RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Xenleta 600 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab lefamuliinatsetaati koguses, mis

vastab 600 mg lefamuliinile. Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett. Sinine ovaalne õhukese polümeerikattega tablett (pikkus 19,8 mm ja laius 9,7 mm), mille ühele küljele on musta värviga trükitud „LEF 600“.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Xenleta on näidustatud keskkonnatekkelise kopsupõletiku raviks täiskasvanutel, kui keskkonnatekkelise kopsupõletiku esialgseks raviks tavaliselt soovitatud antibakteriaalsete ainete kasutamist ei peeta sobivaks või kui nende kasutamine ei ole andnud soovitud tulemusi (vt lõik 5.1).

Antibakteriaalsete ravimite kasutamisel tuleb järgida kohalikke kehtivaid juhendeid.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Lefamuliini soovituslikke annuseid on kirjeldatud tabelis 1. Patsiente võib suukaudse lefamuliiniga ravida vastavalt nende kliinilisele seisundile terve raviperioodi vältel. Patsiendid, keda on hakatud ravima intravenoosselt (vt Xenleta infusioonilahuse ravimi omaduste kokkuvõtet) võib viia üle suukaudsete tablettide manustamisele, kui see on kliiniliselt näidustatud.

Tabel 1. Xenleta annus Annus Ravi kestus Ainult suukaudselt manustatav lefamuliin: 5 päeva 600 mg Xenleta tablett suu kaudu iga 12 tunni tagant Intravenoosne lefamuliin võimalusega lülituda ümber suukaudsele Kokku seitse päeva lefamuliinile: intravenoosset või 150 mg Xenletat iga 12 tunni tagant 60 minuti jooksul intravenoosse suukaudset ravi infusioonina võimalusega lülituda ümber 600 mg Xenleta tabletile suukaudselt iga 12 tunni tagant

Patsientide erirühmad

Eakad Eakatel ei ole annust kohandada vaja (vt lõik 5.2).

Neerukahjustus Neerukahjustusega, sh hemodialüüsi saavatel patsientidel ei ole annust kohandada vaja (vt lõigud 4.4 ja 5.2). Maksakahjustus Maksakahjustusega patsientidel ei ole annust kohandada vaja (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Lapsed Lefamuliini ohutus ja efektiivsus lastel ning alla 18-aastastel noorukitel ei ole veel tõendatud. Andmed puuduvad.

Manustamisviis

Suukaudne. Tabletid tuleb neelata tervelt koos veega. Xenleta tablette tuleb võtta tühja kõhuga vähemalt 1 tund enne või 2 tundi pärast sööki (vt lõik 5.2).

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

Ülitundlikkus mis tahes teise pleuromutiliini klassi kuuluva aine suhtes.

Manustamine koos keskmise tugevusega või tugevate CYP3A-d esile kustuvate ainetega (nt efavirens, fenütoiin, rifampitsiin) või tugevate CYP3A inhibiitoritega (nt klaritromütsiin, itrakonasool, ritonaviir) (vt lõik 4.5).

Manustamine koos CYP3A substraatidega (nt antipsühhootikumid, erütromütsiin, tritsüklilised antidepressandid), mis pikendavad QT-intervalli (vt lõik 4.5). Manustamine koos QT-intervalli pikendavate ravimpreparaatidega, näiteks IA klassi (nt kvinidiin, prokainamiid) või III klassi (nt amiodaroon, sotalool) südame rütmihäirete vastaste ravimpreparaatidega (vt lõik 4.5).

Teadaolev QT-intervalli pikenemine.

Elektrolüütide häired, eelkõige korrigeerimata hüpokaleemia.

Kliiniliselt oluline bradükardia, ebastabiilne südame paispuudulikkus või varem esinenud sümptomaatilised vatsakeste arütmiad.

Manustamine koos tundlike CYP2C8 substraatidega (nt repagliniid) (vt lõik 4.5).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

QTc-intervalli pikenemine ja potentsiaalselt QTc-intervalli pikenemisega seotud kliinilised seisundid Lefamuliini mittekliinilistes ja kliinilistes uuringutes on täheldatud südame elektrofüsioloogia muutusi. Keskkonnatekkelise kopsupõletikuga patsientidega läbi viidud kliinilistes uuringutes muutus QTcF baasjoone ja 3. kuni 4. päeva vahelisel perioodil 11,4 ms. Vastavalt 17,9% ja 1,7% patsientidest täheldati >30 ms ja >60 ms suurust ravi alustamise järgset QTcF-i suurenemist ja see esines sagedamini lefamuliini intravenoosse annustamise korral võrreldes suukaudse annustamisega.

Dialüüsi vajavate neerupuudulikkusega patsientidel tuleb lefamuliini kasutada ettevaatlikult, kuna neerupuudulikkusega seostatavad ainevahetushäired võivad põhjustada QT-intervalli pikenemist.

Kerge, mõõduka või raske tsirroosiga patsientidel tuleb lefamuliini kasutada ettevaatlikult, kuna maksapuudulikkusega seostatavad ainevahetushäired võivad põhjustada QT-intervalli pikenemist.

Clostridioides (varem Clostridium) difficile’ga seotud kõhulahtisus Seoses lefamuliini manustamisega on teatatud C. Difficile’ga seotud kõhulahtisusest ja selle raskus võib varieeruda kergest kõhulahtisusest surmaga lõppeva koliidini. C. Difficile’ga seotud kõhulahtisust tuleb kaaluda kõigi patsientide korral, kellel esineb lefamuliini manustamise ajal või pärast manustamist kõhulahtisus (vt lõik 4.8). Patsiendi haiguslooga tuleb tähelepanelikult tutvuda, kuna teatatud on C. Difficile’ga seotud kõhulahtisusese esinemisest kahe kuu jooksul pärast antibakteriaalsete ravimpreparaatide manustamist.

C. Difficile’ga seotud kõhulahtisuse kahtluse või diagnoosimise korral võib olla tarvis pooleliolev C. Difficile vastane ravi antibakteriaalse ravimpreparaadiga lõpetada. Kaaluda tuleks sobivaid abimeetmeid koos spetsiifilise Clostridioides difficile vastase ravi manustamisega.

Mittetundlikud mikroorganismid Pikaajaline kasutamine võib põhjustada mittetundlike organismide liigse kasvu, mistõttu võib olla vaja ravi katkestada või võtta muid sobivaid meetmeid.

Maksa transminaaside mõjud

Ravi ajal soovitatakse jälgida maksa transminaaside (ALAT, ASAT) sisaldust, eriti patsientide korral, kellel on ravieelselt transminaaside sisaldus suurenenud (vt lõik 4.8).

Maksakahjustus Lefamuliini seondumine valguga on väiksem mõõduka (Child-Pugh’ klass B) või raske (Child-Pugh’ klass C) maksapuudulikkusega patsientidel võrreldes tervete või kerge (Child-Pugh’ klass A) maksapuudulikkusega patsientidega. Keskmise või raske maksapuudulikkusega patsientide ravi võib alustada ainult pärast kasulikkuse ja riski vahekorra hoolikat hindamist, kuna seondumata lefamuliini suurema kontsentratsiooniga võivad kaasneda negatiivsed kõrvaltoimed, sh QTcF-intervalli pikenemine. Patsiente tuleb ravi ajal tähelepanelikult jälgida.

Abiained

Ravimpreparaat sisaldab vähem kui 1 mmol naatriumi (23 mg) ühe annuse kohta, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Farmakodünaamilised koostoimed

Lefamuliini manustamine koos teiste teadaolevalt QT-intervalli pikendavate ravimpreparaatidega on vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

Farmakokineetilised koostoimed

Muude ravimite toime lefamuliinile

Kasutamine koos keskmiste ja tugevate CYP3A/P-gp-d esile kutsuvate ainetega Ravimpreparaadid, mis on keskmise või tugeva CYP3A-d indutseeriva toimega (nt rifampitsiin, liht- naistepuna [Hypericum perforatum], karbamasepiin, fenütoiin, bosentaan, efavirens, primidoon)

võivad lefamuliini kontsentratsiooni plasmas oluliselt vähendada ja vähendada ka lefamuliini ravitoimet. Nende ravimpreparaatide manustamine koos lefamuliiniga on vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

Kasutamine koos tugevate CYP3A/P-gp inhibiitoritega Ravimpreparaadid, mis on tugevad CYP3A ja P-gp inhibiitorid (nt klaritromütsiin, diltiaseem, itrakonasool, ketokonasool, nefasodoon, posakonasool, ritonaviiri sisaldavad kuurid, vorikonasool), võivad muuta lefamuliini imendumist ja seega suurendada lefamuliini kontsentratsiooni plasmas. Nende ravimpreparaatide või greibimahla koos lefamuliiniga manustamine on vastunäidustatud (vt lõik 4.3). Lefamuliini võime teistele ravimpreparaatidele mõju avaldada

Lefamuliin on keskmine CYP3A inhibiitor, ent ei kutsu esile selle vallandumist.

Lefamuliini suukaudne manustamine koos ravimpreparaatidega, mida metaboliseerib CYP3A , näiteks koos alprasolaami, alfentaniili, ibrutiniibi, lovastatiini, simvastatiini, triasolaami, vardenafiili ja verapamiiliga võib põhjustada nende ravimpreparaatide kontsentratsiooni suurenemist plasmas (vt tabel 2). Lefamuliini manustamine koos ravimpreparaatidega, mida metaboliseerib CYP2C8, nt koos repagliniidiga, võib suurendada nende ravimpreparaatide kontsentratsiooni plasmas. Manustamine koos tundlike CYP2C8 substraatidega on vastunäidustatud (vt lõik 4.3 ja tabel 2).

Ravimitevahelise koostoime kliinilises uuringus ei täheldatud lefamuliini samaaegsel manustamisel P- gp substraadi digoksiiniga kliiniliselt olulisi koostoimeid. Ravimite koostoime kliinilisi uuringuid lefamuliini ja muude transporterite substraatidega ei ole läbi viidud. In vitro uuringud näitasid, et lefamuliin toimib OATP1B1, OATP1B3, BCRP, OCT1 ja MATE1 transporterite inhibiitorina. Seetõttu on soovitatav olla ettevaatlik lefamuliini ja nende transporterite tundlike substraatide koos manustamisel, eriti substraatide puhul, mille terapeutiline vahemik on väike. Tabelis 2 on summeeritud mõjud lefamuliini kontsentratsioonile plasmas ja koosmanustatud ravimpreparaatidele väljendatuna vähimruutude keskmiste suhtena (90% usaldusvahemik). Noole suund näitab ekspositsiooni muutumise suunda (C ja AUC), kusjuures ↑ näitab enam kui 25% suurenemist, ↓ näitab enam kui 25% vähenemist ja ↔ näitab muutumatut ekspositsiooni (maksimaalselt 25% vähenemine või suurenemine). Alltoodud tabel ei ole kõikehõlmav. Tabel 2. Suukaudse Xenleta ja teiste ravimpreparaatide vastastikune toime ja soovituslikud annused Ravimpreparaadid ravivaldkonna / Mõju võimaliku ravimpreparaadi C AUC vastastikuse mõju sisaldusele mehhanismi alusel ANTIARÜTMIKUMID Digoksiin — Digoksiin 1,05 1,11 Annuse 0,5 mg ühekordne (0,88…1,26) (0,98…1,27) kohandamine ei ole annus vajalik. (P-gp inhibeerimine) ANTIDEPRESSANDID Fluvoksamiin* Ei ole uuritud Annuse 100 mg kaks korda Eeldatav ↔ kohandamine ei ole ööpäevas Lefamuliin vajalik. (vähene CYP3A inhibitsioon)

Ravimpreparaadid ravivaldkonna / Mõju võimaliku ravimpreparaadi C AUC vastastikuse mõju sisaldusele mehhanismi alusel DIABEEDIRAVIMID Metformiin Ei ole uuritud Soovitatav on 1000 mg ühekordne ettevaatlik annus kasutamine. Koos (Inhibitsioon: manustamine võib MATE, OCT1, OCT2) põhjustada suurema Repagliniid* Ei ole uuritud Koos lefamuliiniga 0,25 mg ühekordne Eeldatav ↑ manustamine võib annus Repagliniid põhjustada suurema (Inhibitsioon: ekspositsiooni ja on CYP3A4, vastunäidustatud (vt CYP2C8) lõik 4.3). SEENEVASTASED RAVIMID Ketokonasool ↑ Lefamuliin 1,58 2,65 Koos tugevate 200 mg kaks korda (1,38…1,81) (2,43…2,90) CYP3A inhibiitorite, ööpäevas näiteks (Tugev CYP3A4 manustamine võib inhibeeriv toime) põhjustada suurema Flukonasool* Ei ole uuritud Koos teadaolevalt 400 mg 1. päeval + Eeldatav ↑ QT-intervalli 200 mg üks kord Lefamuliin pikendavate ööpäevas ravimpreparaatidega (Vähene CYP3A vastunäidustatud (vt inhibitsioon) lõige 4.3). MÜKOBAKTERIVASTASED AINED Rifampitsiin ↓ Lefamuliin 0,43 0,28 Koos tugeva 600 mg üks kord (0,37…0,50) (0,25…0,31) CYP3A-d vallandava ööpäevas toimega ainetega (Tugev CYP3A-d vähendada vallandav toime) lefamuliini ETÜNÜÜLÖSTRADIOOLI SISALDAVAD TOOTED Etünüülöstradiool*(EE) Ei ole uuritud Kasutada 35 µg üks kord ettevaatlikult. ööpäevas (vt lõik 4.6). (CYP3A4 inhibitsioon)

Ravimpreparaadid ravivaldkonna / Mõju võimaliku ravimpreparaadi C AUC vastastikuse mõju sisaldusele mehhanismi alusel HIV-VIIRUSE VASTASED AINED Efavirens * Ei ole uuritud Koos keskmise 600 mg üks kord Eeldatav ↓ CYP3A-d vallandava ööpäevas Lefamuliin toimega ainetega (Keskmine CYP3A4 vähendada vallandav toime) lefamuliini BENSODIASEPIIN BZ1 RETSEPTORI ANTAGONIST Zolpideem* Ei ole uuritud Koos lefamuliiniga 10 mg ühekordne Eeldatav ↑ manustamisel tuleb annus Zolpideem jälgida kõrvaltoimete (CYP3A4 inhibitsioon) zolpideemi annuse MAOHAPPE SUPRESSORID/NEUTRALISEERIJAD Omeprasool Ei ole uuritud Annuse TAIMSED TOOTED Harilik naistepuna Ei ole uuritud Koos tugeva (Tugev CYP3A4 toimega ainetega vallandav toime) manustamine võib HMG-COA REDUKTAASI INHIBIITORID Rosuvastatiin Ei ole uuritud Kasutada 20 mg ühekordne ettevaatlikult. annus Atorvastatiin, lovastatiin, pravastatiin (CYP3A, BCRP, OATP1 inhibeerimine) RAHUSTID Midasolaam — Midasolaam 2,03 3,07 Soovitatav on 2 mg ühekordne (1,84…2,23) (2,75…3,43) manustada koos suukaudne annus suukaudse (CYP3A4 ettevaatlikult. inhibeerimine) Kaaluda *In vitro interaktsiooni uuringute alusel töötati välja füsioloogial põhinev farmakokineetiline mudel ja seda kasutati prognoosimisel. #Tutvuda vastava ravimi omaduste kokkuvõttega.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasestumisvõimelised naised

Rasestumisvõimelised naised peavad Xenleta ravi ajal kasutama efektiivseid rasestumisvastaseid vahendeid. Suukaudseid rasestumisvastaseid vahendeid manustavad naised peavad kasutama ka täiendavat tõkestavat rasestumisvastast vahendit. Rasedus

Lefamuliini kasutamise kohta rasedatel andmed puuduvad. Loomkatsed on näidanud surnult sündide sagenemist (vt lõik 5.3). Loomkatsed on embrüo/loote arengu hindamiseks ebapiisavad (vt lõik 5.3). Xenletat ei soovitata tarvitada raseduse ajal.

Imetamine

Ei ole teada, kas lefamuliin/metaboliidid erituvad inimese rinnapiima. Olemasolevad farmakokineetika andmed loomadel kasutamise kohta on tõendanud lefamuliini/metaboliitide eritumist piima (vt lõik 5.3). Riski vastsündinule/imikule ei saa välistada. Xenletaga ravi ajal tuleb rinnaga toitmine katkestada. Fertiilsus

Lefamuliini mõju inimeste fertiilsusele ei ole uuritud. Lefamuliin ei avaldanud kahjulikku toimet rottide fertiilsusele ega paljunemisvõimele (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Xenleta ei mõjuta autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Kõige sagedamini registreeritud kõrvaltoimed on kõhulahtisus (7%), iiveldustunne (4%), oksendamine (2%), maksaensüümi aktiivsuse suurenemine (2%), peavalu (1%), hüpokaleemia (1%) ja unetus (1%).

Seedetrakti häired olid eelkõige seotud lefamuliini suukaudse ravimvormiga ja põhjustasid <1% juhtudest ravi katkestamise. Kõige sagedamini registreeritud raske kõrvaltoime on kodade virvendus (<1%).

Kõrvaltoimete loetelu tabelina

Intravenoosse ja suukaudse ravimvormiga läbiviidud 3. faasi uuringute koondandmete alusel on täheldatud järgmisi lefamuliini kõrvaltoimeid. Kõrvaltoimed on liigitatud organsüsteemide klassifikatsiooni ja esinemissageduse järgi. Esinemissageduste kategooriad on määratletud järgmiselt: väga sage (≥1/10), sage (≥1/100 kuni <1/10), aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100), harv (≥1/10 000 kuni <1/1000), väga harv (<1/10 000) ja teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete põhjal).

Tabel 3. Kõrvaltoimete esinemissagedus kliinilistes uuringutes organsüsteemi klasside kaupa Organsüsteemi klass Sage Aeg-ajalt

Infektsioonid ja infestatsioonid Clostridioides difficile’ga seotud Vere ja lümfisüsteemi häired Aneemia Ainevahetus- ja toitumishäired Hüpokaleemia Psühhiaatrilised häired Unetus Ärevus Närvisüsteemi häired Peavalu Peapööritus Südame häired QT-intervalli pikenemine (EKG) Kodade virvendus Respiratoorsed, rindkere ja Suuneelu valu mediastiinumi häired Seedetrakti häired Kõhulahtisus Kõhuvalu Maksa ja sapiteede häired Alaniinaminotransferaasi Aluselise fosfataasi aktiivsuse Neerude ja kuseteede häired Uriiniretentsioon Uuringud Kreatiniini fosfokinaasi *3. faasi uuringutes (intravenoosse ja suukaudse ravimvormi koondatud andmed) olid pärast ravi algust alaniinaminotransferaasi väärtused >3x ja >5x ULN 5% ja 2% Xenletaga ravitud patsientidel ja 5% ja 1% moksifloksatsiiniga ravitud patsientidel. Pärast ravi algust olid aspartaataminotransferaasi väärtused >3x ja >5x ULN 4% ja 1% Xenletaga ravitud patsientidel ja 2% ja 1% moksifloksatsiiniga ravitud patsientidel. Need patsiendid olid asümptomaatilised ja pöörduvate kliiniliste laboratoorsete leidudega, mille maksimumtase saavutati üldjuhul esimesel Xenleta manustamise nädalal. Ükski Xenletat manustanud patsientidest ei vastanud Hy seaduse kriteeriumitele.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu.

4.9 Üleannustamine

Kliinilistes uuringutes terevetele uuritavatele manustatud kõige suurem lefamuliini üksikannus oli 750 mg suu kaudu, millega ei seostatud raskeid kõrvaltoimeid. Suurem lefamuliini ekspositsioon võib QT-intervalli pikendada. Lefamuliini üleannustamise ravi peab hõlmama jälgimist ja üldisi abimeetmeid. Hemodialüüs ei eemalda lefamuliini olulisel määral süsteemsest vereringest.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: antibakteriaalsed ained süsteemseks kasutamiseks, teised antibakteriaalsed ained, ATC-kood: J01XX12.

Toimemehhanism

Lefamuliin on aktibakteriaalne aine pleuromutiliin. See inhibeerib bakteriaalse valgu sünteesi ribosoomi allüksuse 50S 23S rRNA V-domeeni keskosas peptidüül-transferaas keskuse (peptidyl transferase centre, PTC) A- ja P-kohtade interaktsiooni teel , mis takistab tRNA õiget paigutumist. Resistentsus

Lefamuliini suhtes tavaliselt vastuvõtlike liikide resistentsus võib olla tingitud mehhanismidest, mis hõlmavad sihtribosoomi spetsiifilist kaitset või modifikatsiooni ABC-F valkude, näiteks vga (A, B, E), Cfr metüültransferaasi või ribosoomi valkude L3 ja L4 mutatsiooni poolt või b23S rRNA V-domeenis.

Cfr annab üldjuhul ristresistentsuse oksasolidinoonide, linkosamiidide, fenikoolide ja A-rühma streptogramiinidega. ABC-F valgud võivad anda ristresistentsuse linkosamiidide ja A-rühma streptogramiinidega. Teiste pleuromutiliini klassi antibakteriaalsete ainete suhtes resistentsed organismid on üldjuhul ristresistentsed lefamuliini suhtes.

Beetalaktaamide, makroliidide, kvinoloonide, tetratsükliinide, folaadi raja inhibiitorite, mupirotsiini ja glükopeptiidide suhtes resistentsust andvad mehhanismid ei mõjuta lefamuliini toimet.

Kaasasündinud resistentsus lefamuliini suhtes esineb tüvedel Enterobacterales (nt Klebsiella pneumoniae) ja mittefermenteerivatel Gram-negatiivsetel aeroobidel (nt Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter baumannii).

Antibakteriaalne toime koos teiste antibakteriaalsete ainetega In vitro uuringud ei näidanud lefamuliini ja amikatsiini, asitromütsiini, astreonaami, tseftriaksooni, levofloksatsiini, linesoliidi, meropeneemi, penitsilliini, tigetsükliini, trimetoprimi/sulfametoksasooli ja vankomütsiini vahelist antagonismi.

Tundlikkuse katsete tõlgendamise kriteeriumid

Euroopa antimikroobse tundlikkuse määramise komitee (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing, EUCAST) kehtestatud minimaalse inhibeeriva kontsentratsiooni (MIK) piirväärtustega soovitatud tõlgendamise kriteeriumid on järgmised:

Organism Minimaalsed inhibeerivad kontsentratsioonid (mg/l) Streptococcus pneumoniae 0,5 0,5 Staphylococcus aureus 0,25 0,25 Farmakokineetika/farmakodünaamika seos

Lefamuliini mikroobidevastane toime bakterite S. pneumoniae ja S. aureus vastu korreleerus kõige rohkem vaba ravimi kontsentratsiooni ja aja kõvera pindala vahekorraga 24 tunni jooksul minimaalse inhibeeriva kontsentratsioonini (24 h AUC/MIC vahekord).

Spetsiifiliste patogeenide vastane kliiniline efektiivsus Kliinilised uuringud on näidanud lefamuliini suhtes vastuvõtlike patogeenide vastast efektiivsust in vitro tingimustes, mis on välja toodud iga näidustuse all:

Keskkonnatekkeline kopsupõletik

 Gram-positiivsed bakterid:

• Streptococcus pneumoniae Staphylococcus aureus

 Gram-negatiivsed bakterid:

• Haemophilus influenzae Legionella pneumophila

 Muud bakterid:

• Mycoplasma pneumoniae Chlamydophila pneumoniae

Järgmiste heakskiidetud näidustuste seotud asjaomaste patogeenide vastane kliiniline efektiivsus ei ole tõestatud, ehkki in vitro uuringud viitavad sellele, et need oleksid omandatud resistentsusmehhanismide puudumise korral lefamuliini suhtes vastuvõtlikud:  Gram-negatiivsed bakterid:

• Haemophilus parainfluenzae Moraxella catarrhalis

Lapsed Euroopa Ravimiamet on peatanud kohustuse esitada Xenletaga läbi viidud uuringute tulemused keskkonnatekkelise kopsupõletikuga laste ühe või mitme alarühma kohta (teave lastel kasutamise kohta vt lõik 4.2).

Kliiniliste uuringute teave

Kahe 3. faasi uuringu alarühmade järelanalüüsis oli keskkonnatekkese pneumooniaga patsientidel ravijärgsel visiidil kliiniline paranemismäär bakteri S. pneumoniae suhtes positiivse rögakultuuri, positiivse verekülvi või positiivse uriini antigeenitesti põhjal väiksem patsientidel, keda raviti lefamuliiniga, kui moksifloksatsiiniga ravitud patsientidel. Kui ravi alustati intravenoosselt, oli paranemismäär 28/36 [77,8%; (95% usaldusvahemik: 60,8%...89,9%)] lefamuliini kasutamisel ja 26/31 [83,9% (95% usaldusvahemik: 66,3…94,6%)] moksifloksatsiini kasutamisel. Kui ravi alustati suukaudselt, oli paranemismäär 19/25 [76%; (95% usaldusvahemik: 55,9% ......... %)] lefamuliini kasutamisel ja 30/32 [93,8% (95% usaldusvahemik: 79.2% .. 99.2%)] moksifloksatsiini kasutamisel.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Lefamuliini suukaudne biosaadavus paastuseisundis oli pärast 600 mg toimeainet kiiresti vabastava tableti suukaudset manustamist 25,8%. Ekspositsioon 1. päeval (AUC ) oli võrdne ekspositsiooniga, mis saavutati 150 mg lefamuliini intravenoossel manustamisel. Suure rasvasisalduse ja kalorsusega hommikusöögi koosmanustamine ühekordse suukaudse 600 mg lefamuliiniga (toimeainet kiiresti vabastav tablett) vähendas veidi absoluutset biosaadavust (21,0%). Jaotumine

Lefamuliin on plasmavalkudega (alfa-1 happe glükoproteiin > inimese seerumi albumiin) keskmiselt või tugevalt seotud, olles kontsentratsioonil 1 µg/ml vahemikus 88…97%, 3 µg/ml vahemikus 83…94% ja 10 µg/ml vahemikus 73…86% (sõltuvalt analüüsist), näidates vahemikus 1…10 µg/ml küllastuvat mittelineaarset seost. Jaotusruumala stabiilses olekus (Vss) on ligikaudu 2,5 l/kg. Lefamuliini kiiret jaotumist nahka ja pehmetesse kudedesse tõestati mikrodialüüsi abil ja epiteelkoe vedelikku (epithelial lining fluid, ELF) bronhoalveolaarse lavaaži abil.

Biotransformatsioon

Plasmas metaboliseeritakse 24…42% lefamuliinist eelkõige CYP3A I faasi reaktsioonide kaudu, mille tagajärjel tekivad peamiselt antibakteriaalsete omadusteta hüdroksüülitud metaboliidid, eelkõige peamine metaboliit BC-8041 (2R-hüdroksülefamuliin). BC-8041 on ainus plasmas leiduv metaboliit, mis pärast suukaudset manustamist moodustab >10% (13,6…17,3%) kogu ravimiga seotud materjalist, pärast intravenoosset manustamist ei olnud aga ühegi metaboliidi sisaldus suurem kui 10% (≤6,7%). Eritumine

Eritumine oli mitmefaasiline ja selle lõpp t jäi 9…10 tunni vahele pärast üksikannuse suukaudset või intravenoosset manustamist. Lefamuliin eritus eelkõige neeruvälist teed mööda. 9,6…14,1% intravenoossest lefamuliini annusest eritus uriinis muutumatul kujul ravimina. Organismi kogukliirens ja neerukliirens pärast 150 mg intravenoosset manustamist olid vastavalt ligikaudu 20 l/h ja 1,6 l/h. Patsientide erirühmad

Lefamuliini farmakokineetikas ei täheldatud olulisi soost, rassist ega kehakaalust sõltuvaid erinevusi.

Eakad Keskkonnatekkelise kopsupõletikuga patsientide seas esines vanuse suurenemisega kaasnev lefamuliini ekspositsiooni suurenemise trend, ≥85-aastaste patsientide puhul oli AUC tasakaaluseisundis ligikaudu 50% suurem kui <65-aastaste puhul. Neerukahjustus Viidi läbi uuring 150 mg lefamuliini intravenoosse manustamise järgse farmakokineetika võrdlemiseks kaheksal raske neerupuudulikkusega ravialusel ja seitsmel võrreldaval tervel kontrollrühma liikmel. Veel kaheksa hemodialüüsi saavat ravialust said vahetult enne dialüüsi (dialüüsi ajal) ja päeval, mil dialüüsi ei tehtud (dialüüsivälisel ajal) intravenoosselt 150 mg lefamuliini. Lefamuliini ja selle peamise metaboliidi AUC, C ja CL olid raske neerukahjustusega ravialustel ja tervetel kontrollidel ning hemodialüüsi vajavatel ravialustel nii dialüüsi päevadel kui dialüüsivabadel päevadel võrreldavad. Lefamuliin ja selle peamine metaboliit ei olnud dialüüsitavad. Neerukahjustus ei mõjuta lefamuliini eritumist. Maksakahjustus Viidi läbi uuring, et võrrelda lefamuliini farmakokineetikat kaheksal mõõduka maksafunktsiooni kahjustusega (Child-Pugh’ klass B), kaheksal raske maksafunktsiooni kahjustusega ravialusel (Child- Pugh’ klass C) ja 11 samaväärsel tervel kontrollrühma liikmel pärast 150 mg intravenoosset manustamist. Lefamuliini ja selle peamise metaboliidi AUC, C ja CL-i sisalduses mõõduka ja raske maksakahjustusega ravialustel ja tervetel kontrollrühma liikmetel ei täheldatud kliiniliselt olulisi muutusi. Neerukahjustusel ei olnud lefamuliini eritumisele olulist mõju. Seondumine plasmavalkudega vähenes kahjustuse suurenedes.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Korduvtoksilisuse ja genotoksilisuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele. Lefamuliiniga seotud mõju isaste ega emaste rottide fertiilsusele ei ole täheldatud. Lefamuliin/metaboliidid erituvad lakteerivate rottide piima. Maksimaalsed radioaktiivse aine kontsentratsioonid plasmas ja piimas olid ühekordse 30 mg/kg radiomärgistatud lefamuliini annuse manustamise järel vastavalt 3,29 ja 10,7 µg/g. Lefamuliin/metaboliidid läbisid tiinete rottide platsentaarbarjääri. Imetatavate rotipoegade plasmas esines lefamuliini ekspositsioon 4. päeval pärast sündi ainult iga väikese või suure annuse saanud rühma igas kolmandas ravi saanud emaslooma pesakonnas. 20. päeval pärast sündi ei leitud poegade plasmast uuritud ainet.

Järgmised kõrvaltoimed ilmnesid loomadel raviannustele sarnaste annuste manustamisel ning võivad olla kliinilisel kasutamisel olulised.

Lefamuliini rottide embrüonaalse ja lootelise arengu uuringus esines organogeneesi ajal (GD 6…17) kontrollrühmas ja väikese, keskmise ja suure annuse rühmas vastavalt 1, 0, 2 ja 1 väärarenenud loodet. Leiud hõlmasid väärarenguid (huulelõhe, lühike alalõug, selgroo ja roiete väärarengud ja tsüst kaelapiirkonnas) keskmise ja suure annuse rühmades, ent nende seost raviga peetakse ebakindlaks. Mitmete skeleti osade puudulik luustumine või mitteluustumine kõigis ravi saanud rühmades võib viidata kõigi hinnatud annuste korral raviga seotud arengupeetusele. Lefamuliini embrüonaalse ja lootelise arengu uuringus jänestel esines organogeneesi ajal (GD 6…18) ravirühmades in utero vähe eluslooteid, mis seadis piirangud uuringu tulemuste tõlgendamisele. Suure annuse rühmas tehtud täiendavate tähelepanekute seas olid loote väiksem kaal ja skeleti osade puudulik luustumine või mitteluustumine, mis võivad viidata arengupeetusele.

Rottide sünnieelse ja -järgse arengu uuringus langes suure annuse rühmas poegade elussündide indeks (87,4%). Kuna rottide embrüonaalse ja lootelise arengu uuringus ei saadud sama annuse juures samalaadseid tulemusi, peeti surnult sünde tiinuse hilise staadiumi või sünnituse tulemuseks.

Tõendatud annusest sõltuv regeneratiivne aneemia mõlemal liigil viitab lefamuliini hemolüütilisusele kontsentratsioonide korral, mis on kliiniliselt kasutatava infusioonilahuse kontsentratsioonist suuremad. See toime ei ilmnenud kontsentratsiooniga 0,6 mg/ml inimese verega läbi viidud in vitro vere ühilduvuse hindamisel.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Tableti sisu

Mannitool (E421) Povidoon Mikrokristalliline tselluloos (E460) Naatriumkroskarmelloos (E468) Talk Ränidioksiid Magneesiumstearaat Polümeerikate

Polüvinüülalkohol (osaliselt hüdrolüüsitud) (E1203) Titaandioksiid Makrogool Talk Indigokarmiin-alumiiniumlakk (E132) Trükivärv

Šellak Must raudoksiid (E172) Propüleenglükool

6.2 Sobimatus

Ei rakendata.

6.3 Kõlblikkusaeg

4 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

PVC/PE/PCTFE /Alu blistrid 10 õhukese polümeerikattega tabletiga.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Venipharm 4, Bureaux de la Colline 92210 Saint-Cloud Prantsusmaa

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/20/1457/002

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE / MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Esmase müügiloa väljastamise kuupäev: 27. juuli 2020. Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 4. aprill 2025.

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel http://www.ema.europa.eu.

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Xenleta 150 mg infusioonilahuse kontsentraat ja lahusti

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Iga 15 ml kontsentraadiviaal sisaldab lefamuliinatsetaati, mis vastab 150 mg lefamuliinile, mis lahjendatakse lõpliku kontsentratsioonini 0,6 mg/ml.

Teadaoleva toimega abiained

Ravim sisaldab 1055 mg naatriumi ühes annuses. Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Infusioonilahuse kontsentraat ja lahusti. Kontsentraat on värvitu lahus. Lahusti on värvitu lahus.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Xenleta on näidustatud täiskasvanutel keskkonnatekkelise kopsupõletiku raviks, kui tavaliselt keskkonnatekkelise kopsupõletiku esialgseks raviks soovitaud antibakteriaalsete ainete kasutamist ei peeta sobivaks või kui nende kasutamine ei ole andnud soovitud tulemusi (vt lõik 5.1).

Antibakteriaalsete ravimite kasutamisel tuleb järgida kohalikke kehtivaid juhendeid.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine Xenleta soovituslikke annuseid on kirjeldatud tabelis 1. Patsiente võib intravenoosse lefamuliiniga ravida vastavalt nende kliinilisele seisundile terve raviperioodi vältel. Intravenoossel teel ravi alustanud patsiendid võib viia üle suukaudsete tablettide manustamisele (vt Xenleta 600 mg tablettide ravimi omaduste kokkuvõtet), kui see on kliiniliselt näidustatud.

Tabel 1. Xenleta annus Annus Ravi kestus Ainult intravenoosne lefamuliin: 7 päeva

150 mg Xenletat iga 12 tunni tagant intravenoosse infusioonina 60 minuti jooksul otsese infusioonina või kasutades Y-tüüpi intravenoosset infusioonikomplekti, mis võib olla juba paigaldatud.

Intravenoosne lefamuliin võimalusega lülituda ümber suukaudsele Kokku seitse päeva lefamuliinile: intravenoosset või Annus Ravi kestus 150 mg Xenletat iga 12 tunni tagant 60 minuti jooksul intravenoosse infusioonina võimalusega lülituda ümber 600 mg Xenleta tabletile suukaudselt iga 12 tunni tagant

Patsientide erirühmad

Eakad Eakatel ei ole annust kohandada vaja (vt lõik 5.2).

Neerukahjustus Neerukahjustusega, sh hemodialüüsi saavatel patsientidel ei ole annust kohandada vaja (vt lõigud 4.4 ja 5.2). Maksakahjustus Maksakahjustusega patsientidel ei ole annust kohandada vaja (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Lapsed Lefamuliini ohutus ja efektiivsus lastel ning alla 18-aastastel noorukitel ei ole veel tõendatud. Andmed puuduvad.

Manustamisviis

Intravenoosne kasutamine. Xenletat manustatakse 60-minutilise intravenoosse infusioonina infusioonimahus 250 ml. Soovituslikku infusioonikiirust ei tohi ületada. Ravimpreparaadi manustamiseelse lahjendamise juhiseid vt lõik 6.6.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

Ülitundlikkus mis tahes teise pleuromutiliini klassi liikme suhtes. Manustamine koos keskmise või tugeva CYP3A-d vallandava toimega ravimitega (nt efavirens, fenütoiin, rifampitsiin) (vt lõik 4.5).

Manustamine koos CYP3A substraatidega (nt antipsühhootikumid, erütromütsiin, tritsüklilised antidepressandid), mis pikendavad QT-intervalli (vt lõik 4.5).

Manustamine koos QT-intervalli pikendavate ravimpreparaatidega, näiteks IA klassi (nt kvinidiin, prokainamiid) või III klassi (nt amiodaroon, sotalool) südame rütmihäirete vastaste ravimpreparaatidega (vt lõik 4.5).

Teadaolev QT-intervalli pikenemine. Elektrolüütide häired, eelkõige korrigeerimata hüpokaleemia.

Kliiniliselt oluline bradükardia, ebastabiilne südame paispuudulikkus või varem esinenud

sümptomaatilised vatsakeste arütmiad.

Manustamine koos tundlike CYP2C8 substraatidega (nt repagliniid) (vt lõik 4.5).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

QTc-intervalli pikenemine ja potentsiaalselt QTc-intervalli pikenemisega seotud kliinilised seisundid Lefamuliini mittekliinilistes ja kliinilistes uuringutes on täheldatud südame elektrofüsioloogia muutusi. Keskkonnatekkelise kopsupõletikuga patsientidega läbi viidud kliinilistes uuringutes muutus QTcF baasjoone ja 3.–4. päeva vahelisel perioodil 11,4 ms. Vastavalt 17,9% ja 1,7% patsientidest täheldati >30 ms ja >60 ms suurust baasjoonejärgset QTcF-i suurenemist ja see esines lefamuliini intravenoosse annustamise korral suukaudse annustamisega võrreldes sagedamini.

QT-intervalli pikenemise ulatus võib lefamuliini kontsentratsiooni suurendamise või intravenoosse formulatsiooni infusioonikiiruse suurendamisel suureneda. Seepärast ei tohi soovituslikku infusioonikiirust ületada.

Dialüüsi vajavate neerupuudulikkusega patsientide korral tuleb lefamuliini kasutada ettevaatlikult, kuna neerupuudulikkusega seostatavad ainevahetushäired võivad põhjustada QT-intervalli pikenemist. Kerge, keskmise või raskekujulise tsirroosiga patsientide korral tuleb lefamuliini kasutada ettevaatlikult, kuna maksapuudulikkusega seostatavad ainevahetushäired võivad põhjustada QT- intervalli pikenemist.

Clostridioides (varem Clostridium) difficile’ga seotud kõhulahtisus

Seoses lefamuliini manustamisega on teatatud C. Difficile’ga seotud kõhulahtisusest ja selle raskus võib varieeruda kergest kõhulahtisusest surmaga lõppeva koliidini. C. Difficile’ga seotud kõhulahtisust tuleb kaaluda kõigi patsientide korral, kellel esineb lefamuliini manustamise ajal või pärast manustamist kõhulahtisus (vt lõik 4.8). Patsiendi haiguslooga tuleb tähelepanelikult tutvuda, kuna teatatud on C. Difficile’ga seotud kõhulahtisusese esinemisest kahe kuu jooksul pärast antibakteriaalsete ravimpreparaatide manustamist. C. Difficile’ga seotud kõhulahtisuse kahtluse või diagnoosimise korral võib olla tarvis pooleliolev C. Difficile vastane ravi antibakteriaalse ravimpreparaadiga lõpetada. Kaaluda tuleks sobivaid abimeetmeid koos spetsiifilise Clostridioides difficile vastase ravi manustamisega.

Mittetundlikud mikroorganismid

Pikaajaline kasutamine võib põhjustada mittetundlike organismide liigse kasvu, mistõttu võib olla vaja ravi katkestada või võtta muid sobivaid meetmeid. Maksa transminaaside mõjud

Ravi ajal soovitatakse jälgida maksa transminaaside (ALT, AST) sisaldust, eriti patsientide korral, kellel on baasjoonel suurenenud transminaaside sisaldus (vt lõik 4.8).

Maksakahjustus

Mõõduka (Child-Pugh’ klass B) või raske (Child-Pugh’ klass C) maksapuudulikkusega patsientidel võib olla tervete ravialuste või kerge (Child-Pugh’ klass A) maksapuudulikkusega patsientidega võrreldes väiksem lefamuliini valgu sidumise võime. Keskmise või raske maksapuudulikkusega patsientide korral võib ravi alustada ainult pärast kasulikkuse ja riski vahekorra hoolikat hindamist, kuna suurema sidumata lefamuliini kontsentratsiooniga võivad kaasneda negatiivsed kõrvaltimed, sh QTcF-intervalli pikenemine. Patsiente tuleb ravi ajal tähelepanelikult jälgida.

Abiained

Ravim sisaldab 1055 mg naatriumi ühes annuses, mis on võrdne 52,75%-ga WHO poolt soovitatud naatriumi maksimaalsest ööpäevasest kogusest täiskasvanutel, s.o 2 g.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Farmakodünaamilised koostoimed

Koos teiste teadaolevalt QT-intervalli pikendavate ravimpreparaatidega manustamine on vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

Farmakokineetilised koostoimed Muude ravimite toime lefamuliinile

Kasutamine koos keskmiste ja tugevate CYP3A/P-gp-d esile kutsuvate ainetega Ravimpreparaadid, mis on keskmise või tugeva CYP3A-d vallandava toimega (nt rifampitsiin, liht- naistepuna [Hypericum perforatum], karbamasepiin, fenütoiin, bosentaan, efavirens, primidoon) võivad lefamuliini kontsentratsiooni plasmas oluliselt vähendada ja vähendada ka lefamuliini ravitoimet. Nende ravimpreparaatide manustamine koos lefamuliiniga on vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

Lefamuliini võime teistele ravimpreparaatidele mõju avaldada

Lefamuliini manustamine koos tundlike CYP2C8 substraatidega, näiteks koos repagliniidiga, võib suurendada nende ravimpreparaatide kontsentratsiooni plasmas. Manustamine koos tundlike CYP2C8 substraatidega on vastunäidustatud (vt lõik 4.3 ja tabel 2). Ravimitevahelise koostoime kliinilises uuringus ei täheldatud lefamuliini samaaegsel manustamisel P- gp substraadi digoksiiniga kliiniliselt olulisi koostoimeid. Ravimite koostoime kliinilisi uuringuid lefamuliini ja muude transporterite substraatidega ei ole läbi viidud. In vitro uuringud näitasid, et lefamuliin toimib OATP1B1, OATP1B3, BCRP, OCT2 ja MATE1 transporterite inhibiitorina. Seetõttu on soovitatav olla ettevaatlik lefamuliini ja nende transporterite tundlike substraatide koos manustamisel, eriti nende substraatide puhul, mille terapeutiline vahemik on väike.

Tabelis 2 on kokku võetud mõjud lefamuliini kontsentratsioonile plasmas ja ravimpreparaatide koos manustamisele vähimruutude keskmiste vahekordadena väljendatuna (90% usaldusvahemik). Noole suund näitab ekspositsiooni muutumise suunda (C ja AUC), kusjuures ↑ näitab enam kui 25% suurenemist, ↓ näitab enam kui 25% vähenemist ja ↔ näitab muutumatut ekspositsiooni (maksimaalselt 25% vähenemine või suurenemine). Alltoodud tabel ei ole kõikehõlmav. Tabel 2. Intravenoosse Xenlenta vastasmõju teiste ravimpreparaatidega ja soovituslikud annused Ravimpreparaadid ravivaldkonna / Mõju võimaliku ravimpreparaadi C AUC Kliinilised märkused vastasmõju sisaldusele mehhanismi alusel ANTIDEPRESSANDID Fluvoksamiin* Ei ole uuritud Intravenoosse 00 mg kaks korda Eeldatav ↔ lefamuliini annuse ööpäevas Lefamuliin kohandamine ei ole (vähene CYP3A inhibitsioon)

DIABEEDIRAVIMID Metformiin Ei ole uuritud Soovitatav on 1000 mg ühekordne ettevaatlik kasutamine. annus Koos lefamuliiniga Ravimpreparaadid ravivaldkonna / Mõju võimaliku ravimpreparaadi C AUC Kliinilised märkused vastasmõju sisaldusele mehhanismi alusel (Inhibitsioon: põhjustada suurema MATE, OCT1, OCT2) metformiini Repagliniid* Ei ole uuritud Koos lefamuliiniga 0,25 mg ühekordne Eeldatav manustamine võib annus ↑Repagliniid põhjustada suurema (CYP3A4, CYP2C8 ekspositsiooni ja on inhibitsioon) vastunäidustatud (vt SEENEVASTASED RAVIMID Ketokonasool ↑ Lefamuliin 1,06 1,26 Intravenoosse 200 mg kaks korda (0,96–1,16) (1,14–1,41) lefamuliini annust ei ööpäevas ole vaja kohandada. (Tugev CYP3A4 inhibeeriv toime) Flukonasool* Ei ole uuritud Koos teadaolevalt QT- 400 mg 1. päeval + Eeldatav ↔ intervalli pikendavate 200 mg üks kord Lefamuliin ravimpreparaatidega ööpäevas manustamine on (Vähene CYP3A lõige 4.3). inhibitsioon) MÜKOBAKTERIVASTASED AINED Rifampitsiin ↓ Lefamuliin 0,92 0,73 Koos tugeva CYP3A-d 600 mg üks kord (0,87–0,97) (0,70–0,76) vallandava toimega ööpäevas ainetega manustamine (Tugev CYP3A-d lefamuliini ravitoimet vallandav toime) ja on vastunäidustatud ETININÜÜLÖSTRADIOOLI SISALDAVAD TOOTED Etinüülöstradiool*(EE) Ei ole uuritud Kasutada ettevaatlikult. 35 µg üks kord Eeldatav ↔ EE (vt lõik 4.6). ööpäevas (CYP3A4 inhibitsioon) HIV-VIIRUSE VASTASED AINED

Efavirens * Ei ole uuritud Koos keskmise 600 mg üks kord Eeldatav CYP3A-d vallandava ööpäevas ↓ Lefamuliin toimega ainetega (Keskmine CYP3A4 vähendada lefamuliini vallandav toime) ravitoimet ja on BENSODIASEPIIN BZ1 RETSEPTORI ANTAGONIST Solpideem* Ei ole uuritud Annuse kohandamine Ravimpreparaadid ravivaldkonna / Mõju võimaliku ravimpreparaadi C AUC Kliinilised märkused vastasmõju sisaldusele mehhanismi alusel 10 mg ühekordne — Solpideem annus (CYP3A4 inhibitsioon) TAIMSED TOOTED Harilik naistepuna Ei ole uuritud Koos tugeva CYP3A-d (Tugev CYP3A4 ainetega manustamine vallandav toime) võib vähendada HMG-COA REDUKTAASI INHIBIITORID Rosuvastatiin Ei ole uuritud Kasutada ettevaatlikult. 20 mg ühekordne annus Atorvastatiin, lovastatiin provastatiin (BCRP, OATP1 inhibitsioon) RAHUSTID Midasolaam — Midasolaam 1,03 1,17 Samaaegsel 2 mg ühekordne 0,82–1,3) 0,82–1,67) manustamisel koos suukaudne annus intravenoosse (CYP3A4 annuse kohandamine inhibitsioon) vajalik. *In vitro interaktsiooni uuringute alusel töötati välja füsioloogial põhinev farmakokineetiline mudel ja seda kasutati prognoosimisel. #Tutvuda vastava ravimi omaduste kokkuvõttega.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasestumisvõimelised naised Rasestumisvõimelised naised peavad Xenleta-ravi ajal kasutama efektiivseid rasestumisvastaseid vahendeid. Suukaudseid rasestumisvastaseid vahendeid manustavad naised peavad kasutama ka täiendavat tõkestavat rasestumisvastast vahendit.

Rasedus

Lefamuliini kasutamise kohta rasedatel andmed puuduvad. Loomkatsed on näidanud surnult sündide juhtumise sagenemist (vt lõik 5.3). Loomkatsed on embrüo/loote arengu hindamiseks ebapiisavad (vt lõik 5.3). Xenletat ei soovitata tarvitada raseduse ajal. Imetamine

Ei ole teada, kas lefamuliin/metaboliidid erituvad inimese rinnapiima. Olemasolevad farmakokineetika andmed loomadel kasutamise kohta on tõendanud lefamuliini/metaboliitide eritumist piima (vt lõik 5.3). Riski vastsündinule/imikule ei saa välistada. Xenleta-ravi ajal tuleb rinnaga toitmine katkestada.

Fertiilsus Lefamuliini mõju inimeste fertiilsusele ei ole uuritud. Lefamuliinil ei olnud rottide puhul fertiilsust ega paljunemisvõimet kahjustavat toimet (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Xenleta ei mõjuta autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Kõige sagedamini registreeritud negatiivsed kõrvaltoimed on reaktsioonid manustamiskohas (7%), kõhulahtisus (7%), iiveldustunne (4%), oksendamine (2%), maksaensüümi kontsentratsiooni suurenemine (2%), peavalu (1%), hüpokaleemia (1%) ja unetus (1%). Reaktsioonid manustamiskohal esinevad intravenoosse manustamise korral ja põhjustasid <1% juhtudest ravi katkestamise. Seedetrakti häired olid eelkõige seotud lefamuliini suukaudse formulatsiooniga ja põhjustasid <1% juhtudest ravi katkestamise.

Kõige sagedamini registreeritud raske kõrvaltoime on südamekodade virvendus (<1%).

Kõrvaltoimete loetelu tabelina

Intravenoosse ja suukaudse formulatsiooniga läbiviidud 3. faasi uuringute koondandmete alusel on täheldatud järgmisi lefamuliini kõrvaltoimeid. Kõrvaltoimed on liigitatud organsüsteemide klassifikatsiooni ja esinemissageduse järgi. Esinemissageduste kategooriad on määratletud järgmiselt: väga sage (≥1/10), sage (≥1/100 kuni <1/10), aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100), harv (≥1/10 000 kuni <1/1000), väga harv (<1/10 000) ja teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete põhjal). Tabel 3. Kõrvaltoimete esinemissagedus kliiniliste uuringute organsüsteemi klasside kaupa Organsüsteemi klass Sage Aeg-ajalt

Infektsioonid ja infestatsioonid Clostridioides difficile’ga seotud Vere ja lümfisüsteemi häired Aneemia

Ainevahetus- ja toitumishäired Hüpokaleemia Psühhiaatrilised häired Unetus Ärevus Närvisüsteemi häired Peavalu Peapööritus Südame häired QT-intervalli pikenemine (EKG) Kodade virvendus Respiratoorsed, rindkere ja Suuneelu valu mediastiinumi häired Seedetrakti häired Kõhulahtisus Kõhuvalu Maksa ja sapiteede häired Alaniinaminotransferaasi Aluselise fosfataasi aktiivsuse Neerude ja kuseteede häired Uriiniretentsioon Üldised häired ja Valu infusioonikohas Verevalum infusioonikohas manustamiskoha reaktsioonid Flebiit infusioonikohas Infusioonikoha jahedus Uuringud Kreatiniini fosfokinaasi *3. faasi uuringutes (intravenoosse ja suukaudse formulatsiooni koondatud andmed) esinesid baasjoonejärgsed aminotransferaasi väärtused >3x ja >5x ULN 5% ja 2% Xenletaga ravitud patsientidel ja 5% ja 1% moksifloksatsiiniga ravitud patsientidel. Baasjoonejärgsed aspartaat aminotransferaasi väärtused >3x ja >5x ULN esinesid 4% ja 1% Xenletaga ravitud patsientidel ja 2% ja 1% moksifloksatsiiniga ravitud patsientidel. Need patsiendid olid asümptomaatilised ja pöörduvate kliiniliste laboratoorsete leidudega, mille maksimumtase saavutati üldjuhul esimesel Xenleta manustamise nädalal. Ükski Xenletat manustanud patsientidest ei vastanud Hy seaduse kriteeriumitele. Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu.

4.9 Üleannustamine

Kõige suuremad kliinilistes katsetes manustatud lefamuliini üksikannused olid terevetele ravialustele intravenoosselt manustatud 400 mg annused, millega ei seostatud raskeid kõrvaltoimeid. Suurem lefamuliini ekspositsioon võib QT-intervalli pikendada. Lefamuliini üleannustamise ravimine peab hõlmama jälgimist ja üldisi abimeetmeid. Hemodialüüs ei eemalda lefamuliini olulisel määral süsteemsest vereringest.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: süsteemseks kasutamiseks mõeldud antibakteriaalsed ravimid, teised antibakteriaalsed ravimid, ATC-kood: J01XX12.

Toimemehhanism

Lefamuliin on aktibakteriaalne aine pleuromutiliin. See inhibeerib ribosoomi allüksuse 50S 23S rRNA V-domeeni keskosas interaktsiooni teel peptidüül-transferaasse keskuse (PTC) A- ja P-kohtadega bakteriaalset valgu sünteesi, mis takistab tRNA õiget paigutumist. Resistentsus

Lefamuliini suhtes tavaliselt vastuvõtlike liikide resistentsus võib olla tingitud mehhanismidest, mis hõlmavad sihtribosoomi spetsiifilist kaitset või modifikatsiooni ABC-F valkude, näiteks vga (A, B, E), Cfr metüültransferaasi või ribosoomi valkude L3 ja L4 mutatsiooni poolt või b23S rRNA V-domeenis.

Cfr annab üldjuhul ristresistentsuse oksasolidinoonide, linkosamiidide, fenikoolide ja A-rühma streptogramiinidega. ABC-F valgud võivad anda ristresistentsuse linkosamiidide ja A-rühma streptogramiinidega.

Teiste pleuromutiliini klassi antibakteriaalsete ainete suhtes resistentsed organismid on üldjuhul ristresistentsed lefamuliini suhtes. Beetalaktaamide, makroliidide, kvinoloonide, tetratsükliinide, folaadi raja inhibiitorite, mupirotsiini ja glükopeptiidide suhtes resistentsust andvad mehhanismid ei mõjuta lefamuliini toimet.

Kaasasündinud resistentsus lefamuliini suhtes esineb tüvedel Enterobacterales (nt Klebsiella pneumoniae) ja mittekääritavatel Gram-negatiivsetel aeroobidel (nt Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter baumannii).

Antibakteriaalne toime koos teiste antibakteriaalsete ainetega

In vitro uuringud ei näidanud lefamuliini ja amikatsiini, asitromütsiini, astreonaami, tseftriaksooni, levofloksatsiini, linesoliidi, meropeneemi, penitsilliini, tigetsükliini, trimetopriimi/sulfametoksasooli ja vankomütsiini vahelist antagonismi. Tundlikkuse katsete tõlgendamise kriteeriumid

Euroopa antimikroobse tundlikkuse määramise komitee (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing, EUCAST) kehtestatud minimaalse inhibeeriva kontsentratsiooni (MIK) piirväärtused eravatsükliini jaoks on järgmised:

Organism Minimaalsed inhibeerivad kontsentratsioonid (mg/l) Streptococcus pneumoniae 0,5 0,5 Staphylococcus aureus 0,25 0,25

Farmakokineetika/farmakodünaamika seos Lefamuliini mikroobidevastane toime bakterite S. pneumoniae ja S. aureus vastu korreleerus kõige rohkem vaba ravimi kontsentratsiooni ja aja kõvera pindala vahekorraga 24 tunni jooksul minimaalse inhibeeriva kontsentratsioonini (24 h AUC/MIC vahekord).

Spetsiifiliste patogeenide vastane kliiniline efektiivsus

Kliinilised uuringud on näidanud lefamuliini suhtes vastuvõtlike patogeenide vastast efektiivsust in vitro tingimustes, mis on välja toodud iga näidustuse all:

Keskkonnatekkeline kopsupõletik

 Gram-positiivsed bakterid:

• Streptococcus pneumoniae Staphylococcus aureus

 Gram-negatiivsed bakterid:

• Haemophilus influenzae Legionella pneumophila

 Muud bakterid:

• Mycoplasma pneumoniae Chlamydophila pneumoniae

Järgmiste heakskiidetud näidustuste osas asjaomaste patogeenide vastane kliiniline efektiivsus ei ole tõestatud, ehkki in vitrouuringud viitavad sellele, et need oleksid omandatud resistentsusmehhanismide puudumise korral lefamuliini suhtes vastuvõtlikud:

 Gram-negatiivsed bakterid:

• Haemophilus parainfluenzae Moraxella catarrhalis

Lapsed Euroopa Ravimiamet on peatanud kohustuse esitada Xenletaga läbi viidud uuringute tulemused keskkonnatekkelise kopsupõletikuga laste ühe või mitme alarühma kohta (teave lastel kasutamise kohta vt lõik 4.2).

Kliiniliste uuringute teave

Alarühmade järelanalüüsis oli kahes 3. faasi uuringus keskkonnatekkelise pneumooniaga patsientidel ravijärgsel visiidil kliiniline paranemismäär mis tahes positiivse rögakultuuri, positiivse verekülvi või positiivse uriini antigeenitestiga bakteri S. pneumoniae suhtes lefamuliiniga ravitud patsientidel väiksem kui moksifloksatsiiniga ravitud patsientidel. Kui ravi alustati intravenoosse manustamisteega, oli paranemismäär 28/36 [77,8 %; (95% usaldusvahemik: 60,8%–89,9%)] lefamuliini korral ja 26/31 [83,9% (95% usaldusvahemik: 66,3–94,6%)] moksifloksatsiini korral. Kui ravi alustati suukaudse manustamisteega, oli paranemismäär 19/25 [76%; (95% usaldusvahemik: 55,9%–90.6%)] lefamuliini korral ja 30/32 [93,8% (95% usaldusvahemik: 79.2%–99.2%)] moksifloksatsiini korral.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Ei rakendata.

Jaotumine

Lefamuliin on plasmavalkudega (alfa-1 happe glükoproteiin > inimese seerumi albumiin) vahemikus 88–97% kontsentratsiooniga 1 µg/ml, vahemikus 83–94% 3 µg/ml ja vahemikus 73–86% 10 µg/ml (sõltuvalt analüüsist) keskmisel või tugevalt seotud, mis näitab küllastuvat mittelineaarset seost. Jaotusruumala stabiilses olekus (Vss) on ligikaudu 2,5 l/kg. Lefamuliini kiiret nahas ja pehmes koes jaotumist tõestati mikrodialüüsi abil ja epiteeli sisepinna vedelikus jaotumist bronhoalveolaarse lavaaži abil. Biotransformatsioon

Plasmas omastatakse 24–42% lefamuliinist eelkõige CYP3A I faasi reaktsioonides, mille tagajärjel jäävad peamiselt alles antibakteriaalsete omadusteta hüdroksüülitud metaboliidid, eelkõige peamine metaboliit BC-8041 (2R-hüdroksülefamuliin). BC-8041 on ainus plasmas leiduv metaboliit, mis moodustab pärast suukaudset manustamist >10% (13,6–17,3%) kogu ravimiga seotud materjalist, pärast intravenoosset manustamist ei olnud aga ühegi metaboliidi sisaldus suurem kui 10% (≤6,7%).

Eritumine

Eritumine oli mitmefaasiline ja selle lõpp t jäi 9–10 tunni vahele pärast üksikannuse suukaudset või intravenoosset manustamist. Lefamuliin eritus eelkõige neeruvälist teed mööda. 9,6–14,1% intravenoossest lefamuliini annusest eritus uriinis muutumatul kujul ravimina. Terve organismi kliirens ja neerukliirens pärast 150 mg intravenoosset manustamist olid vastavalt ligikaudu 20 l/h ja 1,6 l/h. Patsientide erirühmad Lefamuliini farmakokineetikas ei täheldatud olulisi soost, rassist ega kehakaalust sõltuvaid erinevusi.

Eakad Keskkonnatekkelise kopsupõletikuga patsientide seas esines vanuse suurenemisega kaasnev suurema lefamuliini ekspositsiooni trend, ≥85-aastaste patsientide puhul oli AUC stabiilses seisundis ~50% suurem kui <65-aastaste puhul. Neerukahjustus Viidi läbi uuring 150 mg lefamuliini intravenoosse manustamise järgse farmakokineetika võrdlemiseks kaheksal raske neerupuudulikkusega ravialusel ja seitsmel võrreldaval tervel kontrollrühma liikmel. Veel kaheksa hemodialüüsi saavat ravialust said vahetult enne dialüüsi (dialüüsi ajal) ja päeval, mil dialüüsi ei tehtud (dialüüsivälisel ajal) intravenoosselt 150 mg lefamuliini. Lefamuliini ja selle peamise metaboliidi AUC, C ja CL olid raske neerukahjustusega ravialustel ja tervetel ravialustel ning hemodialüüsi vajavatel ravialustel nii dialüüsi päevadel kui dialüüsivabadel päevadel võrreldavad. Lefamuliin ja selle peamine metaboliit ei olnud dialüüsitavad. Neerukahjustus ei mõjuta lefamuliini eritumist. Maksakahjustus Viidi läbi uuring, et võrrelda lefamuliini farmakokineetikat pärast selle intravenoosselt kaheksale keskmise maksafunktsiooni kahjustusega (Child-Pugh’ klass B), kaheksale raske maksafunktsiooni kahjustusega ravialusele (Child-Pugh’ klass C) ja 11 samaväärsele tervele kontrollrühma liikmele manustamist. Lefamuliini ja selle peamise metaboliidi AUC, C ja CL-i sisalduses keskmise ja raske maksakahjustusega ravialustel ja tervetel kontrollrühma liikmetel ei täheldatud kliiniliselt olulisi muutusi. Neerukahjustusel ei olnud lefamuliini eritumisele olulist mõju. Plasmavalgu sidumine vähenes kahjustuse suurenedes.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Korduvtoksilisuse ja genotoksilisuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele. Rottidel ei täheldatud tõenäoliselt lefamuliiniga seotud mõju isaste ega emaste loomade fertiilsusele. Lefamuliin/metaboliidid erituvad lakteerivate rottide piima. Maksimaalsed radioaktiivse aine kontsentratsioonid plasmas ja piimas olid ühekordse 30 mg/kg radiomärgistatud lefamuliini annuse manustamise järel vastavalt 3,29 ja 10,7 µg/g. Lefamuliin/metaboliidid kandusid üle tiinete rottide plasmasse. Imetatavate rotipoegade plasmas esines lefamuliini ekspositsioon 4. päeval pärast sündi igas keskmise suurusega või suure annuse saanud rühmas ainult iga kolmanda ravi saanud emaslooma pesakonnas. 20. päeval pärast sündi ei leitud poegade plasmast uuritud ainet. Järgmised kõrvaltoimed ilmnesid loomkatsetes raviannustele sarnaste annuste manustamisel loomadele ning võivad olla kliinilisel kasutamisel olulised.

Lefamuliini rottide embrüonaalse ja lootelise arengu uuringus esines organogeneesi ajal (GD 6-17) kontrollrühmas ja väikese, keskmise ja suure annuse manustanud rühmas vastavalt 1, 0, 2 ja 1 väärarenenud loodet. Leiud hõlmasid väärarenguid (huulelõhe, lühike alalõug, selgroo ja roiete väärarengud jatsüst kaelapiirkonnas) keskmise ja suure annuse manustanud rühmades, ent nende seost

raviga peetakse ebakindlaks. Mitmete skeleti elementide vähesem luustumine või mitteluustumine kõigis ravi saanud rühmades võib viidata kõigi hinnatud annuste korral raviga seotud arengupeetusele.

Lefamuliini jäneste embrüonaalse ja lootelise arengu uuringus esines organogeneesi ajal (GD 6-18) ravirühmades in utero vähe eluslooteid, mis seadis piirangud uuringu tulemuste tõlgendamisele. Suure annuse manustanud rühmas tehtud täiendavate tähelepanekute seas olid loote väiksem kaal ja skeleti elementide vähesem luustumine või mitteluustumine, mis võivad viidata arengupeetusele. Rottide sünnieelse ja -järgse arengu uuringus langes suure annuse manustanud rühmas poegade elussündide indeks (87,4%). Kuna rottide embrüonaalse ja lootelise arengu uuringus ei saadud sama annuse juures samalaadseid tulemusi, peeti surnult sünde tiinuse hilise staadiumi või sünnitusdefektideks. Mõlema liigi puhul saadud annusest sõltuvat regeneratiivset aneemiat kinnitavad tõendid viitasid sellele, et lefamuliin võib olla hemolüütiline kontsentratsioonide korral, mis on kliiniliselt kasutatava infusioonilahuse kontsentratsioonist kümme korda suuremad. See toime ei ilmnenud kontsentratsiooniga 0,6 mg/ml inimese verega läbi viidud in vitro vere ühilduvuse hindamisel.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Kontsentraat

Naatriumkloriid Süstevesi

Lahusti

Sidrunhape Naatriumtsitraat Naatriumkloriid Süstevesi

6.2 Sobimatus

Seda ravimpreparaati ei tohi segada teiste ravimitega, välja arvatud nendega, mis on loetletud lõigus 6.6.

6.3 Kõlblikkusaeg

4 aastat. Pärast lahjendamist

Lahjendatud lahuse kasutusaegne keemilis-füüsikaline stabiilsus on tõestatud 24 tunni jooksul toatemperatuuril ja temperatuuril 2…8 °C. Mikrobioloogilise saastatuse vältimiseks tuleb ravim kohe ära kasutada. Kui ravimit ei kasutata kohe, vastutab ravimi säilitusaja ja -tingimuste eest kasutaja. Ravimit võib säilitada kuni 24 tundi temperatuuril 2…8 °C, välja arvatud juhul, kui manustamiskõlblikuks lahjendamine on toimunud kontrollitud ja valideeritud aseptilistes tingimustes.

6.4 Säilitamise eritingimused

Kontsentraat Hoida külmkapis (2 °C…8 °C). Mitte lasta külmuda.

Lahusti

Hoida temperatuuril kuni 25 °C. Mitte lasta külmuda. Lahjendatud ravimpreparaadi säilitamise tingimusi vt lõik 6.3.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Kontsentraat Klaasviaal klorobutüülkummist korgi ja alumiiniumtihendiga äratõmmatava plastikkattega.

Lahusti Polüpropüleenist infusioonikott.

Paki suurus Üks pakk sisaldab 2 viaali, millest kumbki sisaldab 15 ml kontsentraati, ja 2 kotti, millest kumbki sisaldab 250 ml lahustit.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitsemiseks

Üldised ettevaatusmeetmed

Iga viaal ja infusioonikott on ette nähtud ainult ühekordseks kasutamiseks. Lahuse valmistamisel ja manustamisel tuleb kasutada standardseid aseptilisi meetodeid.

Lahjendamise ja infusiooni juhised

Xenleta kontsentraat tuleb segada lahustikotti, milles on 250 ml soolveega puhverdatud 10 mM tsitraadi lahust, ja manustada infusiooni teel. 1. Eraldage kontsentraadiviaalist aseptiliselt 15 ml Xenletat. 2. Lisage kontsentraat lahustikotti, milles on 250 ml süstitavat 0,9% naatriumkloriidiga puhverdatud 10 mM tsitraadi lahust. 3. Visake kontsentraadiviaali jäänud kasutamata kontsentraat ära. Kontsentraadiviaal ja lahustilahuse kott on mõeldud ühekordseks kasutamiseks. 4. Lahjendatud lahus peab olema selge ja värvitu. Enne manustamist tuleb parenteraalselt manustatavat ravimipreparaati visuaalselt kontrollida tahkete osakeste ja värvusemuutuse suhtes, kui lahus ja mahuti seda võimaldavad. 5. Manustage 60 minuti jooksul otsese intravenoosse infusioonina või kasutades Y-tüüpi intravenoosset infusioonikomplekti, mis võib olla juba paigaldatud. Vältige kiiret või boolusinfuisooni. 6. Manustada ainult intravenoosse infusioonina. Manustamiskõlblikuks muudetud Xenleta sobivust teiste intravenoossete ravimpreparaatide, lisandite või ainetega peale 0,9% naatriumkloriidi intravenoosse infusioonilahusega puhverdatud 10 mM tsitraadi ja 0,9% naatriumkloriidi intravenoosse infusioonilahuse ei ole tuvastatud. Kui sama intravenoosset kanüüli kasutatakse ka teiste ravimpreparaatide manustamiseks peale Xenleta, tuleb kanüüli iga kord enne ja pärast Xenleta manustamist 0,9% naatriumkloriidi intravenoosse infusioonilahusega loputada.

Hävitamine

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Venipharm 4, Bureaux de la Colline 92210 Saint-Cloud Prantsusmaa

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/20/1457/001

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE / MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Esmase müügiloa väljastamise kuupäev: 27. juuli 2020. Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 4. aprill 2025.

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel http://www.ema.europa.eu.

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV TOOTJA

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV TOOTJA

Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava tootja nimi ja aadress

Nabriva Therapeutics Ireland DAC Alexandra House, Office 225/227 The Sweepstakes, Ballsbridge Dublin 4 D04 C7H2 Iiri Vabariik

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

Piiratud tingimustel väljastatav retseptiravim (vt I lisa: Ravimi omaduste kokkuvõte, lõik 4.2).

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

 Perioodilised ohutusaruanded

Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi 2001/83/EÜ artikli 107c punkti 7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis.

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

 Riskijuhtimiskava

Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa taotluse moodulis 1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele. Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada:  Euroopa Ravimiameti nõudel;  kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt mõjutada riski/kasu suhet, või kui saavutatakse oluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk.

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

VÄLISKARP

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Xenleta 600 mg õhukese polümeerikattega tabletid lefamuliin

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab lefamuliinatsetaati koguses, mis vastab 600 mg lefamuliinile.

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

10 õhukese polümeerikattega tabletti

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

Kõlblik kuni:

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Venipharm 4, Bureaux de la Colline 92210 Saint-Cloud Prantsusmaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/20/1457/002

13. PARTII NUMBER

Partii nr:

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Xenleta

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-VÖÖTKOOD

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTER- VÕI RIBAPAKENDIL

FOOLIUMBLISTERPAKEND

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Xenleta 600 mg õhukese polümeerikattega tabletid lefamuliin

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

Venipharm

3. KÕLBLIKKUSAEG

Kõlblik kuni:

4. PARTII NUMBER

Partii nr:

5. MUU

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

KOMPLEKTI VÄLISPAKEND

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Xenleta 150 mg infusioonilahuse kontsentraat ja lahusti lefamuliin

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Iga kontsentraadi viaal sisaldab lefamuliinatsetaati, mis vastab 150 mg lefamuliinile.

3. ABIAINED

Kontsentraat: Naatriumkloriid Süstevesi

Lahustikott: Naatriumkloriid Naatriumtsitraat Sidrunhape Süstevesi

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Infusioonilahuse kontsentraat ja lahusti 2 viaali lefamuliini kontsentraati 2 lahustikotti

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Intravenoosseks kasutamiseks pärast lahjendamist. Ainult ühekordseks kasutamiseks.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

Kõlblik kuni:

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida külmkapis.

Mitte lasta külmuda.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Venipharm 4, Bureaux de la Colline 92210 Saint-Cloud Prantsusmaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/20/1457/001

13. PARTII NUMBER

Partii nr:

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Põhjendus Braille’ mitte lisamiseks.

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-VÖÖTKOOD

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

VIAALI PAPPKARP

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Xenleta 150 mg infusioonilahuse kontsentraat lefamuliin

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks viaal sisaldab lefamuliinatsetaati koguses, mis vastab 150 mg lefamuliinile.

3. ABIAINED

Naatriumkloriid Süstevesi

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Kontsentraat infusioonilahuse valmistamiseks

2 viaali

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Intravenoosseks kasutamiseks pärast lahjendamist . Ainult ühekordseks kasutamiseks.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

Kõlblik kuni:

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida külmkapis. Mitte lasta külmuda.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Venipharm 4, Bureaux de la Colline 92210 Saint-Cloud, Prantsusmaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/20/1457/001

13. PARTII NUMBER

Partii nr:

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Põhjendus Braille’ mitte lisamiseks.

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-VÖÖTKOOD

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

IV Lahjendamiseks kasutatava lahusti pappkarp

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Xenleta lahusti Lahusti infusioonilahuse valmistamiseks

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

3. ABIAINED

Naatriumkloriid, naatriumtsitraat ja sidrunhape süstevees.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Lahusti infusioonilahuse valmistamiseks 2 x 250 ml kott

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Intravenoosseks kasutamiseks. Ühekordseks kasutamiseks.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

Kõlblik kuni:

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida temperatuuril kuni 25 °C. Mitte lasta külmuda.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Venipharm 4, Bureaux de la Colline 92210 Saint-Cloud Prantsusmaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/20/1457/001

13. PARTII NUMBER

Partii nr:

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Põhjendus Braille’ mitte lisamiseks.

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-VÖÖTKOOD

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

SISEPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

KONTSENTRAADI VIAAL (15 ml)

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Xenleta 150 mg infusioonilahuse kontsentraat lefamuliin

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks viaal sisaldab lefamuliinatsetaati koguses, mis vastab 150 mg lefamuliinile.

3. ABIAINED

Sisaldab naatriumkloriidi ja süstevett.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Infusioonilahuse kontsentraat 15 ml

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Intravenoosseks kasutamiseks pärast lahjendamist. Ühekordseks kasutamiseks. Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

Kõlblik kuni:

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida külmkapis. Mitte lasta külmuda.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Venipharm 4, Bureaux de la Colline 92210 Saint-Cloud, Prantsusmaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/20/1457/001

13. PARTII NUMBER

Partii nr:

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-VÖÖTKOOD

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

SISEPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

Lahustiga infusioonikoti silt

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Xenleta lahusti IV

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

3. ABIAINED

Igas kotis: naatriumkloriid, naatriumtsitraat ja sidrunhape süstevees.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Lahusti infusioonilahuse valmistamiseks 250 ml

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Intravenoosseks kasutamiseks. Ühekordseks kasutamiseks.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

Kõlblik kuni:

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida temperatuuril kuni 25 °C. Mitte lasta külmuda.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Venipharm 4, Bureaux de la Colline 92210 Saint-Cloud, Prantsusmaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/20/1457/001

13. PARTII NUMBER

Partii nr:

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-VÖÖTKOOD

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED