RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

Sellele ravimile kohaldatakse täiendavat järelevalvet, mis võimaldab kiiresti tuvastada uut ohutusteavet. Tervishoiutöötajatel palutakse teatada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest. Kõrvaltoimetest teatamise kohta vt lõik 4.8.

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Zefylti 30 MU/0,5 ml süste-/infusioonilahus süstlis Zefylti 48 MU/0,5 ml süste-/infusioonilahus süstlis

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Zefylti 30 MU/0,5 ml süste-või infusioonilahus süstlis

Üks ml lahust sisaldab 60 miljonit ühikut (MU) (vastab 600 mikrogrammile [μg]) filgrastiimile*.

Üks süstel sisaldab 30 MU (vastab 300 μg) filgrastiimi 0,5 ml-is (0,6 mg/ml).

Zefylti 48 MU/0,5 ml süste-või infusioonilahus süstlis

Üks ml lahust sisaldab 96 miljonit ühikut (MU) (vastab 960 mikrogrammile [μg]) filgrastiimile*.

Üks süstel sisaldab 48 MU (vastab 480 μg) filgrastiimi 0,5 ml-is (0,96 mg/ml).

*Filgrastiim (rekombinantne metionüül inimese granulotsüütide kolooniat stimuleeriv faktor) on toodetud rekombinantse DNA tehnoloogia abil Escherichia coli rakkudes.

Teadaolevat toimet omav abiaine

Üks mL lahust sisaldab 0,04 mg polüsorbaat 80 (E433) ja 50 mg sorbitooli (E420).

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Süste-/infusioonilahus

Selge, värvitu või kergelt kollakas lahus.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Zefylti on näidustatud neutropeenia kestuse lühendamiseks ja febriilse neutropeenia esinemissageduse vähendamiseks pahaloomuliste kasvajate (välja arvatud krooniline müeloidne leukeemia ja müelodüsplastilised sündroomid) raviks tsütotoksilist kemoteraapiat saavatel patsientidel ning neutropeenia kestuse lühendamiseks patsientidel, kes saavad müeloablatiivset ravi, millele järgneb luuüdi siirdamine, ning kellel on suurenenud risk pikaajalise raske neutropeenia tekkeks. Zefylti ohutus ja efektiivsus on sarnased nii tsütotoksilist kemoteraapiat saavatel täiskasvanutel kui lastel.

Zefylti on näidustatud vereloome tüvirakkude mobiliseerimiseks perifeersesse verre.

Zefylti pikaajaline manustamine neutrofiilide hulga suurendamiseks ning infektsioossete tüsistuste

esinemissageduse ja kestuse vähendamiseks on näidustatud raske kaasasündinud, tsüklilise või idiopaatilise neutropeeniaga lastele ja täiskasvanud patsientidele, kellel on neutrofiilide absoluutarv ≤ 0,5 × 109/l ning on esinenud raskeid või retsidiveeruvaid infektsioone. Zefylti on näidustatud püsiva neutropeenia (neutrofiilide absoluutarv ≤ 1 × 109/l) raviks kaugelearenenud HIV-infektsiooniga patsientidel bakteriaalsete infektsioonide riski vähendamiseks, kui teised neutropeenia ravivõimalused ei ole sobivad.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi filgrastiimiga tohib kasutada ainult koostöös onkoloogiakeskusega, mis on kogenud ravis granulotsüütide kolooniat stimuleeriva faktoriga (granulocyte-colony stimulating factors, G-CSF) ja hematoloogias ning kus on olemas vajalikud diagnostilised võimalused. Mobilisatsiooni ja afereesi protseduurid tuleb läbi viia koostöös hematoloogia-onkoloogia keskusega, millel on piisav kogemus antud valdkonnas ning kus on võimalik korrektselt läbi viia vereloome tüvirakkude hindamist.

Tsütotoksiline kemoteraapia kindlaksmääratud annustes

Annustamine

Filgrastiimi soovitatav annus on 0,5 MU (5 µg)/kg ööpäevas. Filgrastiimi esimest annust tohib manustada vähemalt 24 tundi pärast tsütotoksilist kemoteraapiat. Randomeeritud kliinilistes uuringutes kasutati subkutaanset annust 230 µg/m2 ööpäevas (4...8,4 µg/kg ööpäevas).

Filgrastiimi igapäevane manustamine peab jätkuma senikaua, kui arvatav madalaim neutropeenia staadium on möödas ja neutrofiilide arv on tõusnud normaalse tasemeni. Soliidtuumorite, lümfoomide ja lümfoidse leukeemia puhul kasutatava kemoteraapia järgselt on eeldatav ravi kestus nimetatud kriteeriumide täitmiseks kuni 14 päeva. Ägeda müeloidse leukeemia puhul kasutatud induktsioon- ja konsolideeriva ravi järgselt võib ravi kestus olla oluliselt pikem (kuni 38 päeva), olenedes kasutatud tsütotoksilise kemoteraapia tüübist, annustest ja manustamisskeemist.

Tsütotoksilist kemoteraapiat saavate patsientide puhul täheldatakse tavaliselt 1...2 päeva pärast filgrastiimiga ravi alustamist neutrofiilide arvu mööduvat suurenemist. Kuid püsiva ravivastuse saavutamiseks ei tohi ravi filgrastiimiga lõpetada enne, kui arvatav madalaim neutropeenia staadium on möödas ja neutrofiilide hulk on tõusnud normaalse tasemeni. Filgrastiimiga ravi enneaegne lõpetamine (enne arvatava madalaima neutropeenia staadiumi möödumist) ei ole soovitatav.

Manustamisviis Filgrastiimi võib manustada üks kord ööpäevas subkutaanse süstena või intravenoosse infusioonina, lahjendatuna 5% glükoosilahuses ja manustatuna 30 minuti jooksul (vt lõik 6.6). Enamikul juhtudest on eelistatav subkutaanne manustamine. Ühekordse annuse manustamise uuringust on saadud tõendeid selle kohta, et intravenoosse manustamise korral võib toime kestus lüheneda. Selle leiu kliiniline tähtsus korduvannuste manustamisel ei ole selge. Manustamistee valik sõltub konkreetsest kliinilisest situatsioonist.

Patsiendid, kes saavad müeloablatiivset ravi, millele järgneb luuüdi siirdamine

Annustamine

Filgrastiimi soovitatav algannus on 1 MU (10 µg)/kg ööpäevas. Zefylti esimene annus tuleb manustada vähemalt 24 tundi pärast tsütotoksilist kemoteraapiat ja 24 tundi pärast luuüdi infusiooni.

Pärast neutrofiilide madalseisu ületamist tuleb filgrastiimi ööpäevast annust tiitrida vastavalt neutrofiilide arvule järgmiselt.

Tabel 1. Filgrastiimi ööpäevane annus neutrofiilide vastuse vastu

Neutrofiilide arv Zefylti annuse korrigeerimine > 1 × 109/l kolmel järjestikusel päeval Vähendada annust kuni 0,5 MU (5 µg)/kg Kui neutrofiilide absoluutarv püsib seejärel Lõpetada filgrastiimi manustamine > 1 × 109/l kolmel järjestikusel päeval Kui neutrofiilide absoluutarv langeb raviperioodi jooksul < 1 × 109/l, peab Zefylti annust uuesti suurendama vastavalt eespool kirjeldatule

Manustamisviis Filgrastiimi võib manustada kas intravenoosse infusioonina 30 minuti või 24 tunni jooksul või pideva, 24 tundi kestva subkutaanse infusioonina. Zefylti tuleb lahjendada 20 ml 5% glükoosilahuses (vt lõik 6.6).

Vereloome tüvirakkude mobiliseerimine perifeersesse verre patsientidel, kes saavad müelosupressiivset või müeloablatiivset ravi, millele järgneb perifeersest verest separeeritud vereloome tüvirakkude autoloogne siirdamine

Annustamine

Vereloome tüvirakkude mobiliseerimisel perifeersesse verre on filgrastiimi soovitatav annus monoteraapiana 1 MU (10 μg)/kg ööpäevas 5...7 järjestikuse päeva jooksul. Leukafereesi ajad: sageli piisab ühest või kahest leukafereesist, mis teostatakse 5. ja 6. päeval. Teistel juhtudel võib olla vajalik täiendav leukaferees. Filgrastiimi manustamine peab jätkuma kuni viimase leukafereesini.

Müelosupressiivsele kemoteraapiale järgneval vereloome tüvirakkude mobiliseerimisel perifeersesse verre on filgrastiimi soovitatav annus 0,5 MU (5 μg)/kg ööpäevas alates esimesest kemoteraapia järgsest päevast kuni neutrofiilide madalseisu ületamiseni ja neutrofiilide arvu taastumiseni. Sobiv aeg leukafereesiks on periood, mil neutrofiilide absoluutarv suureneb < 0,5 × 109/l...> 5 × 109/l. Patsientide puhul, kes ei ole saanud ulatuslikku kemoteraapiat, piisab tavaliselt ühest leukafereesist. Muudel juhtudel soovitatakse täiendavat leukafereesi.

Manustamisviis

Filgrastiimi monoteraapia kasutamine perifeerse vere vereloome tüvirakkude mobiliseerimiseks

Filgrastiimi võib manustada pideva, 24 tundi kestva subkutaanse infusioonina või subkutaanse süstena. Infusiooniks tuleb filgrastiim lahjendada 20 ml-s 5% glükoosilahuses (vt lõik 6.6).

Filgrastiimi kasutamine perifeerse vere vereloome tüvirakkude mobiliseerimiseks pärast müelosupressiivset kemoteraapiat

Filgrastiimi tuleb manustada subkutaanse süstena.

Vereloome tüvirakkude mobiliseerimine perifeersesse verre tervetel doonoritel enne perifeerse vere vereloome tüvirakkude allogeenset siirdamist Annustamine

Tervetele doonoritele manustatakse vereloome tüvirakkude perifeersesse verre mobiliseerimiseks filgrastiimi 4...5 järjestikusel päeval annuses 1 MU (10 μg)/kg ööpäevas. Leukafereesi alustatakse 5. päeval ja jätkatakse vajadusel kuni 6. päevani, et koguda 4 × 106 CD34+ rakku/kg retsipiendi kehakaalu kohta.

Manustamisviis

Filgrastiimi tuleb manustada subkutaanse süstena.

Raske kroonilise neutropeeniaga patsiendid Annustamine

Kaasasündinud neutropeenia: soovitatav algannus on 1,2 MU (12 μg)/kg ööpäevas ühe või jaotatud annustena.

Idiopaatiline või tsükliline neutropeenia: soovitatav algannus on 0,5 MU (5 μg)/kg ööpäevas ühe või jaotatud annustena.

Annuse kohandamine: Filgrastiimi manustatakse iga päev subkutaanse süstena kuni neutrofiilide arvu suurenemiseni püsivalt üle taseme 1,5 × 109/l. Ravi jätkatakse minimaalse efektiivse annusega, mis säilitab saavutatud taset. Piisava neutrofiilide arvu säilitamiseks on vajalik pikaajaline ravimi igapäevane manustamine. Patsiendil saavutatud ravivastusest lähtuvalt võib esialgset annust pärast ühe- kuni kahenädalast ravi kahekordistada või poole võrra vähendada. Seejärel korrigeeritakse annust individuaalselt iga 1...2 nädala järel, et säilitada keskmist neutrofiilide arvu vahemikus 1,5 × 109/l...10 × 109/l. Kiiremat annuse suurendamise skeemi võib kaaluda raskete infektsioonidega patsientidel. Kliiniliste uuringute käigus saavutas 97% ravile allunud patsientidest täieliku ravivastuse annusega ≤ 24 μg/kg ööpäevas. Filgrastiimi pikaajalise manustamise ohutust raskee kroonilise neutropeeniaga patsientidele annustes üle 24 μg/kg ööpäevas ei ole kindlaks tehtud.

Manustamisviis

Kaasasündinud, idiopaatiline või tsükliline neutropeenia:

Filgrastiimi tuleb manustada subkutaanse süstena.

HIV-infektsiooniga patsiendid

Annustamine

Neutropeenia pöördumine

Filgrastiimi soovitatava algannusena manustatakse 0,1 MU (1 μg)/kg ööpäevas, mida suurendatakse tiitrimise teel maksimaalselt annuseni 0,4 MU (4 μg)/kg ööpäevas kuni neutrofiilide arv on suurenenud püsivalt üle taseme 2 × 109/l. Kliinilistes uuringutes saavutas nende annuste kasutamisel ravivastuse rohkem kui90% patsientidest ning neutropeenia pöördumine saavutati keskmiselt 2 päevaga. Väikesel arvul patsientidest (< 10%) vajati neutropeenia pöördumiseks annuseid kuni 1 MU (10 μg)/kg ööpäevas.

Neutrofiilide normaalse arvu säilitamine

Kui on saavutatud neutropeenia pöördumine, tuleb kindlaks teha minimaalne efektiivne annus neutrofiilide normaalse arvu säilitamiseks. Alguses soovitatakse manustada ülepäeviti 30 MU (300 µg). Vajadusel võib annust edaspidi kohandada vastavalt patsiendi neutrofiilide absoluutarvule, et neutrofiilide arv püsiks > 2 109/l. Kliinilistes uuringutes vajati neutrofiilide absoluutarvu > 2 × 109/l säilitamiseks 30 MU (300 μg) manustamist 1...7 päeval nädalas. Ravimit manustati mediaanse sagedusega kolm korda nädalas. Neutrofiilide absoluutarvu säilitamiseks > 2 × 109/l võib olla vajalik pikaajaline ravi.

Manustamisviis

Neutropeenia pöördumine või neutrofiilide normaalse arvu säilitamine: Filgrastiimi tuleb manustada subkutaanse süstena.

Eakad Filgrastiimiga läbi viidud kliinilistes uuringutes on osalenud väike arv eakaid patsiente, kuid spetsiaalseid uuringuid ei ole antud vanusegrupis läbi viidud ja seetõttu puuduvad vastavad annustamissoovitused.

Neerukahjustus

Uuringute põhjal ei erine filgrastiimi farmakokineetiline ja farmakodünaamiline profiil raske neeru- või maksakahjustusega patsientidel tervetel indiviididel täheldatust, mistõttu ei ole antud juhtudel annuse kohandamine vajalik.

Kasutamine raske kroonilise neutropeenia ja pahaloomulise kasvajaga lastel

Raske kroonilise neutropeenia uuringuprogrammis osalenud patsientidest olid 65% alla 18-aastased. Selles vanusegrupis (enamusel neist esines kaasasündinud neutropeenia) oli ravi efektiivsus ilmne. Ohutusprofiili osas ei täheldatud raske kroonilise neutropeenia tõttu ravi saanud lastel mingeid vanusele iseloomulikke erinevusi.

Lastega läbi viidud kliinilistest uuringutest saadud andmed näitavad, et tsütotoksilist kemoteraapiat saanud täiskasvanutel ja lastel on filgrastiimi ohutus ja efektiivsus sarnased.

Annustamisjuhised lastele on samad, mis müelosupressiivset tsütotoksilist keemiaravi saavatele täiskasvanutele.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Jälgitavus

Bioloogiliste ravimpreparaatide jälgitavuse parandamiseks tuleb manustatava ravimi nimi ja partii number selgelt dokumenteerida.

Hoiatused ja ettevaatusabinõud kõigi näidustuste korral

Ülitundlikkus Filgrastiimiga ravitud patsientidel on teatatud ülitundlikkuse, sh anafülaktiliste reaktsioonide, tekkest esmase või korduva ravi käigus. Kliiniliselt olulise ülitundlikkusega patsientide ravi filgrastiimiga tuleb alatiseks lõpetada. Ärge manustage filgrastiimi patsientidele, kelle anamneesis on ülitundlikkus filgrastiimi või pegfilgrastiimi suhtes.

Pulmonaalsed kõrvaltoimed

Pärast G-CSF-i manustamist on teatatud pulmonaalsetest kõrvaltoimetest, eriti interstitsiaalsest kopsuhaigusest. Suurem risk võib olla patsientidel, kellel on hiljuti olnud anamneesis kopsuinfiltraadid või pneumoonia. Pulmonaalsete nähtude (köha, palavik ja düspnoe) tekkimine koos kaasneva kopsuinfiltraatide röntgenleiuga ja kopsufunktsiooni halvenemine võivad olla ägeda respiratoorse distressi sündroomi (acute respiratory distress syndrome, ARDS) eelnähud. Filgrastiimi manustamine tuleb lõpetada ja võtta asjakohased ravimeetmed.

Glomerulonefriit

Filgrastiimi ja pegfilgrastiimi saavatel patsientidel on teatatud glomerulonefriidi juhtudest. Üldjuhul taandusid glomerulonefriidiepisoodid pärast annuse vähendamist või filgrastiimi ja pegfilgrastiimi manustamise lõpetamist. Soovitatav on jälgida uriinianalüüse. Kapillaaride lekke sündroom

Granulotsüütide kolooniat stimuleeriva faktori manustamise järgselt on teatatud kapillaaride lekke sündroomist, mis võib olla ravi edasilükkamise korral eluohtlik ja mida iseloomustavad hüpotensioon, hüpoalbumineemia, turse ja hemokontsentratsioon. Patsiente, kellel tekivad kapillaaride lekke sündroomi sümptomid, peab hoolikalt jälgima ja nad peavad saama tavapärast sümptomaatilist ravi, mis võib hõlmata ka intensiivravi (vt lõik 4.8).

Splenomegaalia ja põrnarebend

Patsientidel ja tervetel doonoritel on filgrastiimi manustamise järgselt teatatud üldjuhul asümptomaatilise splenomegaalia ja põrnarebendi juhtudest. Mõned põrnarebendi juhud on lõppenud surmaga. Seetõttu tuleb hoolikalt jälgida põrna suurust (nt arstlikul läbivaatusel, ultraheliuuringul). Põrnarebendi diagnoosi tuleb kaaluda doonoritel ja/või patsientidel, kes kaebavad valu vasakul ülakõhus või õlanukis. Filgrastiimi annuse vähendamisel täheldati raske kroonilise neutropeeniaga patsientidel põrna edasise suurenemise aeglustumist või peatumist, 3% patsientidest tuli teha splenektoomia.

Pahaloomuliste rakkude kasv

Granulotsüütide kolooniat stimuleeriv faktor võib soodustada müeloidsete rakkude kasvu in vitro ning sarnast toimet võib näha mõnedel mittemüeloidsetel rakkudel in vitro.

Müelodüsplastiline sündroom või krooniline müeloidleukeemia

Müelodüsplastilise sündroomi või kroonilise müeloidleukeemiaga patsientidel ei ole filgrastiimi kasutamise ohutust ja efektiivsust tõestatud. Nende seisundite korral ei ole filgrastiimi kasutamine näidustatud. Eriti hoolikalt tuleb eristada kroonilise müeloidleukeemia blastset faasi ägedast müeloidleukeemiast.

Äge müeloidleukeemia

Kuna andmed ohutuse ja efektiivsuse kohta sekundaarse ägeda müeloidleukeemiaga patsientidel on piiratud, tuleb filgrastiimi manustada ettevaatusega. Filgrastiimi ohutus ja efektiivsus ei ole tõestatud alla 55-aastastel de novo ägeda müeloidleukeemiaga patsientidel, kellel on head tsütogeneetilised näitajad (t(8;21), t(15; 17) ja inv(16)). Trombotsütopeenia

Filgrastiimi saavatel patsientidel on teatatud trombotsütopeenia juhtudest. Trombotsüütide hulka peab hoolikalt jälgima, eriti filgrastiimiga ravi esimestel nädalatel. Raske kroonilise neutropeeniaga patsientidel, kellel tekib trombotsütopeenia (trombotsüütide arv on < 100 109/l), peab kaaluma filgrastiimi manustamise ajutist katkestamist või annuse vähendamist.

Leukotsütoos

Alla 5%-l filgrastiimiga (annus üle 0,3 MU/kg/ööpäevas (3 µg/kg ööpäevas)) ravitud vähki põdevatest patsientidest on täheldatud valgevereliblede arvu 100 × 109/l või enam. Seni ei ole teatatud kõrvaltoimetest, mida võib otseselt seostada leukotsütoosi sellise tasemega. Arvestades siiski raske leukotsütoosiga seotud võimalikke riske, peab ravi ajal filgrastiimiga regulaarselt kontrollima valgevereliblede arvu. Kui leukotsüütide arv suureneb eeldatavalt madalaimalt tasemelt uuesti tasemeni üle 50 × 109/l, tuleb ravi filgrastiimiga kohe lõpetada. Kui manustatakse perifeerse vere vereloome tüvirakkude mobiliseerimiseks, tuleb juhtudel, kui leukotsüütide arv suureneb > 70 × 109/l,

filgrastiimi manustamine lõpetada või annuseid vähendada.

Immunogeensus Sarnaselt kõikidele raviotstarbelistele valkudele, on võimalik immunogeensuse teke. Filgrastiimivastaste antikehade tekke tõenäosus on üldiselt väike. Nagu kõigi bioloogiliste ravimite puhul võib eeldada, on võimalik seonduvate antikehade teke, kuid praeguseks ei ole neid seostatud neutraliseeriva toimega.

Aortiit

Pärast G-CSF-i manustamist tervetele uuritavatele ja vähki põdevatele patsientidele on teatatud aortiidist. Esinenud sümptomite hulka kuulusid palavik, kõhuvalu, halb enesetunne, seljavalu ja põletikumarkerite (nt C-reaktiivne valk (CRV) ja leukotsüütide arv) sisalduse suurenemine. Enamikul juhtudest diagnoositi aortiit kompuutertomograafiaga ja üldiselt möödus see pärast G-CSF-iga ravi katkestamist (vt ka lõik 4.8).

Kaasuvate haigustega seotud erihoiatus ja ettevaatusabinõud

Erilised ettevaatusabinõud sirprakulise aneemia kandluse ja sirprakulise aneemia korral

Filgrastiimi kasutamisel sirprakulise aneemia kandlusega ja sirprakulise aneemiaga patsientide raviks on teatatud sirprakuliste kriiside tekkest, mis mõnel juhul lõppesid surmaga. Filgrastiimi määramisel sirprakulise aneemia kandlusega ja sirprakulise aneemiaga patsientide raviks peab arst olema ettevaatlik.

Osteoporoos

Kui osteoporootilist luuhaigust põdevad patsiendid saavad pidevat ravi filgrastiimiga kauem kui 6 kuud, võib olla näidustatud luutiheduse näitajate jälgimine.

Spetsiaalsed ettevaatusabinõud kasvajaga patsientide puhul

Filgrastiimi ei tohi kasutada selleks, et suurendada tsütotoksilise kemoteraapia kindlaksmääratud annustamisskeeme.

Kemoteraapia suurendatud annustega seotud riskid

Patsientide ravimisel kemoteraapia suurte annustega peab olema eriti ettevaatlik, kuna kasvajavastase toime paranemine on sel puhul tõestamata ning kemoterapeutikumide suurendatud annused võivad suurendada toksilisi kõrvaltoimeid, sh südame, kopsude, närvisüsteemi ja nahaga seotud toimed (vt konkreetsete kemoterapeutikumide väljakirjutamise teavet). Kemoteraapia toime erütrotsüütidele ja trombotsüütidele

Filgrastiimi monoteraapia ei hoia ära müelosupressiivse kemoteraapia tõttu tekkivat trombotsütopeeniat ja aneemiat. Patsiendil võib olla suurem trombotsütopeenia ja aneemia tekkerisk, kuna võimalikud määratavad kemoteraapia annused on suuremad (nt määratud raviskeemi täisannused). Soovitatav on regulaarselt kontrollida trombotsüütide arvu ja hematokriti väärtust. Eriti ettevaatlik peab olema juhul, kui manustatakse eraldi või kombineeritult kemoterapeutikume, mis teadaolevalt põhjustavad rasket trombotsütopeeniat.

On leidnud kinnitust, et müelosupressiivse või müeloablatiivse kemoteraapia järgse trombotsütopeenia kestus ja raskusaste vähenevad filgrastiimiga mobiliseeritud perifeerse vere vereloome tüvirakkude toimel.

Müelodüsplastiline sündroom ja äge müeloidne leukeemia rinna- ja kopsuvähiga patsientidel

Turuletulekujärgses vaatlusuuringus on müelodüsplastilist sündroomi ja ägedat müeloidset leukeemiat seostatud alternatiivse G-CSF-i ravimi pegfilgrastiimi kasutamisega koos kemoteraapia ja/või kiiritusraviga rinna- ja kopsuvähiga patsientidel. Sarnast seost filgrastiimi ja müelodüsplastilise sündroomi / ägeda müeloidse leukeemia vahel ei ole täheldatud. Sellegipoolest tuleb rinnavähiga ja kopsuvähiga patsiente jälgida müelodüsplastilise sündroomi ja ägeda müeloidse leukeemia nähtude ja sümptomite suhtes. Muud erilised ettevaatusabinõud

Oluliselt vähenenud müeloidsete eellasrakkude arvuga patsientidel ei ole filgrastiimi toimet uuritud. Filgrastiim suurendab neutrofiilide hulka, toimides eelkõige neutrofiilide eellasrakkudele. Seetõttu võib vähenenud neutrofiilide eellasrakkude hulgaga patsientidel olla neutrofiilide hulga suurenemine oodatust väiksem (nt patsientidel, kes on saanud ulatuslikku kiiritusravi või kemoteraapiat või kellel on luuüdi infiltreeritud kasvaja poolt).

Patsientidel, kes said suurtes annustes kemoteraapiat, millele järgnes siirdamine, on aeg-ajalt teatatud vaskulaarsetest häiretest, sealhulgas oklusiivsed veenihaigused ning vedeliku tasakaaluhäired.

Pärast allogeense luuüdi siirdamist on G-CSF-i manustavatel patsientidel esinenud transplantaat- peremehe-vastu haiguse (graft-versus-host disease, GvHD) juhte ja surmaga lõppenud juhte (vt lõigud 4.8 ja 5.1).

Luuüdi hematopoeetilise aktiivsuse suurenemist kasvufaktoriga ravi tagajärjel on seostatud mööduvate kõrvalekalletega luuskaneerimise leidudes. Seda tuleb silmas pidada luuskaneerimise tulemuste hindamisel.

Erilised ettevaatusabinõud patsientidel, kellel mobiliseeritakse perifeerse vere vereloome tüvirakke

Mobilisatsioon

Kahte soovitatavat mobilisatsiooni meetodit (filgrastiim monoteraapiana või kombinatsioonis müelosupressiivse kemoteraapiaga) võrdlevaid randomeeritud prospektiivseid uuringuid samas patsientide populatsioonis ei ole tehtud. Varieeruvuse tõttu individuaalsete patsientide hulgas ja CD34+ rakkude määramiseks kasutatavates laboratoorsetes uuringutes on erinevate uuringute võrdlemine raske. Seetõttu ei ole võimalik soovitada ka optimaalset meetodit. Mobilisatsioonimeetod tuleb valida iga individuaalse patsiendi puhul püstitatud ravieesmärgist lähtudes.

Eelnev tsütotoksiliste ainete kasutamine Eelnevalt väga intensiivset müelosupressiivset ravi saanud patsientidel võib perifeerse vere vereloome tüvirakkude mobilisatsioon olla ebapiisav, et saavutada soovitatavat minimaalset rakuhulka (≥ 2 × 106 CD34+ rakku/kg) või kiirendada trombotsüütide taastumist samale tasemele.

Mõned tsütotoksilised ained on vereloome tüvirakkudele eriti toksilised ja võivad mõjutada tüvirakkude mobilisatsiooni. Näiteks melfalaani, karmustiini (bis-chloroethylnitrosourea, BCNU) ja karboplatiini pikemaajaline manustamine enne katseid tüvirakke mobiliseerida võib vähendada mobiliseeritavate tüvirakkude hulka. Sellegipoolest on tõestatud, et melfalaani, karboplatiini või BCNU manustamine koos filgrastiimiga on tüvirakkude mobilisatsiooni seisukohalt efektiivne. Juhul, kui kavandatakse perifeerse vere vereloome tüvirakkude siirdamist, on soovitatav plaanida tüvirakkude mobiliseerimise protseduur varasesse ravistaadiumisse. Enne suureannuselise kemoteraapia kasutamist on oluline hinnata mobiliseeritud tüvirakkude hulka. Kui saadud kogus on ebapiisav, hinnatuna ülaltoodud kriteeriumide järgi, tuleb kaaluda alternatiivseid ravivõimalusi, mis ei nõua tüviraku siirdamist.

Tüvirakkude hulga määramine

Filgrastiimiga ravitud patsientidelt kogutud tüvirakkude hulga hindamisel peab olema eriti tähelepanelik koguse määramise meetodi suhtes. CD34+ rakkude voolutsütomeetrilise analüüsi tulemused varieeruvad olenevalt täpsest kasutatud meetoditest, seetõttu tuleb erinevates laborites tehtud uuringute tulemusi tõlgendada ettevaatusega. Statistiline analüüs viitab komplekssele, kuid pidevale seosele tagasimanustatud CD34+ rakkude hulga ja trombotsüütide arvu taastumise kiiruse vahel pärast suureannuselist kemoteraapiat.

Minimaalne soovitatav kogus ≥ 2 × 106 CD34+ rakku/kg põhineb avaldatud kogemustel saavutatud adekvaatse hematoloogilise taastumise kohta. Nimetatust suuremad kogused näivad olevat seotud kiirema taastumisega ja väiksemad kogused aeglasema taastumisega.

Erilised ettevaatusabinõud perifeerse vere vereloome tüvirakkude mobiliseerimisel tervetel doonoritel

Perifeerse vere vereloome tüvirakkude mobiliseerimisest ei saa terved doonorid otsest kliinilist kasu ja selle kasutamist tuleb kaaluda ainult tüvirakkude allogeense siirdamise eesmärgil.

Perifeerse vere vereloome tüvirakkude mobiliseerimist võib kaaluda ainult nende doonorite puhul, kes vastavad tüvirakkude doonorluse normaalsetele kliinilistele ja laboratoorsetele sobivuskriteeriumidele, pöörates erilist tähelepanu hematoloogilistele näitajatele ja nakkushaigustele.

Filgrastiimi ohutust ja efektiivsust ei ole hinnatud tervetel doonoritel vanuses alla 16 ja üle 60 aasta.

Filgrastiimi manustamise ja leukafereesi järgselt täheldati 35% uuritavatest mööduvat trombotsütopeeniat (trombotsüütide arv < 100 × 109/L). Neist kahel uuritaval vähenes trombotsüütide arv alla 50 × 109/l ja vajalikuks osutus leukaferees.

Kui leukafereesi vajatakse rohkem kui üks kord, tuleb enne leukafereesi läbiviimist pöörata erilist tähelepanu doonoritele, kelle trombotsüütide arv on < 100 × 109/l; üldiselt ei soovitata afereesi, kui trombotsüütide arv on < 75 × 109/l.

Leukafereesi ei tohi läbi viia doonoritel, kes saavad antikoagulantravi või kellel esineb teadaolevalt vere hüübimishäireid.

Perifeerse vere vereloome tüvirakkude mobiliseerimiseks G-CSF-i saavaid doonoreid tuleb jälgida kuni hematoloogiliste näitajate normaliseerumiseni.

Erilised ettevaatusabinõud filgrastiimiga mobiliseeritud allogeensete perifeersest verest isoleeritud vereloome tüvirakkude retsipientide puhul Olemasolevate andmete põhjal võivad immunoloogilised koostoimed siiratud allogeensete perifeersest verest isoleeritud vereloome tüvirakkude ja retsipiendi vahel suurendada riski ägeda ja kroonilise GvHD tekkeks võrreldes luuüdi siirdamisega.

Erilised ettevaatusabinõud raske kroonilise neutropeeniaga patsientide puhul

Filgrastiimi ei tohi manustada raske kaasasündinud neutropeeniaga patsientidele, kellel tekib leukeemia või kelle puhul esineb tõendeid leukeemia arenemisest.

Vererakkude arv

Esinevad muude vererakkude muutused, sh aneemia ning müeloidsete tüvirakkude arvu mööduv suurenemine, mis nõuavad vererakkude arvu täpset jälgimist.

Transformatsioon leukeemiaks või müelodüsplastiliseks sündroomiks

Raske kroonilise neutropeenia diagnoosimisel peab olema eriti hoolikas, et eristada seda muudest

hematoloogilistest haigustest, nt aplastiline aneemia, müelodüsplaasia ja müeloidne leukeemia. Enne ravi alustamist peab tegema täieliku vereanalüüsi koos diferentsiaalloenduse ja trombotsüütide hulga kindlaksmääramisega ning hindama luuüdi morfoloogiat ja karüotüüpi. Kliinilistes uuringutes filgrastiimiga ravitud raske kroonilise neutropeeniaga patsientidel esines harva (ligikaudu 3% juhtudest) müelodüsplastilisi sündroome (MDS) või leukeemiat. Seda on täheldatud ainult kaasasündinud neutropeeniaga patsientidel. MDS ja leukeemiad on haiguse loomulikud komplikatsioonid ja nende seos filgrastiimiga on ebaselge. Ligikaudu 12% uuringu alustamisel normaalsete tsütogeneetiliste näitajatega patsientidest täheldati rutiinsel korduval jälgimisel tsütogeneetilisi muutusi (sh monosoomia 7). Praegu on ebaselge, kas pikaajalist ravi saavad raske kroonilise neutropeeniaga patsiendid on disponeeritud tsütogeneetilistele muutustele, MDS-ile või leukeemilisele transformatsioonile. Soovitatav on regulaarsete intervallide (ligikaudu iga 12 kuu) järel teha morfoloogiline ja tsütogeneetiline luuüdi uuring.

Muud erilised ettevaatusabinõud

Mööduva neutropeenia põhjused, näiteks viirusinfektsioonid, peavad olema välistatud.

Hematuuriat esines sageli ja proteinuuriat esines vähesel hulgal patsientidest. Nende sündmuste jälgimiseks tuleb regulaarsete ajavahemike järel teha uriini analüüs.

Ohutus ja efektiivsus ei ole tõestatud vastsündinute ja autoimmuunse neutropeeniaga patsientide ravi korral.

Ettevaatusabinõud HIV-infektsiooniga patsientidel

Vererakkude arv

Hoolikalt tuleb jälgida neutrofiilide absoluutarvu, eriti filgrastiimiga ravi esimestel nädalatel. Osadel patsientidel võib pärast filgrastiimi algannuse manustamist väga kiiresti tekkida ravivastus ja oluline neutrofiilide arvu suurenemine. Filgrastiimi manustamise esimesel 2…3 päeval soovitatakse neutrofiilide absoluutarvu määrata üks kord ööpäevas. Edaspidi soovitatakse neutrofiilide absoluutarvu määrata säilitusravi ajal vähemalt kaks korda nädalas esimesel kahel nädalal ja seejärel üks kord nädalas või igal teisel nädalal. Tsüklilise ravi korral filgrastiimi annustega 30 MU (300 µg)/kg ööpäevas võivad patsiendil ilmneda neutrofiilide absoluutarvu ulatuslikud kõikumised. Madalaima neutrofiilide absoluutarvu kindlakstegemiseks soovitatakse võtta vereanalüüsid neutrofiilide absoluutarvu määramiseks vahetult enne iga filgrastiimi annuse manustamist.

Müelosupressiivsete ravimite suurendatud annustega seotud ohud Ravi filgrastiimiga ei välista müelosupressiivsetest ravimitest tingitud trombotsütopeeniat ega aneemiat. Kuna filgrastiimiga ravi puhul suureneb nimetatud ravimite annuste või arvu suurendamise võimalus, suureneb trombotsütopeenia ja aneemia tekkerisk. Soovitatav on regulaarne verepildi jälgimine (vt eespool).

Müelosupressiooni põhjustavad infektsioonid ja pahaloomulised kasvajad

Neutropeeniat võivad põhjustada luuüdisse infiltreeruvad oportunistlikud infektsioonid nagu Mycobacterium avium’i kompleks või pahaloomulised kasvajad nagu lümfoom. Teadaoleva luuüdisse infiltreerunud infektsiooni või pahaloomulise kasvajaga patsientidel peab kaaluma lisaks neutropeenia ravile filgrastiimiga ka põhihaiguse nõuetekohast ravi. Filgrastiimi toime luuüdisse infiltreerunud infektsioonist või pahaloomulisest kasvajast tingitud neutropeeniale ei ole veel tõestatud.

Abiained

Sorbitool (E420)

Zefylti sisaldab sorbitooli (E420). Päriliku fruktoositalumatusega patsiendid ei tohi seda ravimit kasutada, v.a äärmisel vajadusel. Alla 2 aasta vanustel imikutel ja väikelastel ei pruugi olla pärilikku fruktoositalumatust veel diagnoositud. Intravenoosselt manustatavad sorbitooli/fruktoosi sisaldavad ravimid võivad olla eluohtlikud ja on sellele patsientide rühmale vastunäidustatud, v.a äärmise kliinilise vajaduse ja alternatiivide puudumise korral.

Enne selle ravimi manustamist peab igalt patsiendilt võtma hoolika anamneesi, keskendudes päriliku fruktoositalumatuse sümptomitele.

Naatrium

Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol naatriumi (23 mg) ühe eeltäidetud süstla kohta, st põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

Polüsorbaat 80 (E433)

See ravimpreparaat sisaldab 0,02 mg polüsorbaat 80 igas eeltäidetud süstlas. Polüsorbaadid võivad põhjustada allergilisi reaktsioone.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Müelosupressiivse tsütotoksilise kemoteraapiaga samal päeval manustatud filgrastiimi ohutus ja efektiivsus on kindlalt tõestamata. Pidades silmas kiiresti jagunevate müeloidsete rakkude tundlikkust müelosupressiivsele tsütostaatilisele kemoteraapiale, ei soovitata filgrastiimi kasutada 24 tundi enne ja 24 tundi pärast kemoteraapiat. Esialgsed andmed väikese arvu patsientide kohta, kes on saanud samaaegset ravi filgrastiimi ja 5-fluorouratsiiliga näitavad, et neutropeenia raskusaste võib suureneda.

Võimalikke koostoimeid teiste vereloome kasvufaktorite ja tsütokiinidega ei ole kliiniliste uuringute käigus hinnatud.

Kuna liitium soodustab neutrofiilide vabanemist, tugevdab liitium tõenäoliselt filgrastiimi toimet. Kuigi seda koostoimet ei ole nõuetekohaselt uuritud, puuduvad tõendid selle koostoime ohtlikkuse kohta.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus Filgrastiimi kasutamise kohta rasedatel andmed puuduvad või on piiratud hulgal. Loomkatsed on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele. Suurte annuste korduval manustamisel tekkinud kliinilise ekspositsiooni ja emasloomadele avalduva toksilise toime tagajärjel täheldati küülikutel tiinuse katkemise sagenemist (vt lõik 5.3). Kirjanduses on avaldatud teateid selle kohta, et filgrastiim on naistel läbinud platsentaarbarjääri.

Filgrastiimi ei ole soovitatav kasutada raseduse ajal.

Imetamine

Ei ole teada, kas filgrastiim/metaboliidid erituvad rinnapiima. Riski vastsündinutele/imikutele ei saa välistada. Rinnaga toitmise katkestamine või filgrastiimiga ravi katkestamine / ravist hoidumine tuleb otsustada arvestades imetamise kasu lapsele ja ravi kasu naisele.

Fertiilsus

Filgrastiim ei avaldanud kahjulikku toimet isas- ega emasrottide reproduktiivsusele või fertiilsusele (vt

lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Filgrastiim võib mõjutada kergelt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Pärast filgrastiimi manustamist võib esineda pearinglust (vt lõik 4.8).

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Ravi ajal filgrastiimiga ilmneda võivad kõige raskemad kõrvaltoimed on muu hulgas anafülaktiline reaktsioon, rasked pulmonaalsed kõrvaltoimed (sh interstitsiaalne pneumoonia ja ARDS), kapillaaride lekke sündroom, raske splenomegaalia/põrnarebend, transformatsioon müelodüsplastiliseks sündroomiks või leukeemiaks raske kroonilise neutropeeniaga patsientidel, GvHD allogeense luuüdi siirdamise või perifeerse vere vereloome tüvirakkude siirdamise patsientidel ja sirprakuline kriis sirprakulise aneemiaga patsientidel.

Kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimed on palavik, valu lihastes ja luustikus (mis hõlmab luuvalu, seljavalu, artralgiat, müalgiat, valu jäsemetes, valu lihastes ja luustikus, valu rindkere lihastes ja luustikus, kaelavalu), aneemia, oksendamine ja iiveldus. Vähiga patsientidel tehtud kliinilistes uuringutes oli valu lihastes ja luustikus 10% patsientidest kerge või mõõdukas ja 3% patsientidest tugev.

Kõrvaltoimete tabel

Alljärgnevates tabelites on esitatud kliinilistest uuringutest ja spontaansetest teadetest saadud andmed kõrvaltoimete kohta. Igas esinemissageduse rühmas on kõrvaltoimed esitatud raskusastme vähenemise järjekorras.

Tabel 2. Kõrvaltoimete loend MedDRA organsüsteemi Kõrvaltoimed klass Väga sage Sage Aeg-ajalt Harv (≥ 1/10) (≥ 1/100 kuni (≥ 1/1000 kuni (≥ 1/10 000 kuni Infektsioonid ja Sepsis infestatsioonid Bronhiit Vere ja Trombotsü Splenomegaaliaa Leukotsütoosa Põrnarebenda lümfisüsteemi topeenia Hemoglobiini- Sirprakuline aneemia häired Aneemiae sisalduse koos kriisiga Immuunsüsteemi Ülitundlikkusa Anafülaktiline häired Ülitundlikkus reaktsioon

MedDRA organsüsteemi Kõrvaltoimed klass Väga sage Sage Aeg-ajalt Harv (≥ 1/10) (≥ 1/100 kuni (≥ 1/1000 kuni (≥ 1/10 000 kuni Ainevahetus- ja Söögiisu Hüperurikeemia Glükoosisisalduse toitumishäired väheneminee Kusihappe vähenemine veres Psühhiaatrilised Unetus häired Närvisüsteemi Peavalua Pearinglus häired Hüpesteesia Vaskulaarsed Hüpertensioon Venooklusiivne Kapillaaride lekke häired Hüpotensioon haigusd sündrooma Respiratoorsed, Hemoptüüs Äge respiratoorse rindkere ja Düspnoe distressi mediastiinumi Köhaa sündrooma häired Orofarüngeaalne Hingamis- Seedetrakti Diarröaa, e Suuvalu häired Oksendaminea,e Kõhukinnisus e Iiveldusa Maksa ja Hepatomegaalia Aspartaadi sapiteede häired Alkaalse fosfataasi aminotransferaasi Naha ja Alopeetsiaa Löövea Makulopapuloosne Naha vaskuliita nahaaluskoe Erüteem lööve Sweetsi sündroom kahjustused (äge febriilne Lihaste, luustiku Valu lihastes ja Lihasekrambid Osteoporoos Luutiheduse ja sidekoe luustikusc vähenemine kahjustused Reumatoidartriidi Neerude ja Düsuuria Proteinuuria Glomerulonefriit kuseteede häired Hematuuria Kõrvalekalded

MedDRA organsüsteemi Kõrvaltoimed klass Väga sage Sage Aeg-ajalt Harv (≥ 1/10) (≥ 1/100 kuni (≥ 1/1000 kuni (≥ 1/10 000 kuni Üldised häired ja Väsimusa Valu rindkeresa Süstekoha manustamiskoha Limaskestade Valua reaktsioon reaktsioonid põletika Asteeniaa Palavik Halb enesetunnee Vigastus, Vereülekandega mürgistus ja seotud reaktsioone protseduuri tüsistused Lihaste, luustiku Valu lihastes ja Lihasekrambid Osteoporoos Luutiheduse ja sidekoe luustikusc vähenemine kahjustused Reumatoidartriidi Neerude ja Düsuuria Proteinuuria Glomerulonefriit kuseteede häired Hematuuria Kõrvalekalded Üldised häired ja Väsimusa Valu rindkeresa Süstekoha manustamiskoha Limaskestade Valua reaktsioon reaktsioonid põletika Asteeniaa Palavik Halb enesetunnee Vigastus, Vereülekandega mürgistus ja seotud reaktsioone protseduuri tüsistused a Vt lõik c („Valitud kõrvaltoimete kirjeldus“). b Teatatud on allogeense luuüdi siirdamise järgsetest GvHD ja surmajuhtudest (vt lõik c). c Hõlmab luuvalu, seljavalu, artralgiat, müalgiat, valu jäsemetes, valu lihastes ja luustikus, valu rindkere lihastes ja luustikus, kaelavalu. d Neist juhtudest teatati turuletulekujärgselt patsientidel, kellele tehti luuüdi siirdamine või perifeerse vere vereloome tüvirakkude mobiliseerimine. e Kõrvaltoimed, mida filgrastiimi saavatel patsientidel esines sagedamini kui platseebot saavatel ja mida seostatakse olemasoleva pahaloomulise kasvaja või tsütotoksilise kemoteraapia jääknähtudega. Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Ülitundlikkus

Kliinilistes uuringutes ja turuletulekujärgselt on teatatud ülitundlikkuse tüüpi reaktsioonide, sh anafülaksia, lööve, urtikaaria, angioödeem, düspnoe ja hüpotensioon, tekkest nii ravimi esmakordsel kui ka järgneval manustamisel. Üldiselt teatati nendest sagedamini ravimi intravenoossel manustamisel. Mõnel juhul taastekkisid sümptomid pärast ravi uuesti alustamist, viidates põhjuslikule seosele. Raske allergilise reaktsiooni saanud patsientidel peab ravi filgrastiimiga alatiseks lõpetama.

Pulmonaalsed kõrvaltoimed Kliinilistes uuringutes ja turuletulekujärgselt on teatatud pulmonaalsete kõrvaltoimete, sh interstitsiaalne kopsuhaigus, kopsuturse ja kopsuinfiltraadid, tekkest, mille järgselt tekkis mõnel juhul hingamispuudulikkus või äge respiratoorse distressi sündroom (ARDS), mis võib lõppeda surmaga (vt lõik 4.4).

Splenomegaalia ja põrnarebend Filgrastiimi manustamise järgselt on teatatud splenomegaalia ja põrnarebendi juhtudest. Põrnarebendi mõned juhud lõppesid surmaga (vt lõik 4.4).

Kapillaaride lekke sündroom

Granulotsüütide kolooniat stimuleeriva faktori kasutamisel on teatatud kapillaaride lekke sündroomi juhtudest. Need on üldiselt tekkinud kaugelearenenud pahaloomulise haigusega, sepsisega, mitme tsütotoksilise keemiaravimiga ravitavatel või afereesi saavatel patsientidel (vt lõik 4.4).

Naha vaskuliit

Turuletulekujärgselt on filgrastiimiga ravitud patsientidel teatatud naha vaskuliidist, mille tekkemehhanism ei ole teada. Pikaajalisel kasutamisel on naha vaskuliidist teatatud 2% raske kroonilise neutropeeniaga patsientidest.

Leukotsütoos

Leukotsütoosi (leukotsüüdid > 50 × 109/l) täheldati 41% tervetest doonoritest ning filgrastiimi ja leukafereesi järgset mööduvat trombotsütopeeniat (trombotsüüdid < 100 × 109/l) täheldati 35% doonoritest (vt lõik 4.4).

Sweeti sündroom

Filgrastiimiga ravi saanud patsientidel on teatatud Sweeti sündroomi (äge febriilne neutrofiilne dermatoos) juhtudest.

Pseudopodagra (pürofosfaatkondrokaltsinoos)

Filgrastiimiga ravitud vähki põdevatel patsientidel on teatatud pseudopodagrast (pürofosfaatkondrokaltsinoos).

Allogeense luuüdi transplantatsiooni järgselt on G-CSF-iga ravitavatel patsientidel teatatud GvHD haigusjuhtudest ja surmajuhtudest (vt lõigud 4.4 ja 5.1). Lapsed

Lastega tehtud kliiniliste uuringute andmed näitavad, et tsütotoksilist keemiaravi saavatel täiskasvanutel ja lastel on filgrastiimi ohutus ja efektiivsus sarnased, mille põhjal võib arvata, et filgrastiimi farmakokineetikas ei ole east tingitud erinevusi. Ainuke pidevalt teatatud kõrvaltoime oli valu lihastes ja luustikus, mis ei erinenud täiskasvanute populatsiooni kogemustest. Filgrastiimi lastel kasutamise edasiseks hindamiseks ei ole piisavalt andmeid.

Teised eripopulatsioonid

Kasutamine eakatel

Üle 65-aastastel uuritavatel ei täheldatud ohutuse või efektiivsuse üldisi erinevusi võrreldes nooremate täiskasvanutega (> 18-aastased), kes said tsütotoksilist keemiaravi, ning kliinilise kogemuse põhjal ei ole eakate ja nooremate täiskasvanud patsientide ravivastustes erinevusi. Filgrastiimi kasutamise hindamiseks eakatel teiste kinnitatud näidustuse korral ei ole piisavalt andmeid.

Raske kroonilise neutropeeniaga lapsed

Filgrastiimiga pikaajaliselt ravitavatel raske kroonilise neutropeeniaga lastel on teatatud luutiheduse vähenemise ja osteoporoosi juhtudest. Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitussüsteemi (vt V lisa) kaudu.

4.9 Üleannustamine

Filgrastiimi üleannustamisega seonduvad toimed ei ole tõestatud. Tavaliselt langeb filgrastiimiga ravi lõpetamisel 1...2 päeva jooksul tsirkuleerivate neutrofiilide hulk 50%, saavutades normaalse taseme 1...7 päevaga.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: immunostimulaatorid, kolooniaid stimuleerivad faktorid, ATC-kood: L03AA02

Zefylti on bioloogiliselt sarnane ravimpreparaat. Täpne teave on Euroopa Ravimiameti kodulehel http://www.ema.europa.eu.

Inimese G-CSF on glükoproteiin, mis reguleerib küpsete neutrofiilide produktsiooni ja vabanemist luuüdist. Filgrastiimis sisalduv r-metHuG-CSF (filgrastiim) põhjustab kahekümne nelja tunni jooksul märkimisväärse neutrofiilide ja vähemal määral monotsüütide arvu suurenemise perifeerses veres. Mõnedel raske kroonilise neutropeeniaga patsientidel võib filgrastiim esile kutsuda ka tsirkuleerivate eosinofiilide ja basofiilide arvu vähese suurenemise võrreldes algväärtusega; mõnedel neist patsientidest võib eosinofiilia või basofiilia esineda juba enne ravi. Soovitatud annuste kasutamisel on neutrofiilide arvu suurenemine annusest sõltuv. Kemotaktilise ja fagotsütoosifunktsiooni uuringud on näidanud, et filgrastiimi toimel produtseeritud neutrofiilid on normaalsete või võimendatud omadustega. Filgrastiimiga ravi lõpetamise järgselt väheneb tsirkuleerivate neutrofiilide hulk 50% võrra 1...2 päeva jooksul, normaalne tase saabub 1...7 päeva jooksul.

Tsütotoksilist kemoteraapiat saavate patsientide ravi filgrastiimiga vähendab oluliselt neutropeenia ja febriilse neutropeenia esinemissagedust, raskust ja kestust. Ägeda müeloidse leukeemiaga patsientide induktsioonravile või müeloablatiivsele ravile koos pärastise luuüdi siirdamisega järgnev ravi filgrastiimiga vähendab oluliselt febriilse neutropeenia kestust, antibiootikumide kasutamist ja hospitaliseerimist. Kummalgi juhul ei vähenenud palaviku esinemissagedus ega registreeritud infektsioonide arv. Müeloablatiivse ravi järgselt luuüdi siirdamise läbi teinud patsientidel palaviku kestus ei lühenenud. Ravi filgrastiimiga nii üksinda kui kemoteraapia järgselt mobiliseerib vereloome tüvirakud perifeersesse verre. Neid autoloogseid perifeerse vere tüvirakke on võimalik koguda ja pärast suureannuselist tsütotoksilist kemoteraapiat tagasi manustada nii lisaks luuüdi siirdamisele kui selle asemel. Perifeerse vere tüvirakkude infusioon kiirendab hemopoeetilist taastumist, lühendades hemorraagiliste komplikatsioonide võimalikku tekke perioodi ja vähendades trombotsüütide ülekande vajadust.

Filgrastiimiga mobiliseeritud allogeensete perifeerse vere tüvirakkude retsipientidel tekkis märkimisväärselt kiirem hematoloogiliste näitajate paranemine, mis lühendas olulisel määral trombotsüütide taastumise aega võrreldes allogeense luuüdi siirdamisega.

Euroopas läbi viidud ühes retrospektiivses uuringus hinnati G-CSFi kasutamist ägeda leukeemiaga patsientidel allogeense luuüdi transplantatsiooni järgselt ja täheldati, et G-CSFi manustamisel suurenes transplantaat-peremehe vastu haiguse tekkerisk, raviga seotud suremus (RSS) ja üldine suremus. Teises rahvusvahelises retrospektiivses uuringus ägeda ja kroonilise müelogeense leukeemiaga patsientidel ei esinenud muutust transplantaat-peremehe vastu haiguse tekkeriski, RSS ja üldise suremuse osas. Allogeense transplantaadi uuringute metaanalüüsis, sealhulgas 9 prospektiivset randomiseeritud uuringut, 8 retrospektiivset uuringut ja 1 kontrollitud juhuga uuring, ei täheldatud muutust ägeda või kroonilise transplantaat-peremehe vastu haiguse tekkeriski või raviga seotud varajase suremuse osas. Tabel 3. GvHD ja raviga seotud suremuse suhteline risk (95% CI) G-CSF-ravi korral luuüdi transplantatsiooni järgselt GvHD ja raviga seotud suremuse suhteline risk (95% CI) G-CSF-ravi korral luuüdi transplantatsiooni Publikatsioon Uuringu aeg N Äge II-IV Krooniline TRM Metaanalüüs 1986–2001a 1198 1,08 1,02 0,70 (2003) (0,87; 1,33) (0,82; 1,26) (0,38; 1,31) Euroopa 1992–2002b 1789 1,33 1,29 1,73 retrospektiivne (1,08; 1,64) (1,02; 1,61) (1,30; 2,32) uuring (2004) Rahvusvaheline 1995–2000b 2110 1,11 1,10 1,26 retrospektiivne (0,86; 1,42) (0,86; 1,39) (0,95; 1,67) uuring (2006) aAnalüüs hõlmab luuüdi transplantaadi uuringuid sel perioodil; mõnedes uuringutes kasutati GM-CSFi bAnalüüs hõlmab luuüdi transplantaadiga patsiente sel perioodil

Filgrastiimi kasutamine perifeerse vere tüvirakkude mobiliseerimiseks normaalsetel doonoritel enne allogeenset perifeerse vere tüvirakkude siirdamist

Tervetel doonoritel võimaldab 4...5 järjestikkusel päeval subkutaanselt manustatud annus 10 μg/kg/ööpäevas enamikul doonoritel pärast kahte leukafereesi koguda ≥ 4 × 106 CD34+ rakku kg retsipiendi kehakaalu kohta enamikelt doonoritelt pärast kahte leukafereesi.

Raske kroonilise neutropeeniaga (raske kaasasündinud, tsükliline ja idiopaatiline neutropeenia) laste ja täiskasvanud patsientide ravimisel filgrastiimiga suureneb püsivalt neutrofiilide absoluutarv perifeerses veres ning väheneb infektsioonide ja nendega seotud tüsistuste oht.

Filgrastiimi kasutamine HIV-infektsiooniga patsientidel säilitab normaalset neutrofiilide arvu, mis võimaldab ettenähtud viirusevastaste ja/või teiste müelosupressiivsete ravide kasutamist. Puuduvad tõendid selle kohta, et filgrastiimiga ravitud HIV-infektsiooniga patsientidel suureneks HI-viiruse replikatsioon.

Sarnaselt teistele vereloome kasvufaktoritele on ka G-CSF puhul demonstreeritud in vitro stimuleerivaid omadusi inimese endoteelirakkudele.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Filgrastiimi kliirens on korrelatsioonis esmase farmakokineetikaga nii subkutaanse kui veenisisese manustamise korral. Filgrastiimi eliminatsiooni poolväärtusaeg seerumist on ligikaudu 3,5 tundi ja kliirens ligikaudu 0,6 mL/min/kg. Filgrastiimi kuni 28 päeva kestev püsiinfusioon autoloogsest luuüdi siirdamisest taastuvatele haigetele ei kutsunud esile ravimi kuhjumist ega eliminatsiooni poolväärtusaja pikenemist. Filgrastiimi kontsentratsioon seerumis on annusega positiivses lineaarses sõltuvuses nii veenisisese kui subkutaanse manustamise korral. Soovitatud annuste subkutaansel manustamisel püsib kontsentratsioon seerumis 8...16 tunni jooksul üle 10 ng/ml. Jaotusruumala veres on ligikaudu 150 ml/kg.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Filgrastiimi uuriti korduvtoksilisuse uuringutes kestusega kuni 1 aasta, mis näitasid farmakoloogilise toimega seostatavaid muutusi, sh leukotsüütide arvu suurenemine, müeloidne hüperplaasia luuüdis, luuüdiväline granulotsüütide teke ja põrna suurenemine. Kõik nimetatud muutused taandusid pärast ravi lõpetamist. Filgrastiimi toimet sünnieelsele arengule on uuritud rottidel ja küülikutel. Filgrastiimi intravenoosne manustamine (80 µg/kg ööpäevas) küülikutele organogeneesi ajal oli emasloomadele toksiline, suurendas tiinuse iseeneslikku katkemist, implanteerimisjärgset tiinuse katkemist ning täheldati elusalt sündinud pesakonna keskmise suuruse ja loote kehakaalu vähenemist.

Filgrastiimi sisaldava teise, originaalravimile sarnaneva ravimiga on teatatud andmete põhjal täheldatud võrreldavaid leide ning loote väärarengute lisandumist annusega 100 µg/kg ööpäevas, mis on emasloomale toksiline annus ning vastab süsteemsele ekspositsioonile, mis ületab kliiniliste annustega 5 µg/kg ööpäevas ravitud patsientidel täheldatud süsteemse ekspositsiooni 50...90 korda. Kõrvaltoimeid mittepõhjustav tase embrüo- ja lootetoksilisuse seisukohalt oli 10 µg/kg ööpäevas, mis vastab kliiniliste annustega ravitavatel patsientidel täheldatud süsteemset ekspositsiooni 3...5 korda ületavale süsteemsele ekspositsioonile.

Tiinetel rottidel ei täheldatud toksilisust emasloomale ja lootele annustega kuni 575 µg/kg ööpäevas. Filgrastiimi manustamisel rottidele perinataalsel ja laktatsiooniperioodil täheldati järglastel välistunnuste väljakujunemise aeglustumist ja kasvu pidurdumist (> 20 µg/kg ööpäevas) ja järglaste elulemuse määra mõningast vähenemist (100 µg/kg ööpäevas).

Filgrastiimi toimet emaste või isaste rottide fertiilsusele ei täheldatud.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Naatriumatsetaat Sorbitool (E420) Polüsorbaat 80 (E433) Süstevesi Lämmastik

6.2 Sobimatus

Zefylti’t ei tohi lahjendada 9mg/mL (0,9%) naatriumkloriidi süstelahusega.

Lahjendatud filgrastiim võib adsorbeeruda klaasile ja plastmaterjalidele, välja arvatud juhul, kui seda lahjendatakse 50 mg/mL (5%) glükoosilahusega (vt lõik 6.6).

Seda ravimpreparaati ei tohi segada teiste ravimitega, välja arvatud nendega, mis on loetletud lõigus 6.6.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat

Pärast lahjendamist: lahjendatud infusioonilahuse keemilis-füüsikaline stabiilsus on tõestatud 24 tunni jooksul temperatuuril 2°C...8°C. Mikrobioloogilise saastatuse vältimiseks tuleb ravim kohe ära kasutada. Kui ravimit ei kasutata kohe, vastutab selle säilitamisaja ja -tingimuste eest kasutaja. Ravimit võib säilitada kuni 24 tundi temperatuuril 2°C...8°C, välja arvatud juhul, kui lahjendamine on toimunud kontrollitud ja valideeritud aseptilistes tingimustes.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida ja transportida külmas (2°C...8°C). Mitte lasta külmuda. Hoida eeltäidetud süstalt välispakendis valguse eest kaitstult. Kõlblikkusaja jooksul ja ambulatoorseks kasutamiseks võib patsient ravimi külmkapist välja võtta ja hoida toatemperatuuril (mitte üle 25 °C) üks kord kuni 72 tunni pikkuse perioodi jooksul. Selle ajaperioodi möödumisel ei tohi ravimit tagasi külmkappi panna ja see tuleb hävitada.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

I tüüpi klaasist süstel, mille otsas on püsivalt kinnitatud roostevabast terasest nõel ja mille silindrile on trükitud gradueerimismärgistused 0,1 mL kuni 1 mL (suured jaotised 0,1 mL ja väiksemad 0,025 mL kuni 1 mL). Üks süstel sisaldab 0,5 lahust.

Zefylti on saadaval üksikpakendites, mis sisaldavad 1 eeltäidetud süstalt ja 5 (1 pakk 5 tk) eeltäidetud süstalt koos nõelakaitsega või ilma. Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Enne kasutamist tuleb lahust visuaalselt kontrollida. Kasutada tohib ainult selget lahust, mis ei sisalda nähtavaid osakesi.

Zefylti ei sisalda säilitusainet. Mikrobioloogilise saastumise riski tõttu on Zefylti süstlid mõeldud ainult ühekordseks kasutamiseks.

Lahjendamine enne manustamist (valikuline)

Vajadusel võib Zefylti’t lahjendada 5% glükoosilahuses.

Kunagi ei ole soovitatav lahjendada lahust lõppkontsentratsioonini alla 0,2 MU/mL (2 μg/mL).

Kui filgrastiim on lahjendatud kontsentratsioonini alla 1,5 MU/mL (15 μg/mL), tuleb lahusele lisada inimese seerumalbumiini (HSA) kuni lõpliku kontsentratsioonini 2 mg/mL.

Näide: kui 20 mL valmistatud süstelahust sisaldab filgrastiimi vähem kui 30 MU (300 μg), peab sellele enne manustamist lisama 0,2 mL 20% (200 mg/mL) inimese albumiini lahust (Ph. Eur). 5% glükoosilahuses lahjendatud Zefylti võib kasutada klaasist ja polüpropüleenist pakkematerjalides.

Nõelakaitsega süstli kasutamine

Nõelakaitse katab nõela pärast süstimist nõelatorkevigastuste tekitamise vältimiseks. See ei mõjuta süstli tavapärast kasutamist. Vajutage kolb aeglaselt ja sujuvalt alla, kuni kogu annus on manustatud ja kolb on lõpuni jõudnud. Kolbi all hoides tõmmake süstel patsiendi nahast välja. Kolvi vabastamisel katab nõelakaitse nõela.

Nõelakaitseta süstli kasutamine

Nõelakaitseta süstliga tuleb manustada arsti järelevalve all.

Hävitamine

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

CuraTeQ Biologics (Malta) Limited Vault 14 Level 2, Valletta Waterfront, Floriana, FRN 1914, Malta

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/24/1899/001 EU/1/24/1899/002 EU/1/24/1899/003 EU/1/24/1899/004 EU/1/24/1899/005 EU/1/24/1899/006 EU/1/24/1899/007 EU/1/24/1899/008

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 12. veebruar 2025

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: https://www.ema.europa.eu.

A. BIOLOOGILISE TOIMEAINE TOOTJA JA RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV TOOTJA

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

A. BIOLOOGILISE TOIMEAINE TOOTJA JA RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV TOOTJA Bioloogilise toimeaine tootja nimi ja aadress

CuraTeQ Biologics Private Limited, Survey No. 77/78, Indrakaran Village, Kandi Mandal, Sangareddy District, Telangana, Hyderabad - 502329, India

Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava(te) tootja(te) nimi ja aadress

APL Swift Services Malta Ltd. HF26, Hal Far Industrial Estate, Qasam Industrijali Hal Far, Birzebbugia, BBG 3000 Malta

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

Piiratud tingimustel väljastatav retseptiravim (vt I lisa: Ravimi omaduste kokkuvõte, lõik 4.2).

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

• Perioodilised ohutusaruanded

Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi 2001/83/EÜ artikli 107c punkti 7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis.

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

• Riskijuhtimiskava

Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa taotluse moodulis 1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele.

Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada:

• Euroopa Ravimiameti nõudel;
• kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt mõjutada riski/kasu suhet, või kui saavutatakse oluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk.

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

VÄLIMINE KARP

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Zefylti 30 MU/0,5 ml süste-/infusioonilahus süstlis filgrastiim

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks 0,5 ml süstel sisaldab 30 MU filgrastiimi (0,6 mg/ml).

3. ABIAINED

Naatriumatsetaat, polüsorbaat 80 (E433), sorbitool (E420), lämmastik ja süstevesi. Lisateabe saamiseks vt infolehte

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Süste-/infusioonilahus

1 eeltäidetud süstal nõelakaitsega. 5 eeltäidetud süstalt nõelakaitsega. 1 eeltäidetud süstal ilma nõelakaitseta. 5 eeltäidetud süstalt ilma nõelakaitseta.

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEED

Ainult ühekordseks kasutamiseks. Subkutaanne või intravenoosne kasutamine. Mitte loksutada. Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida ja transportida külmas. Mitte lasta külmuda. Hoida süstel välispakendis valguse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

CuraTeQ Biologics (Malta) Limited Vault 14 Level 2, Valletta Waterfront, Floriana, FRN 1914, Malta

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/24/1899/001 EU/1/24/1899/002 EU/1/24/1899/003 EU/1/24/1899/004

13. PARTII NUMBER, ANNETUSE KOOD(ID) JA TOOTEKOOD(ID)

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Zefylti 30 MU/0,5 ml

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL

NÕELAKAITSEGA SÜSTEL

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE(D)

Zefylti 30 MU/0,5 ml süste-/infusioonilahus Filgrastiim SC või IV kasutamine

2. MANUSTAMISVIIS

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER, ANNETUSE KOOD(ID) JA TOOTEKOOD(ID)

5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI

0,5 mL

6. MUU

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

VÄLIMINE KARP

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Zefylti 48 MU/0,5 ml süste-/infusioonilahus süstlis filgrastiim

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks 0,5 ml süstel sisaldab 48 MU filgrastiimi (0,96 mg/ml).

3. ABIAINED

Naatriumatsetaat, polüsorbaat 80 (E433), sorbitool (E420), lämmastik ja süstevesi. Lisateabe saamiseks vt infolehte

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Süste-/infusioonilahus

1 eeltäidetud süstal nõelakaitsega. 5 eeltäidetud süstalt nõelakaitsega. 1 eeltäidetud süstal ilma nõelakaitseta. 5 eeltäidetud süstalt ilma nõelakaitsega.

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEED

Ainult ühekordseks kasutamiseks. Subkutaanne või intravenoosne kasutamine. Mitte loksutada. Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida ja transportida külmas. Mitte lasta külmuda. Hoida süstel välispakendis valguse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

CuraTeQ Biologics (Malta) Limited Vault 14 Level 2, Valletta Waterfront, Floriana, FRN 1914, Malta

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/24/1899/005 EU/1/24/1899/006 EU/1/24/1899/007 EU/1/24/1899/008

13. PARTII NUMBER, ANNETUSE KOOD(ID) JA TOOTEKOOD(ID)

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Zefylti 48 MU/0,5 ml

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL

NÕELAKAITSEGA SÜSTEL

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE(D)

Zefylti 48 MU/0,5 ml süste-/infusioonilahus. Filgrastiim SC või IV kasutamine

2. MANUSTAMISVIIS

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER, ANNETUSE KOOD(ID) JA TOOTEKOOD(ID)

5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI

0,5 mL

6. MUU