RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

Sellele ravimile kohaldatakse täiendavat järelevalvet, mis võimaldab kiiresti tuvastada uut ohutusteavet. Tervishoiutöötajatel palutakse teatada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest. Kõrvaltoimetest teatamise kohta vt lõik 4.8.

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Wakix 4,5 mg õhukese polümeerikattega tabletid Wakix 18 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Wakix 4,5 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Üks tablett sisaldab pitolisantvesinikkloriidi, mis vastab 4,45 mg pitolisandile. Wakix 18 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Üks tablett sisaldab pitolisantvesinikkloriidi, mis vastab 17,8 mg pitolisandile.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett (tablett)

Wakix 4,5 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Valge ümmargune kaksikkumer õhukese polümeerikattega tablett läbimõõduga 3,7 mm, mille ühel küljel on märgistus „5”.

Wakix 18 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Valge ümmargune kaksikkumer õhukese polümeerikattega tablett läbimõõduga 7,5 mm, mille ühel küljel on märgistus „20”.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Wakix on näidustatud katapleksiaga ja katapleksiata narkolepsia raviks täiskasvanutel, noorukitel ja lastel alates 6 aasta vanusest (vt ka lõik 5.1).

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi peab alustama unehäirete ravis kogenud arst.

Annustamine

Täiskasvanud Wakixit tuleb kasutada väikseimas toimivas annuses sõltuvalt patsiendi individuaalsest ravivastusest ja taluvusest, järgides ülestiitrimise skeemi. Ööpäevast annust 36 mg ei tohi ületada.

• 1. nädal: algannus 9 mg (kaks 4,5 mg tabletti) ööpäevas.

• 2. nädal: annust võib suurendada 18 mg-ni (üks 18 mg tablett) ööpäevas või vähendada 4,5 mg- ni (üks 4,5 mg tablett) ööpäevas.
• 3. nädal: annust võib suurendada 36 mg-ni (kaks 18 mg tabletti) ööpäevas.

Arsti otsusel ja patsiendi ravivastuse alusel võib annust mis tahes ajal vähendada (kuni 4,5 mg-ni ööpäevas) või suurendada (kuni 36 mg-ni ööpäevas).

Ööpäevane koguannus tuleb sisse võtta korraga hommikusöögi ajal.

Raviefekti püsimine Kuna pikaajalise kasutamise kohta on andmed piiratud (vt lõik 5.1), tuleb arstil raviefekti püsimist regulaarselt hinnata.

Patsientide erirühmad

Eakad Andmed eakate kohta on piiratud. Seepärast tuleb eakate annuseid kohandada nende neeru- ja maksatalitlusega.

Neerukahjustus Neerukahjustusega patsientidel on maksimaalne ööpäevane annus 18 mg.

Maksakahjustus Mõõduka maksakahjustusega patsientidel (Child-Pugh’ klass B) võib kaks nädalat pärast ravi algust ööpäevast annust suurendada, kuid mitte üle maksimaalse annuse 18 mg (vt lõik 5.2). Pitolisant on vastunäidustatud raske maksakahjustusega patsientidele (Child-Pugh’ klass C) (vt lõik 4.3). Kerge maksakahjustusega patsientidel ei ole vaja annust kohandada.

Lapsed Wakixit tuleb kasutada optimaalse annusega, sõltuvalt patsiendi individuaalsest ravivastusest ja taluvusest, vastavalt tiitrimise skeemile ja ületamata annust 36 mg ööpäevas (18 mg ööpäevas lastel, kes kaaluvad alla 40 kg).

• 1. nädal: algannus 4,5 mg (üks 4,5 mg tablett) ööpäevas.
• 2. nädal: annuse võib suurendada 9 mg-ni (kaks 4,5 mg tabletti) ööpäevas.
• 3. nädal: annuse võib suurendada 18 mg-ni (üks 18 mg tabletti) ööpäevas.
• 4. nädal: 40 kg ja rohkem kaaluvatel lastel võib annuse suurendada 36 mg-ni (kaks 18 mg

tabletti) ööpäevas.

Arsti hinnangul ja patsiendi ravivastuse põhjal võib annuse igal ajal vähendada (kuni 4,5 mg-ni ööpäevas) või suurendada (kuni 36 mg-ni ööpäevas 40 kg ja rohkem kaaluvatel lastel või 18 mg-ni ööpäevas alla 40 kg kaaluvatel lastel). Ööpäevane koguannus tuleb sisse võtta korraga hommikusöögi ajal.

Nõrgad metaboliseerijad Võrreldes CYP2D6 ulatuslike metaboliseerijatega on CYP2D6 nõrkadel metaboliseerijatel täheldatud suuremat süsteemset ekspositsiooni (kuni 3 korda). Ülestiitrimise skeemis tuleb suuremat ekspositsiooni annuse suurendamisel arvesse võtta.

Manustamisviis

Suukaudne.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

Raske maksakahjustus (Child-Pugh’ klass C).

Imetamine (vt lõik 4.6).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Psühhiaatrilised häired

Pitolisanti tuleb ettevaatusega manustada patsientidele, kellel on anamneesis psühhiaatrilised häired, näiteks suur ärevus ja raske depressioon, millega kaasneb suitsiidirisk. Patsientidel, keda on varem ravitud pitolisandiga, on täheldatud enesetapumõtteid.

Maksa- või neerukahjustus

Pitolisanti tuleb ettevaatusega manustada patsientidele, kellel on kas neeru- või mõõdukas maksakahjustus (Child-Pugh’ klass B), ning annustamisskeeme tuleb kohandada vastavalt lõigule 4.2.

Seedetrakti häired

Seoses pitolisandiga on teatatud maoga seotud kõrvaltoimetest, seepärast tuleb seda ettevaatusega manustada patsientidele, kellel on happesusega seotud maohaigused (vt lõik 4.8) või kui ravimit manustatakse koos mao ärritusnähte põhjustavate ravimitega, näiteks kortikosteroidide või MSPVA- dega.

Toitumishäired

Suure ülekaaluga või raskekujulise anoreksiaga patsientidele tuleb pitolisanti manustada ettevaatusega (vt lõik 4.8). Kui kehakaal märkimisväärselt muutub, peab arst ravi üle vaatama.

Südame häired

Kahes spetsiaalses QT uuringus pikendasid pitolisandi supraterapeutilised annused (3...6 korda raviannusest suuremad ehk 108...216 mg) QTc-intervalli vaid vähe kuni mõõdukalt (10...13 ms). Kliinilistes uuringutes ei tuvastatud pitolisandi terapeutilistes annustes kasutamisel midagi, mis viitaks probleemidele kardiaalse ohutusega. Siiski tuleb südamehaigusega patsiente, kes saavad samal ajal teisi QT-intervalli pikendavaid ravimeid või ravimeid, mis teadaolevalt suurendavad riski repolarisatsioonihäire tekkeks või kes saavad samal ajal pitolisandi C -i ja AUC suhet oluliselt suurendavaid ravimeid (vt lõik 4.5) või raske neeru- või mõõduka maksakahjustusega patsiente (vt lõik 4.4) hoolikalt jälgida (vt lõik 4.5). Epilepsia

Loommudelites on suurte annuste kasutamisel teatatud krampide tekkest (vt lõik 5.3). Kliinilistes uuringutes on teatatud ühest epilepsia ägenemise juhust epilepsiaga patsiendil. Raske epilepsiaga patsientide puhul tuleb olla ettevaatlik.

Viljakas eas naised

Viljakas eas naised peavad ravi ajal ja vähemalt kuni 21 päeva pärast ravi lõppu (pitolisandi ja selle metaboliitide poolväärtusaegade alusel) kasutama tõhusaid rasestumisvastaseid vahendeid. Pitolisant võib vähendada hormonaalsete rasestumisvastaste vahendite efektiivsust. Seetõttu peavad hormonaalseid rasestumisvastaseid vahendeid kasutavad naised kasutama alternatiivset tõhusat rasestumisvastast meetodit (vt lõigud 4.5 ja 4.6).

Koostoimed teiste ravimitega

Vältida tuleb pitolisandi kombinatsiooni CYP3A4 substraatidega, millel on kitsas terapeutiline vahemik (vt lõik 4.5).

Tagasilöögi fenomen

Kliinilistes uuringutes ei teatatud tagasilöögi fenomeni esinemisest. Siiski tuleb patsienti ravi lõpetamisel jälgida.

Ravimite kuritarvitamine

Kliiniliste andmete kohaselt puudus pitolisandi kuritarvitamise oht või see oli väike (ravimi kuritarvitamise ohu eriuuringus annustega 36 kuni 216 mg täiskasvanutel; 3. faasi uuringutes täheldatud kuritarvitamisega seotud kõrvaltoimeid).

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Antidepressandid

Pitolisandi efektiivsust võivad vähendada tri- või tetratsüklilised antidepressandid (nt imipramiin, klomipramiin, mirtasapiin), kuna neil on antagonistlik toime histamiini H1-retseptoritesse ja see võib ravimi toimel ajus vabaneva endogeense histamiini toime nullida.

Antihistamiinid

Hematoentsefaalset barjääri läbivad antihistamiinid (H1-retseptori antagonistid) (nt feniramiinmaleaat, kloorfeniramiin, difenhüdramiin, prometasiin, mepüramiin, doksülamiin) võivad pitolisandi efektiivsust vähendada.

QT-intervalli pikendavad ained või ained, mis teadaolevalt suurendavad repolarisatsioonihäirete tekkeriski

Kombineerida pitolisandiga hoolika jälgimise tingimustes (vt lõik 4.4).

Farmakokineetilised koostoimed

Pitolisandi metabolismi mõjutavad ravimpreparaadid

• Ensüümide indutseerijad

Pitolisandi manustamine koos korduvate rifampitsiini annustega vähendab oluliselt pitolisandi keskmist C -i ja AUC suhet – vastavalt 39% ja 50% võrra. Seega tuleb olla ettevaatlik pitolisandi max manustamisel koos tugevate CYP3A4 indutseerijatega (nt rifampitsiin, fenobarbitaal, karbamasepiin, fenütoiin). Kui kasutada pitolisanti koos liht-naistepuna (Hypericum perforatum) ürdiga, tuleb viimase tugeva CYP3A4 indutseeriva toime tõttu olla ettevaatlik. Kui neid kahte toimeainet kombineeritakse, tuleb patsienti kliiniliselt jälgida ja võimalik, et kombinatsioonravi ajaks ja indutseerijaga ravimise lõpetamise järgseks nädalaks ka annust kohandada. Kliinilises mitme annusega uuringus vähendas probenetsiidi kombinatsioon pitolisandiga pitolisandi AUC-d ligikaudu 34%.

• CYP2D6 inhibiitorid

Pitolisandi manustamine koos paroksetiiniga suurendab oluliselt pitolisandi keskmise C -i ja AUC suhet – vastavalt 47% ja 105% võrra. Arvestades pitolisandi ekspositsiooni kahekordset 72 h suurenemist tuleb olla ettevaatlik selle manustamisel koos CYP2D6 inhibiitoritega (nt paroksetiin, fluoksetiin, venlafaksiin, duloksetiin, bupropioon, kinidiin, terbinafiin, tsinakaltseet). Kombinatsioonravi ajal võib osutuda vajalikuks annuse kohandamine. Ravimpreparaadid, mille metabolismi võib pitolisant mõjutada

• CYP3A4 ja CYP2B6 substraadid

In vitro andmete põhjal võib nii terapeutilises kontsentratsioonis pitolisant ise kui ka selle peamised metaboliidid indutseerida CYP3A4 ja CYP2B6 ning ekstrapoleeritud andmete alusel ka CYP2C, UGT-sid ja P-glükoproteiini. Andmed selle koostoime ulatuse kohta puuduvad. Seepärast tuleb vältida pitolisandi kombineerimist CYP3A4 substraatidega, millel on kitsas terapeutiline vahemik (nt immunosupressandid, dotsetakseel, kinaasi inhibiitorid, tsisapriid, pimosiid, halofantriin) (vt lõik 4.4). Koos teiste CYP3A4, CYP2B6 (nt efavirens, bupropioon), CYP2C (nt repagliniid, fenütoiin, varfariin), P-glükoproteiini (nt dabigatraan, digoksiin) ja UGT (nt morfiin, paratsetamool, irinotekaan) substraatidega manustamisel tuleb ettevaatuse mõttes nende efektiivsust kliiniliselt jälgida.

Suukaudsete rasestumisvastaste vahendite kombineerimist pitolisandiga tuleb vältida ja lisaks kasutada usaldusväärset rasestumisvastast meetodit.

• OCT1 substraadid

Kontsentratsioonis 1,33 µM inhibeerib pitolisant rohkem kui 50% orgaaniliste katioonide transporteritest OCT1, pitolisandi ekstrapoleeritud IC on 0,795 µM. Kuigi selle toime kliinilist tähtsust ei ole välja selgitatud, on pitolisandi manustamisel koos OCT1 substraadiga [nt metformiin (bigunaiidid)] soovitatav ettevaatus (vt lõik 5.2).

Tervetel vabatahtlikel hinnati pitolisandi kombineerimist tavaliste narkolepsia ravimite modafiniili või naatriumoksübaadiga terapeutilistes annustes. Kliiniliselt olulisi farmakokineetilisi ravimite koostoimeid modafiniili ega naatriumoksübaadiga ei ilmnenud.

Lapsed

Koostoimete uuringud on läbi viidud ainult täiskasvanutel.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Viljakas eas naised

Viljakas eas naised peavad ravi ajal ja vähemalt kuni 21 päeva pärast ravi lõppu (pitolisandi ja selle metaboliitide poolväärtusaegade alusel) kasutama tõhusaid rasestumisvastaseid vahendeid. Pitolisant ja selle metaboliidid võivad vähendada hormonaalsete rasestumisvastaste vahendite tõhusust. Seetõttu peavad hormonaalseid rasestumisvastaseid vahendeid kasutavad naised kasutama alternatiivset tõhusat rasestumisvastast meetodit (vt lõik 4.5).

Rasedus

Pitolisandi kasutamise kohta rasedatel on andmeid piiratud hulgal või need puuduvad. Loomkatsed on näidanud reproduktiivtoksilisust, seahulgas teratogeensust. Rottidel on täheldatud, et pitolisant ja selle metaboliidid läbivad platsenta (vt lõik 5.3).

Pitolisanti ei tohi raseduse ajal kasutada, välja arvatud juhul, kui võimalik kasu on suurem kui võimalik risk lootele.

Imetamine

Loomkatsete andmed on näidanud, et pitolisant ja selle metaboliidid erituvad piima. Seetõttu on ravi ajal pitolisandiga rinnaga toitmine vastunäidustatud (vt lõik 4.3). Fertiilsus

Loomkatsetes täheldati mõju seemnerakkude parameetritele, mis ei mõjutanud oluliselt isasloomade sigivust ega ravitud emasloomadel elusloodete osakaalu vähenemist (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Pitolisant mõjutab kergelt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Ebanormaalse unisuse all kannatavatele patsientidele, kes võtavad pitolisanti, tuleb öelda, et nende virgustase ei pruugi normaliseeruda. Päevase liigunisuse all kannatavatel patsientidel, sealhulgas neil, kes võtavad pitolisanti, tuleb unisusastet sageli uuesti hinnata ja vajaduse korral anda nõu, et nad väldiksid autojuhtimist või mis tahes muud potentsiaalselt ohtlikku tegevust.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Kõige sagedamad teatatud kõrvaltoimed seoses pitolisandiga täiskasvanud patsientidel on insomnia (8,4%), peavalu (7,7%), iiveldus (4,8%), ärevus (2,1%), ärrituvus (1,8%), pearinglus (1,4%), depressioon (1,3%), treemor (1,2%), unehäired (1,1%), väsimus (1,1%), oksendamine (1,0%), vertiigo (1,0%), düspepsia (1,0%), kehakaalu tõus (0,9%), valu ülakõhus (0,9%). Kõige raskemad kõrvaltoimed on ebanormaalne kehakaalu langus (0,09%) ja spontaanne abort (0,09%).

Kõrvaltoimete tabel

Narkolepsia tõttu ja muudel näidustustel pitolisandi kliinilistes uuringutes on teatatud järgmistest kõrvaltoimetest, mis on loetletud MedDRA eelistermineid kasutades organsüsteemide klasside kaupa ja liigitatud sageduse järgi; sagedused on määratletud järgmiselt: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10 000); igas esinemissageduse rühmas on kõrvaltoimed nimetatud raskuse vähenemise järjekorras.

MedDRA organsüsteemi Sage Aeg-ajalt Harv klass Ainevahetus- ja Vähenenud söögiisu Anoreksia toitumishäired Suurenenud söögiisu Hüperfaagia Psühhiaatrilised häired Insomnia Agitatsioon Ebanormaalne

Närvisüsteemi häired Peavalu Düskineesia Teadvusekaotus Silma kahjustused Halvenenud Kõrva ja labürindi Vertiigo Tinnitus kahjustused Südame häired Ekstrasüstolid Vaskulaarsed häired Hüpertensioon Respiratoorsed, rindkere ja Haigutamine mediastiinumi häired

Seedetrakti häired Iiveldus Suukuivus Kõhu puhitumine Naha ja nahaaluskoe Erüteem Toksilised nahanähud kahjustused Sügelus Valgustundlikkus Lihas-skeleti ja sidekoe Artralgia Kaelavalu kahjustused Seljavalu Luu-lihasvalu rindkeres

Neerude ja kuseteede Pollakisuuria häired Rasedus, sünnitusjärgsed ja Spontaanne abort perinataalsed seisundid Reproduktiivsüsteemi ja Metrorraagia rinnanäärme häired

Üldised häired ja Väsimus Asteenia Valu manustamiskoha Valu rindkeres Öine higistamine reaktsioonid Ebatavaline enesetunne Ängistustunne Uuringud Kehakaalu suurenemine Kreatiini fosfokinaasi

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Peavalu ja insomnia Kliiniliste uuringute ajal on teatatud peavalu ja insomnia episoodidest (7,7% kuni 8,4%). Enamik nimetatud kõrvaltoimetest olid kerged kuni mõõdukad. Kui sümptomid püsivad, tuleb kaaluda ööpäevase annuse vähendamist või ravi lõpetamist.

Maohäired Kliiniliste uuringute ajal on 3,5%-l pitolisanti saanud patsientidest teatatud ülihappesusest tingitud maohäiretest. Need olid peamiselt kerged kuni mõõdukad. Kui maovaevused püsivad, võib alustada korrigeerivat ravi prootonpumba inhibiitoritega.

Lapsed (vanuses 6...17) Lapsi on uuritud topeltpimedas mitmekeskuselises randomiseeritud platseebokontrolliga uuringus; kokku raviti 73 last ja noorukit, kellel oli katapleksiaga või ilma katapleksiata narkolepsia, pitolisandiga 8 nädala jooksul. Kõrvaltoimete esinemissagedus, tüüp ja raskusaste lastel ja noorukitel oli sarnane täiskasvanutega. Kõige sagedamad ravimi kõrvaltoimed, millest selles paatsientide rühmas teatati, olid peavalu (11%), unetus (5,5%) ja hüpertensioon (2,7%).

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu.

4.9 Üleannustamine

Sümptomid

Wakixi üleannustamise sümptomid võivad olla peavalu, insomnia, ärrituvus, iiveldus ja kõhuvalu.

Üleannustamise korral on soovitatav haiglaravi ja eluliste funktsioonide jälgimine. Antidooti ei ole kindlaks tehtud.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: teised närvisüsteemi toimivad ained, ATC-kood: N07XX11.

Toimemehhanism

Pitolisant on suukaudsel manustamisel toimiv tugev selektiivne histamiin H3-retseptorite antagonist/pöördagonist, mis suurendab aju histaminergiliste neuronite (peamine närviimpulsside juhtesüsteem, millel on ulatuslikud projektsioonid kogu ajus) aktiivsust histamiini autoretseptorite blokeerimise teel. Pitolisant reguleerib ka erinevaid neurotransmitterite süsteeme, suurendades atsetüülkoliini, noradrenaliini ja dopamiini vabanemist ajus. Pitolisandi puhul ei ole siiski täheldatud juttkeha kompleksis, sealhulgas naalduvas tuumas (nucleus accumbens) vabaneva dopamiinihulga suurenemist.

Farmakodünaamilised toimed

Katapleksiaga või katapleksiata narkolepsiaga patsientidel pikendab pitolisant ärkveloleku aega ja tõstab selle astet ning parandab päevast erksust, hinnatuna ärkvelolekuvõime objektiivse hindamise meetoditega [nt ärkvelpüsimise test (Maintenance of Wakefulness Test, MWT) ja tähelepanu püsimise test (Sustained Attention to Response Task, SART)].

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Täiskasvanud Narkolepsia (katapleksiaga või ilma) on krooniline haigus. Pitolisandi efektiivsus katapleksiaga või katapleksiata narkolepsia ravis annusega kuni 36 mg üks kord ööpäevas tehti kindlaks kahes peamises 8-nädalases, mitmekeskuselises, randomiseeritud, kaksikpimedas, platseebokontrolliga, paralleelrühmadega uuringus (Harmony I ja Harmony CTP). Sarnase ülesehitusega uuringus Harmony Ibis piirduti annusega 18 mg üks kord ööpäevas. Waxixi pikaajalised ohutusandmed selle näidustuse kohta on saadaval avatud pikaajalises uuringus HARMONY III.

Keskne uuring (Harmony I) oli kaksikpime, randomiseeritud, platseebo ja modafiniiliga (400 mg ööpäevas) võrdlev paralleelrühmadega uuring paindliku annuste kohandamisega ja hõlmas 94 patsienti (31 patsienti raviti pitolisandiga, 30 platseeboga ja 33 modafiniiliga). Annustamist alustati 9 mg-st üks kord ööpäevas ja annust suurendati ühenädalase intervalliga ravivastuse ning talutavuse järgi kuni 18 mg või 36 mg-ni üks kord ööpäevas. Enamik patsiente (60%) jõudis annuseni 36 mg üks kord ööpäevas. Pitolisandi efektiivsuse hindamiseks päevasele liigunisusele (Excessive Daytime Sleepiness, EDS) kasutati esmase efektiivsuskriteeriumina Epworthi unisuse skaala skoori (Epworth Sleepiness Scale, ESS). Pitolisandiga saadi märkimisväärselt paremad tulemused kui platseeborühmas (keskmine erinevus: –3,33; 95% usaldusvahemik [–5,83 kuni –0,83]; p < 0,05), kuid modafiniilirühma tulemustega võrreldes olulisi erinevusi ei olnud (keskmine erinevus: 0,12; 95% usaldusvahemik [–2,5 kuni 2,7]). Mõlema toimeainega ravimi ärkvelolekut soodustav toime leiti olevat sarnane (joonis 1).

Joonis 1. Muutused algväärtusest Epworthi unisuse skaala skooris (ESS) (keskmine ± keskmine standardhälve) 8. nädalaks uuringus Harmony I

Muutusele Epworthi unisuse skaalal saadi märkimisväärne kinnitus kahe erksust ja tähelepanu hindava laboratoorse testi abil [Maintenance of Wakefulness Test, MWT (p = 0,044) ja Sustained Attention to Response Task, SART (p = 0,053, peaaegu, aga mitte oluline)].

Katapleksiahoogudega patsientidel vähenes selle sümptomi sagedus pitolisandiga (–65%) oluliselt (p = 0,034), võrreldes platseeboga (–10%). Päevaste katapleksiahoogude esinemissagedus (geomeetrilised keskmised) olid pitolisandiga uuringu alguses 0,52 ja uuringu viimasel visiidil 0,18 ning platseeboga uuringu alguses 0,43 ja uuringu viimasel visiidil 0,39; määra suhe rR = 0,38 [0,16 ; 0,93] (p = 0,034).

Teine keskne uuring (Harmony Ibis) hõlmas 165 patsienti (67 said raviks pitolisanti, 33 platseebot ja 65 modafiniili). Uuringu ülesehitus oli sarnane uuringule Harmony I, välja arvatud see, et pitolisandi maksimaalne annus, milleni jõudis 75% patsientidest, oli 18 mg üks kord ööpäevas 36 mg asemel, mida kasutati uuringus Harmony I. Kui oluline ebasümmeetria viis klasterdatud või klasterdamata uuringukeskuste tulemuste võrdlemiseni, näitas konservatiivseim lähenemine ESS-skoori ebaolulist vähenemist pitolisandi rühmas võrreldes platseeboga (pitolisant - platseebo = -1,94; p = 0,065). Üks kord ööpäevas 18 mg manustamisel ei olnud katapleksia esinemissageduse näitajad kooskõlas esimese keskse uuringu (36 mg üks kord ööpäevas) tulemustega.

Ärkvelpüsimise ja tähelepanu hindamise objektiivsete testide (MWT ja SART) tulemused olid pitolisandiga oluliselt paremad võrreldes platseeboga (vastavalt p = 0,009 ja p = 0,002) ja ebaoluliselt paremad võrreldes modafiniiliga (vastavalt p = 0,713 ja p = 0,294).

Pitolisanti platseeboga võrrelnud kaksikpime randomiseeritud paralleelrühmadega keskne uuring Harmony CTP oli üles ehitatud hindama pitolisandi efektiivsust narkolepsiaga patsientidel, kellel esineb sageli katapleksiat. Esmane efektiivsuse tulemusnäitaja oli muutus katapleksiahoogude nädalases keskmises esinemissageduses, võrreldes uuringu kahte esimest ja nelja viimast, stabiilse raviperioodi nädalat. Uuring hõlmas 105 narkolepsiaga patsienti, kellel uuringu alguses oli suur katapleksiahoogude nädalane esinemissagedus (54 patsienti said raviks pitolisanti ja 51 platseebot). Annustamist alustati 4,5 mg-st üks kord ööpäevas ja annust suurendati ühenädalase intervalliga ravivastuse ja talutavuse alusel kuni 9 mg, 18 mg või 36 mg-ni üks kord ööpäevas. Enamik patsiente (65%) jõudis annuseni 36 mg üks kord ööpäevas.

Efektiivsuse esmase tulemusnäitaja ehk katapleksiaepisoodide nädalase esinemissageduse osas olid tulemused pitolisandiga oluliselt paremad kui platseeborühmas (p < 0,0001), ravi lõpuks oli katapleksia esinemissagedus progresseeruvalt vähenenud 64% võrra võrreldes algväärtustega (joonis 2). Katapleksiaepisoodide nädalase esinemissageduse algväärtuste geomeetriline keskmine oli platseebo rühmas 7,31 (mediaan = 6,5 [4,5; 12]) ja pitolisandirühmas 9,15 (mediaan = 8,5 [5,5; 15,5]). Stabiilse ravi perioodil (kuni ravi lõpuni) vähenes katapleksiaepisoodide nädalase esinemissageduse geomeetriline keskmine patsientidel, kellel oli olnud vähemalt üks katapleksiaepisood, platseeborühmas 6,79-ni (mediaan = 6 [3; 15]) ja pitolisandirühmas kuni 3,28-ni (mediaan = 3 [1,3; 6]). Pitolisandirühmas täheldatud katapleksiaepisoodide nädalane esinemissagedus oli poole väiksem kui platseeborühmas täheldatu; pitolisandi toime tõhusust võrreldes platseeboga võeti kokku määra suhtena rR(Pt/Pb), rR = 0,512; 95% usaldusvahemik [0,435 kuni 0,603]; p < 0,0001). Pitolisandi efekti suurus katapleksiaepisoodide nädalasele esinemissagedusele ravieelse edasikantud väärtuse analüüsi (Baseline Observation Carried Forward, BOCF) järgi võrreldes platseeboga, keskel fikseeritud efekt 0,581, 95% usaldusvahemik [0,493 kuni 0,686]; p < 0,0001.

Joonis 2. Muutused katapleksiaepisoodide nädalases esinemissageduses (geomeetriline keskmine) uuringu Harmony CTP algusest kuni 7. nädalani

Pitolisandi toimet päevasele liigunisusele hinnati selles populatsioonis ka ESS-i skoori abil. Pitolisandirühmas vähenes ESS-i skoor platseeboga võrreldes ravi alguse ja lõpu vahelisel ajal oluliselt, keskmine muutus leiti olevat −1,9 ±4,3 ja –5,4 ±4,3 (keskmine ± SD) vastavalt platseebo ja pitolisandi puhul, (p < 0,0001) (joonis 3). Toimet päevasele liigunisusele kinnitasid ka ärkvelpüsimise testi (Maintenance of Wakefulness Test, MWT) tulemused. Määrade suhe (MWT /MWT ) oli 1,8 (95% usaldusvahemik 1,19; 2,71, p = 0,005). MWT väärtused olid pitolisandirühmas 80% suuremad kui platseeborühmas.

Joonis 3. Muutused Epworthi unisuse skaala skooris (ESS) (keskmine ± keskmine standardhälve) algväärtusest 7. nädalaks uuringus Harmony CTP

Avatud pikaajalises III faasi uuringus (HARMONY III) hinnati pitolisandi pikaajalist ohutust narkolepsiat (katapleksiaga või katapleksiata) põdevatel patsientidel 12 kuu jooksul ja pikendatud juhtudel kuni 5 aasta jooksul. 12-kuulisel jälgimisperioodil osales 102 narkolepsiat põdevat (katapleksiaga või katapleksiata) patsienti. Esimese 12 kuu pikkuse perioodi läbis 68 patsienti. 45, 38, 34 ja 14 patsienti läbisid vastavalt 2, 3, 4 ja 5 aastat kestnud jälgimisperioodi. Uuringu jooksul saadud maksimaalne annus oli 85 protsendil patsientidest 36 mg ööpäevas. Pärast 12- kuulist ravi on EDS-i paranemine ülejäänud patsientidel ESS-i skoori järgi sama suur kui muudes narkolepsiat põdevate patsientidega tehtud uuringutes. Keskmise ESS-i skoori (SD) vähenemine oli 1 aasta pärast –3,62 (4,63). Pärast 12 kuu pikkust ravi pitolisandiga on vähenenud selliste sümptomite sagedus nagu unehood, uneparalüüs, katapleksia ja hallutsinatsioonid. Suuri ohutusega seotud probleeme ei tuvastatud. Täheldatud ohutustulemused olid sarnased varasemate uuringute andmetega, mille puhul manustati 36 mg pitolisanti kord ööpäevas ainult kuni 3 kuu jooksul.

Lapsed

Kuni 36 mg pitolisandi efektiivsust üks kord ööpäevas on uuritud katapleksiaga või ilma katapleksiata narkolepsia ravis lastel vanuses 6 kuni 18 aastat 8 nädala pikkuses mitmekeskuselises randomiseeritud topeltpimedas platseebokontrolliga uuringus, koos paralleelse uuringurühmaga. Uuring hõlmas 110 patsienti (72 patsienti pitolisandi rühmas, 38 patsienti platseeborühmas). Annustamist alustati 4,5 mg- st üks kord ööpäevas ja annust suurendati ühenädalase intervalliga ravivastuse ning taluvuse järgi kuni 18 mg või 36 mg-ni üks kord ööpäevas. Alla 40 kg kaaluvatel patsientidel jäi maksimaalseks annuseks 18 mg. Enamus patsiente (60%) jõudis annuseni 36 mg üks kord ööpäevas. 35 patsienti (31,8%) olid vanuses 6 kuni 11 aastat ja 75 patsienti (68,2%) olid vanuses 12 kuni 18 aastat. Pitolisandi efektiivsuse hindamiseks ülemäärase päevase unisuse (Excessive Daytime Sleepiness, EDS) ja katapleksia korral kasutati esmase efektiivsuse kriteeriumina Ullanlinna narkolepsia skaala (UNS) alaskoori, mida hinnati muutusena alates algtasemest kuni topeltpimeda perioodi lõpuni. Hinnanguline LS keskmise erinevus (SE) [95% CI] UNS-i ravirühmade vahel (pitolisant miinus platseebo) oli -3,69 (1,37) [- 6,38; -0,99], p=0,0073. Teisesteks tulemusnäitajateks olid laste päevane unisuse skaala (PDSS) ja nädalane katapleksia määr (weekly rate of cataplexy, WRC). Hinnanguline LS keskmise erinevus (SE) [95% CI] PDSS-i koguskoorist ravirühmade vahel (pitolisant miinus platseebo) oli –3,41 (1,07) [-5,52; -1,31], p=0,0015. 1. tüüpi narkolepsiaga patsientide alarühmas, kellel ei olnud kaasamiseks vajalikku minimaalset katapleksia taset (N = 61 pitolisandi rühmas; N = 29 platseeborühmas), hinnanguline LS keskmise erinevus (SE) [95% CI] PDSS-i alaskoorist ravirühmade vahel (pitolisant miinus platseebo) oli –1,77 (0,78) [-3,29; -0,24], p=0,0229, oli pitolisandi rühma WRC ja WRC sageduse suhe platseeborühmas kohandatuna algtasemega pitolisandi kasuks (0,42 [95% CI: 0,18; 1,01], p=0,0540).

Tabel 1: 3. faasi laste uuringu efektiivsuse tulemuste ülevaade pärast 8 nädalat Ullanlinna Narkolepsia Skaala (UNS) Üldtulemus Keskmine baasväärtus (SD) 23,68 (9,08) 24,63 (7,80) Keskmine väärtus ravi lõpetamisel (SD) 21,77 (9,25) 18,23 (8,14) LS keskmine (SE) – muutus võrreldes -2,60 (1,35) -6,29 (1,14) baasväärtusega Hinnanguline, 95% CI -3,69 (-6,38; -0,99) p-väärtus 0,0073 Lastel Päevane Unisuse Määr Keskmine baasväärtus (SD) 20,00 (3,49) 20,16 (3,64) Väärtus ravi lõpetamisel (SD) 17,96 (5,60) 14,57 (5,37) LS keskmine (SE) – muutus võrreldes -2,11 (0,89) -5,53 (0,66) baasväärtusega Hinnanguline, 95% CI -3,41 (-5,52; -1,31) p-väärtus 0,0015 UNS Katapleksia alaskoor* Keskmine baasväärtus (SD) 9,03 (4,33) 8,93 (3,96) Väärtus ravi lõpetamisel (SD) 8,07 (4,62) 6,02 (4,00) LS keskmine (SE) – muutus võrreldes -1,12 (0,64) -2,88 (0,44) baasväärtusega Hinnanguline, 95% CI -1,77 (-3,29; -0,24) p-väärtus 0,0229 Nädalane katalepsia määr* Keskmine baasväärtus (SD) 13,44 (26,92) 8,63 (17,73) LS keskmine (SE) 5,05 (0,37) 2,14 (0,27) Hinnanguline, 95% CI 0,42 (0,18; 1,01) p-väärtus 0,0540 *mõõdetud ainult 1. tüüpi narkolepsiaga patsientidel

Joonis 4 Ullanlinna narkolepsia skaala keskmise koguskoori (keskmine ± SEM) muutus alates algtasemest kuni ravi lõpuni (täielik analüüsikomplekt)

] M E S ± e n im k s e k [ r o o k s u g o K Algväärtus Ravi lõpp Algtase = [V1 skoor (D-14) + V2 skoor (D0)]/2 Ravi lõpp = [V6 skoor (D49) + V7 skoor (D56)]/2 SEM = keskmise standardviga

5.2 Farmakokineetilised omadused

Ekspositsiooni pitolisandile tervetel vabatahtlikel hinnati uuringutes, mis hõlmasid rohkem kui 200 osalejat, kes said pitolisanti kuni 216 mg üksikannuses ja kuni 28 päeva jooksul.

Imendumine

Pitolisant imendub hästi ja kiiresti, tippkontsentratsioon plasmas saabub ligikaudu kolm tundi pärast manustamist.

Jaotumine

Pitolisant seondub ulatuslikult seerumi valkudega (> 90%) ja jaotub erütrotsüütide ja plasma vahel ligikaudu võrdselt.

Biotransformatsioon

Pitolisandi metaboliseerumist inimesel on olemas täielik ülevaade. Peamised mittekonjugeeritud metaboliidid on pitolisandi mitmes asendis hüdroksüülitud derivaadid ja lõhustunud vormid, millest tekib uriinis ja seerumis leiduv mitteaktiivne peamine karboksüülhappe metaboliit. Need moodustuvad CYP3A4 ja CYP2D6 toimel. Tuvastati mitu konjugeeritud metaboliiti, peamised (mitteaktiivne) on pitolisandi happelise metaboliidi kaks konjugaati glütsiiniga ja küllastumatu monohüdroksüpitolisandi ketoonmetaboliidi glükuroniid.

Pitolisant ja selle peamised metaboliidid kontsentratsioonis 13,3 µM, mis on märgatavalt suurem terapeutiliste annustega saavutatavast, ei pärsi oluliselt tsütokroomide CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2C8, CYP2B6, CYP2E1 ega CYP3A4 ja uridiindifosfaat-glükuronosüültransferaaside isovormide UGT1A1, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9 ja UGT2B7 aktiivsust maksa mikrosoomidel. Pitolisant on CYP2D6 mõõduka tugevusega inhibiitor (IC = 2,6 µM). Pitolisant indutseerib in vitro CYP3A4, CYP1A2 ja CYP2B6. Kliiniliselt olulisi koostoimeid on oodata CYP3A4 ja CYP2B6 substraatide ja ekstrapoleeritud andmete alusel UGT-de, CYP2C ja P- glükoproteiinide substraatidega (vt lõik 4.5).

In vitro uuringute andmed viitavad, et pitolisant ei ole inimese P-glükoproteiini ega rinnavähi resistentsusvalgu (ingl breast cancer resistance protein, BCRP) substraat ega inhibiitor. Pitolisant ei ole OATP1B1 ja OATP1B3 substraat. Kontrollitud kontsentratsioonides ei inhibeeri pitolisant oluliselt OAT1, OAT3, OCT2, OATP1B1, OATP1B3, MATE1 ega MATE2K-d. Kontsentratsioonis 1,33 µM inhibeerib pitolisant rohkem kui 50% orgaaniliste katioonide transporteritest OCT1, pitolisandi ekstrapoleeritud IC on 0,795 µM (vt lõik 4.5). Eritumine

Pitolisandi poolväärtusaeg plasmas on 10...12 tundi. Korduval manustamisel saavutatakse tasakaalukontsentratsioon pärast viit kuni kuut manustamispäeva, selle tagajärjel suureneb sisaldus seerumis umbes 100%. Individuaalne varieeruvus on küllaltki suur, seejuures täheldati mõnedel vabatahtlikel tähelepanuväärselt suurt sisaldust (ilma talutavusprobleemideta).

Eritumine toimub peamiselt uriiniga (ligikaudu 63%) inaktiivse mittekonjugeeritud metaboliidi (BP2.951) ja glütsiiniga konjugeeritud metaboliidi kujul. 25% annusest eritub väljahingatava õhuga ja väike osa (< 3%) on avastatud ka väljaheites, kus leidus ebaolulisel hulgal pitolisanti või BP2.951. Lineaarsus/mittelineaarsus

Pitolisandi annuse kahekordistamisel 27 mg-st 54 mg-ni suurenes AUC 2,3 korda. Patsientide erirühmad

Eakad Pitolisandi farmakokineetika 68...80-aastastel patsientidel ei erine nooremate (18...45-aastased) patsientide omast. Üle 80-aastastel patsientidel ilmnesid kineetikas väikesed, kliiniliselt ebaolulised muutused. Andmed eakate kohta on piiratud. Seepärast tuleb eakate annuseid kohandada vastavalt nende neeru-/maksafunktsioonile (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

Neerukahjustus Kahjustatud neerufunktsiooniga patsientidel (kroonilise neeruhaiguse rahvusvahelise klassifikatsiooni järgi 2. kuni 4. aste, s.t kreatiniini kliirens 15...89 ml/min) kaldusid C ja AUC olema 2,5 korda suuremad, ilma et see oleks mõjutanud ravimi poolväärtusaega (vt lõik 4.2). Maksakahjustus Kerge maksakahjustusega patsientidel (Child-Pugh’ klass A) ei olnud normaalsete tervete vabatahtlikega võrreldes farmakokineetikas olulisi muutusi. Mõõduka maksakahjustusega patsientidel (Child-Pugh’ klass B) oli AUC suurenenud 2,4 korda ja poolväärtusaeg kaks korda pikem (vt lõik 4.2). Pitolisandi farmakokineetikat maksakahjustusega patsientidel pärast korduvat manustamist ei ole veel hinnatud.

CYP2D6 nõrgad metaboliseerijad Pitolisandi ekspositsioon oli suurem CYP2D6 nõrkadel metaboliseerijatel pärast üksikannust ühtlasel kiirusel; C ja AUC olid ligikaudu 2,7 ja 3,2 korda suuremad 1. päeval ning 2,1 ja 2,4 korda max (0-tau) 7. päeval. Pitolisandi poolväärtusaeg seerumis oli pikem CYP2D6 nõrkadel metaboliseerijatel võrreldes ulatuslike metaboliseerijatega. Rass Rassi mõju pitolisandi metabolismile ei ole hinnatud.

Lapsed Pitolisandi farmakokineetikat narkolepsiaga lastel vanuses 6 kuni 18 aastat on uuritud 18 mg annusega mitmekeskuselises üheannuselises uuringus. Populatsiooni farmakokineetika analüüsis kehakaalust sõltuva mudeli kasutamisel on 18 mg annuse korral pitolisandi süsteemne saadavus C ja AUC järgi ligikaudu 3 korda suurem üle 40 kg kehakaaluga lastel ja 2 korda suurem üle 40 kg kehakaaluga noorukitel võrreldes täiskasvanutega. Seetõttu tuleb tiitrimist alustada madalaima annusega, mis on 4,5 mg ja piirduda 18 mg annusega alla 40 kg kaaluvatel lastel (vt lõik 4.2).

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Pärast 1 kuud hiirtel, 6 kuud rottidel ja 9 kuud ahvidel olid annused, mille puhul kõrvaltoimeid ei täheldatud (ingl no adverse effect level, NOAEL), vastavalt 75, 30 ja 12 mg/kg ööpäevas suu kaudu, andes inimese terapeutilise annusega saavutatava ekspositsiooniga võrreldes ohutuspiirideks vastavalt 9, 1 ja 0,4. Rottidel on T -i ajal esinenud mööduvaid ja pöörduvaid krambiepisoode, mis võivad olla tingitud metaboliidist, mida tekib suures koguses sellel liigil, aga mitte inimestel. Ahvidel tekkisid suurimate annustega mööduvad kesknärvisüsteemiga seotud kliinilised nähud, sealhulgas oksendamine, treemor ja krambid. Ahvidel ei täheldatud suurimate annuste juures histopatoloogilisi muutusi ja rottidel esines mõnedes elundites (maks, duodeenum, tüümus, neerupealised ja kopsud) väikseid histopatoloogilisi muutusi. Pitolisant ei olnud genotoksiline ega kartsinogeenne. Pitolisandi teratogeenset toimet täheldati emasloomale toksiliste annuste juures (rottidel ja küülikutel teratogeensuse ohutuspiirid < 1). Suurtes annustes kutsus pitolisant esile seemnerakkude morfoloogilisi muutusi ja vähendas nende motiilsust ilma olulise mõjuta isasrottide fertiilsusindeksile. Emasrottidel vähendas pitolisant elusloodete protsenti ja suurendas pesastumisjärgset tiinuste katkemise sagedust (ohutuspiir 1). See põhjustas sünnijärgse arengu peetumist (ohutuspiir 1).

On täheldatud, et pitolisant ja selle metaboliidid läbivad loomadel platsentaarbarjääri.

Rottide juveniilse toksilisuse uuringud näitasid, et pitolisandi manustamine suurtes annustes põhjustas annusest sõltuvat suremust ja krambiepisoode, mille põhjus võib olla suur metaboliidi kogus, mis on omane rottidele, aga mitte inimesele.

Koertel blokeeris pitolisant terapeutilist kontsentratsiooni ületava IC juures hERG kanali ja põhjustas QTc vähese pikenemise. Prekliinilistes uuringutes tehti ravimi sõltuvus- ja kuritarvituspotentsiaali hindamiseks uuringud hiirtel, ahvidel ja rottidel. Ravimitolerantsuse, sõltuvuse ja isemanustamise uuringute põhjal ei saa siiski kindlaid järeldusi teha.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Tableti sisu

Mikrokristalliline tselluloos Krospovidoon (tüüp A) Talk Magneesiumstearaat Kolloidne veevaba ränidioksiid

Polü(vinüülalkohol) Titaandioksiid (E171) Makrogool 3350 Talk

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

Pudel: 4 aastat Blister: 3 aastat

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Pudel:

Suure tihedusega polüetüleenist (HDPE) pudel võltsimis- ja lastekindla, keeratava ja niiskust imavat ainet (silikageeli) sisaldava polüpropüleenist korgiga.

Pudelis on 30 või 90 õhukese polümeerikattega tabletti. Wakix 4,5 mg

Saadaval pakendis, milles on 1 pudel 30 tabletiga.

Wakix 18 mg

Saadaval pakendis, milles on 1 pudel 30 tabletiga või pakendis, milles on 1 pudel 90 tabletiga või mitmikpakendis, milles on 90 (3 pudelit 30) tabletiga .

Blister:

28, 30 või 90 õhukese polümeerikattega tabletti OPA/Al/PVC//Al blistrites.

Wakix 4,5 mg

Saadaval pakendites, mis sisaldavad 2 blistrit 14 tabletiga või 2 blistrit 15 tabletiga.

Wakix 18 mg

Saadaval pakendites, mis sisaldavad 2 blistrit 14 tabletiga; 2 blistrit 15 tabletiga või 6 blistrit 15 tabletiga.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Erinõuded puuduvad.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Bioprojet Pharma 115, rue d’Aboukir 75002 Paris Prantsusmaa Tel: +33 (0) 147 036 633 Faks: +33 (0) 147 036 630 E-post: See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/15/1068/001-009

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 31.03.2016 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 17.12.2020

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave on Euroopa Ravimiameti kodulehel http://www.ema.europa.eu.

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAVA(D) TOOTJA(D)

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAVAD TOOTJAD

Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutavate tootjate nimi ja aadress

Pudel:

Wakix 18 mg Athena IPS ZI N°2 de Prouvy-Rouvignies 1 rue Nungesser 59121 Prouvy Prantsusmaa Wakix 4,5 mg Patheon France 40 Boulevard de Champaret 38300 Bourgoin-Jallieu Prantsusmaa

Blister

Patheon France 40 Boulevard de Champaret 38300 Bourgoin-Jallieu Prantsusmaa

Ravimi trükitud pakendi infolehel peab olema vastava ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava tootja nimi ja aadress.

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

Retseptiravim. Piiratud tingimustel väljastatav retseptiravim (vt I lisa: Ravimi omaduste kokkuvõte, lõik 4.2).

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

• Perioodilised ohutusaruanded

Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi 2001/83/EÜ artikli 107c punkti 7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis.

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

• Riskijuhtimiskava

Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa taotluse moodulis 1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele.

Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada:

• Euroopa Ravimiameti nõudel;
• kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt mõjutada riski/kasu suhet, või kui saavutatakse oluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk.

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

KARP (HPDE PUDEL)

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Wakix 4,5 mg õhukese polümeerikattega tabletid pitolisant

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks tablett sisaldab pitolisantvesinikkloriidi, mis vastab 4,45 mg pitolisandile.

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

30 õhukese polümeerikattega tabletti

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Bioprojet Pharma 115, rue d’Aboukir 75002 Paris Prantsusmaa

12. MÜÜGILOA NUMBER

EU/1/15/1068/001

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Wakix 4,5 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC: SN: NN:

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

KARP (OPA/Al/PVC//Al BLISTER)

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Wakix 4,5 mg õhukese polümeerikattega tabletid pitolisant

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks tablett sisaldab pitolisantvesinikkloriidi, mis vastab 4,45 mg pitolisandile.

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

28 õhukese polümeerikattega tabletti 30 õhukese polümeerikattega tabletti

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Bioprojet Pharma 115, rue d’Aboukir 75002 Paris Prantsusmaa

12. MÜÜGILOA NUMBER

EU/1/15/1068/005 28 õhukese polümeerikattega tabletti EU/1/15/1068/006 30 õhukese polümeerikattega tabletti

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Wakix 4,5 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC: SN: NN:

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL

ETIKETT (HDPE PUDEL)

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE(D)

Wakix 4,5 mg õhukese polümeerikattega tabletid pitolisant suukaudne

2. MANUSTAMISVIIS

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

Partii number

5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI

30 tabletti

6. MUU

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTER- VÕI RIBAPAKENDIL

(OPA/Al/PVC//Al BLISTER)

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Wakix 4,5 mg õhukese polümeerikattega tabletid pitolisant

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

Bioprojet Pharma

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. MUU

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

VÄLISPAKEND (HDPE PUDEL)

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Wakix 18 mg õhukese polümeerikattega tabletid pitolisant

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks tablett sisaldab pitolisantvesinikkloriidi, mis vastab 17,8 mg pitolisandile.

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

30 õhukese polümeerikattega tabletti 90 õhukese polümeerikattega tabletti

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Bioprojet Pharma 115, rue d’Aboukir 75002 Paris Prantsusmaa

12. MÜÜGILOA NUMBER

EU/1/15/1068/002 30 õhukese polümeerikattega tabletti EU/1/15/1068/004 90 õhukese polümeerikattega tabletti

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Wakix 18 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC: SN: NN:

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED VÄLISPAKEND (OPA/Al/PVC//Al BLISTER)

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Wakix 18 mg õhukese polümeerikattega tabletid pitolisant

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks tablett sisaldab pitolisantvesinikkloriidi, mis vastab 17,8 mg pitolisandile.

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

28 õhukese polümeerikattega tabletti 30 õhukese polümeerikattega tabletti 90 õhukese polümeerikattega tabletti

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Bioprojet Pharma 115, rue d’Aboukir 75002 Paris Prantsusmaa

12. MÜÜGILOA NUMBER

EU/1/15/1068/007 28 õhukese polümeerikattega tabletti EU/1/15/1068/008 30 õhukese polümeerikattega tabletti EU/1/15/1068/009 90 õhukese polümeerikattega tabletti

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Wakix 18 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC: SN: NN:

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

90 (3 x 30) TABLETTI MITMIKPAKENDI SISEPAKEND –- ILMA SINISE RAAMITA

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Wakix 18 mg õhukese polümeerikattega tabletid pitolisant

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks tablett sisaldab pitolisantvesinikkloriidi, mis vastab 17,8 mg pitolisandile.

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

30 õhukese polümeerikattega tabletti. Mitmikpakendi osa, mitte eraldi müümiseks.

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Bioprojet Pharma 115, rue d’Aboukir 75002 Paris Prantsusmaa

12. MÜÜGILOA NUMBER

EU/1/15/1068/003 90 õhukese polümeerikattega tabletti (3 pudelit 30)

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Wakix 18 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

90 (3 x 30) TABLETTI MITMIKPAKENDI VÄLISSILT – KEERATUD LÄBIPAISTVASSE FOOLIUMISSE – KOOS SINISE RAAMIGA

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Wakix 18 mg õhukese polümeerikattega tabletid pitolisant

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks tablett sisaldab pitolisantvesinikkloriidi, mis vastab 17,8 mg pitolisandile.

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Mitmikpakend: 90 (3 pudelit 30) õhukese polümeerikattega tabletti

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Bioprojet Pharma 115, rue d’Aboukir 75002 Paris Prantsusmaa

12. MÜÜGILOA NUMBER

EU/1/15/1068/003 90 õhukese polümeerikattega tabletti (3 pudelit 30)

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Wakix 18 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC: SN: NN:

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL

ETIKETT (HDPE PUDEL)

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE(D)

Wakix 18 mg õhukese polümeerikattega tabletid pitolisant suukaudne

2. MANUSTAMISVIIS

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI

30 tabletti 90 tabletti

6. MUU

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTER- VÕI RIBAPAKENDIL

(OPA/Al/PVC//Al BLISTER)

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Wakix 18 mg õhukese polümeerikattega tabletid pitolisant

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

Bioprojet Pharma

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. MUU