Näidustus: ZOLSKETIL pegylated liposomal on näidustatud: - monoteraapiana metastaatilise rinnanäärmevähiga patsientidele kui kardiaalne risk on kõrgenenud. - kaugelearenenud munasarjavähi raviks naistel, kellel esmavaliku kemoteraapia plaatinat sisaldavate preparaatidega ei ole tulemust andnud. - kombinatsioonis bortesomiibiga progresseeruvat hulgimüeloomi põdevate patsientide raviks, kes on varem saanud vähemalt ühte ravi ja kellele on juba siiratud luuüdi või kes ei sobi luuüdi siirdamiseks. -AIDS-iga seotud laialdase mukokutaanse või vistseraalse levikuga Kaposi sarkoomi raviks patsientidel, kellel on madal CD4 näit (< 200 CD4 lümfotsüüti/mm3). AIDS-iga seotud Kaposi sarkoomiga haigetel võib ZOLSKETIL pegylated liposomal’it kasutada nii esmavaliku kui ka teisese valiku süsteemse kemoterapeutikumina haigetel, kelle haigus on progresseerunud või kes ei ole talunud eelnevat süsteemset kemoteraapiat, mis on hõlmanud vähemalt kahte järgmistest kemoterapeutikumidest - vinka alkaloid, bleomütsiin ja standardne doksorubitsiin (või mõni muu antratsükliin). ZOLSKETIL pegylated liposomal on näidustatud täiskasvanutele.

Pakendi infoleht: teave kasutajale

ZOLSKETIL pegylated liposomal 2 mg/ml dispersioonilahuse kontsentraat

Enne ravimi kasutamist lugege hoolikalt infolehte, sest siin on teile vajalikku teavet.

• Hoidke infoleht alles, et seda vajadusel uuesti lugeda.
• Kui teil on lisaküsimusi, pidage nõu oma arsti või apteekriga.
• Ravim on välja kirjutatud üksnes teile. Ärge andke seda kellelegi teisele. Ravim võib olla neile kahjulik, isegi kui haigusnähud on sarnased.
• Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti või apteekriga. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Vt lõik 4.

Infolehe sisukord

1. Mis ravim on ZOLSKETIL pegylated liposomal ja milleks seda kasutatakse

ZOLSKETIL pegylated liposomal on kasvajatevastane aine.

ZOLSKETIL pegylated liposomal’it kasutatakse rinnanäärmevähi raviks naistel, kellel esineb südamekahjustuse risk. Samuti kasutatakse ZOLSKETIL pegylated liposomal’it munasarjavähi raviks. See hävitab vähirakke, vähendab kasvaja mõõtmeid, pidurdab kasvaja arengut ja pikendab haigete eluiga.

ZOLSKETIL pegylated liposomal’it kasutatakse ka kombinatsioonis teise ravimi bortesomiibiga hulgimüeloomi (verevähi) ravis patsientidel, kes on varem saanud vähemalt üht ravi.

ZOLSKETIL pegylated liposomal’it kasutatakse ka Kaposi sarkoomi raviks, mis väljendub kasvaja pinna lamenemises, kasvaja kaalu ja koguni mõõtmete vähenemises. Ka teised Kaposi sarkoomi sümptomid (näiteks turse kasvaja ümber) võivad väheneda või kaduda.

ZOLSKETIL pegylated liposomal sisaldab toimeainena doksorubitsiinvesinikkloriidi, mis hävitab organismis valikuliselt kasvajarakke. ZOLSKETIL pegylated liposomal’is sisalduv doksorubitsiinvesinikkloriid on kapseldatud väikestesse kerajatesse moodustistesse, mida nimetatakse pegüleeritud liposoomideks. Need aitavad transportida ravimit verest pigem kasvajakoesse kui tervetesse normaalsetesse kudededesse.

2. Mida on vaja teada enne ZOLSKETIL pegylated liposomal’i kasutamist

ZOLSKETIL pegylated liposomal’it ei tohi kasutada

• kui olete doksorubitsiinvesinikkloriidi, maapähkli, soja või selle ravimi mis tahes koostisosade (loetletud lõigus 6) suhtes allergiline.

Hoiatused ja ettevaatusabinõud Rääkige oma arstile, kui midagi järgnevast kehtib teie kohta:

• kui te saate mistahes ravi südame- või maksahaiguse tõttu;
• kui te olete diabeetik, sest ZOLSKETIL pegylated liposomal sisaldab suhkrut, mistõttu teie diabeediravi võib vajada korrigeerimist;

• kui teil on diagnoositud Kaposi sarkoom ja teil on eemaldatud põrn;
• kui te märkate haavandeid, värvuse muutust või ükskõik millist ebamugavustunnet suus;
• kui teie luuüdi ei tooda piisavalt vererakke;
• kui teil on vähk, mille puhul luuüdi toodab ebanormaalseid vererakke;
• kui teil on valulik makuloosne punetav nahalööve;

kui teil on vesikulaarsete vedelike või ravimite lekkimine veenist ümbritsevatesse kudedesse;

• kui teil on käe-jala sündroom (punetus, turse ja villid (vedeliku kogunemine naha ülemiste kihtide vahel) peopesadel ja jalataldadel).

Käe-jala sündroomi vältimine ja ravi hõlmab:

• igal võimalikul juhul käte ja/või jalgade külmas vees hoidmist (nt televiisorit vaadates, lugedes, raadiot kuulates);
• käte ja jalgade paljana hoidmist (ärge kandke kindaid ega sokke jne);
• jahedas olemist;
• kuuma ilmaga jahedas vannis käimist;
• hoidumist sportlikest tegevustest, mis võib põhjustada jalgade traumat (nt tervisejooks);
• hoidumist kokkupuutest kuuma veega (ärge käige mullivannis ega saunas);
• liiga kitsaste või kõrge kontsaga jalanõude kandmise vältimist.

Püridoksiin (B6-vitamiin):

• B6-vitamiin on apteegis saadaval ilma retseptita;
• kohe, kui tekivad esimesed nahapunetuse või –kipituse sümptomid, hakake vitamiini võtma — 50…150 mg ööpäevas.

Pegüleeritud liposomaalset doksorubitsiini saanud patsientidel on täheldatud interstitsiaalse kopsuhaiguse juhtumeid, sealhulgas on esinenud surmaga lõppenud juhtumeid. Interstitsiaalse kopsuhaiguse sümptomid on köha ja hingeldus, mõnikord palavikuga, mis ei ole põhjustatud füüsilisest koormusest. Pöörduge kohe arsti poole, kui teil esineb sümptomeid, mis võivad olla interstitsiaalse kopsuhaiguse nähud.

Lapsed ja noorukid ZOLSKETIL pegylated liposomal’it ei tohi kasutada lastel ja noorukitel, sest ei ole teada, kuidas ravim neile mõjub.

Muud ravimid ja ZOLSKETIL pegylated liposomal Teatage oma arstile või apteekrile

• kui te kasutate või olete hiljuti kasutanud mis tahes muid ravimeid, kaasa arvatud ilma retseptita ostetud ravimeid;
• kõigist teistest kasvajavastastest ravimitest, mida te hetkel kasutate või olete varem kasutanud ning eriti ravimitest, mis teadaolevalt vähendavad vere valgeliblede arvu, kuna sellisel juhul võib vere valgeliblede arv veelgi langeda. Kui te pole päris kindel, mis ravimeid te olete kasutanud või mis haigusi te olete põdenud, siis pidage nõu oma arstiga.

Rasedus ja imetamine Enne ravimi kasutamist pidage nõu oma arsti või apteekriga.

ZOLSKETIL pegylated liposomal’i toimeaine doksorubitsiinvesinikkloriid võib põhjustada loote väärarendeid. Seetõttu on oluline oma arsti võimalikust rasedusest informeerida. Naised peavad vältima rasestumist ja kasutama rasestumisvastaseid vahendeid ZOLSKETIL pegylated liposomal’iga ravi ajal ja kaheksa kuu jooksul pärast ZOLSKETIL pegylated liposomal’iga ravi katkestamist. Mehed peavad kasutama rasestumisvastaseid vahendeid ZOLSKETIL pegylated liposomal’iga ravi ajal ja 6 kuu vältel pärast ZOLSKETIL pegylated liposomal’iga ravi lõpetamist, et nende partner ei rasestuks.

Arvestades asjaolu, et doksorubitsiinvesinikkloriid võib olla imikutele ohtlik, tuleb rinnaga toitmine enne ZOLSKETIL pegylated liposomal’iga ravi alustamist lõpetada. HIV-positiivsed naised ei tohi ühelgi juhul oma lapsi rinnaga toita, et vältida HIV ülekandumist emalt lapsele.

Autojuhtimine ja masinatega töötamine Ärge juhtige autot ja hoiduge masinate või mehhanismide käsitsemisest, kui te tunnete end ravi ajal ZOLSKETIL pegylated liposomal’iga väsinuna või unisena.

ZOLSKETIL pegylated liposomal sisaldab sojaõli ja naatriumi ZOLSKETIL pegylated liposomal sisaldab sojaõli. Kui te olete maapähklitele või sojale allergiline, ei tohi te seda ravimit kasutada. ZOLSKETIL pegylated liposomal sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi annuses, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

3. Kuidas ZOLSKETIL pegylated liposomal’it kasutada

ZOLSKETIL pegylated liposomal on unikaalne ravim. Seetõttu ei tohi seda kasutada vaheldumisi teiste doksorubitsiinvesinikkloriidi sisaldavate preparaatidega.

Kui palju ZOLSKETIL pegylated liposomal’it teile manustatakse Kui te saate ravi rinnanäärme- või munasarjavähi tõttu, siis manustatakse teile ZOLSKETIL pegylated liposomal’it annuses 50 mg kehapinna ruutmeetri kohta, mis arvutatakse välja teie pikkuse ja kaalu alusel. Nimetatud annust korratakse iga 4 nädala tagant niikaua, kuni haigus ei progresseeru ja teie ravi talute.

Kui teil ravitakse hulgimüeloomi ja te olete juba varem saanud vähemalt ühte ravi, manustatakse teile ZOLSKETIL pegylated liposomal’it annuses 30 mg kehapinna ruutmeetri kohta (arvestades teie pikkust ja kaalu) ühetunnise veenisisese infusioonina bortesomiibi manustamise kolmenädalase raviskeemi 4-ndal päeval kohe pärast bortesomiibi infusiooni. Annust korratakse niikaua, kuni ravivastus on rahuldav ja te talute ravi.

Kui te saate ravi Kaposi sarkoomi tõttu, siis manustatakse teile ZOLSKETIL pegylated liposomal’it annuses 20 mg kehapinna ruutmeetri kohta, mis arvutatakse välja teie pikkuse ja kaalu alusel. Nimetatud annust korratakse 2…3 kuu vältel iga 2…3 nädala tagant ning seejärel nii sageli kui vajalik, et säilitada saavutatud ravitulemust.

Kuidas ZOLSKETIL pegylated liposomal’it manustatakse ZOLSKETIL pegylated liposomal’it manustab arst teile tilkinfusioonina veeni. Sõltuvalt annusest ja näidustusest võib infusioon kesta 30 minutit kuni üle ühe tunni (st 90 minutit).

Kui te kasutate ZOLSKETIL pegylated liposomal’it rohkem, kui ette nähtud Akuutne üleannustamine raskendab kõrvaltoimeid, nagu haavandid suu limaskestal või vere valgeliblede ja trombotsüütide arvu vähenemine. Üleannustamise puhul manustatakse antibiootikume, t ehakse trombotsüütide ülekannet, manustatakse vere valgeliblede teket stimuleerivaid faktoreid ja rakendatakse suu limaskesta haavandite sümptomaatilist ravi.

Kui teil on lisaküsimusi selle ravimi kasutamise kohta, pidage nõu oma arsti või apteekriga.

4. Võimalikud kõrvaltoimed

Nagu kõik ravimid, võib ka see ravim põhjustada kõrvaltoimeid, kuigi kõigil neid ei teki.

ZOLSKETIL pegylated liposomal’i manustamise ajal võivad tekkida järgmised sümptomid:

• raske allergiline reaktsioon, mille korral võib esineda näo, huulte, suu, keele või kurgu turse; neelamis- või hingamisraskus; sügelev lööve (nõgeslööve)
• hingamisteede põletik ja ahenemine kopsudes, mis põhjustab köha, vilisevat hingamist ja hingeldust (astma)
• õhetus, higistamine, külmavärinad või palavik

• valu või ebamugavustunne rinnus
• seljavalu
• kõrge või madal vererõhk
• kiire südame löögisagedus
• tõmblused (krambihood)

Võimalik on süstevedeliku lekkimine veenist ümbritsevatesse nahaalustesse kudedesse. Kui teil tekib ZOLSKETIL pegylated liposomal’i infusiooni ajal kipitus- või valutunne, informeerige sellest kohe oma arsti.

Otsekohe tuleb pöörduda arsti poole, kui märgatakse mõnda järgnevatest tõsistest kõrvaltoimetest:

• teil tekivad palavik, väsimustunne või teil esineb veritsuse või verevalumite tunnuseid (väga sage)
• punetus, turse, ketendus või hellus, põhiliselt labakätel või -jalgadel (nn käe-jala sündroom). Seda kõrvaltoimet esineb väga sageli ja mõnikord on see raske. Rasketel juhtudel võib see kõrvaltoime häirida teatud igapäevategevusi ning võib kesta 4 nädalat või kauemgi, enne kui taandub täielikult. Arst võib soovida järgmise ravikorra edasi lükata ja/või vähendada järgmise ravikorra annust (vt allpool „Käe-jala sündroomi vältimine ja ravi hõlmab“)
• haavandid suus, tugev kõhulahtisus või oksendamine või iiveldus (väga sage)
• infektsioonid (sage), kaasa arvatud kopsuinfektsioonid (kopsupõletik) või nägemist kahjustada võivad infektsioonid
• hingeldus (sage)
• tugev kõhuvalu (sage)
• suur nõrkus (sage)
• raske allergiline reaktsioon, mille korral võib esineda näo, huulte, suu, keele või kurgu turse; neelamis- või hingamisraskus; sügelev lööve (nõgestõbi) (aeg-ajalt)
• südameseiskus (süda ei löö enam); südamepuudulikkus, mille korral süda ei suuda pumbata piisavalt verd keha ülejäänud osadesse, mille tõttu tekib hingeldus ning võivad tekkida jalatursed (aeg-ajalt)
• verehüüve, mis liigub kopsudesse, põhjustades valu rinnus ja hingeldust (aeg-ajalt)
• jala pehmete kudede paistetus, kuumatunne või hellus, mõnikord ka kaasuva valuga, mis halveneb, kui te seisate või kõnnite (harv)
• raske või eluohtlik lööve koos villide tekkimise ja naha irdumisega, eeskätt suu, nina, silmade ja suguelundite piirkonnas (Stevensi-Johnsoni sündroom) või üle kogu keha (toksiline epidermaalne nekrolüüs) (harv)

Muud kõrvaltoimed Manustamiste vahepeal võivad ilmneda järgmised nähud:

Väga sageli esinevad kõrvaltoimed (esinevad rohkem kui 1 inimesel 10st)

• vere valgeliblede arvu vähenemine, mis võib suurendada infektsioonide tekkeohtu. Harvadel juhtudel võib vere valgeliblede arvu vähesuse tõttu tekkida raske infektsioon. Aneemia (vere punaliblede arvu vähenemine) võib põhjustada väsimust ja vereliistakute arvu vähenemine veres võib suurendada veritsuse riski. Nende võimalike veremuutuste pärast tehakse teile regulaarselt vereanalüüse.
• vähenenud söögiisu
• kõhukinnisus
• nahalööve, kaasa arvatud nahapunetus, allergiline nahalööve, punetav või nahapinnast kõrgem lööve
• juuste väljalangemine
• valu, kaasa arvatud lihasvalu ja rindkerelihaste valu, liigesevalu, käte või jalgade valu
• suur väsimustunne.

Sageli esinevad kõrvaltoimed (esinevad kuni 1 inimesel 10st)

• infektsioonid, kaasa arvatud rasked infektsioonid kogu kehas (sepsis), kopsuinfektsioonid, herpes zoster viirusinfektsioonid (vöötohatis), teatud tüüpi bakteriaalne infektsioon (mycobacterium avium kompleksi infektsioon), kuseteede infektsioon, seeninfektsioonid (kaasa arvatud soor ja suusoor suuõõnes), karvanääpsuinfektsioon, kurguinfektsioon või - ärritus, nina, siinuste või kurgu infektsioon (külmetushaigus)
• teatud tüüpi vere valgeliblede (neutrofiilide) arvu vähenemine, koos palavikuga
• kehakaalu oluline vähenemine ja lihaste kõhetumine, organismi vedelikupuudus (dehüdratsioon), kaaliumi-, naatriumi- või kaltsiumisisalduse vähenemine veres
• segasustunne, ärevustunne, depressioon, unehäired
• närvikahjustus, mis võib põhjustada kipitust, tuimust, valu või valutundlikkuse kaotust, närvivalu, ebatavaline tunne nahal (nt torkimistunne või sipelgate jooksmise tunne), vähenenud tundlikkus, eeskätt nahal
• maitsetundlikkuse muutus, peavalu, väga suur unisus koos energiapuudusega, pearinglustunne
• silmapõletik (konjunktiviit)
• kiire südame löögisagedus
• kõrge või madal vererõhk, õhetus
• hingeldus, mis võib tekkida füüsilisel koormusel, ninaverejooksud, köha
• mao või söögitoru limaskesta põletik, haavandid suus, seedehäire, neelamisraskus, suuvalu, suukuivus
• nahaprobleemid, kaasa arvatud ketendav või kuiv nahk, nahapunetus, villid või haavandid nahal, sügelus, tumedad laigud nahal
• liigne higistamine
• lihasspasmid või -valud
• valu, kaasa arvatud lihastes, luudes või seljas
• valu urineerimisel
• allergiline reaktsioon ravimi infusioonile, gripilaadne haigus, külmavärinad, kehaõõnte limaskestade (nt ninas, suus või hingetorus) põletik, nõrkustunne, üldine halb enesetunne, tursed vedeliku kogunemisest kehasse, paistes käed, pahkluud või labajalad
• kehakaalu vähenemine.

Kui ZOLSKETIL pegylated liposomal’it kasutatakse üksi, on mõnede nimetatud toimete esinemine vähem tõenäoline ning mõningaid neist ei ole üldse esinenud.

Aeg-ajalt esinevad kõrvaltoimed (esinevad kuni 1 inimesel 100st)

• herpes simplex viirusinfektsioonid (külmavillid või suguelundite herpes), seeninfektsioon
• kõigi vererakkude arvu vähenemine, vereliistakute (rakud, mis osalevad vere hüübimisel) arvu suurenemine
• allergiline reaktsioon
• vere kaaliumisisalduse suurenemine, vere magneesiumisisalduse vähenemine
• närvikahjustus, mis haarab rohkem kui ühte kehapiirkonda
• tõmblused (krambihood), minestus
• ebameeldiv või valulik tunne, eriti puudutamisel, unisus
• hägune nägemine, vesised silmad
• südamelöögid tunduvad kiirete või ebaühtlastena (südamepekslemine), südamelihase haigus, südamekahjustus
• koekahjustus (nekroos) süstekohas, veenipõletik, mis põhjustab turset ja valu, pearinglustunne istuma või püsti tõustes
• ebamugavustunne rinnus
• kõhugaaside väljumine, igemete paistetus (gingiviit)
• nahaprobleemid või lööbed, kaasa arvatud nahaketendus või -irdumine, allergiline nahalööve, haavandid või nõgeslööve nahal, naha värvuse muutus, naha loomuliku värvi (pigmendi) muutus, väikesed punased või lillad täpid, mis tekivad nahaaluse veritsuse tõttu, küünekahjustused, akne
• lihasnõrkus
• valu rinnanäärmes
• ärritus või valu süstekohas

• näoturse, kõrge kehatemperatuur
• sümptomid (nagu põletik, punetus või valu) tekivad taas kehapiirkonnas, kuhu on varem tehtud kiiritusravi või kus on varem esinenud keemiaravimi veeni süstimisest tingitud kahjustus.

Harva esinevad kõrvaltoimed (esinevad kuni 1 inimesel 1000st)

• nõrga immuunsüsteemiga inimestel tekkiv infektsioon
• luuüdis toodetavate vererakkude arvu vähesus
• silma võrkkesta põletik, mis võib halvendada nägemist või põhjustada nägemiskaotust
• ebanormaalne südamerütm, normist erinev südametöö jälg EKG-l (elektrokardiogramm) ja võimalik kaasnev aeglane südame löögisagedus, südamelöökide ja südamerütmi häired, naha ja limaskestade värvumine sinakaks, mis on tingitud hapniku vähesusest veres
• veresoonte laienemine
• pigistustunne kurgus
• valus ja turses keel, haavand huulel
• nahalööve koos vedelikuga täidetud villidega
• tupeinfektsioon, munandikoti punetus
• kehaõõnte limaskesta (näiteks ninas, suus või hingetorus) probleemid
• kõrvalekalded maksafunktsiooni peegeldavate vereanalüüside tulemustes, kreatiniinisisalduse suurenemine veres.

Teadmata (esinemissagedust ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel)

• verevähk, mis areneb kiiresti ja kahjustab vererakkusid (äge müeloidne leukeemia), luuüdi haigus, mis kahjustab vererakkusid (müelodüsplastiline sündroom), suu või huule vähk;
• köhimine ja hingeldus, millega võib kaasneda palavik, mida ei ole kutsunud esile füüsiline koormus (interstitsiaalne kopsuhaigus);
• neerude väga väikeste veresoonte ummistumine (trombootiline mikroangiopaatia neerupuudulikkusega).

Kõrvaltoimetest teatamine Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti või meditsiiniõega. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Kõrvaltoimetest võite ka ise teatada riikliku teavitussüsteemi (vt V lisa) kaudu. Teatades aitate saada rohkem infot ravimi ohutusest.

5. Kuidas ZOLSKETIL pegylated liposomal’it säilitada

Hoidke seda ravimit laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

Ärge kasutage seda ravimit pärast kõlblikkusaega, mis on märgitud viaali sildil ja karbil.

Hoida külmkapis (2ºC...8ºC). Mitte lasta külmuda.

Pärast lahjendamist: Ravimi kasutusaegne keemilis-füüsikaline stabiilsus on tõestatud 24 tunni jooksul. Mikrobioloogilise saastatuse vältimiseks tuleb ravim kohe ära kasutada. Kui ravimit ei kasutata kohe, vastutab selle säilitamisaja ja -tingimuste eest kasutaja. Ravimit võib säilitada kuni 24 tundi temperatuuril 2°C kuni 8°C. Osaliselt kasutatud viaalid tuleb hävitada.

Ärge kasutage seda ravimit, kui täheldate selles sadet või muid nähtavaid aineosi.

Ärge visake ravimeid kanalisatsiooni ega olmejäätmete hulka. Küsige oma apteekrilt, kuidas hävitada ravimeid, mida te enam ei kasuta. Need meetmed aitavad kaitsta keskkonda.

6. Pakendi sisu ja muu teave

Mida ZOLSKETIL pegylated liposomal sisaldab

• Toimeaine on doksorubitsiinvesinikkloriid. Üks ml ZOLSKETIL pegylated liposomal’it sisaldab 2 mg doksorubitsiinvesinikkloriidi pegüleeritud liposomaalse vormina.
• Teised koostisosad on hüdrogeenitud soja fosfatidüülkoliin, N-(karbonüül- metoksüpolüetüleenglükool 2000)-1,2-distearoüül-sn-glütsero-3-fosfoetanoolamiin, naatriumsool (MPEG 2000-DSPE), kolesterool, ammooniumsulfaat, histidiin, sahharoos, süstevesi, kontsentreeritud soolhape (pH kohandamiseks), naatriumhüdroksiid (pH kohandamiseks). Vt lõik 2.

ZOLSKETIL pegylated liposomal: 10 ml (20 mg) või 25 ml (50 mg) viaalid.

Kuidas ZOLSKETIL pegylated liposomal välja näeb ja pakendi sisu Ravim on poolläbipaistev, punase värvusega dispersioon ja on pakendatud läbipaistvasse klaasviaali. ZOLSKETIL pegylated liposomal on saadaval pakendis, kus on 1 või 10 klaasviaali. Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

Müügiloa hoidja Accord Healthcare S.L.U. World Trade Center Moll de Barcelona, s/n Edifici Est 6ª planta 08039, Barcelona Hispaania

Tootja Accord Healthcare Polska Sp. z o.o. ul. Lutomierska 50, Pabianice, 95-200 Poola

Accord Healthcare Single Member S.A. 64th Km National Road, Athens Lamia, Schimatari, 32009 Kreeka

Lisaküsimuste tekkimisel selle ravimi kohta pöörduge palun müügiloa hoidja kohaliku esindaja poole:

AT / BE / BG / CY / CZ / DE / DK / EE / FI / FR / HR / HU / IE / IS / IT / LT / LV / LU / MT / NL / NO / PT / PL / RO / SE / SI / SK / ES Accord Healthcare S.L.U. Tel: +34 93 301 00 64

EL Win Medica Pharmaceutical S.A. Tel: +30 210 7488 821

Infoleht on viimati uuendatud KK.AAAA

Täpne teave selle ravimi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: http://www.ema.europa.eu.

Järgmine teave on ainult tervishoiutöötajatele (vt lõik 3):

ZOLSKETIL pegylated liposomal’i dispersiooni käsitsemisel tuleb olla ettevaatlik. Kindlasti tuleb kanda kindaid. Kui ZOLSKETIL pegylated liposomal’it satub nahale või limaskestale, tuleb vastav piirkond kohe rohke vee ja seebiga puhtaks pesta. ZOLSKETIL pegylated liposomal’it tuleb käsitseda ja utiliseerida sarnaselt teistele vähivastastele preparaatidele.

Määrake manustatava ZOLSKETIL pegylated liposomal’i annus, lähtudes soovitavast terapeutilistest annusest ja patsiendi kehapinna suurusest. Võtke vajalik kogus ZOLSKETIL pegylated liposomal’i infusioonilahuse kontsentraati steriilsesse süstlasse, järgides hoolikalt aseptikanõudeid, kuna ZOLSKETIL pegylated liposomal ei sisalda säilitus- ega bakteriostaatilisi aineid. Vajalik ZOLSKETIL pegylated liposomal’i annus peab enne manustamist olema lahjendatud glükoosi 50 mg/ml (5%) infusioonilahuses. Lahjendage ZOLSKETIL pegylated liposomal annuse < 90 mg korral 250 ml-s ja annuse ≥ 90 mg korral 500 ml-s.

Vähendamaks infusiooniga seotud reaktsioonide riski, ei tohi esimest ZOLSKETIL pegylated liposomal’i annust manustada kiiremini kui 1 mg/minutis. Kui esimese manustamise käigus infusiooniga seotud reaktsioone ei täheldata, võib järgnevad ZOLSKETIL pegylated liposomal’i annused manustada 60 minuti vältel.

Rinnanäärmevähi kliiniliste uuringute programmis modifitseeriti patsientidel, kellel manustamise käigus tekkis infusioonireaktsioon, annust alljärgnevalt: 5% koguannusest manustati aeglaselt esimese 15 minuti vältel. Kui patsient talus seda annust ilma mingi reaktsioonita, siis kahekordistati infusioonikiirus järgnevaks 15 minutiks. Kui ka siis mingit reaktsiooni ei tekkinud, manustati järelejäänud annus 60 minuti vältel nii, et manustamise kogukestuseks oli 90 minutit.

Kui patsiendil ilmnevad varased infusiooniga seotud reaktsiooni nähud või sümptomid, tuleb infusioon kohe katkestada, manustada antihistamiini ja/või lühitoimelist kortikosteroidi ning taasalustada seejärel infusiooni aeglasema kiirusega.

Mistahes muu kui glükoosi 50 mg/ml (5%) infusioonilahuse kasutamine lahjendamiseks või mistahes bakteriostaatilise aine (nagu näiteks bensüülalkohol) lisamine võib põhjustada ZOLSKETIL pegylated liposomal’i väljasadenemise.

On soovitatav, et ZOLSKETIL pegylated liposomal’i infusioonisüsteem oleks külgava kaudu ühendatud glükoosilahusega 50 mg/ml (5%) täidetud infusioonisüsteemiga. Infundeerida võib ka perifeersesse veeni. Manustada ei tohi filtriga infusioonisüsteemiga.

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

ZOLSKETIL pegylated liposomal 2 mg/ml infusioonidispersiooni kontsentraat

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks ml ZOLSKETIL pegylated liposomal’it sisaldab 2 mg doksorubitsiinvesinikkloriidi (doxorubicini hydrochloridum) pegüleeritud liposomaalse vormina.

ZOLSKETIL pegylated liposomal koosneb liposoomidesse inkapsuleeritud doksorubitsiinvesinikkloriidist ja liposoomi pinnale seotud metoksüpolüetüleenglükoolist (MPEG). Sellist protsessi nimetatakse pegüleerimiseks ja see kaitseb liposoome mononukleaarsete fagotsüütide süsteemi (MPS) poolt avastamise eest, pikendades preparaadi tsirkulatsiooniaega veres.

Teadaolevat toimet omavad abiained Sisaldab täielikult hüdrogeenitud soja fosfatidüülkoliini (sojaubadest), vt lõik 4.3.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1

3. RAVIMVORM

Infusioonidispersiooni kontsentraat. Läbipaistvas klaasist viaalis olev poolläbipaistev, punase värvusega dispersioon. Sobiliku nähtavusega tingimustes kontrollimisel peab see olema praktiliselt osakeste vaba.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

ZOLSKETIL pegylated liposomal on näidustatud:

• monoteraapiana metastaatilise rinnanäärmevähiga patsientidele kui kardiaalne risk on kõrgenenud.
• kaugelearenenud munasarjavähi raviks naistel, kellel esmavaliku kemoteraapia plaatinat sisaldavate preparaatidega ei ole tulemust andnud.
• kombinatsioonis bortesomiibiga progresseeruvat hulgimüeloomi põdevate patsientide raviks, kes on varem saanud vähemalt ühte ravi ja kellele on juba siiratud luuüdi või kes ei sobi luuüdi siirdamiseks.
• AIDS-iga seotud laialdase mukokutaanse või vistseraalse levikuga Kaposi sarkoomi raviks patsientidel, kellel on madal CD4 näit (< 200 CD4 lümfotsüüti/mm3).

AIDS-iga seotud Kaposi sarkoomiga haigetel võib ZOLSKETIL pegylated liposomal’it kasutada nii esmavaliku kui ka teisese valiku süsteemse kemoterapeutikumina haigetel, kelle haigus on progresseerunud või kes ei ole talunud eelnevat süsteemset kemoteraapiat, mis on hõlmanud vähemalt kahte järgmistest kemoterapeutikumidest - vinka alkaloid, bleomütsiin ja standardne doksorubitsiin (või mõni muu antratsükliin). ZOLSKETIL pegylated liposomal on näidustatud täiskasvanutele.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

ZOLSKETIL pegylated liposomal’it tohib manustada üksnes tsütostaatikumide kasutamise kogemusega kvalifitseeritud onkoloogi järelevalve all.

ZOLSKETIL pegylated liposomal’il on unikaalsed farmakokineetilised omadused ja seetõttu ei

tohi seda kasutada vaheldumisi teiste doksorubitsiinvesinikkloriidi sisaldavate preparaatidega.

Annustamine

Rinnanäärmevähk/munasarjavähk ZOLSKETIL pegylated liposomal’it manustatakse intravenoosselt annuses 50 mg/m2 üks kord iga 4 nädala tagant seni, kuni haigus ei progresseeru ja haige jätkuvalt talub ravi.

Hulgimüeloom ZOLSKETIL pegylated liposomal’it manustatakse annuses 30 mg/m2 bortesomiibi 3-nädalase raviskeemi 4-ndal päeval 1-tunnise infusioonina kohe pärast bortesomiibi infusiooni. Bortesomiibi raviskeem koosneb 1,3 mg/m2 annuste manustamisest 1., 4., 8. ja 11. päeval iga 3 nädala tagant. Annust korratakse niikaua, kuni patsiendi ravivastus on rahuldav ja patsient talub ravi. Kui osutub meditsiiniliselt vajalikuks, võib mõlema ravimi manustamist 4-ndal päeval edasi lükata kuni 48 tundi. Bortesomiibi annuste vahel peab olema vähemalt 72 tundi.

AIDS-iga seotud Kaposi sarkoom ZOLSKETIL pegylated liposomal’it manustatakse iga 2 kuni 3 nädala tagant intravenoosselt annuses 20 mg/m2. Tingituna preparaadi kumuleerumisest ja sellest tuleneva toksilisuse ohust ei tohiks kahe manustamise vaheline intervall olla lühem kui 10 päeva. Ravivastuse saavutamiseks on soovitatav vähemalt 2 kuni 3 kuud kestev ravi. Ravivastuse säilitamiseks jätkatakse raviga vastavalt vajadusele. Alljärgnev informatsioon kehtib kõigi patsientide kohta Kui patsiendil ilmnevad varased infusioonireaktsiooni nähud või sümptomid (vt lõigud 4.4 ja 4.8), tuleb infusioon kohe katkestada, manustada asjakohast premedikatsiooni (antihistamiini ja/või lühitoimelist kortikosteroidi) ning alustada infusiooni uuesti aeglasema kiirusega.

Juhised ZOLSKETIL pegylated liposomal’i annuse modifitseerimiseks Annuse vähendamine või manustamisintervallide pikendamine võib osutuda vajalikuks võimalike kõrvaltoimete lahendamiseks, näiteks palmaar-plantaarne erütrodüsesteesia (PPE), stomatiit või hematoloogiline toksilisus. Alljärgnevates tabelites on ära toodud juhised ZOLSKETIL pegylated liposomal’i annuse modifitseerimiseks nimetatud kõrvaltoimete tekkimisel. Toksilisuse gradatsioon antud tabelites põhineb Riikliku Vähiinstituudi üldistel toksilisuse kriteeriumitel (National Cancer Institute Common Toxicity Criteria [NCI-CTC]).

Tabelis 1 (palmaar-plantaarne erütrodüsesteesia) ja tabelis 2 (stomatiit) on esitatud annuse modifitseerimise juhis, mida kasutati rinnanäärme- ja munasarjavähiga patsientidel läbi viidud kliinilistes uuringutes (soovitatava 4-nädalase manustamisintervalliga ravitsükli modifitseerimine). Kui nimetatud kõrvaltoimed tekivad AIDSiga seotud Kaposi sarkoomiga haigetel, võib soovitatavat 2- kuni 3-nädalaste manustamisintervallidega ravitsüklit analoogselt modifitseerida.

Tabelis 3 (hematoloogiline toksilisus) on esitatud annuse modifitseerimise juhis, mida kasutati ainult rinnanäärme- ja munasarjavähiga patsientidel läbi viidud kliinilistes uuringutes. Annuse modifitseerimist AIDSiga seotud Kaposi sarkoomi patsientidel on näidatud järgnevas tabelis 4.

Tabel 1. Palmaar–plantaarne erütrodüsesteesia Toksilisuse aste 4. nädal 5. nädal 6. nädal antud hindamisel

1. aste Manustage uus Manustage uus Vähendage annust

(kerge erüteem, turse annus, välja annus, välja 25% võrra; jätkake või deskvamatsioon, arvatud juhul, kui arvatud juhul, kui 4-nädalase mis ei häiri igapäevast patsiendil on patsiendil on intervalliga tegevust) esinenud 3. või esinenud 3. või

2. aste Oodake veel üks Oodake veel üks Vähendage annust

(erüteem, nädal nädal 25% võrra; jätkake deskvamatsioon või 4-nädalase turse, mis häirib, kuid intervalliga ei takista igapäevast tegevust; väikesed villid või haavandid diameetriga alla 2 cm)

3. aste Oodake veel üks Oodake veel üks Katkestage ravi

(villid, haavandid või nädal nädal turse, mis segab käimist või häirib igapäevast tegevust; ei ole võimalik kanda tavalisi riideid)

4. aste Oodake veel üks Oodake veel üks Katkestage ravi

(difuusne või lokaalne nädal nädal protsess, millega kaasnevad infektsioossed komplikatsioonid, voodihaige seisund või hospitaliseerimine)

Tabel 2. Stomatiit Toksilisuse aste 4. nädal 5. nädal 6. nädal antud hindamisel

1. aste (valutud Manustage uus Manustage uus Vähendage annust

haavandid, erüteem või annus, välja arvatud annus, välja arvatud 25% võrra ja vähene juhul, kui patsiendil juhul, kui patsiendil jätkake 4-nädalase valulikkus) on esinenud 3. või on esinenud 3. või intervalliga või

2. aste Oodake veel üks Oodake veel üks Vähendage annust

(valulik erüteem, turse nädal nädal 25% võrra ja või haavandid, ent jätkake 4-nädalase patsient saab süüa) intervalliga või

3. aste Oodake veel üks Oodake veel üks Katkestage ravi

(valulik erüteem, turse nädal nädal või haavandid, patsient ei saa süüa)

4. aste Oodake veel üks Oodake veel üks Katkestage ravi

(patsient vajab nädal nädal parenteraalset või enteraalset toitmist)

Tabel 3. Hematoloogiline toksilisus (neutrofiilsete leukotsüütide [ANC] või trombotsüütide arv)– annuse modifitseerimine rinnanäärme- või munasarjavähiga patsientidel ASTE ANC TROMBOTSÜÜDID ANNUSE

Pegüleeritud liposomaalse doksorubitsiini ja bortesomiibi kombinatsiooniga ravitud hulgimüeloomiga patsientidel, kellel esineb PPE või stomatiit, tuleb pegüleeritud liposomaalse doksorubitsiini annust muuta vastavalt tabelites 1 ja 2 toodud juhistele. Allpool olevas tabelis 4 on toodud skeem, mida järgiti teiste annuste modifitseerimisel kliinilises uuringus, kus hulgimüeloomiga patsiendid said pegüleeritud liposomaalse doksorubitsiini ja bortesomiibi kombinatsioonravi. Bortesomiibi täpsema annustamise ja annuste kohandamise kohta saab teavet bortesomiibi ravimi omaduste kokkuvõttest.

Tabel 4. Annuste kohandamine pegüleeritud liposomaalse doksorubitsiini ja bortesomiibi kombinatsioonravis - hulgimüeloomiga patsiendid Patsiendi seisund Pegüleeritud liposomaalne Bortesomiib Palavik ≥ 38ºC ja Kui enne 4. päeva, siis ärge Vähendage järgmist annust ANC < 1000/mm3 manustage; kui pärast 4. päeva, 25% võrra.

Ükskõik millisel Kui enne 4. päeva, siis ärge Ärge manustage; kui ühes ravimi manustamise manustage; kui pärast tsüklis jääb kaks või enam päeval pärast iga 4. päeva, siis juhul, kui annust manustamata, tsükli 1. päeva: bortesomiibi annust on vähendage järgmistes trombotsüütide arv hematoloogilise toksilisuse tsüklites annust 25% võrra. < 25 000/mm3 tõttu vähendatud, hemoglobiin < 8 g/dl vähendage järgmistes ANC < 500/mm3 tsüklites annust 25%

3. või 4. astme Ärge manustage enne, kui Ärge manustage enne, kui

mittehematoloogiline ravimiga patsient paraneb < 2. astmeni ja patsient paraneb < 2. astmeni ja seotud toksilisus vähendage annust kõigil vähendage annust kõigil Neuropaatiline valu või Annuse kohandamine ei ole Vaadake bortesomiibi ravimi perifeerne neuropaatia vajalik. omaduste kokkuvõtet. * Bortesomiibi täpsema annustamise ja annuste kohandamise kohta saab teavet bortesomiibi ravimi omaduste kokkuvõttest

ZOLSKETIL pegylated liposomal’iga ravitud AIDS-KS patsientidel võib hematoloogilise toksilisuse tõttu olla vajalik annust vähendada, ravi edasi lükata või peatada. Ravi ZOLSKETIL pegylated liposomal’iga tuleb ajutiselt peatada patsientidel, kellel ANC < 1000/mm3 ja/või trombotsüütide arv on < 50 000/mm3. Samaaegse ravina võib manustada G-CSF (või GM-CSF), et toetada vererakke, kui ANC arv on järgnevatel tsüklitel < 1000/mm3. Patsientide erirühmad

Maksapuudulikkus Ehkki väikesel arvul kõrgenenud üldbilirubiini sisaldusegapatsientidel ei erinenud pegüleeritud liposomaalse doksorubitsiini farmakokineetika normaalse üldbilirubiini sisaldusega patsientide omast, tuleb maksapuudulikkusega haigetel kogemuste vähesuse tõttu pegüleeritud liposomaalse doksorubitsiini annust vähendada vastavalt rinnanäärme- ja munasarjavähiga haigetel läbi viidud kliinilistes uuringutes kasutatud annuse modifitseerimise juhisele: kui ravi alustamisel on bilirubiinisisaldus vahemikus 1,2…3,0 mg/dl, vähendatakse esimest annust 25% võrra. Kui bilirubiinisisaldus on > 3,0 mg/dl, vähendatakse esimest annust 50% võrra. Kui patsient talub esimest annust ilma seerumi bilirubiini- või maksaensüümide aktiivsuse suurenemiseta, võib 2. ravitsükli annust tõsta järgmise annusetasemeni, st kui esimene annus oli vähendatud 25% võrra, siis manustatakse 2. ravitsüklis täisannus, ja kui esimene annus oli vähendatud 50% võrra, siis manustatakse 2. ravitsüklis 75% täisannusest. Kui patsient seda talub, võib järgmistes ravitsüklites tõsta annuse kuni täisannuseni. Pegüleeritud liposomaalset doksorubitsiini võib manustada maksametastaasidega haigetele, kellel bilirubiini- ja maksaensüümide tase ületab normi ülemise väärtuse kuni neljakordselt. Enne pegüleeritud liposomaalse doksorubitsiini manustamist hinnatakse maksafunktsiooni tavapäraste kliinilis-laboratoorsete uuringutega, nagu ALAT/ASAT, alkaalne fosfataas ja bilirubiinisisaldus.

Neerupuudulikkus Kuna doksorubitsiin metaboliseeritakse maksas ja eritatakse sapiga, ei ole annuse kohandamine neerupuudulikkuse korral vajalik. Populatsiooni farmakokineetilised andmed patsientide kohta, kelle kreatiniinikliirens oli vahemikus 30…156 ml/min, lubavad järeldada, et neerufunktsioon ei mõjuta doksorubitsiini kliirensit. Patsientide kohta, kelle kreatiniinikliirens on alla 30 ml/min, farmakokineetilised andmed puuduvad.

AIDS-iga seotud Kaposi sarkoomiga patsiendid, kellel on teostatud splenektoomia Kuna eemaldatud põrnaga patsientidele ZOLSKETIL pegylated liposomal’i manustamise kohta puuduvad andmed, siis ei ole nimetatud patsientide raviks soovitatav ZOLSKETIL pegylated liposomal kasutada.

Lapsed Lastel on kasutamise kogemus piiratud. ZOLSKETIL pegylated liposomal’i ei soovitata kasutada lastel vanuses alla 18 aasta.

Eakad Populatsiooni analüüs näitab, et 21…75-aastastel patsientidel on doksorubitsiini farmakokineetika võrdlemisi sarnane.

Manustamisviis ZOLSKETIL pegylated liposomal’i manustatakse intravenoosse infusioonina. Täpsemad juhised ravimi ettevalmistamiseks ja erilised ettevaatusabinõud kasutamisel (vt lõik 6.6).

Pegüleeritud liposomaalset doksorubitsiini ei tohi manustada boolussüstena või lahjendamata dispersioonina. On soovitatav, et pegüleeritud liposomaalse doksorubitsiini infusioonisüsteem oleks külgava kaudu ühendatud 50 mg/ml (5%) glükoosilahusega täidetud infusioonisüsteemiga, et saavutada preparaadi edasine lahjenemine ja vähendada tromboosi ning ekstravasatsiooni riski. Pegüleeritud liposomaalset doksorubitsiini võib infundeerida ka perifeersesse veeni. Pegüleeritud liposomaalse doksorubitsiini manustamiseks ei tohi kasutada filtriga süsteemi. Pegüleeritud liposomaalset doksorubitsiini ei tohi manustada intramuskulaarselt ega subkutaanselt (vt lõik 6.6).

< 90 mg annuse korral: pegüleeritud liposomaalset doksorubitsiini lahjendada 250 ml-s glükoosi 50 mg/ml (5%) infusioonilahuses. ≥ 90 mg annuse korral: pegüleeritud liposomaalset doksorubitsiini lahjendada 500 ml-s glükoosi 50 mg/ml (5%) infusioonilahuses.

Rinnanäärmevähk/munasarjavähk/hulgimüeloom Infusioonireaktsioonide riski vähendamiseks ei tohi esimest annust manustada kiiremini kui 1 mg/minutis. Kui infusioonireaktsiooni ei teki, võib järgnevad pegüleeritud liposomaalse doksorubitsiini annused manustada 60 minuti vältel.

Patsientidel, kellel on tekkinud infusioonireaktsioon, tuleb infusioonimeetodit alljärgnevalt modifitseerida: 5% koguannusest manustatakse aeglaselt esimese 15 minuti vältel. Kui seda talutakse ilma mingi reaktsioonita, võib järgnevaks 15 minutiks infusioonikiiruse kahekordistada. Kui ka siis ei teki mingit reaktsiooni, manustatakse järelejäänud annus 60 minuti vältel nii, et manustamise kogukestuseks on 90 minutit.

AIDS-iga seotud Kaposi sarkoom Pegüleeritud liposomaalse doksorubitsiini annus lahjendatakse 250 ml-s glükoosi 50 mg/ml (5%) infusioonilahuses ja manustatakse 30 minuti jooksul intravenoosse infusioonina.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine, maapähkli, soja või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

Pegüleeritud liposomaalset doksorubitsiini ei tohi kasutada nende AIDSiga seotud Kaposi sarkoomiga patsientide raviks, keda saaks edukalt ravida ka lokaalse ravi või süsteemse alfa- interferooniga.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Arvestades erinevusi farmakokineetilises profiilis ja annustamisskeemis, ei tohi pegüleeritud liposomaalset doksorubitsiini kasutada vaheldumisi teiste doksorubitsiinvesinikkloriidi sisaldavate preparaatidega.

Kardiotoksilisus Kõigil pegüleeritud liposomaalset doksorubitsiini saavatel patsientidel tuleb regulaarselt ja sageli teostada EKG-uuringut. Transitoorsed EKG muutused, nagu näiteks T-saki lamenemine, ST- segmendi depressioon ja healoomulised arütmiad, ei ole pegüleeritud liposomaalse doksorubitsiini ravi katkestamise näidustuseks. Olulisemaks kardiotoksilisusele viitavaks tunnuseks EKGs peetakse QRS-kompleksi lamenemist. Sellisel juhul on soovitatav teostada endomüokardiaalne biopsia, et välistada antratsükliini poolt esile kutsutud südamelihase kahjustust.

EKGst spetsiifilisemad meetodid südamefunktsiooni hindamiseks ja monitoorimiseks on südame vasema vatsakese väljutusfraktsiooni ehhokardiograafiline määramine või eelistatavalt mitmeväravaline radionukliidangiograafiline skaneerimine (Multigated Angiography, MUGA). Nimetatud meetodeid tuleb kasutada nii enne ravi alustamist pegüleeritud liposomaalse doksorubitsiiniga kui ka perioodiliselt ravi käigus. Südame vasema vatsakese väljutusfraktsiooni määramist peetakse enne iga järgneva pegüleeritud liposomaalse doksorubitsiini annuse manustamist kohustuslikuks kui kumulatiivne antratsükliini annus ületab 450 mg/m2.

Ülalmainitud uuringuid südametegevuse monitoorimiseks tuleks antratsükliinravi käigus kasutada toodud järjekorras: EKG monitoorimine, südame vasema vatsakese väljutusfraktsiooni määramine, endomüokardiaalne biopsia. Kui uuringu tulemus viitab pegüleeritud liposomaalsest doksorubitsiinist tingitud südamekahjustusele, tuleb enne ravi jätkamist hoolikalt kaaluda sellest saadavat kasu ja südamelihase kahjustuse ohtu.

Südamehaigust juba põdevatele patsientidele tohib pegüleeritud liposomaalset doksorubitsiini manustada üksnes juhul, kui sellest saadav potentsiaalne kasu kaalub üles võimalikud ohud.

Pegüleeritud liposomaalse doksorubitsiini manustamisel südamepuudulikkusega patsientidele tuleb olla äärmiselt ettevaatlik.

Alati, kui kahtlustatakse kardiomüopaatiat, st kui südame vasema vatsakese väljutusfraktsioon on võrreldes ravieelsete näitajatega oluliselt vähenenud ja/või langenud alla prognostiliselt olulist väärtust (nt < 45%), tuleb hinnata endomüokardiaalse biopsia vajalikkust ning hoolikalt kaaluda ravi jätkamisest saadavat kasu ja pöördumatu südamelihase kahjustuse ohtu.

Kardiomüopaatiast tingitud südame paispuudulikkus võib tekkida ootamatult, ilma eelnevate EKG muutusteta, ning ka mitu nädalat pärast ravi lõpetamist.

Varasemalt teisi antratsükliine saanud haigetel tuleb olla ettevaatlik. Doksorubitsiinvesinikkloriidi koguannuse määramisel tuleb arvestada ka varasemat (või kaasuvat) ravi kardiotoksiliste preparaatidega, näiteks teised antratsükliinid/antrakinoonid või 5-fluoruratsiil. Patsientidel, kellel on eelnevalt teostatud mediastiinumi piirkonna kiiritusravi või kes saavad samaaegselt tsüklofosfamiidi, võib kardiotoksilisus tekkida ka väiksema kui 450 mg/m2 kumulatiivse antratsükliiniannuse juures.

Rinnanäärme- ja munasarjavähi korral soovitatava annuse (50 mg/m2) kardiaalse ohutuse profiil on sarnane AIDS-iga seotud Kaposi sarkoomiga patsientide 20 mg/m2 annuse profiiliga (vt lõik 4.8).

Müelosupressioon Paljudel pegüleeritud liposomaalse doksorubitsiiniga ravitavatel patsientidel esineb müelosupressioon juba enne ravi alustamist, seda kas tingituna HIV-infektsioonist, varasemast või kaasuvast ravist või luuüdi haaratusest kasvaja poolt. Munasarjavähiga haigetel läbi viidud keskses uuringus, milles manustati doksorubitsiini annuses 50 mg/m2, oli müelosupressioon üldreeglina kergekujuline kuni mõõdukas, pöörduv, ning ei olnud seotud neutropeeniast tingitud infektsiooni või sepsise episoodidega. Lisaks ilmnes kontrolliga kliinilises uuringus, milles võrreldi pegüleeritud liposomaalset doksorubitsiini topotekaaniga, et pegüleeritud liposomaalset doksorubitsiini saanud munasarjavähiga haigetel oli raviga seotud sepsise sagedus oluliselt väiksem võrreldes topotekaani saanud patsientidega. Metastaatilise rinnanäärmevähiga patsientidel, kes said esmavaliku ravina pegüleeritud liposomaalset doksorubitsiini, oli kliinilises uuringus müelosupressiooni esinemissagedus sama madal. Erinevalt rinnanäärme- ja munasarjavähiga haigetest on AIDS-iga seotud Kaposi sarkoomiga patsientidel müelosupressioon annust piiravaks kõrvaltoimeks (vt lõik 4.8). Tingituna võimalikust luuüdi supressioonist tuleb pegüleeritud liposomaalse doksorubitsiiniga ravimise ajal regulaarselt ja sageli kontrollida vererakkude arvu, vähemalt enne igat pegüleeritud liposomaalse doksorubitsiini manustamiskorda.

Püsiv raskekujuline müelosupressioon võib põhjustada superinfektsiooni või hemorraagiat.

AIDS-iga seotud Kaposi sarkoomiga patsientidel läbi viidud kontrolliga kliinilistes uuringutes, milles pegüleeritud liposomaalset doksorubitsiini võrreldi bleomütsiini/vinkristiini sisaldava skeemiga, täheldati pegüleeritud liposomaalset doksorubitsiini saanud patsientidel tunduvalt sagedamini oportunistlikke infektsioone. Nii haiged kui ka arstid peavad sellega arvestama ja vajadusel võtma tarvitusele vastavad ettevaatusabinõud.

Sekundaarsed maliigsed hematoloogilised protsessid Sarnaselt teistele DNA-d kahjustavatele antineoplastilistele ainetele on ka kombineeritud raviskeemides pegüleeritud liposomaalset doksorubitsiini saanud haigetel täheldatud sekundaarset ägedat müeloidset leukeemiat ja müelodüsplaasiat. Seetõttu vajab iga pegüleeritud liposomaalset doksorubitsiini saav patsient hoolikat hematoloogilist jälgimist.

Sekundaarsed suuõõne kasvajad Väga harvadel juhtudel on teatatud suuõõnevähist patsientidel, kelle ekspositsioon pegüleeritud liposomaalsele doksorubitsiinile oli olnud pikaajaline (rohkem kui üks aasta) või kelle pegüleeritud liposomaalse doksorubitsiini kumulatiivne annus ületas 720 mg/m2. Sekundaarse suuõõnevähi juhtusid diagnoositi nii pegüleeritud liposomaalse doksorubitsiiniga ravimise ajal kui ka kuni 6 aastat pärast viimase annuse manustamist. Patsiente tuleb regulaarsete ajavahemike järel kontrollida suuhaavandite või suus esineva mis tahes ebamugavustunde suhtes, mis võiks viidata võimalikule sekundaarsele suuõõnevähile.

Infusiooniga seotud reaktsioonid Pegüleeritud liposomaalse doksorubitsiini intravenoossel infusioonil on täheldatud tõsiseid ja vahel ka eluohtlikke allergilisi või anafülaktoidseid reaktsioone. Juba esimeste minutite jooksul pärast infusiooni algust võivad tekkida astma sümptomid, kuumatunne, nõgeslööve, valu rindkeres, palavik, hüpertensioon, tahhükardia, nahasügelus, higistamine, õhupuudustunne, näopiirkonna turse, külmavärinad, seljavalu, survetunne rindkeres või kurgus ja/või hüpotensioon. Väga harva on seoses infusioonireaktsioonidega täheldatud krampe (vt lõik 4.8). Infusiooni katkestamisel kaovad need nähud tavaliselt iseenesest ilma mingi ravita. Siiski peaksid vastavad ravimid (nt antihistamiinid, kortikosteroidid, adrenaliin ja krambivastased preparaadid) ja esmaabivahendid käepärast olema. Enamikul patsientidest saab nimetatud sümptomite möödumisel ravi jätkata ilma, et need korduks. Pärast esimest ravitsüklit korduvad infusiooniga seotud reaktsioonid järgnevatel manustamistel väga harva. Vähendamaks infusioonireaktsioonide riski, ei tohiks infusioonikiirus esimesel manustamisel olla suurem kui 1 mg/minutis (vt lõik 4.2).

Palmaar-plantaarne erütrodüsesteesia sündroom (PPE) PPE puhul esineb iseloomulik valulik makuloosne punetav nahalööve. See kõrvaltoime avaldub patsientidel üldjuhul kahe või kolme ravitsükli järel. Paranemine toimub tavaliselt 1...2 nädalaga ja mõnedel juhtudel võib täielikuks taandumiseks kuluda 4 nädalat või kauem. PPE profülaktikaks ja raviks on kasutatud püridoksiini annuses 50...150 mg ööpäevas ja kortikosteroide, kuid neid raviviise ei ole siiski hinnatud III faasi uuringutes. Teiste PPE ennetamise ja ravi strateegiate hulka kuuluvad käte ja jalgade jahedana hoidmine, näiteks jaheda veega (vees hoidmine, vannid või ujumine), liigse kuumuse/kuuma vee vältimine, igasuguse surve vältimine (ei kanna sokke, kindaid ega kitsaid jalanõusid). PPE on ilmselt põhiliselt seotud annustamisskeemiga ja seda saab vähendada, pikendades annustevahelisi intervalle 1...2 nädala võrra (vt lõik 4.2). Mõnedel patsientidel võib see kõrvaltoime olla raske ja invaliidistav ning võib vajada ravi lõpetamist (vt lõik 4.8).

Interstitsiaalne kopsuhaigus (ILD) Interstitsiaalset kopsuhaigust (ILD), millel võib olla äge algus, on täheldatud patsientidel, kes saavad pegüleeritud liposomaalset doksorubitsiiini, sealhulgas on esinenud surmaga lõppenud juhtumeid (vt lõik 4.8). Kui patsientidel süvenevad respiratoorsed sümptomid, nagu düspnoe, kuiv köha ja palavik, tuleb ZOLSKETIL pegylated liposomal’i manustamine katkestada ja patsienti tuleb viivitamatult uurida. Kui ILD leiab kinnitust, tuleb ZOLSKETIL pegylated liposomal’i manustamine lõpetada ja patsienti tuleb asjakohaselt ravida.

Ekstravasatsioon Ehkki ekstravasatsiooni järel tekkinud paiksest nekroosist on teatatud väga harva, peetakse pegüleeritud liposomaalset doksorubitsiini ärritavaks aineks. Loomkatsed viitavad, et doksorubitsiinvesinikkloriidi manustamine liposomaalse ravimvormina vähendab ekstravasatsioonikahjustuste võimalust. Mis tahes ekstravasatsiooni nähtude või sümptomite tekkimisel (nt kipitus, erüteem) tuleb infusioon kohe lõpetada ja alustada seda uuesti teise veeni kaudu. Lokaalse reaktsiooni leevendamisel võib olla abi jää hoidmisest ekstravasatsiooni piirkonnas ligikaudu 30 minuti jooksul. Pegüleeritud liposomaalset doksorubitsiini ei tohi manustada intramuskulaarselt ega subkutaanselt.

Suhkurtõvega patsiendid Pegüleeritud liposomaalne doksorubitsiin sisaldab sahharoosi ja ravim lahjendatakse enne manustamist glükoosi 50 mg/ml (5%) infusioonilahuses.

Abiained Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi annuses, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

Andmeid sageli esinevate kõrvaltoimete kohta, mis põhjustasid annuse muutmist või ravimi ärajätmist, vt lõik 4.8.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Ravimite koostoimeid pegüleeritud liposomaalse doksorubitsiiniga ei ole uuritud, ehkki II faasi kliinilistes uuringutes on pegüleeritud liposomaalset doksorubitsiini pahaloomuliste günekoloogiliste kasvajatega patsientidele manustatud kombinatsioonis tavapäraste kemoterapeutikumidega. Manustamisel koos ravimitega, millel teadaolevalt esinevad koostoimed standardse doksorubitsiinvesinikkloriidi preparaatidega, tuleb olla ettevaatlik. Sarnaselt teistele doksorubitsiinvesinikkloriidi sisaldavatele ravimitele võib pegüleeritud liposomaalne doksurubitsiin tugevdada teiste vähivastaste preparaatide toimet. Soliidtuumoritega patsientidel (sealhulgas rinnanäärme- ja munasarjavähiga patsientidel) läbi viidud kliinilistes uuringutes, milles samaaegselt manustati tsüklofosfamiidi või taksaane, ei täheldatud aditiivset toksilisust. AIDS-i haigetel on standardse doksorubitsiinvesinikkloriidi manustamisel kirjeldatud tsüklofosfamiidist tingitud hemorraagilise tsüstiidi ägenemist ja 6-merkaptopuriini toksilisuse suurenemist. Teiste tsütotoksiliste, eriti müelotoksiliste ravimite samaaegsel manustamisel tuleb olla ettevaatlik.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Fertiilses eas naised/rasestumisvastased vahendid meestel ja naistel Doksorubitsiinvesinikkloriidi genotoksilise potentsiaali tõttu (vt lõik 5.3) peavad fertiilses eas naised kasutama tõhusaid rasestumisvastaseid vahendeid, kui nad saavad ravi pegüleeritud liposomaalse doksorubitsiiniga ning 8 kuu vältel pärast pegüleeritud liposomaalse doksorubitsiiniga ravi lõppu. Meestel soovitatakse kasutada tõhusaid rasestumisvastaseid vahendeid ja mitte eostada lapsi ravi ajal pegüleeritud liposomaalse doksorubitsiiniga ning 6 kuu vältel pärast pegüleeritud liposomaalse doksorubitsiiniga ravi lõppu.

Rasedus Raseduse ajal kasutatuna võib doksorubitsiinvesinikkloriid põhjustada tõsiseid väärarenguid. Seetõttu ei tohi pegüleeritud liposomaalset doksorubitsiini kasutada raseduse ajal kui see ei ole hädavajalik. Imetamine Pegüleeritud liposomaalse doksorubitsiini eritumine rinnapiima ei ole teada. Kuna paljud ravimid, sh antratsükliinid, erituvad rinnapiima ning arvestades imetataval lapsel potentsiaalselt tekkida võivaid tõsiseid kõrvaltoimeid, tuleb imetamine lõpetada enne ravi alustamist

pegüleeritud liposomaalse doksorubitsiiniga. HIV-positiivsed naised ei tohi ühelgi juhul oma lapsi rinnaga toita, et vältida HIV ülekandumist emalt lapsele.

Fertiilsus Doksorubitsiinvesinikkloriidi mõju inimese fertiilsusele ei ole hinnatud (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Pegüleeritud liposomaalsel doksorubitsiinil ei ole või on ebaoluline toime autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele. Siiski on tänaseks pegüleeritud liposomaalse doksorubitsiiniga läbi viidud kliinilistes uuringutes harvadel juhtudel (< 5%) täheldatud pearinglust ja uimasust. Patsiendid, kellel nimetatud kõrvaltoimed esinevad, peaksid autojuhtimisest ja masinatega töötamisest hoiduma.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte Kõige sagedamad kõrvaltoimed (≥ 20%) olid neutropeenia, iiveldus, leukopeenia, aneemia ja kurnatus.

Rasketeks kõrvaltoimeteks (3/4. astme kõrvaltoimed, mis esinevad ≥ 2% patsientidest) olid neutropeenia, PPE, leukopeenia, lümfopeenia, aneemia, trombotsütopeenia, stomatiit, kurnatus, kõhulahtisus, oksendamine, iiveldus, püreksia, düspnoe ja pneumoonia. Harvem teatatud raskete kõrvaltoimete hulka kuulusid Pneumocystis jirovecii pneumoonia, kõhuvalu, tsütomegaloviirusinfektsioon, kaasa arvatud tsüstomegaloviiruskorioretiniit, asteenia, südameseiskus, südamepuudulikkus, südame paispuudulikkus, kopsuemboolia, tromboflebiit, venoosne tromboos, anafülaktiline reaktsioon, anafülaktoidne reaktsioon, toksiline epidermaalne nekrolüüs ja Stevensi-Johnsoni sündroom.

Kõrvaltoimete loetelu tabelina Tabelis 5 on kokku võetud kõrvaltoimed, mis esinesid pegüleeritud liposomaalse doksorubitsiiniga ravitud patsientidel; 4231 patsienti said rinnanäärmevähi, munasarjavähi, hulgimüeloomi ja AIDS-iga seotud KS ravi. Kaasatud on ka turuletulekujärgsed kõrvaltoimed, mis on tähistatud viitemärgiga „b“. Esinemissagedused on defineeritud kui väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10 000) ja teadmata (esinemissagedust ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Igas esinemissageduse rühmas, kui see on asjakohane, on kõrvaltoimed loetletud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Tabel 5: kõrvaltoimed pegüleeritud liposomaalse doksorubitsiiniga ravitud patsientidel. Organsüsteemi Kõigi astmete Kõrvaltoime klass esinemissagedus Infektsioonid ja Sage Sepsis infestatsioonid Pneumoonia

Hea-, Teadmata Äge müeloidne leukeemiab pahaloomulised Müelodüsplastiline sündroomb ja täpsustamata Suu kasvajab kasvajad

Vere ja Väga sage Leukopeenia lümfisüsteemi Neutropeenia häired

Immuunsüstee Aeg-ajalt Ülitundlikkus mi häired Anafülaktiline reaktsioon Ainevahetus- Väga sage Vähenenud söögiisu ja Sage Kahheksia toitumishäired Dehüdratsioon Psühhiaat Sage Segasusseisund rilised Ärevus häired Depressioon Närvisüsteemi Sage Perifeerne neuropaatia häired Perifeerne sensoorne neuropaatia

Silma Sage Konjunktiviit kahjustused Südame Sage Tahhükardia häireda Aeg-ajalt Palpitatsioonid Vaskulaarsed Sage Hüpertensioon häired Hüpotensioon Respiratoorsed, Sage Düspnoe rindkere ja Pingutusdüspnoe mediastiinumi Ninaverejooks häired Seedetrakti Väga sage Stomatiit häired Iiveldus

Naha ja Väga sage Palmaar-plantaarne erütrodüsesteesia sündrooma nahaaluskoe Lööve (kaasa arvatud erütematoosne, kahjustused makulopapuloosne

Lihaste, Väga sage Lihaste ja luustiku valu (kaasa arvatud lihaste luustiku ja ning luustiku valu rindkere piirkonnas, seljavalu, sidekoe Sage jLäisheamsseptea svmaliud) kahjustused Neerude ja Sage Düsuuria kuseteede h äired Teadmata Trombootiline mikroangiopaatia Reproduktiivse Aeg-ajalt Rinnanäärme valu süsteemi häired Üldised häired ja Väga sage Püreksia manustamiskoha Kurnatus reaktsioonid Sage Infusioonireaktsioon

Uuringud Sage Kehakaalu vähenemine Vigastus, Aeg-ajalt Kiiritusravi tagasilöögi fenomena mürgistus ja protseduuri tüsistused a Vt Valitud kõrvaltoimete kirjeldus b Turuletulekujärgsed kõrvaltoimed

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus Palmaar-plantaarne erütrodüsesteesia Rinnanäärmevähi/munasarjavähi kliinilistes uuringutes kõige sagedamini teatatud kõrvaltoime oli palmaar-plantaarne erütrodüsesteesia (PPE). PPE-st teatamise üldine esinemissagedus oli munasarjavähi ja rinnanäärmevähi kliinilistes uuringutes vastavalt 41,3% ja 51,1%. Need kõrvaltoimed olid enamasti kerged, rasketest (3. aste) juhtudest teatati 16,3% ja 19,6% patsientidest. Eluohtlikest (4. aste) kõrvaltoimetest teatati sagedusega < 1%. PPE tõttu katkestati alaliselt ravi harva (1,9% ja 10,8%). PPE-st teatati 16% hulgimüeloomiga patsientidest, kes said kombinatsioonravi pegüleeritud liposomaalse doksorubitsiiniga pluss bortesomiibiga. 3. astme PPE-st teatati 5% patsientidest. Ühestki 4. astme PPE juhust ei teatatud. PPE määr oli oluliselt väiksem AIDS-KS populatsioonis (1,3% iga astme, 0,4% 3. astme PPE, mitte ühtegi 4. astme PPE juhtu). Vt lõik 4.4.

Oportunistlikud infektsioonid Pegüleeritud liposomaalse doksorubitsiini kliinilistes uuringutes esines sageli hingamisteede kõrvaltoimeid, mis AIDS-i populatsioonis võivad olla seotud oportunistlike infektsioonidega (OI). Oportunistlikke infektsioone on täheldatud KS patsientidel pärast pegüleeritud liposomaalse doksorubitsiini manustamist, samuti on neid tihti täheldatud HIV-st tingitud immuunpuudulikkusega patsientidel. Kliinilistes uuringutes kõige sagedamini esinenud OI-d olid kandidiaas, tsütomegaloviirus, herpes simplex, Pneumocystis jirovecii pneumoonia ja mycobacterium avium kompleks. Kardiotoksilisus Doksorubitsiini manustamisel kumulatiivses annuses üle 450 mg/m2 või ka väiksemate annuste korral juhul, kui patsiendil esinevad kardiaalsed riskifaktorid, suureneb südame paispuudulikkuse tekke risk. Üheksal kümnest AIDS-iga seotud Kaposi sarkoomiga haigest, kes said pegüleeritud liposomaalset doksorubitsiini kumulatiivses annuses üle 460 mg/m2, ei täheldatud endomüokardiaalsel biopsiauuringul antratsükliinist tingitud kardiomüopaatiale viitavat leidu. Pegüleeritud liposomaalse doksorubitsiini soovitav annus AIDS-iga seotud Kaposi sarkoomiga patsientidele on 20 mg/m2 iga kahe kuni kolme nädala tagant. Kumulatiivne annus, mille korral kardiotoksilisus muutuks nendele murettekitavaks (> 400 mg/m2), vajaks rohkem kui 20 pegüleeritud liposomaalse doksorubitsiini ravitsüklit 40…60 nädala jooksul.

Endomüokardiaalne biopsia teostati 8 soliidtuumoriga haigel, kellel kumulatiivne antratsükliini

annus oli vahemikus 509 mg/m2…1680 mg/m2. Kardiotoksilisuse aste Billinghami skaalal oli nimetatud haigetel 0…1,5, mis vastab kardiotoksilisuse puudumisele või tagasihoidlikule kardiotoksilisusele.

Keskses III faasi kliinilises uuringus pegüleeritud liposomaalne doksorubitsiin vs standardne doksorubitsiin, vastas 58/509 (11,4%) randomiseeritud patsienti (kellest 10 sai pegüleeritud liposomaalset doksorubitsiini annuses 50 mg/m2 iga 4 nädala tagant ja 48 doksorubitsiini annuses 60 mg/m2 iga 3 nädala tagant) ravi ja/või jälgimisperioodi vältel uuringuprotokollis defineeritud kardiotoksilisuse kriteeriumitele. Kardiotoksilisust defineeriti kui rahuolekus südame vasema vatsakese väljutusfraktsiooni vähenemist 20 punkti võrra või enam lähtetasemest, kui väljutusfraktsioon jäi normi piiresse, või vasema vatsakese väljutusfraktsiooni vähenemist 10 punkti võrra või enam lähtetasemest, kui väljutusfraktsioon jäi allapoole normi alumist piiri. Mitte ühelgi kümnest pegüleeritud liposomaalset doksorubitsiini saanud patsiendist, kellel eelpool mainitud vasema vatsakese väljutusfraktsiooni kriteeriumite alusel kardiotoksilisus registreeriti, ei esinenud südame paispuudulikkuse sümptomeid. Seevastu 10-l 48-st standardset doksorubitsiini saanud haigest, kellel südame vasema vatsakese väljutusmahu kriteeriumite alusel kardiotoksilisus registreeriti, esinesid ka südame paispuudulikkuse sümptomid.

Soliidtuumoritega patsientidel, sh rinnanäärme- ja munasarjavähiga haigetel, kellele manustati 50 mg/m2/ravitsükli kohta (kumulatiivne antratsükliini annus kuni 1532 mg/m2), oli kliiniliselt oluliste südametegevuse häirete esinemissagedus väike. 418-st pegüleeritud liposomaalse doksorubitsiiniga ravitud patsiendist, kes said ravimit annuses 50 mg/m2/ravitsükli kohta ja kellel oli enne ravi alustamist määratud südame vasema vatsakese väljutusfraktsioon ning jälgimisperioodil vähemalt ühel korral teostatud MUGA skaneerimine, oli 88-l patsiendil kumulatiivne antratsükliini annus > 400 mg/m2, st ekspositsioonitase, mis tavapärase doksorubitsiini korral on seotud suurenenud kardiovaskulaarse toksilisusega. Üksnes 13-l patsiendil 88-st (15%) täheldati vähemalt ühte kliiniliselt olulist südame vasema vatsakese väljutusfraktsiooni muutuse episoodi, mis oli defineeritud kui väljutusfraktsiooni langus alla 45% või vähemalt 20-punktiline vähenemine võrreldes lähtetasemega. Ainult üks patsient (kumulatiivse antratsükliini annusega 944 mg/m2) oli sunnitud ravi südame paispuudulikkuse sümptomite tõttu katkestama.

Kiiritusravi tagasilöögi fenomen Aeg-ajalt on pegüleeritud liposomaalse doksorubitsiini manustamisel täheldatud varasemast kiiritusravist tingitud nahareaktsioonide taastekkimist.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu.

4.9 Üleannustamine

Doksorubitsiinvesinikkloriidi akuutne üleannustamine raskendab selliseid toksilisi toimeid nagu mukosiit, leukopeenia ja trombotsütopeenia. Akuutse üleannustamise ravi tõsise müelosupressiooniga haigel hõlmab patsiendi hospitaliseerimist, antibiootikumide manustamist, trombotsüütide ja granulotsüütide transfusiooni ja mukosiidi sümptomaatilist ravi.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: tsütotoksilised ained (antratsükliinid ja sarnased ained), ATC-kood: L01DB01.

Toimemehhanism Pegüleeritud liposomaalse doksorubitsiini toimeaineks on doksorubitsiinvesinikkloriid, Streptomyces peucetius var. caesius’est saadav tsütotoksiline antratsükliinide gruppi kuuluv antibiootikum. Pegüleeritud liposomaalse doksorubitsiini kasvajavastase toime täpne mehhanism ei ole teada. Arvatakse, et enamiku tsütotoksiliste toimete aluseks on DNA, RNA ja valkude sünteesi inhibeerimine, mis tuleneb antratsükliini tungimisest DNA kaksikheeliksi kõrvutiasetsevate nukleotiidipaaride vahele, takistades kaksikheeliksi lahtikeerdumist replikatsiooniprotsessis.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus 509 metastaatilise rinnavähiga patsiendil viidi läbi randomiseeritud III faasi kliiniline uuring, milles pegüleeritud liposomaalset doksorubitsiini võrreldi doksorubitsiiniga . Saavutati protokollis sätestatud uuringu eesmärk, et pegüleeritud liposomaalne doksorubitsiin ei ole vähem efektiivne kui standardne doksorubitsiin: haiguse progressioonivaba elulemuse riskitiheduste suhe oli 1,00 (95% usaldusvahemik (CI) 0,82...1,22). Prognostiliste muutujate suhtes kohandatud haiguse progressioonivaba elulemuse riskitiheduste suhe oli sarnane vastava näitajaga ravikavatsuslikus populatsioonis.

Kardiotoksilisuse esmane analüüs näitas, et kardiaalsete kõrvaltoimete tekkerisk kumulatiivse antratsükliiniannuse toimel oli pegüleeritud liposomaalse doksorubitsiini korral oluliselt madalam kui doksorubitsiini korral (riski määr = 3,16, p < 0,001). Pegüleeritud liposomaalset doksorubitsiini saanud haigetel ei täheldatud 450 mg/m2 ületava kumulatiivse annuse korral mitte ühtegi kardiaalse kõrvaltoime juhtu.

III faasi võrdlevas kliinilises uuringus pegüleeritud liposomaalne doksorubitsiin vs topotekaan 474–l epiteliaalse munasarjavähiga patsiendil, kellel esmavaliku keemiaravi plaatinat sisaldava preparaadiga oli ebaõnnestunud, leiti, et pegüleeritud liposomaalse doksorubitsiiniga ravitud patsientide üldine elulemus ületas topotekaaniga ravitud patsientide üldist elulemust, riskitiheduste suhe 1,216 (95% usaldusvahemik: 1,000; 1,478), p=0,050. 1-, 2- ja 3-aastane elulemus pegüleeritud liposomaalse doksorubitsiiniga oli vastavalt 56,3%, 34,7% ja 20,2%, võrreldes topotekaaniga 54,0%, 23,6% ja 13,2%.

Plaatinale tundliku haigusega patsientide alarühmas oli erinevus suurem: riskitiheduste suhe 1,432 (95% usaldusvahemik: 1,066; 1,923), p=0,017. 1-, 2- ja 3-aastane elulemus pegüleeritud liposomaalse doksorubitsiiniga oli vastavalt 74,1%, 51,2% ja 28,4%, võrreldes topotekaaniga 66,2%, 31,0% ja 17,5%.

Plaatinale mitte-tundliku haigusega patsientide alarühmas olid ravitulemused sarnased: riskitiheduste suhe 1,069 (95% usaldusvahemik: 0,823; 1,387), p=0,618. 1-, 2- ja 3-aastane elulemus pegüleeritud liposomaalse doksorubitsiiniga oli vastavalt 41,5%, 21,1% ja 13,8%, võrreldes topotekaaniga 43,2%, 17,2% ja 9,5%. 646 patsiendiga viidi läbi III faasi randomiseeritud, avatud, mitmekeskuseline paralleelgruppidega uuring, milles võrreldi pegüleeritud liposomaalse doksorubitsiini ja bortesomiibi kombinatsioonravi ohutust ja tõhusust bortesomiibi monoteraapiaga hulgimüeloomiga patsientidel, kes olid varem saanud vähemalt ühte ravi ja kelle haigus antratsükliinil põhineva ravi ajal ei progresseerunud. Patsientidel, keda raviti pegüleeritud liposomaalse doksorubitsiini ja bortesomiibi kombinatsiooniga, paranes esmane tulemusnäitaja, aeg kuni progresseerumiseni (time to progression, TTP), märkimisväärselt võrreldes bortesomiibi monoteraapiaga. Seda näitas riski vähenemine (risk reduction, RR) 35% (95% CI: 21...47%), p < 0,0001, mis põhines 407 TTP juhtumil. TTP mediaan bortesomiibi monoteraapiat saanud patsientidel oli 6,9 kuud võrreldes pegüleeritud liposomaalse doksorubitsiini ja bortesomiibiga kombinatsioonravi saanud patsientide 8,9 kuuga. Protokollis määratletud vaheanalüüs (põhines 249 TTP juhtumil) näitas uuringuravimi efektiivsust, mistõttu uuring lõpetati varem. See vaheanalüüs näitas TTP riski vähenemist 45% (95% CI: 29...57%), p < 0,0001. TTP mediaan ainult bortesomiibiga ravitud patsientidel oli 6,5 kuud võrreldes pegüleeritud liposomaalse doksorubitsiini ja bortesomiibi kombinatsioonravi saanud patsientide 9,3 kuuga. Need tulemused, ehkki mitte lõplikud, moodustasid protokollis

määratletud lõppanalüüsi. Üldise elulemuse (OS, overall survival) lõplikul analüüsil, mis viidi läbi pärast jälgimisperioodi mediaani 8,6 aastat, ei leitud olulisi erinevusi kahe raviharu üldise elulemuse määrades. Üldise elulemuse mediaan oli ainult bortesomiibiga ravitud patsientidel 30,8 kuud (95% CI; 25,2…36,5 kuud) ja pegüleeritud liposomaalse doksorubitsii pluss bortesomiibi kombineeritud ravi rühmas 33,0 kuud (95% CI; 28,9…37,1 kuud).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Pegüleeritud liposomaalne doksorubitsiin kujutab endast pikka aega veres tsirkuleerivat doksorubitsiinvesinikkloriidi liposomaalset vormi. Pegüleeritud liposoomide pinnale on kinnitatud hüdrofiilse polümeeri metoksüpropüleenglükooli (MPEG) segmendid. Need lineaarsed MPEG- rühmad eenduvad liposoomi pinnast, moodustades kaitsekihi, mis vähendab kahekihilise lipiidmembraani ja vereplasma komponentide vahelisi koostoimeid. See võimaldab pegüleeritud liposomaalse doksorubitsiini liposoomidel pikema aja vältel tsirkulatsioonis püsida. Pegüleeritud liposoomid on piisavalt väiksed (keskmine diameeter on umbes 100 nm), et tungida intaktsetena läbi kasvajat varustavate defektsete veresoonte. Pegüleeritud liposoomide penetreerumine läbi veresoonte seina ja akumuleerumine kasvajakoes on leidnud kinnitust C-26 jämesoolevähiga hiirtel ja Kaposi sarkoomi taoliste kasvajatega transgeensetel hiirtel. Lisaks sellele on pegüleeritud liposoomidel madala permeaabelsusega lipiidmaatriks ja sisemine veepõhine puhversüsteem, mis aitavad tsirkuleerivat doksorubitsiinvesinikkloriidi liposoomi inkapsuleerununa hoida.

Pegüleeritud liposomaalse doksorubitsiini farmakokineetika inimesel erineb olulisel määral kirjanduses kirjeldatud tavalise doksorubitsiinvesinikkloriidi preparaatide farmakokineetikast. Väiksemate annuste korral (10 mg/m2…20 mg/m2) on pegüleeritud liposomaalse doksorubitsiini farmakokineetika lineaarne. Annusevahemikus 10 mg/m2…60 mg/m2 oli pegüleeritud liposomaalse doksorubitsiini farmakokineetika mittelineaarne. Tavalisele doksorubitsiinvesinikkloriidile on iseloomulik intensiivne jaotumine kudedesse (jaotusruumala: 700…1100 l/m2) ja kiire eliminatsioon (kliirens 24…73 l/t/m2). Seevastu pegüleeritud liposomaalse doksorubitsiini farmakokineetiline profiil näitab eelkõige pegüleeritud liposomaalse doksorubitsiini püsimist intravaskulaarses vedelikuruumis ja liposomaalsest kandjast sõltuvat doksorubitsiini kliirensit. Doksorubitsiin vabaneb alles pärast liposoomide tungimist läbi veresoonte kudedesse.

Ekvivalentsete annuste juures on pegüleeritud liposomaalse doksorubitsiini, mis sisaldab valdavalt pegüleeritud liposomaalset doksorubitsiinvesinikkloriidi (90%…95% preparaadis sisalduvast pegüleeritud liposomaalsest doksorubitsiinist), plasmakontsentratsioon ja kontsentratsioonikõvera alune pindala (AUC) oluliselt kõrgemad kui tavalise doksorubitsiinvesinikkloriidi preparaatide kasutamisel.

Pegüleeritud liposomaalset doksorubitsiini ei tohi kasutada vaheldumisi teiste doksorubitsiinvesinikkloriidi sisaldavate preparaatidega. Populatsioonifarmakokineetika Pegüleeritud liposomaalse doksorubitsiini farmakokineetikat hinnati populatsioonifarmakokineetika meetodiga 10 erinevas kliinilises uuringus osalenud 120 patsiendil. Pegüleeritud liposomaalse doksorubitsiini farmakokineetika oli annusevahemikus 10 mg/m2 kuni 60 mg/m2 kõige paremini kirjeldatav kahekambrilise mittelineaarse mudeliga null-järgu sisendi ja Michaelis-Menteni eliminatsiooni kineetikaga. Pegüleeritud liposomaalse doksorubitsiini keskmine sisemine kliirens oli 0,030 l/t/m2 (vahemik 0,008...0,152 l/t/m2) ja keskmine tsentraalne jaotusruumala 1,93 l/m2 (vahemik 0,96...3,85 l/m2), mis vastab enam-vähem vereplasma mahule. Poolväärtusaeg oli keskmiselt 73,9 tundi (vahemik 24...231 tundi).

Rinnanäärmevähiga patsiendid Pegüleeritud liposomaalse doksorubitsiini farmakokineetika oli sarnane 18-l rinnanäärmevähiga patsiendil ning erinevate kasvajatega 120-st patsiendist koosnevas suuremas populatsioonis. Keskmine sisemine kliirens oli 0,016 l/t/m2 (vahemik 0,008…0,027 l/t/m2) ja keskmine tsentraalne jaotusruumala 1,46 l/m2 (vahemik 1,10…1,64 l/m2). Keskmine poolväärtusaeg oli 71,5 tundi (vahemik 45,2…98,5 tundi).

Munasarjavähiga patsiendid Pegüleeritud liposomaalse doksorubitsiini farmakokineetika oli sarnane 11-l munasarjavähiga patsiendil ning erinevate kasvajatega 120- st patsiendist koosnevas suuremas populatsioonis. Keskmine sisemine kliirens oli 0,021 l/t/m2 (vahemik 0,009…0,041 l/t/m2) ja keskmine tsentraalne jaotusruumala 1,95 l/m2 (vahemik 1,67…2,40 l/m2). Keskmine poolväärtusaeg oli 75,0 tundi (vahemik 36,1…125 tundi).

AIDS-iga seotud Kaposi sarkoomiga patsiendid Pegüleeritud liposomaalse doksorubitsiini farmakokineetikat hinnati 23-l Kaposi sarkoomiga haigel, kes said ühekordseid 20 mg/m2 annuseid, mida manustati 30-minutilise intravenoosse infusioonina. Pegüleeritud liposomaalse doksorubitsiini (mis sisaldab eelkõige pegüleeritud liposomaalset doksorubitsiinvesinikkloriidi ja üksnes vähesel määral „kapseldamata” doksorubitsiinvesinikkloriidi) farmakokineetilised parameetrid 20 mg/m2 annuse manustamise järgselt AIDS-iga seotud Kaposi sarkoomiga patsientidele on kokku võetud tabelis 10. Tabel 10. Farmakokineetilised parameetrid pegüleeritud liposomaalse doksorubitsiiniga ravitud AIDS-iga seotud Kaposi sarkoomiga patsientidel Parameeter 20 mg/m2 (n=23) Maksimaalne plasmakontsentratsioon* 8,34 ± 0,49 (µg/ml) Plasma kliirens (l/t/m2) 0,041 ± 0,004 Jaotusruumala 2,72 ± 0,120 (l/m2) AUC (µg/ml•t) 590,00 ± 58,7

λ poolväärtusaeg (tundi) 5,2 ± 1,4 λ poolväärtusaeg (tundi) 55,0 ± 4,8 * Määratud 30-minutilise infusiooni lõpus

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Katseloomadel läbi viidud korduva manustamisega uuringutes täheldatud pegüleeritud liposomaalse doksorubitsiini toksilisuse profiil on väga sarnane sellele, mida on kirjeldatud inimestel, kes on pika aja vältel saanud ravi tavalise doksorubitsiinvesinikkloriidiga. Siiski on pegüleeritud liposomaalse doksorubitsiini, kui pegüleeritud liposoomidesse inkapsuleeritud doksorubitsiinvesinikkloriidi, kasutamisel nimetatud toimed mõnevõrra vähem väljendunud, nagu allpool kirjeldatud.

Kardiotoksilisus Küülikutega läbi viidud uuringud on näidanud, et võrreldes konventsionaalsete doksorubitsiinvesinikkloriidi preparaatidega on pegüleeritud liposomaalse doksorubitsiini kardiotoksilisus väiksem.

Nahatoksilisus Pegüleeritud liposomaalse doksorubitsiini korduval manustamisel rottidele ja koertele on kliiniliselt oluliste annuste puhul uuringutes täheldatud tõsist nahapõletikku ja haavandeid. Koertega läbi viidud uuringus vähenes nimetatud kahjustuste esinemissagedus ja raskusaste annuse vähendamisel või manustamiste vaheliste intervallide pikendamisel. Sarnaseid nahakahjustusi, mida nimetatakse palmaar-plantaarseks erütrodüsesteesiaks, on pikaaegse intravenoosse ravi korral täheldatud ka inimestel (vt lõik 4.8).

Anafülaktoidsed reaktsioonid Korduvtoksilisuse uuringutes täheldati koertel pegüleeritud liposoomide (platseebo) manustamisel ägedat reaktsiooni, mida iseloomustas hüpotensioon, limaskestade kahvatus, süljevoolus, oksendamine ja hüperaktiivsuse periood, millele järgnes hüpoaktiivsus ja letargia. Analoogset,

kuid vähem väljendunud reaktsiooni on kirjeldatud koertel ka pegüleeritud liposomaalse doksorubitsiini ning tavalise doksorubitsiini manustamise korral.

Hüpotensiivse reaktsiooni intensiivsus vähenes, kui eelnevalt manustati antihistamiine. Need reaktsioonid ei olnud siiski eluohtlikud ja ravi katkestamisel taandusid kiiresti.

Lokaalne toksilisus Subkutaanse manustamise taluvuse uuringud näitavad, et võrreldes standardse doksorubitsiinvesinikkloriidiga põhjustab pegüleeritud liposomaalne doksorubitsiin ekstravastasiooni korral väiksema koeärrituse või –kahjustuse.

Mutageensus ja kartsinogeensus Kuigi vastavaid uuringuid ei ole pegüleeritud liposomaalse doksorubitsiiniga läbi viidud, on pegüleeritud liposomaalse doksorubitsiini toimeaine doksorubitsiinvesinikkloriid mutageense ja kantserogeense toimega. Pegüleeritud platseebo-liposoomidel mutageensed ja genotoksilised omadused puuduvad. Reproduktsioonitoksilisus Pegüleeritud liposomaalse doksorubitsiini ühekordne manustamine hiirtele annuses 36 mg/kg kutsus esile kergekujulise kuni mõõduka munasarjade ja munandite atroofia. Rottidel täheldati korduval manustamisel annuses ≥ 0,25 mg/kg/ööpäevas munandite kaalu vähenemist ja hüpospermiat ning koertel annuse 1 mg/kg/ööpäevas korduval manustamisel seemnetorukeste difuusset degeneratsiooni ning spermatogeneesi olulist pärssumist (vt lõik 4.6).

Neerutoksilisus Uuringust selgus, et pegüleeritud liposomaalse doksorubitsiini ühekordne kliinilisest annusest kaks korda suurema annuse intravenoosne manustamine põhjustab ahvidel neerutoksilisust. Neerutoksilisust on rottidel ja küülikutel täheldatud isegi madalamate doksorubitsiin-HCl ühekordsete annuste manustamise järgselt. Pegüleeritud liposomaalse doksorubitsiini turuletulekujärgse ohutusalase andmebaasi hindamisel ei täheldatud pegüleeritud liposomaalsel doksorubitsiinil märkimisväärset neerutoksilisuse potentsiaali, mistõttu ei pruugi ahvidel ilmnenu omada tähtsust patsientide riski hindamisel.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

N-(karbonüül-metoksüpolüetüleenglükool 2000)-1,2-distearoüül-sn-glütsero-3-fosfoetanoolamiin naatriumsool (MPEG 2000-DSPE) Hüdrogeenitud soja fosfatidüülkoliin (HSPC) Kolesterool Ammooniumsulfaat (E 517) Sahharoos (E 473) Histidiin Kontsentreeritud soolhape (E 507) (pH kohandamiseks) Naatriumhüdroksiid (E-524) (pH kohandamiseks) Süstevesi

6.2 Sobimatus

Seda ravimpreparaati ei tohi segada teiste ravimitega, välja arvatud nendega, mis on loetletud lõigus 6.6.

6.3 Kõlblikkusaeg

Avamata viaal

18 kuud.

Pärast lahjendamist:

• Ravimi kasutusaegne keemilis-füüsikaline stabiilsus on tõestatud 24 tunni jooksul temperatuuril 2°C…8°C.
• Mikrobioloogilise saastatuse vältimiseks tuleb ravim kohe ära kasutada. Kui ravimit ei kasutata kohe, vastutab selle säilitamisaja ja -tingimuste eest kasutaja. Ravimit võib säilitada kuni 24 tundi temperatuuril 2°C...8°C.
• Osaliselt kasutatud viaalid tuleb hävitada.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida külmkapis (2°C…8°C). Mitte lasta külmuda.

Säilitamistingimused pärast ravimpreparaadi lahjendamist vt lõik 6.3.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

I tüüpi halli värvi silikoniseeritud bromobutüülist korgi ja alumiiniumist kinnitusvõruga klaasviaal, mille manustatav maht on 10 ml (20 mg) või 25 ml (50 mg).

ZOLSKETIL pegylated liposomal’i pakendis on 1 või 10 viaali.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Ärge kasutage ravimit, kui selles on sade või muud nähtavad aineosad.

ZOLSKETIL pegylated liposomal’i dispersiooni käsitsemisel tuleb olla ettevaatlik. Kindlasti tuleb kanda kindaid. Kui ZOLSKETIL pegylated liposomal’it satub nahale või limaskestale, tuleb vastav piirkond kohe rohke vee ja seebiga puhtaks pesta. ZOLSKETIL pegylated liposomal’it tuleb käsitseda ja utiliseerida sarnaselt teistele vähivastastele preparaatidele, vastavalt kohalikele nõuetele.

Määrake manustatava ZOLSKETIL pegylated liposomal’i annuse suurus, lähtudes soovitavast terapeutilistest annusest ja patsiendi kehapinna suurusest. Võtke vajalik kogus ZOLSKETIL pegylated liposomal’i infusioonilahuse kontsentraati steriilsesse süstlasse, järgides hoolikalt aseptika nõudeid, kuna ZOLSKETIL pegylated liposomal ei sisalda säilitus- ega bakteriostaatilisi aineid. Vajalik ZOLSKETIL pegylated liposomal’i annus peab enne manustamist olema lahjendatud glükoosi 50 mg/ml (5%) infusioonilahuses. Lahjendage ZOLSKETIL pegylated liposomal annuse < 90 mg korral 250 ml-s ja annuse ≥ 90 mg korral 500 ml-s. Kasutamisvalmis lahus infundeeritakse kas 60 või 90 minuti vältel (vt lõik 4.2).

Mistahes muu kui 50 mg/ml (5%) glükoosi infusioonilahuse kasutamine lahjendamiseks või mistahes bakteriostaatilise aine (nagu näiteks bensüülalkohol) lisamine võib põhjustada ZOLSKETIL pegylated liposomal’i väljasadenemise.

On soovitatav, et ZOLSKETIL pegylated liposomal’i infusioonisüsteem oleks külgava kaudu ühendatud glükoosilahusega 50 mg/ml (5%) täidetud infusioonisüsteemiga. ZOLSKETIL pegylated liposomal’it võib infundeerida ka perifeersesse veeni. ZOLSKETIL pegylated liposomal’it ei tohi manustada filtriga infusioonisüsteemiga.

7 MÜÜGILOA HOIDJA

Accord Healthcare S.L.U. World Trade Center, Moll de Barcelona, s/n, Edifici Est 6ª planta, 08039, Barcelona, Hispaania

8 MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/22/1629/001 EU/1/22/1629/002 EU/1/22/1629/003 EU/1/22/1629/004

9 ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 31. mai 2022.

10 TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: http://www.ema.europa.eu.

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV(AD) TOOTJA(D)

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV(AD) TOOTJA(D)

Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava(te) tootja(te) nimi ja aadress

Accord Healthcare Polska Sp. z o.o., ul. Lutomierska 50, Pabianice, 95-200, Poola

Accord Healthcare Single Member S.A. 64th Km National Road, Athens Lamia, Schimatari, 32009 Kreeka

Ravimi trükitud pakendi infolehel peab olema vastava ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava tootja nimi ja aadress

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

Piiratud tingimustel väljastatav retseptiravim (vt I lisa: Ravimi omaduste kokkuvõte, lõik 4.2).

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

• Perioodilised ohutusaruanded

Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi 2001/83/EÜ artikli 107c punkti 7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis.

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

• Riskijuhtimiskava

Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa taotluse moodulis 1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele.

Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada:

• Euroopa Ravimiameti nõudel; kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt mõjutada riski/kasu suhet, või kui saavutatakse oluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk.

Kui perioodilise ohutusaruande esitamise ja riskijuhtimiskava uuendamise kuupäevad langevad kokku, saab need esitada samal ajal.

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

VÄLISKARP 20 mg/10 ml

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

ZOLSKETIL pegylated liposomal 2 mg/ml infusioonidispersiooni kontsentraat doxorubicini hydrochloridum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks ml ZOLSKETIL pegylated liposomal’i sisaldab sisaldab 2 mg doksorubitsiinvesinikkloriidi

3. ABIAINED

Abiained: hüdrogeenitud soja fosfatidüülkoliin, N-(karbonüül-metoksüpolüetüleenglükool 2000)-1,2- distearoüül-sn-glütsero-3-fosfoetanoolamiin, naatriumsool (MPEG 2000-DSPE), kolesterool, ammooniumsulfaat, histidiin, sahharoos, süstevesi, kontsentreeritud soolhape, naatriumhüdroksiid

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

1 viaal 10 viaali 20 mg/10 ml

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Intravenoosne pärast lahjendamist. Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

Ärge kasutage ravimit vaheldumisi teiste doksorubitsiinvesinikkloriidi sisaldavate preparaatidega.

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida külmkapis. Mitte lasta külmuda.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

Tsütostaatikum Osaliselt kasutatud viaalid tuleb hävitada.

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Accord Healthcare S.L.U. World Trade Center, Moll de Barcelona, s/n, Edifici Est 6ª planta, 08039 Barcelona, Hispaania

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/22/1629/001 (1 viaal) EU/1/22/1629/002 (10 viaali)

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Põhjendus Braille mitte lisamiseks

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

VÄLISKARP 50 mg/25 ml

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

ZOLSKETIL pegylated liposomal 2 mg/ml infusioonidispersiooni kontsentraat doxorubicini hydrochloridum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks ml ZOLSKETIL pegylated liposomal’i sisaldab sisaldab 2 mg pegüleeritud liposomaalset doksorubitsiinvesinikkloriidi

3. ABIAINED

Abiained: hüdrogeenitud soja fosfatidüülkoliin, N-(karbonüül-metoksüpolüetüleenglükool 2000)-1,2- distearoüül-sn-glütsero-3-fosfoetanoolamiin, naatriumsool (MPEG 2000-DSPE), kolesterool, ammooniumsulfaat, histidiin, sahharoos, süstevesi, kontsentreeritud soolhape, naatriumhüdroksiid

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

1 viaal 10 viaali 50 mg/25 ml

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Intravenoosne pärast lahjendamist. Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

Ärge kasutage ravimit vaheldumisi teiste doksorubitsiinvesinikkloriidi sisaldavate preparaatidega.

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida külmkapis. Mitte lasta külmuda.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

Tsütostaatikum Osaliselt kasutatud viaalid tuleb hävitada.

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Accord Healthcare S.L.U. World Trade Center, Moll de Barcelona, s/n, Edifici Est 6ª planta, 08039 Barcelona, Hispaania

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/22/1629/003 (1 viaal) EU/1/22/1629/004 (10 viaali)

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Põhjendus Braille mitte lisamiseks

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL (VIAALI ETIKETT)

20 MG/10 ML

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE(D)

ZOLSKETIL pegylated liposomal 2 mg/ml steriilne kontsentraat doxorubicini hydrochloridum I.V pärast lahjendamist

2. MANUSTAMISVIIS

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI

20 mg/10 ml

6. MUU

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL (VIAALI ETIKETT)

50 MG/25 ML

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE(D)

ZOLSKETIL pegylated liposomal 2 mg/ml steriilne kontsentraat doxorubicini hydrochloridum I.V pärast lahjendamist

2. MANUSTAMISVIIS

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI

50 mg/25 ml

6. MUU