RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Zeposia 0,23 mg kõvakapslid Zeposia 0,46 mg kõvakapslid Zeposia 0,92 mg kõvakapslid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Zeposia 0,23 mg kõvakapslid

Üks kõvakapsel sisaldab osanimoodvesinikkloriidi, mis vastab 0,23 mg osanimoodile.

Zeposia 0,46 mg kõvakapslid

Üks kõvakapsel sisaldab osanimoodvesinikkloriidi, mis vastab 0,46 mg osanimoodile.

Zeposia 0,92 mg kõvakapslid

Üks kõvakapsel sisaldab osanimoodvesinikkloriidi, mis vastab 0,92 mg osanimoodile.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Kõvakapsel

Zeposia 0,23 mg kõvakapslid

Helehall läbipaistmatu kõvakapsel, 14,3 mm, mille kaanel on musta tindiga trükitud „OZA“ ja kapslikehal „0.23 mg“.

Zeposia 0,46 mg kõvakapslid

Helehalli läbipaistmatu kapslikeha ja oranži läbipaistmatu kaanega kõvakapsel, 14,3 mm, mille kaanel on musta tindiga trükitud „OZA“ ja korpusel „0.46 mg“.

Zeposia 0,92 mg kõvakapslid Helehall läbipaistmatu kõvakapsel, 14,3 mm, mille kaanel on musta tindiga trükitud „OZA“ ja korpusel „0.92 mg“.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Sclerosis multiplex

Zeposia on näidustatud kliiniliste näitajate või piltuuringutega määratletud ägenemiste ja remissioonidega kulgeva sclerosis multiplex’i raviks aktiivse haigusega täiskasvanud patsientidel.

Haavandiline koliit

Zeposia on näidustatud mõõduka või raske aktiivse haavandilise koliidiga täiskasvanud patsientide raviks, kellel ravivastus kas tavapärasele ravile või bioloogilisele ravile on ebapiisav, ravivastus kadus või esineb ravi suhtes talumatus.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi peab alustama sclerosis multiplex’i (multiple sclerosis, MS) või haavandilise koliidi ravi kogemusega arsti järelevalve all.

Annustamine

Osanimoodi tuleb anda kasvavas annuses, mille 1. kuni 7. päeva graafik on esitatud tabelis 1. 7-päevase annuse suurenemise järel on osanimoodi üks kord ööpäevas manustatav soovitatav annus alates 8. päevast 0,92 mg.

Tabel 1. Annuse suurendamise graafik

Ravi taasalustamine pärast katkestamist Sama annuse suurendamise graafikut tabelis 1 on soovitatav kasutada ka siis, kui ravi katkestatakse:

• üheks või mitmeks päevaks ravi esimese 14 päeva jooksul;
• enam kui seitsmeks järjestikuseks päevaks vahemikus 15. kuni 28. ravipäev;
• enam kui 14 järjestikuseks päevaks pärast 28. ravipäeva.

Kui ravi katkestatakse eeltoodust lühemaks ajaks, tuleb ravi jätkata järgmise annusega, nagu ette nähtud. Erirühmad

Üle 55 aasta vanused täiskasvanud ja eakad Ägenemiste ja remissioonidega kulgeva sclerosis multiplex’iga patsientide kohta vanuses > 55 aastat ja haavandilise koliidiga patsientide kohta vanuses ≥ 65 aastat on kättesaadavad andmed piiratud. Patsientidel vanuses üle 55 aasta ei ole annuse kohandamine vajalik. Sclerosis multiplex’iga patsientide puhul vanuses üle 55 aasta ja haavandilise koliidiga patsientide puhul vanuses üle 65 aasta tuleb olla ettevaatlik, arvestades kättesaadavate andmete piiratust ja võimalikku suurenenud kõrvaltoimete tekkimise riski sellel rühmal, eelkõige pikaajalise ravi korral (vt lõigud 5.1 ja 5.2).

Neerukahjustus Neerukahjustusega patsientidel ei ole vaja annust korrigeerida.

Maksakahjustus Kerge või mõõduka raskusega kroonilise maksakahjustusega (Childi-Pugh’ klass A või B) patsientidel on soovitatav kasutada 7-päevast annuse eskaleerimise raviskeemi ja võtta seejärel 0,92 mg üks kord üle päeva (vt lõik 5.2).

Osanimoodi ei ole hinnatud tõsise maksakahjustusega patsientidel. Seetõttu ei tohi tõsise maksakahjustusega (Childi-Pugh’ klass C) patsiente osanimoodiga ravida (vt lõigud 4.3 ja 5.2).

Lapsed Zeposia ohutus ja efektiivsus lastel ja noorukitel vanuses alla 18 aasta ei ole veel tõestatud. Andmed puuduvad.

Manustamisviis

Suukaudne. Kapsleid võib võtta koos toiduga või ilma.

4.3 Vastunäidustused

• Ülitundlikkus toimeaine(te) või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiaine(te) suhtes.
• Immuunpuudulikkus, mis põhjustab vastuvõtlikkust süsteemsetele oportunistlikele infektsioonidele (vt lõik 4.4).
• Patsiendid, kellel on viimase 6 kuu jooksul esinenud müokardi infarkt (MI), stenokardia, insult, transitoorne isheemiline atakk (TIA), kompenseerimata südamepuudulikkus, mis nõuab haiglaravi, või New Yorgi Südameassotsiatsiooni (NYHA) järgi III/IV klassi südamerike.
• Varasema või olemasoleva II astme atrioventrikulaarse (AV) II tüüpi blokaadi või II astme AV blokaadi või siinussõlme nõrkuse sündroomiga patsiendid, v.a juhul, kui patsiendil on funktsioneeriv südamestimulaator.
• Tõsised aktiivsed infektsioonid, aktiivsed kroonilised infektsioonid, nagu hepatiit ja tuberkuloos (vt lõik 4.4).
• Aktiivsed pahaloomulised kasvajad.
• Tõsine maksakahjustus (Childi-Pugh’ klass C).
• Raseduse ajal ja rasestumisvõimelistel naistel, kes ei kasuta efektiivseid rasestumisvastaseid vahendeid (vt lõigud 4.4 ja 4.6).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Bradüarütmia

Ravi alustamine osanimoodiga Enne ravi alustamist osanimoodiga tuleb teha kõigile patsientidele elektrokardiogramm (EKG), et teha kindlaks võimalikud südamehäired. Teatavate olemasolevate seisunditega patsiente on soovitatav esimese annuse korral jälgida (vt allpool).

Osanimoodiga ravi alustamine võib põhjustada südame löögisageduse (heart rate, HR) mööduvat langust (vt lõigud 4.8 ja 5.1), ja seetõttu rakendatakse ravi algannuse suurendamisega raviskeemi, mille kohaselt jõutakse 8. päeval püsiannuseni (0,92 mg) (vt lõik 4.2).

Pärast osanimoodi algannust 0,23 mg algas südame löögisageduse langus 4. tunnil ja suurim keskmine vähenemine esines 5. tunnil, jõudes tagasi algtaseme lähedale 6. tunnil. Annuse püsival suurendamisel kliiniliselt olulisi südame löögisageduse vähenemisi ei esinenud. Alla 40 lööki minutis südame löögisagedust ei täheldatud. Vajadusel võib osanimoodiga esile kutsutud südame löögisageduse vähenemist pöörata atropiini või isoprenaliini parenteraalsete annustega.

Osanimoodiga ravi alustamisel patsientidel, kes saavad ravi beetablokaatori või kaltsiumikanali blokaatoriga (nt diltiaseem või verapamiil) tuleb olla ettevaatlik, kuna esineb südame löögisageduse vähendamise kumulatiivse efekti võimalus. Ravi beetablokaatorite ja kaltsiumikanali blokaatoritega võib alustada patsientidel, kes saavad osanimoodi stabiilseid annuseid. Osanimoodi samaaegset manustamist isikutele, kes saavad beetablokaatorit kombinatsioonis kaltsiumikanali blokaatoriga, ei ole uuritud (vt lõik 4.5).

Esimese annuse jälgimine varasemate südamehaigustega patsientidel Kuna osanimoodravi alguses esineb mööduv südame löögisageduse vähenemise risk, on esimese annuse puhul soovitatav 6-tunnine jälgimine sümptomaatilise bradükardia nähtude ja sümptomite suhtes patsientide puhul, kelle puhkeoleku südame löögisagedus on < 55 lööki minutis, kellel on II astme [Mobitzi I tüübi] AV blokaad või varasem müokardi infarkt või südamepuudulikkus (vt lõik 4.3).

Patsiente tuleb jälgida selle 6 tunni jooksul, mõõtes iga tund nende pulssi ja vererõhku. Enne seda 6-tunnist perioodi ja selle lõpus on soovitatav teha EKG. Soovitatav on jälgida täiendavalt patsiente, kellel on 6 tunni möödumisel annusest:

• südame löögisagedus alla 45 löögi minutis;
• südame löögisagedus annustamise järel kõige madalam, osutades, et südame löögisageduse vähenemise maksimum ei ole veel saavutatud;
• tõendid uuesti tekkinud II astme või kõrgema AV blokaadi kohta, võttes arvesse 6-tunnise jälgimisperioodi lõpus tehtud EKG-d.
• QTc intervall ≥ 500 ms

Neil juhtudel tuleb alustada sobivat toetavat ravi ja jätkata jälgimist kuni sümptomite/leidude kadumiseni. Kui vajatakse meditsiinilist ravi, tuleb jälgimist jätkata järgmise päevani ning korrata pärast osanimoodi teist annust 6-tunnilist jälgimisperioodi. Enne järgmistel patsientidel osanimoodiga ravi alustamist tuleb pidada nõu kardioloogiga, kas on ohutu alustada ravi osanimoodiga ning kuidas määrata kõige sobivam jälgimisstrateegia

• Varasem südameseiskus, tserebrovaskulaarne haigus, raviga kontrollimata hüpertensioon või tõsine ravimata uneapnoe, korduvad varasemad minestamised või sümptomaatiline bradükardia.
• Varasem oluline QT-intervalli pikenemine (QTc üle 500 ms) või muud QT pikenemisega seotud riskid, ja patsiendid, kes saavad muid ravimeid peale beetablokaatorite ja kaltsiumikanali blokaatorite, mis võivad bradükardiat võimendada.
• Patsiente, kes saavad Ia klassi (nt kinidiin, disopüramiid) või III klassi (nt amiodaroon, sotalool) antiarütmikume, mida on seostatud bradükardiaga patsientidel torsades de pointes juhtumitega, ei ole seoses osanimoodiga uuritud.

Maksakahjustus

Osanimoodiga ravitud patsientidel on täheldatud aminotransferaaside ja gammaglutamüültransferaasi (GGT) aktiivsuse ning bilirubiinisisalduse suurenemist (vt lõik 4.8).

Turuletulekujärselt on osanimoodiga ravitud patsientidel esinenud kliiniliselt olulist maksakahjustust. Maksakahjustuse nähud, sh maksaensüümide aktiivsuse suurenemine seerumis ja üldbilirubiini sisalduse suurenemine, on tekkinud juba kümme päeva pärast esimest annust. Raske maksakahjustuse korral võib tekkida maksa siirdamise vajadus (vt lõik 4.8).

Enne osanimoodiga ravi alustamist peab tutvuma varasemate (st viimase 6 kuu) transaminaaside ja bilirubiinitasemetega. Kliiniliste sümptomite puudumisel tuleb maksa transaminaase ja bilirubiinitaset jälgida 1., 3., 6., 9. ja 12. ravikuul ning seejärel perioodiliselt. Kui maksa transaminaaside aktiivsus suureneb rohkem kui 5 korda üle normi ülempiiri (upper limit of norm, ULN), siis tuleb alustada sagedasema jälgimisega, sh bilirubiini- ja aluselise fosfataasi (alkaline phosphatase, ALP) sisalduse mõõtmine. Kui maksa transaminaaside aktiivsuse suurenemine enam kui 5 × ULN leiab kinnitust või suurenemine on vähemalt 3 × ULN, millega kaasneb bilirubiinisisalduse suurenemine seerumis enam kui 2 × ULN, tuleb ravi osanimoodiga katkestada ning seda võib jätkata alles siis, kui maksa transaminaaside aktiivsus on normaliseerunud (sh juhul, kui leitakse, et maksafunktsiooni häirel on muu põhjus).

Patsientidel, kellel tekkivad sümptomid osutavad maksa düsfunktsioonile, nt seletamatu iiveldus, oksendamine, kõhuvalu, väsimus, anoreksia või ikterus ja/või tume uriin, tuleb kontrollida maksaensüümide taset ning olulise maksakahjustuse kinnituse saamisel tuleb ravi osanimoodiga katkestada. Ravi jätkamine oleneb sellest, kas maksakahjustusele leitakse teine põhjus, ja millised on ravi jätkamise kasud patsiendile võrreldes maksa düsfunktsiooni kordumise riskiga. Olemasoleva maksahaigusega patsientidel võib osanimoodi võtmisel esineda kõrgenenud risk maksaensüümide taseme tõusuks (vt lõik 4.2).

Osanimoodi ei ole uuritud patsientidel, kellel on tõsine olemasolev maksakahjustus (Childi-Pugh’ klass C), ja seda ei tohi neil patsientidel kasutada (vt lõik 4.3).

Immunosupressiivsed toimed

Osanimoodil on immunosupressiivne toime, mis tekitab patsientidel infektsiooniriski, sh oportunistlike infektsioonide riski, ja võib suurendada maliigsuste tekke riski, sealhulgas nahal. Arstid peavad patsiente hoolikalt jälgima, eriti neid, kellel on samaaegsed haigused või teadaolevad tegurid, nt varasem immunosupressiivne ravi. Riski kahtlustamise korral peab arst juhtumipõhiselt kaaluma ravi katkestamist (vt lõik 4.3). Infektsioonid

Osanimood põhjustab perifeerse vere lümfotsüütide arvu keskmist vähenemist ligikaudu 45%-ni ravieelsest tasemest, põhjuseks lümfotsüütide pöörduv retentsioon lümfoidsetes kudedes. Seega võib osanimood suurendada vastuvõtlikkust infektsioonidele (vt lõik 4.8).

Enne osanimoodiga ravi alustamist tuleb tutvuda hiljutise (st viimase 6 kuu jooksul või pärast varasema MS-i või haavandilise koliidi ravi katkestamist tehtud) täieliku verepildiga (complete blood cell count, CBC), sh lümfotsüütide arvuga.

CBC perioodiline hindamine on soovitatav ka ravi vältel. Kui kinnitatakse lümfotsüütide absoluutarv < 0,2 × 109/l, tuleb ravi osanimoodiga katkestada kuni tase jõuab > 0,5 × 109/l, mil võib kaaluda osanimoodiga ravi taasalustamist.

Osanimoodiga ravi alustamist aktiivse infektsiooniga patsientidel tuleb edasi lükata kuni infektsiooni kadumiseni.

Patsiente tuleb juhendada, et nad teataksid infektsiooni sümptomitest kohe oma arstile. Ravi ajal tuleb rakendada tõhusaid diagnostilisi ja terapeutilisi strateegiaid infektsiooni sümptomitega patsientidel. Kui patsiendil tekib tõsine infektsioon, tuleb kaaluda osanimoodiga ravi katkestamist.

Kuna osanimoodi katkestamisjärgne eliminatsioon võib kesta kuni 3 kuud, peab patsiente infektsioonide suhtes jälgima kogu selle aja jooksul.

Varasem ja samaaegne ravi kasvajavastaste, mittekortikosteroidsete immunosupressiivsete või immuunmoduleerivate ravimitega

MS-i ja haavandilise koliidi kliinilistes uuringutes ei saanud osanimoodi saavad patsiendid samal ajal kasvajavastaseid ravimeid, mittekortikosteroidseid immunosupressiivseid ravimeid (haavandilise koliidi puhul nt asatiopriin ja 6-merkaptopuriin) ega immuunmoduleerivaid ravimeid, mida kasutatakse MS-i ja haavandilise koliidi raviks. Osanimoodi samaaegne kasutamine nende ravimitega tõstab tõenäoliselt immunosupressiooni riski ning seda tuleb vältida. Haavandilise koliidi kliinilistes uuringutes oli kortikosteroidide samaaegne kasutamine lubatud ja näis, et see ei mõjutanud osanimoodi ohutust või efektiivsust, kuid pikaajalised andmed osanimoodi ja kortikosteroidide samaaegse kasutamise kohta on endiselt piiratud. Üleminekul immunosupressiivsetelt ravimitelt osanimoodile tuleb arvestada poolväärtusaja ja toimemehhanismiga, et vältida immuuntoime kumuleerumist, vähendades samas haiguse reaktiveerumise riski. Ravi osanimoodiga võib reeglina alustada kohe pärast interferooni (IFN) või glatirameeri võtmise katkestamist.

Progresseeruv hulgikoldeline leukoentsefalopaatia

Progresseeruv hulgikoldeline leukoentsefalopaatia (Progressive multifocal leukoencephalopathy, PML) on oportunistlik aju viirusinfektsioon, mida põhjustab John Cumminghami viirus (JCV), mis tekib tavaliselt immuunpuudulikkusega patsientidel ja võib põhjustada surma või tõsise puude. PML-i on kirjeldatud patsientidel, keda raviti osanimoodiga (vt lõik 4.8). PML-iga lõppevaid JCV infektsioone seostatakse mõnede riskiteguritega (nt polüteraapia immunosupressantidega, raske immuunpuudulikkusega patsiendid). PML-iga seotud tüüpilised sümptomid on mitmesugused,

progresseeruvad päevade kuni nädalatega ning hõlmavad progresseeruvat nõrkust ühel kehapoolel või jäsemete kohmakust, nägemishäireid ja muutusi mõtlemises, mälus ja orientatsioonis, mis võivad tuua kaasa segasusseisundi ja isiksuse muutused. Arstid peavad olema valvsad kliiniliste sümptomite või MRT leidude suhtes, mis võivad viidata PML-ile. PML-i kahtluse korral tuleb ravi osanimoodiga katkestada kuni PML-i välistamiseni. Kui PML leiab kinnitust, tuleb ravi osanimoodiga lõpetada.

S1P retseptori modulaatoritega ravitud MS-iga patsientidel, kellel tekkis PML ja kes seejärel katkestasid ravi, on teatatud põletikulisest immuunrekonstitutsiooni sündroomist (immune reconstitution inflammatory syndrome, IRIS). IRIS avaldub patsiendi kliinilise seisundi halvenemisena, mis võib olla kiire, viia tõsiste neuroloogiliste tüsistuste või surmani ning on sageli seotud iseloomulike muutustega MRT-s. IRIS tekkis PML-iga patsientidel tavaliselt nädalate kuni kuude jooksul pärast S1P retseptori modulaatori kasutamise lõpetamist. Patsiente tuleb jälgida IRIS-i tekke suhtes ja ravida sellega seotud põletikku asjakohaselt.

Vaktsineerimised

Osanimoodi saavate patsientide vaktsineerimise tõhususe ja ohutuse kohta kliinilised andmed puuduvad. Nõrgestatud elusvaktsiinide kasutamist tuleb vältida osanimoodiga ravi ajal ja kolm kuud pärast selle lõppu.

Kui nõrgestatud elusvaktsiinidega immuniseerimine on vajalik, tuleb seda teha vähemalt üks kuu enne osanimoodiga ravi alustamist. Enne osanimoodravi algust on soovitatav teha Varicella zoster’i viiruse (VZV) vaktsineerimine patsientidel, kellel pole dokumenteeritud immuunsust VZV suhtes.

Nahakasvajad

Pooled sclerosis multiplex’i kontrollrühmaga III faasi uuringus osanimoodi kasutamisel esinenud kasvajatest olid mittemelanoomsed nahakasvajad, nahakasvajatest kõige sagedasem oli basaalrakuline kartsinoom, ning neid esines osanimoodi (0,2%, 3 patsienti) ja IFN ß-1a (0,1%, 1 patsient) koondrühmades sarnase sagedusega.

Haavandilise koliidi kontrollrühmaga kliinilistes uuringus osanimoodiga ravitud patsientidest tekkis ühel patsiendil (0,2%) induktsiooniperioodil naha lamerakk-kartsinoom ja ühel patsiendil (0,4%) säilitusravi perioodil basaalrakk-kartsinoom. Platseebot saanud patsientidel juhtumeid ei esinenud.

Pahaloomuliste nahakasvajate tekkimise potentsiaalse riski tõttu tuleb osanimoodiga ravitavaid patsiente hoiatada, et nad väldiksid kaitsevahenditeta päikese käes viibimist. Need patsiendid ei tohi saada samaaegselt valgusravi UV-B-kiirgusega ega PUVA-valgus- ja keemiaravi. Maakuli turse

Visuaalsete sümptomitega või ilma esinevat maakuli turset täheldati osanimoodi (vt lõik 4.8) saavatel patsientidel, kellel olid varasemad riskitegurid või kaasnevad haigused.

Varasema uveiidi või suhkruhaiguse või põhi/kaasuva reetina haigusega patsientidel on suurem maakuli turse risk (vt lõik 4.8). Soovitatav on, et suhkruhaiguse, uveiidi või varasema võrkkesta haigusega patsiendid läbivad enne osanimoodiga ravi alustamist oftalmoloogilise hindamise ja ravi ajal järelkontrollid.

Patsiente, kellel on maakuli turse visuaalsed sümptomid, tuleb kontrollida ja diagnoosi kinnitamisel tuleb ravi osanimoodiga katkestada. Otsustamisel, kas ravi osanimoodiga võib pärast probleemi taandumist taasalustada, tuleb võtta arvesse patsiendi võimalikke kasusid ja riske.

Posterioorse pöörduva entsefalopaatia (PRES) sündroom

PRES on sündroom, mida iseloomustavad äkitselt algav tugev peavalu, segasusseisund, krambihood ja nägemiskadu. PRES-i sümptomid on tavaliselt pöörduvad, kuid neist võivad areneda isheemiline atakk või ajuverejooks. Osanimoodi kontrolliga kliinilistes uuringutes sclerosis multiplex’i ravis teatati ühel Guillain-Barré sündroomiga patsiendil PRES-i juhtumist. Kui PRES saab kinnitust, tuleb osanimoodiga ravi katkestada. Toime vererõhule

MS-i ja haavandilise koliidi kontrolliga kliinilistes uuringutes esines hüpertensiooni osanimoodiga ravitavatel patsientidel sagedamini kui intramuskulaarse (IM) IFN β-1a (sclerosis multiplex) või platseeboga (haavandiline koliit) ravitavatel patsientidel ning samaaegselt osanimoodi ja selektiivseid serotoniini tagasihaarde inhibiitoreid (SSRI) või serotoniini ja noradrenaliini tagasihaarde inhibiitoreid (SNRI) kasutanud patsientidel (vt lõik 4.8). Ravi ajal osanimoodiga tuleb vererõhku regulaarselt mõõta.

Mõjud hingamisteedele

Osanimoodi tuleb kasutada ettevaatusega patsientidel, kellel on tõsine hingamisteede haigus, kopsufibroos ja krooniline obstruktiivne kopsuhaigus.

Kaasnevad ravimid

Osanimoodi manustamine koos monoamiini oksüdaasi (MAO) inhibiitorite või CYP2C8 indutseerijaga (rifampitsiin) ei ole soovitatav (vt lõik 4.5).

Rasestumisvõimelised naised

Lootele esineva riski tõttu on osanimoodi kasutamine vastunäidustatud rasedatele ja rasestumisvõimelised naistele, kes ei kasuta efektiivseid rasestumisvastaseid vahendeid. Enne ravi alustamist tuleb naisi teavitada sellest riskist lootele, nende rasedustest peab olema negatiivne ning nad peavad kasutama efektiivseid rasestumisvastaseid vahendeid ravi ajal ja 3 kuu jooksul pärast ravi lõpetamist (vt lõigud 4.3 ja 4.6 ja tervishoiutöötajate kontroll-lehel sisalduvat teavet).

Sclerosis multiplex’i aktiivsuse taastumine pärast osanimoodi kasutamise lõpetamist

Pärast ühe teise S1P retseptori modulaatori kasutamise lõpetamist on harva esinenud haiguse rasket ägenemist, sealhulgas haiguse tagasilööki. Osanimoodi pikaajalises jätku-uuringus teatati pärast osanimoodi kasutamise jäädavat lõpetamist kliinilistest ägenemistest 3,3%-l patsientidest, kusjuures ühelgi neist ei esinenud haiguse rasket ägenemist ega puude süvenemist. Pärast ravi lõpetamist osanimoodiga tuleb patsiente jälgida haiguse aktiivsuse taastumise suhtes ja vajaduse korral alustada sobivat ravi. Pärast osanimoodi kasutamise lõpetamist PML-i korral on soovitatav jälgida patsiente põletikulise immuunrekonstitutsiooni sündroomi (PML-IRIS) tekke suhtes (vt „Progresseeruv hulgikoldeline leukoentsefalopaatia“ eespool).

Naatriumisisaldus

Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi ühes kapslis, see tähendab on põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

Kaaliumisisaldus

Ravim sisaldab kaaliumi vähem kui 1 mmol (39 mg) kapslis, see tähendab põhimõtteliselt „kaaliumivaba“.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Kasvajavastased, immuunmoduleerivad või mittekortikosteroidsed immunosupressiivsed ravimid

Kasvajavastaseid, immuunmoduleerivaid või mittekortikosteroidseid immuunsupressiivseid ravimeid ei tohi koos manustada kumuleeruvate toimete tõttu immuunsüsteemile (vt lõigud 4.3 ja 4.4).

Vaktsineerimine

Osanimoodiga ravimise ajal ja kuni 3 kuud pärast ravi võib vaktsineerimine olla vähem tõhus. Nõrgestatud elusvaktsiinide kasutamine võib tõsta infektsiooniriski ja seetõttu tuleks seda osanimoodiga ravimise ajal ja kuni 3 kuud pärast ravi vältida (vt lõik 4.4).

Monoamiini oksüdaasi (MAO) inhibiitorite toime osanimoodile

MAO inhibiitorite kliiniliste koostoimete potentsiaali ei ole uuritud. Monoamiini oksüdaas B (MAO-B) inhibiitoritega koos manustamine võib vähendada kokkupuudet tähtsamate aktiivsete metaboliitidega ja põhjustada ravivastuse vähenemist. MAO inhibiitorite (nt selegiliin, fenelsiin) manustamine koos osanimoodiga ei ole soovitatav (vt lõik 4.4).

CYP2C8 indutseerijate toime osanimoodile

Tasakaaluseisundis 600 mg rifampitsiini (tugev CYP3A ja P-gp indutseerija ning CYP2C8 keskmise tugevusega indutseerija) üks kord ööpäevas manustamine koos 0,92 mg osanimoodi ühekordse annusega vähendas kokkupuudet (AUC) tähtsamate aktiivsete metaboliitidega umbes 60% CYP2C8 induktsiooni teel, mis võib põhjustada ravivastuse vähenemist. CYP2C8 indutseerijate (nt rifampitsiini) manustamine koos osanimoodiga ei ole soovitatav (vt lõik 4.4).

Osanimoodi toime ravimitele, mis aeglustavad südame löögisagedust või atrioventrikulaarset juhtesüsteemi (nt beetablokaatorid või kaltsiumikanali blokaatorid)

Tervetel patsientidel ei põhjustanud ühekordne annus 0,23 mg osanimoodi koos tasakaaluseisundis pika toimeajaga propranolooliga 80 mg üks kord ööpäevas ega diltiaseemiga 240 mg üks kord ööpäevas mingeid kliiniliselt olulisi muutusi südame löögisageduses ja PR-intervallis, võrreldes ainult propranolooli või diltiaseemiga. Patsientidel, kes saavad ravi beetablokaatori või kaltsiumikanali blokaatoriga, tuleb osanimoodiga ravi alustamisel olla ettevaatlik (vt lõik 4.4). Teisi bradükardiaravimeid ja arütmiaravimeid (mida on seostatud torsades de pointes tekkimisega bradükardiaga patsientidel) kasutavate patsientide ravi osanimoodiga ei ole uuritud. CYP2C8 inhibiitorite toime osanimoodile

Tasakaaluseisundis 600 mg gemfibrosiili (tugev CYP2C8 inhibiitor) kaks korda ööpäevas manustamine koos 0,46 mg osanimoodi ühekordse annusega suurendas kokkupuudet (AUC) tähtsamate aktiivsete metaboliitidega umbes 47% kuni 69%. Osanimoodi manustamisel koos tugevate CYP2C8 inhibiitoritega (gemfibrosiil, klopidogreel) tuleb olla ettevaatlik.

Rinnavähi resistentsusvalgu (breast cancer resistance protein, BCRP) inhibiitorite toime osanimoodile

Osanimoodi kasutamine samaaegselt tugeva BCRP inhibiitori tsüklosporiiniga ei mõjutanud osanimoodi ja selle tähtsamate aktiivsete metaboliitide (CC112273 ja CC1084037) kontsentratsiooni.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasestumisvõimelised naised / kontratseptsioon naistel Zeposia on vastunäidustatud rasestumisvõimelistele naistele, kes ei kasuta efektiivseid rasestumisvastaseid vahendeid (vt lõik 4.3). Seega peab rasestumisvõimelistel naistel olema enne ravi alustamist kinnitatud negatiivne rasedustest, mida korratakse sobivate ajavahemike järel. Neid tuleb nõustada seoses tõsise riskiga lootele. Rasestumisvõimelised naised peavad kasutama efektiivseid rasestumisvastaseid vahendeid ravi ajal osanimoodiga ja 3 kuu jooksul pärast ravi lõpetamist (vt lõik 4.4).

Konkreetsed meetmed on esitatud ka tervishoiutöötaja kontroll-lehel. Neid meetmeid tuleb rakendada enne osanimoodi määramist naispatsientidele ja ravi ajal.

Osanimoodiga ravimise lõpetamisel raseduse planeerimiseks tuleb võtta arvesse, et haigus võib tagasi tulla (vt lõik 4.4).

Rasedus

Osanimoodi kasutamise kohta rasedatel andmed puuduvad või on piiratud hulgal. Loomkatsed on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele, sealhulgas loote kaotamist ja arenguhäireid, nimelt veresoonte arenguhäireid, generaliseerunud turset (anasarka) ja munandite ja selgroolülide väärasendit (vt lõik 5.3). Sfingosiin-1-fosfaat osaleb teadaolevalt embrüogeneesi ajal veresoonte moodustamises (vt lõik 5.3).

Seetõttu on Zeposia vastunäidustatud raseduse ajal (vt lõik 4.3). Zeposia kasutamine tuleb lõpetada 3 kuud enne raseduse planeerimist (vt lõik 4.4). Kui naine rasestub ravi ajal, tuleb ravi Zeposia’ga lõpetada. Teda tuleb meditsiiniliselt nõustada seoses ravi kahjuliku toime riskiga lootele ning teha ultraheli-uuringud.

Imetamine

Osanimood ja selle metaboliidid erituvad laktatsiooni ajal ravitavate loomade piima (vt lõik 5.3). Tõsiste osanimoodi ja selle metaboliitide kõrvaltoimete potentsiaalse tekkimise tõttu rinnaga toidetavatel imikutel, ei tohi osanimoodi kasutavad naised last imetada.

Fertiilsus

Andmed toime kohta inimese fertiilsusele puuduvad. Loomkatsetes ei täheldatud negatiivseid toimeid fertiilsusele (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Zeposia ei mõjuta või mõjutab ebaoluliselt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimed on nasofarüngiit (12,3%), alaniini aminotransferaasi (ALAT) aktiivsuse suurenemine (5%) ja gammaglutamüüli transferaasi (GGT) aktiivsuse suurenemine (5,4%). Osanimoodi manustamise alustamisel võib tekkida mööduv bradükardia, mis tavaliselt laheneb esimese nädala lõpuks. Muude tõsiste kõrvaltoimete hulka kuuluvad tõsised oportunistlikud infektsioonid (osanimoodiga ravitud patsientidel on teatatud PML-ist), maakuli turse (vt lõik 4.4), hüpertensioon ja harvadel juhtudel kliiniliselt oluline maksakahjustus (vt lõik 4.4).

Kõige sagedasemad kõrvaltoimed, mis põhjustasid sclerosis multiplex’i kliinilistes uuringutes ravimi võtmise katkestamist, on seotud maksaensüümide aktiivsuse suurenemisega (1,1%). Haavandilise koliidi kontrollrühmaga kliinilistes uuringutes esines ravi lõpetamist põhjustanud maksaensüümide aktiivsuse suurenemist 0,4%-l patsientidest. Üldine ohutusprofiil oli sclerosis multiplex’iga ja haavandilise koliidiga patsientidel sarnane. Kõrvaltoimete tabel

Osanimoodiga ravitud patsientidel täheldatud kõrvaltoimed MS-i ja haavandilise koliidi kliinilistes uuringutes ning turuletulekujärgselt, sh spontaansed teatised, on loetletud allpool organsüsteemide ja esinemissageduste kaupa. Igas organsüsteemi ja esinemissageduse rühmas on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras. Esinemissagedused on defineeritud järgmiselt: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg- ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100) või harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000).

Tabel 2. Kõrvaltoimed Organsüsteem Sagedus Kõrvaltoime

Infektsioonid ja infestatsioonid Sage Kuseteede infektsioon*,***** Vere ja lümfisüsteemi häired Väga sage Lümfopeenia*****

Immuunsüsteemi häired Aeg-ajalt Ülitundlikkus (sh lööve ja urtikaaria*) Närvisüsteemi häired Sage Peavalu Silma kahjustused Aeg-ajalt Maakuli turse** Südame häired Sage Bradükardia*,***** Vaskulaarsed häired Sage Maksa ja sapiteede häired Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid Uuringud Sage Kõrvalekalle kopsufunktsiooni uuringutes***,***** * Vähemalt üks neist kõrvaltoimetest teatati olevat tõsine † Hõlmab hüpertensiooni, hüpertooniatõbe ja vererõhu tõusu (vt lõik 4.4). ** olemasolevate teguritega patsientidel (vt lõik 4.4). *** Sealhulgas kopsufunktsiooni testi tulemuse vähenemine, spiromeetria normist erinev tulemus, forsseeritud vitaalkapatsiteedi vähenemine, süsinikmonooksiidi difusiooni võime vähenemine, forsseeritud ekspiratoorse mahu vähenemine **** Kõrvaltoimed turuletulekujärgsetest teatistest. ***** Vt „Valitud kõrvaltoimete kirjeldus“. Valitud kõrvaltoimete kirjeldus Maksaensüümide aktiivsuse suurenemine MS-i kliinilistes uuringutes täheldati 1,6% 0,92 mg osanimoodiga ravitud patsientidel ALAT 5 x ULN või suuremat suurenemist; IFN β-1a IM-i saanud patsientidel oli see näitaja 1,3%. 3 x ULN või suurem suurenemine esines 5,5% osanimoodiga ravitud patsientidest ja 3,1% IFN β-1a IM-i saanud

patsientidest. 3 x ULN suurenemise saavutamise mediaanne aeg oli kuus kuud. Enamik (79%) jätkas ravi osanimoodiga ja näitajad läksid tagasi < 3 x ULN umbes 2 kuni 4 nädala jooksul. Ravi osanimoodiga katkestati, kui suurenemine ületas 5 x ULN. Üldine ravi katkestamise määr maksaensüümide aktiivsuse suurenemise tõttu oli 0,92 mg osanimoodi saavatel patsientidel 1,1% ja IFN β-1a IM-i saavatel patsientidel 0,8%. Haavandilise koliidi kliinilistes uuringutes esines induktsiooniperioodil ALAT-i aktiivsuse suurenemist kuni 5 korda või rohkem üle normi ülempiiri 0,9%-l 0,92 mg osanimoodiga ravitud patsientidest ja 0,5%-l platseebot saanud patsientidest ning säilitusravi perioodil esines suurenemisi vastavalt 0,9%-l patsientidest ja mitte ühelgi patsiendil. Induktsiooniperioodil esines ALAT-i aktiivsuse suurenemist kuni 3 korda või rohkem üle normi ülempiiri 2,6%-l haavandilise koliidiga patsientidest, keda raviti 0,92 mg osanimoodiga, ja 0,5%-l platseebot saanud patsientidest, ning säilitusravi perioodil esines suurenemisi vastavalt 2,3%-l patsientidest ja mitte ühelgi patsiendil. Haavandilise koliidi kontrollrühmaga ja kontrollrühmata kliinilistes uuringutes jätkas enamik (96%) patsiente, kellel oli ALAT rohkem kui 3 korda üle normi ülempiiri, ravi osanimoodiga, ning need väärtused langesid ligikaudu 2 kuni 4 nädala jooksul alla 3-kordse normi ülempiiri.

Kokku katkestas haavandilise koliidi kontrollrühmaga kliinilistes uuringutes ravi maksaensüümide aktiivsuse suurenemise tõttu 0,4% 0,92 mg osanimoodiga ravitud patsientidest ja mitte ükski platseebot saanud patsientidest.

Turuletulekujärgselt on teatatud raskest maksakahjustusest (vt lõik 4.4).

Bradüarütmia Pärast osanimoodi 0,23 mg algannuse saamist tekkis suurim keskmine vähenemine südame löögisageduses ravieelse tasemega võrreldes istuvas/lamavas asendis 1. päeva 5. tunnil (sclerosis multiplex’i kliinilistes uuringutes oli vähenemine 1,2 lööki minutis ja haavandilise koliidi kliinilistes uuringutes 0,7 lööki minutis) ja see läks ravieelse taseme lähedale tagasi 6. tunnil. Annuse edasisel suurendamisel südame löögisagedus kliiniliselt olulisel määral ei vähenenud.

MS-i kliinilistes uuringutes teatati bradükardiast ravi alustamise ajal (1. päev) 0,5%-l osanimoodiga ravitavatest patsientidest võrreldes 0%-ga IFN β-1a IM-i saavatest patsientidest. Pärast 1. päeva oli bradükardia esinemissagedus 0,8% osanimoodi puhul ja 0,7% IFN β-1a IM-i puhul (vt lõik 5.1). Patsiendid, kellel tekkis bradükardia, olid üldjuhul asümptomaatilised. Südame löögisagedusi alla 40 löögi minutis ei täheldatud.

MS-i kliinilistes uuringutes esines esimese astme atrioventrikulaarset blokaadi 0,6%-l (5/882) osanimoodiga ravitavatest patsientidest võrreldes 0,2%-ga (2/885) IFN β-1a IM-iga ravitavatest patsientidest. Osanimoodi kasutamisel esinenud juhtudest 0,2% tekkis 1. päeval ja 0,3% pärast 1. päeva. Haavandilise koliidi kliinilistes uuringutes esines induktsiooniperioodil bradükardiat ravi alustamise päeval (1. päev) 0,2%-l osanimoodiga ravitud patsientidest ja mitte ühelgi platseebot saanud patsientidest. Pärast 1. päeva esines bradükardiat 0,2%-l osanimoodiga ravitud patsientidest. Säilitusravi perioodil bradükardiat ei esinenud.

Vererõhu tõus MS-i kliinilistes uuringutes esines osanimoodiga ravitavatel patsientidel süstoolse vereõhu tõusu keskmiselt ligikaudu 1…2 mm Hg võrreldes IFN β-1a IM-i kasutamisega ja diastoolse vererõhu tõusu ligikaudu 1 mm Hg võrreldes IFN β-1a IM-i kasutamisega. Süstoolse vererõhu tõusu täheldati esmakordselt ligikaudu 3 kuu möödumisel ravi alustamisest ning see jäi kogu ravi jooksul stabiilseks. Hüpertensiooniga seotud nähte (hüpertensioon, essentsiaalne hüpertensioon ja vererõhu tõus) esines kõrvaltoimena 4,5%-l osanimoodi 0,92 mg-ga ravitud patsientidest ja 2,3%-l IFN β-1a IM-ga ravitud patsientidest.

Haavandilise koliidi kliinilistes uuringutes oli induktsiooniperioodil süstoolse vererõhu keskmine tõus algtasemelt osanimoodiga ravitud patsientidel 1,4 mm Hg võrreldes platseeboga (3,7 vs 2,3 mm Hg) ja

diastoolse vererõhu puhul 1,7 mm Hg võrreldes platseeboga (2,3 vs 0,6 mm Hg). Säilitusravi perioodil oli süstoolse vererõhu keskmine tõus algtasemelt osanimoodiga ravitud patsientidel platseeboga võrreldes 3,6 mm Hg (5,1 vs 1,5 mm Hg) ja diastoolse vererõhu puhul 1,4 mm Hg võrreldes platseeboga (2,2 vs 0,8 mm Hg). Hüpertensiooni esines kõrvaltoimena induktsiooniperioodil 1,2%-l 0,92 mg osanimoodiga ravitud patsientidest ja mitte ühelgi platseeboga ravitud patsientidest. Säilitusravi perioodil esines hüpertensiooni kummaski ravirühmas 2,2%-l patsientidest. Hüpertensiivne kriis tekkis kahel osanimoodi saanud patsiendil, kes paranesid ravi katkestamata, ja ühel platseebot saanud patsiendil.

Vere lümfotsüütide arvu vähenemine MS-i kliinilistes uuringutes esines 3,3% patsientidest ja haavandilise koliidi kontrollrühmaga kliinilistes uuringutes esines 3%-l patsientidest lümfotsüütide arvu alla 0,2 × 109/l ja osanimoodiga ravi jätkudes see väärtus üldiselt paranes suuremaks kui 0,2 × 109/l.

Infektsioonid MS-i kliinilistes uuringutes oli 0,92 mg osanimoodi üldine infektsioonimäär (35%) ja sarnane IFN β-1a IM-iga. Tõsiste infektsioonide üldine risk oli MS-i kliinilistes uuringutes osanimoodi (1%) ja IFN β-1a IM (0,8%) puhul sarnane.

Haavandilise koliidi kliinilistes uuringutes olid induktsiooniperioodil infektsioonide üldine esinemissagedus ja tõsiste infektsioonide esinemissagedus osanimoodi või platseebot saanud patsientidel sarnased (vastavalt 9,9% vs 10,7% ja 0,8% vs 0,4%). Säilitusravi perioodil oli infektsioonide üldine esinemissagedus osanimoodiga ravitud patsientidel suurem kui platseebot saanud patsientidel (23% vs 12%) ja tõsiste infektsioonide esinemissagedus oli sarnane (0,9% vs 1,8%).

Osanimood suurendas herpesinfektsioonide, ülemiste hingamisteede infektsioonide ja kuseteede infektsioonide tekkimise riski.

Herpesinfektsioonid MS-i kliinilistes uuringutes teatati kõrvaltoimena herpes zoster’ist 0,6% patsientidest, kes said 0,92 mg osanimoodi ja 0,2% patsientidest, kes said IFN β-1a IM-i.

Haavandilise koliidi kliinilistes uuringutes esines induktsiooniperioodil Herpes zoster’it 0,4%-l 0,92 mg osanimoodi saanud patsientidest ja mitte ühelgi platseebot saanud patsientidest. Säilitusravi perioodil esines Herpes zoster’it 2,2%-l 0,92 mg osanimoodi saanud patsientidest ja 0,4%-l platseebot saanud patsientidest. Mitte ükski neist ei olnud tõsine ega dissemineerunud.

Respiratoorne süsteem Ravi ajal osanimoodiga täheldati forsseeritud ekspiratoorse sekundimahu (FEV1) ja forsseeritud vitaalkapatsiteedi (FVC) väiksemaid annusest sõltuvaid vähenemisi. MS-i uuringutes olid pärast 3- ja 12-kuulist ravi FEV1 (FVC) mediaansed muutused ravieelsega võrreldes 0,92 mg osanimoodi rühmas vastavalt -0,07 l ja -0,1 l (-0,05 l ja -0,065 l) ja IFN ß-1a rühmas olid muutused algtasemega võrreldes väiksemad (FEV1: -0,01 l ja -0,04 l, FVC: 0,00 l ja -0,02 l). Sarnaselt sclerosis multiplex’i kliiniliste uuringutega täheldati haavandilise koliidi kliinilistes uuringutes induktsiooniperioodil osanimoodi kasutamisel platseeboga võrreldes kopsufunktsiooni testide (FEV1 ja FVC) keskmiste tulemuste vähest vähenemist. Pikemaajalise ravi jooksul osanimoodiga säilitusravi perioodil edasist vähenemist ei toimunud ning edasisel platseeborühma randomiseerimisel olid need väikesed muutused kopsufunktsiooni testides pöörduvad.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu.

4.9 Üleannustamine

Osanimoodi üleannustanud patsientidel tuleb jälgida bradükardia nähte ja sümptomeid, mis võivad nõuda üleöö jälgimist. Vajalik on südame löögisageduse ja vererõhu regulaarne mõõtmine ning EKG (vt lõigud 4.4 ja 5.1). Osanimoodist tingitud südame löögisageduse vähenemist saab tagasi pöörata parenteraalse atropiini või isoprenaliiniga.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: immunosupressandid, sfingosiin-1-fosfaadi (S1P) retseptori modulaatorid, ATC-kood: L04AE02

Toimemehhanism

Osanimood on tugevatoimeline sfingosiin 1-fosfaadi (S1P) retseptori modulaator, mis seondub suure afiinsusega sfingosiin 1-fosfaadi retseptoritega 1 ja 5. Osanimoodil on minimaalne aktiivsus S1P , S1P ja S1P suhtes või see puudub. In vitro oli osanimoodil ja selle põhilistel aktiivsetel 3 4 metaboliitidel S1P ja S1P suhtes sarnane aktiivsus ja selektiivsus. Osanimoodi ravitoime mehhanism 1 5 MS-i ja haavandilise koliidi puhul on teadmata, kuid see võib hõlmata lümfotsüütide kesknärvisüsteemi ja soolde liikumise vähenemist. Osanimoodi poolt esilekutsutud lümfotsüütide vähenemine perifeerses vereringes mõjutab leukotsüütide alarühmi erinevalt, vähendades rohkem adaptiivse immuunvastuse tekkimises osalevaid rakke. Osanimood mõjutab minimaalselt loomuliku immuunvastuse tekkimises osalevaid rakke, mis aitavad kaasa immuunsuse kontrollile. Osanimood metaboliseerub inimorganismis laialdaselt ja moodustab mitmeid tsirkuleerivaid aktiivseid metaboliite, sealhulgas kahte põhilist metaboliiti (vt lõik 5.2). Inimestel moodustab ligikaudu 94% vereringes sisalduvatest toimeainetest osanimood (6%) ja selle kaks tähtsamat metaboliiti CC112273 (73%) ja CC1084037 (15%) (vt lõik 5.2). Farmakodünaamilised toimed

Perifeerse vere lümfotsüütide vähenemine Aktiivse kontrolliga MS-i ja platseebokontrolliga haavandilise koliidi kliinilistes uuringutes vähenes lümfotsüütide keskmine arv võrreldes ravieelsega 3 kuu möödumisel umbes 45% (ligikaudne keskmine vere lümfotsüütide arv 0,8 × 109/l) ja püsisid osanimoodiga ravimise ajal stabiilsed. Pärast 0,92 mg osanimoodi manustamise katkestamist taastus perifeerse vere lümfotsüütide arv normi piiridesse mediaanselt ligikaudu 30 päevaga, kusjuures 80% kuni 90% patsientidest saavutas normi kolme kuu jooksul (vt lõigud 4.4 ja 4.8). Rooja kalprotektiinisisalduse (FCP) vähenemine Haavandilise koliidiga patsientidel vähenes osanimoodiga ravimise tulemusena induktsiooniperioodil põletikumarkeri rooja kalprotektiini (FTP) sisaldus, mis püsis seejärel kogu säilitusravi jooksul.

Südame löögisagedus ja rütm Osanimood võib põhjustada südame löögisageduse pöörduvat aeglustumist annustamise alguses (vt lõigud 4.4 ja 4.8). See negatiivne kronotroopne toime on mehaaniliselt seotud G-valguga seotud sissepoole korrigeerivate kaaliumi (G-protein-coupled inwardly rectifying potassium, GIRK) kanalite aktiveerimisega S1P retseptori stimuleerimise kaudu osanimoodi ja selle aktiivsete metaboliitide poolt, mis põhjustab rakkude hüperpolarisatsiooni ja erutuse vähenemist, ning nende maksimaalne toime südame löögisagedusele avaldus 5 tunni jooksul pärast annustamist. Selle funktsionaalse antagonismi tõttu S1P retseptorite juures desensitiseerib osanimoodi annuse järkjärguline

suurendamine 0,23 mg-lt, millele järgneb 0,46 mg ja 0,92 mg, järk-järgult GIRK-kanaleid kuni säilitusannuse saavutamiseni. Pärast annuse suurendamise perioodi, kui osanimoodi manustamist jätkatakse, läheb südame löögisagedus ravieelsele tasemele. Potentsiaalne QT-intervalli pikendav toime Randomiseeritud, positiivse ja platseebokontrolliga põhjalikus QT uuringus, kus tervetel vabatahtlikel rakendati 14-päevast annuse tõstmise graafikut (0,23 mg 4 ööpäeva, 0,46 mg 3 ööpäeva, 0,92 mg 3 ööpäeva ja 1,84 mg 4 ööpäeva), ei täheldatud QTc pikenemist, nagu näitas 95% ühepoolse usaldusvahemiku (CI) ülemine piir, mis jäi alla 10 ms. Osanimoodi ja selle peamiste aktiivsete metaboliitide CC112273 ja CC1084037 kontsentratsiooni-QTc analüüs, kus kasutati ühe teise I faasi uuringu andmeid, jäi 95% CI mudel tuletatud QTc (platseebo ja ravieelse taseme suhtes korrigeeritud) suhtes alla 10 ms maksimumkontsentratsioonidel, mis saavutati osanimoodi annustega ≥ 0,92 mg üks kord ööpäevas.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Sclerosis multiplex Osanimoodi hinnati kahes randomiseeritud topeltpimedas topeltimiteeritud paralleelrühmade ja aktiivse kontrolliga III faasi kliinilises uuringus, mis olid sarnase ülesehituse ja tulemusnäitajatega, ägenemiste ja remissioonidega kulgeva sclerosis multiplex’iga (relapsing remitting MS, RRMS) patsientidel. Uuring 1 – SUNBEAM oli 1-aastane uuring, kus patsiendid said määratud ravi ka pärast 12. kuud, kuni kõik registreeritud patsiendid olid uuringu lõpetanud. Uuring 2 – RADIANCE oli 2-aastane uuring.

Osanimoodi annus oli 0,92 mg ja 0,46 mg suu kaudu üks kord ööpäevas, algannus 0,23 mg 1. kuni 4. päeval, mille järel annust suurendati kuni 0,46 mg 5. kuni 7. päeval ning seejärel jätkati määratud annusega 8. päeval ja edaspidi. IFN β-1a ehk aktiivse võrdlusravimi annus oli 30 µg intramuskulaarselt üks kord nädalas.

Mõlemad uuringud kaasasid aktiivse haigusega patsiente, keda määratleti patsientidena, kellel oli esinenud viimase aasta jooksul vähemalt üks ägenemine või üks ägenemine kahe viimase aasta jooksul ja tõendid vähemalt ühe gadoliiniumiga kontrasteeruva (GdE) kolde kohta viimase aasta jooksul ning kelle laiendatud puudestaatuse skaala (Expanded Disability Status Scale, EDSS) skoor oli vahemikus 0…5,0.

Neuroloogilised hindamised tehti enne ravi, iga kolme kuu järel ja arvatava ägenemise ajal. MRT-uuringud tehti enne ravi (uuringud 1 ja 2), 6. kuul (SUNBEAM), 1. aastal (uuringud 1 ja 2) ja 2. aastal (RADIANCE).

Nii SUNBEAMi kui ka RADIANCE’i esmane tulemusnäitaja oli ägenemiste sagedus aastas (annualised relapse rate, ARR) raviperioodil (vähemalt 12 kuu jooksul) (SUNBEAM) ja 24 kuu jooksul (RADIANCE). Peamised teisesed tulemusnäitajad olid 1) uute või suurenevate MRT T2 hüperintensiivsete kollete arv 12 ja 24 kuu jooksul, 2) MRT T1 GdE kollete arv 12. ja 24. kuul ning 3) aeg puude kinnitatud progresseerumiseni, mida määratleti kui vähemalt 1-punktiline ja 12 nädalat püsinud suurenemine ravieelse taseme EDSS-ist. Puude kinnitatud progresseerumist hinnati uuringute 1 ja 2 koondanalüüsis prospektiivselt. SUNBEAMis randomiseeriti 1346 patsienti, kes said osanimoodi 0,92 mg (n = 447), osanimoodi 0,46 mg (n = 451) või IFN β-1a IM-i (n = 448); 94% patsientidest, kes said osanimoodi 0,92 mg, 94% patsientidest, kes said osanimoodi 0,46 mg, ja 92% patsientidest, kes said IFN β-1a IM-i, osalesid uuringus lõpuni. RADIANCE’is randomiseeriti 1313 patsienti, kes said osanimoodi 0,92 mg (n = 433), osanimoodi 0,46 mg (n = 439) või IFN β-1a IM-i (n = 441); 90% patsientidest, kes said osanimoodi 0,92 mg, 85% patsientidest, kes said osanimoodi 0,46 mg, ja 85% patsientidest, kes said IFN β-1a IM-i, osalesid uuringus lõpuni. Kahte uuringusse registreeritud patsientide keskmine vanus oli 35,5 aastat (vahemik 18…55), 67% olid naised, keskmine aeg MS-i sümptomite avaldumisest oli 6,7 aastat. Ravieelse EDSS-i skoori mediaan oli 2,5; umbes üks kolmandik patsientidest olid saanud haigust modifitseerivat ravi (disease modifying therapy, DMT), peamiselt interferooni või

glatirameeratsetaati. Ravieelselt oli eelmise aasta ägenemiste keskmine arv 1,3 ja 45% patsientidest oli üks või mitu T1 Gd-kontrasteeruvat kollet (keskmine 1,7). SUNBEAM’i ja RADIANCE’i tulemusi näitab tabel 3. Osanimoodi tõhusus on näidatud 0,92 mg osanimoodi puhul ning tabelis 3 on esitatud uuringu tulemusnäitajate kohta oluline annuse efekt. 0,46 mg efektiivsust nii kindlalt ei tõestatud, sest selle annusega ei tõestatud olulist mõju uuringu RADIANCE esmasele tulemusnäitajale, võttes arvesse eelistatavat negatiivset binoomjaotust kasutava mudeli strateegiat.

Tabel 3. Peamised kliinilised ja MRT tulemusnäitajad RMS-i patsientidel uuringus 1 – SUNBEAM ja uuringus 2 – RADIANCE Tulemusnäitajad SUNBEAM RADIANCE Kliinilised tulemusnäitajad Ägenemiste sagedus aastas 0,181 0,350 0,172 0,276 (esmane tulemusnäitaja) Suhteline vähenemine Ägenemiste vaba osakaal** 78% 76% Kolme kuu kinnitatud puude progresseerumisega (CDP) osakaal†2 Riskitiheduste suhe (95% CI) Kuue kuu CDP-ga osakaal†2 Riskitiheduste suhe (95% CI) MRT tulemusnäitajad Uute või suurenevate T2 1,465 2,836 1,835 3,183 hüperintensiivsete kollete keskmine arv MRT uuringu kohta3 Suhteline vähenemine T1 Gd kontrasteeruvate 0,160 0,433 0,176 0,373 kollete keskmine arv4 Suhteline vähenemine * Keskmine kestus oli 13,6 kuud. ** Tulemusnäitajate nominaalne p-väärtus, mis ei sisaldu hierarhilises testis ja mida ei ole mitmesuse suhtes korrigeeritud. † Puude progresseerumine on määratud kui 1-punktiline suurenemine EDSS-is, kinnitatuna kolm või kuus kuud hiljem # 6 kuu kinnitatud puude progresseerumise järelanalüüsis, mis hõlmas avatud jätku-uuringu andmeid (3. uuring), oli riskitihenduste suhe (95% usaldusvahemik) 1,040 (0,730; 1,482).) 1 Logaritmiline astaktest 2 Uuringute 1 ja 2 prospektiivselt planeeritud koondanalüüs 3 1. uuringus 12 kuu jooksul ja 2. uuringus 24 kuu jooksul. 4 1. uuringus 12 kuu järel ja 2. uuringus 24 kuu järel. Uuringutes SUNBEAM ja RADIANCE andis ravi 0,92 mg osanimoodiga tulemuseks vähenemise keskmises protsentuaalses muutuses võrreldes ravieelse tasemega normaliseeritud ajumahus, võrreldes IFN β-1a IM-i raviga (vastavalt –0,41% versus –0,61%, ja –0,71% versus –0,94%, nominaalne p-väärtus mõlemas uuringus < 0,0001). Uuringusse kaasati haigust modifitseerivat ravi varem mitte saanud ja seda saanud patsiendid, kellel oli aktiivne haigus, mida määratleti kliiniliste näitajate ja piltuuringutega. Haiguse aktiivsuse erinevate ravieelsete tasemetega, sealhulgas aktiivse ja väga aktiivse haigusega patsiendipopulatsioonide järelanalüüsid näitasid, et osanimoodi efektiivsus kliiniliste ja piltuuringute tulemusnäitajate põhjal oli üldises populatsioonis ühtlane.

Pikaajalised andmed RRMS-iga patsiendid, kes läbisid uuringu SUNBEAM või RADIANCE, II faasi jätku-uuringu või I faasi farmakokineetika-/farmakodünaamikauuringu, võisid osaleda avatud jätku-uuringus (uuring 3 – DAYBREAK) ja said osanimoodi pikaajalise ohutuse ja efektiivsuse hindamiseks osanimoodi 0,92 mg üks kord ööpäevas. Kokku raviti uuringus DAYBREAK 0,92 mg osanimoodiga üks kord ööpäevas 2494 patsienti (736 patsienti tulid üle beetainterferoon-1a intramuskulaarselt annuselt 30 μg üks kord nädalas, 877 patsienti tulid üle osanimoodi annuselt 0,46 mg üks kord ööpäevas ja 881 patsienti jätkasid osanimoodi annusega 0,92 mg üks kord ööpäevas), ravi mediaankestus oli 68 kuud kuni maksimaalselt 81 kuud. Kohandatud ARR kõigi patsientide kohta kogu raviperioodi jooksul oli 0,098 (95% CI: 0,082; 0,117) ja 69,1%-l patsientidest ägenemist ei esinenud. Patsientidel, kes jätkasid uuringus DAYBREAK osanimoodi 0,92 mg annusega, oli ARR 0,090 (95% CI: 0,073; 0,111). Kinnitatud puude progresseerumine esines 6 kuu jooksul kokku 379 (15,2%) uuritaval. Haavandiline koliit Osanimoodi efektiivsust ja ohutust hinnati kahes mitmekeskuselises, randomiseeritud, topeltpimedas, platseebokontrolliga kliinilises uuringus [TRUENORTH-I (induktsiooniperiood) ja TRUENORTH-M (säilitusravi periood)] mõõduka kuni raske aktiivse haavandilise koliidiga täiskasvanud, alla 75 aasta vanustel patsientidel. Uuringus TRUENORTH-I osalenud patsiendid randomiseeriti suhtega 2:1 rühmadesse, kellele manustati kas 0,92 mg osanimoodi või platseebot. 10-nädalasele induktsiooniperioodile (TRUENORTH-I) järgnes 42-nädalane randomiseeritud, ärajätuga säilitusravi periood (TRUENORTH-M), raviperiood kokku oli 52 nädalat. Osanimoodi manustati haavandilise koliidi korral monoteraapiana (s.t kasutamata samaaegselt bioloogilisi ravimeid ja mittekortikosteroidseid immunosupressante). Haavandilise koliidiga patsientide kohta vanuses ≥ 65 aastat on kättesaadavad andmed piiratud.

Uuringus osalesid mõõduka kuni raske aktiivse haavandilise koliidiga patsiendid, mida määratleti algtasemel (0-nädal) Mayo skoorina 6 kuni 12, sealhulgas Mayo endoskoopia alamskoorina ≥ 2.

TRUENORTH-I (induktsioonuuring) Uuringus TRUENORTH-I randomiseeriti patsiendid saama kas 0,92 mg osanimoodi suukaudselt üks kord ööpäevas (n = 429) või platseebot (n = 216), alustades annuse tiitrimisega (vt lõik 4.2). Patsiendid kasutasid enne induktsiooniperioodi ja selle ajal samaaegselt stabiilses annuses aminosalitsülaate (nt mesalasiin 71%; sulfasalasiin 13%) ja/või suukaudseid kortikosteroide (33%).

30%-l patsientidest oli ebapiisav ravivastus, ravivastuse kadu või ei talutud tuumori nekroosi faktori (TNF) blokaatoreid. Neist eelnevalt bioloogilist ravi saavatest patsientidest 63% kasutas vähemalt kahte või enamat bioloogilist ravimit, sealhulgas TNF-i blokaatoreid; 36% ei saavutanud kunagi ravivastust ühelegi TNF-i blokaatorile; 65%-l kadus ravivastus TNF-i blokaatorile; 47% kasutas integriini retseptori blokaatorit (nt vedolizumab). 41%-l patsientidest ebaõnnestus ravi immunomoduleerivate ainetega ja/või ei talunud neid. Algtasemel oli patsientidel mediaanne Mayo skoor 9 ning 65%-l patsientidest oli see 9 või vähem ja 35%-l üle 9. Esmane tulemusnäitaja oli kliiniline remissioon 10. nädalaks ja põhilised teisesed tulemusnäitajad 10. nädalaks olid kliiniline ravivastus, endoskoopiline paranemine ja limaskesta paranemine.

Kliinilise remissiooni, kliinilise ravivastuse, endoskoopilise paranemise ja limaskesta paranemise saavutas 10. nädalaks oluliselt suurem osa osanimoodiga ravitud patsientidest võrreldes platseeboga, nagu näidatud tabelis 4.

Tabel 4. Uuringu TRUENORTH-I induktsiooniperioodil efektiivsuse tulemusnäitajatele vastavate patsientide osakaal (10. nädalal) Kliiniline remissioonb 79 18% 13 6% Varasema ravita TNF-i blokaatoriga Varasema raviga TNF-i blokaatoriga Kliiniline ravivastusc 205 48% 56 26% Varasema ravita TNF-i blokaatoriga Varasema raviga TNF-i blokaatoriga Endoskoopiline paranemined 117 27% 25 12% Varasema ravita TNF-i blokaatoriga Varasema raviga TNF-i blokaatoriga Limaskesta paraneminee 54 13% 8 4% Varasema ravita TNF-i blokaatoriga Varasema raviga TNF-i blokaatoriga CI (confidence interval) = usaldusvahemik; TNF (tumour necrosis factor) = tuumori nekroosi faktor. a Ravi erinevus (kohandatud stratifitseerimisteguritega, milleks on varasem ravi TNF-i blokaatoriga ja algtasemel kortikosteroidide kasutamine). b Kliinilist remissiooni määratletakse kui: rektaalse veritsemise skoor = 0, roojamissageduse skoor ≤ 1 (ja vähenemine ≥ 1 punkti algtaseme roojamissageduse skoorist) ja endoskoopia alamskoor ≤ 1 ilma hapruseta. c Kliinilist ravivastust määratletakse 9-punktilise Mayo skoori vähenemisena algtasemega võrreldes ≥ 2 punkti ja ≥ 35% ning rektaalse veritsemise skoori vähenemisena algtasemega võrreldes ≥ 1 või absoluutse rektaalse veritsemise skoorina ≤ 1 punkti. d Endoskoopilist paranemist määratletakse Mayo endoskoopilise skoorina ≤ 1 ilma hapruseta. e Limaskesta paranemist koos histoloogilise remissiooniga määratletakse Mayo endoskoopilise skoorina ≤ 1 punkti ilma hapruseta ja histoloogilise remissioonina (Geboesi skoor < 2,0, mis näitas neutrofiilide puudumist epiteeli krüptides või limaskesta päriskihis, eosinofiilide arvu mittesuurenemist, krüptide mittehävimist ning erosioonide, haavandite või granulatsioonkoe puudumist). f p < 0,0001. g p < 0,001. Rektaalse veritsemise ja roojamissageduse alamskoorid Rektaalse veritsemise ja roojamissageduse vähenemist täheldati juba 2. nädalal (s.t 1 nädal pärast nõutava 7-päevase annuse tiitrimise lõpetamist) osanimoodiga ravitud patsientidel. Nominaalselt saavutas sümptomaatilise remissiooni oluliselt suurem osa uuringus osalejatest, määratletakse kui rektaalse veritsemise skoor=0 ja roojamissageduse skoor ≤ 1 ja vähenemine ≥ 1 punkti algtaseme skoorist, kes kasutasid induktsiooniperioodil osanimoodi 0,92 mg, võrreldes platseeboga 5. nädalal (27% vs 15%) ja 10. nädalal (37,5% versus 18,5%). Patsientidel, kellel roojamissageduse skoor ja/või rektaalse veritsemise skoor vähenesid ravieelsega võrreldes vähemalt 1 punkti võrra, kuid kellel uuringus TRUENORTH-I 10. nädalaks kliinilist ravivastust ega kliinilist remissiooni ei saavutatud, oli sümptomaatilise remissiooni esinemissagedus suurem pärast veel 5 nädalat kestnud ravi osanimoodiga, 21% (26/126). Sümptomaatilise remissiooni esinemissagedus neil patsientidel suurenes jätkuvalt täiendava 46-nädalase ravi jooksul, 50% (41/82).

TRUENORTH-M (säilitusravi uuring) Patsientide randomiseerimiseks ravile säilitusravi uuringus (TRUENORTH-M) pidi patsient olema saanud 0,92 mg osanimoodi ja pidi olema saavutanud induktsiooniperioodi 10. nädalaks kliinilise ravivastuse. Patsient võis tulla uuringust TRUENORTH-I või avatult 0,92 mg osanimoodi saanud rühmast. Patsiendid randomiseeriti uuesti topeltpimedal meetodil (1:1) saama 42 nädala jooksul kas 0,92 mg osanimoodi (n = 230) või platseebot (n = 227). Uuringu kogukestus oli 52 nädalat, mis hõlmas nii induktsiooniperioodi kui ka säilitusravi perioodi. Efektiivsust hinnati 52. nädalal. Samaaegne ravi aminosalitsülaatidega pidi jääma 52. nädalani stabiilseks. Samaaegselt kortikosteroide kasutavad patsiendid pidid pärast säilitusravi perioodi algust oma annust järk-järgult vähendama. Uuringusse kaasamisel oli 35%-l patsientidest kliiniline remissioon, 29% patsientidest kasutas kortikosteroide ja 31% patsientidest oli varem ravitud TNF-i blokaatoritega.

Nagu tabelis 5 on näidatud, oli esmane tulemusnäitaja patsientide osakaal, kellel oli 52. nädalal kliiniline remissioon. Põhilised teisesed tulemusnäitajad 52. nädalal olid patsientide osakaalud, kellel oli saavutatud kliiniline ravivastus, endoskoopiline paranemine, 10. nädalal kliinilise remissiooni saavutanud patsientide alamrühma kliinilise remissiooni säilimine 52. nädalal, kortikosteroididevaba kliiniline remissioon, limaskesta paranemine ja püsiv kliiniline remissioon.

Tabel 5. Uuringu TRUENORTH-M säilitusravi perioodil efektiivsuse tulemusnäitajatele vastavate patsientide osakaal (52. nädalal) Kliiniline remissioonb 85 37% 42 19% Varasema ravita TNF-i blokaatoriga 63/154 41% 35/158 22% Varasema raviga TNF-i blokaatoriga 22/76 29% 7/69 10% Kliiniline ravivastusc 138 60% 93 41% Varasema ravita TNF-i blokaatoriga 96/154 62% 76/158 48% Varasema raviga TNF-i blokaatoriga 42/76 55% 17/69 25% Endoskoopiline paranemined 105 46% 60 26% Varasema ravita TNF-i blokaatoriga 77/154 50% 48/158 30% Varasema raviga TNF-i blokaatoriga 28/76 37% 12/69 17% Kliinilise remissiooni püsimine

52. nädalal patsientide alarühmal, kellel 41/79 52% 22/75 29%

oli remissioon 10. nädalale Varasema ravita TNF-i blokaatoriga 37/64 58% 19/58 33% Varasema raviga TNF-i blokaatoriga 4/15 27% 3/17 18% Kortikosteroididevaba kliiniline 15% remissioonf (7,8; 22,6)j Varasema ravita TNF-i blokaatoriga 55/154 36% 31/158 20% Varasema raviga TNF-i blokaatoriga 18/76 24% 7/69 10% Limaskesta paranemineg 68 30% 32 14% Varasema ravita TNF-i blokaatoriga 51/154 33% 28/158 18% Varasema raviga TNF-i blokaatoriga 17/76 22% 4/69 6%

Püsiv kliiniline remissioonh 41 18% 22 10% Varasema ravita TNF-i blokaatoriga 37/154 24% 19/158 12% Varasema raviga TNF-i blokaatoriga 4/76 5% 3/69 4% CI (confidence interval) = usaldusvahemik; TNF (tumor necrosis factor) = tuumori nekroosi faktor. a Ravi erinevus (kohandatud stratifitseerimisteguritega, milleks on kliiniline remissioon ja kortikosteroidide kasutamine 10. nädalal). b Kliinilist remissiooni määratletakse kui: rektaalse veritsemise skoor = 0 ja roojamissageduse skoor ≤ 1 punkt (ja vähenemine ≥ 1 punkti algtaseme roojamissageduse skoorist) ja endoskoopia alamskoor ≤ 1 ilma hapruseta. c Kliinilist ravivastust määratletakse 9-punktilise Mayo skoori vähenemisena algtasemega võrreldes ≥ 2 punkti ja ≥ 35% ning rektaalse veritsemise skoori vähenemisena algtasemega võrreldes ≥ 1 punkt või absoluutse rektaalse veritsemise skoorina ≤ 1 punkt. d Endoskoopilist paranemist määratletakse endoskoopilise skoorina ≤ 1 punkt ilma hapruseta. e Remissiooni püsimist määratletakse kliinilise remissioonina 52. nädalal patsientide alarühmal, kellel oli 10. nädalal kliiniline remissioon. f Kortikosteroididevaba remissiooni määratletakse kliinilise remissioonina 52. nädalal, kasutamata kortikosteroide ≥ 12 nädalat. g Limaskesta paranemist määratletakse Mayo endoskoopilise skoorina ≤ 1 ilma hapruseta ja histoloogilise remissioonina (Geboesi skoor < 2,0, mis näitas neutrofiilide puudumist epiteeli krüptides või limaskesta päriskihis, eosinofiilide arvu mittesuurenemist, krüptide mittehävimist ning erosioonide, haavandite või granulatsioonkoe puudumist). h Püsivat kliinilist remissiooni määratletakse kliinilise remissioonina 10. nädalal ja 52. nädalal kõigil uuringus osalejatel, kes alustasid säilitusravi perioodi. i p < 0,0001. j p < 0,001. k p = 0,0025. l p = 0,0030. Steroididevaba limaskesta paranemine ja steroididevaba (2 komponendiga) sümptomaatiline remissioon 52. nädalal saavutas oluliselt suurem osa 0,92 mg osanimoodiga pidevat ravi saanud patsientidest võrreldes uuesti platseeborühma randomiseeritud patsientidega kortikosteroididevaba (vähemalt 12 nädalat) sümptomaatilise remissiooni (42,2% osanimoodi rühmas versus 30,4% platseeborühmas) ja kortikosteroididevaba (vähemalt 12 nädalat) endoskoopilise paranemise (40,0% osanimoodi rühmas versus 23,3% platseeborühmas). Histoloogiline remissioon 10. ja 52. nädalal Histoloogilist remissiooni (määratletakse Geboesi indeksi skoorina < 2,0 punkti) hinnati uuringu TRUENORTH-I 10. nädalal ja uuringu TRUENORTH-M 52. nädalal. 10. nädalal saavutas histoloogilise remissiooni oluliselt suurem osa 0,92 mg osanimoodiga ravitud patsientidest (18%) võrreldes platseeboga ravitud patsientidega (7%). 52. nädalal täheldati selle toime püsimist oluliselt suuremal osal 0,92 mg osanimoodiga ravitud histoloogilise remissiooniga patsientidest (34%) võrreldes platseeboga ravitud patsientidega (16%). Pikaajalised andmed Patsiendid, kes ei saavutanud induktsiooniperioodi lõpuks kliinilist ravivastust, kaotasid säilitusravi perioodil ravivastuse või lõpetasid uuringu TRUENORTH, vastasid avatud jätku-uuringusse kaasamise tingimustele ja said raviks 1 mg osanimoodi üks kord ööpäevas, et hinnata osanimoodi pikaajalist ohutust ja efektiivsust. Kokku kaasati avatud jätku-uuringusse 878 patsienti, kellest 877 said ravi ning 284 (32,3%) läbisid avatud jätku-uuringu ravi täismahus (238. nädal), ravi mediaankestus oli 35 kuud kuni maksimaalselt 89 kuud. Avatud jätku-uuringusse kaasamisel ravivastusega patsientidel püsisid 46. nädalal täheldatud kliinilised tulemusnäitajad üldjuhul 238. nädalani. Vastavad visiidid läbinud patsientidest saavutas 73% 46. nädalal kliinilise remissiooni ning 67%-l püsis see ka 238. nädalal, 96% saavutas kliinilise ravivastuse 46. nädalal ja 93%-l püsis see ka 238. nädalal. Histoloogilise remissiooni ja limaskesta paranemise näitajad suurenesid järk- järgult, olles 46. nädalal vastavalt 41% ja 34% ning suurenedes 238. nädalaks vastavalt 66% ja 57%-ni. Selles jätku-uuringus haavandilise koliidiga patsientidel uusi ohutusprobleeme ei tuvastatud.

Lapsed Euroopa Ravimiamet on peatanud kohustuse esitada osanimoodiga läbi viidud uuringute tulemused MS-iga ja haavandilise koliidiga laste ühe või mitme alarühma kohta (teave lastel kasutamise kohta vt lõik 4.2).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Osanimood metaboliseerub inimese organismis laialdaselt ja moodustab mitmeid tsirkuleerivaid aktiivseid metaboliite, sh kaks tähtsamat aktiivset metaboliiti CC112273 ja CC1084037, millel on sarnane aktiivsus ja selektiivsus S1P ja S1P lähteühendi suhtes. Osanimoodi, CC112273 ja CC1084037 maksimaalne plasmakontsentratsioon (C ) ja kontsentratsioonikõvera alune pindala (AUC) kasvasid osanimoodi 0,46 mg kuni 0,92 mg annusevahemikus proportsionaalselt (0,5- kuni ühekordne soovitatud annus). Pärast korduvannustamist moodustavad umbes 94% toimeainetest vereringes kokku osanimood (6%), CC112273 (73%) ja CC1084037 (15%). RRMS-i puhul oli 0,92 mg üks kord ööpäevas suukaudse annuse puhul geomeetriline keskmine [variatsioonikoefitsient (CV%)] C ja AUC tasakaaluseisundis vastavalt 231,6 pg/ml (37,2%) ja 4223 pg*h/ml (37,7%) max 0-24h osanimoodi puhul ning 6378 pg/ml (48,4%) ja 132 861 pg*h/ml (45,6%) CC112273 puhul. CC1084037 puhul on C ja AUC ligikaudu 20% CC112273 omadest. CC112273 mõjutavad tegurid rakenduvad ka CC1084037-le, sest need on vastastikku teisenduvad metaboliidid. Populatsiooni farmakokineetika analüüs näitas, et retsidiveerunud sclerosis multiplex’i või haavandilise koliidiga patsientidel ei olnud neis farmakokineetika parameetrites olulisi erinevusi. Imendumine Osanimoodi t on umbes 6…8 tundi. CC112273 t on umbes 10 tundi. max max Osanimoodi manustamine koos suure rasva- ja kalorisisaldusega toiduga ei mõjutanud osanimoodi ekspositsiooni (C ja AUC). Seega võib osanimoodi võtta koos toiduga või ilma. max Jaotumine Osanimoodi keskmine (CV%) näiline jaotusruumala (Vz/F) oli 5590 l (27%), osutades laialdasele jaotumisele kudedes. Osanimoodi seonduvus inimese plasmavalkudega on umbes 98,2%. CC112273 ja CC1084037 seonduvus inimese plasmavalkudega on vastavalt umbes 99,8% ja 99,3%. Biotransformatsioon Osanimood metaboliseerub laialdaselt mööda mitut biotransformatsiooni teed, sh aldehüüdi dehüdrogenaas ja alkoholi dehüdrogenaas (ALDH/ADH), tsütokroom P450 (CYP) isovormid 3A4 ja 1A1 ning soole mikrofloora, ja üldises metabolismis ei domineeri ükski kindel ensüümisüsteem. Pärast korduvat annustamist ületavad kahe põhilise aktiivse metaboliidi, CC112273 ja CC1084037, AUC-d vastavalt 13-kordselt ja 2,5-kordselt osanimoodi AUC-d. In vitro uuringud näitasid, et MAO-B aitab moodustada CC112273 (vahendatuna vähe tähtsa aktiivse metaboliidi RP101075 poolt), aga CC112273 metabolismi on hõlmatud CYP2C8 ja oksüdoreduktaasid. CC1084037 moodustub otse CC112273-st ja sellest omakorda pöördmetabolismi teel CC112273. Nende kahe aktiivse metaboliidi vastastikust teisendust vahendavad karbonüülreduktaasid (carbonyl reductases, CBR), aldo-ketoreduktaas (AKR) 1C1/1C2 ja/või 3β- ja 11β-hüdroksüsteroid-dehüdrogenaas (HSD). Eritumine

Osanimoodi keskmine (CV%) näiline suukaudne kliirens oli umbes 192 l/h (37%). Osanimoodi keskmine (CV%) plasma poolväärtussaeg (t ) oli umbes 21 tundi (15%). Osanimoodi tasakaaluseisund saavutati 7 päevaga, hinnanguline akumulatsioonimäär pärast korduvad suukaudset 0,92 mg üks kord ööpäevas manustamist oli umbes 2.

CC112273 mudelipõhine keskmine (CV%) efektiivne poolväärtusaeg (t ) oli RMS-i patsientidel umbes 11 päeva (104%) ja keskmine (CV%) aeg tasakaaluseisundini umbes 45 päeva (45%) ja akumulatsioonimäär umbes 16 (101%), mis näitas CC112273 domineerimist osanimoodi suhtes. CC112273 ja selle otsese vastastikku teiseneva metaboliidi CC1084037 plasmatasemed vähenesid paralleelselt terminaalses faasis, andes mõlema metaboliidi puhul sarnaseid t tulemusi. CC1084037 tasakaaluseisundi saavutamine ja akumulatsioonimäär kehtivad eeldatavalt ka CC112273 puhul. Pärast üht suukaudset 0,92 mg [14C]-osanimoodi annust väljutati umbes 26% ja 37% radioaktiivsusest vastavalt uriini ja väljaheitega, peamiselt inaktiivsete metaboliitidena. Osanimoodi, CC112273 ja CC1084037 kontsentratsioonid uriinis olid väga väikesed, näidates, et neerukliirens ei ole osanimoodi, CC112273 ja CC1084037 oluline väljutustee. Patsientide erirühmade farmakokineetika Neerukahjustus Spetsiaalses neerukahjustuse uuringus olid osanimoodi ja CC112273 ekspositsioonid (AUC ) pärast ühekordset suukaudset 0,23 mg osanimoodi annust lõppfaasis neeruhaigusega patsientidel (n = 8) vastavalt umbes 27% ja 23% kõrgemad kui normaalse neerufunktsiooniga patsientidel (n = 8). Selle uuringu järgi ei avaldanud neerukahjustus osanimoodi või CC112273 farmakokineetikale kliiniliselt olulist mõju. Neerukahjustusega patsientidel ei ole vaja annust korrigeerida. Maksakahjustus Ühekordse annuse ja korduvate annustega uuringutes kroonilise maksahaigusega patsientidel kerge või mõõduka raskusega krooniline maksakahjustus (Childi-Pugh’ klass A või B) osanimoodi ega selle peamise metaboliidi CC112273 farmakokineetikat annustamise 1. 5. või 8. päeval ei mõjutanud. Pärast annuse eskaleerimist suurenes teises uuringus 0,92 mg osanimoodi manustamise tulemusena CC112273 ja CC1084037 keskmine seondumata AUC (mõõdetuna kuni 64 päeva pärast annust) kerge või mõõduka raskusega kroonilise maksakahjustusega uuringus osalejatel võrreldes kontrollrühma kuuluvate tervete uuringus osalejatega 99,64% kuni 129,74%. Kerge või mõõduka raskusega kroonilise maksakahjustusega (Childi-Pugh’ klass A või B) patsientidel on soovitatav kasutada 7-päevast annuse eskaleerimise raviskeemi ja võtta seejärel 0,92 mg üks kord üle päeva (vt lõik 4.2). Osanimoodi farmakokineetikat ei ole hinnatud tõsise maksakahjustusega patsientidel. Tõsise maksakahjustusega (Childi-Pugh’ klass C) patsientidel on kasutamine vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

Eakad Populatsiooni farmakokineetika analüüsi kohaselt oli CC112273 kontsentratsioon üle 65 aasta vanustel patsientidel stabiilses olekus (AUC) ligikaudu 3...4% suurem kui 45...65 aasta vanustel patsientidel ning 27% suurem kui alla 45 aasta vanustel täiskasvanud patsientidel. Eakatel patsientidel ei ole farmakokineetikas olulisi erinevusi. Lapsed

Osanimoodi manustamise kohta lastele või noorukitele (< 18 aastat) andmed puuduvad.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Korduvtoksilisuse uuringutes hiirtel (kuni 4 nädalat), rottidel (kuni 26 nädalat) ja ahvidel (kuni 39 nädalat) mõjutas osanimood märgatavalt lümfisüsteemi (lümfopeenia, lümfikoe atroofia ja vähenenud antikehareaktsioon) ja suurendas kopsude kaalu ja mononukleaarse alveolaarinfiltraadi esinemissagedust, mis on kooskõlas selle esmase aktiivsusega SIP retseptorite juures (vt lõik 5.1). Korduvtoksilisuse uuringutes olid täheldatud kõrvaltoimeteta tasemel ebaproportsionaalsete põhiliste aktiivsete ja püsivate inimese metaboliitide CC112273 ja CC1084037 (vt lõik 5.2) ja isegi kõigi inimesele mõjuvate toimeainete (osanimood koos mainitud metaboliitidega) süsteemsed kontsentratsioonid madalamad, kui on eeldatav patsientidel maksimaalse inimesel kasutatava annusega 0,92 mg osanimoodi.

Genotoksilisus ja kantserogeensus Osanimoodil ja selle põhilistel inimesel aktiivsetel metaboliitidel potentsiaalset in vitro ega in vivo genotoksilisust ei esinenud.

Osanimoodi hinnati kantserogeensuse suhtes kuuekuulise Tg.rasH2 bioanalüüsiga hiirtel ja kaheaastase bioanalüüsiga rottidel. Kaheaastases rottide bioanalüüsis ühegi osanimoodi annuse juures raviga seotud kasvajaid ei esinenud. Ent metaboliidi ekspositsioon kõige suurema testitud annuse juures oli CC112273 puhul 62% inimeste ekspositsioonist osanimoodi 0,92 mg maksimaalse kliinilise annuse juures ja CC1084037 puhul 18% inimeste ekspositsioonist.

Kuuekuulises Tg.rasH2 hiirtega tehtud uuringus suurenes hemangiosarkoomide esinemissagedus statistiliselt oluliselt ja annusest sõltuvalt. Hemangiosarkoomi esinemissagedus oli statistiliselt oluliselt suurem väikese annuse korral (8 mg/kg ööpäevas) isasloomadel ning nii isas- kui ka emasloomadel keskmise ja suure annusetaseme korral (25 mg/kg ööpäevas ja 80 mg/kg ööpäevas) võrreldes samaaegsete kontrollrühmadega. Kontrastina rottidele ja inimestele tuleneb hiire S1P retseptori agonismist püsiv platsentaalse kasvufaktori 2 (placental growth factor 2, PLGF2) tootmine ja sellest lähtudes püsiv vaskulaarsete endoteelirakkude mitoos, mis võib põhjustada S1P agonistide puhul esinevaid liigispetsiifilisi hemangiosarkoome. Seega võivad hiirtel esinevad S1P retseptori agonismiga seotud hemangiosarkoomid olla liigispetsiifilised ning mitte prognoosida riski inimestel. Ühegi teise Tg.rasH2 hiirtega tehtud uuringu annuse juures ravist sõltuvaid kasvajaid ei tekkinud. Kahe põhilise ebaproportsionaalse inimesel aktiivse metaboliidi kontsentratsioon Tg.rasH2 hiirtel kõige väiksema testitud annuse juures oli CC112273 puhul 2,95 korda ja CC1084037 puhul 1,4 korda üle inimeste ekspositsiooni maksimaalse kliinilise annuse 0,92 mg osanimoodi korral. Reproduktsioonitoksilisus Osanimood ei mõjutanud meeste ja naiste fertiilsust kuni kõigi toimeainete (osanimood koos metaboliitidega CC112273 ja CC1084037) ligikaudu 150-kordse süsteemse kontsentratsioonini maksimaalse inimesel kasutatava annuse 0,92 mg osanimoodi korral.

Emaslooma ravi osanimoodiga kahjustas embrüo ja loote arengut, ohutuspiirid olid väikesed (rottidel) või puudusid (küülikutel), lähtudes süsteemsete kontsentratsioonide võrdlusest kogu toimeainete kontsentratsiooniga, põhjustades embrüote letaalsust ja teratogeensust (generaliseerunud turse/anasarka ja munandite väärasendid rottidel, sabalülide väärarendid ja suurte veresoonte arenguhäired küülikutel). Veresoonte leiud rottidel ja küülikutel on kooskõlas S1P eeldatava farmakoloogiaga. Pre- ja postnataalset arengut osanimoodi manustamine kogu toimeainete kuni 5,6-kordse süsteemse kontsentratsioonini maksimaalse inimesel kasutatava annuse 0,92 mg osanimoodi korral ei mõjutanud. Osanimood ja selle metaboliidid esinesid rottide piimas.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Kapsli sisu

Mikrokristalliline tselluloos Kolloidne veevaba ränidioksiid Naatriumkroskarmelloos Magneesiumstearaat

Kapsli kest

Zeposia 0,23 mg ja 0,46 mg Želatiin Titaandioksiid (E171) Kollane raudoksiid (E172) Must raudoksiid (E172) Punane raudoksiid (E172) Zeposia 0,92 mg Želatiin Titaandioksiid (E171) Kollane raudoksiid (E172) Punane raudoksiid (E172)

Trükivärv

Šellak (E904) Must raudoksiid (E172) Propüleenglükool (E1520) Kontsentreeritud ammoniaagilahus (E527) Kaaliumhüdroksiid (E525)

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida temperatuuril kuni 25 °C.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Polüvinüülkloriid (PVC) / polüklorotrifluoroetüleen (PCTFE) / alumiiniumblister.

Stardipakend: Zeposia 0,23 mg ja 0,46 mg Pakendis on 7 kõvakapslit (4 × 0,23 mg, 3 × 0,46 mg).

Säilitusravi pakend: Zeposia 0,92 mg

Pakendis on 28 või 98 kõvakapslit.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG Plaza 254 Blanchardstown Corporate Park 2 Dublin 15, D15 T867 Iirimaa

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

Stardipakend – Zeposia 0,23 mg/ 0,46 mg kõvakapslid

EU/1/20/1442/001 (pakendi suurus 7 kõvakapslit)

Säilitusravi pakend – Zeposia 0,92 mg kõvakapslid

EU/1/20/1442/002 (pakendi suurus 28 kõvakapslit) EU/1/20/1442/003 (pakendi suurus 98 kõvakapslit)

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 20. mai 2020 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 24. märts 2025

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: https://www.ema.europa.eu.

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV TOOTJA

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV TOOTJA

Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava(te) tootja(te) nimi ja aadress Celgene Distribution B.V. Orteliuslaan 1000 3528 BD Utrecht Holland

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

Piiratud tingimustel väljastatav retseptiravim (vt I lisa: Ravimi omaduste kokkuvõte, lõik 4.2).

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

• Perioodilised ohutusaruanded

Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi 2001/83/EÜ artikli 107c punkti 7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis.

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

• Riskijuhtimiskava

Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa taotluse moodulis 1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele.

Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada:

• Euroopa Ravimiameti nõudel;
• kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt mõjutada riski/kasu suhet, või kui saavutatakse oluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk.

• Riski minimeerimise lisameetmed

Enne Zeposia (osanimood) turuletoomist igas liikmesriigis peab müügiloa hoidja riigi pädeva ametiasutusega kokku leppima teavitusprogrammi sisu ja vormi, sealhulgas teavituskanalid, levitamisviisid ja programmi muud aspektid.

Müügiloa hoidja tagab igas liikmesriigis, kus osanimood turule tuuakse, kõigi tervishoiutöötajate, kes kavatsevad osanimoodi välja kirjutada, varustamise tervishoiutöötaja teabepaketiga, mis sisaldab järgmist:

• teave selle kohta, kuidas leida uusimat ravimi omaduste kokkuvõtet;
• tervishoiutöötaja kontroll-leht;
• juhend patsiendile/hooldajale;
• patsiendikaart.

Tervishoiutöötaja kontroll-leht

Tervishoiutöötaja kontroll-leht peab sisaldama järgmisi põhisõnumeid:

• Annuse eskaleerimine ravi alustamisel Ravi tuleb alustada 0,23 mg-ga üks kord ööpäevas 1. kuni 4. päeval, seejärel suurendada o annus 0,46 mg-ni üks kord ööpäevas 5. kuni 7. päeval. Pärast annuse eskaleerimist 7 päeva jooksul on üks kord ööpäevas manustatav annus alates 8. päevast 0,92 mg. Kerge või mõõduka raskusega kroonilise maksakahjustusega (Childi-Pugh’ klass A o või B) patsientidel on soovitatav kasutada 7-päevast annuse eskaleerimise raviskeemi ja võtta seejärel 0,92 mg üks kord üle päeva.
• Ravi uuesti alustamine pärast ravi katkestamist Sama eespool tabelis kirjeldatud annuse eskaleerimise raviskeemi on soovitatav kasutada o ka ravi katkestamisel: esimese 14 ravipäeva jooksul ravi katkestamisel 1 päevaks või kauemaks; o 15. kuni 28. ravipäeva vahemikus rohkem kui 7 päevaks järjest; o pärast 28. ravipäeva rohkem kui 14 päevaks järjest. o
• Kui ravi katkestatakse eeltoodust lühemaks ajaks, tuleb ravi jätkata järgmise annusega, nagu ette nähtud.
• Nõuded jälgimisele ravi alustamisel: Enne esimest annust Enne osanimoodi esimest annust tuleb teha ravieelne elektrokardiogramm (EKG). o Võtta arvesse maksafunktsiooni analüüside (transaminaaside aktiivsus ja bilirubiini o sisaldus) viimaseid tulemusi (viimase 6 kuu jooksul). Võtta arvesse vererakkude arvu, sealhulgas lümfotsüütide arvu täieliku analüüsi o viimaseid tulemusi (viimase 6 kuu jooksul või pärast varasema ravi lõpetamist). Suunata melliitdiabeedi või uveiidiga või varem põetud võrkkestahaigusega patsiendid o enne ravi alustamist osanimoodi’ga oftalmoloogilisele hindamisele. Enne ravi alustamist osanimoodiga rasestumisvõimelistel naistel peab neil olema o kinnitatud negatiivne rasedustest. Esimese annuse korral jälgimist vajavatel patsientidel kuni 6 tundi pärast esimest annust Olemasoleva südamehaigusega patsientidel (südame löögisagedus puhkeolekus o < 55 lööki minutis, teise astme [Mobitzi järgi I tüüpi] atrioventrikulaarne blokaad või esinenud müokardiinfarkt või südamepuudulikkus): jälgida patsienti 6 tunni jooksul pärast osanimoodi esimest annust sümptomaatilise o bradükardia tunnuste ja sümptomite suhtes, mõõtes iga tunni aja järel pulssi ja vererõhku; teha enne 6-tunnilist jälgimisperioodi ja selle lõpus EKG. o Järgmistel juhtudel võidakse vajada pikemaajalist jälgimist, kui 6 tunni möödumisel o annusest on: südame löögisagedus vähem kui 45 lööki minutis; o madalaim südame löögisageduse annusejärgne väärtus, mis näitab, et südame o löögisageduse maksimaalne langus ei pruugi olla veel toimunud; EKG-s tõend uue teise või kõrgema astme atrioventrikulaarse blokaadi tekkimisest o manustamisest 6 tunni möödumisel; QTc-intervall ≥ 500 msek. o

Neil juhtudel tuleb alustada sobivat toetavat ravi ja jätkata jälgimist kuni sümptomite/leidude kadumiseni. Kui on vaja meditsiinilist sekkumist, tuleb jälgimist jätkata järgmise päevani ning korrata pärast osanimoodi teist annust 6-tunnilist jälgimisperioodi.

• Ravi alustamisel osanimoodiga patsientidel, kellel on: varasem südameseiskus, tserebrovaskulaarne haigus, raviga kontrollimata hüpertensioon o või tõsine ravimata uneapnoe, korduvad varasemad minestamised või sümptomaatiline bradükardia; varasem oluline QT-intervalli pikenemine (QTc üle 500 ms) või muud QT pikenemisega o seotud riskid, ja patsiendid, kes saavad muid ravimeid peale beetablokaatorite ja kaltsiumikanali blokaatorite, mis võivad bradükardiat võimendada; Ia klassi (nt kinidiin, disopüramiid) või III klassi (nt amiodaroon, sotalool) o arütmiaravimite samaaegne kasutamine; Enne ravi alustamist osanimoodiga tuleb konsulteerida kardioloogiga, et määrata kindlaks, kas ravi alustamine osanimoodiga on ohutu, ning määrata kõige sobivam jälgimisstrateegia.
• Ravi alustamisel osanimoodiga patsientidel, kes kasutavad teadaolevalt südame löögisagedust vähendavaid ravimeid, tuleb olla ettevaatlik.
• Osanimood on vastunäidustatud patsientidele, kellel on: immuunpuudulikkus, mis suurendab vastuvõtlikkust süsteemsetele oportunistlikele o infektsioonidele; tõsised aktiivsed infektsioonid, aktiivsed kroonilised infektsioonid, nagu hepatiit ja, o tuberkuloos; aktiivsed pahaloomulised kasvajad; o tõsine maksakahjustus (Childi-Pugh’ klass C); o müokardiinfarkt, ebastabiilne stenokardia, insult, transitoorne isheemiline atakk, o haiglaravi vajav dekompenseeritud südamepuudulikkus või New Yorgi Südameassotsiatsiooni (NYHA) järgi III/IV klassi südamepuudulikkus viimase 6 kuu jooksul; varasem või praegune teise astme II tüüpi atrioventrikulaarne blokaad või kolmanda o astme atrioventrikulaarne blokaad või siinussõlme nõrkuse sündroom, välja arvatud, kui patsiendil on toimiv südamerütmur; raseduse ajal ja rasestumisvõimelistel naistel, kes ei kasuta efektiivseid o rasestumisvastaseid vahendeid; ülitundlikkus toimeaine või mis tahes abiaine suhtes. o
• Osanimood vähendab perifeerse vere lümfotsüütide arvu. Kõigil patsientidel tuleb kontrollida enne ravi alustamist (6 kuu jooksul või pärast varasema ravi katkestamist) täielikku vererakkude arvu (CBC) ja seda ravi ajal osanimoodiga perioodiliselt jälgida. Ravi tuleb katkestada, kui leiab kinnitust lümfotsüütide arv < 0,2 x 109/l, ning ravi uuesti alustamist osanimoodiga võib kaaluda, kui see ulatub tasemeni > 0,5 x 109/l.
• Osanimoodil on immunosupressiivne toime, mis tekitab patsientidel eelsoodumuse infektsioonide, sealhulgas oportunistlike infektsioonide tekkimisele ja võib suurendada pahaloomuliste kasvajate, sealhulgas nahakasvajate tekkimise riski. Patsiente tuleb hoolikalt jälgida, eriti samaaegsete seisundite või teadaolevate riskitegurite korral, nagu varasem immunosupressiivne ravi. Selle riski kahtluse korral tuleb konkreetsest juhust lähtudes kaaluda ravi lõpetamist. Ravi alustamine raske aktiivse infektsiooniga patsientidel tuleb edasi lükata kuni o infektsiooni kadumiseni. Tõsiste infektsioonide ajaks tuleb kaaluda ravi katkestamist. Kasvajavastast, immunomoduleerivat või mittekortikosteroididega immunosupressiivset ravi ei tohi manustada aditiivse toime tõttu immuunsüsteemile. Soovitatav on jälgida patsienti basaalrakulise kartsinoomi ja teiste nahakasvajate o tekkimise suhtes. Patsienti tuleb hoiatada ilma kaitsevahenditeta päikese käes viibimise eest. Patsiendid ei tohi saada samaaegset valgusravi UV-B-kiirgusega ega PUVA-valguskeemiaravi.
• Patsientidele tuleb anda juhis teavitada ravi määrajat kohe kõigist infektsioonide tunnustest ja sümptomitest ravi ajal osanimoodiga ja kuni 3 kuu jooksul pärast ravi lõpetamist. Kui patsiendil tekib ravi ajal osanimoodiga või 3 kuu jooksul pärast ravi lõpetamist o infektsiooni sümptomeid, tuleb talle kohe teha diagnostiline hindamine. Ravi määrajad peavad jälgima patsiente PML-ile viitavate kliiniliste sümptomite, o sealhulgas ootamatute neuroloogiliste või psühhiaatriliste sümptomite, või MRT leidude suhtes. PML-i kahtluse korral tuleb teha täielik füüsiline ja neuroloogiline läbivaatus (sealhulgas võimaluse korral MRT) ja tuleb ravi osanimoodiga katkestada kuni PML-i

välistamiseni. Kui PML leiab kinnitust, tuleb ravi osanimoodiga lõpetada. S1P retseptori modulaatoritega ravitud MS-iga patsientidel, kellel tekkis PML ja kes seejärel katkestasid ravi, on teatatud põletikulisest immuunrekonstitutsiooni sündroomist (immune reconstitution inflammatory syndrome, IRIS). IRIS tekkis PML-iga patsientidel tavaliselt nädalate kuni kuude jooksul pärast S1P retseptori modulaatori kasutamise lõpetamist. Patsiente tuleb jälgida IRIS-i tekke suhtes ja ravida sellega seotud põletikku asjakohaselt. Nõrgestatud elusvaktsiinide kasutamist tuleb vältida ravi ajal osanimoodiga ja 3 kuu o jooksul pärast ravi. Kontrollige patsientidel, kellel puudub tervishoiutöötaja kinnitus tuulerõugete läbipõdemise või tuulerõugete täieliku vaktsineerimiskuuri saamise kohta, tuulerõugete viiruse (VZV) antikehade olemasolu. Kui analüüs on negatiivne, on soovitatav teha vähemalt 1 kuu enne ravi alustamist osanimoodiga VZV-vastane vaktsineerimine.

• Osanimood on vastunäidustatud raseduse ajal ja rasestumisvõimelistele naistele, kes ei kasuta efektiivseid rasestumisvastaseid vahendeid. Enne ravi alustamist rasestumisvõimelistel naistel peab neil olema kinnitatud negatiivne o rasedustest. Seda tuleb sobivate intervallidega korrata. Rasestumisvõimelisi naisi tuleb teavitada enne ravi alustamist osanimoodiga sellega o seotud riskidest lootele, seda hõlbustab spetsiaalne patsiendi meeldetuletuskaart raseduse kohta. Rasestumisvõimelised naised peavad kasutama ravi ajal osanimoodiga ja vähemalt 3 kuu o jooksul pärast ravi lõpetamist osanimoodiga, efektiivseid rasestumisvastaseid vahendeid. Osanimoodi kasutamine tuleb lõpetada 3 kuud enne raseduse planeerimist. o Ravi ajal ei tohi naine rasestuda. Ravi ajal rasestumisel tuleb ravi osanimoodiga lõpetada. o Patsienti tuleb meditsiiniliselt nõustada osanimoodiga ravimisega seotud kahjulike toimete riskist lootele ning teha ultraheli-uuringud. Kui ravi osanimoodiga lõpetatakse raseduse või raseduse planeerimise tõttu, võib haiguse o aktiivsus tagasi tulla.
• Ravi ajal osanimoodiga tuleb 1., 3., 6., 9. ja 12. kuul ja seejärel perioodiliselt kontrollida maksafunktsiooni (transaminaaside aktiivsust ja bilirubiini sisaldust).
• Ravi ajal osanimoodiga tuleb regulaarselt jälgida vererõhku.
• Patsiente, kellel on maakuli turse nähtavad sümptomid, tuleb kontrollida ja diagnoosi kinnitamisel tuleb ravi osanimoodiga katkestada. Diabeedi, uveiidi või varem esinenud võrkkestahaigusega patsientidele tuleb teha enne ravi alustamist oftalmoloogiline hindamine ja järelhindamisi ravi ajal.
• Ravi määraja peab väljastama patsientidele/hooldajatele patsiendi/hooldaja juhendi ja spetsiaalse patsiendikaardi.

Patsiendi/hooldaja juhend Patsiendi/hooldaja juhend peab sisaldama järgmisi põhisõnumeid:

• mis on osanimood ja kuidas see toimib;
• mis on sclerosis multiplex;
• mis on haavandiline koliit;
• enne ravi alustamist peab patsient pakendi infolehe hoolikalt läbi lugema ja selle alles hoidma, et seda ravi ajal vajaduse korral uuesti lugeda;
• kõrvaltoimetest teatamise tähtsus;
• patsientidele tuleb teha enne osanimoodi esimese annuse saamist ravieelne EKG;
• osanimoodi ei tohi kasutada, kui teil on olnud viimase 6 kuu jooksul südameinfarkt, stenokardia, insult või miniinsult (transitoorne isheemiline atakk) või teatavat tüüpi raske südamepuudulikkus või kui teil on teatavat tüüpi ebaregulaarne või ebanormaalne südametegevus (arütmia) – teie arst kontrollib enne ravi alustamist teie südant. Südame löögisagedust aeglustavate ravimite samaaegsel kasutamisel tuleb olla ettevaatlik. Seetõttu peavad patsiendid ütlema kõigile arstidele, kellega nad konsulteerivad, et neid ravitakse osanimoodiga;
• teatavate südamehaigustega patsientidel tuleb 6 tunni jooksul või kauem pärast osanimoodi esimese annuse saamist jälgida südame löögisagedust, sealhulgas kontrollida iga tunni aja järel pulssi ja vererõhku. Neile patsientidele tuleb teha enne ja pärast 6 tunni möödumist ka EKG;

• patsiendid peavad kohe teavitama pärast osanimoodi esimest annust tekkinud aeglasele südametegevusele viitavatest sümptomitest (nagu pearinglus, keerlemistunne, iiveldus või südamepekslemine);
• patsiendid peavad teavitama oma ravi määrajat ravi katkestamisest, sest sel juhul võib olla vajalik korrata algset annuse suurendamise raviskeemi olenevalt katkestuse kestusest ja osanimoodiga ravi alustamisest möödunud ajast;
• patsiendid peavad oma arstile teatama kõikidest ootamatutest neuroloogilistest ja/või psühhiaatrilistest sümptomitest/tunnustest (näiteks äkki tekkinud raske peavalu, segasus, krambihood, progresseeruv nõrkus, kohmakus ja nägemisvõime muutused) või neuroloogilise seisundi kiirest halvenemisest;
• kui patsient arvab, et MS süveneb, või märkab ravi ajal Zeposia’ga või pärast seda uusi sümptomeid, näiteks muutusi meeleolus või käitumises, tekkinud või süvenevat nõrkust ühel kehapoolel, nägemise muutusi, segasust, mäluhäireid või kõne- ja suhtlemisraskusi. Need võivad olla PML-i või põletikulise reaktsiooni (tuntud kui põletikuline immuunrekonstitutsiooni sündroom ehk IRIS) sümptomid, mis võivad tekkida PML-iga patsientidel pärast ravi lõpetamist Zeposia’ga, kui see organismist eritub;
• patsientidele on soovitatav teha 1 kuu enne ravi alustamist osanimoodiga vaktsineerimine viiruse Varicella zoster (tuulerõugete) vastu, kui patsiendil puudub selle viiruse vastane kaitse ja ta soovib end selle viiruse vastu kaitsta;
• infektsiooni tunnused ja sümptomid, millest tuleb ravi määrajat kohe teavitada ravi ajal osanimoodiga ja kuni kolme kuu jooksul pärast ravi lõpetamist;
• ravi ajal osanimoodiga ja kuni kolme kuu jooksul pärast ravi lõpetamist tekkinud nägemise halvenemise sümptomitest tuleb ravi määrajat kohe teavitada;
• osanimoodi ei tohi kasutada raseduse ajal ja rasestumisvõimelistel naistel, kes ei kasutada efektiivseid rasestumisvastaseid vahendeid. Rasestumisvõimelised naised: peavad olema teavitatud tõsistest riskidest lootele; o neil peab olema enne ravi alustamist osanimoodiga rasedustest negatiivne. Seda tuleb o sobivate intervallide järel korrata; neid tuleb teavitada vajadusest kasutada ravi ajal osanimoodiga ja kuni kolme kuu jooksul o pärast ravi lõpetamist efektiivseid rasestumisvastaseid vahendeid; peavad olema teavitatud haiguse aktiivsuse võimalikust tagasitulekust pärast ravi o lõpetamist osanimoodiga raseduse või raseduse planeerimise tõttu; peavad ravi ajal osanimoodiga ja kuni kolme kuu jooksul pärast ravi lõpetamist ravi o määrajat kohe teavitama (planeeritud või planeerimata) rasedusest. Vajaduse korral tuleb pakkuda ultraheli-uuringuid;
• enne ravi alustamist tuleb teha maksafunktsiooni analüüs; maksafunktsiooni tuleb jälgida ravi ajal osanimoodiga 1., 3., 6., 9. ja 12. kuul ja seejärel perioodiliselt. Patsiendil tuleb arsti teavitada, kui tal tekib naha või silmavalgete kollasus, ebatavaliselt tume uriin, valu paremal kõhupiirkonnas, väsimus, isutus või ebaselge põhjusega iiveldus ja oksendamine, sest need on maksakahjustusele iseloomulikud nähud;
• ravi ajal osanimoodiga tuleb regulaarselt jälgida vererõhku;
• osanimood võib suurendada nahavähi tekkimise ohtu. Patsiendid peavad vähendama päikese käes viibimist ja kokkupuudet UV-kiirgusega (ultraviolettkiirgus), kandes kaitsvaid rõivaid ja pannes nahale regulaarselt (kõrge päikesekaitsefaktoriga) päikesekaitsekeemi.

Patsiendikaart Patsiendikaart (rasestumisvõimelistele naistele) peab sisaldama järgmisi põhisõnumeid:

• osanimood on vastunäidustatud raseduse ajal ja rasestumisvõimelistele naistele, kes ei kasuta efektiivseid rasestumisvastaseid vahendeid;
• arstid nõustavad teid enne ravi alustamist ja seejärel regulaarselt seoses osanimoodiga seotud teratogeensuse riskiga ja selle riski vähendamiseks vajalikest meetmetest;
• rasestumisvõimelised naised peavad ravi ajal osanimoodiga ja kuni kolme kuu jooksul pärast ravi lõpetamist kasutama efektiivseid rasestumisvastaseid vahendeid;
• enne ravi alustamist peab ravi määraja tegema rasedustesti ja kinnitama selle negatiivset tulemust. Seda tuleb sobivate intervallidega korrata;

• naise rasestumisel ravi ajal tuleb ravi osanimoodiga lõpetada. Patsienti tuleb meditsiiniliselt nõustada osanimoodiga ravimisega seotud kahjulike toimete riskist lootele ning teha ultraheli- uuringud;
• naised ei tohi ravi ajal rasestuda. Osanimoodi kasutamine tuleb lõpetada kolm kuud enne raseduse planeerimist;
• haiguse aktiivsus võib tagasi tulla pärast ravi lõpetamist osanimoodiga raseduse või raseduse planeerimise tõttu.

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

STARDIPAKEND 1 NÄDALA RAVIMITEGA

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Zeposia 0,23 mg kõvakapslid Zeposia 0,46 mg kõvakapslid osanimood

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks 0,23 mg kõvakapsel sisaldab 0,23 mg osanimoodi (vesinikkloriidina). Üks 0,46 mg kõvakapsel sisaldab 0,46 mg osanimoodi (vesinikkloriidina).

3. ABIAINED

Lisateavet vt pakendi infolehest.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Kõvakapsel

Stardipakend Üks pakk 7 kõvakapsliga ravi alguse nädalaks sisaldab: 4 kõvakapslit 0,23 mg 3 kõvakapslit 0,46 mg

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne.

1. nädal

1.–7. päev Ööpäevast annust vaadake voldikpakendilt

Lisatakse QR-kood www.zeposia-eu-pil.com

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida temperatuuril kuni 25 °C.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG Plaza 254 Blanchardstown Corporate Park 2 Dublin 15, D15 T867 Iirimaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/20/1442/001

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Zeposia 0,23 mg Zeposia 0,46 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-VÖÖTKOOD

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTER- VÕI RIBAPAKENDIL

BLISTER STARDIPAKENDILE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Zeposia 0,23 mg kõvakapslid Zeposia 0,46 mg kõvakapslid osanimood

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

Bristol-Myers Squibb

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. MUU

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Zeposia 0,92 mg kõvakapslid osanimood

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks 0,92 mg kõvakapsel sisaldab 0,92 mg osanimoodi (vesinikkloriidina).

3. ABIAINED

Lisateavet vt pakendi infolehest.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Kõvakapsel

28 kõvakapslit 98 kõvakapslit

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne.

Lisatakse QR-kood www.zeposia-eu-pil.com

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida temperatuuril kuni 25 °C.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG Plaza 254 Blanchardstown Corporate Park 2 Dublin 15, D15 T867 Iirimaa

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/20/1442/002 (pakendi suurus 28 kõvakapslit) EU/1/20/1442/003 (pakendi suurus 98 kõvakapslit)

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Zeposia 0,92 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-VÖÖTKOOD

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTER- VÕI RIBAPAKENDIL

BLISTER

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Zeposia 0,92 mg kõvakapslid osanimood

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

Bristol-Myers Squibb

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. MUU