RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

velbienne 2 mg/1 mg, õhukese polümeerikattega tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 2,0 mg dienogesti ja 1,0 mg östradioolvaleraati (vastab 0,764 mg östradioolile).

INN. Estradioli valeras, dienogestum

Teadaolevat toimet omav abiaine: üks tablett sisaldab 58,22 mg laktoosmonohüdraati.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett Tabletid on heleroosad, ümmargused, läbimõõduga ligikaudu 6 mm.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Östrogeenide puudusest tingitud sümptomite hormoonasendusravi (HAR) postmenopausis naistel, kellel on viimasest menstruatsioonist möödunud rohkem kui üks aasta.

Üle 65-aastaste naiste ravimise kogemus on piiratud.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine Kuidas alustada velbienne võtmist Naised, kes ei võta hormoonasendusravi (HAR) või naised, kes viiakse üle teiselt kombineeritud HAR preparaadilt, mida võetakse pidevalt, võivad ravi alustada igal ajal. Naised, kes viiakse üle HARi pidevalt järjestikuselt raviskeemilt, alustavad ravi järgmisel päeval pärast eelmise raviskeemi lõpetamist. Naised, kes viiakse üle tsükliliselt HARi skeemilt, alustavad ravi järgmisel päeval pärast ravivaba perioodi lõppemist.

Üks tablett ööpäevas. Üks blisterpakend sisaldab tablette 28 ravipäevaks.

Manustamisviis Suukaudne

Tabletid neelatakse tervelt vähese vedelikuga. Ravi on pidev, st uue pakendiga alustatakse kohe pärast eelmist, ilma vahepausi tegemata. Tabletid võetakse eelistatult iga päev samal kellaajal. Juhul kui tablett ununeb võtmata, tuleb see võtta niipea kui võimalik. Kui möödunud on üle 24 tunni, siis ei ole vaja võtta lisatabletti. Kui vahele jääb mitu tabletti, on võimalik veritsuse teke. Postmenopausi sümptomite ravi alustamiseks ja jätkamiseks peab alati kasutama väikseimat efektiivset annust lühima aja jooksul (vt ka lõik 4.4).

Täiendav informatsioon eripopulatsioonide kohta

Lapsed velbienne ei ole näidustatud kasutamiseks lastel ja noorukitel.

Eakad patsiendid Puuduvad andmed, mis viitaksid annuse kohandamise vajadusele eakatel patsientidel. 65-aastaste või vanemate naiste kohta vt lõik 4.4.

Maksakahjustusega patsiendid velbiennet ei ole spetsiaalselt uuritud maksakahjustusega patsientidel. velbienne on vastunäidustatud raske maksahaigusega naistele (vt lõik 4.3).

Neerukahjustusega patsiendid velbiennet ei ole spetsiaalselt uuritud neerukahjustusega patsientidel. Olemasolevad andmed ei viita vajadusele selles patsientide populatsioonis annust kohandada.

4.3 Vastunäidustused

• Teadaolev, kahtlustatav või varasem rinnanäärmevähk;
• Teadaolev või kahtlustatav östrogeensõltuv pahaloomuline kasvaja (nt endomeetriumi vähk);
• Ebaselge põhjusega vereeritus suguteedest;
• Ravimata endomeetriumi hüperplaasia;
• Varasem või käesolev venoosne trombemboolia (süvaveenitromboos, kopsuemboolia);
• Aktiivne või hiljutine arteriaalne trombemboolne haigus (nt stenokardia, müokardiinfarkt);
• Äge maksahaigus või anamneesis maksahaigus, kuni maksafunktsiooni analüüsid ei ole normaliseerunud;
• Ülitundlikkus toimeainete või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes;
• Porfüüria.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

HARi tohib postmenopausi sümptomite raviks alustada üksnes juhul, kui sümptomid tuntavalt halvendavad inimese elukvaliteeti. Kõikidel juhtudel tuleb vähemalt üks kord aastas hinnata riski ja kasu suhet, kusjuures HARi tohib jätkata üksnes nii kaua, kuni kasu kaalub üles riski. Tõendusmaterjali HARi kasutamisega seotud riskide kohta enneaegse menopausi korral on vähe. Et noorte naiste puhul on absoluutne risk väiksem, võib nende naiste puhul kasu-riski suhe olla isegi soodsam kui vanematel naistel.

Meditsiiniline läbivaatus/jälgimine Enne hormoonasendusravi alustamist või uuesti alustamist tuleb koguda täielik isiklik ja perekonna anamnees. Sellest ja vastunäidustustest ning hoiatustest ravimi kasutamisel lähtutakse füüsilise läbivaatuse korraldamisel (sh väikevaagna ja rinnanäärmete uuringud). Ravi ajal on soovitatavad perioodilised kontroll-läbivaatused, mille sagedus ja iseloom kohandatakse vastavalt naise individuaalsetele vajadustele. Naistele tuleb selgitada, millistest muutustest rindades on vaja koheselt teavitada oma arsti või meditsiiniõde (vt allpool „Rinnanäärmevähk“). Teostatavad uuringud, sh sobivad kujutist tekitavad uuringud, nt mammograafia, tuleb teostada tavakohaseid sõeluuringu nõudeid järgides ning vastavalt naise individuaalsetele kliinilistele vajadustele.

Seisundid, mis vajavad jälgimist Kui midagi järgnevast esineb patsiendil praegu, on esinenud varem ja/või on süvenenud raseduse ajal või varasema hormoonravi ajal, peab patsient olema hoolika järelevalve all. Tuleb arvestada asjaoluga, et need seisundid võivad korduda või süveneda ka ravi ajal velbiennega. Sellised seisundid on eeskätt:

• leiomüoom (emaka fibroidid) või endometrioos;
• trombemboolsete häirete riskitegurid (vt allpool);

• östrogeensõltuvate kasvajate riskitegurid, nt rinnanäärmevähk 1. astme sugulasel;
• hüpertensioon;
• maksahaigused (nt maksa adenoom);
• suhkurtõbi, koos vaskulaarse kahjustusega või ilma;
• kolelitiaas;
• migreen või (tugev) peavalu;
• süsteemne erütematoosne luupus;
• anamneesis endomeetriumi hüperplaasia (vt allpool);
• epilepsia;
• astma;
• otoskleroos.

Põhjused ravi koheseks lõpetamiseks Ravi tuleb lõpetada, kui ilmneb vastunäidustus või järgmistes olukordades:

• ikterus või maksafunktsiooni halvenemine;
• oluline vererõhu tõus;
• migreeni-tüüpi peavalu teke;
• rasedus.

Endomeetriumi hüperplaasia ja kartsinoom

• Intaktse emakaga naistel on risk endomeetriumi hüperplaasia ja kartsinoomi tekkeks

suurenenud, kui östrogeeni manustatakse monoteraapiana pikema aja jooksul. Östrogeeni monoteraapia kasutajatel on teatatud riski suurenemisest endomeetriumi vähi tekkeks võrreldes mittekasutajatega, kusjuures risk võib olla 2...12 korda suurem, sõltuvalt ravi kestusest ja östrogeeni annusest (vt lõik 4.8). Pärast ravi lõpetamist võib kõrgenenud risk jääda püsima vähemalt 10 aastaks.

• Progestageeni tsükliline lisamine raviskeemi vähemalt 12 päevaks iga kuu/28-päevase tsükli

kohta või pidev ravi kombineeritud östrogeeni ja progestageeni sisaldava preparaadiga hoiab mitte- hüsterektomiseeritud naistel ära lisariski, mis esineb östrogeeni monoteraapia HARi kasutamisel.

• Esimestel ravikuudel võib esineda määrimist ja läbilöögiveritsust. Kui läbilöögiveritsused või

määrimised algavad alles pärast mõni aeg kestnud ravi või ei lõpe pärast ravi katkestamist, siis on see piisav põhjus patsiendi uurimiseks, sh endomeetriumi biopsia, et välistada pahaloomuline protsess endomeetriumis.

Rinnanäärmevähk Üldised tõendid näitavad östrogeeni-progestageeni kombinatsiooni või ainult östrogeeni sisaldava hormoonasendusravi saavatel naistel rinnavähi suurenenud riski, mis sõltub hormoonasendusravi kestusest. Kombineeritud ravi östrogeeni ja progestageeniga Platseebokontrolliga randomeeritud kliinilises uuringus, uurimisprogrammi Women’s Health Initiative (WHI) uuringus ja prospektiivsete epidemioloogiliste uuringute metaanalüüsis on järjepidevalt leitud, et hormoonasendusravina östrogeeni-progestageeni kombinatsiooni kasutavatel naistel on rinnavähi suurenenud tekkerisk, mis ilmneb ligikaudu 3 (1…4) aasta pärast (vt lõik 4.8).

Östrogeeni monoteraapia WHI uuringus ei tuvastatud suurenenud riski rinnanäärmevähi tekkeks hüsterektomiseeritud naistel, kes kasutasid östrogeeni monoteraapia HARi. Jälgimisuuringutes on peamiselt teatatud vähesest riski suurenemisest rinnanäärmevähi diagnoosimiseks, mis on väiksem võrreldes riskiga, mis esineb östrogeeni ja progestageeni kombinatsioonide kasutajatel (vt lõik 4.8).

Mahuka metaanalüüsi tulemused tõendasid, et pärast ravi lõpetamist väheneb lisarisk aja jooksul ja riski kadumise aeg oleneb eelnenud hormoonasendusravi kestusest. Kui hormoonasendusravi kasutati kauem kui 5 aastat, võib risk püsida 10 aastat või kauem.

HAR, eeskätt östrogeen-progestageen kombineeritud ravi, suurendab mammograafilise kujutiste tihedust, mis võib raskendada rinnanäärmevähi radioloogilist avastamist.

Munasarjavähk Munasarjavähki esineb tunduvalt harvem kui rinnanäärmevähki.

Ulatuslikust metaanalüüsist saadud epidemioloogilised andmed näitavad veidi suuremat riski naistel, kes kasutavad ainult östrogeeni või östrogeeni-progestageeni kombinatsiooni sisaldavat hormoonasendusravimit; see risk suureneb pärast 5-aastast kasutamist ning väheneb aja jooksul pärast ravi lõpetamist.

Mõned teised uuringud, sh WHI- uuring näitavad, et kombineeritud hormoonasendusravimite kasutamine võib olla seotud sarnase või veidi väiksema riskiga (vt lõik 4.8).

Venoosne trombemboolia

• HARi on seostatud 1,3…3-kordselt suurenenud riskiga venoosse trombemboolia (VTE)

tekkeks, sh süvaveenide tromboos või kopsuemboolia. Sellise sündmuse esinemine on tõenäolisem HARi kasutamise esimese aasta jooksul, mitte edaspidi (vt lõik 4.8).

• Patsientidel, kellel on teadaolev trombofiilne haigus, on suurem risk VTE tekkeks ja HAR võib

seda riski suurendada. HAR on seetõttu neile patsientidele vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

• VTE üldteada riskitegurid on östrogeenide kasutamine, kõrge vanus, suur kirurgiline

operatsioon, pikaajaline immobilisatsioon, ülekaalulisus (KMI > 30 kg/m2), rasedus/sünnitusjärgne periood, süsteemne erütematoosne luupus (SLE) ja vähk. Puudub ühtne seisukoht veenivarikoosi võimaliku rolli kohta VTE tekkes. Sarnaselt kõigi postoperatiivsete patsientidega tuleb kaaluda profülaktilisi meetmeid VTE ennetamiseks pärast kirurgilist operatsiooni. Kui ees seisab plaanilisele operatsioonile järgnev prolongeeritud immobilisatsioon, on soovitatav 4 kuni 6 nädalat enne seda HARi ravi ajutiselt peatada. Ravi ei jätkata enne, kui naise liikuvus on täielikult taastunud.

• Naistele, kelle isiklikus anamneesis VTE ei esine, kuid kelle esimese astme sugulastel on

esinenud tromboos noores eas, võib pakkuda skriininguuringut pärast hoolikat nõustamist uuringu piiratuse osas (skriininguuringu abil on võimalik tuvastada vaid osa trombofiilsetest häiretest). Kui avastatakse trombofiilne häire, mis erineb perekonnaliikmetel esinenud tromboosist või kui defekt on raske (nt antitrombiini, proteiin S või proteiin C puudulikkus või kombineeritud defektid), siis on HAR vastunäidustatud.

• Naiste puhul, kes juba saavad pikaajalist antikoagulant-ravi, on vajalik HARi kasu/riski

hoolikas kaalumine.

• Kui VTE tekib pärast ravi alustamist, tuleb ravi lõpetada. Patsientidele tuleb selgitada, et nad

peavad otsekohe pöörduma arsti poole, kui neil ilmnevad võimalikule trombembooliale viitavad sümptomid (nt valulik turse jalas, järsku tekkinud valu rinnus, düspnoe). Südame isheemiatõbi Randomiseeritud kontrolluuringutes ei ole leitud tõendeid, et naised, kas südame isheemiatõvega või ilma, kes said kombineeritud HARi östrogeeni ja progestageeniga või ainult östrogeeniga, oleks kaitstud müokardiinfarkti eest.

Kombineeritud ravi östrogeeni ja progestageeniga Kombineeritud östrogeeni + progestageeni HARi ajal on suhteline risk südame isheemiatõve tekkeks veidi suurenenud. Nagu ravieelne absoluutne risk südame isheemiatõve tekkeks on tugevasti sõltuv patsiendi vanusest, nii on ka südame isheemiatõve lisajuhtude arv östrogeeni + progestageeni kasutajate seas väga väike tervetel naistel, kellel menopausist on möödunud vähem aega, kuid see suureneb koos vanusega.

Östrogeeni monoteraapia Randomiseeritud kontrollitud andmed ei näita suurenenud riski südame isheemiatõve tekkeks hüsterektomiseeritud naistel, kes kasutavad östrogeeni monoteraapiat.

Isheemiline insult Kombineeritud ravi östrogeeni ja progestageeniga ja östrogeeni monoteraapia puhul esineb kuni 1,5- kordselt suurenenud risk isheemilise insuldi tekkeks. Suhteline risk ei muutu vanusega ega ajaga, mis

on möödunud menopausist. Et ravieelne insuldirisk on siiski tugevalt vanusest sõltuv, siis suureneb ka HARi kasutajate üldine insuldirisk koos vanusega (vt lõik 4.8).

Muud seisundid Östrogeenid võivad põhjustada vedelikupeetust, mistõttu südame- või neerufunktsiooni kahjustusega patsiente tuleb hoolikalt jälgida. Terminaalse renaalse puudulikkusega patsiente tuleb hoolikalt jälgida, sest võib eeldada, et neil on vereringes tsirkuleeriva östradioolvaleraadi ja dienogesti sisaldus suurenenud.

• Olemasoleva hüpertriglütserideemiaga naisi tuleb östrogeenasendusravi või

hormoonasendusravi ajal hoolikalt jälgida, sest harvadel juhtudel on selle seisundi puhul teatatud östrogeenravi tõttu oluliselt suurenenud plasma triglütseriidide sisaldusest, mis põhjustas pankreatiiti.

• Eksogeensed östrogeenid võivad esile kutsuda või süvendada päriliku ja omandatud

angioödeemi sümptomeid.

• Östrogeenid suurendavad veres türoksiini siduva globuliini (TBG, thyroid binding globulin)

taset, mis viib kilpnäärme hormooni ringleva koguhulga suurenemiseni. Seda näitavad proteiiniga seotud joodi (PBI, protein-bound iodine), T tasemed (kolonn- või radioimmuunuuringul) või T tasemed (radioimmuunuuringul). T3 resiini haare on vähenenud, mis viitab TBG tõusule. Vaba T ja vaba T kontsentratsioonid ei muutu. Seerumis võib suureneda ka teiste siduvate proteiinide sisaldus, nt kortikoidi siduv globuliin (CBG, corticoid binding globulin ), suguhormoone siduv globuliin (SHBG, sex-hormone-binding globulin), mis viib vastavalt ringlevas veres kortikosteroidide ja suguhormoonide sisalduse suurenemiseni. Vaba või bioloogiliselt aktiivse hormooni kontsentratsioon ei muutu. Suureneda võib ka teiste plasmavalkude sisaldus (angiotensinogeen/reniini substraat, alfa-I- antitrüpsiin, tseruloplasmiin).

• HARi kasutamine ei paranda kognitiivset funktsiooni. On mõningaid tõendeid, et võimalik on

dementsuse riski suurenemine naistel, kes alustavad pideva kombineeritud või östrogeeni monoteraapia HARi kasutamist pärast 65 aastat. ALAT aktiivsuse tõus Kliinilistes uuringutes, milles C-hepatiidi viirusinfektsiooniga (hepatitis C virus, HCV) patsiente raviti kombineeritud raviskeemiga, mis sisaldas ombitasviiri/paritapreviiri/ritonaviiri ja dasabuviiri koos ribaviriiniga ja ilma, esines rohkem kui 5-kordselt normi ülemist piiri (upper limit of normal, ULN) ületavaid ALAT kontsentratsioone märkimisväärselt sagedamini naistel, kes kasutasid etünüülöstradiooli sisaldavaid ravimeid, nagu kombineeritud hormonaalsed kontratseptiivid (KHK-d). Lisaks täheldati etünüülöstradiooli sisaldavaid ravimeid, nagu KHK-d, kasutavatel naistel ALAT aktiivsuse tõusu ka glekapreviiri/pibrentasviiriga või sofosbuviiri/velpatasviiri/voksilapreviiriga ravitud patsientidel. Naistel, kes kasutasid ravimeid, mis sisaldasid etünüülöstradiooli asemel teisi östrogeene, näiteks östradiooli, ja ombitasviiri/paritapreviiri/ritonaviiri ja dasabuviiri koos ribaviriiniga või ilma, oli ALAT aktiivsuse tõus sarnane naistega, kes ei kasutanud ühtegi östrogeeni; kuid kuna selliseid teisi östrogeene kasutavaid naisi on vähe, on vajalik ettevaatus ravimi manustamisel koos järgmiste kombineeritud raviskeemidega, mis sisaldab ombitasviiri/paritapreviiri/ritonaviiri ja dasabuviiri koos ribaviriiniga või ilma, ning glekapreviiri/pibrentasviiri või sofosbuviiri/velpatasviiri/voksilapreviiri raviskeemiga. Vt lõik 4.5. Hoiatused seoses abiainetega Tablett sisaldab laktoosi. Harvaesineva päriliku galaktoositalumatusega, laktoosipuudulikkusega või glükoos-galaktoosi malabsorptsiooniga patsiendid ei tohi seda ravimit kasutada.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Märkus: võimalike koostoimete kindlakstegemiseks tuleb lugeda ka samaaegselt kasutatavate ravimite ravimiinfot.

Teiste ravimite toimed velbiennele Ained, mis suurendavad suguhormoonide kliirensit (efektiivsuse vähenemine ensüüminduktsiooni tõttu), nt Östrogeeni ja dienogesti metabolism võib suureneda, kui samaaegselt kasutatakse aineid, mis teadaolevalt indutseerivad ravimite metabolismis osalevaid ensüüme, täpsemalt tsütokroom 450

ensüüme, nagu antikonvulsandid (nt barbituraadid, fenütoiin, primidoon, karbamasepiin) ja infektsioonivastased ained (nt rifampitsiin, rifabutiin, nevirapiin, efavirens) ning tõenäoliselt ka felbamaat, griseofulviin, okskarbasepiin, topiramaat ja ravimid, mis sisaldavad naistepunaürti (Hypericum perforatum). Kliiniliselt tähendab östrogeeni ja dienogesti metabolismi kiirenemine seda, et nende ainete toime võib nõrgeneda ja võimalik on emaka veritsuste iseloomu muutumine. Ensüümi induktsiooni võib täheldada juba mõnepäevase ravi järel. Maksimaalne ensüümi induktsioon ilmneb tavaliselt mõne nädala jooksul. Pärast ravi lõpetamist võib ensüümi induktsioon püsida ligikaudu 4 nädalat.

Ained, millel on erinevad toimed suguhormoonide kliirensile Suguhormoonidega koosmanustamisel võivad mitmed HIV-proteaasi inhibiitorite ja mitte- nukleosiidsete pöördtranskriptaasi inhibiitorite kombinatsioonid (sh kombinatsioonid HCV- inhibiitoritega) suurendada või vähendada östrogeeni või dienogesti või mõlema plasmakontsentratsioone. Nende muutuste kogumõju võib mõnel juhul olla kliiniliselt oluline. Seetõttu tuleb võimalike koostoimete ja kaasuvate soovituste väljaselgitamiseks lugeda samaaegselt manustatavate HIV/HCV-ravimite ravimi omaduste kokkuvõtteid.

Suguhormoonide kliirensit vähendavad ained (ensüümi inhibiitorid) Tugevad ja mõõdukad CYP3A4 inhibiitorid, nagu seenevastased asoolid (nt flukonasool, itrakonasool, ketokonasool, vorikonasool), verapamiil, makroliidid (nt klaritromütsiin, erütromütsiin), diltiaseem ja greibimahl, võivad suurendada östrogeeni või dienogesti või mõlema kontsentratsiooni plasmas.

Östrogeenidega HAR mõju teistele ravimitele On näidatud, et östrogeene sisaldavad hormonaalsed rasestumisvastased vahendid vähendavad märkimisväärselt lamotrigiini plasmakontsentratsiooni nende koosmanustamisel lamotrigiini glükuronidatsiooni induktsiooni tõttu. See võib vähendada krambihoogude kontrolli. Kuigi võimalikke koostoimeid hormoonasendusravi ja lamotrigiini vahel ei ole uuritud, eeldatakse, et sarnased koostoimed on olemas, mis võib viia krambihoogude kontrolli vähenemiseni naistel, kes võtavad mõlemat ravimit koos.

Farmakodünaamilised koostoimed Kliinilistes uuringutes HCV kombineeritud raviskeemiga, mis sisaldas ombitasviiri/paritapreviiri/ritonaviiri ja dasabuviiri koos ribaviriiniga või ilma, esines enam kui 5- kordselt normi ülemist piiri (ULN) ületavaid ALAT kontsentratsioone märkimisväärselt sagedamini naistel, kes kasutasid etünüülöstradiooli sisaldavaid ravimeid, nagu KHK-d. Lisaks täheldati etünüülöstradiooli sisaldavaid ravimeid (nt KHK-d) kasutavatel naistel ALAT aktiivuse suurenemist ka glekapreviiri/pibrentasviiri või sofosbuviiri/velpatasviiri/voksilapreviiriga ravitud patsientidel. Naiste seas, kes kasutasid ravimeid, mis sisaldavad teisi östrogeene peale etünüülöstradiooli, näiteks östradiooli, ja ombitasviiri/paritapreviiri/ritonaviiri ja dasabuviiri koos ribaviriiniga või ilma, oli ALAT aktiivsuse suurenemine sarnane naistega, kes ei kasutanud ühtegi östrogeeni; kuid kuna selliseid teisi östrogeene kasutavaid naisi on vähe, on vajalik ettevaatus ravimi manustamisel koos järgmiste kombineeritud raviskeemidega, mis sisaldab ombitasviiri/paritapreviiri/ritonaviiri ja dasabuviiri koos ribaviriiniga või ilma, ning glekapreviiri/pibrentasviiri või sofosbuviiri/velpatasviiri/voksilapreviiri raviskeemiga (vt lõik 4.4). Teised koostoimed Laboratoorsed analüüsid Suguhormoonide kasutamine võib mõjutada teatud laboratoorsete analüüside tulemusi, sh maksa-, kilpnäärme-, neerupealise- ja neerufunktsiooni biokeemilisi näitajaid; (kandja)valkude plasmatasemeid, nt kortikosteroidi siduva globuliini ja lipiidide/lipoproteiinide fraktsioone; süsivesikute ainevahetuse parameetreid ja koagulatsiooni ning fibrinolüüsi parameetreid. Muutused jäävad tavaliselt normaalse laborileiu piiridesse. Lisainfot vt lõik 4.4 „Teised seisundid“

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

velbienne ei ole näidustatud kasutamiseks raseduse ajal. Kui naine rasestub velbienne võtmise ajal, tuleb ravi kohe lõpetada.

Dienogesti kasutamise kohta raseduse ajal puuduvad kliinilised andmed. Loomkatsed ei näita kahjulikku toimet reproduktiivsusele, mida saaks seostada dienogesti progestageensete toimetega (vt lõik 5.3). Potentsiaalne risk inimesele ei ole teada. Siiani on enamik epidemioloogilisi uuringuid andnud tulemuseks, et tahtmatu loote ekspositsioon östrogeenide ja teiste progestageenide kombinatsioonidele ei põhjusta teratogeenseid või lootetoksilisi toimeid.

Imetamine velbienne ei ole näidustatud kasutamiseks imetamise ajal.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Ravimi toimet autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuritud. velbienne kasutajatel ei ole täheldatud toimet autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele.

4.8 Kõrvaltoimed

Alljärgnevas tabelis (Organsüsteemi klass MedDRA versioon 8.0) on esitatud velbienne kõrvaltoimed esinemissageduste järgi. Esinemissagedused on leitud kõrvaltoime avaldumise sageduste alusel, mis registreeriti neljas III faasi kliinilises uuringus (n = 538 naist) ja millel eeldatavasti oli vähemalt võimalik seos velbienne kasutamisega.

Organsüsteemi klass Sage Aeg-ajalt MedDRA versioon 8.0 ≥ 1/100, < 1/10 ≥ 1/1000, < 1/100 Ainevahetus- ja toitumishäired Kehakaalu suurenemine Psühhiaatrilised häired Depressioon Närvisüsteemi häired Peavalu Migreen Vaskulaarsed häired Venoosne tromboos (valu jalas) Seedetrakti häired Iiveldus Kõhuvalu Maksa ja sapiteede häired Sapiteede valu Naha ja nahaaluskoe Psoriaas kahjustused Akne Lihaste, luustiku ja sidekoe Lihasvalu kahjustused Jalakrambid

Reproduktiivse süsteemi ja Emaka / tupe veritsus, sh Endomeetriumi häire rinnanäärme häired määrimine (veritsuse Vaginaalne kandidiaas Üldised häired ja Generaliseerunud tursed / manustamiskoha reaktsioonid Näoturse / Tursed Rinnanäärmevähi risk Enam kui 5 aastat östrogeen-progestageen kombineeritud ravi saanud naistel on täheldatud rinnanäärmevähi riski kuni 2-kordset suurenemist. Östrogeeni monoteraapia korral on riski suurenemine väiksem võrreldes östrogeen-progestageeni kombinatsioonpreparaatide kasutajatega. Riski tase sõltub ravi kestusest (vt lõik 4.4). Allpool on toodud absoluutse riski hinnangud, mis põhinevad suurima randomiseeritud platseebokontrolliga uuringu (WHI-uuring) ja suurima prospektiivsete epidemioloogiliste uuringute metaanalüüsi tulemustel.

Prospektiivsete epidemioloogiliste uuringute mahukaim metaanalüüs - hinnanguline rinnavähi lisarisk pärast 5-aastast ravi naistel kehamassiindeksiga 27 (kg/m2) Vanus HARi Esinemus 1000 HARi Riskisuhe Lisajuhud 1000 HARi alguses (aastates) mittesaanud uuritava saanud uuritava kohta 50 13,3 1,2 2,7

50 13,3 1,6 8,0

* Tavapärane esinemissagedus 2015. aastal Inglismaal naistel kehamassiindeksiga 27 (kg/m2). NB! Et rinnavähi tavapärane esinemissagedus oleneb ELs riigiti, muutub proportsionaalselt ka rinnavähi lisajuhtude arv.

Hinnanguline rinnavähi lisarisk pärast 10-aastast ravi naistel kehamassiindeksiga 27 (kg/m2) Vanus HARi Esinemus 1000 HARi Riskisuhe Lisajuhud 1000 HARi alguses (aastates) mittesaanud uuritava saanud uuritava kohta 50 26,6 1,3 7,1

50 26,6 1,8 20,8

* Tavapärane esinemissagedus 2015. aastal Inglismaal naistel kehamassiindeksiga 27 (kg/m2). NB! Et rinnavähi tavapärane esinemissagedus oleneb ELs riigiti, muutub proportsionaalselt ka rinnavähi lisajuhtude arv.

US WHI uuringud - lisarisk rinnanäärmevähi tekkeks pärast 5-aastast ravi Vanusevahemik Esinemissagedus Riskisuhe ja 95 % CI Lisajuhud 1000 HARi (aastates) 1000 naise kohta kasutaja kohta 5 aastase

50…79 21 0,8 (0,7…1,0) -4 (-6…0) *

50…79 17 1,2 (1,0…1,5) +4 (0…9)

CEE: konjugeeritud hobuse östrogeenid (conjugated equine estrogens). MPA: medroksüprogesteroonatsetaat. * WHI uuring emakata naistel, milles ei täheldatud rinnanäärmevähi riski suurenemist. ¹ Ravi esimese 5 aasta jooksul riski suurenemist ei esinenud, kui analüüsiti naisi, kes varem ei olnud HARi kasutanud. Pärast 5 aastat oli risk suurem kui mittekasutajatel. CI = usaldusintervall. Endomeetriumivähi risk Postmenopausis, emakaga naised Risk endomeetriumivähi tekkeks on ligikaudu 5 juhtu iga 1000 emakaga naise kohta, kes ei kasuta HARi. Emakaga naistel ei ole soovitatav kasutada östrogeeni monoteraapiat sisaldavat HARi, sest see suurendab riski endomeetriumivähi tekkeks (vt lõik 4.4). Sõltuvalt östrogeeni monoteraapia kestusest ja östrogeeni annusest on endomeetriumivähi riski suurenemine erinevates epidemioloogilistes uuringutes ulatunud 5-st kuni 55 lisajuhuni, mis on diagnoositud iga 1000 naise kohta vanuses 50 kuni 65 eluaastat. Progestageeni lisamine östrogeeni monoteraapiale vähemalt 12 päeval tsükli jooksul neutraliseerib selle riski suurenemise. Million Women uuringus kasutati viie aasta jooksul kombineeritud (järjestikust või pidevat) HARi, ilma et risk endomeetriumivähi tekkeks oleks suurenenud (riskisuhe 1,0 (0,8…1,2)).

Munasarjavähk Ainult östrogeeni või östrogeen-progestageeni kombinatsiooni sisaldavat hormoonasendusravi on seostatud munasarjavähi diagnoosimise riski vähese suurenemisega (vt lõik 4.4). Metaanalüüs, mis hõlmas 52 epidemioloogilist uuringut, näitas munasarjavähi suuremat riski käesoleval ajal hormoonasendusravi saavatel naistel võrreldes naistega, kes ei ole kunagi hormoonasendusravi saanud (RR 1,43; 95 % usaldusvahemik 1,31...1,56). 50...54-aastastel naistel, kes on saanud hormoonasendusravi 5 aastat, tähendab see ligikaudu üht munasarjavähi lisajuhtu 2000 kasutaja kohta. 50–54-aastastel naistel, kes ei saa hormoonasendusravi, diagnoositakse 5-aastase perioodi vältel munasarjavähk ligikaudu kahel naisel 2000-st.

Risk venoosse trombemboolia tekkeks HARi on seostatud venoosse trombemboolia (VTE), st süvaveenitromboosi või kopsuemboolia suhtelise riski 1,3…3-kordse suurenemisega. Selliste sündmuste esinemine on tõenäolisem HARi kasutamise esimesel aastal (vt lõik 4.4). Siinkohal on esitatud WHI uuringu tulemused.

WHI uuringud - lisarisk VTE tekkeks 5-aastase ravi korral Vanusevahemik Esinemissagedus Riskisuhe ja 95 % CI Lisajuhud 1000 HARi (aastates) 1000 naise kohta kasutaja kohta (95 % CI) 50…59 7 1,2 (0,6…2,4) 1 (-3…10)

Suukaudne kombineeritud ravi östrogeeni ja progestageeniga 50…59 4 2,3 (1,2…4,3) 5 (1…13)

* Uuring emakata naistel. CI = usaldusintervall.

Risk südame isheemiatõve tekkeks Risk südame isheemiatõve tekkeks on veidi suurenenud kombineeritud östrogeeni ja progestageeni sisaldava HARi kasutajatel vanuses üle 60 eluaasta (vt lõik 4.4).

Risk isheemilise insuldi tekkeks Östrogeeni monoteraapia ja östrogeen+progestageen-ravi kasutamist on seostatud isheemilise insuldi riski kuni 1,5-kordse suhtelise suurenemisega. Hemorraagilise insuldi risk HARi kasutamise ajal ei suurenenud. Suhteline risk ei sõltu patsiendi vanusest ega ravi kestusest, kuid ravieelselt on risk vanusest sõltuv. Üldine risk insuldi tekkeks HARi kasutavatel naistel suureneb koos vanusega - vt lõik 4.4.

WHI kombineeritud uuringud - lisarisk isheemilise insuldi* tekkeks 5-aastase ravi korral Vanusevahemik Esinemissagedus Riskisuhe ja 95 % CI Lisajuhud 1000 HARi (aastates) 1000 naise kohta kasutaja kohta (95 % CI) 50…59 8 1,3 (1,1…1,6) 3 (1…5)

* isheemilist ja hemorraagilist insulti ei ole võrreldud. CI = usaldusintervall.

Lisaks on seoses östrogeen/progestageen-raviga teatatud teistest kõrvaltoimetest:

• sapipõiepõletik;
• naha ja nahaaluskoe kahjustused: kloasmid, multiformne erüteem, nodoosne erüteem, vaskulaarne purpur;
• võimalik dementsus üle 65-aastastel (vt lõik 4.4).

Päriliku angioödeemiga naistel võivad eksogeensed östrogeenid indutseerida või ägestada angioödeemi sümptomeid (vt lõik 4.4).

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

Akuutse toksilisuse uuringutes leiti, et isegi juhul, kui kogemata on võetud mitmekordne raviannus, ei ole oodata mingit riski akuutse toksilisuse tekkeks. Üleannustamine võib põhjustada iiveldust ja oksendamist ning mõnedel naistel võib tekkida menstruatsioonilaadne vereeritus. Spetsiifilist antidooti ei ole.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: gestageenide ja östrogeenide fikseeritud kombinatsioonid, ATC-kood: G03FA15

Östradioolvaleraat Toimeaine, sünteetiline 17-beeta-östradiool, on keemiliselt ja bioloogiliselt identne endogeense inimese östradiooliga. See kompenseerib menopausieas naiste organismis östrogeenide sekretsiooni vähenemist ning leevendab seeläbi menopausist tingitud sümptomeid.

Dienogest

Toimeaine on nortestosterooni derivaat, millel on in vitro progesterooni retseptorite suhtes 10...30 korda väiksem afiinsus, võrreldes teiste sünteetiliste progestageenidega. In vivo andmed loomadel näitasid tugevat progestogeenset toimet. Dienogestil ei ole olulist androgeenset, mineralokortikoidset ega glükokortikoidset aktiivsust in vivo.

Östrogeenid soodustavad endomeetriumi vohamist, östrogeenide manustamine suurendab riski endomeetriumi hüperplaasia ja vähi tekkeks. Progestageeni lisamine võimaldab suurepäraselt tasakaalustada östrogeenide poolt indutseeritud riski endomeetriumi hüperplaasia arenemiseks naistel, kelle emakas ei ole eemaldatud.

Teave kliinilistest uuringutest

• Menopausi sümptomid leevendusid juba esimestel ravinädalatel. 10. kuni 12. ravikuul oli 89 % naistest saavutanud amenorröa. Esimese kolme ravikuu jooksul esines läbimurde veritsust ja/või määrimist 27,1 % naistest. 10. kuni 12. ravikuul esines seda vaid 11 % naistest.

5.2 Farmakokineetilised omadused

• Östradioolvaleraat

Imendumine Pärast suukaudset manustamist imendub östradioolvaleraat täielikult. Lõhustumine östradiooliks ja palderjanhappeks toimub soolestiku limaskesta kaudu imendumise ajal või esmase maksapassaaži käigus. Östradiooli maksimaalne kontsentratsioon seerumis 21 pg/ml saavutatakse ligikaudu 6 tundi pärast 1 mg östradioolvaleraadi/2 mg dienogesti ühekordset manustamist.

Jaotumine Östradiool seondub mitte-spetsiifiliselt seerumi albumiinile ja spetsiifiliselt SHBG-le. Vaid 1…2 % ringlevast östradioolist esineb vaba steroidina, 40…45 % on seondunud SHBG-le. Östradiooli näiv jaotusmaht pärast ühekordset intravenoosset manustamist on ligikaudu 1 l/kg.

Biotransformatsioon Lõhustamisel östradiooliks ja palderjanhappeks tekivad looduslik östradiool ja selle metaboliidid östroon ja östriool. Palderjanhape läbib väga kiire metabolismi. Suukaudsel manustamisel on 3…6 % annusest vahetult biosaadav östradioolina. Eritumine Tsirkuleeriva östradiooli poolväärtusaeg plasmas on ligikaudu 90 minutit. Siiski on olukord pärast suukaudset manustamist erinev. Veres ringlevate östrogeensulfaatide ja glükuroniidide suure koguse ja enterohepaatilise retsirkulatsiooni tõttu on suukaudselt manustatud östradiooli terminaalne poolväärtusaeg liitnäitaja, mis sõltub kõikidest nendest protsessidest ja on vahemikus ligikaudu 13...20 tundi. Selle metaboliidid erituvad peamiselt uriiniga, vaid ligikaudu 10 % eritub väljaheitega.

Tasakaaluseisundi kontsentratsioonid Pärast igapäevast ravimi manustamist suurenevad ravimi tasemed seerumis ligikaudu 2,2 korda ja saavutavad tasakaaluseisundi kontsentratsioonid pärast 4…7-päevast ravi. Minimaalsed, maksimaalsed ja keskmised östradiooli kontsentratsioonid seerumis on tasakaaluseisundis vastavalt 21 pikogrammi/ml, 43 pikogrammi/ml ja 33 pikogrammi/ml. Östradiooli farmakokineetika sõltub SHBG tasemest.

• Dienogest

Imendumine Suukaudselt manustatud dienogest imendub kiiresti ja pea täielikult. Maksimaalne kontsentratsioon seerumis, 49 nanogrammi/ml saabub ligikaudu 1,5 tundi pärast 1 mg östradioolvaleraadi/2 mg

dienogesti ühekordset manustamist. Biosaadavus on ligikaudu 91 %. Dienogesti farmakokineetika on annusega proportsionaalne annusevahemikus 1…8 mg/kg.

Jaotumine Dienogest seondub seerumi albimiinile ja ei seondu suguhormoone siduva globuliiniga (SHBG) ega kortikoide siduva globuliiniga (CBG). 10 % aine üldkontsentratsioonist seerumis esineb vaba steroidina, 90 % on mittespetsiifiliselt albumiinilie seondunud. Dienogesti näiv jaotusmaht (Vd/F) on postmenopausis naistel 51 l.

Biotransformatsioon Dienogesti metabolism toimub pea täielikult steroidide metabolismi teadaolevaid radasid pidi (hüdroksüleerimine, konjugeerimine), peamiselt CYP3A4 vahendusel. Farmakoloogiliselt inaktiivsed metaboliidid erituvad kiiresti, mille tulemuseks on dienogest kui peamine fraktsioon plasmas, mis moodustab ligikaudu 50 % ringlevatest dienogestist pärinevatest ühenditest. Kogu kliirens pärast 3H- dienogesti intravenoosset manustamist oli 5,1 l/h.

Eritumine Pärast 1 mg östradioolvaleraadi/2 mg dienogesti manustamist on dienogesti terminaalne poolväärtusaeg postmenopausis naistel 10,5 h. Suukaudselt manustatud annusest 0,1 mg/kg eritub dienogest metaboliitidena uriini/väljaheitega vahekorras 3 : 1. Metaboliitide renaalse eritumise poolväärtusaeg on 14 tundi. Suukaudse manustamise järgselt eritub ligikaudu 86 % annusest 6 päevaga, kusjuures suurem osa sellest eritub esimese 24 tunni jooksul, enamasti uriiniga.

Tasakaaluseisundid Pärast ravimi igapäevast manustamist suureneb aine kontsentratsioon seerumis ligikaudu 1,3 korda ja saavutab tasakaaluseisundi pärast 3…4 päeva kestnud ravi. Dienogesti farmakokineetika pärast 1 mg östradioolvaleraadi/2 mg dienogesti korduvat manustamist on tuletatav üksikannuse farmakokineetikast. Dienogesti minimaalsed, maksimaalsed ja keskmised kontsentratsioonid seerumis tasakaaluseisundi tingimustes on vastavalt 10 ng/ml, 63 ng/ml ja 25 ng/ml.

Dienogesti tasakaaluseisund ei sõltu SHBG tasemest.

Puuduvad farmakokineetilised andmed velbienne kohta neeru- või maksapuudulikkusega patsientidel.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Östradioolvaleraat Östradiooli ohutusprofiil on hästi teada. Puuduvad ravimi määrajale asjakohased prekliinilised andmed, mida ei ole juba eelnevalt käsitletud käesoleva ravimi omaduste kokkuvõtte teistes lõikudes. Dienogest Farmakoloogilise ohutuse, üksikannuse toksilisuse, korduvtoksilisuse, genotoksilisuse, kartsinogeensuse, reproduktsiooni- ja arengutoksilisuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Tableti sisu Laktoosmonohüdraat Maisitärklis Eelželatiniseeritud maisitärklis Povidoon K30 Magneesiumstearaat

Tableti kate Polüvinüülalkohol Titaandioksiid (E171) Makrogool/PEG 3350 Talk Punane raudoksiid (E172) Must raudoksiid (E172)

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel temperatuuri eritingimusi. Hoida originaalpakendis, valguse eest kaitstult.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

PVC/PVDC/alumiinium blister. Saadaval karpides, mis sisaldavad 28, 3 x 28 või 6 x 28 õhukese polümeerikattega tabletti. Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Erinõuded puuduvad. Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

UAB Exeltis Baltics Antano Tumėno g. 4, Vilnius, LT-01110 Leedu

8. MÜÜGILOA NUMBER

850914

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 15.09.2014 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 03.12.2019

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

September 2025