RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

Sellele ravimile kohaldatakse täiendavat järelevalvet, mis võimaldab kiiresti tuvastada uut ohutusteavet. Tervishoiutöötajatel palutakse teatada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest. Kõrvaltoimetest teatamise kohta vt lõik 4.8.

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

ZEPZELCA 2 mg infusioonilahuse kontsentraadi pulber ZEPZELCA 4 mg infusioonilahuse kontsentraadi pulber

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

ZEPZELCA 2 mg infusioonilahuse kontsentraadi pulber

Üks pulbriga viaal sisaldab 2 mg lurbinektediini.

ZEPZELCA 4 mg infusioonilahuse kontsentraadi pulber

Üks pulbriga viaal sisaldab 4 mg lurbinektediini.

Üks ml manustamiskõlblikuks muudetud lahust sisaldab 0,5 mg lurbinektediini.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Infusioonilahuse kontsentraadi pulber (kontsentraadi pulber).

Valge kuni valkjas pulber

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

ZEPZELCA kombinatsioonis atesolizumabiga on näidustatud kaugelearenenud väikerakk-kopsuvähi (extensive-stage small cell lung cancer, ES-SCLC) säilitusraviks täiskasvanud patsientidel, kelle haigus ei ole progresseerunud pärast esmavaliku induktsioonravi atesolizumabi, karboplatiini ja etoposiidiga.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi ZEPZELCA’ga peavad alustama vähiravimite kasutamises kogenud tervishoiutöötajad ja see peab toimuma nende järelevalve all.

Annustamine Lurbinektediini soovitatav annus on 3,2 mg/m2 iga 21 päeva järel kuni haiguse progresseerumiseni või vastuvõetamatu toksilisuse tekkimiseni selle manustamisel koos atesolizumabiga.

Lurbinektediini manustamisel samal päeval tuleb esmalt manustada atesolizumabi (vt lõik 5.1).

Atesolizumabi soovitatava intravenoosse või subkutaanse annuse ning toksilisusest tingitud annuse muutmise soovituste kohta vt vastava ravimi omaduste kokkuvõttest.

Ravi ZEPZELCA’ga võib alustada ainult siis, kui neutrofiilide absoluutarv (absolute neutrophil count, ANC) on vähemalt 1, 5× 109/l ja trombotsüütide arv vähemalt 100 × 109/l. Ravi jätkamine ja ravi edasilükkamised

Edasisi ravitsükleid (st 2. tsükkel või järgnevad) manustatakse iga 21 päeva järel, kui patsient vastab kõigile ülaltoodud ravi jätkamise kriteeriumidele (ZEPZELCA kõrvaltoimete tõttu annuse muutmise kriteeriume vt ka tabelist 2).

Kui patsient ei vasta pärast 1. tsüklit mis tahes tsükli 1. päeval ravi jätkamise nõuetele, peatatakse ravi kuni sobiva taastumiseni maksimaalselt 21 päevaks pärast ravi ettenähtud kuupäeva. Kui pärast 21- päevast edasilükkamist taastumist ei toimu, tuleb ravi lõpetada.

Kui atesolizumabi manustamine lõpetatakse immuunsusega seotud raske kõrvaltoime tõttu, võib ravi lurbinektediiniga jätkata samas annuses ainsa ravimina. Kui immunotoksilisus kordub hoolimata atesolizumabi kasutamise lõpetamisest, tuleb ka ravi lurbinektediiniga lõpetada.

Infusioonieelsed ravimid

Antiemeetiliseks profülaktikaks tuleb manustada järgmisi infusioonieelseid ravimeid:

• kortikosteroidid (intravenoosne deksametasoon 8 mg või samaväärne)
• serotoniini antagonistid (intravenoosne ondansetroon 8 mg või samaväärne)

Infusioonijärgsed ravimid

Soovitatav on esmane profülaktika granulotsüütide kolooniaid stimuleeriva faktoriga (colony- stimulating factor, G-CSF), et vähendada raske neutropeenia/febriilse neutropeenia riski. Vajadusel võivad infusioonijärgsed ravimid hõlmata antiemeetilise ravi manustamise pikendamist 2 päevaks:

• kortikosteroidid (suukaudne deksametasoon 4 mg või samaväärne) või
• serotoniini antagonistid (suukaudne ondansetroon 8 mg või samaväärne) või
• metoklopramiid (intravenoosne või suukaudne 10 mg või samaväärne iga 8 tunni järel)

Annuse kohandamine kõrvaltoimete korral

Soovitatavad annuse vähendamised kõrvaltoimete korral on loetletud tabelis 1.

Tabel 1. ZEPZELCA annuse vähendamine kõrvaltoimete korral Soovitatav Annuse Annuse Annuse 3. vähendamine algannus 1. vähendamine 2. vähendamine 3,2 mg/m2 2,6 mg/m2 2,0 mg/m2 Lõpetada 1,6 mg/m2* 1,3 mg/m2 1,0 mg/m2 Lõpetada * 50% vähendatud annuse (st 1,6 mg/m2) suhtes kohaldatav annuse vähendamise skeem, mida kasutatakse mõõduka maksakahjustuse korral või manustamisel koos tugevate või mõõdukate CYP3A inhibiitoritega. Soovitatavad annuse muutmised kõrvaltoimete korral on esitatud tabelis 2.

Tabel 2. ZEPZELCA annuse muutmise kriteeriumid kõrvaltoimete korral Kõrvaltoime Raskusa Annuse muutmine Neutropeeniab 4. aste • Katkestada ravi ZEPZELCA’ga kuni (vt lõik 4.4) VÕI ≤ 1. astmeni ja võimaliku sellega

Trombotsütopeenia 3. aste koos • Katkestada ravi ZEPZELCA’ga, kuni (vt lõik 4.4) verejooksuga trombotsüüdisisaldus on ≥ 100 × 109/l, Hepatotoksilisus 2. aste • Katkestada ravi ZEPZELCA’ga kuni (vt lõik 4.4) ≤ 1. astmeni (ASAT-i ja ALAT-i puhul ja muud kõrvaltoimed kuni ≤ 3 ULN) Rabdomüolüüs 2. aste • Katkestada ravi ZEPZELCA’ga kuni

Mittehematoloogiline 2. aste • Katkestada ravi ZEPZELCA’ga kuni toksilisus ≤ 1. astmeni Tuumori lüüsi sündroom 2. aste • Katkestada ravi ZEPZELCA’ga kuni

Kõrvaltoimed, mille korral - • Vähendada ZEPZELCA annust või on nõutav annuse sage või lõpetada ravi pikaajaline (> 2 nädalat) edasilükkamine a USA Riikliku Vähiinstituudi kõrvaltoimete üldised terminoloogilised kriteeriumid (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, NCI CTCAE), versioon 5.0. b Patsiendid, kellel on muude kõrvalekalleteta 4. astme neutropeenia (neutrofiilide arv on vähem kui 500 rakku/mm3) ja kes ei olnud saanud esmase profülaktikana G-CSF-i, võivad saada lurbinektediini annuse vähendamise asemel profülaktilist ravi G- CSF-iga. Annuse kohandamine manustamisel koos tugevate või mõõdukate CYP3A inhibiitoritega Vältida tuleb lurbinektediini samaaegset manustamist koos tugevate või mõõdukate CYP3A inhibiitoritega. Kui samaaegset manustamist ei saa vältida, tuleb lurbinektediini annust vähendada 50% võrra heakskiidetud annusest (vt lõik 4.5). Vähendatud algannuse korral on kõrvaltoimete tekkimisel lubatud annust kuni kahel korral vähendada, kummalgi juhul 20% võrra (vt tabel 1 lõigus 4.2). Erirühmad

Eakad

65-aastastel ja vanematel patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik.

Neerukahjustus

Kerge (CrCL 60…89 ml/min) või mõõduka (CrCL 30…59 ml/min) neerukahjustusega patsientide puhul annuse kohandamist ei soovitata.

Lurbinektediini kasutamist ei ole hinnatud piisaval arvul raske neerukahjustusega (CrCL < 30 ml/min) või lõppstaadiumis neeruhaigusega patsientidel, et hinnata riski; seetõttu ei tohi seda neile patsientidele manustada (vt lõik 5.2).

Maksakahjustus

Suurenenud ASAT-i või ALAT-i aktiivsusega (ASAT või ALAT > 3 × ULN) patsiente ei ole soovitatav lurbinektediiniga ravida, kuna kliinilised kogemused on piiratud.

Kerge maksakahjustusega patsientidel annust kohandada ei soovitata (üldbilirubiin ≤ ULN ja ASAT > ULN või üldbilirubiin 1 kuni ≤ 1,5 × ULN ja mis tahes ASAT).

Mõõduka maksakahjustusega patsientidel (üldbilirubiin > 1,5 kuni ≤ 3 × ULN ja mis tahes ASAT) on ZEPZELCA soovitatav annus 1,6 mg/m2 intravenoosse infusioonina 60 minuti jooksul iga 21 päeva järel kuni haiguse progresseerumiseni või vastuvõetamatu toksilisuse tekkimiseni (vt lõik 5.2). Mõõduka maksakahjustusega patsiente tuleb jälgida kõrvaltoimete suurenemise suhtes. Vähendatud algannuse korral on kõrvaltoimete tekkimisel lubatud annust kuni kahel korral vähendada, kummalgi juhul 20% võrra (vt tabel 1 lõigus 4.2). ZEPZELCA manustamist raske maksakahjustusega patsientidele (üldbilirubiin > 3 × ULN) tuleb vältida. Kui ZEPZELCA manustamist ei saa vältida, on soovitatav annus 1,6 mg/m2 intravenoosse infusiooni teel 60 minuti jooksul iga 21 päeva järel kuni haiguse progresseerumiseni või vastuvõetamatu toksilisuse tekkimiseni (vt lõik 5.2). Raske maksakahjustusega patsiente tuleb jälgida kõrvaltoimete suurenemise suhtes. Vähendatud algannuse korral on kõrvaltoimete tekkimisel lubatud annust kuni kahel korral vähendada, kummalgi juhul 20% võrra (vt tabel 1 lõigus 4.2).

Lapsed

Puudub ZEPZELCA asjakohane kasutus lastel väikerakk-kopsuvähi ravis.

Manustamisviis

ZEPZELCA on ette nähtud ainult intravenoosseks kasutamiseks. Seda tuleb manustada intravenoosse infusioonina ühe tunni jooksul. Enne ravimi käsitsemist või manustamist tuleb järgida ettevaatusabinõusid

ZEPZELCA tuleb muuta manustamiskõlblikuks ja seejärel enne manustamist veel lahjendada.

Ekstravasatsiooni (vt lõik 4.4) ja tromboflebiidi riski vähendamiseks, eriti piiratud venoosse juurdepääsuga patsientidel, tuleb kaaluda tsentraalveeni kateetri kasutamist.

Ravimpreparaadi manustamiskõlblikuks muutmise ja lahjendamise juhised vt lõik 6.6.

4.3 Vastunäidustused

• Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud abiaine suhtes.

• Imetamine (vt lõik 4.6).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Müelosupressioon

ZEPZELCA võib põhjustada rasket ja eluohtlikku müelosupressiooni, sealhulgas febriilset neutropeeniat ja sepsist.

ZEPZELCA’t ei tohi manustada patsientidele, kelle neutrofiilide arv enne ravi on alla 1,5 × 109/l ja trombotsüütide arv on alla 100 × 109/l.

Hemogrammi, sealhulgas leukogrammi ja trombotsüütide arvu tuleb kontrollida enne ravi ja enne iga tsüklit. Võib osutuda vajalikuks annust muuta (vt tabel 2 lõigus 4.2).

Kui neutrofiilide arv on alla 500/mm3 või alla normaalse vahemiku alampiiri koos infektsiooni/sepsisega, on soovitatav kasutada G-CSF-i.

Hepatotoksilisus

ZEPZELCA kasutamisel on teatatud ALAT-i ja ASAT-i aktiivsuse suurenemisest (vt lõik 4.8).

Enne ravi alustamist ZEPZELCA’ga ja perioodiliselt ravi ajal tuleb vastavalt kliinilisele näidustusele jälgida maksaanalüüse, sh ALAT-i, ASAT-i ja bilirubiini. Võib osutuda vajalikuks annust muuta (vt tabel 1 lõigus 4.2). Koenekroosi põhjustav ekstravasatsioon

Võib tekkida ZEPZELCA ekstravasatsioon, mis põhjustab naha ja pehmete kudede vigastusi, sealhulgas nekrektoomiat vajavat nekroosi (vt lõik 4.8).

Ekstravasatsiooni riski vähendamiseks, eriti piiratud venoosse juurdepääsuga patsientidel, tuleb kaaluda tsentraalveeni kateetri kasutamist. Patsiente tuleb ZEPZELCA infusiooni ajal jälgida ekstravasatsiooni nähtude ja sümptomite suhtes.

Ekstravasatsiooni korral tuleb infusioon kohe katkestada, infusioonikateeter eemaldada ning patsienti tuleb jälgida koenekroosi nähtude ja sümptomite suhtes. Aeg nekroosi tekkimiseni pärast ekstravasatsiooni võib varieeruda. Tuleb manustada toetavat ravi ja ekstravasatsiooni tunnuste ja

sümptomite ravi osas konsulteerida vajaduse korral eriarstiga. Järgmised infusioonid tuleb manustada kohas, mida ekstravasatsioon ei kahjustanud. Rabdomüolüüs

ZEPZELCA’ga ravitud patsientidel on esinenud rabdomüolüüsi (vt lõik 4.8).

Enne ZEPZELCA kasutamise alustamist ja perioodiliselt ravi ajal vastavalt kliinilisele näidustusele tuleb jälgida kreatiini fosfokinaasi (creatine phosphokinase, CPK) sisaldust.

Rabdomüolüüsi korral tuleb viivitamata rakendada toetavaid meetmeid, nagu parenteraalne hüdratsioon, uriini leelistamine ja dialüüs. Sõltuvalt selle raskusest tuleb ravi ZEPZELCA’ga katkestada või annust vähendada (vt tabel 2 lõigus 4.2).

Rabdomüolüüsiga teadaolevalt seostatavate ravimite (nt statiinid) manustamisel samaaegselt lurbinektediiniga tuleb olla ettevaatlik, kuna rabdomüolüüsi risk võib suureneda.

Tuumori lüüsi sündroom (TLS)

Seoses ZEPZELCA’ga ravimisega on teatatud tuumori lüüsi sündroomi juhtudest, mis võivad lõppeda surmaga. Tervishoiutöötajatel soovitatakse hoolikalt jälgida patsiente tuumori lüüsi sündroomi tekkimise suhtes, eriti kui patsiendil on suur kasvajakoormus. Peamised ettevaatusabinõud hõlmavad dehüdratsiooni ärahoidmist ja elektrolüütide tasakaaluhäirete ravi. Tuumori lüüsi sündroomi tekkimisel tuleb seda kohe ravida ning kaaluda võimalikku ravi katkestamise või lõpetamise vajadust (vt lõik 4.2).

Manustamine koos tugevate CYP3A indutseerijatega

Manustamist koos tugevate CYP3A indutseerijatega tuleb vältida (vt lõik 4.5).

Embrüofetaalne toksilisus

Lurbinektediin võib rasedatele manustamisel kahjustada loodet. Rasestumisvõimelistel naistel on soovitatav teha enne ravi alustamist rasedustest. Rasestumisvõimeline naispatsient peab ravi ajal ja 7 kuu jooksul pärast viimast annust kasutama väga efektiivseid rasestumisvastaseid vahendeid. Meespatsiendid, kellel on rasestumisvõimelised naispartnerid, peavad ravi ajal ja 4 kuu jooksul pärast viimast annust kasutama kondoomi. Rasestumisvõimelised naispartnerid peavad kasutama sama perioodi jooksul väga efektiivseid rasestumisvastaseid vahendeid (vt lõigud 4.6 ja 5.3). Haigusega seotud spetsiifilised ettevaatusabinõud – väikerakk-kopsuvähk

Patsiendid, kellel oli ECOG järgi sooritusvõime staatus ≥ 2; kesknärvisüsteemi metastaasid, anamneesis autoimmuunhaigus või süsteemsete immunosupressiivsete ravimite manustamine 1 nädala jooksul enne uuringusse registreerimist, jäeti väikerakk-kopsuvähi kesksest uuringust välja (vt lõik 5.1). Andmete puudumisel tuleb lurbinektediini koos atesolizumabiga nendel rühmadel kasutada ettevaatusega pärast potentsiaalse kasu/riski hoolikat individuaalset kaalumist.

Abiained

Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi ühes viaalis, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Tugevate või mõõdukate CYP3A inhibiitorite toime lurbinektediinile

Spetsiaalses ravimite koostoime uuringus (n = 8) tugeva CYP3A4 inhibiitori itrakonasooliga suurenes kogu lurbinektediini süsteemne ekspositsioon ligikaudu 2,7 korda (AUC ) ja plasma kogukliirens vähenes 63%, kui lurbinektediini manustati samaaegselt itrakonasooliga (ööpäevane koguannus 200 mg 12 päeva jooksul, 4 päeva enne ja kuni 8 päeva pärast lurbinektediini manustamist). ZEPZELCA manustamist koos tugevate või mõõdukate CYP3A inhibiitoritega tuleb vältida. Kui samaaegset manustamist tugevate CYP3A inhibiitoritega (nt ketokonasool, itrakonasool, posakonasool, vorikonasool, klaritromütsiin, telitromütsiin, lopinaviir, ritonaviir, sakvinaviir, nelfinaviir, atasanaviir, indinaviir, botsepreviir, telapreviir) või mõõdukate CYP3A inhibiitoritega (nt aprepitant, tsiprofloksatsiin, erütromütsiin, tsüklosporiin, flukonasool, diltiaseem, verapamiil) ei saa vältida, tuleb ZEPZELCA heakskiidetud annust 50% vähendada (vt lõik 4.2). Vähendatud algannuse korral on kõrvaltoimete tekkimisel lubatud annust kuni kahel korral vähendada, kummalgi juhul 20% võrra (vt tabel 1 lõigus 4.2).

Tugevate CYP3A indutseerijate toime lurbinektediinile

Spetsiaalses ravimite koostoime uuringus (n = 8) mõõduka CYP3A4 indutseerija bosentaaniga vähenes kogu lurbinektediini süsteemne ekspositsioon ligikaudu 20% (AUC ) ja plasma kogukliirens suurenes 25%, kui lurbinektediini manustati samaaegselt bosentaaniga (125 mg kaks korda ööpäevas 5 päeva jooksul). Seetõttu välistab nende muutuste suurus mõõdukate CYP3A4 indutseerijate (nt bosentaan, tsenobamaat, dabrafeniib, efavirens, etraviriin, lorlatiniib, peksidartiniib, fenobarbitaal, primidoon, sotorasiib) samaaegse manustamise kliiniliselt olulise toime lurbinektediini ekspositsioonile ning annuse kohandamine ei ole vajalik. Vältida tuleb tugevate CYP3A indutseerijate (nt karbamasepiin, fenobarbitaal, fenütoiin, rifampitsiin, rifabutiin, rifapentiin, naistepuna (Hypericum perforatum)) manustamist koos ZEPZELCA’ga. Tuleb kaaluda alternatiivseid ravimeid, mis CYP3A-d vähem indutseerivad (vt lõik 4.4).

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasestumisvõimelised naised / rasestumisvastased vahendid meestel ja naistel

Enne ravi alustamist lurbinektediiniga on soovitatav teha rasestumisvõimelistel naistel rasedustest.

Rasestumisvõimelised naispatsiendid peavad ravi ajal ja 7 kuu jooksul pärast viimast annust kasutama väga efektiivseid rasestumisvastaseid vahendeid. Meespatsiendid, kellel on rasestumisvõimelised naispartnerid, peavad ravi ajal ja 4 kuu jooksul pärast viimast annust kasutama kondoomi. Rasestumisvõimelised naispartnerid peavad kasutama sama perioodi jooksul väga efektiivseid rasestumisvastaseid vahendeid (vt lõigud 4.4 ja 5.3).

Rasedus

Lurbinektediini kasutamise kohta rasedatel andmed puuduvad või on piiratud hulgal.

Loomkatsed on näidanud rasket kahjulikku toimet embrüole-lootele (vt lõik 5.3).

Lurbinektediini ei tohi kasutada raseduse ajal, välja arvatud juhul, kui naise kliiniline seisund vajab ravi lurbinektediiniga.

Rasedaid või mitterasedaid rasestumisvõimelisi naisi tuleb teavitada võimalikust riskist lootele. Kui ZEPZELCA’t kasutatakse raseduse ajal või kui patsient rasestub ZEPZELCA kasutamise ajal, tuleb patsienti teavitada võimalikust riskist lootele. Imetamine

Ei ole teada, kas lurbinektediin/metaboliidid erituvad rinnapiima.

Riski imetatavale lapsele ei saa välistada.

Lurbinektediin on vastunäidustatud rinnaga toitmise ajal.

Fertiilsus

Kuigi fertiilsuse hindamiseks ravi ajal lurbinektediiniga ei tehtud konkreetseid uuringuid ja toksilisuse uuringutes ei täheldatud selgeid reproduktiivtoksilisuse leide, mõjutab see ühendi (tsütotoksilise ja mutageense) olemuse tõttu tõenäoliselt reproduktsioonivõimet.

Enne ravi tuleb küsida nõu munarakkude või sperma konserveerimise kohta, kuna ravi lurbinektediiniga võib põhjustada pöördumatut viljatust. Geneetiline nõustamine on soovitatav ka patsientidele, kes soovivad pärast ravi lapsi saada.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

ZEPZELCA mõjutab mõõdukalt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Patsientidel, kellel esineb väsimust, pearinglust, vertiigot ja iiveldust, tuleb soovitada mitte autot juhtida ega käsitseda masinaid enne sümptomite taandumist (vt lõik 4.8).

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Kõige sagedamad kõrvaltoimed olid iiveldus (37,6%), väsimus* (34,3%), aneemia (33,9%), trombotsütopeenia (27,7%) ja neutropeenia (25,2%).

Kõige sagedamad 3./4. astme kõrvaltoimed olid neutropeenia (12,4%), trombotsütopeenia (11,2%), aneemia (9,5%) ja väsimus* (5,0%).

Tõsiseid kõrvaltoimeid esines 34,3%-l patsientidest, kes said ZEPZELCA’t koos atesolizumabiga. Kõige sagedamad tõsised kõrvaltoimed olid trombotsütopeenia (2,9%), kopsupõletik (3,7%), hingamisteede infektsioon (2,5%) ja düspnoe (2,1%). Surmaga lõppenud kõrvaltoimeid esines 5%-l patsientidest, kes said ZEPZELCA’t koos atesolizumabiga, enamikul juhtudel kopsupõletiku ja muude kopsuinfektsioonide tõttu. Ravi ZEPZELCA’ga lõpetati lõplikult kõrvaltoimete tõttu 5,8%-l patsientidest, kes said ZEPZELCA’t koos atesolizumabiga. Kõige sagedam kõrvaltoime, mille tõttu oli vaja ravi ZEPZELCA’ga lõplikult lõpetada, oli neutropeenia (1,7%).

Ravi ZEPZELCA’ga katkestamist põhjustanud kõrvaltoimeid patsientidel, kes said ZEPZELCA’t koos atesolizumabiga, esines 28,9%-l patsientidest; kõige sagedamad kõrvaltoimed, mis põhjustasid katkestamise, olid neutropeenia (5,4%), aneemia (5,0%), väsimus* (4,6%) ja trombotsütopeenia (3,3%).

ZEPZELCA annuse vähendamist kõrvaltoimete tõttu patsientidel, kes said ZEPZELCA’t koos atesolizumabiga, esines 16,1%-l patsientidest. Kõige sagedamad kõrvaltoimed, mille tõttu oli vaja annust vähendada ZEPZELCA’t koos atesolizumabiga saanud patsientidel, olid trombotsütopeenia (4,1%), väsimus* (3,3%), iiveldus (2,1%) ja oksendamine (2,1%).

* Eelisterminite kohta vt tabeli 3 allmärkust. Kõrvaltoimete tabel

Kliinilises uuringus IMforte esinenud kõrvaltoimed on loetletud MedDRA organsüsteemi klasside ja esinemissageduste järgi tabelis 3.

Kõrvaltoimete esinemissagedused põhinevad kõigil põhjustel tekkinud tuvastatud kõrvaltoimete esinemissagedustel 242 patsiendil, kes said lurbinektediini kombinatsioonis atesolizumabiga kliinilises uuringus IMforte ravi mediaankestusega 4,4 kuud (teavet selles kliinilises uuringus osalejate põhiomaduste kohta vt lõigust 5.1). Turuletulekujärgselt teatati täiendavatest kõrvaltoimetest.

Esinemissagedused on määratletud järgmiselt: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg- ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Igas esinemissageduse rühmas on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Tabel 3. ZEPZELCA ja atesolizumabi kombinatsiooniga ravitud patsientidel esinenud kõrvaltoimed Esinemissageduse rühm Kõrvaltoimed organsüsteemi klassi Mis tahes aste ≥ 3. aste (mis tahes aste) järgi (%) (%) Infektsioonid ja infestatsioonid Sage Kopsupõletik 5,4 3,3 Aeg-ajalt Sepsis 0,4 0,4 Vere ja lümfisüsteemi häired Väga sage Aneemia 33,9 9,5 Sage Lümfopeenia 5,4 2,1 Aeg-ajalt Pantsütopeenia 0,4 0,4 Endokriinsüsteemi häired Sage Hüpotüreoos 7,9 0 Ainevahetus- ja toitumishäired Väga sage Vähenenud söögiisu 18,2 0,8 Sage Hüpomagneseemia 5,4 0,4 Väga harv Tuumori lüüsi sündroomc Esinemissagedus - Närvisüsteemi häired Sage Perifeerne neuropaatiad 8,3 0,8 Vaskulaarsed häired Sage Flebiit 7,0 0 Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired Väga sage Düspnoe 10,7 2,5 Sage Köha 9,9 0 Seedetrakti häired

Esinemissageduse rühm Kõrvaltoimed organsüsteemi klassi Mis tahes aste ≥ 3. aste (mis tahes aste) järgi (%) (%) Väga sage Iiveldus 37,6 2,9 Sage Kõhuvalue 9,9 0,4 Naha ja nahaaluskoe kahjustused Sage Sügelus 7,9 0,4 Lihaste, luustiku ja sidekoe kahjustused Väga sage Lihaste ja luustiku valuf 15,7 0,8 Sage Artralgia 8,3 1,2 Harv Esinemissagedus - Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid Väga sage Väsimusg 34,3 5,0 Sage Turseh 6,2 0,4 Uuringud Sage Transaminaaside aktiivsuse 9,1 2,9 a sealhulgas kuseteede infektsioon, tsüstiit b sealhulgas nahainfektsioon, tselluliit c esinemissagedus teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel), teatatud turuletulekujärgselt (teave astme kohta ei ole saadaval) d sealhulgas hüpesteesia, perifeerne neuropaatia, paresteesia, perifeerne sensoorne neuropaatia e sealhulgas ebamugavustunne kõhus, kõhupuhitus, kõhuvalu, ülakõhuvalu f sealhulgas seljavalu, lihaste ja luustiku valu rindkeres, lihaste ja luustiku valu, müalgia, kaelavalu, jäsemevalu g sealhulgas asteenia, väsimus h sealhulgas turse, perifeerne turse i mõnel juhul esines koenekroosi j sealhulgas alaniini aminotransferaasi aktiivsuse suurenemine, aspartaadi aminotransferaasi aktiivsuse suurenemine, transaminaaside aktiivsuse suurenemine Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Neutropeenia

Uuringus IMforte esines 25,2%-l patsientidest neutropeenia (kõik raskusastmed), 12,4%-l 3./4. astme neutropeenia ning 1,7%-l febriilne neutropeenia ja 0,4% sepsis. Mediaanaeg neutropeenia* (kõik raskusastmed) esmakordse tekkimiseni oli 10 (vahemik: 7...29) päeva. Mediaankestus oli 11

(vahemik: 1...196) päeva. Neutropeenia* põhjustas annuse vähendamist või ravi katkestamist vastavalt 1,7%-l või 5,4%-l patsientidest. Ravi lõpetati lõplikult 1,7%-l patsientidest. Hepatotoksilisus

Uuringus IMforte teatati ALAT-i aktiivsuse suurenemisest 6,6%-l patsientidest (2,5%-l ≥ 3. aste) ning ASAT-i aktiivsuse suurenemist esines 7,0%-l patsientidest (1,2%-l ≥ 3. aste). Mediaanaeg ALAT-i aktiivsuse suurenemise alguseni (kõik astmed) oli 7 (vahemik: 3...22) päeva. Mediaankestus oli 17 (vahemik: 7...21) päeva. ALAT-i aktiivsuse suurenemine põhjustas annuse vähendamist või ravi katkestamist kumbagi vastavalt 0,4%-l patsientidest. Mediaanaeg ASAT-i aktiivsuse suurenemise tekkeni (kõik astmed) oli 4 (vahemik: 3…8) päeva. Mediaankestus oli 9 (vahemik: 6...21) päeva. ASAT-i aktiivsuse suurenemine põhjustas annuse vähendamist 0,8%-l patsientidest.

Rabdomüolüüs

ZEPZELCA turuletulekujärgsel kasutamisel on teatatud rabdomüolüüsi juhtudest. Surmajuhtumitest ei ole teatatud.

Ekstravasatsioon

ZEPZELCA turuletulekujärgsel kasutamisel on aeg-ajalt teatatud ekstravasatsiooni juhtudest koos paikse ärritusega. Mõnel juhul teatati koenekroosist, mille tõttu oli vajalik nekretoomia.

Tuumori lüüsi sündroom

ZEPZELCA turuletulekujärgsel kasutamisel on teatatud tuumori lüüsi sündroomi juhtudest.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu.

4.9 Üleannustamine

Üleannustamise kahtluse korral tuleb jälgida patsienti hoolikalt müelosupressiooni ja maksaensüümide aktiivsuse suurenemise suhtes ning alustada vajaduse korral toetavat ravi.

Lurbinektediiniga üleannustamisele teadaolevat antidooti ei ole. Hemodialüüs eeldatavalt ei suurenda lurbinektediini eliminatsiooni, kuna lurbinektediin seondub tugevalt plasmavalkudega (99%) ja eritub neerude kaudu vähe.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: kasvajavastased ained, teised kasvajavastased ained, ATC-kood: L01XX69

Toimemehhanism

Lurbinektediin inhibeerib onkogeense transkriptsiooni protsessi (i) selle seondumise kaudu CG-rikaste DNA järjestustega, mis asuvad valku kodeerivate geenide promootorites; (ii) onkogeensete transkriptsioonifaktorite väljatõrjumise kaudu nende seondumiskohtadest; ja (iii) RNA polümeraasi II pikenemise peatamise ja selle spetsiifilise lagundamise kaudu ubikvitiini/proteasoomi mehhanismi

teel, kusjuures kõik need protsessid viivad seejärel rakutsükli seiskumiseni ja kasvajarakkude apoptoosini. Lurbinektediin supresseerib põletikuliste ja liikuvusega seotud geenide ekspressiooni mittetoksilistes nanomolaarsetes kontsentratsioonides in vitro, inhibeerides samal ajal ka rakkude migratsiooni ja adhesiooni. Suuremates kontsentratsioonides indutseerib see monotsüütides ja makrofaagides apoptoosi kaspaas-8 aktiveerimise kaudu. In vivo (hiire mudelites) piirab kasvajavastane annus (0,18…0,20 mg/kg) kasvaja kasvu, vähendab spetsiifilisi immuunrakkude populatsioone ja vähendab kasvaja vaskulaarsust.

Farmakodünaamilised toimed

Südame elektrofüsioloogia Lurbinektediini potentsiaalset QTC-intervalli pikendavat toimet hinnati 39 kaugelearenenud vähiga patsiendil. Lurbinektediini annusega 3,2 mg/m² iga 21 päeva järel suuri toimeid (> 10 ms) QTc- intervallile ei tuvastatud.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Kaugelearenenud väikerakk-kopsuvähk

ZEPZELCA ja atesolizumabi kombinatsiooniga saadava säilitusravi efektiivsust uuriti 483 patsiendil, kes said kaugelearenenud väikerakk-kopsuvähi esmavaliku ravi randomiseeritud, mitmekeskuselises, avatud uuringus IMforte. Osalejad sobisid randomiseerimiseks, kui nad olid saavutanud RECIST v1.1 järgi radiograafilise hindamise põhjal 28 päeva jooksul enne randomiseerimist pärast 4 induktsioonravi tsüklit atesolizumabi, karboplatiini ja etoposiidiga täieliku ravivastuse (complete response, CR), osalise ravivastuse (partial response, PR) või stabiilse haiguse (stable disease, SD) ning kui neil oli ECOG sooritusvõime staatus 0 või 1. Sobivad patsiendid randomiseeriti suhtega 1 : 1 saama säilitusravi kas lurbinektediiniga koos atesolizumabiga või ainult atesolizumabiga. Kui see ei olnud vastunäidustatud, anti esmast profülaktikat G-CSF-iga patsientidele, kes on määratud lurbinektediini koos atesolizumabiga kasutanud rühma. Uuringust jäeti välja kesknärvisüsteemi metastaasidega patsiendid või kellel oli anamneesis autoimmuunhaigus või süsteemsete immunosupressiivsete ravimite manustamine 1 nädala jooksul enne uuringusse registreerimist. Randomiseerimine stratifitseeriti ECOG sooritusvõime staatuse (0 vs. 1), laktaadi dehüdrogenaasi (LDH) (≤ ULN vs. > ULN), uuringusse registreerumisel maksa metastaaside olemasolu (jah vs. ei) ja profülaktilise kraniaalse kiiritusravi eelneva saamise (jah vs. ei) järgi.

Patsiendid randomiseeriti ühte kahest ravirühmast:

• ZEPZELCA 3,2 mg/m2 intravenoosselt koos 1200 mg atesolizumabiga intravenoosselt üks kord iga 3 nädala järel kuni haiguse progresseerumiseni või vastuvõetamatu toksilisuse tekkimiseni või
• 1200 mg atesolizumabi intravenoosselt üks kord iga 3 nädala järel kuni haiguse progresseerumiseni või vastuvõetamatu toksilisuse tekkimiseni.

Esmased efektiivsuse tulemusnäitajad olid üldine elulemus (overall survival, OS) ja sõltumatu hindamisasutuse (independent review facility, IRF) hinnatud progresseerumisvaba elulemus (progression-free survival, PFS) soliidtuumorite ravivastuse hindamise kriteeriumide (RECIST) v1.1 alusel randomiseeritud populatsioonis (vt tabel 5).

Kokku randomiseeriti 483 patsienti: 242 patsienti ZEPZELCA’t koos atesolizumabiga kasutajate rühma ja 241 patsienti atesolizumabi rühma. Mediaanvanus oli 66 aastat (vahemikus 35...85 aastat, neist 13% ≥ 75 aastat). Enamik patsiente olid valgenahalised (81,6%); 12,8% olid asiaadid, 6,6% latiinod ja < 1% mustanahalised või afroameeriklased. Enamik patsiente olid mehed (62,5%) ja 97,5% olid praegused või varasemad suitsetajad. Algtaseme ECOG sooritusvõime staatus oli 0 (42,9%) või 1 (57,1%).

Efektiivsuse tulemused on toodud tabelis 5 ning joonistel 1 ja 2.

Tabel 4. Efektiivsuse tulemused uuringus IMforte Üldine elulemus1 Surmad (%) 113 (46,7%) 136 (56,4%) Mediaan, kuud 13,2 10,6 (95% CI) (11,9; 16,4) (9,5; 12,2) Riskitiheduste suhe2 (95% CI) 0,73 (0,57; 0,95) p-väärtus3, 6 0,0174 Progresseerumisvaba elulemus1, 4, 5 Juhtude arv (%) 174 (71,9%) 202 (83,8%) Mediaan, kuud 5,4 2,1 (95% CI) (4,2; 5,8) (1,6; 2,7) Riskitiheduste suhe2 (95% CI) 0,54 (0,43; 0,67) p-väärtus3, 7 < 0,0001 Andmete lõppkuupäev: 29. juuli 2024 1Mõõdetud randomiseerimise ajast 2Stratifitseeritud ECOG sooritusvõime staatuse, LDH sisalduse, maksa metastaaside olemasolu ja eelnevalt saadud profülaktilise kraniaalse kiiritusravi järgi 3Stratifitseeritud logaritmilise astaktesti põhjal 4IRF-i poolt määratud 5RECIST v1.1 kohaselt 6Võrreldes selles üldise elulemuse analüüsis määratud alfaga 0,0313 (kahepoolne). 7Võrreldes selles lõplikus progresseerumisvaba elulemuse analüüsis määratud alfaga 0,001 (kahepoolne). CI = usaldusintervall (confidence interval) Joonis 1. Kaplani-Meieri üldise elulemuse diagramm uuringus IMforte

)%( susoäneõT Riskiga patsientide arv Atesolizumab Atesolizumab+lurbinektediin

Joonis 2. Kaplani-Meieri diagramm IRF-i hinnatud progresseerumisvaba elulemuse kohta uuringus IMforte

)%( susoäneõT Riskiga patsientide arv Atesolizumab Atesolizumab+lurbinektediin Lapsed Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama ZEPZELCA’ga läbi viidud uuringute tulemusi laste kõikide alarühmade kohta väikerakk-kopsuvähi ravis (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Pärast 3,2 mg/m2 lurbinektediini annust, mis manustati 1-tunnise intravenoosse infusioonina, olid kogu plasma C -i ja AUC geomeetrilised keskmised vastavalt 107 μg/l ja 551 μg*h/l. Korduva max ∞ manustamise korral iga 21 päeva järel ei täheldatud lurbinektediini akumuleerumist plasmas. Jaotumine Lurbinektediini tüüpiline jaotumisruumala tasakaalukontsentratsioonil on 504 l. Plasmavalkudega seondumine on ligikaudu 99% nii albumiini kui ka alfa-1-happe glükoproteiiniga, mille arvutatud vere ja plasma suhe on 0,68. Biotransformatsioon In vitro uuringud In vitro uuringud inimese maksa mikrosoomide ja supersoomidega näitavad, et CYP3A4 on peamine CYP ensüüm, mis vastutab lurbinektediini metabolismi eest maksas. Tsütokroom P450 (CYP) ensüümid: Lurbinektediin ei ole CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 ega CYP3A4 inhibiitor. Lurbinektediin ei ole CYP1A2 ega CYP3A4 indutseerija. Lurbinektediini potentsiaal CYP2B6 indutseerijana ei ole teada. Transportersüsteemid. Lurbinektediin on MDR1 (P-gp) substraat, kuid ei ole OATB1P1, OATP1B3, OCT1 ega MATE1 substraat. In vitro leiti lurbinektediinil olevat MDR1, OATP1B1, OATP1B3 ja OCT1 inhibeeriv potentsiaal, kuid neid leide ei loeta kliiniliselt asjakohasteks. Lurbinektediin ei ole BCRP, BSEP, MATE1, OAT1, OAT3 ega OCT2 inhibiitor.

Eritumine

Lurbinektediini lõplik poolväärtusaeg on 51 tundi. Lurbinektediini kogu plasmakliirens on 11 l/h. Peamine lurbinektediiniga seotud radioaktiivsuse eritumistee oli väljaheite kaudu (89% annusest), kusjuures väljaheites tuvastati ainult muutumatul kujul lurbinektediini jälgi (< 0,2% annusest). Uriiniga eritumine oli väheoluline tee (6% annusest), peamiselt muutumatul kujul ühendina (1% annusest) ja ühe metaboliidina (kuni 1% annusest).

Lineaarsus/mittelineaarsus

Lurbinektediini farmakokineetika on lineaarne annusevahemikus 0,02...6,9 mg/m2.

Erirühmad

Populatsiooni farmakokineetika analüüsid näitasid, et kehakaal (vahemik: 39…154 kg), vanus (vahemik: 18...85 aastat) ja sugu ei mõjuta kliiniliselt lurbinektediini süsteemset ekspositsiooni.

Maksakahjustus

Läbi viidi spetsiaalne uuring, et hinnata erineva maksakahjustuse taseme mõju lurbinektediinile edasilevinud soliidtuumoritega patsientidel. Patsiendid klassifitseeriti USA Riikliku Vähiinstituudi elundite funktsioonihäirete töörühma (National Cancer Institute Organ Dysfunction Working Group, NCI-ODWG) klassifikatsiooni järgi normaalse maksafunktsiooni või kerge (üldbilirubiin ≤ ULN ja ASAT > ULN või üldbilirubiin > 1 kuni ≤ 1,5 × ULN ja mis tahes ASAT), mõõduka (üldbilirubiin > 1,5 kuni ≤ 3 × ULN ja mis tahes ASAT) või raske (üldbilirubiin > 3 × ULN) maksakahjustuse järgi.

Normaalse maksafunktsiooniga ja kerge maksakahjustusega patsiendid said lurbinektediini 3,2 mg/m2 ning mõõduka ja raske maksakahjustusega patsiendid said lurbinektediini 1,6 mg/m2. Statistiliselt olulisi erinevusi lurbinektediini farmakokineetikas kohortide vahel ei täheldatud. Raske maksakahjustusega (suhe: 5,95, 90% CI: 2,54…13,98) ja mõõduka maksakahjustusega (suhe: 8,65, 90% CI: 3,94…19,01) patsientidel täheldati statistiliselt olulist suuremat annusega normaliseeritud M1 AUC metaboliitide/lähteainete suhet (metabolite/parent ratio, MPR) võrreldes kerge maksakahjustusega patsientidega. Maksakahjustusega rühmade vahel statistiliselt olulisi erinevusi M4 MPR-is ei täheldatud.

Populatsiooni farmakokineetilise analüüsi põhjal ei täheldatud 125-l kerge maksakahjustusega patsiendil, kes said lurbinektediini 3,2 mg/m2 iga 21 päeva järel, ilmset farmakokineetilist erinevust võrreldes 625 normaalse maksakahjustusega patsiendiga. Neerukahjustus

Neerukahjustusega patsientidel ei ole spetsiaalseid lurbinektediini uuringuid läbi viidud. Populatsiooni farmakokineetika analüüside põhjal ei täheldatud farmakokineetilisi erinevusi 165 kerge neerukahjustusega (CrCL 60...89 ml/min), 73 mõõduka neerukahjustusega (CrCL 30...59 ml/min) patsiendil ja ühel raske neerukahjustusega patsiendil (CrCL 26 ml/min), kellele manustati lurbinektediini 3,2 mg/m² iga 21 päeva järel, võrreldes normaalse neerufunktsiooniga 166 patsiendiga. Lurbinektediini farmakokineetilised omadused patsientidel, kelle CrCL on < 30 ml/min, või dialüüsi saavatel patsientidel ei ole teada.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Toksikoloogia

Mittekliinilistel liikidel (rott, koer ja mitteinimestest primaadid (non-human primates, NHP) tuvastatud toksilisuse peamist sihtmärki iseloomustas luuüdi raske, pöörduv ja mittekumulatiivne atroofia, millega kaasnes annusega seotud leukopeenia, trombotsütopeenia ja aneemia. Lisaks esines

lurbinektediiniga ravitud loomadel maksa kõrvalekaldeid (mitu tumedat piirkonda või maksaturse, suurenenud maksafunktsiooni markerid, sapijuha kahjustus nekroosi ja/või tursega ning maksarakkude degeneratsioon/apoptoos ja periportaalne hepatotsüütide hüpertroofia). Täiendavad leiud leiti seedetraktist (limaskesta atroofia), neerudest (neerupealiste koore tuubulite degeneratsioon ja vakuolatsioon), südamest (koldeline, kerge kuni mõõdukas müokardi degeneratsioon ja/või nekroos) ja süstekohast (perivaskulaarsed/vaskulaarsed põletikulised reaktsioonid). Enamiku nende muutuste puhul täheldati pärast annustamise lõpetamist täielikku taastumist. Genotoksilisus

Positiivsed genotoksilisuse tulemused saadi in vitro imetaja rakuliinides, mis näitasid annusega seotud toksilisust kõigi testitud kontsentratsioonidega (vahemikus 48 kuni 0,188 ng/ml). Lurbinektediini kui DNA-ga interakteeruva kasvajavastase aine puhul on oodata positiivseid genotoksilisuse leide (vt lõik 4.6).

Kantserogeensuse potentsiaal

Lurbinektediini kantserogeensust ei ole uuritud.

Reproduktsioon ja areng

Lurbinektediin indutseeris emasloomal toksilisust ühekordse annuse MTD tasemel 0,6 mg/m2, manustatuna 10. päeval pärast tiinestumist, ja rasket embrüotoksilisust, mis põhjustas 100% embrüo surma (vt lõigud 4.4 ja 4.6).

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Sahharoos Piimhape Naatriumhüdroksiid (pH reguleerimiseks)

6.2 Sobimatus

Sobivusuuringute puudumise tõttu ei tohi seda ravimpreparaati teiste ravimitega segada.

Seda ravimpreparaati ei tohi segada teiste ravimitega, välja arvatud nendega, mis on loetletud lõigus 6.6.

6.3 Kõlblikkusaeg

Avamata viaal

ZEPZELCA 2 mg infusioonilahuse kontsentraadi pulber

18 kuud

ZEPZELCA 4 mg infusioonilahuse kontsentraadi pulber

5 aastat

Manustamiskõlblikuks muudetud ja lahjendatud lahus

Ravimi kasutusaegne keemilis-füüsikaline stabiilsus on tõestatud 24 tunni jooksul temperatuuril 2 °C kuni 8 °C või 25 °C.

Mikrobioloogilise saastatuse vältimiseks tuleb ravim kohe ära kasutada. Kui ravimit ei kasutata kohe, vastutab selle säilitamisaja ja -tingimuste eest kasutaja. Ravimit võib säilitada kuni 24 tundi temperatuuril 2 °C kuni 8 °C, välja arvatud juhul, kui manustamiskõlblikuks muutmine/lahjendamine on toimunud kontrollitud ja valideeritud aseptilistes tingimustes. Kui manustamiskõlblikuks muutmine/lahjendamine on toimunud kontrollitud ja valideeritud aseptilistes tingimustes, võib manustamisvalmis toodet säilitada kuni 24 tundi temperatuuril +2 °C kuni +8 °C või +25 °C.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida külmkapis (2 °C...8 °C).

Säilitamistingimused pärast ravimpreparaadi manustamiskõlblikuks muutmist ja lahjendamist vt lõik 6.3.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

ZEPZELCA 2 mg infusioonilahuse kontsentraadi pulber

20 ml viaal (läbipaistev I tüüpi klaas) punnkorgi (butüülkumm) ja valge kattega (alumiinium), mis sisaldab 2 mg lurbinektediini.

Pakendis on 1 viaal.

ZEPZELCA 4 mg infusioonilahuse kontsentraadi pulber

30 ml viaal (läbipaistev I tüüpi klaas) punnkorgi (butüülkumm) ja sinise kattega (alumiinium), mis sisaldab 4 mg lurbinektediini.

Pakendis on 1 viaal.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Tuleb järgida tsütotoksiliste ravimite nõuetekohase käitlemise ja hävitamise protseduure. Peate olema saanud ZEPZELCA manustamiskõlblikuks muutmise ja lahjendamise õigete tehnikate alase koolituse ning peate manustamiskõlblikuks muutmise ja lahjendamise ajal kandma kaitseriietust, sealhulgas maski, kaitseprille ja kindaid. Juhusliku kokkupuute korral naha, silmade või limaskestadega tuleb neid kohe loputada rohke veega. Te ei tohi selle ravimiga töötada, kui olete rase. Valmistage infusioonilahus ette kasutades aseptilist tehnikat ja järgides alljärgnevaid etappe:

• Süstige viaali 8 ml (4 mg tugevuse korral) või 4 ml (2 mg tugevuse korral) süstevett, saades

lahuse, mis sisaldab 0,5 mg/ml lurbinektediini. Loksutage viaali kuni pulbri täieliku lahustumiseni. Manustamiskõlblikuks muudetud lahus on selge, värvitu või kergelt kollakas ilma nähtavate tahkete osakesteta. Kontrollige lahust visuaalselt tahkete osakeste puudumise ja värvimuutuste suhtes.

• Arvutage manustamiskõlblikuks muudetud lahuse vajalik maht järgmiselt: Maht (ml) = keha pindala (m2) x individuaalne annus (mg/m2)
• Tsentraalveeni liini kaudu manustamiseks võtke viaalist välja sobiv kogus manustamiskõlblikuks muudetud lahust ja lisage infusioonimahutisse, mis sisaldab vähemalt 100 ml lahjendit, naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%) infusioonilahust või glükoosi 50 mg/ml (5%) infusioonilahust.
• Perifeerse veenitee kaudu manustamiseks võtke viaalist välja sobiv kogus manustamiskõlblikuks muudetud lahust ja lisage infusioonimahutisse, mis sisaldab vähemalt 250 ml lahjendit, naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%) infusioonilahust või glükoosi 50 mg/ml (5%) infusioonilahust.

ZEPZELCA lahjendatud lahusega sobivad järgmised materjalid:

• Polüolefiinist mahutid (polüetüleen, polüpropüleen ja nende segud).
• PVC-st (mis ei sisalda DEHP-d), polüuretaanist ja polüolefiinist infusioonikomplektid (polüetüleen, polüpropüleen ja polübutadieen).
• Polüeetersulfoonist sisefiltrid, ava suurusega 0,22 mikromeetrit.
• Implanteeritavad venoossed juurdepääsusüsteemid titaanist ja plastvaigust portidega ning polüuretaanist või silikoonist intravenoossete kateetritega.

ZEPZELCA’t võib manustada koos süsteemisisese filtriga või ilma.

Nailonmembraaniga filtreid sisaldavaid infusiooniliine ei tohi kasutada, kui manustamiskõlblikuks muudetud ZEPZELCA lahust lahjendatakse naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%) infusioonilahusega. Lurbinektediin on tsütotoksiline ravim. Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Pharma Mar, S.A. Avda. de los Reyes 1 Polígono Industrial La Mina 28770 Colmenar Viejo (Madrid) Hispaania Tel: +34 91 846 60 00 Faks: +34 91 846 60 01

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/26/2032/001 EU/1/26/2032/002

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: https://www.ema.europa.eu

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV TOOTJA

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV TOOTJA

Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava tootja nimi ja aadress Pharma Mar, S.A. Avda. de los Reyes 1 Polígono Industrial La Mina 28770 Colmenar Viejo (Madrid) Hispaania

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

Piiratud tingimustel väljastatav retseptiravim (vt I lisa: Ravimi omaduste kokkuvõte, lõik 4.2).

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

• Perioodilised ohutusaruanded

Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi 2001/83/EÜ artikli 107c punkti 7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis.

Müügiloa hoidja peab esitama asjaomase ravimi esimese perioodilise ohutusaruande 6 kuu jooksul pärast müügiloa saamist.

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

• Riskijuhtimiskava

Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa taotluse moodulis 1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele.

Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada:

• Euroopa Ravimiameti nõudel;
• kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt mõjutada riski/kasu suhet, või kui saavutatakse oluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk.

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

ZEPZELCA 2 mg PAPPKARP

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

ZEPZELCA 2 mg infusioonilahuse kontsentraadi pulber lurbinektediin

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks pulbriga viaal sisaldab 2 mg lurbinektediini. Üks ml manustamiskõlblikuks muudetud lahust sisaldab 0,5 mg lurbinektediini.

3. ABIAINED

Sisaldab ka sahharoosi, piimhapet ja naatriumhüdroksiidi

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Infusioonilahuse kontsentraadi pulber 1 viaal

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Intravenoosseks kasutamiseks pärast manustamiskõlblikuks muutmist ja lahjendamist. Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

Tsütotoksiline: käsitseda ettevaatlikult.

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida külmkapis. Manustamiskõlblikuks muudetud ja lahjendatud lahuste säilitustingimusi vt pakendi infolehest.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Pharma Mar, S.A. Avda. de los Reyes 1 Pol. Ind. La Mina 28770 Colmenar Viejo (Madrid) Hispaania

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/26/2032/001

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Põhjendus Braille’ mitte lisamiseks.

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL

ZEPZELCA 2 mg VIAAL

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE(D)

ZEPZELCA 2 mg kontsentraadi pulber lurbinektediin i.v. pärast manustamiskõlblikuks muutmist ja lahjendamist

2. MANUSTAMISVIIS

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI

6. MUU

Tsütotoksiline PharmaMar, S.A. (logo)

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

ZEPZELCA 4 mg PAPPKARP

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

ZEPZELCA 4 mg infusioonilahuse kontsentraadi pulber lurbinektediin

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks pulbriga viaal sisaldab 4 mg lurbinektediini. Üks ml manustamiskõlblikuks muudetud lahust sisaldab 0,5 mg lurbinektediini.

3. ABIAINED

Sisaldab ka sahharoosi, piimhapet ja naatriumhüdroksiidi

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Infusioonilahuse kontsentraadi pulber 1 viaal

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Intravenoosseks kasutamiseks pärast manustamiskõlblikuks muutmist ja lahjendamist. Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

Tsütotoksiline: käsitseda ettevaatlikult.

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida külmkapis. Manustamiskõlblikuks muudetud ja lahjendatud lahuste säilitustingimusi vt pakendi infolehest.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Pharma Mar, S.A. Avda. de los Reyes 1 Pol. Ind. La Mina 28770 Colmenar Viejo (Madrid) Hispaania

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/26/2032/002

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Põhjendus Braille’ mitte lisamiseks.

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL

ZEPZELCA 4 mg VIAAL

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE(D)

ZEPZELCA 4 mg kontsentraadi pulber lurbinektediin i.v. pärast manustamiskõlblikuks muutmist ja lahjendamist

2. MANUSTAMISVIIS

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI

6. MUU

Tsütotoksiline PharmaMar, S.A. (logo)