RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Xalatan, 50 mikrogrammi/ml silmatilgad, lahus

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks ml sisaldab 50 mikrogrammi latanoprosti. Üks tilk sisaldab ligikaudu 1,5 mikrogrammi latanoprosti.

INN. Latanoprostum

Teadaolevat toimet omavad abiained: Bensalkooniumkloriid 0,2 mg/ml Naatriumdivesinikfosfaatmonohüdraat (E339i) 7,7 mg/ml Dinaatriumfosfaat (E339ii) 1,55 mg/ml

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Silmatilgad, lahus. Selge värvitu lahus.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Xalatan on näidustatud täiskasvanutel, sh eakatel kõrgenenud silmasisese rõhu alandamiseks avatud nurga glaukoomi või okulaarse hüpertensiooni korral.

Kõrgenenud silmasisese rõhu alandamine lastel, kellel esineb kõrgenenud silmasisene rõhk ja laste glaukoom.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Täiskasvanud (kaasa arvatud eakad patsiendid) Soovitatav ravi on: manustada üks tilk kahjustunud silma üks kord ööpäevas. Optimaalne toime saavutatakse siis, kui Xalatani manustatakse õhtuti.

Xalatani ei tohi manustada sagedamini kui üks kord ööpäevas, sest sagedasemal kasutamisel on täheldatud silmasisest rõhku langetava toime vähenemist.

Kui üks annus jääb vahele, tuleb ravikuuri jätkata tavalisel viisil järgmisest annustamiskorrast.

Lapsed Xalatan silmatilku võib manustada lastele samades annustes kui täiskasvanutele. Andmed enneaegsete laste kohta (alla 36 gestatsiooninädala) puuduvad. Andmed < 1-aastaste vanuserühmas on piiratud (vt lõik 5.1).

Manustamisviis Nagu kõikide silmatilkade puhul, soovitatakse ka Xalatani kasutamisel süsteemse imendumise vältimiseks sulgeda pisarakott, vajutades ühe minuti jooksul silma ninapoolsele nurgale. Seda tuleb teha vahetult pärast iga tilga tilgutamist.

Enne silmatilkade tilgutamist tuleb kontaktläätsed eemaldada ja need võib tagasi panna 15 minuti pärast.

Kui manustatakse rohkem kui ühte silmaravimit, siis peab manustama ravimeid vähemalt 5-minutilise intervalliga.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Iirise pigmentatsiooni muutused Xalatan võib suurendada pruuni pigmendi kogust silma vikerkestas ja seetõttu põhjustada järk- järgulist silmavärvi muutumist. Enne ravimi määramist tuleb patsiente informeerida, et nende silmavärv võib jäävalt muutuda. Ühepoolse ravi tulemusel võib kujuneda püsiv heterokroomia.

Sellist nähtust on sagedamini täheldatud nendel patsientidel, kellel on vikerkestad segavärvilised, nt sinakaspruunid, hallikaspruunid, rohekaspruunid või kollakaspruunid. Latanoprostiga läbi viidud uuringutes täheldati muutuse algust tavaliselt esimese kaheksa ravikuu vältel, harvem teisel või kolmandal raviaastal. Pärast nelja raviaastat ei ole muutuse ilmnemist enam täheldatud. Iirise pigmentatsiooni progresseerumise määr väheneb aja jooksul ning stabiliseerub pärast viieaastast ravi. Suurenenud pigmentatsiooni mõju pärast viieaastast ravi ei ole hinnatud. Viieaastase kestusega latanoprosti avatud ohutusuuringus täheldati iirise pigmentatsiooni 33%-l patsientidest (vt lõik 4.8). Vikerkesta värvuse muutumine on enamusel juhtudest kerge ja ei pruugi olla kliiniliselt täheldatav. Patsientide hulgas, kelle vikerkestad on segavärvilised, oli esinemissagedus 7…85% ja kõige sagedamini esines seda kollakaspruunide vikerkestadega patsientidel. Ühtlaselt sinise silmavärviga patsientidel ei ole sellist muutust täheldatud ja ühtlaselt halli, rohelise või pruuni silmavärviga patsientidel on sellist muutust esinenud ainult harva.

Pikaajalises pediaatrilises vaatlusuuringus, milles hinnati hüperpigmentatsiooni muutusi silmas lapseea glaukoomiga patsientidel, täheldati latanoprostiga kokku puutunud patsientide rühmas vikerkesta värvuse tumenemist ja lokaalset iirise pigmentatsiooni veidi suuremal määral kui kokkupuuteta rühmas (vt lõik 5.1). Silma värvuse muutumine on põhjustatud melaniini sisalduse suurenemisest vikerkesta strooma melanotsüütides, mitte melanotsüütide arvu suurenemisest. Tüüpiliselt hakkab pruun pigmentatsioon haaratud silmas laienema kontsentriliselt pupilli ümbrusest perifeeria suunas, ent pruunimaks võib muutuda kogu vikerkest või ka teatud osa sellest. Pärast ravi katkestamist ei ole täheldatud pruuni pigmendi koguse edaspidist suurenemist vikerkestas. Kliiniliste uuringute andmetel ei ole see nähtus millegi sümptom ega ka patoloogiline muutus.

Ravim ei mõjusta pigmendilaike ega ka tähne vikerkestal. Kliinilistes uuringutes ei ole täheldatud pigmendi kogunemist trabekulaarsesse võrgustikku ega ka silma eeskambrisse. Viieaastase kliinilise kogemuse kohaselt ei ole vikerkesta pigmentatsiooni suurenemine põhjustanud mingeid negatiivseid kliinilisi tagajärgi ja vikerkesta pigmenteerumise korral võib Xalatani kasutamist jätkata. Siiski tuleb patsiente regulaarselt jälgida ja kui kliiniline seisund seda nõuab, tuleb Xalatani kasutamine katkestada.

Xalatani kasutamise kohta kroonilise suletud nurga glaukoomi, avatud nurga pseudofaakiaga glaukoomi ja pigmentaarse glaukoomi korral on kogemused piiratud. Puuduvad kogemused Xalatani kasutamise kohta põletikulise ja neovaskulaarse glaukoomi või silma põletikuliste seisundite korral.

Xalatani toime pupillile kas puudub või on nõrk, kuid kogemused ägeda suletud nurga glaukoomi ravi kohta puuduvad. Seetõttu on soovitatav nende haigusseisundite puhul Xalatani kasutada ettevaatusega, kuni saadakse rohkem teavet.

Xalatani kasutamise kohta kae eemaldamisele eelneval perioperatiivsel perioodil on andmeid piiratult. Need patsiendid peavad Xalatani kasutama ettevaatlikult.

Xalatani tuleb kasutada ettevaatusega herpeetilise keratiidi anamneesiga patsientidel ning vältida aktiivse herpes simplex’i keratiidi korral ja nendel patsientidel, kelle anamneesis esineb spetsiifiliselt prostaglandiini analoogidega seotud retsidiveeruv herpeetiline keratiit.

Xalatani kasutamisel on teatatud kollatähni tursest (vt lõik 4.8), eelkõige afaakiaga patsientidel, pseudoafaakia ja läätse tagumise kapsli või läätse eeskambri rebendiga patsientidel, või patsientidel, kellel on teadaolevad riskitegurid tsüstoidse makulaarse turse tekkeks (nagu näiteks diabeetiline retinopaatia ja reetina veeni oklusioon). Xalatani kasutamisel tuleb olla ettevaatlik afaakiaga patsientidel, pseudoafaakia ja läätse tagumise kapsli või läätse eeskambri rebendiga patsientidel, või patsientidel, kellel on teadaolevad riskitegurid tsüstoidse makulaarse turse tekkeks.

Patsientidel, kellel on soodumus iriidi/uveiidi tekkeks, tuleb Xalatani kasutada ettevaatlikult.

Xalatani kasutamise kogemus astmaga patsientidel on piiratud, samas on turuletulekujärgselt üksikutel juhtudel teatatud astma ägenemisest ja/või düspnoest. Astmaga patsientide ravimisel tuleb seetõttu kuni piisavate kogemuste saamiseni olla ettevaatlik (vt lõik 4.8).

Xalatani kasutamisel on täheldatud periorbitaalse naha värvimuutust, eelkõige Jaapani päritolu patsientidel. Praeguseks ajaks olemasolev kogemus lubab järeldada, et nahamuutus ei ole püsiv ja osadel juhtudel on see taandarenenud ka Xalatani kasutamise jätkamisel.

Latanoprost võib põhjustada järk-järgulisi muutusi ravitava(te) silma(de) ripsmetes ja neid ümbritsevates piirkondades. Nende muutuste hulka kuuluvad ripsmete pikenemine, paksenemine või pigmenteerumine, ripsmete arvu suurenemine või ripsmete kasvu suuna muutumine. Ripsmete muutused on pöörduvad pärast ravi lõpetamist.

Säilitusaine Xalatan sisaldab bensalkooniumkloriidi, mida silmaravimites kasutatakse tavaliselt konservandina. Põhinedes saadaolevatele piiratud andmetele on kõrvaltoimete profiil lastel ja täiskasvanutel sarnane. Üldiselt reageerivad laste silmad siiski tugevamalt ärritajale kui täiskasvanu silm. Ärritus võib mõjutada laste ravisoostumust. On teatatud bensalkooniumkloriidi poolt põhjustatud silma ärritusest, kuivsilmsuse sümptomitest ning et see võib mõjutada pisarakilet ja sarvkesta pealispinda. Ravimit tuleb kasutada ettevaatusega kuivsilmsusega patsientidel ja sarvkesta võimaliku kahjustuse korral. Pikaajalisel kasutamisel tuleb patsiente jälgida. Kasutamine kontaktläätsedega Kontaktläätsed võivad absorbeerida bensalkooniumkloriidi ja need tuleb enne Xalatani silma tilgutamist eemaldada, 15 minuti pärast võib need tagasi panna (vt lõik 4.2).

Lapsed Efektiivsus- ja ohutusandmed vanuserühmas < 1 aasta on väga piiratud (vt lõik 5.1). Andmed enneaegsete laste kohta (alla 36 gestatsiooninädala) puuduvad.

Lastel vanuses 0…3 aastat, kellel peamiselt esineb PCG (esmane kaasasündinud glaukoom), jääb esimese rea raviks operatsioon (st trabekulotoomia/goniotoomia).

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Kindlad andmed koostoimete kohta teiste ravimitega puuduvad.

Kahe prostaglandiini analoogi samaaegsel intraokulaarsel manustamisel on täheldatud silmasisese rõhu paradoksaalset tõusu. Seetõttu ei ole kahe või enama prostaglandiini, prostaglandiini analoogi või prostaglandiini derivaadi samaaegne kasutamine soovitatav.

Lapsed Koostoimete uuringuid on läbi viidud ainult täiskasvanutel.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus Ravimi ohutust raseduse ajal ei ole tõestatud. Xalatanil võib olla ohtlik farmakoloogiline toime rasedusele, lootele või vastsündinule. Seetõttu ei tohi Xalatani raseduse ajal kasutada.

Imetamine Latanoprost ja selle metaboliidid võivad erituda rinnapiima ja seetõttu ei tohi rinnapiimaga toitvad naised Xalatani kasutada või tuleb rinnaga toitmine lõpetada.

Fertiilsus Latanoprost ei mõjutanud loomkatsetes isas- ja emasloomade fertiilsust (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Xalatan mõjutab kergelt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Sarnaselt teistele silmaravimitele, võib silmatilkade silma tilgutamine põhjustada mööduvat nägemise hägustumist. Kuni selle möödumiseni ei tohi patsiendid juhtida autot ega töötada masinatega.

4.8 Kõrvaltoimed

a. Ohutusprofiili kokkuvõte

Enamik kõrvaltoimetest on seotud silmadega. Viieaastase kestusega latanoprosti avatud ohutusuuringus täheldati iirise pigmentatsiooni 33%-l patsientidest (vt lõik 4.4). Muud silmadega seotud kõrvaltoimed on tavaliselt mööduva iseloomuga ja ilmnevad vahetult manustamise järel.

b. Kõrvaltoimete koondandmed

Kõrvaltoimete esinemissagedus liigitatakse järgnevalt: väga sage (≥ 1/10), sage ( 1/100 kuni < 1/10); aeg-ajalt ( 1/1000 kuni < 1/100); harv ( 1/10000 kuni < 1/1000); väga harv (< 1/10000). Teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Infektsioonid ja Harv Herpeetiline keratiit*§ infestatsioonid Närvisüsteemi häired Aeg-ajalt Peavalu*, peapööritus* Silma kahjustused Väga sage Vikerkesta hüperpigmentatsioon; kerge kuni

Südame häired Aeg-ajalt Stenokardia; palpitatsioonid*

Respiratoorsed, rindkere ja Aeg-ajalt Astma*; düspnoe* mediastiinumi häired Harv Astma; astma süvenemine

Seedetrakti häired Aeg-ajalt Iiveldus*, oksendamine*

Naha ja nahaaluskoe Aeg-ajalt Nahalööve kahjustused Harv Pruritus Lihaste, luustiku ja sidekoe Aeg-ajalt Müalgia*, artralgia* kahjustused Üldised häired ja Aeg-ajalt Valu rinnus* manustamiskoha reaktsioonid * turuletulekujärgselt kindlaks tehtud kõrvaltoimed § kõrvaltoimete hinnanguline sagedus põhineb „Reegel 3” Tugevalt kahjustatud sarvkestaga patsientidel on väga harva teatatud fosfaate sisaldavate silmatilkade kasutamisega seoses sarvkesta lubjastumisest.

c. Valitud kõrvaltoimete kirjeldused

Informatsioon puudub.

d. Lapsed

Kahes lühiajalises kliinilises uuringus ( 12 nädala), mis hõlmas 93 (25 ja 68) last, oli ohutusprofiil sarnane täiskasvanute omaga ja uusi kõrvaltoimeid kindlaks ei tehtud. Lühiajalise kasutamise ohutusprofiilid laste erinevates alarühmades olid samuti sarnased (vt lõik 5.1). Võrreldes täiskasvanutega esineb lastel sagedamini järgmisi kõrvaltoimeid: nasofarüngiit ja palavik.

115 patsiendil läbiviidud pikaajalises pediaatrilises jälgimisuuringus vastas ohutusprofiil eelmistes pediaatrilistes uuringutes kirjeldatule ning uusi kõrvaltoimeid ei tuvastatud (vt lõik 5.1).

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

Sümptomid Xalatani üleannustamise korral ei ole peale silmade ärrituse ja konjunktiivide hüpereemia tekkinud muid kõrvaltoimeid.

Ravi Juhul, kui Xalatani on manustatud suu kaudu, on vajalik järgnev informatsioon: Üks pudel sisaldab 125 mikrogrammi latanoprosti. Üle 90% preparaadist metaboliseerub esmase maksapassaaži käigus. Intravenoosne infusioon annuses 3 mikrogrammi/kg tervetele vabatahtlikele ei põhjustanud mingeid

sümptomeid, kuid annus 5,5...10 mikrogrammi /kg põhjustas iiveldust, kõhuvalu, uimasust, väsimust, kuumahooge ja higistamist. Latanoprosti intravenoossel manustamisel ahvidele annuses kuni 500 mikrogrammi/kg ei ole täheldatud tõsiseid kõrvaltoimeid kardiovaskulaarsüsteemile.

Latanoprosti intravenoosset manustamist ahvidele on seostatud mööduva bronhokonstriktsiooniga. Keskmise raskusastme bronhiaalastmaga patsientidel ei põhjustanud latanoprost siiski bronhokonstriktsiooni paiksel manustamisel silma annuses, mis ületas seitse korda Xalatani terapeutilise annuse.

Xalatani üleannustamisel on ravi sümptomaatiline.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: prostaglandiini analoogid, ATC-kood: S01EE01

Toimeaine latanoprost, prostaglandiin F analoog, on prostanoidi FP-retseptorite agonist, mis vähendab silmasisest rõhku silmavedeliku väljavoolu suurendamise kaudu. Silmasisese rõhu langus algab ligikaudu 3…4 tunni jooksul pärast manustamist ning maksimaalne toimetugevus saabub 8…12 tunni järel. Rõhu langus jääb püsima vähemalt 24 tunniks. Uuringud katseloomadel ja inimestel näitavad, et ravimi peamiseks toimemehhanismiks on uveoskleraalse väljavoolu suurendamine, kuigi inimestel on täheldatud teatud määral ka väljavoolu suurenemist (väljavoolutakistuse vähenemist).

Olulise tähtsusega uuringud on tõestanud Xalatani efektiivsust monoteraapiana. Lisaks on teostatud uuringuid ravimeid kombineerides. Need uuringud on tõestanud, et latanoprost on toimiv kombinatsioonis beeta-adrenergiliste antagonistidega (timolool). Lühiajalised uuringud (1 või 2 nädalat) kinnitavad, et kombineeritult adrenergiliste agonistidega (dipivalüülepinefriiniga) ja suukaudselt manustatavate karboanhüdraasi inhibiitoritega (atsetasoolamiidiga) on latanoprosti toime aditiivne ning kombineeritult koliinergiliste retseptorite agonistidega (pilokarpiiniga) vähemalt osaliselt aditiivne.

Kliinilised uuringud on näidanud, et latanoprostil ei ole silma vesivedeliku tootmisele märkimisväärset toimet. Ei ole leitud ka, et latanoprostil oleks toimet vere ja silma vesivedeliku vahelisele barjäärile. Ahvidel teostatud katsetes on leitud, et kui latanoprosti kasutatakse kliinilistes annustes, ei ole tal toimet intraokulaarsele vereringele või on see toime tähtsusetu. Sellest hoolimata võib paikse manustamise korral tekkida kerge kuni mõõdukas konjunktivaalne ja episkleraalne hüpereemia.

Ekstrakapsulaarse läätse eemaldamise läbi teinud ahvide silmade pikaajaline ravi latanoprostiga ei mõjustanud fluorestsiinangiograafilise meetodi andmetel võrkkesta veresooni.

Latanoprost ei indutseerinud lühiajalise ravi korral inimesel pseudofaakiliste silmade tagumises segmendis fluorestsiini lekkimist.

Latanoprostil ei ole kliiniliselt kasutatavates annustes leitud märkimisväärseid farmakoloogilisi toimeid südame- ja veresoonkonnale ning hingamiselunditele.

Avaldatud Ühendkuningriigi glaukoomi raviuuringus (UKGTS), mis oli randomiseeritud kolmikpimendatud platseebokontrolliga uuring, hinnati latanoprosti (50 mcg/ml) silmatilkade efektiivsust nägemisvälja säilitamisel 516 patsiendil, kellel oli hiljuti diagnoositud kerge kuni mõõdukas avatud nurga glaukoom (open-angle glaucoma, OAG). Viiekümne üheksal patsiendil (25,6%; 95% usaldusvahemik 20,1–31,8) platseeborühmas täheldati glaukoomile vastavat nägemisvälja halvenemist, võrreldes 35 patsiendiga (15,2%; 95% usaldusvahemik 10,8–20,4)

latanoprosti rühmas (p=0,006). See oli seotud silmasisese rõhu (IOP) vähenemisega algtasemega võrreldes: latanoprosti rühmas 3,8 mmHg ja platseeborühmas 0,9 mmHg (pärast viimase vaatluse edasiarvestuse kohandust). Aeg esimese nägemisvälja halvenemiseni oli latanoprosti rühmas statistiliselt oluliselt pikem kui platseeborühmas (kohandatud HR 0,44; 95% usaldusvahemik 0,28–0,69; p=0,0003). Hoolimata uuringu ennetähtaegsest lõpetamisest pärast vaheanalüüsi, mis põhines esmase tulemusnäitaja – sündmuseni kulunud aja – hindamisel, ning võimalikust piirangust, mis tulenes suurest patsientide jälgimisest väljalangemise määrast, näitas uuring, et silmasisese rõhu alandamine latanoprostiga lükkas edasi nägemisvälja halvenemist mõnel kergema kuni mõõduka avatud nurga glaukoomiga patsiendil.

Lapsed Xalatani efektiivsust lastel vanuses ≤ 18 aasta näidati 12-nädalases topeltpimedas latanoprosti kliinilises uuringus võrreldes timolooliga 107 patsiendil, kellel oli diagnoositud silma hüpertensioon ja laste glaukoom. Vastsündinute vanus pidi olema vähemalt 36 gestatsiooninädalat. Patsiendid said 50 mcg/ml latanoprosti üks kord ööpäevas või 0,5% (või alla 3-aastased valikuliselt 0,25%) timolooli kaks korda ööpäevas. Efektiivsuse esmane tulemusnäitaja oli silma siserõhu (IOP) keskmine langus uuringu 12. nädalal võrreldes esialgsega. Keskmine IOP langus latanoprosti- ja timoloolirühmades oli sarnane. Kõigis uuritud vanuserühmades (0…< 3 aastat, 3…< 12 aastat ja 12…18 aastat) oli keskmine IOP langus 12. nädalal latanoprostirühmas samasugune kui timoloolirühmas. Tõhususe andmed vanuserühmas 0…< 3 aastat põhinesid ainult 13-l latanoprosti saanud patsiendil ja vastavad efektiivsuse andmed vanusegrupis 0…< 1 aastat 4 patsiendil kliinilistes uuringutes puuduvad. Andmed enneaegsete laste kohta (alla 36 gestatsiooninädala) puuduvad.

IOP langus esmase kaasasündinud/infantiilse glaukoomiga (PCG) patsientide alarühmas oli samasugune latanoprosti- ja timoloolirühmas. Mitte-PCG alarühmas (st juveniilne avatud nurga glaukoom, afaakiline glaukoom) esinesid samasugused tulemused nagu PCG alarühmas.

Mõju IOP-le täheldati pärast esimest ravinädalat (vt joonis) ja see püsis 12-nädalase uuringu jooksul nagu täiskasvanutel.

Tabel: IOP langus (mmHg) 12. nädalal ravirühma ja algdiagnoosi alusel Algne keskmine (SH) 27,3 (0,75) 27,8 (0,84) Muutus võrreldes algsega –7,18 (0,81) –5,72 (0,81)

12. nädalal†(SH)

p-väärtus vs. timolool 0,2056 Algne keskmine (SH) 26,5 (0,72) 28,2 (1,37) 26,3 (0,95) 29,1 (1,33) Muutus võrreldes algsega –5,90 (0,98) –8,66 (1,25) –5,34 (1,02) –6,02 (1,18)

12. nädalal†(SH)

p-väärtus vs. timolool 0,6957 0,1317 SH: standardhälve. †Kohandatud hinnang kovariatsiooni (ANCOVA) mudeli analüüsi alusel.

Kaks mittesekkumise (NI) pikaajalist müügiloa andmise järgset ohutusuuringut (PASS) kavandati silma hüperpigmentatsiooni muutuste esinemissageduse kirjeldamiseks kokku 10-aastase jälgimisperioodi jooksul, kombineerides 3 aasta jooksul kogutud andmeid. uuringuperioodi ja pikendatud 7-aastase järeluuringuga glaukoomi või kõrgenenud silmasisese rõhuga laste seas. Kokku 115 patsienti viidi põhiuuringust üle ja nad kuulusid täielikku analüüsikomplekti (FAS). Uuringus osalevad patsiendid (< 18-aastased) jaotati 3 rühma: 76 patsienti latanoprosti rühmas (pidev ravi latanoprostiga ≥ 1 kuu); 1 patsient mitte-latanoprosti prostaglandiini analoogide (PGA) rühmas (pidev ravi mitte-latanoprosti PGA-ga ≥ 1 kuu jooksul); ja 38 valgustamata PGA-s (mitte ükski ravi PGA-ga ≥ 1 kuu jooksul). Uuringutulemused näitasid, et silma hüperpigmentatsiooni muutusi täheldati mõlemas ravirühmas vaid vähesel arvul patsientidel, kusjuures latanoprostiga kokkupuutunud rühmas

esines sagedamini kui PGA-ga kokkupuuteta rühmas. Ripsmete hüperpigmentatsiooni määr oli 4,5% vs. 0% ja vikerkesta hüperpigmentatsiooni määr oli vastavalt 6,0% vs. 3,0% latanoprostiga eksponeeritud rühmas ja PGA-ga eksponeerimata rühmas. Silma hüperpigmentatsiooni muutuste esinemissagedus (100 patsiendiaasta kohta) oli madal ja võrreldav mõlemas ravirühmas: ripsmete pikenemine 2.53 versus 3.35, vikerkesta hüperpigmentatsioon 0.92 versus 0.42 ja ripsmete hüperpigmentatsioon: 0.69 versus mitte ühtegi.

Uuringu raviga seotuks ei peetud ühtegi tõsist kõrvaltoimet (SAE). Enamik teatatud raviga seotud kõrvalnähtudest (TEAE) olid silmahaiguste organsüsteemi klassis, mis olid enamasti kerged ja sagedamini teatati latanoprostiga kokkupuutunud rühmas kui PGA-ga kokkupuuteta rühmas. Võrreldes olemasoleva ohutusprofiiliga ei tuvastatud kliiniliselt olulisi ohutusprobleeme ega uusi ohutusprobleeme/kõrvaltoimete erineva sagedusega. Üldiselt on selles uuringus täheldatud ohutuse tulemusnäitajate määr võrreldav eelmistes pediaatrilistes uuringutes teatatud kõrvaltoimete esinemissagedusega.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine Latanoprost (molekulaarmassiga 432,58) on isopropüülester, ravimi eelvorm, mis iseenesest on inaktiivne, kuid pärast hüdrolüüsumist latanoprosti happeliseks vormiks muutub bioloogiliselt toimivaks.

Eelravim imendub hästi läbi sarvkesta ja kogu ravim, mis siseneb silma vesivedelikku, hüdrolüüsitakse sarvkesta läbimisel.

Jaotumine Uuringud inimestel näitavad, et maksimaalne kontsentratsioon vesivedelikus saabub pärast paikset manustamist 2 tunni pärast. Latanoprosti paiksel manustamisel ahvidele jaotus see peamiselt silma eesmises segmendis, konjunktiividel ja silmalaugudel. Ainult tühine osa ravimist jõuab silma tagumisse segmenti.

Biotransformatsioon ja eritumine Latanoprosti happeline vorm silmas praktiliselt ei metaboliseeru. Ravimi peamine metabolism toimub maksas. Plasma poolväärtusaeg inimesel on 17 minutit. Peamised metaboliidid, 1,2-dimeer ja 1,2,3,4- tetrameer, ei ole loomkatsetes bioloogilist aktiivsust näidanud või on avaldunud ainult nõrk bioloogiline aktiivsus ja need väljutatakse peamiselt uriiniga. Lapsed Latanoprosthappe plasmakontsentratsioonide avatud farmakokineetiline uuring viidi läbi 22 täiskasvanul ja 25 lapsel (sünnist kuni < 18 aasta vanuseni), kellel esines silma hüpertensioon ja glaukoom. Kõiki vanuserühmi raviti 50 mcg/ml latanoprostiga annuses üks tilk ööpäevas mõlemasse silma vähemalt 2 nädala jooksul. Latanoprosthappe süsteemne ekspositsioon oli umbes 2 korda suurem 3…< 12-aastastel ja 6 korda suurem < 3-aastastel lastel võrreldes täiskasvanutega, kuid säilis süsteemsete kõrvaltoimete lai ohutusvahemik (vt lõik 4.9). Keskmine aeg plasma maksimaalse kontsentratsiooni saavutamiseks oli 5 minutit pärast manustamist kõigis vanuserühmades. Keskmine plasma eliminatsiooni poolväärtusaeg oli lühike (< 20 minuti), ühesugune nii lastel kui ka täiskasvanud patsientidel. See ei põhjustanud tasakaalukontsentratsiooni tingimustes latanoprosthappe kuhjumist süsteemses vereringes.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Latanoprosti silma-, samuti süsteemset toksilisust on uuritud mitmel loomaliigil. Üldiselt on latanoprost hästi talutav ja ohutu, süsteemset toksilisust põhjustab annuses, mis on vähemalt 1000 korda suurem kui silma manustatav terapeutiline annus. On näidatud, et intravenoosselt ilma anesteesiata ahvidele manustatud latanoprosti suured annused (ligikaudu 100 korda suuremad kui terapeutiline annus kilogrammi kehamassi kohta) suurendavad hingamissagedust, mis viitab ilmselt

lühikese kestusega bronhokonstriktsioonile. Loomkatsetes ei ole leitud, et latanoprostil oleks sensibiliseerivaid toimeid.

Küülikutel või ahvidel ei ole toksilisi toimeid täheldatud annuse kuni 100 mikrogrammi ööpäevas manustamisel silma (terapeutiline annus on ligikaudu 1,5 mikrogrammi ööpäevas silma). Samas on loomkatsetes näidatud, et latanoprost suurendab ahvidel vikerkesta pigmenteerumist.

Pigmenteerumise suurenemise mehhanismiks tundub olevat melaniini sünteesi suurenemine vikerkesta melanotsüütides, kuid proliferatiivseid muutusi seejuures ei täheldatud. Vikerkesta värvuse muutus võib olla püsiv.

Kroonilise silmatoksilisuse uuringutes on näidatud, et latanoprosti manustamine silma annuses 6 mikrogrammi ööpäevas põhjustab ka silmalau suurenenud lõhenemist. See toime on pöörduv ja esineb annustes, mis ületavad terapeutilise annuse. Seda toimet ei ole inimestel täheldatud.

Latanoprostiga läbi viidud pöördmutatsiooni testid bakteritel, geenimutatsioonid hiire lümfoomis ja hiire mikrotuumade testid andsid negatiivseid tulemusi. In vitro inimese lümfotsüütides täheldati kromosoomide aberratsioone. Samasuguseid toimeid täheldati prostaglandiiniga F , mis on looduslikult esinev prostaglandiin, ja see näitab, et tegemist on rühma toimega. Täiendavad mutageensuse uuringud in vitro/in vivo plaanivälise DNA sünteesi kohta rottidel olid negatiivsed ja näitavad, et latanoprostil ei ole mutageenset toimet. Kartsinogeensuse uuringud hiirtel ja rottidel olid negatiivsed.

Latanoprostil ei ole loomuuringutes leitud mingeid toimeid isas- või emasloomade fertiilsusele. Embrüotoksilisuse uuringus rottidel ei täheldatud latanoprostil embrüotoksilist toimet intravenoossel manustamisel (annustes 5 mikrogrammi/kg, 50 mikrogrammi/kg ja 250 mikrogrammi/kg ööpäevas). Siiski põhjustas latanoprost küülikutel loote surma annustes 5 mikrogrammi/kg ööpäevas ja rohkem.

Annus 5 mikrogrammi/kg/ööpäevas (ligikaudu 100 korda suurem kui kliiniline annus) põhjustas märkimisväärset embrüofetaalset toksilisust, mida iseloomustas hilise resorptsiooni ja abortide esinemissageduse suurenemine ning loodete kaalu vähenemine.

Teratogeenset toimet ei ole täheldatud.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Naatriumkloriid Bensalkooniumkloriid Naatriumdivesinikfosfaatmonohüdraat (E339i) Dinaatriumvesinikfosfaat (E339ii) Süstevesi

6.2 Sobimatus

In vitro uuringutes on tiomersaali sisaldavate silmatilkade segamisel latanoprostiga ilmnenud sadestumine. Kui taolisi ravimeid kasutatakse, peab ravimite manustamise vahel olema vähemalt 5 minutiline intervall.

6.3 Kõlblikkusaeg

Avamata pakend: 2 aastat Pärast esmast avamist: 4 nädalat Säilitamine pärast esmast avamist: Hoida temperatuuril kuni 25 °C.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida temperatuuril kuni 25 °C. Hoida pudel välispakendis, valguse eest kaitstult. Säilitamistingimusi pärast pudeli esmast avamist vt lõik 6.3.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Keeratava korgi ja polüetüleenist välise turvakorgiga polüetüleenist tilgutusotsikuga pudel (5 ml).

Üks pudel sisaldab 2,5 ml silmatilkade lahust, mis vastab ligikaudu 80 tilgale.

Pakendi suurused: 1 x 2,5 ml, 3 x 2,5 ml.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Enne kasutamist tuleb eemaldada mulgustajaga polüetüleenist välimine kork. Erinõuded puuduvad. Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Viatris SIA Mūkusalas iela 101 Rīga, LV-1004 Läti

8. MÜÜGILOA NUMBER

284899

9. MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 28.10.1999 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 28.01.2015

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Juuli 2026