselt kaaluda venlafaksiini ööpäevase annuse vähendamist 50% võrra. Kliirensi individuaalse varieerumise tõttu neil patsientidel võib olla soovitav määrata neile annus individuaalselt.

Raske maksakahjustusega patsientide kohta on vähe andmeid. Soovitatav on olla ettevaatlik ja kaaluda annuse vähendamist rohkem kui 50% võrra. Raske maksakahjustusega patsientidel tuleb kaaluda ravi potentsiaalset kasu ja ravimisega kaasnevat ohtu.

Neerukahjustus Kuigi patsientidel, kelle glomerulaarfiltratsiooni kiirus on 30 kuni 70 ml/min, ei ole vaja annust muuta, tuleb olla nende puhul ettevaatlik. Hemodialüüsi vajavatel ja raske neerukahjustusega (GFR < 30 ml/min) patsientidel tuleb annust vähendada 50% võrra. Kliirensi individuaalse varieerumise tõttu neil patsientidel võib olla soovitav määrata neile annus individuaalselt.

Venlafaksiini kasutamise katkestamisel tekkivad ärajätunähud Tuleb vältida ravi järsku katkestamist. Ravi katkestamisel venlafaksiiniga on soovitatav seda teha ärajätunähtude tekkimise ohu vähendamiseks järk-järgult vähemalt ühe kuni kahe nädala jooksul (vt lõigud 4.4 ja 4.8). Kuid annuse järk-järguliseks vähendamiseks vajalik aeg ja annuse vähendamise ulatus võivad sõltuda annusest, ravi kestusest ja konkreetsest patsiendist. Mõnel patsiendil võib osutuda vajalikuks ravi lõpetada väga aeglaselt, järk-järgult mitme kuu või pikema perioodi jooksul. Kui pärast annuse vähendamist või ravi katkestamist tekkivad sümptomid on talumatud, võib kaaluda jätkamist varem määratud annusega. Arst võib seejärel jätkata annuse vähendamist, kuid aeglasemalt. Manustamisviis

Suukaudne.

Venlafaksiini toimeainet prolongeeritult vabastavaid tablette on soovitatav manustada koos toiduga iga päev ligikaudu samal ajal. Tabletid tuleb koos vedelikuga tervelt alla neelata ning neid ei tohi osadeks jagada, purustada, katki närida ega lahustada.

Toimeainet kiiresti vabastavaid venlafaksiini tablette kasutavad patsiendid võib viia üle venlafaksiini prolongeeritult vabastavatele tablettidele lähima samaväärse ööpäevase annusega. Näiteks toimeainet kiiresti vabastavate venlafaksiini tablettide kasutamiselt 37,5 mg kaks korda ööpäevas võib minna üle venlafaksiini prolongeeritult vabastavatele tablettidele 75 mg üks kord ööpäevas. Võimalik, et vajalik on annuse individuaalne kohandamine.

Annuste jaoks, mis ei ole teostavad/kohaldatavad selle tugevusega, on saadaval ka selle ravimi teised tugevused.

Venlafaksiini toimeainet prolongeeritult vabastav tablett säilitab kogu seedimisprotsessi jooksul toimeainet vabastades oma kuju ja väljub muutumatul kujul väljaheitega.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

Samaaegne ravi pöördumatu toimega monoamiinoksüdaasi inhibiitoritega (MAOI) on vastunäidustatud serotoniinisündroomi ohu tõttu, mille sümptomiteks on nt agiteeritus, treemor ja hüpertermia. Ravi venlafaksiiniga ei tohi alustada vähemalt 14 päeva jooksul pärast ravi lõpetamist pöördumatu toimega MAOI-ga.

Ravi venlafaksiiniga tuleb lõpetada vähemalt 7 päeva enne ravi alustamist pöördumatu toimega MAOI-ga (vt lõigud 4.4 ja 4.5).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Üleannustamine Patsientidele tuleb soovitada mitte tarvitada alkoholi, võttes arvesse alkoholi mõju kesknärvisüsteemile ja potentsiaali põhjustada psüühikahäirete kliinilist halvenemist, samuti võimalikke kahjulikke koostoimeid venlafaksiiniga, sh kesknärvisüsteemi pärssimine (lõik 4.5). Venlafaksiini üleannustamisest, sh surmaga lõppenud juhud, on teatatud valdavalt kasutamisel koos alkoholi ja/või teiste ravimitega (lõik 4.9).

Üleannustamise riski vähendamiseks tuleb venlafaksiini retsept välja kirjutada väikseimas annuses, mis tagaks patsiendi heaolu (vt lõik 4.9).

Suitsiid/suitsiidimõtted või kliiniline halvenemine Depressioon on seotud suitsiidimõtete, enesevigastamise ja suitsiidi (suitsiidiga seotud juhtumite) suurenenud ohuga. Risk püsib kuni märgatava remissiooni saabumiseni. Kuna paranemine ei pruugi ilmneda esimese paari või enama ravinädala jooksul, tuleb patsiente hoolikalt jälgida kuni paranemise ilmnemiseni. Nagu näitab kliiniline kogemus, võib paranemise algstaadiumides suitsiidioht suureneda. Suitsiididega seotud juhtude suurenenud risk võib olla seotud ka muude psüühikahäiretega, mille raviks venlafaksiini kasutatakse. Lisaks võivad need haigused esineda depressiooniga samaaegselt. Seetõttu tuleb muude psüühikahäiretega patsientide ravimisel rakendada samu ettevaatusabinõusid nagu depressiooniga patsientide ravimisel.

Patsientidel, kellel on esinenud suitsiidiga seotud juhte või kellel esinevad suitsiidimõtted enne ravi alustamist, on teadaolevalt suurem risk suitsiidimõteteks või –katseks ning neid tuleb ravi ajal hoolikalt jälgida. Antidepressante saavate psühhiaatriliste häiretega täiskasvanute hulgas läbiviidud platseeboga kontrollitud kliiniliste uuringute meta-analüüs näitas antidepressante saavate alla 25- aastaste patsientide suitsidaalse käitumise suurenenud riski võrreldes platseeboga.

Ravikuuriga peaks kaasnema patsientide, eriti kõrge riskiga patsientide, põhjalik järelevalve, seda eriti ravi alguses ja pärast annuse muutmist. Patsiente (ja nende hooldajaid) tuleb teavitada vajadusest jälgida tervislikku seisundit iga võimaliku kliinilise halvenemise (kaasa arvatud uute sümptomite teke), suitsiidimõtete/suitsidaalse käitumise ja ebatavaliste muutuste suhtes käitumises ning pöörduda sellistel juhtudel kohe arsti poole.

Lapsed Venlafaksiini ei tohi kasutada laste ja alla 18 aasta vanuste noorukite raviks. Kliinilistes uuringutes antidepressantidega ravitud lastel ja noorukitel täheldati sagedamini kui platseeboga ravitud

patsientidel enesetapuga seotud käitumist (enesetapukatseid ja -mõtteid) ja vaenulikkust (valdavalt agressiivsust, vastanduvat käitumist ja viha). Kui hoolimata sellest otsustatakse kliinilise vajaduse tõttu patsienti ravida, tuleb patsienti hoolikalt jälgida enesetapuga seotud sümptomite suhtes. Peale selle puuduvad pikaajalised andmed ravimi ohutuse kohta laste ja noorukite kasvule, küpsemisele ja kognitiiv-käitumuslikule arengule.

Serotoniinisündroom Nagu teiste serotoninergiliste ainete puhul, võib ravi ajal venlafaksiiniga tekkida potentsiaalselt eluohtlik seisund serotoniinisündroom, eriti samaaegsel kasutamisel koos teiste ainetega, mis võivad mõjutada serotoninergilist neurotransmitterite süsteemi (sealhulgas triptaanid, selektiivsed serotoniini tagasihaarde inhibiitorid [SSRI-d], selektiivsed serotoniini-noradrenaliini tagasihaarde inhibiitorid [SNRI-d], tritsüklilised antidepressandid, amfetamiinid, liitium, sibutramiin, liht-naistepuna [Hypericum perforatum], opioidid [nt buprenorfiin, fentanüül ja selle analoogid, tramadool, dekstrometorfaan, tapentadool, petidiin, metadoon ja pentasotsiin]), ainetega, mis kahjustavad serotoniini metabolismi (nagu MAO inhibiitorid, nt metüleensinine), serotoniini prekursoritega (nagu trüptofaani sisaldavad toidulisandid) või antipsühhootikumide või teiste dopamiini antagonistidega (vt lõigud 4.3 ja 4.5).

Serotoniinisündroomi sümptomite hulka võivad kuuluda muutused vaimses seisundis (nt agiteeritus, hallutsinatsioonid, kooma), autonoomne ebastabiilsus (nt tahhükardia, labiilne vererõhk, hüpertermia), neuromuskulaarsed kõrvalekalded (nt hüperrefleksia, koordinatsioonihäired) ja/või seedetrakti sümptomid (nt iiveldus, oksendamine, diarröa).

Serotoniinisündroomi raskeim vorm võib meenutada MNS-i, millega kaasneb hüpertermia, lihasrigiidsus, autonoomne ebastabiilsus koos võimalike elutähtsate näitajate kiirete kõikumistega ja vaimse seisundi muutustega.

Kui samaaegne ravi venlafaksiini ja teiste serotoninergilisi ja/või dopaminergilisi neurotransmitterite süsteeme mõjutavate ravimitega on kliiniliselt näidustatud, on soovitatav patsiendi hoolikas jälgimine, eriti ravi alustamisel ja annuse suurendamisel.

Venlafaksiini samaaegne kasutamine koos serotoniini prekursoritega (nagu trüptofaani sisaldavad toidulisandid) ei ole soovitatav.

Suletudnurga glaukoom Venlafaksiini kasutamisel võib tekkida müdriaas. Kõrgenenud silma siserõhuga või ägeda suletudnurga glaukoomi (kinnise nurga glaukoom) ohuga patsiente tuleb hoolikalt jälgida. Vererõhk Venlafaksiiniga ravimisel on sageli esinenud annusega seotud vererõhu tõusu. Turuletulekujärgsel perioodil on mõnedel juhtudel esinenud kriitilisi vererõhu tõusu juhtumeid, mis on vajanud viivitamatut ravi. Enne ravi alustamist tuleb kõiki patsiente jälgida kõrge vererõhu osas ning olemasolev hüpertensioon tuleb kontrolli alla saada. Vererõhku tuleb kontrollida perioodiliselt, pärast ravi alustamist ning annuse suurendamist. Ettevaatlik tuleb olla ravimi kasutamisel patsientidel, kelle tervislikku seisundit võib vererõhu tõus kahjustada, nt puuduliku südamefunktsiooniga patsiendid.

Südame löögisagedus Südame löögisagedus võib kiireneda, eriti suuremate annuste korral. Ettevaatlik tuleb olla ravimi kasutamisel patsientidel, kelle tervislikku seisundit võib südametegevuse kiirenemine kahjustada.

Südamehaigus ja arütmia tekkeoht Hiljutise müokardiinfarktiga või ebastabiilse südamehaigusega patsientidel ei ole venlafaksiini kasutamist hinnatud. Seepärast tuleb olla ravimi kasutamisel neil patsientidel ettevaatlik.

Turuletulekujärgsel perioodil on venlafaksiini kasutamisel esinenud QTc intervalli pikenemise, torsade de pointes’i, ventrikulaarse tahhükardia ja fataalsete südame rütmihäirete juhtumeid ning seda eriti üleannustamisel või nendel patsientidel, kellel esinevad muud OTc intervalli pikenemise/torsade

de pointes’ riskifaktorid. Enne venlafaksiini määramist tõsise südame rütmihäire või QTc intervalli pikenemise kõrge riskiga patsientidele tuleb kaaluda ohtude ja kasu vahekorda (vt lõik 5.1).

Krambid Ravi ajal venlafaksiiniga võib esineda krampe. Nagu kõikide antidepressantide puhul, tuleb olla ravi alustamisel venlafaksiiniga ettevaatlik patsientide puhul, kellel on esinenud krampe ning neid patsiente tuleb hoolikalt jälgida. Krampide tekkimisel tuleb ravi alati katkestada.

Hüponatreemia Venlafaksiini kasutamisel võib tekkida hüponatreemia ja/või antidiureetilise hormooni liignõristuse sündroom (Syndrome of Inappropriate Antidiuretic Hormone, SIADH). Seda on esinenud kõige sagedamini hüpovoleemiaga või dehüdreerunud patsientidel. Eakatel, diureetikume kasutavatel või muudel vähenenud veremahuga patsientidel võib selle nähu tekkimise oht olla suurem.

Ebanormaalne veritsemine Serotoniini tagasihaaret inhibeerivad ravimid võivad põhjustada trombotsüütide funktsiooni halvenemist. SSRI-de ja SNRI-de kasutamisega seotud veritsuste juhtumid on hõlmanud ekhümoosi, hematoome, epistaksist ja petehhiat kuni seedetrakti ja eluohtlike verejooksudeni. SSRI-d/SNRI-d võivad suurendada sünnitusjärgse hemorraagia riski (vt lõigud 4.6 ja 4.8). Venlafaksiini kasutavatel patsientidel võib suureneda verejooksude oht. Nagu teistegi serotoniini tagasihaarde inhibiitorite puhul, tuleb venlafaksiini kasutamisel veritsemiskalduvusega, sealhulgas antikoagulante ja trombotsüütide inhibiitoreid kasutavatel patsientidel olla ettevaatlik.

Seerumi kolesteroolitase Kliiniliselt olulisi seerumi kolesteroolitaseme tõuse täheldati vähemalt 3 kuud kestnud platseebokontrolliga kliinilistes uuringutes 5,3%-l venlafaksiiniga ravitud patsientidest ja 0,0%-l platseeboga ravitud patsientidest. Pikaajalise ravi ajal tuleb kaaluda seerumi kolesteroolitaseme mõõtmist.

Samaaegne kasutamine kehakaalu alandavate ainetega Venlafaksiiniga ravimise ohutust ja efektiivsust selle kasutamisel koos kehakaalu alandavate ainetega, sealhulgas fentermiiniga, ei ole kindlaks määratud. Venlafaksiini samaaegne kasutamine koos kehakaalu alandavate ainetega ei ole soovitatav. Venlafaksiin ei ole näidustatud kehakaalu alandamiseks ainsa ravimina või koos teiste ravimitega.

Mania/hüpomania Väikesel osal meeleoluhäiretega patsientidest, kes on kasutanud antidepressante, sealhulgas venlafaksiini, võib esineda maniat/hüpomaniat. Nagu teistegi antidepressantide puhul, peab venlafaksiini kasutamisel olema ettevaatlik patsientide puhul, kellel endal või perekonnas on esinenud bipolaarset häiret. Agressiivsus Vähestel patsientidel, kes on kasutanud antidepressante, sealhulgas venlafaksiini, võib esineda agressiivsust. Seda on esinenud ravi algul, annuse muutmisel või ravi katkestamisel. Nagu kõikide antidepressantide puhul, tuleb venlafaksiini kasutamisel olla ettevaatlik patsientide puhul, kellel on esinenud agressiivsust.

Ravi lõpetamine Antidepressantide ravi lõpetamisega seotud kõrvaltoimete teke on hästi teada ja mõnikord võivad need kõrvaltoimed olla pikaajalised ja raskekujulised. Venlafaksiini raviskeemi muutmisel, sh ravi lõpetamisel on patsientidel täheldatud suitsiidi/suitsiidimõtteid ja agressiivsust. Seetõttu tuleb patsiente annuse vähendamise või ravi lõpetamise korral hoolikalt jälgida (vt eespool lõik 4.4 „Suitsiid/suitsiidimõtted või kliiniline halvenemine“ ja „Agressiivsus“). Ravi katkestamisel esineb sageli ärajätunähte, eriti järsul katkestamisel (vt lõik 4.8). Kliinilistes uuringutes esines ravi katkestamisel (annuste vähendamisel ja pärast vähendamist) kõrvaltoimeid ligikaudu 31%-l venlafaksiiniga ravitud patsientidest ja 17%-l platseeboga ravitud patsientidest.

Ärajätusümptomite tekkimise oht võib sõltuda mitmest tegurist, sealhulgas ravi kestusest ja annusest ning annuse vähendamise määrast. Kõige sagedamini teatatud reaktsioonid on olnud pearinglus, sensoorsed häired (sealhulgas paresteesia), unehäired (sealhulgas unetus ja intensiivsed unenäod), agiteeritus või ärevus, iiveldus ja/või oksendamine, treemor, peavalu, nägemishäired ja hüpertensioon. Need sümptomid on üldjuhul kerged või mõõdukad; mõnel patsiendil võivad need siiski olla ka rasked. Need tekivad tavaliselt ravi katkestamise esimestel päevadel, kuid neid sümptomeid on väga harva esinenud ka patsientidel, kellel on kogemata annus vahele jäänud. Need sümptomid kaovad üldjuhul iseenesest, tavaliselt 2 nädala jooksul, kuigi mõnel inimesel võivad need kesta ka kauem (2…3 kuud või rohkem). Seepärast on soovitatav ravi venlafaksiiniga lõpetada järk-järgult mitme nädala või kuu jooksul, vastavalt patsiendi vajadustele (vt lõik 4.2). Mõnel patsiendil võib ravi lõpetamine kesta kuid või kauem.

Seksuaalfunktsiooni häired Serotoniini-noradrenaliini tagasihaarde inhibiitorid (SNRI-d) võivad põhjustada seksuaalfunktsiooni häirete sümptomeid (vt lõik 4.8). Teatatud on pikaajalistest seksuaalfunktsiooni häire juhtudest, mille korral on sümptomid vaatamata SNRI kasutamise lõpetamisele püsinud.

Akatiisia/psühhomotoorne rahutus Venlafaksiini kasutamisega on seostatud akatiisia teket, millele on iseloomulik subjektiivselt ebameeldiv või ängistav rahutus ja liikumisvajadus, millega sageli kaasneb võimetus rahulikult istuda või seista. See tekib kõige tõenäolisemalt ravi esimestel nädalatel. Nende sümptomite tekkimisel võib patsiendi annuse suurendamine olla kahjulik.

Suukuivus 10%-l venlafaksiiniga ravitavatest patsientidest esineb suukuivust. See võib suurendada kaariese tekkimise riski ja patsientidele tuleb tuletada meelde hammaste hügieeni tähtsust.

Diabeet Diabeediga põdevatel patsientidel võib ravi SSRI või venlafaksiiniga mõjutada glükeemilist kontrolli. Võib tekkida vajadus kohandada insuliini ja/või suukaudsete antidiabeetiliste ravimite annust.

Koostoimed laboratoorsete testidega Venlafaksiini kasutavatel patsientidel on teatatud valepositiivsetest uriini immuunanalüüsi sõeltestidest fentsüklidiini ja amfetamiini suhtes. Selle põhjuseks on sõeltestide vähene spetsiifilisus. Valepositiivseid testitulemusi võib oodata mitme päeva jooksul pärast ravi lõpetamist venlafaksiiniga. Kinnitavad testid, nagu gaaskromatograafia/massispektromeetria, eristavad venlafaksiini fentsüklidiinist ja amfetamiinist. Seedetrakti võimalik obstruktsioon Kuna venlafaksiini 300 mg toimeainet prolongeeritult vabastav tablett on mittedeformeeruv ning selle kuju seedetraktis märgatavalt ei muutu, ei tohiks seda tavaliselt manustada patsientidele, kellel on eelnevalt raske (patoloogiline või iatrogeenne) seedetrakti kitsenemine või kellel on düsfaagia või kellele tablettide neelamine tekitab olulisi raskusi. Teadaoleva kitsenemisega patsientidel on mittedeformeeruvate toimeainet prolongeeritult vabastavate ravimvormidega ravimite neelamisel harva esinenud obstruktsiooni sümptomeid. Toimeainet prolongeeritult vabastava ravimvormi tõttu võib Venlafaxine Liconsa 300 mg toimeainet prolongeeritult vabastavaid tablette kasutada ainult patsientidel, kes on võimelised tableti tervelt alla neelama (vt lõik 4.2).

Venlafaksiin 300 mg toimeainet prolongeeritult vabastav tablett sisaldab laktoosi. Harvaesineva päriliku galaktoositalumatusega, täieliku laktaasipuudulikkusega või glükoos-galaktoosi malabsorptsiooniga patsiendid ei tohi seda ravimit kasutada.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Monoamiinoksüdaasi inhibiitorid (MAOI)

Pöördumatu toimega mitteselektiivsed MAOI-d Venlafaksiini ei tohi kasutada koos pöördumatu toimega mitteselektiivsete MAOI-dega. Ravi venlafaksiiniga ei tohi alustada vähemalt 14 päeva jooksul pärast ravi lõpetamist pöördumatu toimega mitteselektiivsete MAOI-dega. Ravi venlafaksiiniga tuleb lõpetada vähemalt 7 päeva enne ravi alustamist pöördumatu toimega mitteselektiivsete MAOI-dega (vt lõigud 4.3 ja 4.4).

Pöörduva toimega selektiivne MAO-A inhibiitor (moklobemiid) Serotoniinisündroomi tekkimise ohu tõttu ei ole venlafaksiini kasutamine koos pöörduva toimega selektiivse MAOI-ga, näiteks moklobemiidiga, soovitatav. Pärast ravi pöörduva MAOI-ga võib enne venlafaksiini kasutamise alustamist olla lühem katkestusperiood kui 14 päeva. On soovitatav, et ravi venlafaksiiniga lõpetatakse vähemalt 7 päeva enne ravi alustamist pöörduva toimega MAOI-ga (vt lõik 4.4).

Pöörduva toimega mitteselektiivne MAOI (linesoliid) Antibiootikum linesoliid on nõrk pöörduva toimega mitteselektiivne MAOI ja seda ei tohi manustada venlafaksiiniga ravitavatele patsientidele (vt lõik 4.4).

Patsientidel, kes on hiljuti lõpetanud ravi MAOI-ga ja alustanud ravi venlafaksiiniga või hiljuti lõpetanud ravi venlafaksiiniga enne ravi alustamist MAOI-ga, on esinenud raskeid kõrvaltoimeid. Nende kõrvaltoimete hulgas on olnud treemor, müokloonus, diaforees, iiveldus, oksendamine, nahaõhetus, pearinglus ja hüpertermia koos maliigset neuroleptilist sündroomi meenutavate nähtudega, krambihood ja surm.

Serotoniinisündroom Nagu teistegi serotoninergiliste ainete puhul, võib ravi ajal venlafaksiiniga tekkida potentsiaalselt eluohtlik seisund serotoniinisündroom, eriti ravimi samaaegsel kasutamisel teiste ravimitega, mis võivad mõjutada serotoninergilist neurotransmitterite süsteemi (sealhulgas triptaanid, SSRI-d, SNRI-d, tritsüklilised antidepressandid, amfetamiinid, liitium, sibutramiin, liht-naistepuna [Hypericum perforatum]), opioidid [nt buprenorfiin, fentanüül ja selle analoogid, tramadool, dekstrometorfaan, tapentadool, petidiin, metadoon ja pentasotsiin]), ravimite, mis kahjustavad serotoniini metabolismi (nagu MAOI-d, nt metüleensinine), serotoniini prekursoritega (nagu trüptofaani sisaldavad toidulisandid) või antipsühhootikumide või teiste dopamiini antagonistidega (vt lõigud 4.3 ja 4.4).

Kui samaaegne ravi venlafaksiini ja SSRI või SNRI või serotoniini retseptori agonistiga (triptaan) on kliiniliselt vajalik, on soovitatav patsienti hoolikalt jälgida, eriti ravi algul ja annuse suurendamisel. Venlafaksiini kasutamine samaaegselt serotoniini prekursoritega (nagu trüptofaani sisaldavad toidulisandid) ei ole soovitatav (vt lõik 4.4). Kesknärvisüsteemile toimet avaldavad ained Venlafaksiini ja teiste kesknärvisüsteemile toimet avaldavate ainete samaaegse kasutamisega kaasnevat riski ei ole süstemaatiliselt hinnatud. Seepärast on soovitatav olla ettevaatlik venlafaksiini kasutamisel koos teiste kesknärvisüsteemile toimet avaldavate ainetega.

Etanool Võttes arvesse alkoholi mõju kesknärvisüsteemile ja potentsiaali põhjustada psüühikahäirete kliinilist halvenemist, samuti võimalikke kahjulikke koostoimeid venlafaksiiniga, sh kesknärvisüsteemi pärssimine, tuleb patsientidele soovitada mitte tarvitada alkoholi..

QT intervalli pikendavad ravimid QTc intervalli pikenemise ja/või ventrikulaarse südame rütmihäire (nt torsade de pointes) risk suureneb kasutamisel koos nende ravimitega, mis pikendavad QTc intervalli. Nende ravimite kooskasutamist tuleb vältida (vt lõik 4.4).

Vastavad rühmad hõlmavad: − Ia ja III klassi antiarütmikumid (nt kinidiin, amiodaroon, sotalool, dofetiliid) − mõned antipsühhootikumid (nt tioridasiin) − mõned makroliidid (nt erütromütsiin)

− mõned antihistamiinid − mõned kinoloonantibiootikumid (nt moksifloksatsiin).

Ülalmainitud nimekiri ei ole lõplik ning hoiduda tuleb teiste üksikute ravimite kasutamisest, mis teadaolevalt pikendavad märgatavalt QT intervalli.

Teiste ravimite mõju venlafaksiinile

Ketokonasool (CYP3A4 inhibiitor) Farmakokineetilises uuringus ketokonasooli kasutamisega CYP2D6 kiirete ja aeglaste metaboliseerijate puhul suurenes pärast ketokonasooli manustamist venlafaksiini (CYP2D6 aeglaste ja kiirete metaboliseerijate puhul vastavalt 70% ja 21%) ja O-desmetüülvenlafaksiini (CYP2D6 aeglaste ja kiirete metaboliseerijate puhul vastavalt 33% ja 23%) kontsentratsioonikõveraalune pindala (AUC). CYP3A4 inhibiitorite (nt atasanaviir, klaritromütsiin, indinaviir, itrakonasool, vorikonasool, posakonasool, ketokonasool, nelfinaviir, ritonaviir, sakvinaviir, telitromütsiin) ja venlafaksiini samaaegsel kasutamisel võivad venlafaksiini ja O-desmetüülvenlafaksiini tasemed tõusta. Seepärast peab olema CYP3A4 inhibiitori ja venlafaksiini samaaegsel kasutamisel ettevaatlik.

Venlafaksiini toime teistele ravimitele

Liitium Venlafaksiini samaaegsel kasutamisel liitiumiga võib tekkida serotoniinisündroom (vt „Serotoniinisündroom“).

Diasepaam Venlafaksiin ei mõjuta diasepaami ega selle aktiivse metaboliidi desmetüüldiasepaami farmakokineetikat ja farmakodünaamikat. Diasepaam ei näi mõjutavat venlafaksiini ega O- desmetüülvenlafaksiini farmakokineetikat. Ei ole teada, kas ravimil on farmakokineetilisi ja/või farmakodünaamilisi koostoimeid teiste bensodiasepiinidega.

Imipramiin Venlafaksiin ei mõjutanud imipramiini ega 2-OH-imipramiini farmakokineetikat. Venlafaksiini manustamisel 75 mg kuni 150 mg ööpäevas suurenes 2-OH-desipramiini AUC annusest sõltuvalt 2,5- kuni 4,5-kordselt. Imipramiin ei mõjutanud venlafaksiini ega O-desmetüülvenlafaksiini farmakokineetikat. Selle koostoime kliiniline tähtsus ei ole teada. Venlafaksiini ja imipramiini samaaegsel kasutamisel peab olema ettevaatlik. Haloperidool Farmakokineetilises uuringus haloperidooliga leiti, et haloperidooli suukaudne üldkliirens vähenes 42% võrra, AUC suurenes 70% võrra, C suurenes 88% võrra, kuid poolväärtusaeg ei muutunud. Seda tuleb arvesse võtta patsientide puhul, kes kasutavad haloperidooli ja venlafaksiini samaaegselt. Selle koostoime kliiniline tähtsus ei ole teada. Risperidoon Venlafaksiin suurendas risperidooni AUC-d 50% võrra, kuid ei muutnud oluliselt kogu aktiivse rühma (risperidoon ja 9-hüdroksürisperidoon) farmakokineetilist profiili. Selle koostoime kliiniline tähtsus ei ole teada.

Metoprolool Venlafaksiini ja metoprolooli samaaegsel manustamisel tervetele vabatahtlikele nende ravimite farmakokineetilise koostoime uuringus suurenesid metoprolooli kontsentratsioonid vereplasmas ligikaudu 30…40% võrra, muutmata selle aktiivse metaboliidi α-hüdroksümetoprolooli tasemeid plasmas. Selle tulemuse kliiniline asjakohasus hüpertensiooniga patsientidele ei ole teada. Metoprolool ei mõjutanud venlafaksiini ega selle aktiivse metaboliidi O-desmetüülvenlafaksiini farmakokineetilist profiili. Venlafaksiini ja metoprolooli koosmanustamisel peab olema ettevaatlik.

Indinaviir

Farmakokineetiline uuring indinaviiriga näitas indinaviiri AUC vähenemist 28% võrra ja C vähenemist 36% võrra. Indinaviir ei mõjutanud venlafaksiini ega O-desmetüülvenlafaksiini farmakokineetikat. Selle koostoime kliiniline tähtsus ei ole teada. Tsütokroom P450 isoensüümide poolt metaboliseeritavad ravimid In vivo uuringud näitavad, et venlafaksiin on suhteliselt nõrk CYP2D6 inhibiitor. Venlafaksiin ei inhibeerinud in vivo CYP3A4 (alprasolaam ja karbamasepiin), CYP1A2 (kofeiin) ja CYP2C9 (tolbutamiid) ega CYP2C19 (diasepaam).

Suukaudsed kontratseptiivid Turuletulekujärgse kogemuse käigus on teatatud soovimatutest rasestumistest patsientidel, kes võtsid suukaudseid kontratseptiive ravi ajal venlafaksiiniga. Puuduvad kindlad tõendid, kas need rasestumised olid põhjustatud koostoimest venlafaksiiniga. Koostoimete uuringuid hormonaalsete kontratseptiividega ei ole läbi viidud.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus Venlafaksiini kasutamise kohta rasedatel ei ole piisavalt andmeid.

Loomkatsed on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3). Võimalik risk inimesele ei ole teada. Rasedatele võib venlafaksiini manustada vaid sel juhul, kui ravist saadav eeldatav kasu kaalub üles sellega seotud võimalikud ohud.

Nagu teistegi serotoniini tagasihaarde inhibiitorite puhul (SSRI-d/SNRI-d), võivad vastsündinutel tekkida ärajätunähud, kui venlafaksiini kasutatakse kuni nende sünnini või selle kasutamine lõpetatakse veidi enne sündi. Mõnel vastsündinul, kes puutusid venlafaksiiniga kokku raseduse kolmanda trimestri hilisemas osas, tekkisid tüsistused, mille tõttu nad vajasid sondi kaudu toitmist, hingamisfunktsiooni toetust või pikaajalist haiglaravi. Sellised tüsistused võivad tekkida kohe pärast sünnitust.

Vaatlusandmed näitavad sünnitusjärgse hemorraagia suurenenud riski (vähem kui 2-kordne) pärast kokkupuudet SSRI-de/SNRI-dega kuu aja jooksul enne sünnitust (vt lõigud 4.4 ja 4.8).

Epidemioloogiliste andmete põhjal on alust arvata, et SSRI-de kasutamine raseduse ajal, eelkõige raseduse hilises staadiumis, võib suurendada vastsündinul püsiva pulmonaalse hüpertensiooni riski vastsündinutel (persistent pulmonary hypertension in the newborn, PPHN) riski. Kuigi PPHN seost SNRI-raviga ei ole uuritud, ei saa venlafaksiini kasutamisel potentsiaalset riski välistada, arvestades sarnast toimemehhanismi (serotoniini tagasihaarde inhibeerimine). SSRI/SNRI kasutamisel emal raseduse lõppjärgus võib vastsündinutel täheldada järgmisi sümptomeid: ärrituvus, treemor, hüpotoonia, pikaajalised nutuhood ja raskused imemise või uinumisega. Need sümptomid võivad tuleneda kas serotoninergilisest toimest või ravimiga kokkupuutest. Enamikul juhtudel tekivad need tüsistused kohe või 24 tunni jooksul pärast sündi.

Imetamine Venlafaksiin ja selle aktiivne metaboliit O-desmetüülvenlafaksiin erituvad rinnapiima. Turuletulekujärgsetes uuringutes on teatatud juhtumitest, kus rinnaga toidetavatel imikutel esines nutuhoogusid, ärrituvust ja kõrvalekaldeid unegraafikust. Samuti on teatatud venlafaksiini manustamise katkestamisest tingitud sümptomitest imetamise lõpetamisel. Võimalikku riski rinnaga toidetavale imikule ei saa välistada. Rinnaga toitmise jätkamine/katkestamine või ravi jätkamine/katkestamine venlafaksiiniga tuleb otsustada, võttes arvesse imetamise kasu lapsele ja venlafaksiini ravi kasu naisele.

Fertiilsus Uuringus, kus manustati O desmetüülvenlafaksiini nii isastele kui emastele rottidele, täheldati fertiilsuse vähenemist. Selle leiu asjakohasus inimesele ei ole teada (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Kõik psühhoaktiivsed ravimid võivad kahjustada otsustusvõimet, mõtlemist ja motoorseid oskusi. Seepärast tuleb kõiki venlafaksiini kasutavaid patsiente hoiatada nende võime suhtes juhtida sõidukit või kasutada ohtlikke masinaid.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte Kliinilistes uuringutes teatati väga sageli (> 1/10) kõrvaltoimetest, nagu iiveldus, suukuivus, peavalu ja higistamine (kaasa arvatud öised higistamised).

Kõrvaltoimete kokkuvõte tabelina Allpool on loetletud esinenud kõrvaltoimed organsüsteemi klassides esinemissageduse järgi ning igas esinemissageduse rühmas raskusastme vähenemise järjekorras.

Esinemissagedused on määratletud järgmiselt: väga sage (≥1/10), sage (≥1/100 kuni <1/10), aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100), harv (≥1/10 000 kuni <1/1000), väga harv (<1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Organsüsteem Väga sage Sage Aeg-ajalt Harv Väga harv Teadmata (≥1/10) (≥1/100 kuni (≥1/1000 kuni (≥1/10 000 kuni (<1/10 000) Vere ja Agranulo- Trombotsüto- lümfisüsteemi tsütoos*, peenia* häired aplastiline Immuun- Anafülaktiline süsteemi häired reaktsioon* Endokriin- Antidiureetilise Vere süsteemi häired hormooni prolaktiini- Ainevahetus- ja Söögiisu Hüponatreemia* toitumishäired vähenemine Psühhiaatrilised Unetus Segasusseisund*, Mania, Deliirium* Suitsiidi- häired depersonali- hüpomania, mõtted ja Närvisüsteemi Peavalu*c, Akatiisia*, Sünkoop, Maliigne Tardiiv- häired pearinglus, treemor, müokloonus, neuroleptiline düskineesia* sedatsioon paresteesia, tasakaalu- sündroom Silma Nägemishäired, Suletudnurga kahjustused akommo- glaukoom*

Organsüsteem Väga sage Sage Aeg-ajalt Harv Väga harv Teadmata (≥1/10) (≥1/100 kuni (≥1/1000 kuni (≥1/10 000 kuni (<1/10 000) Kõrva ja Tinnitus* Peapööritus labürindi kahjustused Südame häired Tahhükardia, Torsade de Stresskardio- Vaskulaarsed Hüpertensioon, Ortostaatiline häired kuumahood hüpotensioon, Respiratoorsed, Düspnoe*, Interstitsiaalne rindkere ja haigutamine kopsuhaigus*, mediastiinumi pulmonaalne häired eosinofiilia* Seedetrakti Iiveldus, Kõhulahtisus* Seedetrakti Pankreatiit* häired suukuivus, oksendamine verejooks* kõhukinnisus Maksa ja Kõrvalekalded Hepatiit* sapiteede häired maksatalitluse Naha ja Liig- Lööve, sügelus* Urtikaaria*, Stevensi- nahaaluskoe higistamine* alopeetsia*, Johnsoni kahjustused (sh öine ekhümoosid, sündroom*, higistamine)* angioödeem*, epidermise Lihaste, Hüpertoonia Rabdomüolüüs* luustiku ja sidekoe kahjustused Neerude ja Katkendlik Kusepidamatus* kuseteede urineerimine, häired kusepeetus, Reproduktiivse Menorraagia*, Sünnitusjärgne süsteemi ja metrorraagia*, hemorraagia*,d rinnanäärme erektsiooni- häired häireb, Üldised häired Väsimus, Limaskestade ja manustamis- asteenia, veritsus* koha külmavärinad* reaktsioonid Uuringud Kehakaalu Veritsusaja

Organsüsteem Väga sage Sage Aeg-ajalt Harv Väga harv Teadmata (≥1/10) (≥1/100 kuni (≥1/1000 kuni (≥1/10 000 kuni (<1/10 000) * Turuletulekujärgselt teatatud kõrvaltoime. a Ravi ajal venlafaksiiniga või vahetult pärast ravi lõpetamist on teatatud suitsiidimõtete ja suitsidaalse käitumise juhtudest (vt lõik 4.4). b Vt lõik 4.4. c Kliiniliste uuringute koondandmete kohaselt esines peavalu venlafaksiini ja platseebo kasutajatel võrdselt. d Sellest kõrvaltoimest on teatatud SSRI/SNRI rühma ravimite puhul (vt lõigud 4.4 ja 4.6). Ravi katkestamine Ravi lõpetamisel venlafaksiiniga (eriti järsul katkestamisel) tekivad sageli ärajätusümptomid. Kõige sagedamini esinenud nähud on pearinglus, sensoorsed häired (sealhulgas paresteesia), unehäired (sealhulgas unetus ja intensiivsed unenäod), agiteeritus või ärevus, iiveldus ja/või oksendamine, treemor, vertiigo, peavalu, gripisündroom, , nägemishäired ja hüpertensioon. Need sümptomid on üldjuhul kerged või mõõdukad ja mööduvad iseenesest; mõnel patsiendil võivad need olla ka rasked ja/või püsida pikemat aega. Seepärast on soovitatavravi venlafaksiiniga lõpetada, kui seda enam ei vajata, annust järk-järgult vähendades. Kuid annuse vähendamise või ravi lõpetamise ajal muutusid mõned patsiendid väga agressiivseteks ja neil tekkisid suitsiidimõtted (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

Lapsed Lastel ja noorukitel (6- kuni 17-aastased) oli venlafaksiini kõrvaltoimete profiil (platseeboga kontrollitud kliinilistes uuringutes) üldiselt samasugune kui täiskasvanutel. Nagu täiskasvanutelgi, täheldati söögiisu vähenemist, kehakaalu langust, vererõhu tõusu ja seerumi kolesteroolitaseme tõusu (vt lõik 4.4).

Laste kliinilistes uuringutes täheldati kõrvaltoimena enesetapumõtteid. Sagenesid ka vaenulikkuse ning, eriti depressiooni korral, ka enesevigastuste juhud. Lastel täheldati eelkõige järgmisi kõrvaltoimeid: kõhuvalu, agiteeritus, düspepsia, ekhümoos, epistaksis ja müalgia.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

Sümptomid Turuletulekujärgsel perioodil teatati venlafaksiini üleannustamisest, sh surmaga lõppenud juhud, valdavalt kasutamisel koos alkoholi ja/või teiste ravimitega. Kõige sagedamini teatatud üleannustamisnähud on tahhükardia, muutused teadvuse tasemes (ulatudes unisusest koomani), müdriaas, krambihood ja oksendamine. Veel on teatatud kõrvaltoimetest, nagu muutused EKG-s (nt QT-intervalli pikenemine, Hisi kimbu sääre blokaad, QRS pikenemine [vt lõik 5.1]), ventrikulaarne tahhükardia, bradükardia, hüpotensioon, hüpoglükeemia, vertiigo ja surmad. Ligikaudu 3 grammi venlafaksiini sissevõtmine võib täiskasvanul esile kutsuda rasked mürgistussümptomid.

Avaldatud retrospektiivsete uuringute andmetel võib venlafaksiini üleannustamine olla seotud surmlõppe suurenenud riskiga kui SSRI-tüüpi antidepressantide korral, kuid väiksema riskiga kui tritsükliliste antidepressantide korral. Epidemioloogilised uuringud on näidanud, et venlafaksiiniga ravi saavatel patsientidel esineb rohkem suitsiidi riskifaktoreid kui SSRI-dega ravi saanud patsientidel. Ei ole teada, mil määral on surmlõppe riski suurenemine tingitud venlafaksiini toksilisusest üleannustamisel ja kui palju see sõltub venlafaksiiniga ravitud patsientide teatud iseärasustest.

Soovitatav ravi Raske mürgistuse korral võib vaja olla kompleksset erakorralist ravi ja jälgimist. Seetõttu on venlafaksiiniga seotud üleannustamise kahtluse korral soovitatav viivitamata ühendust võtta riikliku mürgistusteabekeskuse või arstiga.

Soovitatav on rakendada üldisi toetava ja sümptomaatilise ravi meetmeid; tuleb jälgida südame rütmi ja elutähtsaid parameetreid. Aspireerimisohu korral ei ole oksendamise esilekutsumine soovitatav. Maoloputus võib olla näidustatud, kui seda teha vahetult pärast ravimi allaneelamist või vastavate sümptomitega patsientidel. Toimeaine imendumist võib piirata ka aktiivsöe manustamine. Forsseeritud diureesi, dialüüsi, hemoperfusiooni ja verevahetuse kasulikkus ei ole tõenäoline. Venlafaksiini spetsiifilisi antidoote ei ole teada.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: teised antidepressandid, ATC-kood: N06AX16.

Toimemehhanism Venlafaksiini antidepressiivne toime inimesele arvatakse olevat seotud neurotransmitterite toime võimendamisega kesknärvisüsteemis. Prekliinilised uuringud on näidanud, et venlafaksiin ja selle põhiline metaboliit O-desmetüülvenlafaksiin on serotoniini ja noradrenaliini tagasihaarde inhibiitorid. Venlafaksiin on ka dopamiini tagasihaarde nõrk inhibiitor. Venlafaksiin ja selle aktiivne metaboliit vähendavad β-adrenergilist reaktsiooni pärast nii ühekordse annuse manustamist kui ka korduvat manustamist. Venlafaksiin ja O-desmetüülvenlafaksiin on väga sarnased üldise toime poolest neurotransmitterite tagasihaardele ja retseptoritega seondumisele.

Venlafaksiinil ei ole in vitro olulist afiinsust roti aju muskariini-, kolinergiliste, H1-histaminergiliste ega α1-adrenergiliste retseptorite suhtes. Farmakoloogilise toimega neile retseptoritele võivad kaasneda mitmesugused teiste antidepressiivsete ravimite puhul täheldatud kõrvaltoimed, näiteks antikolinergilised, sedatiivsed ja kardiovaskulaarsed kõrvaltoimed.

Venlafaksiinil puudub inhibeeriv toime monoamiinoksüdaasidele (MAO).

In vitro uuringud näitasid, et venlafaksiinil praktiliselt puudub afiinsus opiaatide või bensodiasepiini suhtes tundlike retseptorite suhtes. Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Depressioon Venlafaksiini toimeainet kiiresti vabastavate ravimvormide efektiivsust depressiooni ravis tõestati viie randomiseeritud topeltpimeda lühiajalise 4- kuni 6-nädalase platseeboga kontrollitud uuringuga, milles kasutati annuseid kuni 375 mg ööpäevas. Venlafaksiini toimeainet prolongeeritult vabastavate ravimvormide efektiivsus depressiivsete episoodide raviks määrati kindlaks kahes lühiajalises platseeboga kontrollitud uuringus kestusega 8 kuni 12 nädalat, milles kasutati annuseid 75…225 mg ööpäevas.

Ühes pikemaajalises uuringus randomiseeriti täiskasvanud ambulatoorsed patsiendid, kellel oli tekkinud ravivastus 8-nädalases avatud uuringus venlafaksiini toimeainet prolongeeritult vabastavate ravimvormidega (75, 150 või 225 mg), jätkama sama venlafaksiini toimeainet prolongeeritult vabastava ravimvormi annusega või platseeboga kuni 26 nädalat, mille jooksul jälgiti retsidiivide teket.

Teises pikemaajalises uuringus määrati kindlaks venlafaksiini efektiivsus korduvate depressiivsete episoodide ennetamisel 12 kuu jooksul platseeboga kontrollitud topeltpimedas kliinilises uuringus

korduvate depressiivsete episoodidega ambulatoorsetel täiskasvanud patsientidel, kellel oli tekkinud viimase depressiooniepisoodi puhul ravivastus venlafaksiinile (100…200 mg ööpäevas, kaks korda päevas).

Südame elektrofüsioloogia Tervete uuringus osalejatega tehtud põhjalikus QTc eriuuringus ei pikendanud venlafaksiin supraterapeutilises annuses 450 mg ööpäevas (manustatuna 225 mg kaks korda ööpäevas) QT intervalli kliiniliselt olulisel määral. Siiski on turuletulekujärgselt teatatud QTc pikenemise/torsade de pointes’ ja ventrikulaarse südame rütmihäire juhtudest, seda eriti üleannustamise korral või nendel patsientidel, kellel esinevad muud QTc pikenemise/torsade de pointes’ riskifaktorid (vt lõigud 4.4, 4.8 ja 4.9).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Venlafaksiin metaboliseerub ulatuslikult, eelkõige aktiivseks metaboliidiks O- desmetüülvenlafaksiiniks. Venlafaksiini ja O-desmetüülvenlafaksiini keskmised poolväärtusajad vereplasmas ± standardhälve on vastavalt 5±2 ja 11±2 tundi. Venlafaksiini ja O- desmetüülvenlafaksiini stabiilsed kontsentratsioonid saavutatakse 3 päeva jooksul alates suukaudse mitme annusega ravi alustamisest. Venlafaksiini ja O-desmetüülvenlafaksiini kineetika on lineaarne annusevahemikus 75 mg kuni 450 mg ööpäevas.

Imendumine Pärast toimeainet kiiresti vabastava venlafaksiini ühekordset suukaudset annust imendub vähemalt 92% venlafaksiinist. Presüsteemse metabolismi tõttu on absoluutne biosaadavus 40…45%. Venlafaksiini ja O-desmetüülvenlafaksiini plasmakontsentratsioonid on maksimaalsed vastavalt 2 ja 3 tundi pärast toimeainet kiiresti vabastava venlafaksiini manustamist. Toimeainet prolongeeritult vabastava venlafaksiini ravimvormi manustamisel on venlafaksiini ja O-desmetüülvenlafaksiini plasmakontsentratsioonid maksimaalsed vastavalt 5,5 ja 9 tundi pärast manustamist. Kui venlafaksiini võrdseid ööpäeva annuseid manustatakse kas toimeainet kiiresti vabastava tableti või toimeainet prolongeeritult vabastava ravimvormi kujul, saavutatakse toimeainet prolongeeritult vabastava ravimvormi puhul aeglasem, kuid sama ulatusega imendumine kui toimeainet kiiresti vabastava tableti puhul. Toit ei mõjuta venlafaksiini ega O-desmetüülvenlafaksiini biosaadavust.

Jaotumine Venlafaksiin ja O-desmetüülvenlafaksiin seonduvad terapeutilistel kontsentratsioonidel inimese plasmavalkudega minimaalselt (vastavalt 27% ja 30%). Venlafaksiini jaotusmaht stabiilses olekus pärast intravenoosset manustamist on 4,4±1,6 l/kg. Biotransformatsioon Venlafaksiini metabolism maksas on ulatuslik. In vitro ja in vivo uuringud näitavad, et venlafaksiin biotransformeerub CYP2D6 toimel oma põhiliseks aktiivseks metaboliidiks O- desmetüülvenlafaksiiniks. In vitro ja in vivo uuringud näitavad, et venlafaksiin biotransformeerub CYP3A4 toimel oma vähemtähtsaks ja vähemaktiivseks metaboliidiks N-desmetüülvenlafaksiiniks. In vitro ja in vivo uuringud näitavad, et venlafaksiin on nõrk CYP2D6 inhibiitor. Venlafaksiin ei pärssinud CYP1A2, CYP2C9 ega CYP3A4.

Eritumine Venlafaksiin ja selle metaboliidid erituvad eelkõige neerude kaudu. Ligikaudu 87% venlafaksiini annusest väljub uriiniga 48 tunni jooksul kas muutumatul kujul venlafaksiinina (5%), konjugeerimata O-desmetüülvenlafaksiinina (29%), konjugeeritud O-desmetüülvenlafaksiinina (26%) või muude vähemtähtsate inaktiivsete metaboliitidena (27%). Venlafaksiini ja O-desmetüülvenlafaksiini keskmised tasakaalukontsentratsiooni plasmakliirensid ± standardhälve on vastavalt 1,3±0,6 l/h/kg ja 0,4±0,2 l/h/kg.

Erirühmad

Vanus ja sugu

Patsiendi vanus ja sugu ei mõjuta oluliselt venlafaksiini ja O-desmetüülvenlafaksiini farmakokineetikat .

CYP2D6 kiired/aeglased metaboliseerijad Venlafaksiini plasmakontsentratsioonid on CYP2D6 aeglaste metaboliseerijate puhul kõrgemad kui kiirete metaboliseerijate puhul. Kuna venlafaksiini ja O-desmetüülvenlafaksiiniga üldine ekspositsioon (AUC) on nii aeglaste kui ka kiirete metaboliseerijate puhul ühesugune, ei ole nende kahe rühma puhul vaja kasutada venlafaksiini erinevaid annustamisskeeme.

Maksakahjustus Child-Pugh raskusastmega A (kerge maksakahjustus) ja Child-Pugh raskusastmega B (mõõdukas maksakahjustus) patsientidel pikenesid venlafaksiini ja O-desmetüülvenlafaksiini poolväärtusajad, võrreldes tervete isikutega. Venlafaksiini ja O-desmetüülvenlafaksiini suukaudne kliirens vähenes. Patsientide vahel täheldati suuri individuaalseid erinevusi. Raske maksakahjustusega patsientide kohta on vähe andmeid (vt lõik 4.2).

Neerukahjustus Dialüüsiga patsientidel pikenes venlafaksiini eliminatsiooni poolväärtusaeg ligikaudu 180% võrra ja kliirens vähenes ligikaudu 57% võrra, võrreldes tervete isikutega, aga O-desmetüülvenlafaksiini eliminatsiooni poolväärtusaeg pikenes ligikaudu 142% võrra ja kliirens vähenes ligikaudu 56% võrra. Raske neerukahjustusega patsientidel ja hemodialüüsi saavatel patsientidel on annuse kohandamine vajalik (vt lõik 4.2).

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Venlafaksiini uuringud rottide ja hiirtega kartsinogeneesi ei näidanud. Venlafaksiin ei olnud väga erinevates in vitro ja in vivo uuringutes mutageenne.

Loomadega läbiviidud reproduktsioonitoksilisuse uuringutes esines rottidel poegade kehakaalu langus, poegade surnult sündimise sagenemine ja poegade 5 esimesel laktatsioonipäeval suremise sagenemine. Nende surmajuhtumite põhjus ei ole teada. Neid toimeid täheldati annusega 30 mg/kg ööpäevas, mis on 4 korda suurem inimese ööpäevasest annusest 375 mg venlafaksiini (mg/kg alusel). Nende leidude suhtes toimeta annus oli inimese annusest 1,3 korda suurem. Võimalik oht inimesele ei ole teada. Uuringus, milles manustati O-desmetüülvenlafaksiini nii isastele kui ka emastele rottidele, täheldati viljakuse vähenemist. Need annused ületasid ligikaudu 1...2-kordselt inimestele manustatavat venlafaksiini annust 375 mg ööpäevas. Selle leiu asjakohasus inimesele ei ole teada.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Tableti sisu Mannitool Povidoon Makrogool Mikrokristalliline tselluloos (E 460(i)) Veevaba kolloidne ränidioksiid Magneesiumstearaat (E 470b)

Tableti kate Tselluloosatsetaat Makrogool Opadry Y 30 18037 (hüpromelloosi, laktoosmonohüdraadi, titaandioksiidi (E171) ja triatsetiini segu)

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel temperatuuri eritingimusi. Hoida originaalpakendis, niiskuse eest kaitstult.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Polüvinüülkloriid-polüklorotrifluoroetüleen/alumiinum blisterpakend Pakendi suurused: 10, 14, 20, 28, 30, 42, 50, 56, 60, 98, 100 ja 500 (ainult haiglas kasutamiseks) toimeainet prolongeeritult vabastavat tabletti.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Erinõuded hävitamiseks puuduvad.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Laboratorios Liconsa, S.A. C/ Dulcinea S/N 28805 Alcalá de Henares, Madrid Hispaania

8. MÜÜGILOA NUMBER

985019

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 02.04.2019 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 11.09.2023

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Detsember 2024

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on kättesaadav Ravimiameti kodulehel: http://www.ravimiamet.ee/.