Näidustus: Insuldi ja süsteemse emboolia ennetamine mittevalvulaarse kodade virvendusarütmiaga täiskasvanud patsientidel, kellel on üks või mitu riskitegurit, nagu südame paispuudulikkus, hüpertensioon, vanus >= 75 aastat, suhkurtõbi, varasem insult või transitoorne isheemiline atakk. Süvaveenitromboosi (SVT) ja kopsuarteri trombemboolia (KATE) ravi ning SVT ja KATE taastekke ennetamine täiskasvanutel.

Pakendi infoleht: teave patsiendile

Enne ravimi võtmist lugege hoolikalt infolehte, sest siin on teile vajalikku teavet.

• Hoidke infoleht alles, et seda vajadusel uuesti lugeda.
• Kui teil on lisaküsimusi, pidage nõu oma arsti või apteekriga.
• Ravim on välja kirjutatud üksnes teile. Ärge andke seda kellelegi teisele. Ravim võib olla neile kahjulik, isegi kui haigusnähud on sarnased.
• Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti või apteekriga. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Vt lõik 4.

Infolehe sisukord

1. Mis ravim on Xerdoxo ja milleks seda kasutatakse

Xerdoxo sisaldab toimeainena rivaroksabaani. Xerdoxot kasutatakse täiskasvanutel:

• verehüüvete (trombide) tekke ennetamiseks ajus (insult) ja teie keha muudes veresoontes, kui teil esinevad südame rütmihäired, mida nimetatakse mittevalvulaarseks kodade virvendusarütmiaks;
• trombide raviks jalaveenides (süvaveenitromboos) ja kopsuveresoontes (kopsuarteri trombemboolia) ning trombide taastekkimise ennetamiseks jalgade ja/või kopsude veresoontes.

Xerdoxot kasutatakse lastel ja alla 18-aastastel noorukitel kehakaaluga 30 kg või rohkem:

• trombide raviks ja nende taastekkimise ennetamiseks veenides või kopsuveresoontes pärast vähemalt 5-päevast esialgset ravi trombide raviks kasutatavate süstitavate ravimitega.

Xerdoxo kuulub ravimite rühma, mida nimetatakse tromboosivastasteks aineteks. See toimib vere hüübimisfaktori (Xa faktor) blokeerimise kaudu, vähendades verehüüvete moodustumist.

2. Mida on vaja teada enne Xerdoxo võtmist

Xerdoxot ei tohi võtta

• kui olete rivaroksabaani või selle ravimi mis tahes koostisosade (loetletud lõigus 6) suhtes allergiline;
• kui teil esineb ülemäärane veritsemine;
• kui teil on mõnes organis haigus või seisund, mis suurendab tõsise veritsuse tekkeriski (nt maohaavand, ajuvigastus või -verejooks, hiljutine aju- või silmaoperatsioon);
• kui te võtate vere hüübimist takistavaid ravimeid (nt varfariin, dabigatraan, apiksabaan või hepariin), välja arvatud juhul, kui te vahetate hüübimisvastast ravi või kui te saate veeni- või arterikateetri kaudu hepariini selle avatuna püsimise tagamiseks;
• kui teil on maksahaigus, millega kaasneb suurem veritsusrisk;
• kui te olete rase või imetate last.

Kui teil esineb ükskõik milline loetletud seisunditest, ärge võtke Xerdoxot ja pöörduge oma arsti poole.

Hoiatused ja ettevaatusabinõud Enne Xerdoxo võtmist pidage nõu oma arsti või apteekriga.

Eriline ettevaatus on vajalik ravimiga Xerdoxo

• kui teil on suurenenud veritsusrisk, mis võib esineda järgmiste seisundite korral, näiteks: raske neeruhaigus täiskasvanutel ja mõõdukas või raske neeruhaigus lastel ning noorukitel, sest neerufunktsioon võib mõjutada teie organismis toimiva ravimi kogust; kui te võtate teisi vere hüübimist takistavaid ravimeid (nt varfariin, dabigatraan, apiksabaan või hepariin), kui te vahetate hüübimisvastast ravi või kui te saate veeni- või arterikateetri kaudu hepariini selle avatuna püsimise tagamiseks (vt lõik „Muud ravimid ja Xerdoxo“); veritsushäired; väga kõrge vererõhk, mis ei ole raviga kontrollitav; mao- või soolehaigused, mis võivad põhjustada veritsuse tekkimist, näiteks mao- või sooltepõletik või söögitorupõletik, mis on tekkinud nt gastroösofageaalse reflukshaiguse (maohappe tagasivool söögitorru) tagajärjel või kasvajad. mis paiknevad maos või sooltes või suguteedes või kuseteedes; silma võrkkesta veresoonte kahjustus (retinopaatia); kopsuhaigus, mille korral bronhid on laienenud ja täidetud mädaga (bronhektaasia), või eelnevalt esinenud kopsuverejooks;
• kui teil on südameklapi protees;
• kui te teate, et teil on haigus, mida nimetatakse antifosfolipiidsündroomiks (immuunsüsteemi häire, mis suurendab verehüüvete tekkeriski), öelge seda oma arstile, kes otsustab kas teie ravi on vaja muuta;
• kui teie arst teeb kindlaks, et teie vererõhk on ebastabiilne, või kui trombi eemaldamiseks kopsust planeeritakse muud ravi või kirurgilist protseduuri.

Kui teil esineb ükskõik milline eelpool nimetatud seisunditest, pidage enne Xerdoxo võtmist nõu oma arstiga. Arst otsustab, kas teid tuleb selle ravimiga ravida ja kas teid tuleb tähelepanelikumalt jälgida.

Kui te peate minema operatsioonile

• on väga tähtis võtta Xerdoxot enne ja pärast operatsiooni täpselt sellel ajal, nagu arst on teile öelnud;
• kui teie operatsioonil kasutatakse kateetrit või süstimist lülisambasse (nt epiduraal- või spinaalanesteesiaks või valu vähendamiseks): on väga tähtis võtta Xerdoxot enne ja pärast süstimist või kateetri eemaldamist täpselt sellel ajal, nagu arst on teile öelnud; teavitage oma arsti kohe, kui teil esineb pärast anesteesia lõppu tundetus või nõrkus jalgades või probleemid soolestiku või põiega, sest vajalik on viivitamatu arstiabi.

Lapsed ja noorukid Xerdoxo tablette ei soovitata alla 30 kg kaaluvatele lastele. Xerdoxo kasutamise kohta lastel ja noorukitel täiskasvanute näidustuste korral ei ole piisavalt teavet..

Muud ravimid ja Xerdoxo Teatage oma arstile või apteekrile, kui te võtate, olete hiljuti võtnud või kavatsete võtta mis tahes muid ravimeid, kaasa arvatud ilma retseptita ostetud ravimeid.

• Kui te võtate: teatud seeninfektsioonide vastaseid ravimeid (nt flukonasool, itrakonasool, vorikonasool, posakonasool), v.a juhul, kui neid kantakse ainult nahale; ketokonasooli tablette (kasutatakse Cushingi sündroomi raviks, kui organism toodab liigselt kortisooli); teatud bakteriaalsete infektsioonide korral kasutatavaid ravimeid (nt klaritromütsiin, erütromütsiin); teatud viirusvastaseid ravimeid HIV-i/AIDS-i korral (nt ritonaviir); teisi hüübimisvastaseid ravimeid (nt enoksapariin, klopidogreel või K-vitamiini antagonistid, nagu varfariin ja atsenokumarool);

• põletikuvastaseid ravimeid ja valuvaigisteid (nt naprokseen või atsetüülsalitsüülhape); dronedarooni (südame rütmihäirete ravim); teatud depressiooniravimeid (selektiivsed serotoniini tagasihaarde inhibiitorid (SSRI-d) või serotoniini-norepinefriini tagasihaarde inhibiitorid (SNRI-d)).

Kui te kasutate mõnda eelpool nimetatud ravimit, rääkige sellest oma arstiga enne Xerdoxo võtmist, sest Xerdoxo toime võib tugevneda. Arst otsustab, kas teid tuleb selle ravimiga ravida ja kas teid tuleb tähelepanelikumalt jälgida. Kui teie arst arvab, et teil on suurenenud risk mao- või soolehaavandite tekkeks, võib ta teile määrata ka ennetava haavandite ravi.

• Kui te võtate: teatud epilepsiaravimeid (fenütoiin, karbamasepiin, fenobarbitaal); naistepuna (Hypericum perforatum), taimne ravim, mida kasutatakse depressiooni raviks; antibiootikumi rifampitsiin.

Kui te kasutate mõnda eelpool nimetatud ravimit, rääkige sellest oma arstiga enne Xerdoxo võtmist, sest Xerdoxo toime võib nõrgeneda. Arst otsustab, kas teid tuleb Xerdoxoga ravida ja kas teid tuleb tähelepanelikumalt jälgida. Rasedus, imetamine ja viljakus Kui te olete rase, imetate või arvate end olevat rase või kavatsete rasestuda, pidage enne selle ravimi kasutamist nõu oma arsti või apteekriga.

Ärge võtke Xerdoxot, kui te olete rase või imetate last. Rasestumisvõimaluse korral kasutage Xerdoxo võtmise ajal usaldusväärset rasestumisvastast vahendit. Kui te rasestute selle ravimi võtmise ajal, rääkige sellest viivitamata oma arstile, kes otsustab, kuidas teid edasi ravida.

Autojuhtimine ja masinatega töötamine Xerdoxo võib tekitada pearinglust (sage kõrvaltoime) või minestamist (aeg-ajalt esinev kõrvaltoime) (vt lõik 4 „Võimalikud kõrvaltoimed“). Nende kõrvaltoimete esinemisel ei tohi te juhtida autot, sõita jalgrattaga ega käsitseda mis tahes tööriistu või masinaid.

Xerdoxo sisaldab naatriumi Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi tabletis, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

3. Kuidas Xerdoxot võtta

Võtke seda ravimit alati täpselt nii, nagu arst on teile selgitanud. Kui te ei ole milleski kindel, pidage nõu oma arsti või apteekriga.

Võtke Xerdoxot koos toiduga. Neelake tablett alla soovitatavalt koos veega.

Kui teil on tervet tabletti raske neelata, küsige oma arstilt teavet Xerdoxo teiste manustamisviiside kohta. Tableti võib vahetult enne võtmist purustada ja segada vee või õunapüreega. Pärast segu manustamist tuleb kohe süüa. Vajaduse korral võib arst purustatud Xerdoxo tableti manustada teile ka maosondi kaudu.

Kui palju ravimit võtta

• Täiskasvanud
• Trombide tekke ennetamiseks ajus (insult) ja teie keha muudes veresoontes Soovitatav annus on üks Xerdoxo 20 mg tablett üks kord ööpäevas. Neeruprobleemide esinemise korral võidakse annust vähendada ühe Xerdoxo 15 mg tabletini

üks kord ööpäevas.

Kui te vajate protseduuri, millega ravitakse südame ummistunud veresooni (seda nimetatakse perkutaanseks koronaarinterventsiooniks koos stendi paigaldamisega), on vähesel hulgal kogemusi, mille alusel annust vähendatakse ühe 15 mg Xerdoxo tabletini üks kord ööpäevas (või ühe 10 mg Xerdoxo tabletini üks kord ööpäevas juhul, kui teie neerud ei tööta korralikult), lisaks teisele vere hüübimist vähendavale ravimile, nt klopidogreel.

• Trombide raviks jalaveenides ja kopsuveresoontes ning trombide taastekkimise ennetamiseks Soovitatav annus on üks Xerdoxo 15 mg tablett kaks korda ööpäevas esimesel kolmel nädalal. Pärast kolme nädala möödumist on soovitatav annus üks Xerdoxo 20 mg tablett üks kord ööpäevas. Pärast vähemalt 6-kuulist trombivastast ravi võib arst otsustada jätkata ravi kas ühe 10 mg tabletiga üks kord ööpäevas või ühe 20 mg tabletiga üks kord ööpäevas. Kui teil on neeruprobleemid ja te võtate ühe Xerdoxo 20 mg tableti üks kord ööpäevas, võib arst otsustada vähendada annust esimese kolme nädala möödumisel ühe Xerdoxo 15 mg tabletini üks kord ööpäevas juhul, kui veritsusoht on suurem kui uue trombi tekkerisk.

• Lapsed ja noorukid

Xerdoxo annus sõltub kehakaalust ja selle arvutab välja arst.

• Soovitatav annus lastele ja noorukitele kehakaaluga 30 kg kuni vähem kui 50 kg on üks Xerdoxo 15 mg tablett üks kord ööpäevas.
• Soovitatav annus lastele ja noorukitele kehakaaluga 50 kg või rohkem on üks Xerdoxo 20 mg tablett üks kord ööpäevas.

Võtke iga Xerdoxo annus koos joogiga (nt vesi või mahl) söögi ajal. Võtke tablette iga päev ligikaudu samal kellaajal. Kaaluge meeldetuletuseks alarmi seadistamist. Lapsevanematele või hooldajatele: palun jälgige last, et tagada kogu annuse võtmine. Kuna Xerdoxo annus põhineb kehakaalul, on oluline pidada kinni plaanilistest arstivisiitidest, sest kehakaalu muutumisel võib osutuda vajalikuks annust kohandada. Ärge kunagi kohandage Xerdoxo annust ise. Vajadusel kohandab annust arst.

Ärge jagage tabletti pooleks, et saada osa tabletiannusest. Kui on vaja väiksemat annust, kasutage palun alternatiivset rivaroksabaani manustamisviisi suukaudse suspensiooni graanulite näol. Lastel ja noorukitel, kes ei suuda tablette tervelt alla neelata, kasutage palun rivaroksabaani suukaudse suspensiooni graanuleid. Kui suukaudne suspensioon ei ole saadaval, võite Xerdoxo tableti purustada ja vahetult enne võtmist segada vee või õunapüreega. Pärast selle segu võtmist sööge veidi toitu. Vajadusel võib teie arst manustada purustatud Xerdoxo tableti ka läbi maosondi.

Kui te sülitate annuse välja või oksendate

• vähem kui 30 minutit pärast Xerdoxo võtmist, võtke uus annus.
• rohkem kui 30 minutit pärast Xerdoxo võtmist, ärge uut annust võtke. Sellisel juhul võtke järgmine Xerdoxo annus tavapärasel ajal.

Võtke arstiga ühendust, kui te pärast Xerdoxo võtmist annuse korduvalt välja sülitate või oksendate.

Millal alustada Xerdoxo võtmist Võtke tablett(e) iga päev, kuni arst palub teil lõpetada. Püüdke tablett(e) võtta iga päev samal kellaajal, et teil oleks seda kergem meeles pidada. Teie arst otsustab, kui kaua peate ravi jätkama.

Trombide tekke ennetamiseks ajus (insult) ja teie keha muudes veresoontes: kui teie normaalse südamerütmi taastamiseks on vajalik teha protseduur nimega kardioversioon, siis võtke Xerdoxot arsti määratud aegadel.

Kui te unustate Xerdoxot võtta

• Täiskasvanud, lapsed ja noorukid

Kui te võtate ühe 20 mg tableti või ühe 15 mg tableti üks kord ööpäevas ja teil ununes annus võtmata, võtke see niipea, kui see teile meenub. Ärge võtke ühel päeval üle ühe tableti, kui annus jäi eelmisel korral võtmata. Võtke järgmine tablett järgneval päeval ja seejärel jätkake tavapärast ühe tableti võtmist üks kord ööpäevas.

• Täiskasvanud

Kui te võtate ühe 15 mg tableti kaks korda ööpäevas ja teil ununes annus võtmata, võtke see niipea, kui see teile meenub. Ärge võtke ühel päeval üle kahe 15 mg tabletti. Kui te unustate ühe annuse võtta, võite korraga võtta kaks 15 mg tabletti, et saada ühe päeva jooksul kokku kaks tabletti (30 mg). Järgmisel päeval jätkake ühe 15 mg tableti võtmisega kaks korda ööpäevas.

Kui te võtate Xerdoxot rohkem, kui ette nähtud Kui te olete võtnud liiga palju Xerdoxo tablette, pöörduge kohe oma arsti poole. Xerdoxo võtmine liiga suures koguses suurendab veritsusriski.

Kui te lõpetate Xerdoxo võtmise Ärge lõpetage Xerdoxo võtmist enne oma arstiga nõu pidamata, sest Xerdoxo hoiab ära tõsise seisundi tekkimise. Kui teil on lisaküsimusi selle ravimi kasutamise kohta, pidage nõu oma arsti või apteekriga.

4. Võimalikud kõrvaltoimed

Nagu kõik ravimid, võib ka see ravim põhjustada kõrvaltoimeid, kuigi kõigil neid ei teki.

Nagu teised sarnased verehüüvete tekkimist vähendavad ravimid, võib ka Xerdoxo põhjustada verejookse, mis võivad olla eluohtlikud. Tugev verejooks võib põhjustada vererõhu järsku langust (šokk). Mõnel juhul ei pruugi verejooks olla nähtav.

Rääkige kohe oma arstile, kui teil või teie lapsel tekib mis tahes järgmistest kõrvaltoimetest. Verejooksu nähud

• aju või koljusisene verejooks (sümptomid võivad olla peavalu, ühepoolne nõrkus, oksendamine, krambihood, teadvuse taseme vähenemine ja kaela jäikus. See on raske meditsiiniline hädaolukord. Otsige kohe meditsiinilist abi!);
• pikaajaline või ülemäärane veritsemine;
• ebatavaline nõrkus, väsimus, kahvatus, pearinglus, peavalu, seletamatu paistetus, õhupuudus, valu rindkeres või stenokardia.

Teie arst võib otsustada teid tähelepanelikumalt jälgida või muuta ravi.

Raskete nahareaktsioonide nähud

• laialt leviv tugev nahalööve, villid või limaskestade kahjustused, nt suus või silmades (Stevensi- Johnsoni sündroom/toksiline epidermaalne nekrolüüs);
• ravimireaktsioon, mis põhjustab nahalöövet, palavikku, siseorganite põletikku, kõrvalekaldeid vereanalüüsis ja süsteemset haigust (DRESS-sündroom). Nende kõrvaltoimete esinemissagedus on väga harv (kuni ühel inimesel 10 000-st).

Raskete allergiliste reaktsioonide nähud

• näo-, huulte-, suu-, keele- või kõriturse; neelamisraskused; nõgestõbi ja hingamisraskused; vererõhu järsk langus. Raskete allergiliste reaktsioonide esinemissagedus on väga harv (anafülaktilised reaktsioonid sh anafülaktiline šokk, võivad esineda kuni ühel inimesel 10 000-st) ja aeg-ajalt (angioödeem ja allergiline turse, võivad esineda kuni ühel inimesel 100-st).

Täiskasvanutel, lastel ja noorukitel esinevate võimalike kõrvaltoimete loetelu

Sage (võib esineda kuni ühel inimesel 10-st):

• vere punaliblede vähesus, mis võib põhjustada naha kahvatust, nõrkust või hingeldust;
• verejooks maos või soolestikus, veritsus kuse-suguteedest (sh veri uriinis ja rohke menstruaalverejooks), ninaverejooks, igemete veritsus;
• veritsus silmast (sh veritsus silmavalgetest);
• verejooks koesse või kehaõõnde (hematoom, verevalumid);
• veriköha;
• verejooks nahast või naha all;
• operatsioonijärgne verejooks;
• vere või vedeliku immitsemine operatsioonihaavast;
• jäsemete turse;
• valu jäsemetes;
• neerufunktsiooni kahjustus (võib näha olla teie arsti määratud analüüsides);
• palavik;
• kõhuvalu, seedehäired, iiveldus või oksendamine, kõhukinnisus, kõhulahtisus;
• madal vererõhk (sümptomiteks võivad olla pearingluse või minestamise tunne püsti tõusmisel);
• üldine jõu ja energia vähenemine (nõrkus, väsimus), peavalu, pearinglus;
• nahalööve, sügelev nahk;
• vereanalüüsid võivad näidata mõnede maksaensüümide aktiivsuse suurenemist.

Aeg-ajalt (võib esineda kuni ühel inimesel 100-st):

• verejooks ajus või koljusisene verejooks (vt eestpoolt verejooksu nähud);
• verejooks liigesesse, mis põhjustab valu ja turset;
• trombotsütopeenia (vere hüübimises osalevate vereliistakute vähesus);
• allergilised reaktsioonid, sh allergilised nahareaktsioonid;
• maksafunktsiooni kahjustus (võib näha olla teie arsti määratud analüüsides);
• vereanalüüsid võivad näidata bilirubiinisisalduse, mõnede kõhunäärme- või maksaensüümide aktiivsuse suurenemist või trombotsüütide arvu suurenemist;
• minestamine;
• halb enesetunne;
• südame löögisageduse kiirenemine;
• suukuivus;
• nõgestõbi.

Harv (võib esineda kuni ühel inimesel 1000-st):

• verejooks lihasesse;
• kolestaas (sapivoolu vähenemine), hepatiit, sh hepatotsellulaarne kahjustus (maksapõletik, sh maksarakkude kahjustus);
• naha ja silmade kollasus (kollatõbi);
• paikne turse;
• verekogum (hematoom) kubemepiirkonnas, mis on tüsistuseks südameprotseduuris, kus jalaarterisse sisestatakse kateeter (pseudoaneurüsm).

Väga harv (võib esineda kuni ühel inimesel 10 000-st):

• eosinofiilide, teatud tüüpi valgete granulotsüütiliste vereliblede kuhjumine, mis tekitab kopsupõletikku (eosinofiilne kopsupõletik).

Teadmata (esinemissagedust ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel):

• tugevast verejooksust põhjustatud neerupuudulikkus;
• verejooks neerus, mõnikord koos vere esinemisega uriinis, mistõttu neerud ei saa korralikult töötad (antikoagulantidega seotud nefropaatia);
• pärast verejooksu tekkiv suurenenud rõhk jala- või käelihastes, mis põhjustab valu, paistetust, tundlikkuse muutumist, tundetust või paralüüsi (verejooksule järgnev suletusrõhusündroom).

Kõrvaltoimed lastel ja noorukitel Üldiselt olid rivaroksabaaniga ravitud lastel ja noorukitel täheldatud kõrvaltoimed sarnased

täiskasvanutel täheldatud kõrvaltoimetega ning olid peamiselt kerge kuni mõõduka raskusega.

Kõrvaltoimed, mida täheldati sagedamini lastel ja noorukitel.

Väga sage (võib esineda rohkem kui ühel inimesel 10-st):

• peavalu;
• palavik;
• ninaverejooks;
• oksendamine.

Sage (võib esineda kuni ühel inimesel 10-st):

• südame löögisageduse tõus;
• vereanalüüsid võivad näidata bilirubiini (sapipigment) taseme tõusu;
• trombotsütopeenia (verehüübimises osalevate vereliistakute vähene arv);
• tugev menstruaalverejooks.

Aeg-ajalt (võib esineda kuni ühel inimesel 100-st):

• vereanalüüsid võivad näidata bilirubiini alamkategooria (otsene bilirubiin, sapipigment) taseme tõusu.

Kõrvaltoimetest teatamine Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti või apteekriga. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Kõrvaltoimetest võite ka ise teatada www.ravimiamet.ee kaudu. Teatades aitate saada rohkem infot ravimi ohutusest.

5. Kuidas Xerdoxot säilitada

Hoidke seda ravimit laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

Ärge kasutage seda ravimit pärast kõlblikkusaega, mis on märgitud karbil ja blistril pärast "EXP". Kõlblikkusaeg viitab selle kuu viimasele päevale.

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

Ärge visake ravimeid kanalisatsiooni ega olmejäätmete hulka. Küsige oma apteekrilt, kuidas hävitada ravimeid, mida te enam ei kasuta. Need meetmed aitavad kaitsta keskkonda.

6. Pakendi sisu ja muu teave

Mida Xerdoxo sisaldab

• Toimeaine on rivaroksabaan. 15 mg Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 15 mg rivaroksabaani. 20 mg Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 20 mg rivaroksabaani.
• Teised koostisosad (abiained) on mannitool, mikrokristalliline tselluloos, makrogool, poloksameer, naatriumlaurüülsulfaat, naatriumkroskarmelloos, kolloidne veevaba ränidioksiid ja naatriumstearüülfumaraat tableti sisus ning hüpromelloos, makrogool, titaandioksiid (E171), punane raudoksiid (E172) ja kollane raudoksiid (E172) – ainult 15 mg tablettides tableti kattes. Vt lõik 2 „Xerdoxo sisaldab naatriumi“.

Kuidas Xerdoxo välja näeb ja pakendi sisu 15 mg Punakas-oranžid kuni pruunikas-oranžid, ümmargused, kergelt kaksikkumerad õhukese polümeerikattega tabletid, graveeritud märgistusega „15“ tableti ühel küljel.

Mõõdud: ligikaudne läbimõõt 6,5 mm.

20 mg Roosad kuni tumeroosad, ümmargused, kergelt kaksikkumerad õhukese polümeerikattega tabletid, graveeritud märgistusega „20“ tableti ühel küljel. Mõõdud: ligikaudne läbimõõt 7 mm.

Xerdoxo 15 mg ja 20 mg on saadaval karpides, mis sisaldavad:

• 10, 15, 30, 60, 90 või 100 õhukese polümeerikattega tabletti perforeerimata blistrites.
• 10 x 1, 30 x 1, 60 x 1, 90 x 1 või 100 x 1 õhukese polümeerikattega tabletti perforeeritud üksikannuselises blistris.
• Kalenderpakend: 14, 28, 42, 56, 98 õhukese polümeerikattega tabletti perforeerimata blistrites.

Igas karbis on patsiendi hoiatuskaart.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

Müügiloa hoidja ja tootja Müügiloa hoidja KRKA, d.d., Novo mesto Šmarješka cesta 6 8501 Novo mesto Sloveenia Tootjad KRKA, d.d., Novo mesto Šmarješka cesta 6 8501 Novo mesto Sloveenia

TAD Pharma GmbH Heinz-Lohmann-Straße 5 27472 Cuxhaven Saksamaa

Lisaküsimuste tekkimisel selle ravimi kohta pöörduge palun müügiloa hoidja kohaliku esindaja poole.

KRKA, d.d., Novo mesto Eesti filiaal Pärnu mnt 141 11314 Tallinn Tel. +372 667 1658

Infoleht on viimati uuendatud detsembris 2024.

Pakendi infoleht: teave patsiendile

Enne ravimi võtmist lugege hoolikalt infolehte, sest siin on teile vajalikku teavet.

• Hoidke infoleht alles, et seda vajadusel uuesti lugeda.
• Kui teil on lisaküsimusi, pidage nõu oma arsti või apteekriga.
• Ravim on välja kirjutatud üksnes teile. Ärge andke seda kellelegi teisele. Ravim võib olla neile kahjulik, isegi kui haigusnähud on sarnased.
• Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti või apteekriga. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Vt lõik 4.

Infolehe sisukord

1. Mis ravim on Xerdoxo ja milleks seda kasutatakse

Xerdoxo sisaldab toimeainena rivaroksabaani ja seda kasutatakse täiskasvanutel:

• verehüüvete (trombide) tekkimise ärahoidmiseks veenides pärast puusa- või põlveproteesi paigaldamise operatsiooni. Teie arst on teile selle ravimi määranud, sest pärast operatsiooni on teil suurenenud risk trombide tekkeks;
• trombide raviks jalaveenides (süvaveenitromboos) ja kopsuveresoontes (kopsuarteri trombemboolia) ning trombide taastekkimise ennetamiseks jalgade ja/või kopsude veresoontes.

Xerdoxo kuulub ravimite rühma, mida nimetatakse tromboosivastasteks aineteks. See toimib vere hüübimisfaktori (Xa faktor) blokeerimise kaudu, vähendades verehüüvete moodustumist.

2. Mida on vaja teada enne Xerdoxo võtmist

Xerdoxot ei tohi võtta

• kui olete rivaroksabaani või selle ravimi mis tahes koostisosade (loetletud lõigus 6) suhtes allergiline;
• kui teil esineb ülemäärane veritsemine;
• kui teil on mõnes organis haigus või seisund, mis suurendab tõsise veritsuse tekkeriski (nt maohaavand, ajuvigastus või -verejooks, hiljutine aju- või silmaoperatsioon);
• kui te võtate vere hüübimist takistavaid ravimeid (nt varfariin, dabigatraan, apiksabaan või hepariin), välja arvatud juhul, kui te vahetate hüübimisvastast ravi või kui te saate veeni- või arterikateetri kaudu hepariini selle avatuna püsimise tagamiseks;
• kui teil on maksahaigus, millega kaasneb suurem veritsusrisk;
• kui te olete rase või imetate last.

Kui teil esineb ükskõik milline loetletud seisunditest, ärge võtke Xerdoxot ja pöörduge oma arsti poole.

Hoiatused ja ettevaatusabinõud Enne Xerdoxo võtmist pidage nõu oma arsti või apteekriga.

Eriline ettevaatus on vajalik ravimiga Xerdoxo

• kui teil on suurenenud veritsusrisk, mis võib esineda järgmiste seisundite korral, näiteks: raske neeruhaigus, sest neerufunktsioon võib mõjutada teie organismis toimiva ravimi

kogust;

• kui te võtate teisi vere hüübimist takistavaid ravimeid (nt varfariin, dabigatraan, apiksabaan või hepariin), kui te vahetate hüübimisvastast ravi või kui te saate veeni- või arterikateetri kaudu hepariini selle avatuna püsimise tagamiseks (vt lõik „Muud ravimid ja Xerdoxo“); veritsushäired; väga kõrge vererõhk, mis ei ole raviga kontrollitav; mao- või soolehaigused, mis võivad põhjustada veritsuse tekkimist, näiteks mao- või sooltepõletik või söögitorupõletik, mis on tekkinud nt gastroösofageaalse reflukshaiguse (maohappe tagasivool söögitorru) tagajärjel või kasvajad. mis paiknevad maos või sooltes või suguteedes või kuseteedes; silma võrkkesta veresoonte kahjustus (retinopaatia); kopsuhaigus, mille korral bronhid on laienenud ja täidetud mädaga (bronhektaasia), või eelnevalt esinenud kopsuverejooks;
• kui teil on südameklapi protees;
• kui te teate, et teil on haigus, mida nimetatakse antifosfolipiidsündroomiks (immuunsüsteemi häire, mis suurendab verehüüvete tekkeriski), öelge seda oma arstile, kes otsustab kas teie ravi on vaja muuta;
• kui teie arst teeb kindlaks, et teie vererõhk on ebastabiilne, või kui trombi eemaldamiseks kopsust planeeritakse muud ravi või kirurgilist protseduuri.

Kui teil esineb ükskõik milline eelpool nimetatud seisunditest, pidage enne Xerdoxo võtmist nõu oma arstiga. Arst otsustab, kas teid tuleb selle ravimiga ravida ja kas teid tuleb tähelepanelikumalt jälgida.

Kui te peate minema operatsioonile

• on väga tähtis võtta Xerdoxot enne ja pärast operatsiooni täpselt sellel ajal, nagu arst on teile öelnud;
• kui teie operatsioonil kasutatakse kateetrit või süstimist lülisambasse (nt epiduraal- või spinaalanesteesiaks või valu vähendamiseks): on väga tähtis võtta Xerdoxot enne ja pärast süstimist või kateetri eemaldamist täpselt sellel ajal, nagu arst on teile öelnud; teavitage oma arsti kohe, kui teil esineb pärast anesteesia lõppu tundetus või nõrkus jalgades või probleemid soolestiku või põiega, sest vajalik on viivitamatu arstiabi.

Lapsed ja noorukid Xerdoxo 10 mg tablette ei soovitata kasutada alla 18-aastastel isikutel. Puudub piisav teave nende kasutamise kohta lastel ja noorukitel.

Muud ravimid ja Xerdoxo Teatage oma arstile või apteekrile, kui te võtate, olete hiljuti võtnud või kavatsete võtta mis tahes muid ravimeid, kaasa arvatud ilma retseptita ostetud ravimeid.

• Kui te võtate: teatud seeninfektsioonide vastaseid ravimeid (nt flukonasool, itrakonasool, vorikonasool, posakonasool), v.a juhul, kui neid kantakse ainult nahale; ketokonasooli tablette (kasutatakse Cushingi sündroomi raviks, kui organism toodab liigselt kortisooli); teatud bakteriaalsete infektsioonide korral kasutatavaid ravimeid (nt klaritromütsiin, erütromütsiin); teatud viirusvastaseid ravimeid HIV-i/AIDS-i korral (nt ritonaviir); teisi hüübimisvastaseid ravimeid (nt enoksapariin, klopidogreel või K-vitamiini antagonistid, nagu varfariin ja atsenokumarool); põletikuvastaseid ravimeid ja valuvaigisteid (nt naprokseen või atsetüülsalitsüülhape); dronedarooni (südame rütmihäirete ravim); teatud depressiooniravimeid (selektiivsed serotoniini tagasihaarde inhibiitorid (SSRI-d) või serotoniini-norepinefriini tagasihaarde inhibiitorid (SNRI-d)).

Kui te kasutate mõnda eelpool nimetatud ravimit, rääkige sellest oma arstiga enne Xerdoxo võtmist, sest Xerdoxo toime võib tugevneda. Arst otsustab, kas teid tuleb selle ravimiga ravida ja kas teid tuleb tähelepanelikumalt jälgida. Kui teie arst arvab, et teil on suurenenud risk mao- või soolehaavandite tekkeks, võib ta teile määrata ka ennetava haavandite ravi.

• Kui te võtate: teatud epilepsiaravimeid (fenütoiin, karbamasepiin, fenobarbitaal); naistepuna (Hypericum perforatum), taimne ravim, mida kasutatakse depressiooni raviks; antibiootikumi rifampitsiin.

Kui te kasutate mõnda eelpool nimetatud ravimit, rääkige sellest oma arstiga enne Xerdoxo võtmist, sest Xerdoxo toime võib nõrgeneda. Arst otsustab, kas teid tuleb Xerdoxoga ravida ja kas teid tuleb tähelepanelikumalt jälgida.

Rasedus, imetamine ja viljakus Kui te olete rase, imetate või arvate end olevat rase või kavatsete rasestuda, pidage enne selle ravimi kasutamist nõu oma arsti või apteekriga.

Ärge võtke Xerdoxot, kui te olete rase või imetate last. Rasestumisvõimaluse korral kasutage Xerdoxo võtmise ajal usaldusväärset rasestumisvastast vahendit. Kui te rasestute selle ravimi võtmise ajal, rääkige sellest viivitamata oma arstile, kes otsustab, kuidas teid edasi ravida. Autojuhtimine ja masinatega töötamine Xerdoxo võib tekitada pearinglust (sage kõrvaltoime) või minestamist (aeg-ajalt esinev kõrvaltoime) (vt lõik 4 „Võimalikud kõrvaltoimed“). Nende kõrvaltoimete esinemisel ei tohi te juhtida autot, sõita jalgrattaga ega käsitseda mis tahes tööriistu või masinaid.

Xerdoxo sisaldab naatriumi Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi tabletis, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

3. Kuidas Xerdoxot võtta

Võtke seda ravimit alati täpselt nii, nagu arst on teile selgitanud. Kui te ei ole milleski kindel, pidage nõu oma arsti või apteekriga.

Kui palju ravimit võtta

• Trombide tekkimise ärahoidmiseks veenides pärast puusa- või põlveproteesi paigaldamise operatsiooni Soovitatav annus on üks Xerdoxo 10 mg tablett üks kord ööpäevas.

• Trombide raviks jalaveenides ja kopsuveresoontes ning trombide taastekkimise ennetamiseks Pärast vähemalt 6-kuulist trombivastast ravi on soovitatav annus kas üks 10 mg tablett üks kord ööpäevas või üks 20 mg tablett üks kord ööpäevas. Arst on määranud teile Xerdoxo 10 mg üks kord ööpäevas.

Neelake tablett alla soovitatavalt koos veega. Xerdoxot võib võtta koos toiduga või ilma.

Kui teil on tervet tabletti raske neelata, küsige oma arstilt teavet Xerdoxo teiste manustamisviiside kohta. Tableti võib vahetult enne võtmist purustada ja segada vee või õunapüreega.

Vajaduse korral võib arst purustatud Xerdoxo tableti manustada teile ka maosondi kaudu.

Millal alustada Xerdoxo võtmist

Võtke iga päev üks tablett, kuni arst palub teil lõpetada. Püüdke tablett võtta iga päev samal kellaajal, et teil oleks seda kergem meeles pidada. Teie arst otsustab, kui kaua peate ravi jätkama.

Trombide tekkimise ärahoidmiseks veenides pärast puusa- või põlveproteesi paigaldamise operatsiooni. Võtke esimene tablett 6…10 tundi pärast operatsiooni. Kui teil on olnud suur puusaoperatsioon, võtate te tablette tavaliselt 5 nädala vältel. Kui teil on olnud suur põlveoperatsioon, võtate te tablette tavaliselt 2 nädala vältel.

Kui te võtate Xerdoxot rohkem, kui ette nähtud Kui te olete võtnud liiga palju Xerdoxo tablette, pöörduge kohe oma arsti poole. Xerdoxo võtmine liiga suures koguses suurendab veritsusriski.

Kui te unustate Xerdoxot võtta Kui teil jääb annus võtmata, võtke see niipea, kui see teile meenub. Võtke järgmine tablett järgmisel päeval ja seejärel jätkake tableti võtmist üks kord ööpäevas nagu tavaliselt. Ärge võtke kahekordset annust, kui annus jäi eelmisel korral võtmata.

Kui te lõpetate Xerdoxo võtmise Ärge lõpetage Xerdoxo võtmist enne oma arstiga nõu pidamata, sest Xerdoxo hoiab ära tõsise seisundi tekkimise. Kui teil on lisaküsimusi selle ravimi kasutamise kohta, pidage nõu oma arsti või apteekriga.

4. Võimalikud kõrvaltoimed

Nagu kõik ravimid, võib ka see ravim põhjustada kõrvaltoimeid, kuigi kõigil neid ei teki.

Nagu teised sarnased verehüüvete tekkimist vähendavad ravimid, võib ka Xerdoxo põhjustada verejookse, mis võivad olla eluohtlikud. Tugev verejooks võib põhjustada vererõhu järsku langust (šokk). Mõnel juhul ei pruugi verejooks olla nähtav.

Rääkige kohe oma arstile, kui teil tekib mis tahes järgmistest kõrvaltoimetest. Verejooksu nähud

• aju- või koljusisene verejooks (sümptomid võivad olla peavalu, ühepoolne nõrkus, oksendamine, krambihood, teadvuse taseme vähenemine ja kaela jäikus. See on raske meditsiiniline hädaolukord. Otsige kohe meditsiinilist abi!);
• pikaajaline või ülemäärane veritsemine;
• ebatavaline nõrkus, väsimus, kahvatus, pearinglus, peavalu, seletamatu paistetus, õhupuudus, valu rindkeres või stenokardia.

Teie arst võib otsustada teid tähelepanelikumalt jälgida või muuta ravi.

Raskete nahareaktsioonide nähud

• laialt leviv tugev nahalööve, villid või limaskestade kahjustused, nt suus või silmades (Stevensi- Johnsoni sündroom/toksiline epidermaalne nekrolüüs);
• ravimireaktsioon, mis põhjustab nahalöövet, palavikku, siseorganite põletikku, kõrvalekaldeid vereanalüüsis ja süsteemset haigust (DRESS-sündroom). Nende kõrvaltoimete esinemissagedus on väga harv (kuni ühel inimesel 10 000-st).

Raskete allergiliste reaktsioonide nähud

• näo-, huulte-, suu-, keele- või kõriturse; neelamisraskused; nõgestõbi ja hingamisraskused; vererõhu järsk langus. Raskete allergiliste reaktsioonide esinemissagedus on väga harv (anafülaktilised reaktsioonid sh anafülaktiline šokk, võivad esineda kuni ühel inimesel 10 000-st) ja aeg-ajalt (angioödeem ja allergiline turse, võivad esineda kuni ühel inimesel 100-st).

Võimalike kõrvaltoimete loetelu

Sage (võib esineda kuni ühel inimesel 10-st):

• vere punaliblede vähesus, mis võib põhjustada naha kahvatust ja nõrkust või hingeldust;
• verejooks maos või soolestikus, veritsus kuse-suguteedest (sh veri uriinis ja rohke menstruaalverejooks), ninaverejooks, igemete veritsus;
• veritsus silmast (sh veritsus silmavalgetest);
• verejooks koesse või kehaõõnde (hematoom, verevalumid);
• veriköha;
• verejooks nahast või naha all;
• operatsioonijärgne verejooks;
• vere või vedeliku immitsemine operatsioonihaavast;
• jäsemete turse;
• valu jäsemetes;
• neerufunktsiooni kahjustus (võib näha olla teie arsti määratud analüüsides);
• palavik;
• kõhuvalu, seedehäired, iiveldus või oksendamine, kõhukinnisus, kõhulahtisus;
• madal vererõhk (sümptomiteks võivad olla pearingluse või minestamise tunne püsti tõusmisel);
• üldine jõu ja energia vähenemine (nõrkus, väsimus), peavalu, pearinglus;
• nahalööve, sügelev nahk;
• vereanalüüsid võivad näidata mõnede maksaensüümide aktiivsuse suurenemist.

Aeg-ajalt (võib esineda kuni ühel inimesel 100-st):

• verejooks ajus või koljusisene verejooks (vt eestpoolt verejooksu nähud);
• verejooks liigesesse, mis põhjustab valu ja turset;
• trombotsütopeenia (vere hüübimises osalevate vereliistakute vähesus);
• allergilised reaktsioonid, sh allergilised nahareaktsioonid;
• maksafunktsiooni kahjustus (võib näha olla teie arsti määratud analüüsides);
• vereanalüüsid võivad näidata bilirubiinisisalduse, mõnede kõhunäärme- või maksaensüümide aktiivsuse suurenemist või trombotsüütide arvu suurenemist;
• minestamine;
• halb enesetunne;
• südame löögisageduse kiirenemine;
• suukuivus;
• nõgestõbi.

Harv (võib esineda kuni ühel inimesel 1000-st):

• verejooks lihasesse;
• kolestaas (sapivoolu vähenemine), hepatiit, sh hepatotsellulaarne kahjustus (maksapõletik, sh maksarakkude kahjustus);
• naha ja silmade kollasus (kollatõbi);
• paikne turse;
• verekogum (hematoom) kubemepiirkonnas, mis on tüsistuseks südameprotseduuris, kus jalaarterisse sisestatakse kateeter (pseudoaneurüsm).

Väga harv (võib esineda kuni ühel inimesel 10 000-st):

• eosinofiilide, teatud tüüpi valgete granulotsüütiliste vereliblede kuhjumine, mis tekitab kopsupõletikku (eosinofiilne kopsupõletik).

Teadmata (esinemissagedust ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel):

• tugevast verejooksust põhjustatud neerupuudulikkus;
• verejooks neerus, mõnikord koos vere esinemisega uriinis, mistõttu neerud ei saa korralikult töötada (antikoagulantidega seotud nefropaatia);
• pärast verejooksu tekkiv suurenenud rõhk jala- või käelihastes, mis põhjustab valu, paistetust, tundlikkuse muutumist, tundetust või paralüüsi (verejooksule järgnev suletusrõhusündroom).

Kõrvaltoimetest teatamine Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti või apteekriga. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Kõrvaltoimetest võite ka ise teatada www.ravimiamet.ee kaudu. Teatades aitate saada rohkem infot ravimi ohutusest.

5. Kuidas Xerdoxot säilitada

Hoidke seda ravimit laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

Ärge kasutage seda ravimit pärast kõlblikkusaega, mis on märgitud karbil ja blistril pärast "EXP". Kõlblikkusaeg viitab selle kuu viimasele päevale.

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

Ärge visake ravimeid kanalisatsiooni ega olmejäätmete hulka. Küsige oma apteekrilt, kuidas hävitada ravimeid, mida te enam ei kasuta. Need meetmed aitavad kaitsta keskkonda.

6. Pakendi sisu ja muu teave

Mida Xerdoxo sisaldab

• Toimeaine on rivaroksabaan. Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 10 mg rivaroksabaani.
• Teised koostisosad (abiained) on mannitool, mikrokristalliline tselluloos, makrogool, poloksameer, naatriumlaurüülsulfaat, naatriumkroskarmelloos, kolloidne veevaba ränidioksiid ja naatriumstearüülfumaraat tableti sisus ning hüpromelloos, makrogool, titaandioksiid (E171) ja punane raudoksiid (E172) tableti kattes. Vt lõik 2 „Xerdoxo sisaldab naatriumi“.

Kuidas Xerdoxo välja näeb ja pakendi sisu Pruunikas-punased, ümmargused, kergelt kaksikkumerad õhukese polümeerikattega tabletid, graveeritud märgistusega „10“ tableti ühel küljel. Mõõdud: ligikaudne läbimõõt 6,5 mm.

Xerdoxo on saadaval karpides, mis sisaldavad:

• 10, 15, 30, 60, 90 või 100 õhukese polümeerikattega tabletti perforeerimata blistrites.
• 10 x 1, 30 x 1, 60 x 1, 90 x 1 või 100 x 1 õhukese polümeerikattega tabletti perforeeritud üksikannuselises blistris.
• Kalenderpakend: 14, 28, 42, 56, 98 õhukese polümeerikattega tabletti perforeerimata blistrites.

Igas karbis on patsiendi hoiatuskaart.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

Müügiloa hoidja ja tootja Müügiloa hoidja KRKA, d.d., Novo mesto Šmarješka cesta 6 8501 Novo mesto Sloveenia

Tootjad KRKA, d.d., Novo mesto Šmarješka cesta 6 8501 Novo mesto Sloveenia

TAD Pharma GmbH Heinz-Lohmann-Straße 5 27472 Cuxhaven Saksamaa

Lisaküsimuste tekkimisel selle ravimi kohta pöörduge palun müügiloa hoidja kohaliku esindaja poole.

KRKA, d.d., Novo mesto Eesti filiaal Pärnu mnt 141 11314 Tallinn Tel. +372 667 1658

Infoleht on viimati uuendatud detsembris 2024.

Pakendi infoleht: teave patsiendile

Enne ravimi võtmist lugege hoolikalt infolehte, sest siin on teile vajalikku teavet.

• Hoidke infoleht alles, et seda vajadusel uuesti lugeda.
• Kui teil on lisaküsimusi, pidage nõu oma arsti või apteekriga.
• Ravim on välja kirjutatud üksnes teile. Ärge andke seda kellelegi teisele. Ravim võib olla neile kahjulik, isegi kui haigusnähud on sarnased.
• Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti või apteekriga. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Vt lõik 4.

Infolehe sisukord

1. Mis ravim on Xerdoxo ja milleks seda kasutatakse

Teile on määratud Xerdoxo, sest

• teil on diagnoositud äge koronaarsündroom (seisundite rühm, kuhu kuuluvad müokardiinfarkt ja ebastabiilne stenokardia - tugev valu rindkeres) ja teie vereanalüüsis on südame seisundi teatud näitajate tasemed suurenenud. Xerdoxo vähendab täiskasvanutel uue müokardiinfarkti tekkeriski või teie südame- või veresoonkonnahaigustest tingitud surmariski. Xerdoxo ei ole ainuke ravim, mis teile määratakse. Teie arst määrab teile lisaks kas: atsetüülsalitsüülhappe või atsetüülsalitsüülhappe kombinatsioonis klopidogreeli või tiklopidiiniga.

• teil on diagnoositud verehüübe (trombi) tekkimise kõrge oht koronaararterite või perifeersete arterite haigusest tekkinud sümptomite tõttu. Xerdoxo vähendab täiskasvanutel trombi tekkeriski (aterotrombootilised sündmused). Xerdoxo ei ole ainuke ravim, mis teile määratakse. Teie arst määrab teile manustamiseks ka atsetüülsalitsüülhappe. Mõnel juhul, kui te saate Xerdoxot verevoolu taastamiseks pärast ahenenud või sulgunud arteri avamise protseduuri teie jalas, võib teie arst samuti määrata teile lühikeseks ajaks klopidogreeli lisaks atsetüülsalitsüülhappele.

Xerdoxo sisaldab toimeainet rivaroksabaan, mis kuulub ravimite rühma, mida nimetatakse tromboosivastasteks aineteks. See toimib vere hüübimisfaktori (Xa faktor) blokeerimise kaudu, vähendades verehüüvete moodustumist.

2. Mida on vaja teada enne Xerdoxo võtmist

Xerdoxot ei tohi võtta

• kui olete rivaroksabaani või selle ravimi mis tahes koostisosade (loetletud lõigus 6) suhtes allergiline;
• kui teil esineb ülemäärane veritsemine;
• kui teil on mõnes organis haigus või seisund, mis suurendab tõsise veritsuse tekkeriski (nt

maohaavand, ajuvigastus või -verejooks, hiljutine aju- või silmaoperatsioon);

• kui te võtate vere hüübimist takistavaid ravimeid (nt varfariin, dabigatraan, apiksabaan või hepariin), välja arvatud juhul, kui te vahetate hüübimisvastast ravi või kui te saate veeni- või arterikateetri kaudu hepariini selle avatuna püsimise tagamiseks;
• kui teil on äge koronaarsündroom ja teil on varem esinenud veritsust või trombe ajus (insult);
• kui teil on koronaararterite või perifeersete arterite haigus ja teil on varem esinenud veritsust ajus (insult) või kui teil on väikestes ajuarterites, mis varustavad aju sügaval asuvaid kudesid verega, tekkinud tromb (lakunaarne insult) või kui teil esines viimase kuu jooksul trombi ajus (isheemiline mittelakunaarne insult);
• kui teil on maksahaigus, millega kaasneb suurem veritsusrisk;
• kui te olete rase või imetate last.

Kui teil esineb ükskõik milline loetletud seisunditest, ärge võtke Xerdoxot ja pöörduge oma arsti poole.

Hoiatused ja ettevaatusabinõud Enne Xerdoxo võtmist pidage nõu oma arsti või apteekriga. Xerdoxot ei tohi kasutada koos teatud teiste vere hüübimist vähendavate ravimitega, näiteks prasugreeli või tikagrelooriga, vaid üksnes kombinatsioonis atsetüülsalitsüülhappe ja klopidogreeli/tiklopidiiniga. Eriline ettevaatus on vajalik ravimiga Xerdoxo

• kui teil on suurenenud veritsusrisk, mis võib esineda järgmiste seisundite korral, näiteks: raske neeruhaigus, sest neerufunktsioon võib mõjutada teie organismis toimiva ravimi kogust; kui te võtate teisi vere hüübimist takistavaid ravimeid (nt varfariin, dabigatraan, apiksabaan või hepariin), kui te vahetate hüübimisvastast ravi või kui te saate veeni- või arterikateetri kaudu hepariini selle avatuna püsimise tagamiseks (vt lõik „Muud ravimid ja Xerdoxo“); veritsushäired; väga kõrge vererõhk, mis ei ole raviga kontrollitav; mao- või soolehaigused, mis võivad põhjustada veritsuse tekkimist, näiteks mao- või sooltepõletik või söögitorupõletik, mis on tekkinud nt gastroösofageaalse reflukshaiguse (maohappe tagasivool söögitorru) tagajärjel või kasvajad. mis paiknevad maos või sooltes või suguteedes või kuseteedes; silma võrkkesta veresoonte kahjustus (retinopaatia); kopsuhaigus, mille korral bronhid on laienenud ja täidetud mädaga (bronhektaasia), või eelnevalt esinenud kopsuverejooks; olete üle 75-aastane; teie kehakaal on väiksem kui 60 kg; teil on koronaararterite haigus koos tõsise südamepuudulikkusega;
• kui teil on südameklapi protees;
• kui te teate, et teil on haigus, mida nimetatakse antifosfolipiidsündroomiks (immuunsüsteemi häire, mis suurendab verehüüvete tekkeriski), öelge seda oma arstile, kes otsustab kas teie ravi on vaja muuta.

Kui teil esineb ükskõik milline eelpool nimetatud seisunditest, pidage enne Xerdoxo võtmist nõu oma arstiga. Arst otsustab, kas teid tuleb selle ravimiga ravida ja kas teid tuleb tähelepanelikumalt jälgida.

Kui te peate minema operatsioonile

• on väga tähtis võtta Xerdoxot enne ja pärast operatsiooni täpselt sellel ajal, nagu arst on teile öelnud;
• kui teie operatsioonil kasutatakse kateetrit või süstimist lülisambasse (nt epiduraal- või spinaalanesteesiaks või valu vähendamiseks): on väga tähtis võtta Xerdoxot enne ja pärast süstimist või kateetri eemaldamist täpselt sellel ajal, nagu arst on teile öelnud; teavitage oma arsti kohe, kui teil esineb pärast anesteesia lõppu tundetus või nõrkus

jalgades või probleemid soolestiku või põiega, sest vajalik on viivitamatu arstiabi.

Lapsed ja noorukid Xerdoxo 2,5 mg tablette ei soovitata kasutada alla 18-aastastel isikutel. Puudub piisav teave nende kasutamise kohta lastel ja noorukitel.

Muud ravimid ja Xerdoxo Teatage oma arstile või apteekrile, kui te võtate, olete hiljuti võtnud või kavatsete võtta mis tahes muid ravimeid, kaasa arvatud ilma retseptita ostetud ravimeid.

• Kui te võtate: teatud seeninfektsioonide vastaseid ravimeid (nt flukonasool, itrakonasool, vorikonasool, posakonasool), v.a juhul, kui neid kantakse ainult nahale; ketokonasooli tablette (kasutatakse Cushingi sündroomi raviks, kui organism toodab liigselt kortisooli); teatud bakteriaalsete infektsioonide korral kasutatavaid ravimeid (nt klaritromütsiin, erütromütsiin); teatud viirusvastaseid ravimeid HIV-i/AIDS-i korral (nt ritonaviir); teisi hüübimisvastaseid ravimeid (nt enoksapariin, klopidogreel või K-vitamiini antagonistid, nagu varfariin ja atsenokumarool, prasugreel ja tikagreloor (vt lõik „Hoiatused ja ettevaatusabinõud“)); põletikuvastaseid ravimeid ja valuvaigisteid (nt naprokseen või atsetüülsalitsüülhape); dronedarooni (südame rütmihäirete ravim); teatud depressiooniravimeid (selektiivsed serotoniini tagasihaarde inhibiitorid (SSRI-d) või serotoniini-norepinefriini tagasihaarde inhibiitorid (SNRI-d)).

Kui te kasutate mõnda eelpool nimetatud ravimit, rääkige sellest oma arstiga enne Xerdoxo võtmist, sest Xerdoxo toime võib tugevneda. Arst otsustab, kas teid tuleb selle ravimiga ravida ja kas teid tuleb tähelepanelikumalt jälgida. Kui teie arst arvab, et teil on suurenenud risk mao- või soolehaavandite tekkeks, võib ta teile määrata ka ennetava haavandite ravi.

• Kui te võtate: teatud epilepsiaravimeid (fenütoiin, karbamasepiin, fenobarbitaal); naistepuna (Hypericum perforatum), taimne ravim, mida kasutatakse depressiooni raviks; antibiootikumi rifampitsiin.

Kui te kasutate mõnda eelpool nimetatud ravimit, rääkige sellest oma arstiga enne Xerdoxo võtmist, sest Xerdoxo toime võib nõrgeneda. Arst otsustab, kas teid tuleb Xerdoxoga ravida ja kas teid tuleb tähelepanelikumalt jälgida.

Rasedus, imetamine ja viljakus Kui te olete rase, imetate või arvate end olevat rase või kavatsete rasestuda, pidage enne selle ravimi kasutamist nõu oma arsti või apteekriga.

Ärge võtke Xerdoxot, kui te olete rase või imetate last. Rasestumisvõimaluse korral kasutage Xerdoxo võtmise ajal usaldusväärset rasestumisvastast vahendit. Kui te rasestute selle ravimi võtmise ajal, rääkige sellest viivitamata oma arstile, kes otsustab, kuidas teid edasi ravida.

Autojuhtimine ja masinatega töötamine Xerdoxo võib tekitada pearinglust (sage kõrvaltoime) või minestamist (aeg-ajalt esinev kõrvaltoime) (vt lõik 4 „Võimalikud kõrvaltoimed“). Nende kõrvaltoimete esinemisel ei tohi te juhtida autot, sõita jalgrattaga ega käsitseda mis tahes tööriistu või masinaid.

Xerdoxo sisaldab naatriumi Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi tabletis, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

3. Kuidas Xerdoxot võtta

Võtke seda ravimit alati täpselt nii, nagu arst on teile selgitanud. Kui te ei ole milleski kindel, pidage nõu oma arsti või apteekriga.

Kui palju ravimit võtta Soovitatav annus on üks 2,5 mg tablett kaks korda ööpäevas. Võtke Xerdoxot iga päev ligikaudu samal kellaajal (nt üks tablett hommikul ja üks tablett õhtul). Seda ravimit võib võtta koos toiduga või ilma.

Kui teil on tervet tabletti raske neelata, küsige oma arstilt teavet Xerdoxo teiste manustamisviiside kohta. Tableti võib vahetult enne võtmist purustada ja segada vee või õunapüreega. Vajaduse korral võib arst purustatud Xerdoxo tableti manustada teile ka maosondi kaudu.

Xerdoxo ei ole ainuke ravim, mis teile määratakse. Tere arst määrab teile manustamiseks ka atsetüülsalitsüülhappe. Kui teile määratakse Xerdoxo pärast ägeda koronaarsündroomi tekkimist, võib arst teile määrata lisaks klopidogreeli või tiklopidiini. Kui teile määratakse Xerdoxot verevoolu taastamiseks pärast ahenenud või sulgunud arteri avamise protseduuri teie jalas, võib teie arst samuti määrata klopidogreeli lühikeseks ajaks lisaks atsetüülsalitsüülhappele. Arst ütleb teile, kui suures annuses neid ravimeid võtta (tavaliselt 75…100 mg atsetüülsalitsüülhapet ööpäevas või 75…100 mg atsetüülsalitsüülhapet kombinatsioonis kas 75 mg klopidogreeli või ööpäevase standardannuse tiklopidiiniga).

Millal alustada Xerdoxo võtmist Ravi Xerdoxoga pärast ägedat koronaarsündroomi tuleb alustada võimalikult kiiresti pärast patsiendi seisundi stabiliseerumist - ajal, kui parenteraalne (süstitav) antikoagulantravi on tavaliselt lõpetatud, kuid mitte varem kui 24 tundi pärast haiglasse saabumist. Arst annab teile teada, millal peate ravi Xerdoxoga alustama, kui teil on diagnoositud koronaararterite või perifeersete arterite haigus. Teie arst otsustab, kui kaua peate ravi jätkama.

Kui te võtate Xerdoxot rohkem, kui ette nähtud Kui te olete võtnud liiga palju Xerdoxo tablette, pöörduge kohe oma arsti poole. Xerdoxo võtmine liiga suures koguses suurendab veritsusriski.

Kui te unustate Xerdoxot võtta Ärge võtke kahekordset annust, kui annus jäi eelmisel korral võtmata. Kui teil jääb üks annus vahele, siis võtke järgmine annus tavapärasel ajal.

Kui te lõpetate Xerdoxo võtmise Võtke Xerdoxot regulaarselt ja nii kaua, kui arst on teile seda määranud.

Ärge lõpetage Xerdoxo võtmist enne oma arstiga nõu pidamata. Ravimi kasutamise lõpetamine võib teil suurendada riski uue müokardiinfarkti või insuldi tekkeks või südame- või veresoontehaigusest tingitud surma tõenäosust.

Kui teil on lisaküsimusi selle ravimi kasutamise kohta, pidage nõu oma arsti või apteekriga.

4. Võimalikud kõrvaltoimed

Nagu kõik ravimid, võib ka see ravim põhjustada kõrvaltoimeid, kuigi kõigil neid ei teki.

Nagu teised sarnased verehüüvete tekkimist vähendavada ravimid, võib ka Xerdoxo põhjustada verejookse, mis võivad olla eluohtlikud. Tugev verejooks võib põhjustada vererõhu järsku langust

(šokk). Mõnel juhul ei pruugi verejooks olla nähtav.

Rääkige kohe oma arstile, kui teil tekib mis tahes järgmistest kõrvaltoimetest.

Verejooksu nähud

• aju- või koljusisene verejooks (sümptomid võivad olla peavalu, ühepoolne nõrkus, oksendamine, krambihood, teadvuse taseme vähenemine ja kaela jäikus. See on raske meditsiiniline hädaolukord. Otsige kohe meditsiinilist abi!);
• pikaajaline või ülemäärane veritsemine;
• ebatavaline nõrkus, väsimus, kahvatus, pearinglus, peavalu, seletamatu paistetus, õhupuudus, valu rindkeres või stenokardia.

Teie arst võib otsustada teid tähelepanelikumalt jälgida või muuta ravi.

Raskete nahareaktsioonide nähud

• laialt leviv tugev nahalööve, villid või limaskestade kahjustused, nt suus või silmades (Stevensi- Johnsoni sündroom/toksiline epidermaalne nekrolüüs);
• ravimireaktsioon, mis põhjustab nahalöövet, palavikku, siseorganite põletikku, kõrvalekaldeid vereanalüüsis ja süsteemset haigust (DRESS-sündroom). Nende kõrvaltoimete esinemissagedus on väga harv (kuni ühel inimesel 10 000-st).

Raskete allergiliste reaktsioonide nähud

• näo-, huulte-, suu-, keele- või kõriturse; neelamisraskused; nõgestõbi ja hingamisraskused; vererõhu järsk langus.

Raskete allergiliste reaktsioonide esinemissagedus on väga harv (anafülaktilised reaktsioonid, sh anafülaktiline šokk, võivad esineda kuni ühel inimesel 10 000-st) ja aeg-ajalt (angioödeem ja allergiline turse, võivad esineda kuni ühel inimesel 100-st).

Võimalike kõrvaltoimete loetelu

Sage (võib esineda kuni ühel inimesel 10-st):

• vere punaliblede vähesus, mis võib põhjustada naha kahvatust ja nõrkust või hingeldust;
• verejooks maos või soolestikus, veritsus kuse-suguteedest (sh veri uriinis ja rohke menstruaalverejooks), ninaverejooks, igemete veritsus;
• veritsus silmast (sh veritsus silmavalgetest);
• verejooks koesse või kehaõõnde (hematoom, verevalumid);
• veriköha;
• verejooks nahast või naha all;
• operatsioonijärgne verejooks;
• vere või vedeliku immitsemine operatsioonihaavast;
• jäsemete turse;
• valu jäsemetes;
• neerufunktsiooni kahjustus (võib näha olla teie arsti määratud analüüsides);
• palavik;
• kõhuvalu, seedehäired, iiveldus või oksendamine, kõhukinnisus, kõhulahtisus;
• madal vererõhk (sümptomiteks võivad olla pearingluse või minestamise tunne püsti tõusmisel);
• üldine jõu ja energia vähenemine (nõrkus, väsimus), peavalu, pearinglus;
• nahalööve, sügelev nahk;
• vereanalüüsid võivad näidata mõnede maksaensüümide aktiivsuse suurenemist.

Aeg-ajalt (võib esineda kuni ühel inimesel 100-st):

• verejooks ajus või koljusisene verejooks (vt eestpoolt verejooksu nähud);
• verejooks liigesesse, mis põhjustab valu ja turset;
• trombotsütopeenia (vere hüübimises osalevate vereliistakute vähesus);
• allergilised reaktsioonid, sh allergilised nahareaktsioonid;
• maksafunktsiooni kahjustus (võib näha olla teie arsti määratud analüüsides);
• vereanalüüsid võivad näidata bilirubiinisisalduse, mõnede kõhunäärme- või maksaensüümide aktiivsuse suurenemist või trombotsüütide arvu suurenemist;

• minestamine;
• halb enesetunne;
• südame löögisageduse kiirenemine;
• suukuivus;
• nõgestõbi.

Harv (võib esineda kuni ühel inimesel 1000-st):

• verejooks lihasesse;
• kolestaas (sapivoolu vähenemine), hepatiit, sh hepatotsellulaarne kahjustus (maksapõletik, sh maksarakkude kahjustus);
• naha ja silmade kollasus (kollatõbi);
• paikne turse;
• verekogum (hematoom) kubemepiirkonnas, mis on tüsistuseks südameprotseduuris, kus jalaarterisse sisestatakse kateeter (pseudoaneurüsm).

Väga harv (võib esineda kuni ühel inimesel 10 000-st):

• eosinofiilide, teatud tüüpi valgete granulotsüütiliste vereliblede kuhjumine, mis tekitab kopsupõletikku (eosinofiilne kopsupõletik).

Teadmata (esinemissagedust ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel):

• tugevast verejooksust põhjustatud neerupuudulikkus;
• verejooks neerus, mõnikord koos vere esinemisega uriinis, mistõttu neerud ei saa korralikult töötada (antikoagulantidega seotud nefropaatia);
• pärast verejooksu tekkiv suurenenud rõhk jala- või käelihastes, mis põhjustab valu, paistetust, tundlikkuse muutumist, tundetust või paralüüsi (verejooksule järgnev suletusrõhusündroom).

Kõrvaltoimetest teatamine Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti või apteekriga. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Kõrvaltoimetest võite ka ise teatada www.ravimiamet.ee kaudu. Teatades aitate saada rohkem infot ravimi ohutusest.

5. Kuidas Xerdoxot säilitada

Hoidke seda ravimit laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

Ärge kasutage seda ravimit pärast kõlblikkusaega, mis on märgitud karbil ja blistril pärast "EXP". Kõlblikkusaeg viitab selle kuu viimasele päevale.

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

Ärge visake ravimeid kanalisatsiooni ega olmejäätmete hulka. Küsige oma apteekrilt, kuidas hävitada ravimeid, mida te enam ei kasuta. Need meetmed aitavad kaitsta keskkonda.

6. Pakendi sisu ja muu teave

Mida Xerdoxo sisaldab

• Toimeaine on rivaroksabaan. Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 2,5 mg rivaroksabaani.
• Teised koostisosad (abiained) on mannitool, mikrokristalliline tselluloos, makrogool, poloksameer, naatriumlaurüülsulfaat, naatriumkroskarmelloos, kolloidne veevaba ränidioksiid, naatriumstearüülfumaraat tableti sisus ning hüpromelloos, makrogool, titaandioksiid (E171) ja kollane raudoksiid (E172) tableti kattes. Vt lõik 2 „Xerdoxo sisaldab naatriumi“.

Kuidas Xerdoxo välja näeb ja pakendi sisu Kahvatu pruunikas-kollased kuni pruunikas-kollased, ümmargused, kergelt kaksikkumerad õhukese

polümeerikattega tabletid, graveeritud märgistusega „2.5“ tableti ühel küljel. Mõõdud: ligikaudne läbimõõt 6,5 mm.

Xerdoxo on saadaval karpides, mis sisaldavad:

• 10, 15, 30, 60, 90 või 100 õhukese polümeerikattega tabletti perforeerimata blistrites.
• 10 x 1, 30 x 1, 60 x 1, 90 x 1 või 100 x 1 õhukese polümeerikattega tabletti perforeeritud üksikannuselises blistris.
• Kalenderpakend: 14, 28, 42, 56, 98 õhukese polümeerikattega tabletti perforeerimata blistrites.

Igas karbis on patsiendi hoiatuskaart.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

Müügiloa hoidja ja tootja Müügiloa hoidja KRKA, d.d., Novo mesto Šmarješka cesta 6 8501 Novo mesto Sloveenia Tootjad KRKA, d.d., Novo mesto Šmarješka cesta 6 8501 Novo mesto Sloveenia

TAD Pharma GmbH Heinz-Lohmann-Straße 5 27472 Cuxhaven Saksamaa

Lisaküsimuste tekkimisel selle ravimi kohta pöörduge palun müügiloa hoidja kohaliku esindaja poole.

KRKA, d.d., Novo mesto Eesti filiaal Pärnu mnt 141 11314 Tallinn Tel. +372 667 1658

Infoleht on viimati uuendatud detsembris 2024.

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Xerdoxo 15 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 15 mg rivaroksabaani.

INN. Rivaroxabanum Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett (tablett)

Punakas-oranžid kuni pruunikas-oranžid, ümmargused, kergelt kaksikkumerad õhukese polümeerikattega tabletid, graveeritud märgistusega „15“ tableti ühel küljel. Mõõdud: ligikaudne läbimõõt 6,5 mm.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Täiskasvanud Insuldi ja süsteemse emboolia ennetamine mittevalvulaarse kodade virvendusarütmiaga patsientidel, kellel on üks või mitu riskitegurit, nagu südame paispuudulikkus, hüpertensioon, vanus ≥ 75 aastat, suhkurtõbi, varasem insult või transitoorne isheemiline atakk.

Süvaveenitromboosi (SVT) ja kopsuarteri trombemboolia (KATE) ravi ning SVT ja KATE taastekke ennetamine (vt lõik 4.4 hemodünaamiliselt ebastabiilsete KATE patsientide kohta). Lapsed Venoosse trombemboolia (VTE) ravi ja VTE taastekke ennetamine lastel ja alla 18-aastastel noorukitel kehakaaluga 30...50 kg, pärast vähemalt 5-päevast esialgset parenteraalset ravi antikoagulantidega.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine Insuldi ja süsteemse emboolia ennetamine täiskasvanutel Soovitatav annus on 20 mg üks kord ööpäevas, mis on ka soovitatav suurim annus. Ravi Xerdoxoga on pikaajaline, kuid ainult tingimusel, et insuldi ja süsteemse emboolia ennetamise kasu on suurem kui veritsuse tekkerisk (vt lõik 4.4).

Kui üks annus jääb vahele, peab patsient viivitamata võtma Xerdoxot ja jätkama järgmisel päeval ravimi võtmist üks kord ööpäevas soovituste järgi. Ununenud annuse korvamiseks ei tohi annust samal päeval kahekordistada.

SVT ravi, KATE ravi ning SVT ja KATE taastekke ennetamine täiskasvanutel Ägeda SVT või KATE esialgse ravi soovitatav annus on 15 mg kaks korda ööpäevas esimesel kolmel nädalal, seejärel 20 mg üks kord ööpäevas ravi jätkamiseks ja SVT ning KATE taastekke ennetamiseks.

Patsientidel, kellel on mööduvate oluliste riskitegurite (st hiljutine suur operatsioon või trauma) põhjustatud SVT või KATE, tuleb kaaluda lühiajalist ravi (vähemalt 3 kuud). Pikemaajalist ravi tuleb kaaluda juhul, kui SVT või KATE põhjuseks ei ole mööduvad olulised riskitegurid, idiopaatilise SVT või KATE puhul või kui patsiendil on varem esinenud korduv SVT või KATE.

Kui on näidustatud SVT ja KATE taastekke pikaajalisem ennetamine (pärast vähemalt 6-kuulist SVT või KATE ravi), on soovitatav annus 10 mg üks kord ööpäevas. Patsientidel, kellel on suur risk SVT või KATE taastekkeks (nt tüsistunud kaasuvate haigustega patsiendid või juhul, kui patsiendil on tekkinud pikaajalise ennetava ravi ajal 10 mg Xerdoxoga üks kord ööpäevas korduv SVT või KATE), tuleb kaaluda Xerdoxo annust 20 mg üks kord ööpäevas. Ravi kestus ja annus tuleb määrata individuaalselt, pärast ravist saadava kasu hoolikat hindamist veritsusriski suhtes (vt lõik 4.4).

Korduva SVT ja KATE 1…21.päev 15 mg kaks korda ööpäevas 30 mg ravi ja ennetamine SVT ja KATE taastekke Pärast vähemalt 6-kuulist 10 mg üks kord ööpäevas või 10 mg või ennetamine SVT või KATE ravi 20 mg üks kord ööpäevas 20 mg

Kui annus jääb võtmata 15 mg kaks korda ööpäevas ravifaasis (1…21. päev), peab patsient võtma kohe Xerdoxot, et tagada Xerdoxo ööpäevane annus 30 mg. Sellisel juhul võib korraga võtta kaks 15 mg tabletti. Patsient peab järgmisel päeval jätkama ravimi võtmist tavapäraselt 15 mg kaks korda ööpäevas soovituste järgi. Kui annus jääb võtmata üks kord ööpäevas ravifaasis, peab patsient võtma kohe Xerdoxot ja jätkama järgmisel päeval ravimi võtmist üks kord ööpäevas soovituste järgi. Ununenud annuse korvamiseks ei tohi annust samal päeval kahekordistada.

VTE ravi ja VTE taastekke ennetamine lastel ja noorukitel Ravi Xerdoxoga lastel ja alla 18-aastastel noorukitel tuleb alustada pärast vähemalt 5-päevast esmast parenteraalset ravi antikoagulantidega (vt lõik 5.1).

Laste ja noorukite annus arvutatakse kehakaalu alusel.

• Kehakaal 30…50 kg: soovitatav annus on 15 mg rivaroksabaani üks kord ööpäevas. See on maksimaalne ööpäevane annus.
• Kehakaal 50 kg või rohkem: soovitatav annus on 20 mg rivaroksabaani üks kord ööpäevas. See on maksimaalne ööpäevane annus.
• Alla 30 kg kaaluvate patsientide kohta vaadake rivaroksabaani suukaudse suspensiooni graanulite ravimi omaduste kokkuvõtet.

Lapse kehakaalu tuleb jälgida ja annust regulaarselt üle vaadata. Selle eesmärk on tagada terapeutilise annuse säilimine. Annust tohib kohandada ainult kehakaalu muutuste põhjal.

Lastel ja noorukitel tuleb ravi jätkata vähemalt 3 kuud. Kliinilise vajaduse korral võib ravi pikendada kuni 12 kuuni. Puuduvad andmed laste kohta, mis toetaksid annuse vähendamist pärast 6-kuulist ravi. 3-kuulise ravi jätkamise kasu-riski suhet tuleb hinnata individuaalselt, võttes arvesse tromboosi taastekkimise riski võrreldes võimaliku verejooksu riskiga. Kui annus jääb vahele, tuleb vahelejäänud annus võtta niipea kui võimalik pärast selle märkamist, kuid ainult samal päeval. Kui see ei ole võimalik, peab patsient annuse vahele jätma ja jätkama järgmise annusega, nagu ette nähtud. Patsient ei tohi võtta kahte annust, kui annus jäi eelmisel korral võtmata.

Üleminek K-vitamiini antagonistidelt Xerdoxole

• Insuldi ja süsteemse emboolia ennetamine: ravi K-vitamiini antagonistidega (vitamin K antagonists, VKA) tuleb lõpetada ja alustada ravi Xerdoxoga, kui rahvusvaheline standardsuhe (International Normalised Ratio, INR) on ≤ 3,0.
• SVT, KATE ravi ja nende taastekke ennetamine täiskasvanutel ning VTE ravi ja selle taastekke ennetamine lastel: ravi VKA-dega tuleb lõpetada ja alustada ravi Xerdoxoga, kui INR on ≤ 2,5.

Patsientidel, kes lähevad VKA-delt üle Xerdoxole, näitavad analüüsi tulemused ebatõeselt suurenenud INR-i väärtusi pärast Xerdoxo kasutamist. INR ei sobi Xerdoxo antikoagulantse toime mõõtmiseks ning seetõttu ei tohi seda kasutada (vt lõik 4.5). Üleminek Xerdoxolt K-vitamiini antagonistidele (VKA) Üleminekul Xerdoxolt VKA-le võib esineda ebapiisav antikoagulatsioon. Üleminekul mis tahes alternatiivsele antikoagulandile tuleb tagada pidev piisav antikoagulatsioon. Tuleb märkida, et Xerdoxo võib soodustada INR-i väärtuse suurenemist. Patsientidele, kes lähevad Xerdoxolt üle VKA-le, tuleb jätkata VKA-de samaaegset manustamist, kuni INR on ≥ 2,0. Üleminekuperioodi esimesel kahel päeval tuleb kasutada VKA standardset algannust, millele järgneb VKA annustamine INR-i analüüsi tulemuste kohaselt. Kui patsiendid saavad nii Xerdoxot kui ka VKA-d, ei tohi INR-i määrata enne 24 tunni möödumist eelmise Xerdoxo annuse võtmisest, kuid seda tuleb teha enne Xerdoxo järgmise annuse võtmist. Kui Xerdoxo võtmine on lõpetatud, võib INR-i usaldusväärselt määrata vähemalt 24 tunni möödumisel viimase annuse võtmisest (vt lõigud 4.5 ja 5.2). Lapsed Lapsed, kes lähevad Xerdoxolt üle VKA-le, peavad jätkama ravi Xerdoxoga 48 tundi pärast VKA esimese annuse manustamist. Pärast 2-päevast samaaegset manustamist tuleb mõõta INR enne järgmise plaanipärase Xerdoxo annuse manustamist. Xerdoxo ja VKA samaaegset manustamist soovitatakse jätkata, kuni INR on ≥ 2,0. Kui ravi Xerdoxoga on lõpetatud, saab INR-i usaldusväärselt määrata 24 tundi pärast viimast annust (vt eespool ja lõik 4.5). Üleminek parenteraalsetelt antikoagulantidelt Xerdoxole Täiskasvanud patsiendid ja lapsed, kes saavad parenteraalset antikoagulanti, peavad lõpetama parenteraalse antikoagulandi manustamise ja alustama Xerdoxoga 0…2 tundi enne parenteraalse ravimi (nt madalmolekulaarne hepariin) järgmist plaanilist manustamist või pidevalt manustatava parenteraalse ravimi (nt intravenoosne fraktsioneerimata hepariin) kasutamise lõpetamise ajal.

Üleminek Xerdoxolt parenteraalsetele antikoagulantidele Lõpetada Xerdoxo kasutamine ja manustada parenteraalse antikoagulandi esimene annus ajal, kui tulnuks võtta Xerdoxo järgmine annus. Erirühmad Neerukahjustus Täiskasvanud Piiratud kliinilised andmed raske neerukahjustusega (kreatiniini kliirens 15…29 ml/min) patsientidel näitavad rivaroksabaani märkimisväärselt suurenenud kontsentratsiooni vereplasmas. Seetõttu tuleb nendel patsientidel kasutada Xerdoxot ettevaatusega. Ravimit ei soovitata patsientidele, kelle

kreatiniini kliirens on <15 ml/min (vt lõigud 4.4 ja 5.2). Mõõduka (kreatiniini kliirens 30…49 ml/min) või raske (kreatiniini kliirens 15…29 ml/min) neerukahjustusega patsientidele kohalduvad järgmised annustamissoovitused:

• insuldi ja süsteemse emboolia ennetamiseks mittevalvulaarse kodade virvendusarütmiaga patsientidel on soovitatav annus 15 mg üks kord ööpäevas (vt lõik 5.2).

• SVT ja KATE raviks ning nende taastekke ennetamiseks tuleb patsiente esimesed kolm nädalat ravida annusega 15 mg kaks korda ööpäevas. Seejärel, kui soovitatav annus on 20 mg üks kord ööpäevas, tuleb kaaluda annuse vähendamist 20 mg-lt üks kord ööpäevas 15 mg-le üks kord ööpäevas juhul, kui patsiendi hinnatud veritsusrisk kaalub üles SVT ja KATE taastekke riski. 15 mg annuse kasutamise soovitus põhineb farmakokineetilisel modelleerimisel, sellise kliinilise seisundi korral ei ole seda uuritud (vt lõigud 4.4, 5.1 ja 5.2). Kui soovitatav annus on 10 mg üks kord ööpäevas, ei ole annuse kohandamine vajalik.

Kerge neerukahjustusega (kreatiniini kliirens 50…80 ml/min) patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik (vt lõik 5.2).

Lapsed

• Kerge neerukahjustusega (glomerulaarfiltratsiooni kiirus 50...80 ml/min/1,73 m2) lapsed ja noorukid: annust ei ole vaja kohandada, tuginedes andmetele täiskasvanutel ja piiratud andmetel laste kohta (vt lõik 5.2).
• Mõõduka või raske neerukahjustusega (glomerulaarfiltratsiooni kiirus < 50 ml/min/1,73 m2) lapsed ja noorukid: Xerdoxo ei ole soovitatav, kuna puuduvad kliinilised andmed (vt lõik 4.4).

Maksakahjustus Xerdoxo on vastunäidustatud patsientidele, kellel kaasneb maksahaigusega koagulopaatia ja kliiniliselt oluline veritsemisrisk, sh tsirroosiga patsientidele, kelle maksakahjustuse raskusaste on Child-Pugh B või C klass (vt lõigud 4.3 ja 5.2). Kliinilised andmed maksakahjustusega laste kohta puuduvad.

Eakad Annuse kohandamine ei ole vajalik (vt lõik 5.2).

Kehakaal Annuse kohandamine täiskasvanutel ei ole vajalik (vt lõik 5.2). Lastel määratakse annus kehakaalu alusel. Sugu Annuse kohandamine ei ole vajalik (vt lõik 5.2).

Patsiendid, kellel viiakse läbi kardioversioon Ravi Xerdoxoga tohib alustada või jätkata patsientidel, kes võivad vajada kardioversiooni. Transösofageaalse ehhokardiograafia abil läbi viidud kardioversiooni korral tuleb piisava antikoagulatsiooni tagamiseks varem antikoagulantravi mittesaanud patsientidel alustada ravi Xerdoxoga vähemalt 4 tundi enne kardioversiooni läbiviimist (vt lõigud 5.1 ja 5.2). Enne kardioversiooniga alustamist tuleb kõigi patsientide puhul veenduda, et nad oleksid võtnud Xerdoxot ettekirjutuste järgi. Ravi alustamise ja kestuse määramisel tuleb arvestada kardioversioonile suunatud patsientide antikoagulantravi kehtivate ravijuhenditega. Mittevalvulaarse kodade virvendusarütmiaga patsiendid, kellele tehakse perkutaanne koronaarinterventsioon (percutaneous coronary intervention, PCI) koos stentimisega Kogemused, mille alusel kasutatakse vähendatud annuses 15 mg rivaroksabaani üks kord ööpäevas (või 10 mg rivaroksabaani üks kord ööpäevas mõõduka neerukahjustusega patsientidel [kreatiniini

kliirens 30…49 ml/min]) koos P2Y12 inhibiitoriga maksimaalselt 12 kuu jooksul mittevalvulaarse kodade virvendusarütmiaga patsientidel, kes vajavad suukaudseid antikoagulante ning kellele tehakse PCI koos stentimisega, on piiratud (vt lõigud 4.4 ja 5.1). Lapsed Xerdoxo ohutus ja efektiivsus lastel vanuses 0…< 18 aastat ei ole tõestatud insuldi ja süsteemse emboolia ennetamise näidustusel mittevalvulaarse kodade virvendusarütmiaga patsientidel. Andmed puuduvad. Seetõttu ei soovitata seda kasutada alla 18-aastastel lastel muude näidustuste korral peale VTE ravi ja VTE taastekke ennetamise.

Manustamisviis Täiskasvanud Xerdoxo on suukaudseks manustamiseks. Tablette tuleb võtta koos toiduga (vt lõik 5.2). Tablettide purustamine Patsientide jaoks, kes ei saa tablette tervelt alla neelata, võib Xerdoxo tableti vahetult enne suukaudset manustamist purustada ja segada vee või õunapüreega. Pärast purustatud Xerdoxo 15 mg või 20 mg õhukese polümeerikattega tablettide manustamist tuleb kohe süüa. Purustatud Xerdoxo tabletti võib manustada ka maosondi kaudu (vt lõigud 5.2 ja 6.6).

Lapsed ja noorukid kehakaaluga 30…50 kg Xerdoxo on suukaudseks manustamiseks. Patsiendile tuleb soovitada tablett koos vedelikuga alla neelata. Seda tuleb võtta ka koos toiduga (vt lõik 5.2). Tabletid tuleb võtta ligikaudu 24-tunnise vahega. Kui patsient sülitab annuse kohe välja või oksendab 30 minuti jooksul pärast annuse võtmist, tuleb anda uus annus. Kui aga patsient oksendab rohkem kui 30 minutit pärast annuse manustamist, ei tohi annust uuesti manustada ja järgmine annus tuleb võtta vastavalt raviskeemile.

Tabletti ei tohi poolitada, et võtta osa tableti annusest.

Tablettide purustamine Patsientide jaoks, kes ei saa tablette tervelt alla neelata, tuleb kasutada rivaroksabaani suukaudse suspensiooni graanuleid. Kui patsiendile on määratud rivaroksabaani 15 mg või 20 mg annus ja suukaudne suspensioon ei ole kohe saadaval, võib 15 mg või 20 mg tableti vahetult enne kasutamist ja suukaudset manustamist purustada ning segada see vee või õunapüreega. Purustatud tableti võib manustada nasogastraalsondi või toitmiseks kasutatava maosondi kaudu (vt lõigud 5.2 ja 6.6).

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

Kliiniliselt oluline äge veritsus.

Kahjustused või seisundid, mille puhul suure veritsuse risk on märkimisväärne. Siia võivad kuuluda olemasolev või hiljutine seedetrakti haavand; suure veritsusriskiga pahaloomuline kasvaja; hiljutine aju- või lülisambavigastus; hiljutine aju-, lülisamba- või silmaoperatsioon; hiljutine intrakraniaalne hemorraagia; teadaolevad või kahtlustatavad söögitoru veenilaiendid; arteriovenoossed malformatsioonid; vaskulaarsed aneurüsmid või ulatuslikud intraspinaalsed või intratserebraalsed veresoonkonna häired. Samaaegne ravi mis tahes muu antikoagulandiga, nt fraktsioneerimata hepariin, madalmolekulaarsed hepariinid (enoksapariin, daltepariin jne), hepariini derivaadid (fondapariinuks jne), suukaudsed

antikoagulandid (varfariin, dabigatraaneteksilaat, apiksabaan jne), välja arvatud antikoagulantravi vahetamise eritingimustes (vt lõik 4.2) või kui fraktsioneerimata hepariini manustatakse annuses, mis on vajalik tsentraalse veeni- või arterikateetri avatuse tagamiseks (vt lõik 4.5). Maksahaigus, millega kaasneb koagulopaatia ja kliiniliselt oluline veritsusrisk, sh tsirroosiga patsiendid, kelle maksakahjustuse raskusaste on Child-Pugh B või C klass (vt lõik 5.2).

Rasedus ja imetamine (vt lõik 4.6).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Kogu raviperioodi vältel on soovitatav tavapärane hüübimisvastase ravi kliiniline jälgimine. Verejooksu risk Sarnaselt teiste antikoagulantidega, peab Xerdoxoga ravitavaid patsiente hoolikalt jälgima veritsusnähtude suhtes. Seisundite korral, millega kaasneb suur verejooksu risk, peab seda ravimit kasutama ettevaatlikult. Raske verejooksu korral tuleb Xerdoxo manustamine lõpetada (vt lõik 4.9).

Kliinilistes uuringutes täheldati pikaajalisel ravil rivaroksabaaniga sagedamini limaskesta veritsusi (nt ninaverejooks, igemete, seedetrakti, sugu-kuseteede veritsus, k.a ebatavaline vaginaalne või suurenenud menstruaalveritsust) ja aneemiat võrreldes VKA-ga ravimisel. Seega võib lisaks piisavale kliinilisele jälgimisele olla kasulik ka hemoglobiini/hematokriti asjakohane laboratoorne määramine, et tuvastada varjatud veritsust või nähtava veritsuse kliinilist olulisust.

Mitmel patsientide alarühmal, nagu järgnevalt kirjeldatud, on suurenenud veritsusrisk. Neid patsiente tuleb pärast ravi alustamist hoolikalt jälgida veritsemisega seotud tüsistuste nähtude ja sümptomite ning aneemia suhtes (vt lõik 4.8). Iga ootamatu hemoglobiinisisalduse vähenemise või vererõhu languse korral tuleb otsida veritsuskohta. Kuigi ravi ajal rivaroksabaaniga puudub vajadus jälgida rutiinselt rivaroksabaani plasmakontsentratsiooni, saab rivaroksabaanisisaldust määrata kalibreeritud kvantitatiivsete Xa antifaktor analüüsidega. See võib osutuda vajalikuks erandjuhtudel, kui rivaroksabaani plasmakontsentratsiooni väärtus on oluline teave kliiniliste otsuste tegemisel, nt üleannustamise ja erakorralise operatsiooni puhul (vt lõigud 5.1 ja 5.2).

Lapsed Andmed ajuveenide ja siinuse tromboosiga laste kohta, kellel on kesknärvisüsteemi infektsioon, on piiratud (vt lõik 5.1). Enne ravi rivaroksabaaniga ja ravi ajal tuleb hoolikalt hinnata verejooksu riski. Neerukahjustus Raske neerukahjustusega (kreatiniini kliirens < 30 ml/min) täiskasvanud patsientidel võib rivaroksabaani plasmakontsentratsioon märkimisväärselt suureneda (keskmiselt 1,6 korda), mis võib viia suurenenud veritsusriskini. Patsientidel, kellel on kreatiniini kliirens 15…29 ml/min, tuleb Xerdoxot kasutada ettevaatusega. Patsientidel kreatiniini kliirensiga < 15 ml/min ei ole soovitatav seda ravimit kasutada (vt lõigud 4.2 ja 5.2). Xerdoxot tuleb kasutada ettevaatusega neerukahjustusega patsientidel, kes võtavad samal ajal teisi ravimeid, mis suurendavad rivaroksabaani kontsentratsiooni vereplasmas (vt lõik 4.5). Xerdoxo ei ole soovitatav mõõduka või raske neerukahjustusega (glomerulaarfiltratsiooni kiirus < 50 ml/min/1,73 m2) lastel ja noorukitel, kuna kliinilised andmed puuduvad. Koostoimed teiste ravimitega Xerdoxot ei ole soovitatav kasutada patsientidel, kes saavad samal ajal süsteemset ravi asooli tüüpi seenevastaste ainetega (näiteks ketokonasool, itrakonasool, vorikonasool ja posakonasool) või HIV proteaasi inhibiitoritega (nt ritonaviir). Need toimeained on nii CYP3A4 kui ka P-gp tugevad

inhibiitorid ning võivad seetõttu suurendada rivaroksabaani plasmakontsentratsiooni kliiniliselt olulisel määral (keskmiselt 2,6 korda), mis võib suurendada veritsusriski. Puuduvad kliinilised andmed laste kohta, kes saavad samaaegselt süsteemset ravi nii CYP3A4 kui ka P-gp tugevate inhibiitoritega (vt lõik 4.5). Ettevaatus on vajalik juhul, kui patsiendid saavad samal ajal ravimeid, mis mõjutavad hemostaasi, nt mittesteroidseid põletikuvastaseid aineid (MSPVA-d), atsetüülsalitsüülhapet (acetylsalicylic acid, ASA) ja trombotsüütide agregatsiooni inhibiitoreid või selektiivseid serotoniini tagasihaarde inhibiitoreid (selective serotonin reuptake inhibitors, SSRI-d) ja serotoniini-norepinefriini tagasihaarde inhibiitoreid (serotonin norepinephrine reuptake inhibitors, SNRI-d). Haavandilise seedetrakti haiguse riskiga patsientidel võib kaaluda asjakohast profülaktilist ravi (vt lõik 4.5).

Muud veritsemisriski suurendavad tegurid Nagu ka teisi tromboosivastaseid ravimeid, ei soovitata rivaroksabaani kasutada suurenenud veritsusriskiga patsientidel, näiteks:

• kaasasündinud või omandatud veritsushaigused;
• ravile allumatu raske arteriaalne hüpertensioon;
• ilma ägeda haavandita seedetrakti haigus (nt põletikuline soolehaigus, ösofagiit, gastriit ja gastroösofageaalne reflukshaigus), mis võib põhjustada veritsustüsistusi;
• vaskulaarne retinopaatia;
• bronhektaasia või anamneesis kopsuverejooks.

Vähiga patsiendid Pahaloomulise haigusega patsientidel võib samaaegselt esineda suurem verejooksu ja tromboosi risk. Antitrombootilise ravi individuaalset kasu tuleb kaaluda võrreldes verejooksuriskiga aktiivse vähiga patsientidel sõltuvalt kasvaja paikmest, kasvajavastasest ravist ja haiguste staadiumist. Gastrointestinaal- või genitourinaartraktis paiknevaid kasvajaid on seostatud ravi ajal rivaroksabaaniga suurenenud verejooksuriskiga. Pahaloomuliste kasvajatega patsientidel, kellel esineb suur verejooksurisk, on rivaroksabaani kasutamine vastunäidustatud (vt lõik 4.3). Klapiproteesidega patsiendid Rivaroksabaani ei tohi tromboosi profülaktikaks kasutada patsientidel, kellel on hiljuti asendatud transkateetriline aordiklapp (transcatheter aortic valve replacement, TAVR). Rivaroksabaani ohutust ja efektiivsust ei ole uuritud südameklapiproteesidega patsientidel, seetõttu puuduvad andmed, mis tõendavad, et rivaroksabaan tagab nendel patsientidel piisava antikoagulatsiooni. Nendel patsientidel ei ole ravi rivaroksabaaniga soovitatav. Antifosfolipiidsündroomiga patsiendid Otsese toimega suukaudsed antikoagulandid (Direct acting Oral Anticoagulants, DOAC), sealhulgas rivaroksabaan, ei ole soovitatavad patsientidele, kellel on anamneesis tromboos ja kellel on diagnoositud antifosfolipiidsündroom. Eelkõige patsientidel, kellel on kolm näitajat (luupusantikoagulant, kardiolipiinivastased antikehad ja beeta-2-glükoproteiin I vastased antikehad) positiivsed, võib ravi DOAC-idega olla seotud tromboosi korduvate juhtude suurema esinemissagedusega võrreldes VKA-ga raviga.

Mittevalvulaarse kodade virvendusarütmiaga patsiendid, kellele tehakse PCI koos stendi paigaldamisega On olemas kliinilised andmed, mis on saadud sekkumisuuringust, mille peamine eesmärk oli ravimi ohutuse hindamine mittevalvulaarse kodade virvendusarütmiaga patsientidel, kellele tehakse PCI koos stendi paigaldamisega. Andmed ravimi efektiivsuse kohta selles populatsioonis on piiratud (vt lõigud 4.2 ja 5.1). Andmed puuduvad nende patsientide kohta, kelle anamneesis on insult/transitoorne isheemiline atakk (transient ischaemic attack, TIA). Hemodünaamiliselt ebastabiilsed KATE-ga patsiendid või patsiendid, kes vajavad trombolüüsi või kopsu embolektoomiat

Xerdoxot ei ole soovitatav kasutada alternatiivina fraktsioneerimata hepariinile kopsuarteri trombembooliaga patsientidel, kes on hemodünaamiliselt ebastabiilsed või kes võivad vajada trombolüüsi või kopsu embolektoomiat, sest rivaroksabaani ohutust ja efektiivsust ei ole selliste kliiniliste seisundite korral tõestatud. Spinaal-/epiduraalanesteesia või punktsioon Neuraksiaalse anesteesia (spinaal-/epiduraalanesteesia) või spinaal-/epiduraalpunktsiooni kasutamisel on trombembooliliste tüsistuste vältimiseks tromboosivastaseid ravimeid saavatel patsientidel epiduraal- või spinaalhematoomi tekkimise risk, mis võib põhjustada pikaajalise või püsiva paralüüsi. Nende juhtude riski võib suurendada püsiepiduraalkateetri kasutamine operatsioonijärgsel perioodil või hemostaasi mõjutavate ravimite samaaegne kasutamine. Risk võib suureneda ka traumaatilise või korduva epiduraal- või spinaalpunktsiooni korral. Patsiente tuleb sageli kontrollida neuroloogiliste häirete märkide ja sümptomite suhtes (nt tundetus või nõrkus jalgades, soolestiku või põie funktsioonihäire). Neuroloogilise häire märkamisel tuleb kiiresti panna diagnoos ja alustada ravi. Enne neuraksiaalset sekkumist peab arst kaaluma võimaliku kasu ja riski suhet antikoagulante saavatel patsientidel või patsientidel, kes hakkavad tromboosiprofülaktikaks antikoagulante saama. Puudub kliiniline kogemus 15 mg rivaroksabaani kasutamise kohta nendes olukordades. Rivaroksabaani ja neuraksiaalse anesteesia (epiduraal-/spinaalanesteesia) või spinaalpunktsiooni samaaegsel kasutamisel esineva võimaliku veritsusriski vähendamiseks tuleb arvestada rivaroksabaani farmakokineetilist profiili. Epiduraalkateetri paigaldamine või eemaldamine või lumbaalpunktsioon on parem läbi viia ajal, millal rivaroksabaani antikoagulantne toime on eeldatavalt nõrk. Kuid ei ole teada täpset aega, millal iga patsiendi puhul saavutatakse piisavalt nõrk antikoagulantne toime ja seda tuleb kaaluda, arvestades diagnostilise protseduuri vajalikkust. Tuginedes üldistele farmakokineetilistele omadustele, peab enne epiduraalkateetri eemaldamist olema rivaroksabaani viimasest manustamisest möödunud vähemalt kaks poolväärtusaega, st vähemalt 18 tundi noortel täiskasvanud patsientidel ja 26 tundi eakatel patsientidel (vt lõik 5.2). Rivaroksabaani järgmise annuse võib manustada, kui kateetri eemaldamisest on möödunud vähemalt 6 tundi. Traumaatilise punktsiooni korral tuleb rivaroksabaani manustamine lükata edasi 24 tunni võrra. Puuduvad andmed neuraksiaalse kateetri paigaldamise või eemaldamise ajastamise kohta lastele, kes võtavad rivaroksabaani. Sellistel juhtudel tuleb katkestada rivaroksabaan ja kaaluda lühitoimelise parenteraalse antikoagulandi kasutamist. Annustamissoovitused enne ja pärast invasiivseid protseduure ning kirurgilist sekkumist Invasiivse protseduuri või kirurgilise sekkumise vajaduse korral tuleb ravi Xerdoxo 15 mg-ga peatada võimaluse korra vähemalt 24 tundi enne sekkumist ja see peab põhinema raviarsti kliinilisel hinnangul. Kui protseduuri ei ole võimalik edasi lükata, tuleb suurenenud veritsusriski hinnata võrreldes sekkumisvajaduse pakilisusega. Xerdoxo võtmist tuleb pärast invasiivset protseduuri või kirurgilist sekkumist jätkata niipea kui võimalik eeldusel, et kliiniline seisund seda võimaldab ja raviarsti hinnangul on saavutatud piisav hemostaas (vt lõik 5.2). Eakad Vanuse tõustes võib suureneda verejooksude risk (vt lõik 5.2). Nahareaktsioonid Turuletulekujärgselt on seoses rivaroksabaani kasutamisega teatatud tõsistest nahareaktsioonidest, sh Stevensi-Johnsoni sündroom/toksiline epidermaalne nekrolüüs ja DRESS-sündroom (vt lõik 4.8). Risk nende reaktsioonide tekkeks on suurim ravi alguses, enamikul juhtudel ilmnesid reaktsioonid esimestel ravinädalatel. Tõsise nahalööbe (nt edasi leviv, intensiivne ja/või villiline lööve) või limaskestade kahjustusega seotud mis tahes teiste ülitundlikkusnähtude esmasel ilmnemisel tuleb ravi rivaroksabaaniga lõpetada. Teave abiainete kohta Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi tabletis, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Koostoimete ulatus lastel ei ole teada. Allpool nimetatud andmed koostoimete kohta on saadud täiskasvanutelt ja laste puhul tuleb arvesse võtta lõigus 4.4 toodud hoiatusi.

CYP3A4 ja P-gp inhibiitorid Rivaroksabaani manustamine koos ketokonasooli (400 mg üks kord ööpäevas) või ritonaviiriga (600 mg kaks korda ööpäevas) tõi kaasa rivaroksabaani AUC 2,6-kordse/2,5-kordse suurenemise ja rivaroksabaani keskmise C -i 1,7-kordse/1,6-kordse suurenemise koos farmakodünaamiliste toimete märkimisväärse tugevnemisega, mis võib suurendada veritsemisriski. Seetõttu ei ole soovitatav Xerdoxot kasutada patsientidel, kes saavad samal ajal süsteemset ravi asooli tüüpi seenevastaste ainetega, nagu ketokonasool, itrakonasool, vorikonasool ja posakonasool, või HIV proteaasi inhibiitoritega. Need toimeained on nii CYP3A4 kui ka P-gp tugevad inhibiitorid (vt lõik 4.4). Toimeained, mis inhibeerivad tugevalt vaid üht rivaroksabaani eritumisteedest, kas CYP3A4 või P-gp- d, suurendavad rivaroksabaani kontsentratsiooni vereplasmas eeldatavasti vähem. Näiteks klaritromütsiin (500 mg kaks korda ööpäevas), mida peetakse tugevaks CYP3A4 inhibiitoriks ja mõõdukaks P-gp inhibiitoriks, põhjustas rivaroksabaani keskmise AUC 1,5-kordse ja C -i 1,4-kordse suurenemise. Enamikul patsientidest ei ole koostoimed klaritromütsiiniga tõenäoliselt kliiniliselt olulised, kuid need võivad osutuda oluliseks suure riskiga patsientidel (neerukahjustusega patsiendid: vt lõik 4.4). Erütromütsiin (500 mg kolm korda ööpäevas), mis inhibeerib CYP3A4 ja P-gp-d mõõdukalt, põhjustas rivaroksabaani keskmise AUC ja C -i 1,3-kordse suurenemise. Enamikul patsientidest ei ole koostoimed erütromütsiiniga tõenäoliselt kliiniliselt olulised, kuid need võivad osutuda oluliseks suure riskiga patsientidel. Erütromütsiin (500 mg kolm korda ööpäevas) põhjustas kerge neerukahjustusega uuritavatel võrreldes normaalse neerufunktsiooniga uuritavatega rivaroksabaani keskmise AUC 1,8-kordse suurenemise ja C -i 1,6-kordse suurenemise. Võrreldes normaalse neerufunktsiooniga uuritavatega põhjustas max erütromütsiin mõõduka neerukahjustusega uuritavatel rivaroksabaani keskmise AUC 2,0-kordse suurenemise ja C -i 1,6-kordse suurenemise. Erütromütsiini ja neerufunktsiooni kahjustuse toime on max samasuunaline (vt lõik 4.4). Flukonasool (400 mg üks kord ööpäevas), mida peetakse mõõdukaks CYP3A4 inhibiitoriks, põhjustas rivaroksabaani keskmise AUC 1,4-kordse ja keskmise C -i 1,3-kordse suurenemise. Enamikul patsientidest ei ole koostoimed flukonasooliga tõenäoliselt kliiniliselt olulised, kuid need võivad osutuda oluliseks suure riskiga patsientidel (neerukahjustusega patsiendid: vt lõik 4.4). Kuna olemasolevad kliinilised andmed dronedarooni kohta on piiratud, tuleb selle koosmanustamist rivaroksabaaniga vältida. Antikoagulandid Pärast enoksapariini (40 mg üksikannus) manustamist koos rivaroksabaaniga (10 mg üksikannus) täheldati aditiivset toimet anti-faktor Xa toimele ilma ühegi lisatoimeta hüübimisanalüüsidele (PT, aPTT). Enoksapariin ei mõjutanud rivaroksabaani farmakokineetikat. Suurenenud veritsusriski tõttu tuleb olla ettevaatlik, kui patsiente ravitakse samal ajal mõnede teiste antikoagulantidega (vt lõigud 4.3 ja 4.4). MSPVA-d/trombotsüütide agregatsiooni inhibiitorid Rivaroksabaani (15 mg) ja 500 mg naprokseeni samaaegsel manustamisel ei täheldatud kliiniliselt olulist veritsemisaja pikenemist. Siiski võib olla inimesi, kellel farmakodünaamiline vastus väljendub tugevamalt. Rivaroksabaani manustamisel koos 500 mg atsetüülsalitsüülhappega ei täheldatud kliiniliselt märkimisväärseid farmakokineetilisi ega farmakodünaamilisi koostoimeid.

Klopidogreel (300 mg küllastusannus, millele järgnes 75 mg säilitusannus) ei näidanud farmakokineetilist koostoimet rivaroksabaaniga (15 mg), kuid teatud patsientide alarühmas täheldati veritsusaja märkimisväärset pikenemist, millel puudus seos trombotsüütide agregatsiooni, P-selektiini või GPIIb/IIIa retseptori sisaldusega. Ettevaatus on vajalik juhul, kui patsiendid saavad samal ajal MSPVA-sid (sealhulgas atsetüülsalitsüülhape) ja trombotsüütide agregatsiooni inhibiitoreid, sest need ravimid tavaliselt suurendavad veritsusriski (vt lõik 4.4). SSRI-d/SNRI-d Nagu teiste antikoagulantide puhul, võib ka rivaroksabaani samaaegsel kasutamisel koos SSRI-de või SNRI-dega suureneda veritsusrisk, sest on teateid nende ainete mõjust trombotsüütidele. Rivaroksabaani kliinilises programmis täheldati samaaegse kasutamise korral kõigis ravirühmades arvuliselt rohkem suuri või väiksemaid kliiniliselt olulisi veritsusi. Varfariin Patsientide üleminekul K-vitamiini antagonistilt varfariinilt (INR 2,0…3,0) rivaroksabaanile (20 mg) või rivaroksabaanilt (20 mg) varfariinile (INR 2,0…3,0) pikenes protrombiini aeg/INR (Neoplastin) enam kui aditiivselt (individuaalselt võidakse täheldada INR-i väärtuseid kuni 12), samas kui toimed aPTT-le, Xa-faktori aktiivsuse ja endogeense trombiini potentsiaali inhibeerimisele olid aditiivsed. Kui üleminekuperioodil tahetakse analüüsida rivaroksabaani farmakodünaamilisi toimeid, saab kasutada anti-faktori Xa aktiivsust, PiCT-i ja Heptesti, sest varfariin ei mõjuta neid analüüse. Neljandal päeval pärast varfariini viimase annuse manustamist peegeldasid kõik analüüsid (sh PT, aPTT, Xa-faktori aktiivsuse ja ETP inhibeerimine) ainult rivaroksabaani toimet. Kui soovitakse analüüsida varfariini farmakodünaamilisi toimeid üleminekuperioodil, saab kasutada INR-i mõõtmist rivaroksabaani C ajal (24 tundi pärast rivaroksabaani võtmist), sest rivaroksabaan mõjutab seda testi sellel ajal minimaalselt. Farmakokineetilist koostoimet varfariini ja rivaroksabaani vahel ei täheldatud. CYP3A4 indutseerijad Rivaroksabaani manustamine koos tugeva CYP3A4 indutseerija rifampitsiiniga põhjustas rivaroksabaani keskmise AUC ligikaudu 50%-list vähenemist paralleelselt farmakodünaamiliste toimete nõrgenemisega. Rivaroksabaani samaaegne kasutamine teiste tugevate CYP3A4 indutseerijatega (nt fenütoiin, karbamasepiin, fenobarbitaal või harilik naistepuna [(Hypericum perforatum]) võib samuti põhjustada rivaroksabaani plasmakontsentratsiooni vähenemist. Seetõttu tuleb tugevate CYP3A4 indutseerijate kasutamist vältida, v.a juhul, kui patsienti jälgitakse tähelepanelikult tromboosinähtude ja -sümptomite suhtes. Muu kaasuv ravi Rivaroksabaani koosmanustamisel midasolaami (CYP3A4 substraat), digoksiini (P-gp substraat), atorvastatiini (CYP3A4 ja P-gp substraat) või omeprasooliga (prootonpumba inhibiitor) ei täheldatud kliiniliselt olulisi farmakokineetilisi ega farmakodünaamilisi koostoimeid. Rivaroksabaan ei inhibeeri ega indutseeri ühtegi peamist CYP-isovormi, nt CYP3A4. Laboratoorsed näitajad Hüübimisnäitajad (nt PT, aPTT, HepTest) muutuvad rivaroksabaani eeldatava toime järgi (vt lõik 5.1).

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus Rivaroksabaani ohutus ja efektiivsus rasedatel ei ole tõestatud. Loomkatsed on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3). Kuna kasutamisega kaasneb potentsiaalselt kahjulik toime reproduktiivsusele ja oluline veritsemisrisk ning on tõestatud, et rivaroksabaan läbib platsentaarbarjääri, on Xerdoxo kasutamine raseduse ajal vastunäidustatud (vt lõik 4.3). Rasestumisvõimelised naised peavad ravi ajal rivaroksabaaniga rasestumisest hoiduma.

Imetamine Rivaroksabaani ohutus ja efektiivsus imetavatel naistel ei ole tõestatud. Loomkatsetest saadud andmed näitavad, et rivaroksabaan imendub piima. Seetõttu on Xerdoxo rinnaga toitmise ajal vastunäidustatud (vt lõik 4.3). Tuleb otsustada, kas katkestada rinnaga toitmine või katkestada/vältida ravi. Fertiilsus Rivaroksabaani toime hindamiseks inimese fertiilsusele ei ole spetsiifilisi uuringuid läbi viidud. Isaste ja emaste rottide fertiilsuse uuringutes toimeid ei täheldatud (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Rivaroksabaan mõjutab kergelt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Kõrvaltoimetena on esinenud sünkoopi (esinemissagedus: aeg-ajalt) ja pearinglust (esinemissagedus: sage) (vt lõik 4.8). Nende kõrvaltoimete tekkimisel ei tohi patsient juhtida autot ega käsitseda masinaid.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte Rivaroksabaani ohutust on hinnatud kolmeteistkümnes olulises III faasi uuringus (vt tabel 1).

Kokku said rivaroksabaani 69 608 täiskasvanud patsienti üheksateistkümnes III faasi uuringus ja 488 last kahes II faasi ja kahes III faasi uuringus.

Tabel 1. Uuritud patsientide arv, ööpäevane koguannus ja maksimaalne ravi kestus täiskasvanute ja laste III faasi uuringutes Näidustus Patsientide Ööpäevane koguannus Maksimaalne Venoosse trombemboolia (VTE) 6097 10 mg 39 päeva ennetamine täiskasvanud patsientidel, kellele tehakse plaaniline operatsioon puusa- või põlveproteesi paigaldamiseks VTE ennetamine hospitaliseeritud 3997 10 mg 39 päeva patsientidel Süvaveenitromboosi (SVT) ja 6790 1…21 päev: 30 mg 21 kuud kopsuarteri trombemboolia (KATE) ravi 22 päev ja edaspidi: 20 mg ning nende taastekke ennetamine Pärast vähemalt 6 kuud: VTE ravi ja VTE taastekke ennetamine 329 Kehakaalu järgi kohandatud 12 kuud ajalistel vastsündinutel ja alla 18- annus, et saavutada aastastel lastel pärast standardse samasugune ekspositsioon, antikoagulantravi alustamist mida täheldati Insuldi ja süsteemse emboolia 7750 20 mg 41 kuud ennetamine mittevalvulaarse kodade virvendusarütmiaga patsientidel Aterotrombootiliste sündmuste 10 225 Vastavalt 5 mg või 10 mg, 31 kuud ennetamine patsientidel ägeda koosmanustatuna ainult koronaarsündroomi järgselt ASA-ga või koos ASA ja

Aterotrombootiliste sündmuste 18 244 5 mg koosmanustatuna 47 kuud ennetamine südame isheemiatõve/ ASA-ga või ainult 10 mg perifeersete arterite ateroskleroosiga 3256** 5 mg koosmanustatuna 42 kuud patsientidel ASA-ga * Patsiendid said vähemalt ühe annuse rivaroksabaani. ** Uuringust VOYAGER PAD. Rivaroksabaani saavatel patsientidel oli kõige sagedamini teatatud kõrvaltoime veritsemine (vt ka lõik 4.4 allpool „Valitud kõrvaltoimete kirjeldus“) (tabel 2). Kõige sagedamini teatatud veritsused olid ninaverejooks (4,5%) ja seedetrakti hemorraagia (3,8%).

Tabel 2. Verejooksu* ja aneemia esinemissagedused rivaroksabaani saanud patsientidel kõigis lõpetatud täiskasvanute ja laste III faasi uuringutes Näidustus Mis tahes verejooks Aneemia VTE ennetamine täiskasvanud patsientidel, kellele 6,8% patsientidest 5,9% patsientidest tehakse plaaniline operatsioon puusa- või põlveproteesi paigaldamiseks VTE ennetamine hospitaliseeritud patsientidel 12,6% patsientidest 2,1% patsientidest SVT, KATE ravi ning nende taastekke 23% patsientidest 1,6% patsientidest ennetamine VTE ravi ja VTE taastekke ennetamine ajalistel 39,5% patsientidest 4,6% patsientidest vastsündinutel ja alla 18-aastastel lastel pärast standardse antikoagulantravi alustamist Insuldi ja süsteemse emboolia ennetamine 28 juhtu 100 2,5 juhtu 100 mittevalvulaarse kodade virvendusarütmiaga patsiendiaasta kohta patsiendiaasta kohta patsientidel Aterotrombootiliste sündmuste ennetamine 22 juhtu 100 1,4 juhtu 100 patsientidel ägeda koronaarsündroomi järgselt patsiendiaasta kohta patsiendiaasta kohta Aterotrombootiliste sündmuste ennetamine 6,7 juhtu 100 0,15 juhtu 100 südame isheemiatõve/perifeersete arterite patsiendiaasta kohta patsiendiaasta kohta** ateroskleroosiga patsientidel 8,38 juhtu 100 0,74 juhtu 100 * Verejooksude kohta koguti andmed, nendest teatati ja neid hinnati kõigis rivaroksabaani uuringutes. ** Uuringus COMPASS on aneemia esinemissagedus väike, sest kõrvaltoimete kohta andmete kogumisel rakendati valikulist meetodit. *** Rakendati selektiivset kõrvaltoimete kohta andmete kogumise meetodit. # Uuringust VOYAGER PAD. Kõrvaltoimete loetelu tabelina Allolevas tabelis 3 on kokkuvõte rivaroksabaani kasutamisel esinenud kõrvaltoimete esinemissagedusest täiskasvanutel ja lastel organsüsteemi klasside (MedDRA) ja esinemissageduse järgi. Esinemissagedus on määratletud kui: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10 000), teadmata (esinemissagedust ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Tabel 3. Kõik kõrvaltoimed, millest teatati täiskasvanud patsientidel III faasi kliinilistes uuringutes või turuletulekujärgse kasutamise käigus* ning lastel kahes II faasi ja kahes III faasi uuringus Sage Aeg-ajalt Harv Väga harv Teadmata

Vere ja lümfisüsteemi häired Aneemia (sh Trombotsütoos (sh vastavad trombotsüütide arvu laboratoorsed suurenemine)A, näitajad) trombotsütopeenia I mmuunsüsteemi häired Allergiline Anafülaktilised reaktsioon, reaktsioonid, sh allergiline anafülaktiline dermatiit, šokk angioödeem ja allergiline ödeem Närvisüsteemi häired Pearinglus, Tserebraalne ja peavalu intrakraniaalne hemorraagia, sünkoop Silma kahjustused Silma hemorraagia (sh konjunktiivi hemorraagia) S üdame häired Tahhükardia Vaskulaarsed häired Hüpotensioon, hematoom Respiratoorsed, rind kere ja mediastiinum i häired Ninaverejooks, Eosinofiilne veriköha kopsupõletik Seedetrakti häired Igemete veritsus, Suukuivus seedetrakti hemorraagia (sh rektaalne hemorraagia), seedetrakti- ja kõhuvalud, düspepsia, iiveldus, kõhukinnisusA, kõhulahtisus, oksendamineA Maksa ja sapiteede häired Transaminaaside Maksakahjustus, Ikterus, aktiivsuse bilirubiini sisalduse konjugeeritud suurenemine suurenemine, vere bilirubiini alkaalse fosfataasi sisalduse sisalduse suurenemine suurenemineA, (koos samaaegse GGT sisalduse ALAT suurenemineA suurenemisega

Naha ja nahaaluskoe kahjustused Sügelus (sh aeg- Urtikaaria Stevensi-Johnsoni ajalt sündroom/ generaliseerunud toksiline sügelus), lööve, epidermaalne ekhümoos, nekrolüüs, kutaanne ja DRESS sündroom subkutaanne hemorraagia Lihaste, luustiku ja sidekoe kahjustused Valu jäsemetesA Hemartroos Lihase verejooks Verejooksuga Neerude ja kuseteed e häired Urogenitaaltrakti Neerupuudulikkus/ hemorraagia (sh verejooksuga hematuuria ja kaasuv äge menorraagiaB), neerupuudulikkus, neerukahjustus mis võib (sh kreatiniini põhjustada sisalduse hüpoperfusiooni, suurenemine antikoagulantidega veres, uurea seotud nefropaatia sisalduse suurenemine veres) Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid PalavikA, Halb enesetunne Lokaliseerunud perifeerne turse, (sh üldine haiglane turseA üldine jõu ja olek) energia vähenemine (sh väsimus ja asteenia) U uringud LDH sisalduse suurenemineA, lipaasi sisalduse suurenemineA, amülaasi sisalduse suurenemineA Vigastus, mürgistus ja protseduuri tüsistused Protseduurijärgne Vaskulaarne hemorraagia (sh pseudoaneurüsmC postoperatiivne aneemia ja haava hemorraagia), kontusioon, haavast väljuv sekreetA A: Täheldatud VTE ennetamisel täiskasvanud patsientidel, kellele tehakse plaaniline operatsioon puusa- või

põlveproteesi paigaldamiseks. B: Täheldatud SVT ja KATE ravis ning nende taastekke ennetamisel väga sageli naistel vanuses < 55 aastat. C: Täheldatud aeg-ajalt aterotrombootiliste haigusseisundite ennetamisel ägeda koronaarsündroomi järgselt (pärast perkutaanset koronaarinterventsiooni). * Valitud III faasi uuringutes rakendati eelmääratud valikulist kõrvaltoimete kohta andmete kogumise meetodit. Kõrvaltoimete esinemissagedus ei suurenenud ja ühtegi uut kõrvaltoimet ei tuvastatud pärast nende uuringute analüüsimist. Valitud kõrvaltoimete kirjeldus Farmakoloogilise toimemehhanismi tõttu võib rivaroksabaani kasutamist seostada varjatud või nähtava ükskõik millisest koest või elundist tekkiva verejooksu riski suurenemisega, mis võib viia posthemorraagilise aneemia tekkeni. Nähud, sümptomid ja raskusaste (sealhulgas surmaga lõppev) varieeruvad sõltuvalt verejooksu ja/või aneemia asukohast ja määrast või ulatusest (vt lõik 4.9 „Veritsuse kontrollimine“). Kliinilistes uuringutes esines pikaajalise rivaroksabaaniga ravimise korral sagedamini limaskesta verejookse (nt ninaverejooks, igemete, seedetrakti, sugu-kuseteede, sh ebatavaline vaginaalne või suurenenud menstruaalverejooks) ja aneemiat võrreldes VKA-ga ravimisel. Seega võib lisaks piisavale kliinilisele jälgimisele varjatud verejooksu kindlakstegemisel ja nähtava verejooksu kliinilise olulisuse määramisel olla kasu ka hemoglobiini/hematokriti laboratoorsel määramisel, kui see on asjakohane. Veritsemisrisk võib olla suurem teatavates patsiendirühmades, nt ravimata raske arteriaalse hüpertensiooniga ja/või samal ajal hemostaasi mõjutavat ravi saavatel patsientidel (vt lõik 4.4 „Verejooksu risk“). Menstruaalverejooks võib olla tugevam ja/või pikemaajalisem. Hemorraagilised tüsistused võivad avalduda nõrkuse, kahvatuse, pearingluse, peavalu või seletamatu paistetusena, düspnoena ja teadmata põhjusega šokina. Mõnel juhul on aneemia tagajärjel täheldatud südameisheemia sümptomeid, nagu valu rindkeres või stenokardia. Rivaroksabaani kasutamisel on teatatud raskest verejooksust tingitud teadaolevatest tüsistustest, nt suletusrõhusündroom ja hüpoperfusioonist põhjustatud neerupuudulikkus või antikoagulantidega seotud nefropaatia. Seetõttu tuleb kõikide antikoagulante saavate patsientide seisundi hindamisel arvestada hemorraagia võimalusega. Lapsed VTE ravi ja VTE taastekke ennetamine Laste ja noorukite ohutushinnang põhineb kahe II faasi ja ühe III faasi avatud aktiivse kontrollitud uuringu ohutusandmetel sünnist kuni alla 18-aastastel lastel. Ohutustulemused olid üldiselt sarnased rivaroksabaani ja võrdlusravimi puhul erinevates laste vanuserühmades. Kokkuvõttes oli ohutusprofiil 412 rivaroksabaaniga ravitud lapse ja nooruki puhul sarnane täiskasvanud populatsioonis täheldatuga ning ühtlane kõigis vanuserühmades, kuigi hinnangut piirab patsientide väike arv. Võrreldes täiskasvanutega teatati lastel sagedamini peavalu (väga sage, 16,7%), palavikku (väga sage, 11,7%), ninaverejooksu (väga sage, 11,2%), oksendamist (väga sage, 10,7%), tahhükardiat (sage, 1,5%), bilirubiinisisalduse suurenemist (sage, 1,5%) ja konjugeeritud bilirubiinisisalduse suurenemist (aeg-ajalt, 0,7%). Kooskõlas täiskasvanud elanikkonnaga täheldati menorraagiat 6,6% (sage) neidudel pärast menarhet. Turuletulekujärgselt täiskasvanutel täheldatud trombotsütopeeniat esines laste kliinilistes uuringutes sageli (4,6%). Lastel esinenud kõrvaltoimed olid peamiselt kerge kuni mõõduka raskusastmega. Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

Harvadel juhtudel on täiskasvanutel teatatud kuni 1960 mg üleannustamisest. Üleannustamise korral tuleb patsienti hoolikalt jälgida veritsuse tüsistuste või muude kõrvaltoimete tekke suhtes (vt lõik "Veritsuse kontrollimine"). Laste kohta on andmed piiratud. Piiratud imendumise tõttu on oodata

ülemmäära efekti ilma keskmise plasmakontsentratsiooni edasise suurenemiseta rivaroksabaani 50 mg või suuremate supraterapeutiliste annuste korral täiskasvanutel, kuid puuduvad andmed supraterapeutiliste annuste kohta lastel. Täiskasvanutel on olemas spetsiifiline vastandsuunalise toimega aine (alfaandeksaneet), millel on vastandsuunaline farmakodünaamiline toime rivaroksabaanile, kuid laste puhul ei ole seda tõestatud (tutvuge alfaandeksaneedi ravimi omaduste kokkuvõttega). Rivaroksabaani üleannustamise korral võib imendumise vähendamiseks kaaluda aktiivsöe kasutamist. Veritsuse kontrollimine Kui rivaroksabaani saaval patsiendil tekib veritsuse tüsistus, tuleb rivaroksabaani järgmise annuse võtmine edasi lükata või ravi katkestada, nagu on sobivam. Rivaroksabaani poolväärtusaeg täiskasvanutel on ligikaudu 5…13 tundi. Poolväärtusaeg lastel, mis on hinnatud populatsiooni farmakokineetilise modelleerimise meetodil, on lühem (vt lõik 5.2). Verejooksu kontrolli alla saamine tuleb korraldada individuaalselt, olenevalt hemorraagia raskusastmest ja asukohast. Vajaduse korral võib kasutada asjakohast sümptomaatilist ravi, nt mehaanilist kompressiooni (nt tugeva epistaksise korral), kirurgilist hemostaasi koos verejooksu kontrollimise protseduuridega, vedelikuasendust ja hemodünaamilist toetusravi, veretoodete (erütrotsüütide preparaadid või värskelt külmutatud plasma, sõltuvalt kaasnevast aneemiast või koagulopaatiast) või trombotsüütide ülekannet. Kui ülalnimetatud meetmed ei aita verejooksu kontrolli alla saada, tuleb kaaluda spetsiifilise Xa faktori inhibiitori toimet neutraliseeriva aine (alfaandeksaneedi) manustamist, mis on rivaroksabaani farmakodünaamilise toime suhtes antagonistlik, või spetsiifilise prokoagulantse aine, nt protrombiinikompleksi kontsentraadi (prothrombin complex concentrate, PCC), aktiveeritud protrombiinikompleksi kontsentraadi (activated prothrombin complex concentrate, APCC) või rekombinantse VIIa faktori (r-FVIIa) manustamist. Nende ravimpreparaatide kasutamise kliiniline kogemus rivaroksabaani saavatel täiskasvanutel ja lastel on käesoleval hetkel siiski väga piiratud. Soovitus põhineb ka piiratud mittekliinilistel andmetel. Tuleb kaaluda rekombinantse VIIa faktori annuse muutmist ja tiitrimist olenevalt verejooksu paranemisest. Suurte verejooksude puhul tuleb võimaluse korral (spetsialisti olemasolu korral) kaaluda konsulteerimist koagulatsioonieksperdiga (vt lõik 5.1). Protamiinsulfaat ja K-vitamiin ei mõjuta eeldatavasti rivaroksabaani antikoagulantset toimet. Traneksaamhappe kasutamise kogemus on piiratud ning kogemus puudub aminokapronhappe ja aprotiniini kasutamise kohta rivaroksabaani saavatel täiskasvanutel. Puuduvad kogemused nende ainete kasutamise kohta rivaroksabaani saavatel lastel. Puudub teaduslik põhjendus süsteemse hemostaatikumi desmopressiini kasu kohta ja kogemus selle kasutamisest rivaroksabaani saavatel inimestel. Plasmavalkudega ulatusliku seondumise tõttu eeldatakse, et rivaroksabaan ei ole dialüüsitav.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: tromboosivastased ained, otsesed Xa faktori inhibiitorid, ATC-kood: B01AF01.

Toimemehhanism Rivaroksabaan on väga selektiivne Xa faktori otsene inhibiitor suukaudse biosaadavusega. Xa faktori inhibeerimine katkestab verehüübimiskaskaadi sisemised ja välimised teed, inhibeerides nii trombiini moodustumist kui ka trombide tekkimist. Rivaroksabaan ei inhibeeri trombiini (aktiveeritud II faktor) ega avalda tõestatud toimet trombotsüütidele. Farmakodünaamilised toimed Inimestel täheldati Xa faktori aktiivsuse annusest sõltuvat inhibeerimist. Rivaroksabaan mõjutab

protrombiini aega (prothrombin time, PT) sõltuvalt annusest ja on tihedalt seotud plasmakontsentratsiooniga (r-väärtus on 0,98), kui analüüsimisel kasutatakse Neoplastini. Muud reaktiivid annaksid teised tulemused. PT lugem tuleb võtta sekundites, sest INR on kalibreeritud ja valideeritud ainult kumariinide jaoks ning seda ei saa kasutada ühegi teise antikoagulandi jaoks. SVT ja KATE raviks ning nende taastekke ennetamiseks rivaroksabaani saavatel patsientidel oli PT (Neoplastin) 5/95 protsentiil kaks korda ööpäevas 15 mg rivaroksabaani kasutamisel 2…4 tundi pärast tableti võtmist (st maksimaalse toime ajal) vahemikus 17…32 sekundit ning üks kord ööpäevas 20 mg rivaroksabaani kasutamisel 15…30 sekundit. Minimaalse kontsentratsiooni ajal organismis (8…16 tundi pärast tableti võtmist) oli 5/95 protsentiil 15 mg rivaroksabaani kaks korda ööpäevas võtmisel vahemikus 14…24 sekundit ning 20 mg rivaroksabaani kasutamisel üks kord ööpäevas (18…30 tundi pärast tableti võtmist) 13…20 sekundit. Mittevalvulaarse kodade virvendusarütmiaga patsientidel, kes said rivaroksabaani insuldi ja süsteemse emboolia ennetamiseks, oli PT (Neoplastin) 5/95 protsentiil 1…4 tundi pärast tableti võtmist (st maksimaalse toime ajal) nendel patsientidel, keda raviti annusega 20 mg üks kord ööpäevas vahemikus 14…40 sekundit, ja mõõduka neerukahjustusega patsientidel, keda raviti annusega 15 mg üks kord ööpäevas vahemikus 10…50 sekundit. Minimaalse kontsentratsiooni ajal organismis (16…36 tundi pärast tableti võtmist) oli 5/95 protsentiil 20 mg rivaroksabaani üks kord ööpäevas võtmisel vahemikus 12…26 sekundit ning mõõduka neerukahjustusega patsientidel, kes said 15 mg rivaroksabaani üks kord ööpäevas 12…26 sekundit. Kliinilise farmakoloogia uuringus rivaroksabaani antikoagulantse toime elimineerimise kohta hinnati tervetel täiskasvanutel (n = 22) kahte tüüpi protrombiinikompleksi kontsentraadi (PCC) (3-faktoriline PCC: II, IX ja X faktor ning 4-faktoriline PCC: II, VII, IX ja X faktor) üksikannuse (50 RÜ/kg) manustamisel esinevaid toimeid. 3-faktoriline PCC vähendas keskmisi Neoplastin PT väärtusi 30 minuti jooksul ligikaudu 1,0 sekundi võrra; 4-faktorilise PCC puhul täheldati vähenemist ligikaudu 3,5 sekundi võrra. Samas oli 3-faktorilisel PCC-l suurem ja kiirem üldine toime endogeense trombiini taastekkele kui 4-faktorilise PCC puhul (vt lõik 4.9). Aktiveeritud osaline tromboplastiini aeg (activated partial thomboplastin time, aPTT) ja HepTest pikenevad samuti annusest sõltuvalt. Siiski ei soovitata neid kasutada rivaroksabaani farmakodünaamilise toime hindamiseks. Ravi ajal rivaroksabaaniga puudub vajadus jälgida rutiinselt vere hüübimisnäitajaid. Kliinilise näidustuse korral saab rivaroksabaani sisaldust siiski määrata kalibreeritud kvantitatiivsete anti-faktor Xa analüüsidega (vt lõik 5.2). Lapsed PT (neoplastiini reagent), aPTT ja anti-Xa analüüs (kalibreeritud kvantitatiivse testiga) näitavad tihedat korrelatsiooni laste plasmakontsentratsioonidega. Korrelatsioon anti-Xa ja plasmakontsentratsioonide vahel on lineaarne, kaldega 1 lähedal. Võib esineda individuaalseid lahknevusi kõrgemate või madalamate anti-Xa väärtustega võrreldes vastavate plasmakontsentratsioonidega. Rivaroksabaaniga kliinilise ravi ajal ei ole vaja rutiinset koagulatsiooniparameetrite jälgimist. Siiski, kui see on kliiniliselt näidustatud, saab rivaroksabaani kontsentratsioone mõõta kalibreeritud kvantitatiivsete anti-Xa-testidega (mikrogrammi/l) (vt lõik 5.2 tabelis 13 täheldatud rivaroksabaani plasmakontsentratsioonide vahemikke lastel). Kui rivaroksabaani plasmakontsentratsiooni määramiseks lastel kasutatakse anti-Xa testi, tuleb arvestada kvantifitseerimise alumise piiriga. Efektiivsuse või ohutuse näitajate läviväärtust ei ole kehtestatud. Kliiniline efektiivsus ja ohutus Insuldi ja süsteemse emboolia ennetamine mittevalvulaarse kodade virvendusarütmiaga patsientidel Rivaroksabaani kliiniline programm kavandati rivaroksabaani efektiivsuse tõestamiseks insuldi ja süsteemse emboolia ennetamisel mittevalvulaarse kodade virvendusarütmiaga patsientidel. Olulises topeltpimedas uuringus ROCKET AF määrati 14 264 patsienti saama kas 20 mg rivaroksabaani üks kord ööpäevas (15 mg üks kord ööpäevas patsientidele, kelle kreatiniini kliirens oli 30…49 ml/min) või varfariini, mille annust tiitriti kuni eesmärgiks seatud INR-i väärtuseni 2,5 (ravivahemik 2,0…3,0). Ravi kestuse mediaan oli 19 kuud ja ravi üldkestus oli kuni 41 kuud. 34,9% patsientidest said ravi atsetüülsalitsüülhappega ja 11,4% III klassi antiarütmikumidega, sh amiodarooniga.

Esmase liittulemusnäitaja (insult ja mitte-KNS-i süsteemne emboolia) esinemissagedus oli ravi korral rivaroksabaani ja varfariiniga samaväärne. Ravitavas uuringuplaani populatsioonis esines insulti või süsteemset embooliat 188-l rivaroksabaaniga ravitud patsiendil (1,71% aastas) ja 241-l varfariiniga ravitud patsiendil (2,16% aastas) (HR 0,79; 95% CI 0,66…0,96; samaväärsus p < 0,001). Ravikavatsuse alusel tehtud (intent-to-treat, ITT) analüüsi populatsioonis (kõik juhuvalitud patsiendid) leiti, et esmaseid haigusjuhte esines 269-l rivaroksabaaniga (2,12% aastas) ja 306-l varfariiniga ravitud (2,42% aastas) patsiendil (HR 0,88; 95% CI 0,74…1,03; samaväärsus p < 0,001; paremus p = 0,117). Teiseste tulemusnäitajate väärtused, mida määrati tähtsuse järjekorras ITT populatsioonis, on välja toodud tabelis 4. Varfariini saavate patsientide rühmas olid INR-i väärtused eesmärgiks seatud terapeutilises vahemikus (2,0…3,0) keskmiselt 55% ajast (mediaan 58%, kvartiilhaare 43…71). Rivaroksabaani toime ei erinenud vastavalt tsentreeritud INR-i ajale terapeutilises vahemikus (time in therapeutic range, INR TTR) 2,0…3,0 võrdse suurusega kvartiilides (p = 0,74 koosmõju test). Ülemises kvartiilis oli rivaroksabaani riskitiheduste suhe (Hazard Ratio, HR) võrreldes varfariiniga 0,74 (95% CI 0,49…1,12). Peamise ohutuse tulemusnäitaja esinemissagedused (suured ja väiksemad kliiniliselt olulised verejooksud) olid mõlemas ravirühmas samaväärsed (vt tabel 5).

Tabel 4. III faasi uuringu ROCKET AF efektiivsuse tulemusnäitajad Uuringu Ravikavatsusliku populatsiooni analüüsi efektiivsuse tulemused populatsioon mittevalvulaarse kodade virvendusarütmiaga patsientidel Raviannus Rivaroksabaan Varfariin HR (95% CI) Insult ja mitte-KNS-i 269 306 0,88 süsteemne emboolia (2,12) (2,42) (0,74…1,03) Insult, mitte-KNS-i 572 609 0,94 süsteemne emboolia ja (4,51) (4,81) (0,84…1,05) vaskulaarne surm 0,265 Insult, mitte-KNS-i 659 709 0,93 süsteemne emboolia, (5,24) (5,65) (0,83…1,03) vaskulaarne surm ja 0,158 müokardiinfarkt Insult 253 281 0,90 Mitte-KNS-i 20 27 0,74 süsteemne (0,16) (0,21) (0,42…1,32) emboolia 0,308 Müokardiinfarkt 130 142 0,91 Tabel 5. III faasi uuringu ROCKET AF ohutuse tulemusnäitajad Uuringu populatsioon Mittevalvulaarse kodade virvendusarütmiaga patsiendid a) Raviannus Rivaroksabaan Varfariin HR (95% Suured ja väiksemad 1475 1449 1,03 kliiniliselt olulised (14,91) (14,52) (0,96…1,11) verejooksud 0,442 Suured verejooksud 395 386 1,04 Surm, mis on põhjustatud 27 55 0,50 verejooksust* (0,24) (0,48) (0,31…0,79)

Kriitilise elundi 91 133 0,69 verejooks* (0,82) (1,18) (0,53…0,91) Intrakraniaalne 55 84 0,67 hemorraagia* (0,49) (0,74) (0,47…0,93) Hemoglobiinisisalduse 305 254 1,22 langus* (2,77) (2,26) (1,03…1,44) Kahe või enama ühiku 183 149 1,25 erütrotsüütide preparaadi (1,65) (1,32) (1,01…1,55) või täisvere ülekanne* 0,044 Väiksemad kliiniliselt 1185 1151 1,04 olulised verejooksud (11,80) (11,37) (0,96…1,13) Suremus mis tahes põhjusel 208 250 0,85 a) Ravi saav ohutuspopulatsioon. * Nominaalselt oluline. Lisaks III faasi uuringule ROCKET AF viidi läbi ka prospektiivne, ühe ravirühmaga, müügiloa saamisjärgne, mittesekkuv, avatud kohortuuring (XANTUS), milles keskselt hinnati peamiste tulemusnäitajate esinemist, sh trombembooliad ja suured verejooksud. Uuringusse kaasati 6704 mittevalvulaarse kodade virvendusarütmiaga patsienti, et ennetada kliinilise raviga insuldi ja mittekesknärvisüsteemi (KNS) süsteemse emboolia esinemist. Uuringus XANTUS oli keskmine CHADS skoori väärtus 1,9 ja HAS-BLED skoori väärtus 2 ning uuringus ROCKET AF olid nende skooride keskmised näitajad vastavalt 3,5 ja 2,8. Suure verejooksu esinemissagedus oli 2,1 juhtu 100 patsiendiaasta kohta. Surmaga lõppenud ja intrakraniaalse verejooksu esinemissagedused olid vastavalt 0,2 ja 0,4 juhtu 100 patsiendiaasta kohta. Insuldi või mitte-KNS-i süsteemse emboolia esinemissagedus oli 0,8 juhtu 100 patsiendiaasta kohta. Need kliinilises tavapraktikas saadud tulemused on kooskõlas ravimi ohutusprofiiliga vastaval näidustusel. Müügiloa saamise järgsesse mittesekkuvasse uuringusse oli kaasatud neljast riigist enam kui 162 000 mittevalvulaarse kodade virvendusarütmiaga patsienti, kes said rivaroksabaani insuldi ja süsteemse emboolia ennetamiseks. Isheemilise insuldi juhtude esinemissagedus 100 patsiendiaasta kohta oli 0,70 (95% CI 0,44...1,13). Hospitaliseerimist vajanud veritsuste esinemissagedused 100 patsiendiaasta kohta olid järgmised: intrakraniaalne veritsus 0,43 (95% CI 0,31...0,59); seedetrakti veritsus 1,04 (95% CI 0,65...1,66); urogenitaalne veritsus 0,41 (95% CI 0,31…0,53) ja teised veritsused 0,40 (95% CI 0,25...0,65). Patsiendid, kellel viiakse läbi kardioversioon Prospektiivne, juhuslikustatud, avatud, mitmekeskuseline, uurimuslik, tulemusnäitaja pimendatud hindamisega uuring (X-VERT) võrdles rivaroksabaani vs. kohandatud annuses VKA (randomiseeritud suhtes 2: 1) efektiivsust kardiovaskulaarsete juhtude ennetamisel 1504-l kardioversioonile suunatud mittevalvulaarse kodade virvendusarütmiaga patsiendil (varem suukaudseid antikoagulante mittesaanud ja saanud). Neil patsientidel kasutati transösofageaalsel ehhokardiograafial põhinevat (1…5 päeva eelnevat ravi) või tavapärast kardioversiooni (vähemalt kolm nädalat eelnevat ravi) strateegiat. Esmane efektiivsuse tulemusnäitaja (kõik insuldid, transitoorne isheemiline atakk, mitte- KNS-i süsteemne emboolia, müokardiinfarkt (MI) ja kardiovaskulaarne surm) esines 5-l (0,5%) rivaroksabaani rühma patsiendil (n = 978) ja 5-l (1,0%) VKA rühma patsiendil (n = 492; RR 0,5; 95% CI 0,15…1,73; modifitseeritud ravikavatsuslik populatsioon). Peamine ohutuse tulemusnäitaja (suur verejooks) esines vastavalt 6-l (0,6%) rivaroksabaani (n = 988) ja 4-l (0,8%) VKA rühma (n = 499)

patsiendil (RR 0,76; 95% CI 0,21…2,67; ohutuspopulatsioon). See uuring näitas, et rivaroksabaani ja VKA ravirühmade vahel olid efektiivsuse ja ohutuse tulemused samaväärsed ning need ei sõltunud rakendatud kardioversiooni strateegiast. Mittevalvulaarse kodade virvendusarütmiaga patsiendid, kellele tehakse PCI koos stendi paigaldamisega Juhuslikustatud avatud mitmekeskuseline uuring (PIONEER AF-PCI) viidi läbi 2124-l mittevalvulaarse kodade virvendusarütmiaga patsiendil, milles võrreldi kahe rivaroksabaani raviskeemi ning ühe VKA raviskeemi ohutust nendel patsientidel, kellele oli määratud primaarse ateroskleroosi tõttu PCI koos stentimisega. Patsiendid juhuvaliti suhtes 1:1:1 ravile, mis kestis kokku 12 kuud. Uuringusse ei kaasatud neid patsiente, kellel anamneesis oli insult või TIA. Esimene rühm sai 15 mg rivaroksabaani üks kord ööpäevas (10 mg üks kord ööpäevas neil patsientidel, kelle kreatiniini kliirens oli 30…49 ml/min) kombinatsioonis P2Y12 inhibiitoriga. Teine rühm sai 1, 6 või 12 kuu jooksul 2,5 mg rivaroksabaani kaks korda ööpäevas kombinatsioonis kahe trombotsüütide agregatsiooni inhibiitoriga (dual antiplatelet therapy, DAPT), st 75 mg klopidogreeli [või mõnda teist P2Y12 inhibiitorit] koos väikeses annuses atsetüülsalitsüülhappega [ASA]), millele järgnes 15 mg rivaroksabaani (või 10 mg patsientidel kreatiniini kliirensiga 30…49 ml/min) üks kord ööpäevas koos väikeses annuses ASA-ga. Kolmas rühm sai 1, 6 või 12 kuu jooksul kohandatud annuses VKA-d koos DAPT-iga, millele järgnes kohandatud annuses VKA koos väikeses annuses ASA-ga. Esmaseks ohutuse tulemusnäitajaks olid kliiniliselt olulised verejooksud, mis ilmnesid esimeses rühmas 109 (15,7%), teises rühmas 117 (16,6%) ja kolmandas rühmas 167 (24,0%) patsiendil (vastavalt HR 0,59; 95% CI 0,47…0,76; p < 0,001 ja HR 0,63; 95% CI 0,50…0,80; p < 0,001). Teisene tulemusnäitaja (kardiovaskulaarsete sündmuste liittulemusnäitaja, mis hõlmas KV surma, MI või insuldi esinemist) ilmnes vastavalt esimeses rühmas 41-l (5,9%), teises rühmas 36-l (5,1%) ja kolmandas rühmas 36-l (5,2%) patsiendil. Mõlemas rivaroksabaani rühmas ilmnes mittevalvulaarse kodade virvendusarütmiaga patsientidel, kellel viidi läbi PCI koos stentimisega, märkimisväärne kliiniliselt oluliste verejooksude vähenemine võrreldes VKA rühmaga. PIONEER AF-PCI uuringu põhieesmärk oli ravi ohutuse hindamine. Andmed efektiivsuse (sh trombembooliate esinemine) kohta selles patsiendipopulatsioonis on piiratud. SVT, KATE ravi ja SVT ning KATE taastekke ennetamine Rivaroksabaani kliiniline programm oli ette nähtud rivaroksabaani efektiivsuse demonstreerimiseks ägeda SVT ja KATE esialgsel ja jätkuval ravil ning nende taastekke ennetamisel. Neljas randomiseeritud kontrollrühmaga III faasi kliinilises uuringus (Einstein DVT, Einstein PE, Einstein Extension ja Einstein Choice) uuriti rohkem kui 12 800 patsienti ning lisaks analüüsiti Einstein DVT ja Einstein PE uuringute eelnevalt kindlaks määratud koondandmeid. Üldine ravi kestus oli kõigis uuringutes kombineeritult kuni 21 kuud. Uuringus Einstein DVT uuriti ägedat SVT-d põdeva 3449 patsiendi SVT ravi ja SVT ning KATE taastekke ennetamist (uuringusse ei kaasatud patsiente, kellel esines sümptomaatiline KATE). Sõltuvalt uurija kliinilisest hinnangust kestis ravi 3, 6 või 12 kuud. Ägeda SVT ravi esimesel kolmel nädalal manustati 15 mg rivaroksabaani kaks korda ööpäevas. Seejärel mindi üle 20 mg rivaroksabaanile üks kord ööpäevas. Uuringus Einstein PE uuriti KATE ravi ja SVT ning KATE taastekke ennetamist 4832-l patsiendil, kellel oli äge KATE. Sõltuvalt uurija kliinilisest hinnangust kestis ravi 3, 6 või 12 kuud. Ägeda KATE esialgseks raviks manustati 15 mg rivaroksabaani kaks korda ööpäevas kolme nädala vältel. Seejärel mindi üle 20 mg rivaroksabaanile üks kord ööpäevas. Nii Einstein DVT kui ka Einstein PE uuringus koosnes võrdlus-raviskeem enoksapariini manustamisest vähemalt viie päeva vältel kombinatsioonis VKA-ga, kuni PT/INR jõudis ravivahemikku (≥ 2,0). Ravi jätkus VKA-ga, mille annus kohandati PT/INR-i väärtuste hoidmiseks ravivahemikus 2,0…3,0.

Uuringus Einstein Extension uuriti SVT või KATE-ga 1197 patsiendil SVT ja KATE taastekke ennetamist. Patsientidel, kes olid lõpetanud 6 kuni 12 kuud kestva venoosse trombemboolia ravi, kestis sõltuvalt uurija kliinilisest hinnangust ravi lisaks 6 või 12 kuud. 20 mg üks kord ööpäevas manustatavat rivaroksabaani võrreldi platseeboga. Uuringutes Einstein DVT, Einstein PE ja Einstein Extension kasutati ühesuguseid eelnevalt fikseeritud esmaseid ja teiseseid efektiivsuse tulemusnäitajaid. Esmane efektiivsuse tulemusnäitaja oli sümptomaatiline korduv VTE, mida määratleti korduva SVT või fataalse või mittefataalse KATE komposiidina. Teisest efektiivsuse tulemusnäitajat määratleti korduva SVT, mittefataalse KATE ja mis tahes põhjusel suremuse komposiidina. Uuringus Einstein Choice uuriti 3396-l sümptomaatilise SVT ja/või KATE diagnoosiga 6…12-kuulise antikoagulantravi lõpetanud patsiendil fataalse KATE või mittefataalse sümptomaatilise SVT või KATE taastekke ennetamist. Uuringusse ei kaasatud patsiente, kellele oli näidustatud jätkuv antikoagulantravi terapeutilises annuses. Ravi kestus oli sõltuvalt individuaalsest randomiseerimise kuupäevast kuni 12 kuud (mediaan 351 päeva). Rivaroksabaani annust 20 mg üks kord ööpäevas ja rivaroksabaani annust 10 mg üks kord ööpäevas võrreldi atsetüülsalitsüülhappe annusega 100 mg üks kord ööpäevas. Esmane efektiivsuse tulemusnäitaja oli sümptomaatiline korduv VTE, mida määratleti korduva SVT või fataalse või mittefataalse KATE komposiidina. Uuringus Einstein DVT (vt tabel 6) oli rivaroksabaan esmase efektiivsuse tulemusnäitaja poolest samaväärne enoksapariin/VKA-ga (p < 0,0001 (samaväärsuse test); HR: 0,680 (0,443…1,042), p = 0,076 (paremuse test)). Eelnevalt määratletud kliiniline kasu (esmane efektiivsuse tulemusnäitaja pluss suured verejooksud) oli riskitiheduste suhtega 0,67 (95% CI: 0,47…0,95), nominaalse p- väärtusega p = 0,027) rivaroksabaani kasuks. INR väärtused olid terapeutilises vahemikus keskmiselt 60,3% keskmisest ravil oldud 189-st päevast ning 3-, 6- ja 12-kuulise ravikuuri puhul vastavalt 55,4%, 60,1% ning 62,8% ajast. Enoksapariini/VKA grupis ei olnud selget seost vastavalt ajale terapeutilises INR vahemikus 2,0…3,0 võrdse suurusega tertiilidesse jaotatud uuringukeskuste tulemustes, kus hinnati korduvate VTE juhtumite esinemist (p = 0,932 koosmõju test). Kõrgeimas tertiilis vastavalt uuringukeskustele oli rivaroksabaani HR võrrelduna varfariiniga 0,69 (95% CI: 0,35…1,35). Esinemissagedused esmase ohutuse tulemusnäitaja (suured või kliiniliselt olulised väiksemad verejooksud) ja ka teisese ohutuse tulemusnäitaja (suured verejooksud) kohta olid mõlemas ravirühmas sarnased.

Tabel 6. III faasi uuringu Einstein DVT efektiivsuse ja ohutuse tulemused Uuringu populatsioon 3449 patsienti sümptomaatilise ägeda Ravi annus ja kestus Rivaroksabaana) Enoksapariin/VKAb) Sümptomaatiline korduv VTE* 36 51 Sümptomaatiline korduv KATE 20 18 Sümptomaatiline korduv SVT 14 28 Sümptomaatiline KATE ja SVT 1 0 Fataalne KATE/surm, mille korral ei saa 4 6 välistada KATE-t (0,2%) (0,3%) Suur või kliiniliselt oluline väiksem verejooks 139 138 Suured verejooksud 14 20

a) 15 mg rivaroksabaani kaks korda ööpäevas kolme nädala vältel, seejärel 20 mg üks kord ööpäevas. b) Enoksapariini vähemalt 5 päeva, seejärel järk-järguline üleminek VKA-le. * p < 0,0001 (samaväärsus eelnevalt määratletud HR 2,0 suhtes); HR 0,680 (0,443…1,042), p = 0,076 (paremus). Uuringus Einstein PE (vt tabel 7) oli rivaroksabaan esmase efektiivsuse tulemusnäitaja osas samaväärne enoksapariini/VKA-ga (p = 0,0026 (samaväärsuse test); HR: 1,123 (0,749...1,684)). Eelnevalt määratletud kliiniline kasu (esmane efektiivsuse tulemusnäitaja pluss suured verejooksud) oli riskitiheduste suhtega 0,849 ((95% CI: 0,633…1,139), nominaalse p-väärtusega p = 0,275). INR väärtused olid terapeutilises vahemikus keskmiselt 63% keskmisest ravil oldud 215-st päevast ning 3-, 6- ja 12-kuulise ravikuuri puhul vastavalt 57%, 62% ning 65% ajast. Enoksapariini/VKA grupis ei olnud selget seost vastavalt ajale terapeutilises INR vahemikus 2…3 võrdse suurusega tertiilidesse jaotatud uuringukeskuste tulemustes, kus hinnati korduvate VTE juhtumite esinemist (p = 0,082 koosmõju test). Kõrgeimas tertiilis vastavalt uuringukeskustele oli rivaroksabaani HR võrrelduna varfariiniga 0,642 (95% CI: 0,277…1,484). Esmaste ohutuse tulemusnäitajate (suured või kliiniliselt olulised väiksemad verejooksud) esinemissagedused oli rivaroksabaani ravirühmas veidi madalamad (10,3% (249/2412)) kui enoksapariini/VKA ravirühmas (11,4% (247/2405)). Teisese ohutuse tulemusnäitaja (suured verejooksud) esinemissagedus oli rivaroksabaani rühmas madalam (1,1% (26/2412)) kui enoksapariini/VKA rühmas (2,2% (52/2405)), riskitiheduste suhtega 0,493 (95% CI: 0,308...0,789). Tabel 7. III faasi uuringu Einstein PE efektiivsuse ja ohutuse tulemused Uuringu populatsioon 4832 patsienti sümptomaatilise ägeda KATE-ga Ravi annus ja kestus Rivaroksabaana) Enoksapariin/VKAb) Sümptomaatiline korduv VTE* 50 44 Sümptomaatiline korduv KATE 23 20 Sümptomaatiline korduv SVT 18 17 Sümptomaatiline KATE ja SVT 0 2 Fataalne KATE/surm, mille korral ei saa 11 7 välistada KATE-t (0,5%) (0,3%) Suur või kliiniliselt oluline väiksem verejooks 249 274 Suured verejooksud 26 52 a) 15 mg rivaroksabaani kaks korda ööpäevas kolme nädala vältel, seejärel 20 mg üks kord ööpäevas. b) Enoksapariini vähemalt 5 päeva, seejärel järk-järguline üleminek VKA-le. * p < 0,0026 (samaväärsus eelnevalt määratletud HR 2,0 suhtes); HR 1,123 (0,749…1,684). Uuringute Einstein DVT ja PE tulemuste põhjal teostati eelnevalt määratletud koondanalüüs (vt tabel 8). Tabel 8. III faasi uuringute Einstein DVT ja Einstein PE koondanalüüsi efektiivsuse ja ohutuse tulemused Uuringu populatsioon 8281 patsienti sümptomaatilise ägeda SVT või R avi annus ja kestus Rivaroksabaana) Enoksapariin/VKAb)

Sümptomaatiline korduv VTE* 86 95 Sümptomaatiline korduv KATE 43 38 Sümptomaatiline korduv SVT 32 45 Sümptomaatiline KATE ja SVT 1 2 Fataalne KATE/surm, mille korral ei saa 15 13 välistada KATE-t (0,4%) (0,3%) Suur või kliiniliselt oluline väiksem verejooks 388 412 Suured verejooksud 40 72 a) 15 mg rivaroksabaani kaks korda ööpäevas kolme nädala vältel, seejärel 20 mg üks kord ööpäevas. b) Enoksapariini vähemalt 5 päeva, seejärel järk-järguline üleminek VKA-le. * p < 0,0001 (samaväärsus eelnevalt määratletud HR 1,75 suhtes); HR: 0,886 (0,661…1,186). Koondanalüüsi eelnevalt määratletud kliiniline kasu (esmane efektiivsuse tulemusnäitaja pluss suured verejooksud) oli HR-ga 0,771 ((95% CI: 0,614…0,967), nominaalne p-väärtus p = 0,0244). Uuringus Einstein Extension (vt tabel 9) oli rivaroksabaan platseebost parem nii esmaste kui ka teiseste efektiivsuse tulemusnäitajate osas. Esmase ohutuse tulemusnäitaja osas (suured verejooksud) oli juhtude esinemissagedus platseeboga võrreldes arvuliselt mitteoluliselt suurem patsientidel, kes said rivaroksabaani 20 mg üks kord ööpäevas. Teisese ohutuse tulemusnäitaja osas (suured või kliiniliselt olulised mittesuured verejooksud) oli esinemissagedus võrreldes platseeboga suurem patsientidel, keda raviti 20 mg rivaroksabaaniga üks kord ööpäevas.

Tabel 9. III faasi uuringu Einstein Extension efektiivsuse ja ohutuse tulemused Uuringu populatsioon 1197 patsienti jätkuva ravi ja venoosse Ravi annus ja kestus Rivaroksabaana) Platseebo Sümptomaatiline korduv VTE* 8 42 Sümptomaatiline korduv KATE 2 13 Sümptomaatiline korduv SVT 5 31 Fataalne KATE/surm, mille korral ei saa 1 1 välistada KATE-t (0,2%) (0,2%) Suured verejooksud 4 0 Kliiniliselt oluline väiksem verejooks 32 7 a) 20 mg rivaroksabaani üks kord ööpäevas. * p < 0,0001 (paremus), HR 0,185 (0,087…0,393). Uuringus Einstein Choice (vt tabel 10) oli efektiivsuse esmase tulemusnäitaja poolest 20 mg rivaroksabaani ja 10 mg rivaroksabaani annus parem võrreldes 100 mg atsetüülsalitsüülhappega (ASA). Peamise ohutusalase tulemusnäitaja (suured verejooksud) esinemissagedus oli 20 mg (üks kord ööpäevas) ja 10 mg (üks kord ööpäevas) rivaroksabaani puhul sarnane atsetüülsalitsüülhappe 100 mg annusega.

Tabel 10. III faasi uuringu Einstein Choice efektiivsuse ja ohutuse tulemused Uuringu populatsioon 3396 patsiendil venoosse trombemboolia taastekke jätkuv Ravi annus Rivaroksabaan Rivaroksabaan ASA 100 mg üks Ravi kestuse mediaan 349 [189…362] päeva 353 [190…362] päeva 350 [186…362] päeva [interkvartiilne vahemik] Sümptomaatiline korduv 17 13 50 VTE* (1,5%)* (1,2%)** (4,4%) Sümptomaatiline 6 6 19 korduv KATE (0,5%) (0,5%) (1,7%) Sümptomaatiline 9 8 30 korduv SVT (0,8%) (0,7%) (2,7%) Fataalne KATE/surm, 2 0 2 mille korral ei saa (0,2%) (0,2%) välistada KATE-t Sümptomaatiline korduv 19 18 56 VTE, müokardiinfarkt, (1,7%) (1,6%) (5,0%) insult või mitte-KNS süsteemne emboolia Suured verejooksud 6 5 3 Kliiniliselt oluline 30 22 20 väiksem verejooks (2,7) (2,0) (1,8) Sümptomaatiline korduv 23 17 53 VTE või suur verejooks (2,1%)+ (1,5%)++ (4,7%) (kogu kliiniline kasu) * p < 0,001 (paremus) 20 mg rivaroksabaani üks kord ööpäevas vs. ASA 100 mg üks kord ööpäevas; HR = 0,34 (0,20…0,59). ** p < 0,001 (paremus) 10 mg rivaroksabaani üks kord ööpäevas vs. ASA 100 mg üks kord ööpäevas; HR = 0,26 (0,14…0,47). + 20 mg rivaroksabaani üks kord ööpäevas vs. ASA 100 mg üks kord ööpäevas; HR = 0,44 (0,27…0,71), p = 0,0009 (nominaalne). ++ 10 mg rivaroksabaani üks kord ööpäevas vs. ASA 100 mg üks kord ööpäevas; HR = 0,32 (0,18…0,55), p < 0,0001 (nominaalne). Lisaks III faasi uuringute programmile EINSTEIN, viidi läbi ka prospektiivne mittesekkuv avatud kohortuuring (XALIA), kus peamiste tulemusnäitajate esinemist (sh korduv VTE, suured verejooksud ja surm) hindas ja kinnitas tsentraalne hindamiskomitee. Uuringus osales 5142 ägeda SVT-ga patsienti, kellel uuriti kliinilises tavapraktikas rivaroksabaani pikaajalise kasutamise ohutust võrrelduna standardse antikoagulantraviga. Suurte verejooksude, korduva VTE ja surma (mis tahes põhjusel) esinemissagedused olid rivaroksabaaniga vastavalt 0,7%, 1,4% ja 0,5%. Uuringueelselt esinesid patsientidel ravirühmade vahelised erinevused, sh vanus, vähkkasvaja olemasolu ning neerukahjustus. Uuringueelsete erinevuste kohandamiseks kasutati eelnevalt määratletud tõenäosusel põhinevat stratifitseeritud analüüsi, kuid sellest hoolimata võisid segavad faktorid siiski uuringu tulemusi mõjutada. Kohandatud HR-id rivaroksabaani ja standardravi võrdluses olid järgmised: suured verejooksud 0,77 (95% CI 0,40…1,50), korduv VTE 0,91 (95% CI 0,54…1,54) ja surm (mis tahes põhjusel) 0,51 (95% CI 0,24…1,07). Need kliinilises tavapraktikas saadud tulemused on kooskõlas ravimi ohutusprofiiliga sellel näidustusel. Müügiloa saamise järgsesse mittesekkuvasse uuringusse oli kaasatud neljast riigist enam kui 40 000 patsienti (vähkkasvaja diagnoosita anamneesis), kes said SVT ja KATE raviks või taastekke

ennetamiseks rivaroksabaani. Patsiendi hospitaliseerimist vajanud sümptomaatilise/kliiniliselt väljendunud VTE/trombembooliliste sündmuste esinemissagedus 100 patsiendiaasta kohta oli vahemikus 0,64 (95% CI 0,40...0,97) Ühendkuningriigis kuni 2,30 (95% CI 2,11...2,51) Saksamaal. Hospitaliseerimist vajanud veritsuste esinemissagedused 100 patsiendiaasta kohta olid järgmised: intrakraniaalne veritsus 0,31 (95% CI 0,23...0,42); seedetrakti veritsus 0,89 (95% CI 0,67...1,17); urogenitaalne veritsus 0,44 (95% CI 0,26...0,74) ja teised veritsused 0,41 (95% CI 0,31...0,54). Lapsed VTE ravi ja VTE taastekke ennetamine lastel Kokku 727 kinnitatud ägeda VTE-ga last, kellest 528 said rivaroksabaani, uuriti kuues avatud mitmekeskuselises laste uuringus. Kehakaalu järgi kohandatud annustamine sünnist kuni alla 18- aastastele patsientidele andis tulemuseks rivaroksabaani ekspositsiooni, mis sarnanes III faasi uuringus kinnitatud 20 mg rivaroksabaaniga üks kord ööpäevas ravitud täiskasvanud SVT patsientidel täheldatuga (vt lõik 5.2). EINSTEIN Junior III faasi uuring oli randomiseeritud, aktiivse kontrolliga avatud mitmekeskuseline kliiniline uuring 500 lapsega (vanuses sünnist kuni < 18 aastani), kellel oli kinnitatud äge VTE. Uuringus osales 276 last vanuses 12 kuni < 18 aastat, 101 last vanuses 6 kuni < 12 aastat, 69 last vanuses 2 kuni < 6 aastat ja 54 last vanuses < 2 aastat.

Indeks VTE klassifitseeriti kas tsentraalse veenikateetriga seotud VTE (central venous catheter- related VTE, CVC-VTE; 90/335 patsienti rivaroksabaani rühmas, 37/165 patsienti võrdlusrühmas), ajuveenide ja siinuse tromboos (cerebral vein and sinus thrombosis, CVST; 74/335 patsienti rivaroksabaani rühmas, 43/165 patsienti võrdlusrühmas) ja kõik teised, sealhulgas SVT ja KATE (mitte-CVC-VTE; 171/335 patsienti rivaroksabaani rühmas, 85/165 patsienti võrdlusrühmas). Kõige sagedasem indekstromboos 12…< 18-aastastel lastel oli mitte-CVC-VTE 211-l (76,4%); lastel vanuses 6…< 12 aastat ja vanuses 2…< 6 aastat oli CVST, vastavalt 48 (47,5%) ja 35 (50,7%) ning alla 2-aastastel lastel oli CVC-VTE 37-l (68,5%). Rivaroksabaani rühmas ei olnud CVST-ga alla 6 kuu vanuseid lapsi. 22 CVST-ga patsiendil oli kesknärvisüsteemi infektsioon (13 patsienti rivaroksabaani rühmas ja 9 patsienti võrdlusrühmas). 438-l (87,6%) lapsel kutsus VTE esile püsivad, mööduvad või mõlemad, nii püsivad kui ka mööduvad, riskitegurid.

Patsiendid said alguses vähemalt 5 päeva ravi fraktsioneerimata hepariini, madalmolekulaarse hepariini või fondapariinuksi terapeutiliste annustega ja randomiseeriti suhtega 2:1 saama kas kehakaalu järgi kohandatud rivaroksabaani annuseid või võrdlusrühma (hepariinid, VKA) põhiuuringu 3-kuuliseks raviperioodiks (1 kuu alla 2-aastastel lastel, kellel on CVC-VTE). Põhiuuringu raviperioodi lõpus korrati algtasemel saadud diagnostilist kuvamistesti, kui see oli kliiniliselt teostatav. Uuringuravi võis sellel hetkel katkestada või jätkata uurija äranägemisel kokku kuni 12 kuud (alla 2- aastastel lastel, kellel on CVC-VTE, kuni 3 kuud). Esmane efektiivsuse tulemusnäitaja oli sümptomaatilise VTE taasteke. Esmane ohutuse tulemusnäitaja oli suurte verejooksude ja kliiniliselt oluliste väiksemate verejooksude (clinically relevant non-major bleeding, CRNMB) kombinatsioon. Kõiki efektiivsuse ja ohutuse tulemusi otsustas tsentraalselt sõltumatu komitee, kes oli ravi määramise suhtes pimendatud. Efektiivsuse ja ohutuse tulemused on näidatud allolevates tabelites 11 ja 12. VTE taasteket esines rivaroksabaani rühmas 4 patsiendil 335-st ja võrdlusrühmas 5 patsiendil 165-st. Suurte verejooksude ja CRNMB kombinatsiooni teatati 10-l 329-st rivaroksabaaniga ravitud patsiendist (3%) ja 3-l 162-st (1,9%) võrdlusravimiga ravitud patsiendist. Puhas kliiniline kasu (sümptomaatilise VTE taasteke pluss suured verejooksud) teatati rivaroksabaani rühmas 4 patsiendil 335-st ja võrdlusrühmas 7 patsiendil 165-st. Trombi koormuse normaliseerumine korduval kuvamisel ilmnes 128-l 335-st rivaroksabaaniga ravi saanud patsiendist ja 43-l 165-st võrdlusrühmas olevast patsiendist. Need leiud olid vanuserühmades üldiselt sarnased. Rivaroksabaani rühmas oli 119 (36,2%)

last, kellel oli ravist tingitud verejooks, ja võrdlusrühmas 45 (27,8%) last.

Tabel 11. Efektiivsuse tulemused peamise raviperioodi lõpus Sündmus Rivaroksabaan Võrdlusravim VTE taasteke (esmane efektiivsuse tulemusnäitaja) 4 5 Komposiit: sümptomaatilise VTE taasteke + 5 6 asümptomaatiline halvenemine korduval ülesvõttel (1,5%, 95% CI (3,6%, 95% CI Komposiit: sümptomaatilise VTE taasteke + 21 19 asümptomaatiline halvenemine + korduval ülesvõttel (6,3%, 95% CI (11,5%, 95% CI muutusteta Normaliseerumine korduval ülesvõttel 128 43 Komposiit: sümptomaatilise VTE taasteke + suur 4 7 verejooks (puhas kliiniline kasu) (1,2%, 95% CI (4,2%, 95% CI Surmaga lõppenud või mittefataalne kopsuemboolia 1 1 * FAS (full analysis set) = täielik analüüsikomplekt, kõik randomiseeritud lapsed. Tabel 12. Ohutuse tulemused peamise raviperioodi lõpus Komposiit: suur verejooks + CRNMB (esmane ohutuse 10 3 tulemusnäitaja) (3,0%, 95% CI (1,9%, 95% CI Suured verejooksud 0 2 Igasugune ravist tingitud verejooks 119 (36,2%) 45 (27,8%) * SAF (safety analysis set) = ohutusanalüüsi komplekt, kõik lapsed, kes randomiseeriti ja said vähemalt 1 annuse uuritavat ravimit. Rivaroksabaani efektiivsuse ja ohutuse profiil oli suures osas sarnane laste VTE ja täiskasvanute SVT/KATE populatsioonis, kuid mis tahes verejooksuga isikute osakaal oli laste VTE populatsioonis suurem kui täiskasvanute SVT/KATE populatsioonis. Suure riskiga antifosfolipiidsündroomiga patsiendid, kellel kõik kolm näitajat on positiivsed Uurija sponsoreeritud juhuslikustatud avatud mitmekeskuselises uuringus, milles tulemusnäitajaid hinnati pimendatult, võrreldi rivaroksabaani varfariiniga patsientidel, kellel oli anamneesis tromboos, kellel oli diagnoositud antifosfolipiidsündroom ja kellel oli suur risk trombemboolilise sündmuste tekkeks (positiivsed kõigi kolme antifosfolipiidtesti osas: luupusantikoagulant, kardiolipiinivastased antikehad ja beeta-2-glükoproteiin I vastased antikehad). Uuring katkestati enne tähtaja lõppu, kui uuringusse oli kaasatud 120 patsienti. sest rivaroksabaani rühmas esines liiga palju tüsistusi. Keskmine jälgimisperioodi pikkus oli 569 päeva. 59 patsienti juhuvaliti 20 mg rivaroksabaani rühma (15 mg patsientidele, kelle kreatiniini kliirens (CrCl) oli < 50 ml/min) ja 61 patsienti varfariini rühma (INR 2,0…3,0). Trombemboolilisi sündmusi täheldati 12% rivaroksabaani rühma juhuvalitud patsientidest (4 isheemilist insulti ja 3 müokardiinfarkti). Varfariini rühma juhuvalitud patsientidel trombemboolilistest sündmustest ei teatatud. Suur verejooks tekkis neljal patsiendil (7%)

rivaroksabaani rühmas ja kahel patsiendil (3%) varfariini rühmas. Lapsed Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama rivaroksabaani sisaldava viidatava ravimiga Xerdoxo läbi viidud uuringute tulemusi laste kõikide alarühmade kohta trombemboolia ennetamise korral (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine Järgnev teave põhineb täiskasvanutelt saadud andmetel. Rivaroksabaan imendub kiiresti; maksimaalne kontsentratsioon (C ) saavutatakse 2…4 tundi pärast tableti sissevõtmist. Suukaudselt manustatud rivaroksabaan imendub peaaegu täielikult ning 2,5 mg ja 10 mg tablettide suukaudne biosaadavus on suur (80…100%) ega sõltu sellest, kas ravim manustati tühja või täis kõhuga. Ravimi võtmine koos toiduga ei mõjuta rivaroksabaani 2,5 mg ja 10 mg annuse AUC-d ega C -i. max Tühja kõhuga manustatud 20 mg rivaroksabaani tableti puhul oli vähenenud imendumise tõttu suukaudne biosaadavus 66%. 20 mg rivaroksabaani tablettide manustamisel koos toiduga täheldati keskmise AUC suurenemist 39% võrra, võrreldes tühja kõhuga võetava tabletiga, mis viitab peaaegu täielikule imendumisele ja suukaudselt manustatuna suurele biosaadavusele. 15 mg ja 20 mg rivaroksabaani tablette tuleb võtta koos toiduga (vt lõik 4.2). Rivaroksabaani farmakokineetika on kuni annuseni ligikaudu 15 mg üks kord ööpäevas enam-vähem lineaarne. Täis kõhuga võtmisel avaldus 10 mg, 15 mg ja 20 mg rivaroksabaani tablettidel farmakokineetiline proportsionaalne seos annusega. Suurematel annustel on rivaroksabaani imendumine piiratud lahustuvusega, annuse suurenedes vähenevad biosaadavus ja imendumismäär. Rivaroksabaani farmakokineetikas täheldati mõõdukat varieeruvust ja indiviididevaheline varieeruvus (CV%) on vahemikus 30...40%. Rivaroksabaani imendumine sõltub selle seedetraktis vabanemise kohast. Võrreldes tabletivormiga teatati AUC ja C -i vähenemisest 29% ja 56%, kui rivaroksabaani graanul vabanes peensoole max proksimaalses osas. Plasmasisaldus väheneb veelgi, kui rivaroksabaan vabaneb peensoole distaalses osas või ülenevas käärsooles. Seetõttu tuleb vältida ravimi manustamist maost kaugemale, sest see võib põhjustada rivaroksabaani imendumise ja plasmasisalduse vähenemist. Võrreldes terve tableti manustamisega oli 20 mg rivaroksabaani biosaadavus (AUC ja C ) võrreldav nii õunapüreega segatud purustatud tableti suukaudsel manustamisel kui ka vette segatult ja maosondi kaudu manustatuna, millele järgnes vedela toidu söömine. Arvestades rivaroksabaani ennustatavat annusest sõltuvat farmakokineetilist profiili, kehtivad käesolevast uuringust saadud biosaadavuse tulemused tõenäoliselt ka rivaroksabaani väiksemate annuste kohta. Lapsed Lapsed said rivaroksabaani tabletti või suukaudset suspensiooni toitmise või toidutarbimise ajal või vahetult pärast seda ning koos tüüpilise vedelikuga, et tagada lastele usaldusväärne annustamine. Sarnaselt täiskasvanutele imendub rivaroksabaan lastel kiiresti pärast tableti või graanulitena suukaudse suspensiooni suukaudset manustamist. Tableti ja suukaudse suspensiooni graanulite vahel ei täheldatud erinevust imendumiskiiruses ega imendumise ulatuses. Puuduvad farmakokineetilised andmed pärast intravenoosset manustamist lastele, mistõttu rivaroksabaani absoluutne biosaadavus lastel ei ole teada. Suhtelise biosaadavuse vähenemine suurenevate annuste korral (mg/kg kehamassi kohta) viitab imendumispiirangutele suuremate annuste korral isegi koos toiduga võtmisel. Rivaroksabaani 15 mg tablette tuleb võtta koos toitmisega või koos toiduga (vt lõik 4.2). Jaotumine Täiskasvanutel on seondumine plasmavalkudega suur (ligikaudu 92...95%) ja peamiseks seondumiskomponendiks on seerumi albumiin. Jaotusruumala on mõõdukas, V on ligikaudu 50 liitrit.

Lapsed Lastel puuduvad spetsiifilised andmed rivaroksabaani seondumise kohta plasmavalkudega. Puuduvad farmakokineetika andmed pärast rivaroksabaani intravenoosset manustamist lastele. V , mis on hinnatud populatsiooni PK modelleerimise teel lastel (vanusevahemik 0…< 18 aastat) pärast rivaroksabaani suukaudset manustamist, sõltub kehakaalust ja seda saab kirjeldada allomeetrilise funktsiooniga, keskmiselt 113 liitrit 82,8 kg kehakaaluga osaleja puhul. Biotransformatsioon ja eritumine Täiskasvanutel laguneb ligikaudu 2/3 manustatud rivaroksabaani annusest metabolismi käigus ning pool sellest eritatakse seejärel neerude kaudu ja ülejäänud pool roojaga. Ülejäänud 1/3 manustatud rivaroksabaani annusest eritub otse muutumatul kujul, peamiselt aktiivse renaalse sekretsiooni teel neerude kaudu uriiniga. Rivaroksabaan metaboliseerub CYP3A4, CYP2J2 ja CYP-sõltumatute mehhanismide kaudu. Morfolinoonrühma oksüdatiivne lõhustamine ja amiidsidemete hüdrolüüs on biotransformatsiooni peamised protsessid. In vitro uuringute kohaselt on rivaroksabaan transportvalkude P-gp (P- glükoproteiin) ja Bcrp (breast cancer resistance protein, rinnavähi resistentne valk) substraat. Muutumatul kujul rivaroksabaan on inimese plasmas kõige tähtsam ühend, peamisi või aktiivseid veres ringlevaid metaboliite ei esine. Süsteemse kliirensi 10 l/h alusel võib rivaroksabaani lugeda väikse kliirensiga aineks. Pärast 1 mg annuse intravenoosset manustamist on eritumise poolväärtusaeg ligikaudu 4,5 tundi. Pärast suukaudset manustamist hakkab eritumist piirama imendumismäär. Rivaroksabaan eritatakse noortel inimestel plasmast lõpliku poolväärtusajaga 5...9 tundi, eakatel inimestel lõpliku poolväärtusajaga 11...13 tundi. Lapsed Laste kohta spetsiifilised ainevahetuse andmed puuduvad. Puuduvad farmakokineetika andmed pärast rivaroksabaani intravenoosset manustamist lastele. Populatsiooni PK modelleerimise teel lastel (vanusevahemikus 0…< 18 aastat) hinnatud CL pärast rivaroksabaani suukaudset manustamist sõltub kehakaalust ja seda saab kirjeldada allomeetrilise funktsiooniga, keskmiselt 8 l/h 82,8 kg kehakaaluga osaleja puhul. Populatsiooni PK modelleerimisega hinnatud dispositsiooni poolväärtusaegade (t ) geomeetrilised keskmised väärtused vähenevad vanuse vähenemisega ja kõikusid 4,2 tunnist noorukitel kuni ligikaudu 3 tunnini 2...12-aastastel lastel kuni 1,9 ja 1,6 tunnini vastavalt 0,5…< 2- aastastel ja alla 0,5-aastastel lastel. Erirühmad Sugu Täiskasvanud mees- ja naissoost patsientidel ei esinenud kliiniliselt olulisi erinevusi farmakokineetilistes ja farmakodünaamilistes parameetrites. Uurimuslik analüüs ei näidanud olulisi erinevusi rivaroksabaani ekspositsioonis poistel ja tüdrukutel. Eakad Eakatel patsientidel ilmnesid võrreldes nooremate patsientidega suuremad plasmakontsentratsioonid, kusjuures AUC keskmised väärtused olid ligikaudu 1,5 korda suuremad peamiselt vähenenud (näiva) kogukliirensi ja renaalse kliirensi tõttu. Annuste kohandamine ei ole vajalik. Erinevad kehakaalu kategooriad Täiskasvanutel mõjutasid äärmuslikud kehakaalu väärtused (< 50 kg või > 120 kg) rivaroksabaani plasmakontsentratsiooni vaid vähesel määral (vähem kui 25%). Annuse kohandamine ei ole vajalik. Lastel annustatakse rivaroksabaani kehakaalu alusel. Uurimuslik analüüs ei näidanud alakaalulisuse või rasvumise olulist mõju rivaroksabaani ekspositsioonile lastel. Erinevused etniliste rühmade vahel Täiskasvanutel ei täheldatud rivaroksabaani farmakokineetikat ja farmakodünaamikat puudutavaid kliiniliselt olulisi erinevusi patsientide erinevate etniliste rühmade (kaukaaslased, afroameeriklased, hispaanlased, jaapanlased või hiinlased) vahel. Uurimuslik analüüs ei näidanud olulisi etniliste rühmade vahelisi erinevusi rivaroksabaani

ekspositsioonis Jaapani, Hiina või Aasia päritolu laste seas väljaspool Jaapanit ja Hiinat, võrreldes vastava üldise lastepopulatsiooniga. Maksakahjustus Tsirroosi põdevatel kerge maksakahjustusega täiskasvanud patsientidel (klassifitseeritud kui Child- Pugh klass A) ilmnesid ainult väikesed muutused rivaroksabaani farmakokineetikas (rivaroksabaani AUC keskmiselt 1,2-kordne suurenemine), mis oli peaaegu sarnane tervete kontrollrühmal esinevaga. Tsirroosi põdevatel mõõduka maksakahjustusega patsientidel (klassifitseeritud kui Child-Pugh klass B) suurenes rivaroksabaani keskmine AUC 2,3 korda võrreldes tervete vabatahtlikega. Seondumata AUC suurenes 2,6 korda. Neil patsientidel vähenes ka rivaroksabaani eritumine neerude kaudu nagu ka mõõduka neerukahjustusega patsientidel. Raske maksakahjustusega patsientide kohta andmed puuduvad. Xa faktori aktiivsuse inhibeerimine suurenes mõõduka maksakahjustusega patsientidel 2,6 korda võrreldes tervete vabatahtlikega, PT pikenemine suurenes sarnaselt 2,1 korda. Mõõduka maksakahjustusega patsiendid olid rivaroksabaani suhtes tundlikumad, mille tulemusena kontsentratsiooni ja protrombiiniaja farmakodünaamiline ning farmakokineetiline kõver oli järsem. Rivaroksabaan on vastunäidustatud patsientidele, kellel kaasneb maksahaigusega koagulopaatia ja kliiniliselt oluline veritsemisrisk, sh tsirroosiga patsientidele, kellel on Child-Pugh klass B ja C (vt lõik 4.3). Kliinilised andmed maksakahjustusega laste kohta puuduvad. Neerukahjustus Kreatiniini kliirensi mõõtmistulemused täiskasvanutel näitasid rivaroksabaani kontsentratsiooni suurenemist, mis oli seotud neerufunktsiooni halvenemisega. Kerge (kreatiniini kliirens 50…80 ml/min), mõõduka (kreatiniini kliirens 30…49 ml/min) ja raske (kreatiniini kliirens 15…29 ml/min) neerukahjustusega patsientidel suurenes rivaroksabaani kontsentratsioon plasmas (AUC) vastavalt 1,4, 1,5 ja 1,6 korda. Farmakodünaamiliste toimete vastav tugevnemine oli rohkem väljendunud. Kerge, mõõduka ja raske neerukahjustusega patsientidel suurenes Xa faktori aktiivsuse üldine inhibeerimine vastavalt 1,5; 1,9 ja 2,0 korda võrreldes tervete vabatahtlikega, PT pikenemine suurenes sarnaselt vastavalt 1,3; 2,2 ja 2,4 korda. Patsientide kohta, kelle kreatiniini kliirens on < 15 ml/min, andmed puuduvad. Plasmavalkudega ulatusliku seondumise tõttu eeldatakse, et rivaroksabaan ei ole dialüüsitav. Patsientidel kreatiniini kliirensiga < 15 ml/min ei ole ravimit soovitatav kasutada. Patsientidel kreatiniini kliirensiga 15…29 ml/min tuleb rivaroksabaani kasutada ettevaatusega (vt lõik 4.4). Kliinilised andmed 1-aastaste või vanemate mõõduka või raske neerukahjustusega (glomerulaarfiltratsiooni kiirus < 50 ml/min/1,73 m2) laste kohta puuduvad. Farmakokineetilised andmed patsientidel Patsientidel, kes said 20 mg rivaroksabaani üks kord ööpäevas ägeda SVT raviks, oli kontsentratsiooni geomeetriline keskmine (ennustatav intervall 90%) 2…4 tundi pärast annust ja ligikaudu 24 tundi pärast annust (näitab ligikaudset maksimaalset ja minimaalset kontsentratsiooni annustamisintervalli ajal) vastavalt 215 mikrogrammi/l (22…535 mikrogrammi/l) ja 32 mikrogrammi/l (6…239 mikrogrammi/l). Ägeda VTE-ga lastel, kes said vastavalt kehakaalule kohandatud rivaroksabaani, mis põhjustab sarnase ekspositsiooni, kui 20 mg üks kord ööpäevas annust saavatel täiskasvanud SVT-ga patsientidel, on geomeetrilised keskmised kontsentratsioonid (90% intervall) proovivõtuaja intervallidel, mis esindavad ligikaudu maksimaalset ja minimaalset kontsentratsiooni annustamisintervalli jooksul, kokku võetud tabelis 13.

Tabel 13. Rivaroksabaani püsiseisundi plasmakontsentratsioonide (μg/l) kokkuvõtlik statistika (geomeetriline keskmine (90% intervall)) annustamisrežiimi ja vanuse järgi Ajavahemikud Üks kord N 12…< 18 N 6…< 12 ööpäevas aastat aastat 2,5...4 h 171 241,5 24 229,7 hiljem (105…484) (91,5…777) 20... 24 h 151 20,6 24 15,9 hiljem (5,69…66,5) (3,42…45,5) Kaks korda N 6…< 12 N 2…< 6 aastat N 0,5…< 2 ööpäevas aastat aastat 2,5...4 h 36 145,4 38 171,8 2 n.c. hiljem (46,0…343) (70,7…438) 10...16 h 33 26,0 37 22,2 3 10,7 hiljem (7,99…94,9) (0,25…127) (n.c….n.c.) Kolm korda N 2…< 6 aastat N Sünd…< 2 N 0,5…< 2 N Sünd…< 0,5 ööpäevas aastat aastat aastat 0,5...3 h 5 164,7 25 111,2 13 114.3 12 108,0 hiljem (108…283) (22,9…320) (22,9…346) (19,2…320) 7...8 h 5 33,2 23 18,7 12 21,4 11 16,1 hiljem (18,7…99,7) (10,1…36,5) (10,5…65,6) (1,03…33,6) n.c. (not calculated) = ei ole arvutatud. Alumisest kvantifitseerimispiirist (lower limit of quantification, LLOQ) madalamad väärtused asendati statistika arvutamisel 1/2 LLOQ-ga (LLOQ = 0,5 μg/l). Farmakokineetilised/farmakodünaamilised toimed Rivaroksabaani plasmakontsentratsiooni farmakokineetilist/farmakodünaamilist seost mitme farmakodünaamilise tulemusnäitajaga (Xa faktori inhibeerimine, PT, aPTT, Heptest) hinnati pärast mitmesuguste annuste (5…30 mg kaks korda ööpäevas) manustamist. Rivaroksabaani kontsentratsiooni ja Xa faktori aktiivsuse vahelist seost kirjeldas kõige paremini E mudel. PT puhul kirjeldas andmeid üldjuhul kõige paremini lineaarse sirglõigu mudel. Kalle erines oluliselt olenevalt kasutatud PT reaktiivist. Neoplastin PT kasutamisel oli PT ravi algul ligikaudu 13 s ja kalle ligikaudu 3…4 s (100 mikrogrammi/l). II ja III faasi uuringute farmakokineetiliste/farmakodünaamiliste analüüside tulemused olid kooskõlas tervetel uuritavatel saadud andmetega. Lapsed Ohutus ja efektiivsus insuldi ja süsteemse emboolia ennetamise näidustusel mittevalvulaarse kodade virvendusarütmiaga lastel ja noorukitel vanuses kuni 18 aastat ei ole tõestatud.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Farmakoloogilise ohutuse, ühekordse toksilisuse, fototoksilisuse, genotoksilisuse, kartsinogeensuse ja juveniilse toksilisuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele. Korduvtoksilisuse uuringutes täheldatud kõrvaltoimed olid põhiliselt põhjustatud rivaroksabaani ülemäärasest farmakodünaamilisest aktiivsusest. Rottidel tõusid kliiniliselt olulistel kontsentratsioonidel IgG ja IgA tasemed vereplasmas. Toimet isaste või emaste rottide fertiilsusele ei täheldatud. Loomkatsed on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele, mis on seotud rivaroksabaani farmakoloogilise toimemehhanismiga (nt hemorraagilised tüsistused). Kliiniliselt oluliste plasmakontsentratsioonide puhul esines embrüo/loote toksilisust (implantatsioonijärgne kaotus, luustumise aeglustumine/kiirenemine, rohked heledad maksaplekid) ja tavaliste väärarengute sagenemist ning platsenta muutusi. Rottide sünnieelses ja - järgses uuringus täheldati järglaste elujõulisuse vähenemist annustel, mis olid emasloomadele toksilised.

Rivaroksabaani testiti noortel rottidel kuni 3-kuulise ravi kestuse jooksul alates 4. postnataalsest päevast, näidates annusest mittesõltuvat periinsulaarse hemorraagia suurenemist. Sihtorganispetsiifilise toksilisuse kohta tõendeid ei leitud.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Tableti sisu Mannitool Mikrokristalliline tselluloos Makrogool Poloksameer Naatriumlaurüülsulfaat Naatriumkroskarmelloos Kolloidne veevaba ränidioksiid Naatriumstearüülfumaraat Tableti kate Hüpromelloos Makrogool Titaandioksiid (E171) Kollane raudoksiid (E172) Punane raudoksiid (E172)

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

5 aastat

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Blister (PVC/PVDC/PVC läbipaistev foolium//Alu foolium): 10, 15, 30, 60, 90 või 100 õhukese polümeerikattega tabletti karbis. Perforeeritud üksikannuseline blister (PVC/PVDC/PVC läbipaistev foolium//Alu foolium): 10 x 1, 30 x 1, 60 x 1, 90 x 1 või 100 x 1 õhukese polümeerikattega tabletti karbis. Blister (PVC/PVDC/PVC läbipaistev foolium//Alu foolium), kalenderpakend: 14, 28, 42, 56, 98 õhukese polümeerikattega tabletti karbis.

Igas karbis on patsiendi hoiatuskaart. Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Erinõuded hävitamiseks puuduvad.

Tablettide purustamine Rivaroksabaani tabletid võib purustada ja suspendeerida 50 ml vees ning manustada nasogastraalsondi või mao toitmissondi kaudu, kui on eelnevalt kontrollitud sondi paigutust maos. Seejärel tuleb sondi veega loputada. Et rivaroksabaani imendumine sõltub toimeaine vabanemise kohast, tuleb vältida rivaroksabaani manustamist maost distaalselt, sest see võib vähendada imendumiste ja seega ka vähenenud toimeaine ekspositsiooni. Pärast purustatud 15 mg või 20 mg rivaroksabaani tableti manustamist tuleb kohe alustada enteraalset toitmist.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

KRKA, d.d., Novo mesto Šmarješka cesta 6 8501 Novo mesto Sloveenia

8. MÜÜGILOA NUMBER

1005220

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 23.04.2020 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 03.12.2024

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Veebruar 2026