RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

Käesoleva ravimi suhtes kohaldatakse täiendavat järelevalvet, mis võimaldab kiiresti tuvastada uut ohutusteavet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest. Kõrvaltoimetest teavitamise kohta vt lõik 4.8.

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Waylivra 285 mg süstelahus süstlis

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks ml sisaldab 200 mg naatriumvolanesorseeni, mis vastab 190 mg volanesorseenile.

Üks üheannuseline süstel sisaldab 285 mg volanesorseeni 1,5 ml lahuses.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Süstelahus (süstevedelik). Selge, värvitu kuni kergelt kollane lahus, mille pH on ligikaudu 8 ja osmolaalsus 363...485 mOsm/kg.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Waylivra on näidustatud täiendavaks raviks lisaks dieedile geeniuuringuga kinnitatud perekondliku külomikroneemia sündroomi ja suure pankreatiidiriskiga täiskasvanud patsientidele, kellel dieedi ja triglütseriidide sisaldust vähendava raviga ei ole saavutatud piisavat ravivastust.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Ravi peab alustama ja jälgima perekondliku külomikroneemia sündroomiga patsientide ravis kogenud arst. Enne Waylivraga ravi alustamist tuleb välistada hüpertriglütserideemia sekundaarsed põhjused (nt ravile allumatu diabeet, hüpotüreoidism) või neid asjakohaselt ravida.

Soovitatav algannus on 285 mg/1,5 ml subkutaanse süstena üks kord nädalas kolme kuu jooksul. Pärast kolmandat kuud tuleb annustamise sagedust vähendada 285 milligrammini iga kahe nädala järel.

Kuid patsientidel, kellel on pärast kolm kuud 285 mg volanesorseeni üks kord nädalas manustamist seerumi triglütseriidide sisaldus vähenenud vähem kui 25% või kellel ei õnnestu saavutada seerumi triglütseriidide väiksemat sisaldust kui 22,6 mmol/l, tuleb ravi lõpetada.

Kui pärast kuuekuulist ravi volanesorseeniga ei ole seerumi triglütseriidide sisaldus kogenud raviarsti hinnangul piisavalt vähenenud, võib tingimusel, et trombotsüütide arv on normivahemikus, kaaluda 285 mg annuse manustamissageduse suurendamist ühe korrani nädalas. Kui pärast üheksandat ravikuud ei ole üks kord nädalas manustatud 285 mg volanesorseeni triglütseriidide sisaldust oluliselt vähendanud, tuleb patsiendi annus uuesti tiitrida 285 mg-le iga kahe nädala järel.

Patsiente tuleb juhendada süsti tegema arsti määratud manustamissagedusega, iga kord samal nädalapäeval.

Patsiendile tuleb öelda, et kui annus jääb manustamata ja ta märkab seda 48 tunni jooksul, tuleb manustamata jäänud annus süstida niipea kui võimalik. Kui seda ei ole 48 tunni jooksul märgatud, siis tuleb annus vahele jätta ja teha järgmine süst planeeritud ajal.

Trombotsüütide arvu jälgimine ja annuse kohandamine

Enne ravi alustamist tuleb määrata trombotsüütide arv. Kui trombotsüütide arv on alla 140 x 109/l, tuleb ligikaudu ühe nädala pärast teha uus analüüs. Kui trombotsüütide arv on ka teisel analüüsil alla 140 x 109/l, ei tohi ravi Waylivraga alustada (vt lõik 4.3).

Sõltuvalt trombotsüütide arvust, tuleb pärast ravi alustamist patsientidel seda kontrollida vähemalt iga kahe nädala tagant.

Ravi ja jälgimine tuleb korraldada tabelis 1 antud laboratoorsete väärtuste järgi.

Iga patsiendi puhul, kelle ravi raske trombotsütopeenia tõttu katkestatakse või lõpetatakse, tuleb siis, kui trombotsüütide arv taastub väärtuseni ≥ 100 x 109/l, ravi taasalustamisega kaasnevat kasu ja riski hoolikalt kaaluda. Ravi katkestanud patsientide suhtes tuleb enne ravi jätkamist konsulteerida hematoloogiga.

Tabel 1. Jälgimis- ja ravisoovitused Waylivra kasutamisel Trombotsüütide arv (x 109/l) Jälgimissagedus Normaalne (≥ 140) Iga 2 nädala järel 100 kuni 139 Iga 2 nädala järel Iga nädal 75 kuni 99 Iga nädal 50 kuni 74a Iga 2…3 päeva järel Vähem kui 50a, b Iga päev a Soovitused trombotsüütide agregatsiooni inhibiitorite / mittesteroidsete põletikuvastaste ravimite (MSPVR) / antikoagulantide kasutamise kohta vt lõik 4.4. b Volanesorseenravi võimaliku jätkamise kasu ja riskide hindamiseks tuleb konsulteerida hematoloogiga. Patsientide erirühmad Eakad Eakatel ei ole algannuse kohandamine vajalik. Kliinilisi andmeid 65-aastaste ja vanemate patsientide kohta on piiratud hulgal (vt lõigud 5.1 ja 5.2). Neerukahjustus Kerge kuni keskmise neerukahjustusega patsientidel ei ole algannuse kohandamine vajalik. Ohutus ja efektiivsus raske neerukahjustusega patsientidel ei ole tõestatud ja neid patsiente tuleb hoolikalt jälgida.

Maksakahjustus Seda ravimpreparaati ei ole maksakahjustusega patsientidel uuritud. Ravimpreparaat ei metaboliseeru maksas tsütokroom P450 ensüümisüsteemi vahendusel, seetõttu on ebatõenäoline, et maksakahjustusega patsiendid vajaksid annuse kohandamist.

Lapsed Selle ravimpreparaadi ohutus ja efektiivsus lastel ja noorukitel vanuses alla 18 aasta ei ole veel tõestatud. Andmed puuduvad.

Manustamisviis

Ravim on mõeldud ainult subkutaanseks kasutamiseks. Seda ei tohi manustada intramuskulaarselt ega intravenoosselt.

Iga süstel on ette nähtud ainult ühekordseks kasutamiseks.

Enne manustamist tuleb Waylivrat visuaalselt kontrollida. Lahus peab olema selge ja värvitu kuni kergelt kollane. Kui lahus on hägune või sisaldab nähtavaid osakesi, ei tohi seda süstida ja ravimpreparaat tuleb apteeki tagastada.

Esimene süstimine, mille teeb patsient või hooldaja, peab toimuma sobiva kvalifikatsiooniga tervishoiutöötaja juhendamisel. Patsiente ja/või hooldajaid tuleb õpetada ravimpreparaati manustama pakendi infolehes kirjeldatud juhiste järgi.

Enne süstimist tuleb süstlil lasta soojeneda toatemperatuurini. See tuleb vähemalt 30 minutit enne kasutamist külmkapist (2 °C...8 °C) välja võtta. Muid soojendamismeetodeid ei tohi kasutada. Süstlis olev suur õhumull on normaalne nähtus. Õhumulli ei tohi püüda süstlist väljutada.

Tähtis on süstekohti vahetada. Süstekohad on kõhul, reite ülaosas või õlavarre välisküljel. Kui süstitakse õlavarde, peab süsti tegema teine inimene. Vältida tuleb süstimist vöökohta ja mujale, kus rõivaste tõttu võib tekkida surve või hõõrdumine. Ravimpreparaati ei tohi süstida tätoveeringutesse, sünnimärkidesse, verevalumitesse, lööbega kaetud nahale ega piirkondadesse, kus nahk on valulik, punetav, kõvenenud, verevalumites, kahjustatud, põlenud või põletikus.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

Krooniline või seletamatu trombotsütopeenia. Ravi ei tohi alustada trombotsütopeeniaga (trombotsüütide arv < 140 x 109/l) patsientidel.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Trombotsütopeenia

Perekondliku külomikroneemia sündroomiga patsientidel on Waylivrat väga sageli seostatud trombotsüütide arvu vähenemisega, mille tagajärjel võib tekkida trombotsütopeenia (vt lõik 4.8). Väiksema kehakaaluga (alla 70 kg) patsientidel võib ravi ajal selle ravimpreparaadiga olla suurem kalduvus trombotsütopeenia tekkeks. Perekondliku külomikroneemia sündroomiga patsientide ravi ajal selle ravimpreparaadiga on tähtis hoolikas jälgimine trombotsütopeenia suhtes (vt lõik 4.2). Jälgimissageduse kohandamise ja annustamise soovitused on esitatud tabelis 1 (vt lõik 4.2).

Kui trombotsüütide arv on < 75 x 109/l, tuleb kaaluda trombotsüütide agregatsiooni inhibiitorite / MSPVA-de / antikoagulantide kasutamise katkestamist. Kui trombotsüütide arv on < 50 x 109/l, tuleb ravi nimetatud ravimpreparaatidega katkestada (vt lõik 4.5).

Patsiente tuleb juhendada, et nad teataksid kohe oma arstile, kui tekivad mis tahes veritsusnähud. Need võivad olla petehhiad, spontaansed verevalumid, subkonjunktivaalne veritsus või muu ebaharilik veritsus (sealhulgas ninaverejooksud, igemete veritsus, veri väljaheites või ebatavaliselt tugev menstruaalveritsus), kaela jäikus, ebatüüpiline tugev peavalu või mis tahes pikaajaline veritsus.

LDL-kolesterooli sisaldus Ravi ajal Waylivraga võib LDL-kolesterooli sisaldus suureneda, aga jääb tavaliselt normivahemikku.

Renaalne toksilisus Pärast volanesorseeni ja muude subkutaanselt ja intravenoosselt manustatavate antisenss- oligonukleotiidide manustamist on täheldatud renaalset toksilisust. Nefrotoksilisuse avastamiseks on soovitatav iga kolme kuu tagant teha tavaline uriini ribaanalüüs. Kui analüüsi vastus on positiivne, tuleb neerufunktsiooni põhjalikumalt hinnata, sealhulgas määrata kreatiniini sisaldus seerumis, koguda proteinuuria kvantitatiivseks määramiseks 24 tunni uriin ja hinnata kreatiniini kliirensit. Kui tuvastatakse proteinuuria ≥ 500 mg/d või kui tuvastatakse seerumi kreatiniinisisalduse suurenemine ≥ 0,3 mg/dl (26,5 mcmol/l), s.t üle normivahemiku ülempiiri (ULN), või kui hinnanguline kreatiniini kliirens on CKD-EPI valemi järgi ≤ 30 ml/min/1,73 m2, tuleb ravi lõpetada. Ravi tuleb lõpetada ka siis, kui enne eelnevaid kinnitavaid uuringuid ilmnevad ükskõik millised neerukahjustuse kliinilised sümptomid või nähud.

Hepatotoksilisus Pärast muude subkutaanselt ja intravenoosselt manustatavate antisenss-oligonukleotiidide manustamist on täheldatud maksaensüümide sisalduse suurenemist. Hepatotoksilisuse avastamiseks tuleb iga kolme kuu tagant määrata seerumis maksaensüümide ja bilirubiini sisaldus. Kui ALAT või ASAT sisaldus on üks kord > 8 x ULN või püsivalt (≥ 2 nädalat) > 5 x ULN, või kui ALAT või ASAT sisaldus on suurenenud vähem, aga sellega kaasneb üldbilirubiini sisalduse suurenemine > 2 x ULN või INR > 1,5, tuleb ravi lõpetada. Ravi tuleb lõpetada ka siis, kui ilmnevad ükskõik millised maksakahjustuse või hepatiidi kliinilised sümptomid või nähud.

Immunogeensus ja põletik Ei leitud tõendeid, et ravimivastaste antikehade olemasolu muudaks ravimi ohutusprofiili või kliinilist ravivastust. Kui kahtlustate kliiniliselt olulise toimega ravimivastaste antikehade moodustumist, võtke antikehade analüüsimiseks ühendust müügiloa hoidjaga.

Põletiku hindamiseks tuleb iga kolme kuu tagant määrata erütrotsüütide settekiirus (ingl ESR).

Naatriumisisaldus Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi 285 mg annuses, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Koostoimeid ei ole uuritud.

Kliiniliselt olulised farmakokineetilised koostoimed volanesorseeni ja tsütokroom P450 (CYP) ensüümide substraatide, indutseerijate ja inhibiitorite ning ravimi transportvalkude vahel eeldatavasti puuduvad. Ei ole teada, kas volanesorseenist tingitud triglütseriidide sisalduse vähenemine ja sellele potentsiaalselt järgnev põletiku nõrgenemine põhjustab CYP ensüümide ekspressiooni normaliseerumist.

Kliinilistes uuringutes on seda ravimpreparaati kasutatud kombinatsioonis fibraatide ja kalaõlidega ning see ei avaldanud ravimpreparaadi farmakodünaamikale ega farmakokineetikale mingit mõju. Ravimite omavahelise koostoimega seotud kõrvaltoimeid kliinilise programmi jooksul ei registreeritud, kuid see põhineb piiratud andmetel.

Selle ravimpreparaadi ja alkoholi või teadaolevalt hepatotoksilisust põhjustada võivate ravimite (nt paratsetamool) koosmanustamise mõju ei ole teada. Kui tekivad hepatotoksilisuse nähud ja sümptomid, tuleb hepatotoksilise ravimpreparaadi kasutamine katkestada.

Tromboosivastased ained ja ravimpreparaadid, mis võivad trombotsüütide arvu vähendada Ei ole teada, kas veritsusrisk suureneb, kui kasutada samal ajal volanesorseeni ja tromboosivastaseid aineid või ravimpreparaate, mis võivad vähendada trombotsüütide arvu või mõjutada trombotsüütide funktsiooni. Kui trombotsüütide arv on < 75 x 109/l, tuleb kaaluda trombotsüütide agregatsiooni inhibiitorite / MSPVA-de / antikoagulantide kasutamise katkestamist, ja kui trombotsüütide arv on < 50 x 109/l, tuleb ravi nende ravimpreparaatidega lõpetada (vt lõik 4.4).

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus Volanesorseeni kasutamise kohta rasedatel andmed puuduvad.

Loomkatsed ei näita otsest või kaudset kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3).

Ettevaatusena on parem vältida selle ravimpreparaadi kasutamist raseduse ajal.

Imetamine Mittekliinilistes katsetes oli volanesorseeni sisaldus lakteerivate hiirte piimas väga väike. Olemasolevad farmakodünaamilised/toksikoloogilised andmed loomadel on näidanud, et volanesorseen eritub piima väga väikestes kogustes (vt lõik 5.3). Kuna selle ravimpreparaadi suukaudne biosaadavus on halb, peetakse ebatõenäoliseks, et väike kontsentratsioon piimas põhjustaks imetamisel süsteemset ekspositsiooni.

Ei ole teada, kas volanesorseen või selle metaboliidid erituvad rinnapiima.

Riski vastsündinutele/imikutele ei saa välistada.

Rinnaga toitmise katkestamine või ravi katkestamine/jätkamine tuleb otsustada, arvestades imetamise kasu lapsele ja ravi kasu naisele.

Fertiilsus Puuduvad kliinilised andmed selle ravimpreparaadi toime kohta inimese fertiilsusele. Volanesorseen ei mõjutanud hiirte viljakust.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Volanesorseen ei mõjuta või mõjutab ebaoluliselt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte Perekondliku külomikroneemia sündroomiga patsientidel tehtud kliinilistes uuringutes ravi ajal kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimed olid trombotsüütide arvu vähenemine, mis ilmnes 29%-l patsientidest, trombotsütopeenia, mis ilmnes 21%-l (vt lõik 4.4) ja süstekoha reaktsioonid, mis ilmnesid 82%-l patsientidest põhiuuringutes.

Kõrvaltoimete loetelu tabelina Tabelis 2 on esitatud kõrvaltoimed, mis esinesid III faasi kliinilistes uuringutes volanesorseeni subkutaansel manustamisel perekondliku külomikroneemia sündroomiga patsientidele.

Kõrvaltoimete esinemissagedus on määratletud järgmise konventsiooni alusel: väga sage (≥ 1/10); sage (≥ 1/100 kuni < 1/10); aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100); harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000); väga

harv (< 1/10 000); teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Igas esinemissageduse rühmas on kõrvaltoimed loetletud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Tabel 2: Perekondliku külomikroneemia sündroomiga patsientidel tehtud kliinilistes uuringutes avaldunud kõrvaltoimed (N = 87) Organsüsteemi klass Väga sage Sage

Vere ja lümfisüsteemi Trombotsütopeenia Leukopeenia häired Lümfopeenia Immuunsüsteemi häired Immunisatsioonireaktsioon Ainevahetus- ja Suhkurtõbi toitumishäired Psühhiaatrilised häired Unetus Närvisüsteemi häired Peavalu Sünkoop Silma kahjustused Konjunktiivi hemorraagia Vaskulaarsed häired Hüpertensioon Respiratoorsed, rindkere ja Düspnoe mediastiinumi häired Neelu turse Seedetrakti häired Iiveldus Naha ja nahaaluskoe Erüteem kahjustused Kihelus

Organsüsteemi klass Väga sage Sage

Lihaste, luustiku ja sidekoe Müalgia Artralgia kahjustused Jäsemevalu Neerude ja kuseteede Hematuuria häired Proteinuuria Üldised häired ja Erüteem süstekohas Hematoom süstekohas manustamiskoha Valu süstekohas Asteenia reaktsioonid Turse süstekohas Väsimus Uuringud Trombotsüütide arvu vähenemine Hemoglobiinisisalduse

Organsüsteemi klass Väga sage Sage

Vigastus, mürgistus ja Põrutus protseduuri tüsistused

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Trombotsütopeenia Perekondliku külomikroneemia sündroomiga patsientidel tehtud III faasi põhiuuringus (uuring APPROACH) täheldati trombotsüütide arvu kinnitatud vähenemist alla normaalse väärtuse (140 x 109/l) 75%-l volanesorseeniga ravitud perekondliku külomikroneemia sündroomiga patsientidest ja 24%-l platseebot saanud patsientidest; kinnitatud vähenemist alla 100 x 109/l täheldati 47%-l volanesorseeniga ravitud patsientidest ja mitte ühelgi platseebot saanud patsientidest. Uuringus APPROACH oli trombotsüütide arvu tõttu ravi katkestanud 5 patsiendi hulgas 2 patsienti trombotsüütide arvuga < 25 x 109/l ja 3 patsienti trombotsüütide arvuga 50...75 x 109/l. Samuti leiti selles uuringus, et trombotsüütide arvu vähenemist täheldati vastavalt 11 patsiendil (33%-l) võrreldes 1-ga (3%-l) ning trombotsütopeeniat 4 patsiendil (12%-l) võrreldes mitte ühegagi, keda raviti volanesorseeniga võrreldes platseeboga.

Avatud jätku-uuringus (CS7) täheldati trombotsüütide arvu kinnitatud vähenemist alla normaalse väärtuse (140 x 109/l) kokku 52 patsiendil (79%-l), sealhulgas 37 patsiendil (74%-l) eelnevalt ravimata patsientide rühmas. Kinnitatud vähenemist alla 100 x 109/l täheldati kokku 33 patsiendil (50%-l), sealhulgas 24 patsiendil (48%-l) eelnevalt ravimata patsientide rühmas. Avatud jätku-uuringus katkestas 11 patsienti uuringu trombotsütopeenia ja trombotsüütidega seotud juhtumite tõttu. Ühelgi neist patsientidest ei tekkinud suuremat verejooksu ja kõigil patsientidel taastus normaalne trombotsüütide arv pärast ravimi kasutamise lõpetamist ning glükokortikosteroidide manustamist, kui selleks oli meditsiiniline näidustus. Selles avatud jätku-uuringus täheldati trombotsüütide arvu vähenemist 16 patsiendil (24%-l) ja trombotsütopeeniat 14 patsiendil (21%-l).

Uuringute APPROACH ja CS7 ühendatud andmete kohaselt täheldati trombotsüütide arvu vähenemist 25 patsiendil (29%-l) ja trombotsütopeeniat 18 patsiendil (21%-l).

Immunogeensus III faasi kliinilistes uuringutes (CS16 ja APPROACH) olid 6-kuulise ja 12-kuulise volanesorseenravi ajal vastavalt 16% ja 33% patsientide analüüsid ravimivastaste antikehade suhtes positiivsed. Ei leitud tõendeid, et ravimivastaste antikehade olemasolu muudaks ravimi ohutusprofiili või kliinilist ravivastust, kuid see põhineb piiratud hulgal pikaajalistel andmetel (vt lõik 4.4).

Süstekoha reaktsioonid Süstekoha reaktsioone (määratletud kui kauem kui 2 päeva püsivad mis tahes lokaalsed nahareaktsioonid süstekohas) tekkis uuringus APPROACH 79%-l ja selle avatud jätku-uuringus (CS7) 81%-l volanesorseeniga ravitud patsientidest. Süstekoha reaktsioone ilmnes mõlemas uuringus kokku 80%-l volanesorseeniga ravitud patsientidest. Need lokaalsed reaktsioonid olid enamasti kergekujulised ja tüüpilised nähud olid üks või mitu järgmistest: erüteem, valu, kihelus või lokaalne turse. Uuringus APPROACH ei tekkinud süstekoha reaktsioonid kõigi süstide korral. Süstekoha reaktsiooni tõttu katkestas uuringus osalemise 1 patsient uuringus APPROACH ja 1 patsient avatud jätku-uuringus (CS7).

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu.

4.9 Üleannustamine

Kliiniline kogemus selle ravimpreparaadi üleannustamisega puudub. Üleannustamise korral tuleb patsiente hoolikalt jälgida ja kasutada sobivat toetavat ravi. Üleannustamise sümptomid piirduvad eeldatavasti üldsümptomite ja süstekoha reaktsioonidega.

Kuna volanesorseen jaotub kiiresti rakkudesse, ei ole hemodialüüsist tõenäoliselt kasu.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: lipiidisisaldust muutvad ained, teised lipiidisisaldust muutvad ained, ATC-kood: C10AX18

Toimemehhanism

Volanesorseen on antisenss-oligonukleotiid, mis on välja töötatud inhibeerima teadaolevalt nii triglütseriidide metabolismi kui ka külomikronite ja teiste triglütseriidirikaste lipoproteiinide hepaatilist kliirensit reguleeriva valgu ApoC-III moodustumist. Volanesorseeni selektiivne seondumine ApoC-III informatsiooniribonukleiinhappega (mRNA) 3′-otsa transleerimata alas põhiasendis 489-508 põhjustab mRNA degradatsiooni. Seondumine takistab valgu ApoC-III translatsiooni, kõrvaldades sellega triglütseriidide kliirensi inhibiitori ja võimaldades metabolismi LPL-sõltumatu raja kaudu.

Farmakodünaamilised toimed

Waylivra toime lipiidide näitajatele Perekondliku külomikroneemia sündroomiga patsientidega korraldatud III faasi kliinilises uuringus APPROACH vähendas Waylivra paastujärgset triglütseriidide, üldkolesterooli, mitte-HDL-kolesterooli, ApoC-III, ApoB-48 ja triglütseriidide sisaldust külomikronites ning suurendas LDL-kolesterooli, HDL-kolesterooli ja ApoB sisaldust (vt tabel 3).

Tabel 3. Keskmised lipiidide parameetrite algväärtused ja protsentuaalne muutus 3. kuuks võrreldes algväärtustega Lipiidide parameetrid Volanesorseen (ApoC-III, ApoB, 285 mg ApoB-48: g/l; kolesterool, (N = 33) triglütseriidid: mmol/l) Algväärtused Muutuse % Algväärtused Muutuse % Triglütseriidid 24,3 +24% 25,6 -72% Üldkolesterool 7,3 +13% 7,6 -39% LDL-kolesterool 0,72 +7% 0,73 +139% HDL-kolesterool 0,43 +5% 0,44 +45% Mitte-HDL-kolesterool 6,9 +14% 7,1 -45% ApoC-III 0,29 +6% 0,31 -84% ApoB 0,69 +2% 0,65 +20% ApoB-48 0,09 +16% 0,11 -75% Triglütseriidid külomikronites

Südame elektrofüsioloogia Ravimi kontsentratsiooni juures, mis oli 4,1 korda suurem kui ravimi suurim plasmakontsentratsioon (C ) maksimaalse soovitatava annuse (285 mg subkutaanse süstena) kasutamisel, ei pikendanud max volanesorseen südame löögisagedusega korrigeeritud QT (QTc) intervalli. Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Perekondliku külomikroneemia sündroomiga patsientidega korraldatud uuring APPROACH Uuring APPROACH on randomiseeritud topeltpime platseebokontrolliga 52-nädalane mitmekeskuseline kliiniline uuring 66 perekondliku külomikroneemia sündroomiga patsiendiga subkutaanse süstena manustatud 285 mg volanesorseeni hindamiseks (33 patsienti volanesorseenirühmas, 33 platseeborühmas). Peamised kaasamiskriteeriumid olid perekondliku külomikroneemia sündroomi diagnoosi (I tüüpi hüperlipoproteineemia) kombinatsioon külomikroneemia anamneesiga, mida tõendas dokumenteeritud piimjas seerum või dokumenteeritud paastujärgne triglütseriidide väärtus ≥ 880 mg/dl. Perekondliku külomikroneemia sündroomi diagnoosimiseks oli nõutav vähemalt üks dokumenteeritud tingimus järgmistest: a) kinnitatud homosügoot, ühendheterosügoot või kaksikheterosügoot teadaolevate funktsioonikaoga mutatsioonidega I tüüpi põhjustavates geenides (näiteks LPL, APOC2, GPIHBP1 või LMF1); b) plasma LPL-i aktiivsus pärast hepariini manustamist ≤ 20% normaalsest. Uuringusse ei kaasatud patsiente, kes olid kahe aasta jooksul enne sõelumist võtnud Glyberat.

12-kuulise uuringuravi tegi volanesorseenirühmas lõpuni 19 patsienti 33-st. 13 patsienti vajasid annuse kohandamist / uuringuravi pausi. 13-st patsiendist 5 tegid manustamispausi, 5 vajasid annuse kohandamist ja 3 nii manustamispausi kui ka annuse kohandamist.

Keskmine vanus oli 46 aastat (vahemik 20...75 aastat; 5 patsienti vanuses ≥ 65 aastat); 45% olid mehed; 80% valged, 17% asiaadid ja 3% muudest rassidest. Keskmine kehamassiindeks oli 25 kg/m2. 76%-l patsientidest oli anamneesis dokumenteeritud äge pankreatiit, 15%-l patsientidest oli anamneesis diabeet; 21%-l patsientidest oli anamneesis dokumenteeritud võrkkesta lipeemia ja 23%-l patsientidest olid anamneesis dokumenteeritud eruptiivsed ksantoomid. Mediaanvanus diagnoosimisel oli 27 aastat; 23%-l puudus teadaolev perekondliku külomikroneemia sündroomi põhjustav geneetiline mutatsioon.

Uuringuga liitumisel kasutas 55% patsientidest lipiididesisaldust vähendavaid ravimeid (48% võtsid fibraate, 29% kalaõli, 20% HMG-CoA reduktaasi inhibiitoreid), 27% kasutasid valuvaigisteid, 20% trombotsüütide agregatsiooni inhibiitoreid ja 14% toidulisandeid. Lipiididesisaldust vähendavat foonravi uuringu ajaks ei muudetud. 4 nädalat enne sõelumist ja uuringu ajal oli patsientidele plasma afereesi tegemine keelatud; 11% patsientidest oli eelnevalt, keskmiselt 8 aastat enne uuringuga liitumist, saanud lipoproteiinlipaasi defitsiidi tõttu geeniteraapiat (s.t alipogeentiparvovekki). Pärast sissejuhatava perioodi 6-nädalast dieeti oli uuringueelne keskmine paastujärgne triglütseriidide sisaldus 2209 mg/dl (25,0 mmol/l). Uuringu ajal kinnistati dieedijärgimust ja alkoholitarbimise piiramist korrapäraste nõustamisseanssidega.

Efektiivsuse esmase tulemusnäitaja osas (määratletud kui protsentuaalne muutus paastujärgses triglütseriidide sisalduses 3. kuuks võrreldes uuringueelsete väärtustega) saavutati Waylivraga statistiliselt oluline triglütseriidide sisalduse vähenemine võrreldes platseeboga; lisaks näitas post hoc analüüs 52-nädalasel raviperioodil pankreatiidi väiksemat esinemissagedust (tabel 4).

Volanesorseeni ja platseebo ravierinevus efektiivsuse esmase tulemusnäitaja, keskmise paastujärgse triglütseriidide sisalduse protsentuaalse muutuse osas oli -94% (95% CI: -122% -67%; p ˂ 0,0001), kusjuures volanesorseeni saanud patsientidel registreeriti triglütseriidide sisalduse vähenemine võrreldes uuringueelsete näitajatega: -77% (95% CI: -97, -56) ja platseebot saanud patsientidel triglütseriidide sisalduse suurenemine võrreldes uuringueelsete näitajatega: 18% (95% CI: -4; 39) (tabel 4).

Tabel 4. Paastujärgse triglütseriidide sisalduse keskmine muutus 3. kuul võrreldes uuringueelsete näitajatega III faasi platseebokontrolliga uuringus perekondliku külomikroneemia sündroomiga patsientidel (APPROACH) Vähimruutude keskmine protsentuaalne +18% (-4; 39) -77% (-97; -56) -94%* (-122; -67) muutus (95% usaldusintervall) Vähimruutude keskmine absoluutne muutus +92 (-301; +486) mg/dl (95% +1 (-3, +5) mmol/l usaldusintervall) mg/dl või mmol/l * p-väärtus < 0,0001 (efektiivsuse esmane tulemusnäitaja) Erinevus = vähimruutude keskmine [muutuse % volanesorseeniga – muutuse % platseeboga] (ANCOVA mudel) Vähenemine algas kiiresti, erinevus platseeborühmast ilmnes juba neljandal nädalal, maksimaalne ravivastus 12. nädalal; kliiniliselt ja statistiliselt oluline triglütseriidide sisalduse vähenemine püsis 52 nädala jooksul (joonis 1). Volanesorseeni- ja platseeborühmas oli paastujärgse triglütseriidide sisalduse keskmine protsentuaalne muutus 3., 6. ja 12. kuul oluliselt erinev; volanesorseenirühma arvati ka patsiendid, kes 52-nädalase uuringu jooksul kõiki annuseid ei manustanud, aga tulid tagasi hindamisteks. Stratifikatsioonitegurid nagu samaaegne oomega-3-rasvhapete või fibraatide kasutamine/mittekasutamine ravitoimes olulisi erinevusi ei põhjustanud. Joonis 1. Paastujärgse triglütseriidide sisalduse vähimruutude keskmine muutus III faasi uuringus perekondliku külomikroneemia sündroomiga patsientidel (APPROACH)

Esitatud on saadud andmetel põhinev paastujärgse triglütseriidide sisalduse vähimruutude keskmine protsentuaalne muutus võrreldes uuringueelsete näitajatega. Erinevus = vähimruutude keskmine [muutuse % volanesorseeniga – muutuse % platseeboga] (ANCOVA mudel) ANCOVA mudelist saadud p-väärtus < 0,0001 3. kuul (efektiivsuse esmane tulemusnäitaja), 6. kuul ja 12. kuul.

Triglütseriidide sisalduse muutuste efektiivsuse lisatulemused on esitatud tabelis 5. Enamikul volanesorseeni saanud patsientidest oli triglütseriidide sisalduse vähenemine kliiniliselt oluline.

Tabel 5. Triglütseriidide sisalduse muutuste lisatulemused uuringus APPROACH (esmane tulemusnäitaja 3. kuul) Parameeter 3. kuula (N = 31) (N = 30) Patsientide protsentb, kellel 10% 77% paastujärgne plasma triglütseriidide sisaldus oli < 750 mg/dl (8,5 mmol/l)* Patsientide protsentc, kellel 9% 88% paastujärgne triglütseriidide sisaldus vähenes ≥ 40%**

a 3. kuu tulemusnäitaja määratleti kui 12. nädalal (78. päev) ja 13. nädalal (85. päev) määratud paastujärgse sisalduse keskmine. Kui 1. visiiti ei olnud tehtud, kasutati tulemusnäitajana 2. visiiti. b Protsentarvutuse nimetaja oli kõigi randomiseeritud osalejate üldarv igas ravirühmas, kellel uuringueelne paastujärgne triglütseriidide sisaldus oli ≥ 750 mg/dl (ehk 8,5 mmol/l). c Igas ravirühmas oli protsentarvutuse nimetaja patsientide üldarv. * p-väärtus = 0,0001 ** p-väärtus < 0,0001 P-väärtused logistilisest regressioonmudelist, kus teguritena olid arvestatud ravi, pankreatiidi olemasolu ja samaaegne oomega-3-rasvhapete ja/või fibraatide kasutamine ning ühismuutujana logaritmteisendatud uuringueelne paastujärgne triglütseriidide sisaldus.

Uuringus APPROACH oli volanesorseeniga ravitud patsientidel pankreatiidi esinemissagedus arvuliselt väiksem (33-st patsiendist koosnevas platseeborühmas 3 patsiendil 4 juhtu vs. 33-st patsiendist koosnevas volanesorseenirühmas 1 patsiendil 1 juht).

Retsidiveeruva pankreatiidi anamneesiga (≥ 2 juhtu 1. uuringupäevale eelnenud 5 aasta jooksul) patsientide analüüs näitas, et võrreldes platseebot saanud patsientidega oli volanesorseeniga ravitud patsientidel pankreatiidiepisoode oluliselt vähem (p = 0,0242). Volanesorseenirühma kuulunud 7-st patsiendist, kellel oli eelnenud 5 aasta jooksul olnud 24 tõendatud pankreatiidiepisoodi, ei tekkinud 52-nädalase raviperioodi kestel ühelgi patsiendil pankreatiidiepisoode. Platseeborühma kuulunud 4-st patsiendist, kellel oli eelnenud 5 aasta jooksul olnud 17 tõendatud pankreatiidiepisoodi, tekkis 52-nädalase raviperioodi kestel 3 patsiendil 4 pankreatiidiepisoodi.

Perekondliku külomikroneemia sündroomiga patsientidega korraldatud avatud jätku-uuring

CS7 on mitmekeskuseline avatud III faasi jätku-uuring, mis on kavandatud perekondliku külomikroneemia sündroomiga patsientidele volanesorseeni annustamise ja pikaajalise annustamise ohutuse ja efektiivsuse hindamiseks. Kõik värvatud patsiendid olid osalenud kas uuringus APPROACH, uuringus CS16 või olid uued perekondliku külomikroneemia sündroomiga patsiendid ning olid enne, kui hakkasid saama volanesorseeni 285 mg kas üks kord nädalas või indeksuuringus tuvastatud ohutus- ja talutavusprobleemide tõttu harvem, läbinud sobivushindamised. Selles uuringus on ravi saanud kokku 68 patsienti, sealhulgas 51 eelnevalt ravimata patsienti, 14 uuringus CS6 volanesorseeni saanud patsienti ja 3 uuringus CS16 volanesorseeni saanud patsienti. 50 patsienti tegid manustamispausi, 45 vajasid annuse kohandamist ja 41 vajasid nii manustamispausi kui ka annuse kohandamist.

Andmed uuringust CS7 on esitatud tabelis 6. Paastujärgse triglütseriididesisalduse protsentuaalne muutus avatud uuringu 3. kuuks võrreldes indeksuuringu eelsete väärtustega oli patsientidel APPROACH- ja CS16-volanesorseeni rühmades vastavalt -49,2% ja -64,9%. Paastujärgse triglütseriididesisalduse protsentuaalne muutus avatud uuringu 6. kuuks, 12. kuuks ja 24. kuuks

võrreldes indeksuuringu eelsete väärtustega oli patsientidel APPROACH-volanesorseeni rühmas vastavalt -54,8%, -35,1% ja -50,2%.

Tabel 6. Paastujärgse triglütseriidide sisalduse kokkuvõte [keskmine (SD, SEM), mg/dl] uuringu CS7 kestel (N = 68) Aja- Varem ravi mittesaanute rühm APPROACH-volanesorseen CS16-volanesorseen punkt (avatud uuringu eelne (indeksuuringu eelne (indeksuuringu eelne väärtusa, N = 51) väärtusa, N = 14) väärtusa, N = 3)

Mõõdetud uuringu- Mõõdetud uuringu- tud uuringu n väärtus eelsega n väärtus eelsega n väärtus -eelsega

Uuringu 2641 2288 2341 (1193; eelnea 51 - 14 (1228; - 3 (1524; -

3. kuu 855 -64,9

804 (564; -59,8 1266 (812; -49,2 47 14 3 (651; (9,1;

6. kuu 1215 -43,0

1032 (695; -45,5 1248 (927; -54,8 49 13 3 (610; (19,7;

12. kuu 1670 -35,1 1351 -41,6

1332 (962; -36,3 45 12 (1198; (45,6; 3 (929; (36,3;

15. kuu 1886 -26,5 1422 3,4

1328 (976; -35,6 34 10 (1219; (57,4; 2 (190; (23,3;

18. kuu 1713 -38,4 1170 -24,0

1367 (938; -37,5 27 7 (1122; (32,2; 2 (843; (31,9;

24. kuu -40,5 1826 -50,2 1198 -26,3

1331 (873; 21 (47,4; 5 (1743; (32,2; 2 (1177; (56,0; a Varem ravi mittesaanud patsientide uuringueelsed väärtused saadi avatud uuringust CS7 ning APPROACH-volanesorseeni ja CS16-volanesorseeni rühmade uuringueelsed väärtused saadi vastavatest indeksuuringutest. Eakad Kliinilistesse uuringutesse oli kaasatud 4 perekondliku külomikroneemia sündroomiga 65-aastast patsienti, keda raviti volanesorseeniga randomiseeritud kontrollitud uuringutes (1 patsient II faasi uuringus CS2; 3 patsienti uuringus APPROACH) ning 6 65-aastast ja vanemat patsienti avatud jätku- uuringus (CS7). Nende ja nooremate patsientide vahel ei täheldatud ohutuses ega efektiivsuses mingeid üldisi erinevusi, kuigi andmed selle alarühma kohta on piiratud. Lapsed Euroopa Ravimiamet on peatanud kohustuse esitada volanesorseeniga läbi viidud uuringute tulemused laste ühe või mitme alarühma kohta perekondliku külomikroneemia sündroomi korral (teave lastel kasutamise kohta vt lõik 4.2). Ravimpreparaat on saanud müügiloa tingimusliku heakskiidu alusel. See tähendab, et selle ravimpreparaadi omaduste kohta oodatakse lisatõendeid.

Euroopa Ravimiamet vaatab vähemalt igal aastal läbi ravimpreparaadi kohta saadud uue teabe ja vajadusel ravimi omaduste kokkuvõtet ajakohastatakse.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Pärast subkutaanset süsti saavutatakse volanesorseeni maksimaalne kontsentratsioon plasmas tavaliselt 2...4 tunni jooksul. Volanesorseeni absoluutne biosaadavus pärast ühekordset subkutaanset manustamist on ligikaudu 80% (tõenäoliselt suurem, sest kasutati 0...24 tunni AUC-d ja volanesorseeni poolväärtusaeg on > 2 nädalat).

Pärast perekondliku külomikroneemia sündroomiga patsientidele üks kord nädalas 285 mg manustamist on ravimivastaste antikehade suhtes püsivalt negatiivsetel patsientidel hinnanguline geomeetriline keskmine (variatsioonikoefitsient % geomeetrilisest keskmisest) tasakaalukontsentratsiooni C 8,92 µg/ml (35%), AUC 136 µg*h/ml (38%) ja C 127 ng/ml (58%). Alternatiivset raviskeemi (285 mg volanesorseeni iga kahe nädala järel) kasutades on C ligikaudu 58,0 ng/ml ning C ja AUC samasugused kui üks kord nädalas manustades. Jaotumine Pärast subkutaanset või intravenoosset manustamist jaotus volanesorseen kõigil uuritud liikidel kiiresti ja ulatuslikult kudedesse. Perekondliku külomikroneemia sündroomiga patsientidel on hinnanguline tasakaalukontsentratsiooni jaotusruumala (V ) 330 l. Volanesorseen seondub suures osas inimese plasmavalkudega (> 98%) ja seonduvus ei sõltu kontsentratsioonist. In vitro uuringud näitavad, et volanesorseen ei ole P-glükoproteiini (P-gp), rinnavähi resistentsusvalgu (BCRP), orgaaniliste anioone transportivate polüpeptiidide (OATP1B1, OATP1B3), sapisoolade ekspordipumpade (BSEP), orgaaniliste katioonitransporterite (OCT1, OCT2) ega orgaaniliste anioonitransporterite (OAT1, OAT3) substraat ega inhibiitor. Biotransformatsioon

Volanesorseen ei ole CYP vahendusel toimuva metabolismi substraat ja metaboliseerub kudedes endonukleaaside abil lühemateks oligonukleotiidideks, mis on seejärel eksonukleaaside vahendusel toimuva metabolismi substraatideks. Peamine ringlev komponent on muutumatu volanesorseen.

In vitro uuringud viitavad, et volanesorseen ei ole CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 ega CYP3A4 inhibiitor või CYP1A2, CYP2B6 ega CYP3A4 indutseerija.

Eritumine

Eritumine hõlmab nii kudedes toimuvat ainevahetust kui ka uriiniga eritumist. 24 tunni jooksul pärast manustamist leiti inimese uriinist lähteravimit < 3% subkutaanselt manustatud annusest. Uriinist leitud oligonukleotiididest ligikaudu 26% ja 55% olid vastavalt lähteravim ja 5 kuni 7 aminohappejääki sisaldavad kärbitud ahelaga metaboliidid. Pärast subkutaanset manustamist on lõplik eritumise poolväärtusaeg ligikaudu 2...5 nädalat.

Loomadel oli volanesorseeni eritumine aeglane ja toimus põhiliselt uriiniga, mis peegeldab kiiret plasmakliirensit peamiselt kudedesse. Inimese uriinis tuvastati nii volanesorseeni kui ka lühemaid oligonukletoiidmetaboliite [eelkõige 7 aminohappejääki sisaldavad metaboliidid (moodustunud 3′- deletsioonide või 5′-deletsioonide teel)].

Lineaarsus/mittelineaarsus

Volanesorseeni ühekordsete ja korduvannuste farmakokineetika tervetel vabatahtlikel ja hüpertriglütserideemiaga patsientidel on näidanud, et annusevahemikus 100...400 mg on volanesorseeni C annusega proportsionaalne ja AUC on samas annusevahemikus pisut suurem kui max annusega proportsionaalne. Tasakaalukontsentratsioon saavutati ligikaudu 3 kuud pärast volanesorseeni kasutamise alustamist. Pärast 200...400 mg annuse subkutaanset manustamist üks kord nädalas täheldati C kumuleerumist (7...14-kordset) ja C või AUC suurenes vähe või üldse mitte. trough max 50...100 mg annuse korral täheldati AUC ja C juures mõningast kumuleerumist. Kuna manustatav annus on 285 mg iga kahe nädala järel ehk 142,5 mg nädalas, on korduval manustamisel kliinilistes tingimustes oodata C või AUC vähest suurenemist. Patsientide erirühmad Neerukahjustus Populatsiooni farmakokineetika analüüs viitab, et kerge ja keskmise neerukahjustusel ei ole volanesorseeni süsteemsele ekspositsioonile kliiniliselt olulist mõju. Raske neerukahjustusega patsientide kohta andmed puuduvad. Maksakahjustus Volanesorseeni farmakokineetika maksakahjustusega patsientidel on teadmata. Vanus, sugu, kehakaal ja rass Populatsiooni farmakokineetika analüüsi järgi ei avalda vanus, kehakaal, sugu ega rass volanesorseeni ekspositsioonile kliiniliselt olulist mõju. Andmed > 75 aasta vanuste isikute kohta on piiratud.

Farmakokineetikat mõjutav volanesorseenivastaste antikehade moodustumine

Volanesorseeni siduvate antikehade moodustumine suurendas üldist C väärtust 2...19 korda.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Farmakoloogilise ohutuse, genotoksilisuse, kartsinogeensuse, reproduktsiooni- ja arengutoksilisuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele.

Makaakidega korraldatud korduvannuste uuringutes täheldati annusest ja ajast sõltuvat trombotsüütide arvu vähenemist. Vähenemine toimus järk-järgult ja sõltumatult ega põhjustanud kõrvaltoimeid. Üheksakuulises uuringus täheldati üksikutel ravimiga ravitud ahvidel kliiniliselt oluliste ekspositsioonide juures rasket trombotsütopeeniat, mida on täheldatud ka kliinilistes uuringutes. Trombotsüütide arvu vähenemine ei toimunud järsku ning langes alla 50 000 raku/μl. Pärast ravi lõppu trombotsüütide arv taastus, kuid mõnel ahvil langes pärast ravi taasalustamist uuesti alla 50 000 raku/μl. Ka närilistega korraldatud korduvannuste uuringutes täheldati trombotsüütide arvu vähenemist. Täheldatud trombotsütopeenia tekkemehhanism on praegu teadmata.

Mittekliinilistes uuringutes oli volanesorseeni sisaldus lakteerivate hiirte piimas väga väike. Hiirte piimas oli kontsentratsioon > 800 korda väiksem kui efektiivne kontsentratsioon emaslooma maksakoes. Kuna volanesorseeni suukaudne biosaadavus on halb, peetakse ebatõenäoliseks, et väike kontsentratsioon piimas põhjustaks imetamisel süsteemset ekspositsiooni (vt lõik 4.6).

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Naatriumhüdroksiid (pH reguleerimiseks) Soolhape (pH reguleerimiseks) Süstevesi.

6.2 Sobimatus

Sobivusuuringute puudumise tõttu ei tohi seda ravimpreparaati teiste ravimitega segada.

6.3 Kõlblikkusaeg

5 aastat.

Selle ravimpreparaadi võib külmkapist välja võtta ja hoida originaalpakendis toatemperatuuril (kuni 30 °C) kuni kuus nädalat. Selle kuue nädala jooksul võib seda vajadusel korduvalt külmkappi panna ja toatemperatuurile (kuni 30 °C) jätta. Kui ravimpreparaadi esmakordsest külmkapist väljavõtmisest on möödunud 6 nädalat ja seda ei ole ära kasutatud, tuleb see kohe ära visata.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida külmikus (2 °C...8 °C). Mitte lasta külmuda. Hoida originaalpakendis, valguse ees kaitstult.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Üheannuseline I tüüpi klaasist süstel silikoonitud klorobutüülkummist nõelakatte ja süstlile kinnitatud nõelaga, täidetud 1,5 ml lahuse manustamiseks.

Pakendi suurus on 1 süstel pakendis või hulgipakend, milles on 4 süstlit (4 pakendit, igas 1 süstel).

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Enne manustamist tuleb ravimpreparaati visuaalselt kontrollida. Lahus peab olema selge ja värvitu kuni kergelt kollane. Kui lahus on hägune või sisaldab nähtavaid osakesi, ei tohi seda süstida ja ravim tuleb apteeki tagastada. Kasutage iga süstlit ainult üks kord ja asetage see siis torkekindlasse konteinerisse, mis tuleb vastavalt kohalikele kehtivatelenõuetele kasutuselt kõrvaldada.

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Akcea Therapeutics Ireland Ltd. St. James House 72 Adelaide Road, Dublin 2 D02 Y017 Iirimaa

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/19/1360/001 EU/1/19/1360/002

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 03. mai 2019 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 04. aprill 2025

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: http://www.ema.europa.eu.

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV(AD) TOOTJA(D)

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

E. ERIKOHUSTUSED TINGIMUSLIKU MÜÜGILOA JÄRGSETE MEETMETE TÄITMISEKS

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV(AD) TOOTJA(D)

Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava(te) tootja(te) nimi ja aadress

Almac Pharma Services (Ireland) Ltd Finnabair Industrial Estate Dundalk Co. Louth A91 P9KD Iirimaa

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

Piiratud tingimustel väljastatav retseptiravim (vt I lisa: Ravimi omaduste kokkuvõte, lõik 4.2).

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

• Perioodilised ohutusaruanded

Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi 2001/83/EÜ artikli 107c punkti 7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis. Müügiloa hoidja peab esitama asjaomase ravimi esimese perioodilise ohutusaruande 6 kuu jooksul pärast müügiloa saamist.

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

• Riskijuhtimiskava

Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa taotluse moodulis 1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele.

Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada:

• Euroopa Ravimiameti nõudel; kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt mõjutada riski/kasu suhet, või kui saavutatakse oluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk.
• Riski minimeerimise lisameetmed

Müügiloa hoidja peab igas liikmesriigis enne Waylivra turuletoomist riikliku pädeva asutusega kokku leppima koolituskava sisu ja formaadi, sealhulgas suhtluskanalid, jaotamismeetodid ning kava muud aspektid. Kava eesmärk on anda teavet trombotsütopeenia ja verejooksu riski kohta, anda soovitused trombotsüütide arvu jälgimiseks ja tutvustada üksikasjalikult annustamissageduse kohandamise algoritmi. Igas liikmesriigis, kus Waylivrat turustatakse, tagab müügiloa hoidja kõigile tervishoiutöötajatele, patsientidele ja hooldajatele, kes eeldatavasti hakkavad Waylivrat välja kirjutama, väljastama ja kasutama, järgmise koolituspaketi kättesaadavuse / koolituspaketiga varustatuse:

• arsti koolitusmaterjal;

• patsiendi teabepakett.

• Arsti koolitusmaterjali peab kuuluma: ravimi omaduste kokkuvõte; o juhend tervishoiutöötajatele. o
• Juhend tervishoiutöötajatele sisaldab järgmist põhiteavet: asjakohane teave trombotsütopeenia ja raske verejooksu kohta; o teave patsiendirühma kohta, kellel on suurem trombotsütopeenia ja verejooksu risk (nt o patsiendid, kelle kehakaal on alla 70 kg), ning patsientide kohta, kellele Waylivra on vastunäidustatud (s.t kroonilise või seletamatu trombotsütopeeniaga patsiendid); soovitused trombotsüütide arvu kontrollimiseks nii enne ravi kui ka ravi ajal, sealhulgas o soovitused annustamise kohandamise kohta; teave, et patsiente tuleb teavitada trombotsütopeenia tekkimise võimalusest ja vajadusest o otsida verejooksu nähtude korral viivitamatult arstiabi; patsientidele peab meelde tuletama, et nad loeksid läbi pakendi infolehe ja patsiendi/hooldaja juhendi; iga retseptiga hõlmatud ravi kestus peab olema vastavuses volanesorseeni ravi o annustamise ja jälgimise sagedusega ning soodustama selle järgimist. teave perekondliku külomikroneemia sündroomi haigusregistri ja müügiloa saamise järgse o mittesekkuva ohutusuuringu (PASS) kohta ning neis uuringutes osalemise tähtsust puudutav teave.
• Patsienditeabe paketti peab kuuluma: pakendi infoleht, o patsiendi/hooldaja juhend. o
• Patsiendi/hooldaja juhend sisaldab järgmist põhiteavet: asjakohane teave trombotsütopeenia ja raske verejooksu kohta; o trombotsüütide arvu kontrollimise tähtsus; o trombotsüütide arvust sõltuv võimalik vajadus kohandada annust või katkestada ravi; o vajadus olla teadlik trombotsütopeenia nähtudest, vajadus olla nende nähtude suhtes o valvel ja viivitamatu arstiabi otsimise tähtsus; perekondliku külomikroneemia sündroomi haigusregistrit ja müügiloa saamise järgset o mittesekkuvat ohutusuuringut puudutav teave ning julgustus neis uuringutes osalemiseks; vajadus teatada ravimi ükskõik millistest kõrvaltoimetest arstile. o

E. ERIKOHUSTUSED TINGIMUSLIKU MÜÜGILOA JÄRGSETE MEETMETE TÄITMISEKS Tingimusliku müügiloaga ja vastavalt EÜ määruse nr 726/2004 artiklile 14-a rakendab müügiloa hoidja ettenähtud aja jooksul järgmisi meetmeid: Kirjeldus Kuupäev Müügiloa saamise järgne mittesekkuv ohutusuuring: taotleja peab korraldama 2028. aasta registripõhise uuringu, mille eesmärk on hinnata perekondliku külomikroneemia IV kvartal sündroomiga patsientidel annustamissoovituste ja algoritmi järgi kasutatud Waylivra ohutust trombotsütopeenia ja verejooksu osas (sealhulgas esinemissagedus, raskus ja lõpe) ning uurida trombotsüütide arvu jälgimise ja annuse kohandamise nõuetest kinni pidamist, ning esitama uuringu tulemused. Taotleja tagab registris olevate patsientide pikaajalise järelkontrolli.

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

VÄLINE PAPPKARP – ÜKSIKPAKEND

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Waylivra 285 mg süstelahus süstlis volanesorseen

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks ml sisaldab 200 mg naatriumvolanesorseeni, mis vastab 190 mg volanesorseenile. Üks üheannuseline süstel sisaldab 285 mg volanesorseeni 1,5 ml lahuses.

3. ABIAINED

Süstevesi, soolhape ja naatriumhüdroksiid.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Süstelahus 1 süstel

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Ühekordseks kasutamiseks. Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Subkutaanne.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida külmkapis. Mitte lasta külmuda. Toatemperatuuril võib hoida kuni 6 nädalat. Esmakordse külmkapist väljavõtmise kuupäev:

Hoida süstel välispakendis, valguse ees kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Akcea Therapeutics Ireland Ltd. St. James House 72 Adelaide Road, Dublin 2 D02 Y017 Iirimaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/19/1360/001 EU/1/19/1360/002

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Waylivra

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

VÄLINE PAPPKARP – RIIGISPETSIIFILISE TEABEGA HULGIPAKEND

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Waylivra 285 mg süstelahus süstlis volanesorseen

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks ml sisaldab 200 mg naatriumvolanesorseeni, mis vastab 190 mg volanesorseenile. Üks üheannuseline süstel sisaldab 285 mg volanesorseeni 1,5 ml lahuses.

3. ABIAINED

Süstevesi, soolhape ja naatriumhüdroksiid

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Süstelahus süstlis Hulgipakend: 4 süstlit (4 pakendit, igas 1 süstel)

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Ühekordseks kasutamiseks Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Subkutaanne

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida külmkapis. Mitte lasta külmuda. Toatemperatuuril võib hoida kuni 6 nädalat. Hoida süstel välispakendis, valguse ees kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Akcea Therapeutics Ireland Ltd. St. James House 72 Adelaide Road, Dublin 2 D02 Y017 Iirimaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/19/1360/001 EU/1/19/1360/002

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Waylivra

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

SISEMINE PAPPKARP – HULGIPAKEND ILMA RIIGISPETSIIFILISE TEABETA

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Waylivra 285 mg süstelahus süstlis volanesorseen

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks ml sisaldab 200 mg naatriumvolanesorseeni, mis vastab 190 mg volanesorseenile. Üks üheannuseline süstel sisaldab 285 mg volanesorseeni 1,5 ml lahuses.

3. ABIAINED

Süstevesi, soolhape ja naatriumhüdroksiid

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Süstelahus süstlis 1 süstel. Osa hulgipakendist, mitte müüa eraldi.

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Ühekordseks kasutamiseks Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Subkutaanne

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida külmkapis. Mitte lasta külmuda. Toatemperatuuril võib hoida kuni 6 nädalat. Esmakordse külmkapist väljavõtmise kuupäev:

Hoida süstel välispakendis, valguse ees kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Akcea Therapeutics Ireland Ltd. St. James House 72 Adelaide Road, Dublin 2 D02 Y017 Iirimaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/19/1360/001 EU/1/19/1360/002

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Waylivra

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL

SÜSTEL

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE(D)

Waylivra 285 mg süstevedelik volanesorseen s.c.

2. MANUSTAMISVIIS

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI

1,5 ml

6. MUU