RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Zubsolv 0,7 mg/0,18 mg keelealused tabletid Zubsolv 1,4 mg/0,36 mg keelealused tabletid Zubsolv 2,9 mg/0,71 mg keelealused tabletid Zubsolv 5,7 mg/1,4 mg keelealused tabletid Zubsolv 8,6 mg/2,1 mg keelealused tabletid Zubsolv 11,4 mg/2,9 mg keelealused tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Zubsolv 0,7 mg/0,18 mg keelealused tabletid

Üks 0,7 mg/0,18 mg keelealune tablett sisaldab 0,7 mg buprenorfiini (vesinikkloriidina) ja 0,18 mg naloksooni (vesinikkloriiddihüdraadina).

Zubsolv 1,4 mg/0,36 mg keelealused tabletid

Üks 1,4 mg/0,36 mg keelealune tablett sisaldab 1,4 mg buprenorfiini (vesinikkloriidina) ja 0,36 mg naloksooni (vesinikkloriiddihüdraadina).

Zubsolv 2,9 mg/0,71 mg keelealused tabletid

Üks 2,9 mg/0,71 mg keelealune tablett sisaldab 2,9 mg buprenorfiini (vesinikkloriidina) ja 0,71 mg naloksooni (vesinikkloriiddihüdraadina).

Zubsolv 5,7 mg/1,4 mg keelealused tabletid Üks 5,7 mg/1,4 mg keelealune tablett sisaldab 5,7 mg buprenorfiini (vesinikkloriidina) ja 1,4 mg naloksooni (vesinikkloriiddihüdraadina).

Zubsolv 8,6 mg/2,1 mg keelealused tabletid

Üks 8,6 mg/2,1 mg keelealune tablett sisaldab 8,6 mg buprenorfiini (vesinikkloriidina) ja 2,1 mg naloksooni (vesinikkloriiddihüdraadina).

Zubsolv 11,4 mg/2,9 mg keelealused tabletid

Üks 11,4 mg/2,9 mg keelealune tablett sisaldab 11,4 mg buprenorfiini (vesinikkloriidina) ja 2,9 mg naloksooni (vesinikkloriiddihüdraadina).

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Keelealune tablett

Zubsolv 0,7 mg/0,18 mg keelealused tabletid

Valged ovaalsed tabletid pikkusega 6,8 mm ja laiusega 4,0 mm, mille ühel küljel on pimetrükk „.7“.

Zubsolv 1,4 mg/0,36 mg keelealused tabletid

Valged kolmnurksed tabletid, kolmnurga alusega 7,2 mm ja kõrgusega 6,9 mm, mille ühel küljel on pimetrükk „1.4“.

Zubsolv 2,9 mg/0,71 mg keelealused tabletid

Valged D-kujulised tabletid kõrgusega 7,3 mm ja laiusega 5,65 mm, mille ühel küljel on pimetrükk „2.9“.

Zubsolv 5,7 mg/1,4 mg keelealused tabletid

Valged ümmargused tabletid läbimõõduga 7 mm, mille ühel küljel on pimetrükk „5.7“.

Zubsolv 8,6 mg/2,1 mg keelealused tabletid

Valged rombikujulised tabletid pikkusega 9,5 mm ja laiusega 8,2 mm, mille ühel küljel on pimetrükk „8.6“.

Zubsolv 11,4 mg/2,9 mg keelealused tabletid

Valged kapslikujulised tabletid pikkusega 10,3 mm ja laiusega 8,2 mm, mille ühel küljel on pimetrükk „11.4“.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Opioidisõltuvuse asendusravi meditsiinilise jälgimise, sotsiaalse ja psühholoogilise abi raames. Naloksoon on lisatud intravenoosse väärkasutamise takistamiseks. Zubsolv on mõeldud kasutamiseks täiskasvanutel ja üle 15-aastastele noorukitel, kes on andnud nõusoleku sõltuvuse raviks.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi peab toimuma opioidisõltuvuse ravi kogemusega arsti järelevalve all.

Zubsolv ei ole asendatav teiste buprenorfiini sisaldavate ravimpreparaatidega, kuna erinevatel buprenorfiini sisaldavatel ravimpreparaatidel on erinev biosaadavus. Seega võib annus mg-des erinevate ravimite puhul olla erinev. Kui konkreetse buprenorfiini sisaldava ravimpreparaadi puhul on patsiendi jaoks kindlaks tehtud sobiv annus, siis ei tohi seda ravimpreparaati mõne teise ravimiga asendada.

Kui patsient on üle viidud ühelt buprenorfiini või buprenorfiini ja naloksooni sisaldavalt ravimpreparaadilt teisele, võib biosaadavuse võimalike erinevuste tõttu vajalikuks osutuda annuse kohandamine (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Kolme suurema annusega ravimvormi asendamiseks (näiteks juhtudel, kus suurema annusega ravimvormid ei ole ajutiselt kättesaadavad) ei ole soovitatav kasutada Zubsolv’i kolme madalama annuse mitmekordistamist (vt lõik 5.2).

Vajalikud ettevaatusabinõud enne ravi alustamist

Enne ravi alustamist tuleb hinnata opioidisõltuvuse liiki (st pika- või lühitoimeline opioid), viimasest opioidide kasutamisest möödunud aega ning opioidisõltuvuse astet. Tugevate ärajätunähtude ärahoidmiseks tuleb ravi buprenorfiini/naloksooniga või buprenorfiiniga alustada üksnes siis, kui esinevad objektiivsed ning selged ärajätunähud (tõendab nt kerge või mõõdukas ärajätuskoor valideeritud kliinilise opioidivõõrutuse skaalal - Clinical Opioid Withdrawal Scale, COWS).

• Heroiinist või lühitoimelistest opioididest sõltuvatele patsientidele peab esimene annus buprenorfiini/naloksooni manustada ärajätunähtude ilmnemisel, kuid mitte vähem kui 6 tundi pärast viimast opioidide kasutamist.

• Metadooniga ravitavatel patsientidel peab metadooni annust vähendada kuni maksimaalselt 30 mg-ni ööpäevas enne ravi alustamist buprenorfiini/naloksooniga. Ravi alustamisel buprenorfiini/naloksooniga tuleb arvesse võtta metadooni pikka poolväärtusaega. Buprenorfiini/naloksooni esimene annus tuleb manustada üksnes ärajätunähtude ilmnemisel, kuid mitte varem kui 24 tundi pärast viimast metadooni kasutamist. Buprenorfiin võib esile kutsuda ärajätunähud metadoonist sõltuvatel patsientidel.

Annustamine

Ravi alustamine (induktsioon) Soovitatav algannus täiskasvanutele ning üle 15-aastastele noorukitele on 1,4 mg/0,36 mg või 2,9 mg/0,71 mg Zubsolv’i ööpäevas. Esimesel päeval võib olla vajalik täiendav Zubsolv’i annus 1,4 mg/0,36 mg või 2,9 mg/0,71 mg, sõltuvalt patsiendi individuaalsest vajadusest.

Ravi alguses on soovitatav manustamine igapäevase järelevalve all, et tagada annuse õige manustamine keele alla ning jälgida patsientide reaktsiooni ravile, et annust efektiivselt tiitrida vastavalt kliinilisele toimele.

Annuse kohandamine ning säilitusravi Pärast ravi alustamist 1. päeval tuleb patsient tiitrimise teel kiiresti stabiliseerida piisava säilitusannusega, et saavutada annus, mis hoiab patsienti ravil ja supresseerib opioidi ärajätunähte, lähtudes patsiendi kliinilise ning psühholoogilise seisundi uuesti hindamisest. Maksimaalne ühekordne ööpäevane annus ei tohi ületada 17,2 mg (manustatuna nt 11,4+5,7 mg, 2 x 8,6 mg või 3 x 5,7 mg).

Säilitusravi ajal võib osutuda vajalikuks patsienti olenevalt patsiendi vajaduste muutumisest perioodiliselt uuesti stabiliseerida uue säilitusannusega.

0,7 mg/0,18 mg tugevus on ette nähtud annuste täpsemaks kohandamiseks patsientidele, eeskätt ravi katkestamise ajal või kui tiitrimise ajal esineb probleeme ravimi taluvusega. Arstidel on soovitav määrata võimalusel ravirežiimiks üks tablett ööpäevas, et minimeerida raviskeemist kõrvalekaldumise riski.

Manustamine harvem kui üks kord ööpäevas Pärast rahuldava stabiilse annuse saavutamist võib vähendada Zubsolv’i manustamise sagedust nii, et ülepäeviti manustatakse kahekordne individuaalselt tiitritud ööpäevane annus. Mõnel patsiendil võib pärast rahuldava stabiilse annuse saavutamist vähendada manustamise sageduse 3 korrani nädalas (nt esmaspäeval, kolmapäeval ja reedel: esmaspäeval ja kolmapäeval manustatav annus peab olema kahekordne individuaalselt tiitritud ööpäevane annus ja reedel kolmekordne individuaalselt tiitritud ööpäevane annus, ilma ravimit vahepealsetel päevadel manustamata). Siiski ei tohi ühelgi päeval manustatud buprenorfiini annus ületada 17,2 mg. Patsientide puhul, kes vajavad tiitritud annust > 5,7 mg buprenorfiini ööpäevas, ei pruugi nimetatud režiim olla sobilik.

Ravi lõpetamine Pärast seisundi stabiliseerumist rahuldaval tasemel võib patsiendi nõusolekul annust järk-järgult vähendada kuni väiksema säilitusannuseni ning mõnel soodsal juhul võib ravi lõpetada. Kuue erineva tugevusega tableti saadavalolek toetab individuaalse annuse tiitrimist ning aeglast vähendamist. Ravi lõpetamise järgselt tuleb patsiente jälgida võimalike tagasilanguste tõttu.

Patsientide erirühmad

Eakad Buprenorfiini/naloksooni ohutus ja efektiivsus üle 65-aastastel eakatel patsientidel ei ole tõestatud. Soovitusi annustamiseks ei saa anda.

Maksakahjustus Kuna buprenorfiini/naloksooni farmakokineetika maksakahjustusega patsientidel võib olla

muutunud, on kerge kuni mõõduka maksakahjustusega patsientidel soovitatav kasutada väiksemaid algannuseid ning olla ettevaatlik annuse tiitrimisel (vt lõik 5.2). Buprenorfiin/naloksoon on vastunäidustatud raske maksakahjustusega patsientidel (vt lõigud 4.3 ja 5.2).

Neerukahjustus Buprenorfiini/naloksooni annuse kohandamine neerukahjustusega patsientidel ei ole vajalik. Raske neerukahjustusega patsientidele (kreatiniini kliirens < 30 ml/min) annustamisel soovitatakse olla ettevaatlik (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Lapsed Buprenorfiini/naloksooni ohutus ja efektiivsus alla 15-aastastel lastel ei ole tõestatud. Andmed puuduvad.

Manustamisviis

Arstid peavad patsiente hoiatama, et ainus efektiivne ja ohutu viis seda ravimit võtta on manustamine keele alla (vt lõik 4.4). Tablett asetatakse keele alla, kus see peab täielikult lahustuma. Patsiendid ei tohi tabletti alla neelata, süüa ega juua enne, kui tablett on täielikult lahustunud.

Zubsolv lahustub tavaliselt 40 sekundi jooksul, kuid võib kuluda 5 kuni 10 minutit, et patsient tunneks tableti täielikku kadumist suust.

Kui on vaja võtta rohkem kui üks tablett, võib need manustada korraga või jagada kaheks osaks; teine osa tuleb manustada kohe, kui esimene on lahustunud.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeainete või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes. Raske hingamispuudulikkus. Raske maksakahjustus. Äge alkoholism või delirium tremens. Samaaegne ravi opioidide antagonistidega (naltreksoon, nalmefeen) alkoholi- või opioidisõltuvuse raviks.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Väärkasutamine, kuritarvitamine ja raviskeemist kõrvalekaldumine

Buprenorfiini võidakse sarnaselt teistele legaalsetele või ebaseaduslikele opioididele väärkasutada või kuritarvitada. Opioidide väärkasutajate ja kuritarvitajate riskideks on näiteks üleannustamine, vere teel levivate viirus- või lokaalsete ja süsteemsete infektsioonide levik, hingamise depressioon ja maksakahjustus. Buprenorfiini väärkasutamine kellegi teise kui selleks ette nähtud patsiendi poolt võib põhjustada uute, primaarse sõltuvusainena buprenorfiini kasutavate sõltlaste teket. See võib juhtuda, kui patsient jagab ravimit illegaalseks kasutamiseks või kui ravimit ei säilitata varguste eest kaitstult.

Suboptimaalne ravi buprenorfiini/naloksooniga võib põhjustada patsiendipoolset väärkasutamist, viies üleannustamise või ravi katkestamiseni. Patsient, kes saab vajalikust väiksemaid buprenorfiini/naloksooni annuseid, võib ise jätkuvalt leevendada kontrollimatuid ärajätusümptomeid, manustades ise opioide, alkoholi või teisi rahustavaid aineid, nt bensodiasepiine.

Väärkasutamise, kuritarvitamise ning kõrvalekaldumise riski minimeerimiseks peab buprenorfiini väljakirjutamisel ning väljastamisel rakendama sobivaid ettevaatusabinõusid, nagu korduvretseptide väljastamise vältimine ravi varajases faasis ning patsientide kontrollvisiitide korraldamine koos kliinilise jälgimisega viisil, mis vastab patsiendi vajadustele.

Buprenorfiini ja naloksooni kombinatsioon Zubsolv’is on mõeldud buprenorfiini väärkasutamise ning kuritarvitamise vältimiseks. Zubsolv’i intravenoosne või intranasaalne väärkasutamine on eeldatavasti vähem tõenäoline kui ainult buprenorfiini puhul, kuna Zubsolv’is olev naloksoon võib põhjustada heroiinist, metadoonist või teistest opioidide agonistidest sõltuvatel isikutel tugevaid ärajätunähte.

Hingamise pärssimine

Teatatud on mitmest surmajuhtumist hingamise pärssimise tõttu, eriti buprenorfiini kasutamisel koos bensodiasepiinidega (vt lõik 4.5) või kui buprenorfiini ei kasutatud vastavalt ettekirjutusele. Surmajuhtumeid on esinenud ka seoses buprenorfiini manustamisega koos teiste depressantidega nagu alkohol või muud opioidid.

Buprenorfiini manustamisel mõnele mitteopioidisõltuvuses isikule, kes ei talu opioidi, võib tekkida potentsiaalselt surmaga lõppev hingamise pärssimine.

Seda ravimit tuleb kasutada ettevaatusega patsientidel, kellel on astma või hingamispuudulikkus (nt krooniline obstruktiivne kopsuhaigus, cor pulmonale, vähenenud hingamisreserv, hüpoksia, hüperkapnia, eelnevalt olemasolev hingamise pärssimine või küfoskolioos (lülisamba kõverdumine, mis võib põhjustada hingamisraskust)).

Buprenorfiin/naloksoon võib lastel ning sõltuvuseta isikutel kas kogemata või tahtlikul manustamisel põhjustada rasket, potentsiaalselt surmaga lõppevat hingamise pärssimist. Patsiente tuleb hoiatada, et blistrit tuleb säilitada turvalises kohas, et blistrit ei tohi mitte kunagi vajaduseta avada, et neid tuleb hoida lastele ja teistele pereliikmetele kättesaamatus kohas ning et tuleb hoiduda ravimi manustamisest laste nähes. Ravimi kogemata manustamisel või vastava kahtluse korral tuleb viivitamatult ühendust võtta erakorralise meditsiini osakonnaga.

Serotoniinisündroom Zubsolv ja muude serotonergiliste ainete, nt MAO inhibiitorite, selektiivsete serotoniini tagasihaarde inhibiitorite, serotoniini-noradrenaliini tagasihaarde inhibiitorite või tritsükliliste antidepressantide samaaegne manustamine võib põhjustada serotoniinisündroomi, mis on potentsiaalselt eluohtlik seisund (vt lõik 4.5). Kui ravi muude serotonergiliste ainetega on kliiniliselt põhjendatud, on soovitatav patsienti hoolikalt jälgida, eelkõige ravi alguses ja annuse suurendamisel.

Serotoniinisündroomi sümptomid võivad olla vaimse seisundi muutused, autonoomne ebastabiilsus, neuromuskulaarsed häired ja/või seedetrakti sümptomid.

Serotoniinisündroomi kahtluse korral tuleb olenevalt sümptomite raskusest kaalutleda annuse vähendamist või ravi lõpetamist.

Kesknärvisüsteemi depressioon

Buprenorfiin/naloksoon võib põhjustada uimasust, eriti manustamisel koos alkoholi või kesknärvisüsteemi depressantidega (nt bensodiasepiinid, trankvillisaatorid, rahustid, uinutid) (vt lõik 4.5).

Uneaegne hingamishäire

Opioidid võivad põhjustada uneaegset hingamishäiret sealhulgas tsentraalset uneapnoed ja uneaegset hüpokseemiat. Opioidid suurendavad tsentraalse uneapnoe riski annusest sõltuvalt. Patsientidel, kellel esineb uneapnoe, tuleb kaaluda opioidide koguannuse vähendamist.

Sõltuvus

Buprenorfiin on μ-opioidretseptori (müü-opioidretseptori) osaline agonist ning krooniline

manustamine põhjustab opioidisõltuvuse tüüpi sõltuvust. Nii loomkatsed kui ka kliiniline kogemus on näidanud, et buprenorfiin võib põhjustada sõltuvust, kuid vähemal määral kui täielikud agonistid, nt morfiin.

Ravi järsk katkestamine ei ole soovitatav, kuna selle tagajärjel võib tekkida ärajätusündroom, mis võib avalduda hiljem.

Hepatiit ja maksakahjustuse juhud

Opioidisõltlastel on nii kliinilistes uuringutes kui ka turuletulekujärgsetes kõrvaltoimete teatistes kirjeldatud ägeda maksakahjustuse juhtusid. Kõrvalekalded varieeruvad mööduvast asümptomaatilisest maksa transaminaaside aktiivsuse tõusust kuni maksapuudulikkuse juhtude teatamiseni, maksanekroosi, hepatorenaalse sündroomi, hepaatilise entsefalopaatia ja surmani. Paljudel juhtudel võivad eelnevad mitokondriaalsed kahjustused (geneetiline haigus, maksaensüümide hälbed, B- või C- hepatiit, alkoholi kuritarvitamine, anoreksia, samaaegne teiste võimalike hepatotoksiliste ravimite kasutamine) ning narkootikumide kestev süstimine omada põhjuslikku või kaasavat rolli. Neid olemasolevaid tegureid tuleb arvesse võtta enne buprenorfiini/naloksooni väljakirjutamist ning ravi ajal.

Kui tekib maksakahjustuse kahtlus, on vajalik põhjalikum bioloogiline ja etioloogiline hindamine. Sõltuvalt leiust võib ravimi manustamise ettevaatlikult lõpetada, et vältida ärajätusümptomeid ning naasmist ainete ebaseadusliku tarvitamise juurde. Ravi jätkamise korral tuleb maksafunktsiooni hoolikalt jälgida.

Tugeva opioidi ärajätusündroomi teke

Buprenorfiini/naloksooniga ravi alustades peab arst olema teadlik buprenorfiini osalise agonisti profiilist ning asjaolust, et see võib vallandada opioidisõltuvusega patsientidel ärajätunähud, eriti kui seda manustatakse vähem kui 6 tundi pärast viimast heroiini või mõne teise lühitoimelise opioidi manustamist või vähem kui 24 tundi pärast viimast metadooni annust. Patsiente tuleb hoolikalt jälgida buprenorfiinilt või metadoonilt buprenorfiinile/naloksoonile üleviimise perioodil, kuna on teatatud ärajätusümptomitest. Ärajätunähtude äkilise vallandumise vältimiseks tuleb ravi buprenorfiini/naloksooniga alustada objektiivsete ärajätunähtude ilmnemisel (vt lõik 4.2). Ärajätusümptomid võivad olla seotud ka suboptimaalse manustamisega.

Maksakahjustus Maksakahjustuse mõju buprenorfiini ja naloksooni farmakokineetikale hinnati turuletulekujärgses uuringus. Kuna buprenorfiin ja naloksoon metaboliseeritakse ulatuslikult maksas, olid mõõduka ja raske maksakahjustusega patsientidel buprenorfiini ja naloksooni kontsentratsioonid vereplasmas suurenenud võrreldes tervete isikutega. Patsiente tuleb jälgida naloksooni ja/või buprenorfiini suurenenud kontsentratsioonist põhjustatud opioidi ärajätunähtude vallandumise, toksilisuse või üleannustamise nähtude ja sümptomite suhtes.

Mõõduka maksakahjustusega patsientidel tuleb Zubsolv’ii keelealuseid tablette kasutada ettevaatusega (vt lõigud 4.2 ja 5.2). Buprenorfiini/naloksooni kasutamine on raske maksapuudulikkusega patsientidele vastunäidustatud (vt lõik 4.3 ja 5.2).

Neerukahjustus

Renaalne eliminatsioon võib pikeneda, kuna 30% manustatud annusest eritatakse neerude kaudu. Buprenorfiini metaboliidid kuhjuvad neerupuudulikkusega patsientidel. Raske neerukahjustusega (kreatiniini kliirens < 30 ml/min) patsientidel on soovitatav ettevaatlik annustamine (vt lõigud 4.2 ja 5.2).

Kasutamine noorukitel (vanuses 15...< 18 aastat)

Andmete puudumise tõttu noorukite kohta (vanuses 15...< 18 aastat) tuleb selle vanuserühma patsiente ravi ajal hoolikalt jälgida.

Buprenorfiini sisaldavate ravimpreparaatide asendamine

Erinevate buprenorfiini sisaldavate ravimpreparaatide puhul võib annus mg-des olla erinev ja ravimid ei ole otseselt omavahel asendatavad. Seetõttu tuleb patsiente jälgida ühelt buprenorfiini sisaldavalt ravimil teisele üleviimisel, kuna erinevused biosaadavuses (vt lõik 5.2) võivad mõningatel üksikjuhtudel olla märkimisväärsed. Seetõttu võib olla vajalik kohandada annuseid.

CYP3A inhibiitorid

Ensüümi CYP3A4 inhibeerivad ravimid võivad tõsta buprenorfiini kontsentratsiooni. Vajalik võib olla vähendada buprenorfiini/naloksooni annust. Patsientidel, kes juba kasutavad ensüüm CYP3A4 inhibiitoreid, tuleb buprenorfiini/naloksooni annust tiitrida ettevaatlikult, sest neile patsientidele võib olla piisav vähendatud annus (vt lõik 4.5).

Ravimklassi toimed

Ambulatoorsetel patsientidel võivad opioidid põhjustada ortostaatilist hüpotensiooni.

Opioidid võivad tõsta tserebrospinaalvedeliku rõhku, mis võib põhjustada krambihooge. Seega peab opioide kasutama ettevaatlikult patsientidel, kellel on peatrauma, intrakraniaalsed kahjustused, muud tserebrospinaalse rõhu tõusu põhjustavad asjaolud või patsientidel, kellel on anamneesis krambihood.

Opioide tuleb kasutada ettevaatlikult hüpotensiooni, prostata hüpertroofia või ureetra stenoosiga patsientidel. Opioidi poolt põhjustatud mioos, muutused teadvuse tasemes või muutused haiguse sümptomiks oleva valu tajumisel võivad häirida patsiendi seisundi hindamist või varjata kaasuva haiguse diagnoosi või kliinilist kulgu.

Opioide tuleb kasutada ettevaatlikult müksödeemi, hüpotüreoosi või neerupealiste puudulikkusega (nt Addisoni tõbi) patsientidel.

On näidatud, et opioidid suurendavad ühissapijuhasisest rõhku ning neid tuleb ettevaatusega kasutada sapiteede häiretega patsientidel.

Opioide tuleb manustada ettevaatlikult eakate või nõrgestatud patsientide puhul.

Kogemus morfiiniga näitab, et samaaegne monoamiini oksüdaasi inhibiitorite (MAOI) kasutamine võib võimendada opioidide toimeid (vt lõik 4.5).

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Zubsolv’i ei tohi võtta koos järgmiste ravimitega:

Zubsolv’i ei tohi võtta koos järgmiste ainetega:

• alkohoolsed joogid või alkoholi sisaldavad ravimid, kuna alkohol suurendab buprenorfiini sedatiivset toimet (vt lõik 4.7)

Zubsolv’i tuleb kasutada ettevaatlikult manustatuna koos järgmiste ravimitega:

• bensodiasepiinid. See kombinatsioon võib põhjustada surma tsentraalse hingamise pärssimise tõttu. Seetõttu tuleb annuseid piirata ning seda kombinatsiooni vältida juhul, kui esineb väärkasutamise risk. Patsiente tuleb hoiatada, et retseptita bensodiasepiinide omavoliline kasutamine selle ravimiga samal ajal on erakordselt ohtlik ning neid tuleb manitseda kasutama samaaegselt bensodiasepiine ainult vastavalt arsti juhistele (vt lõik 4.4)

• Zubsolv’i samaaegsel kasutamisel gabapentinoididega (gabapentiin ja pregabaliin) võib tekkida respiratoorne depressioon, hüpotensioon, sügav sedatsioon, kooma või surm (vt lõik 4.4)
• teised kesknärvisüsteemi depressandid, teised opioidide derivaadid (nt metadoon, valuvaigistid, köhavastased ravimid), teatud antidepressandid, H1-retseptori antagonistidest rahustid, barbituraadid, anksiolüütikumid peale bensodiasepiinide, neuroleptikumid, klonidiin ja sarnased ained: need kombinatsioonid võimendavad kesknärvisüsteemi depressiooni. Vähenenud tähelepanuvõime võib muuta ohtlikuks autojuhtimise ning masinate kasutamise
• lisaks adekvaatne valutustamine võib olla keeruline, manustades opioidide täielikku agonisti patsientidele, kes saavad buprenorfiini/naloksooni. Seetõttu esineb täielike agonistide üleannustamise risk, eriti kui püütakse ületada buprenorfiini osalise agonisti toimeid või kui buprenorfiini kontsentratsioon vereplasmas väheneb
• serotonergiliste ravimitega, nt MAO inhibiitorite, selektiivsete serotoniini tagasihaarde inhibiitorite, serotoniini-noradrenaliini tagasihaarde inhibiitorite või tritsükliliste antidepressantidega, sest see suurendab serotoniinisündroomi riski, mis on poentsiaalselt eluohtlik seisund (vt lõik4.4)
• naltreksoon ja nalmefeen on opioidide antagonistid, mis võivad blokeerida buprenorfiini farmakoloogilise toime. Koosmanustamine ravi ajal buprenorfiini/naloksooniga on vastunäidustatud potentsiaalselt ohtliku koostoime tõttu, mis võib põhjustada järsku algavaid pikaajalisi ja intensiivseid opioidi ärajätusümptomeid (vt lõik 4.3)
• CYP3A4 inhibiitorid. Koostoimeuuring buprenorfiini ja ketokonasooliga (tugev CYP3A4 inhibiitor) näitas buprenorfiini (ning vähemal määral ka norbuprenorfiini) Cmax ja AUC (kõveraalune pindala) suurenemist (vastavalt ligikaudu 50% ja 70%). Zubsolv’i kasutavaid patsiente tuleb hoolikalt jälgida ja tuleb arvestada, et kooskasutamisel CYP3A4 inhibiitoritega (nt proteaasi inhibiitorid, nagu ritonaviir, nelfinaviir või indinaviir, või asoolide rühma kuuluvad seenevastased ained, nagu ketokonasool ja itrakonasool või makroliidantibiootikumid) võib vajalikuks osutuda annuse vähendamine
• CYP3A4 indutseerijad. CYP3A4 indutseerijate samaaegne kasutamine buprenorfiiniga võib langetada buprenorfiini plasmakontsentratsiooni, mis võib põhjustada opioidisõltuvuse suboptimaalset ravi buprenorfiiniga. Indutseerijate (nt fenobarbitaal, karbamasepiin, fenütoiin, rifampitsiin) koosmanustamise korral on soovitatav buprenorfiini/naloksooni saavaid patsiente hoolikalt jälgida. Võimalik, et tuleb vastavalt kohandada buprenorfiini või CYP3A4 indutseerija annust
• põhinedes kogemusel morfiiniga, võib monoamiini oksüdaasi inhibiitorite (MAOI) samaaegne kasutamine tugevdada opioidide toimet

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Andmed puuduvad või on piiratud hulgal buprenorfiini/naloksooni kasutamise kohta rasedatel. Loomkatsed on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3). Võimalik risk inimestele ei ole teada.

Raseduse lõpus võib buprenorfiin vallandada vastsündinul hingamise depressiooni isegi pärast lühikest manustamisperioodi. Pikaajaline buprenorfiini manustamine raseduse viimase kolme kuu jooksul võib vastsündinul põhjustada ärajätusündroomi (nt hüpertoonia, neonataalne treemor, neonataalne agiteeritus, müokloonus või krambid). Sündroomi algab enamasti mõned tunnid kuni mõned päevad pärast sündi.

Buprenorfiini pika poolväärtusaja tõttu tuleb kaaluda neonataalset jälgimist raseduse lõpupäevadel, et ennetada riski vastsündinu hingamise depressiooni või ärajätusündroomi tekkeks.

Veelgi enam, buprenorfiini/naloksooni kasutamist raseduse ajal peab hindama arst. Buprenorfiini/naloksooni võib kasutada raseduse ajal ainult siis, kui võimalik kasu ületab võimaliku riski lootele.

Imetamine

Ei ole teada, kas naloksoon/selle metaboliidid erituvad rinnapiima. Buprenorfiin ja selle metaboliidid erituvad inimese rinnapiima. On täheldatud, et buprenorfiin pärsib rottidel laktatsiooni. Seetõttu tuleb ravi ajal Zubsolv’iga imetamine katkestada.

Fertiilsus

Loomkatsed on näidanud emaste viljakuse vähenemist suurte annuste juures (süsteemne ekspositsioon > 2,4 korda kõrgem kui inimestel suurima soovitatava buprenorfiini annuse 17,2 mg korral AUC alusel) (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Buprenorfiin/naloksoon mõjutab kergelt kuni mõõdukalt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet, manustatuna opioidisõltuvatele patsientidele. See ravim võib põhjustada uimasust, pearinglust, häiritud mõtlemisvõimet, eriti ravi alustamise ning annuse kohandamise ajal. Võetuna koos alkoholi või kesknärvisüsteemi depressantidega, on mõju tõenäoselt veelgi enam väljendunud (vt lõigud 4.4 ja 4.5).

Patsiente tuleb hoiatada autojuhtimise või ohtlike masinatega töötamise suhtes, kui buprenorfiin/naloksoon peaks ebasoodsalt mõjutama nende võimet nimetatud tegevustega tegeleda.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Kõige sagedamini kliinilistes uuringutes kirjeldatud raviga seotud kõrvaltoimed olid kõhukinnisus ning tavaliselt ravimi ärajätusümptomid (st unetus, peavalu, iiveldus, higistamine ja valu). Mõningaid teateid krambihoogudest, oksendamisest, kõhulahtisusest ja kõrgenenud maksafunktsiooni näitajatest peeti tõsisteks. Kõrvaltoimete loetelu tabelina

Tabel 1 võtab kokku keskses kliinilises uuringus ilmnenud kõrvaltoimed, kus 342 patsiendil 472-st (72,5 %) teatati kõrvaltoimetest, ja turuletulekujärgse järelevalve käigus teatatud kõrvaltoimed.

Allpool loetletud võimalike kõrvatoimete esinemissagedus on määratletud järgneva konventsiooni alusel: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Tabel 1. Kliiniliste uuringute ning turuletulekujärgse järelevalve käigus teatatud buprenorfiin/naloksoon-raviga seotud kõrvaltoimed Organsüsteemi Väga sage Sage Aeg-ajalt Teadmata klass Infektsioonid ja gripp kuseteede infestatsioonid infektsioon infektsioon Vere ja aneemia lümfisüsteemi leukotsütoos häired leukopeenia

Immuunsüsteemi ülitundlikkus anafülaktiline häired šokk Ainevahetus- ja isu vähenemine toitumishäired hüperglükeemia Psühhiaatrilised unetus ärevus ebanormaalsed hallutsinatsioonid häired depressioon unenäod Närvisüsteemi peavalu migreen amneesia hepaatiline häired pearinglus hüperkineesia entsefalopaatia Silma amblüoopia konjunktiviit kahjustused lakrimatsioonihäired mioos Kõrva ja vertiigo labürindi kahjustused Südame häired stenokardia Vaskulaarsed hüpertensioon hüpotensioon ortostaatiline häired vasodilatatsioon hüpotensioon Respiratoorsed, köha astma bronhospasm rindkere ja düspnoe hingamise mediastiinumi haigutamine pärssimine häired Seedetrakti kõhukinnisus kõhuvalu suu limaskesta hambakaari häired iiveldus kõhulahtisus haavandid es Maksa ja hepatiit sapiteede häired äge hepatiit Naha ja hüperhidroos sügelus akne angioödeem nahaaluskoe lööve alopeetsia kahjustused urtikaaria eksfoliatiivne Lihaste, seljavalu artriit luustiku ja liigesevalu sidekoe lihasspasmid kahjustused lihasvalu

Neerude ja uriini muutused albuminuuria kuseteede häired düsuuria Reproduktiivse erektsioonihäired amenorröa süsteemi ja ejakulatsioonihäired rinnanäärme menorraagia häired metrorraagia Üldised häired ravimi asteenia hüpotermia vastsündinu ja ärajätusündroom rinnavalu ravimi manustamiskoha värinad ärajätusündroom reaktsioonid palavik Uuringud kõrvalekalded kreatiniinisisalduse transaminaaside Vigastus, vigastus kuumarabandus mürgistus ja protseduuri tüsistused

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Ravimi intravenoosse väärkasutamise korral on mõned kõrvaltoimed tingitud pigem väärkasutamisest kui ravimist Ja nende hulka kuuluvad lokaalsed, mõnikord ka septilised (abstsess, tselluliit) reaktsioonid ja potentsiaalselt tõsine äge hepatiit ning teised infektsioonid, nt on teatatud kopsupõletikust, endokardiidist (vt lõik 4.4).

Väljendunud ravimisõltuvusega patsientidel võib buprenorfiini esialgne manustamine põhjustada ravimi ärajätusündroomi, mis on sarnane naloksooni puhul tekkivaga (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu.

4.9 Üleannustamine

Sümptomid

Kesknärvisüsteemi depressioonist tingitud hingamise depressioon on üleannuse puhul esmane sekkumist vajav sümptom, sest see võib põhjustada hingamisseiskuse ning surma. Üleannustamise nähtude hulka võivad kuuluda ka unisus, amblüoopia, mioos, hüpotensioon, iiveldus, oksendamine ja/või kõnehäired.

Alustada tuleb üldiste toetavate meetmetega, sealhulgas patsiendi respiratoorse ning kardiaalse staatuse hoolikas jälgimine. Rakendada tuleb hingamise depressiooni sümptomaatilist ravi ja standardseid intensiivravi võtteid. Tagada tuleb vabad hingamisteed ning assisteeritud või kontrollitud ventilatsioon. Patsient tuleb transportida keskkonda, kus on olemas kõik elustamisvahendid.

Patsiendi oksendamise korral tuleb hoolitseda, et ei tekiks oksemasside aspiratsiooni.

Soovitatav on kasutada opioidide antagonisti (s.o naloksooni), vaatamata võimalikule tagasihoidlikule toimele, mida see buprenorfiini respiratoorsete sümptomite pööramiseks võib avaldada, võrreldes selle mõjuga opioidide täieliku agonisti korral.

Naloksooni kasutamisel tuleb üleannustamisest tingitud toimete kõrvaldamiseks vajaliku ravikestuse ning meditsiiniliste jälgimismeetmete määramisel arvestada buprenorfiini pikka toimeaega. Naloksoon võib elimineeruda kiiremini kui buprenorfiin, võimaldades buprenorfiini varasemalt kontrolli all olnud üleannustamise sümptomite taasteket, ning seega võib vajalik olla püsiv infusioon.

Kui infusioon ei ole võimalik, võib olla vajalik naloksooni korduv annustamine. Pideva intravenoosse infusiooni hulka tuleb tiitrida vastavalt patsiendi reaktsioonile.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: Teised närvisüsteemi toimivad ained, sõltuvushäirete raviks kasutatavad ained, ATC-kood: N07BC51.

Toimemehhanism

Buprenorfiin on opioidide osaline agonist/antagonist, mis seondub ajus opioidide μ- ja κ (kapa)- opioidretseptoritega. Selle toime säilitusravis opioidiga tuleneb selle aeglaselt pöörduvatest omadustest μ-opioidretseptori suhtes, mis pikema aja jooksul võib minimeerida sõltuvusega patsientide vajadust ravimi järele. Opioidide agonistide tipptoimeid jälgiti kliinilistes farmakoloogilistes uuringutes opioidisõltuvatel patsientidel.

Naloksoon on μ-opioidretseptorite antagonist. Manustades suu kaudu või keele alla tavapärastes annustes opioidi ärajätunähtudega patsientidele, avaldab naloksoon vähest või puuduvat mõju peaaegu täieliku esmase passaaži metabolismi tõttu. Siiski, opioidisõltuvatele patsientidele intravenoossel manustamisel tingib naloksooni olemasolu Zubsolv’is märkimisväärse opioidide antagonisti toime ja opioidide ärajätunähud, takistades nõnda intravenoosset kuritarvitamist.

Kliiniline efektiivsus

Buprenorfiini/naloksooni efektiivsus- ja ohutusandmed pärinevad peamiselt üheaastasest kliinilisest uuringust, mis koosnes 4-nädalasest randomiseeritud topeltpimedast buprenorfiini/naloksooni, buprenorfiini ning platseebo võrdlusest, millele järgnes 48-nädalane buprenorfiini/naloksooni ohutusuuring. Selles uuringus randomiseeriti 326 heroiinist sõltuvat uuritavat saama ööpäevas 16 mg buprenorfiini/naloksooni, 16 mg buprenorfiini või platseebot. Mõlemale aktiivsele ravile randomiseeritud patsientidel alustati 8 mg buprenorfiiniga 1. päeval, millele järgnes 16 mg (kaks korda 8 mg) buprenorfiini 2. päeval. Buprenorfiini/naloksooni rühma randomiseeritud patsiendid lülitati 3. päeval ümber kombinatsioontabletile. Patsiente jälgiti igapäevaselt kliinikus (esmaspäevast reedeni) annustamise ning efektiivsuse hindamiseks. Nädalavahetusteks väljastati kaasavõetavad annused. Uuringu peamine võrdlusmoment tekkis buprenorfiini ja buprenorfiini/naloksooni efektiivsuse hindamisel võrreldes platseeboga. Kolm korda nädalas võetud uriiniproovide puhul oli uuringuväliste opioidide osas negatiivsete tulemuste määr statistiliselt kõrgem nii buprenorfiini/naloksooni võrdluses platseeboga (p < 0,0001) kui ka buprenorfiini võrdluses platseeboga (p < 0,0001).

Topeltpimedas topeltimitatsiooniga paralleelrühmadega uuringus, mis võrdles buprenorfiini lahust

etanoolis versus täieliku agonisti aktiivse kontrollravimiga, randomiseeriti 162 uuritavat saama keelealust etanoolilahust buprenorfiiniga 8 mg ööpäevas (annus, mis on ligikaudu võrreldav buprenorfiini/naloksooni annusega 12 mg ööpäevas) või kahte suhteliselt madalat annust aktiivset kontrollravimit, millest üks oli piisavalt väikseannuseline, et sobida platseebo rolli, 3- kuni 10- päevase sissejuhatava faasi, 16-nädalase säilitusfaasi ning 7-nädalase puhastumisfaasi vältel. Buprenorfiini annus tiitriti säilitusannuseni 3. päevaks; aktiivse kontrolli annuseid tiitriti aeglasemalt. Põhinedes ravist kinnipidamisel ning kolm korda nädalas võetud uriiniproovides uuringuväliste opioidide suhtes negatiivsete tulemuste määral, oli buprenorfiin heroiinisõltlaste ravil püsimise ning nende opioidikasutuse vähendamise osas ravi kestel efektiivsem kui väikseannuseline kontrollravim. Buprenorfiini annus 8 mg ööpäevas oli sarnaselt efektiivne mõõduka aktiivse kontrollannusega, kuid võrdväärsust ei tõestatud.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Zubsolv lahustub tavaliselt 40 sekundi jooksul, kuigi võib kuluda 5 kuni 10 minutit, et patsient tunneks tableti täielikku kadumist suust. Zubsolv’i keelealustel tablettidel on kõrgem biosaadavus kui tavalistel keelealustel tablettidel. Seega võib annus mg-des olla erinevate ravimpreparaatide puhul erinev. Zubsolv ei ole vastastikku asendatav teiste buprenorfiini sisaldavate ravimitega.

Võrdlevates biosaadavuse uuringutes andis Zubsolv 11,4 mg/2,9 mg samaväärse ekspositsiooni buprenorfiinile kui 16 mg/4 mg (2 x 8 mg/2 mg) buprenorfiin/naloksoon manustatuna tavaliste keelealuste tablettidena, siiski esines Zubsolv 2 x 1,4 mg/0,36 mg kasutamisel 20% madalam ekspositsioon buprenorfiinile kui 2 x 2 mg/0,5 mg buprenorfiini/naloksooni manustamisel tavaliste keelealuste tablettidena. Zubsolv’is sisalduva naloksooni ekspositsioon ei olnud kõrgem ühelgi uuritud annusetasemel.

Buprenorfiin Imendumine Suukaudselt manustatud buprenorfiin allub esmase passaaži metabolismile N-dealküülimise ja glükurokonjugatsiooni vahendusel peensooles ja maksas. Seetõttu ei ole seda ravimit sobiv manustada suukaudselt.

Kolme väiksema tugevuse (2,9 mg/0,71 mg, 1,4 mg/0,36 mg ja 0,7 mg/0,18 mg) puhul esinevad väikesed kõrvalekalded buprenorfiini proportsionaalse ekspositsiooni parameetrites, nagu ka kõrvalekalded rangest kompositsioonilisest proportsionaalsusest võrreldes kolme suurema annusega. Seega ei tohi Zubsolv’i kolme suurema annuse asendamiseks kasutada Zubsolv’i kolme madalama annuse mitmekordistamist.

Maksimaalne plasmakontsentratsioon saavutatakse ligikaudu 90 minutit pärast keelealust manustamist. Buprenorfiini plasmakontsentratsioon suurenes buprenorfiini/naloksooni keelealuse annuse tõstmisel. Nii buprenorfiini Cmax kui ka AUC suurenesid koos annuse suurenemisega, ehkki tõus oli annus-proportsionaalsest väiksem.

Jaotumine Buprenorfiini imendumisele järgneb kiire jaotumisfaas (jaotumise poolväärtusaeg on 2 kuni 5 tundi).

Buprenorfiin on tugevate lipofiilsete omadustega, mis põhjustavad kiiret tungimist hematoentsefaalbarjääri. Buprenorfiin on ligikaudu 96% ulatuses seotud valkudega, peamiselt alfa- ja beetaglobuliiniga.

Biotransformatsioon Buprenorfiin metaboliseeritakse põhiliselt N-dealküleerimise teel maksa mikrosomaalse CYP3A4 vahendusel. Põhimolekul ja esmane dealküleeritud metaboliit norbuprenorfiin läbivad järgneva glükuronisatsiooni. Norbuprenorfiin seondub opioidiretseptoritega in vitro; siiski ei ole teada, kas norbuprenorfiin aitab kaasa buprenorfiini/naloksooni üldisele toimele.

Eritumine Buprenorfiini eliminatsioon on bi- või trieksponentsiaalne ning keskmine poolväärtusaeg plasmast on 32 tundi.

Buprenorfiini glükurokonjugeeritud metaboliidid erituvad sapi kaudu väljaheitega (70%), ülejäänud (~30%) elimineerub uriiniga.

Naloksoon

Imendumine Buprenorfiini/naloksooni keelealusel manustamisel on naloksooni plasmakontsentratsioon madal ning langeb kiiresti. Naloksooni keskmine maksimaalne plasmakontsentratsioon oli liiga madal, et hinnata annuse proportsionaalsust. Naloksoon ei mõjuta buprenorfiini farmakokineetikat.

Jaotumine Naloksoon on ligikaudu 45% ulatuses seotud valkudega, peamiselt albumiiniga.

Biotransformatsioon Naloksoon metaboliseeritakse maksas peamiselt konjugeerimise teel glükuroniidiks ning eritatakse uriiniga. Naloksoon läbib otsese glükuroniseerimise naloksoon-3-glükuroniidiks, samuti N- dealküülimise ja 6-oksorühma redutseerimise.

Eritumine Naloksoon eritub uriiniga, keskmine plasmast eritumise poolväärtusaeg on 0,9…9 tundi

Patsientide erirühmad

Eakad Farmakokineetilised andmed eakate kohta puuduvad. Neerukahjustus Eritumine neerude kaudu mängib suhteliselt väikest rolli (ligikaudu 30%) buprenorfiini/naloksooni kogukliirensis. Neerufunktsioonist sõltuv annuse kohandamine ei ole vajalik, kuid raske neerukahjustusega patsientide puhul tuleb olla ettevaatlik (vt lõik 4.4).

Maksakahjustus Maksakahjustuse mõju buprenorfiini ja naloksooni farmakokineetikale hinnati ühes turuletulekujärgses uuringus.

Tabel 2 võtab kokku tulemused kliinilisest uuringust, kus määrati ekspositsioon pärast buprenorfiini/naloksooni keelealuse tableti manustamist tervetel ja maksakahjustusega uuritavatel.

Tabel 2. Maksakahjustuse manustamisjärgne mõju buprenorfiini ja naloksooni farmakokineetilistele parameetritele (muutus võrreldes tervete uuritavatega) FK parameeter Kerge Mõõdukas Raske Cmax 1,2-kordne tõus 1,1-kordne tõus 1,7-kordne tõus AUCviimane Sarnane kontrolliga 1,6-kordne tõus 2,8-kordne tõus

Cmax Sarnane kontrolliga 2,7-kordne tõus 11,3-kordne tõus AUCviimane 0,2-kordne tõus 3,2-kordne tõus 14,0-kordne tõus

Kokkuvõttes suurenes buprenorfiini plasmakontsentratsioon raske maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel ligikaudu 3 korda, samas kui naloksooni plasmaekspositsioon suurenes raske maksafunktsiooni kahjustuse korral 14 korda.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Buprenorfiini ja naloksooni kombinatsiooni on uuritud akuutsetes ja korduvannustega (kuni 90 päeva rottidel) toksilisuse uuringutes loomadel. Sünergistlikku toksilisuse tõusu ei täheldatud. Kõrvaltoimed põhinesid opioidide agonistide ja/või antagonistide teadaolevatel farmakoloogilistel toimetel.

Buprenorfiinvesinikkloriidi ja naloksoonvesinikkloriidi kombinatsioon (4:1) ei olnud bakteriaalses mutatsiooniuuringus (Amesi test) mutageenne ega klastogeenne in vitro tsütogeneetilises uuringus inimese lümfotsüütidel või intravenoosses mikrotuumade testis rottidel.

Suukaudselt manustatud buprenorfiini ja naloksooniga (suhe 1:1) tehtud reproduktsiooniuuringud näitasid, et rottidel esines loote surma emaslooma toksilisuse tõttu kõikide annuste korral. Madalaim uuritud annus oli 1x buprenorfiini ja 5x naloksooni maksimaalne raviannus inimesel, arvutades mg/m põhimõttel. Küülikutel ei täheldatud arengutoksilisust emasloomale toksiliste annuste kasutamisel. Nii rottidel kui küülikutel tehtud uuringutes ei ole leitud ravimil teratogeenseid toimeid. Buprenorfiini/naloksooniga ei ole läbi viidud peri- ja postnataalseid uuringuid. Samas, suurtes annustes buprenorfiini suukaudne manustamine emasloomale tiinuse ja imetamise ajal põhjustas rasket poegimise kulgu (võimalik, et tingitud buprenorfiini sedatiivsest toimest), suurenenud vastsündinute suremust ja teatud neuroloogiliste funktsioonide kujunemise kerget hilinemist (pinna suunarefleks ja ehmatusvastus) vastsündinud rottidel. Buprenorfiini/naloksooni toiduga manustamine rottidele annuses 500 ppm või enam põhjustas fertiilsuse languse emasloomade viljastumissageduse vähenemise tõttu. Toiduga saadav annus 100 ppm (eeldatav buprenorfiini ekspositsioon ligikaudu 2,4-kordne, mis vastab inimese annusele 17,2 mg buprenorfiini/naloksooni AUC põhjal; naloksooni plasmakontsentratsioonid rottidel olid allpool määramispiiri) ei põhjustanud viljakusega seotud kõrvaltoimeid emasloomadel.

Buprenorfiini/naloksooni kartsinogeensusuuringud viidi läbi rottidel annustes 7, 30 ja 120 mg/kg ööpäevas, hinnanguline ekspositsioon oli 3 kuni 75 korda suurem, põhinedes Zubsolv’iga ekvivalentsel inimese keelealusel ööpäevasel annusel 11,4 mg buprenorfiini, arvutatuna mg/m alusel. Kõikides annuserühmades esines statistiliselt oluline haigestumuse suurenemine healoomulise munandi interstitsiaalsete (Leydigi) rakkude adenoomidesse.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Mannitool Veevaba sidrunhape Naatriumtsitraat Mikrokristalliline tselluloos Naatriumkroskarmelloos Sukraloos Levomentool Kolloidne veevaba ränidioksiid Naatriumstearüülfumaraat

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

0,7 mg/0,18 mg

2 aastat

1,4 mg/0,36 mg

4 aastat

2,9 mg/0,71 mg

3 aastat

5,7 mg/1,4 mg

4 aastat

8,6 mg/2,1 mg

4 aastat

11,4 mg/2,9 mg

4 aastat

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida originaalpakendis, niiskuse eest kaitstult. Hoida temperatuuril kuni 25°C.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

PVC/OPA/Al/PVC // Al/PET/paber lapsekindlad blistrid. Pakendi suurus: 7 (1 x 7) tabletti. Pakendi suurus: 28 (4 x 7) tabletti. Pakendi suurus: 30 (3 x 10) tabletti. Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Accord Healthcare S.L.U. World Trade Center, Moll de Barcelona s/n Edifici Est, 6a planta 08039 Barcelona Espanja

8. MÜÜGILOA NUMBRID

EU/1/17/1233/001 EU/1/17/1233/002

EU/1/17/1233/003 EU/1/17/1233/004 EU/1/17/1233/005 EU/1/17/1233/006 EU/1/17/1233/007 EU/1/17/1233/008 EU/1/17/1233/009 EU/1/17/1233/010 EU/1/17/1233/011 EU/1/17/1233/012 EU/1/17/1233/013 EU/1/17/1233/014 EU/1/17/1233/015 EU/1/17/1233/016 EU/1/17/1233/017 EU/1/17/1233/018

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 10 november 2017 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 27 juuli 2022

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: https://www.ema.europa.eu.

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV(AD) TOOTJA(D)

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV TOOTJA

Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava tootja nimi ja aadress

Orexo AB Virdings allé 22 Uppsala 754 50 Rootsi

Accord Healthcare Polska Sp.z o.o. ul. Lutomierska 50 95-200 Pabianice Poola

Ravimi trükitud pakendi infolehel peab olema vastava ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava tootja nimi ja aadress.

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

Piiratud tingimustel väljastatav retseptiravim ja eriretsepti alusel väljastatav ravim (vt I lisa: Ravimi omaduste kokkuvõte, lõik 4.2).

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

• Perioodilised ohutusaruanded

Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi 2001/83/EÜ artikli 107c punkti 7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis.

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

• Riskijuhtimiskava

Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa taotluse moodulis 1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele.

Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada:

• Euroopa Ravimiameti nõudel;
• kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt mõjutada riski/kasu suhet, või kui saavutatakse oluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk.

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

0,7 mg / 0,18 mg TABLETID, 7, 28 ja 30 TABLETIGA PAKEND

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Zubsolv 0,7 mg/0,18 mg keelealused tabletid buprenorfiin/naloksoon

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks keelealune tablett sisaldab 0,7 mg buprenorfiini (vesinikkloriidina) ja 0,18 mg naloksooni (vesinikkloriiddihüdraadina).

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

7 keelealust tabletti 28 keelealust tabletti 30 keelealust tabletti

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Keelealune. Mitte alla neelata. Hoidke tabletti keele all kuni selle täieliku lahustumiseni.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

Zubsolv ei ole vastastikku asendatav teiste buprenorfiini sisaldavate ravimpreparaatidega.

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida originaalpakendis, niiskuse eest kaitstult. Hoida temperatuuril kuni 25°C.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Accord Healthcare S.L.U. World Trade Center, Moll de Barcelona s/n Edifici Est, 6a planta 08039 Barcelona Hispaania

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/17/1233/001 EU/1/17/1233/007 EU/1/17/1233/008

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

ZUBSOLV 0,7 mg/0,18 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-VÖÖTKOOD

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC: SN: NN:

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTER- VÕI RIBAPAKENDIL

0,7 mg / 0,18 mg TABLETID, 7, 28 ja 30 TABLETIGA PAKEND

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Zubsolv 0,7 mg/0,18 mg keelealused tabletid buprenorfiin/naloksoon

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

Accord

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. MUU

Murra siit Rebi siit

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

1,4 mg / 0,36 mg TABLETID, 7, 28 ja 30 TABLETIGA PAKEND

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Zubsolv 1,4 mg/0,36 mg keelealused tabletid buprenorfiin/naloksoon

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks keelealune tablett sisaldab 1,4 mg buprenorfiini (vesinikkloriidina) ja 0,36 mg naloksooni (vesinikkloriiddihüdraadina).

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

7 keelealust tabletti 28 keelealust tabletti 30 keelealust tabletti

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Keelealune. Mitte alla neelata. Hoidke tabletti keele all kuni selle täieliku lahustumiseni.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

Zubsolv ei ole vastastikku asendatav teiste buprenorfiini sisaldavate ravimpreparaatidega.

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida originaalpakendis, niiskuse eest kaitstult. Hoida temperatuuril kuni 25°C.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Accord Healthcare S.L.U. World Trade Center, Moll de Barcelona s/n Edifici Est, 6a planta 08039 Barcelona Hispaania

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/17/1233/002 EU/1/17/1233/009 EU/1/17/1233/010

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

ZUBSOLV 1,4 mg/0,36 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-VÖÖTKOOD

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC: SN: NN:

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTER- VÕI RIBAPAKENDIL

1,4 mg / 0,36 mg TABLETID, 7, 28 ja 30 TABLETIGA PAKEND

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Zubsolv 1,4 mg/0,36 mg keelealused tabletid buprenorfiin/naloksoon

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

Accord

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. MUU

Murra siit Rebi siit

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

2,9 mg / 0,71 mg TABLETID, 7, 28 ja 30 TABLETIGA PAKEND

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Zubsolv 2,9 mg/0,71 mg keelealused tabletid buprenorfiin/naloksoon

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks keelealune tablett sisaldab 2,9 mg buprenorfiini (vesinikkloriidina) ja 0,71 mg naloksooni (vesinikkloriiddihüdraadina).

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

7 keelealust tabletti 28 keelealust tabletti 30 keelealust tabletti

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Keelealune. Mitte alla neelata. Hoidke tabletti keele all kuni selle täieliku lahustumiseni.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

Zubsolv ei ole vastastikku asendatav teiste buprenorfiini sisaldavate ravimpreparaatidega.

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida originaalpakendis, niiskuse eest kaitstult. Hoida temperatuuril kuni 25°C.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Accord Healthcare S.L.U. World Trade Center, Moll de Barcelona s/n Edifici Est, 6a planta 08039 Barcelona Hispaania

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/17/1233/003 EU/1/17/1233/011 EU/1/17/1233/012

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

ZUBSOLV 2,9 mg/0,71

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-VÖÖTKOOD

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC: SN: NN:

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTER- VÕI RIBAPAKENDIL

2,9 mg / 0,71 mg TABLETID, 7, 28 ja 30 TABLETIGA PAKEND

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Zubsolv 2,9 mg/0,71 mg keelealused tabletid buprenorfiin/naloksoon

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

Accord

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. MUU

Murra siit Rebi siit

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

5,7 mg / 1,4 mg TABLETID, 7, 28 ja 30 TABLETIGA PAKEND

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Zubsolv 5,7 mg/1,4 mg keelealused tabletid buprenorfiin/naloksoon

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks keelealune tablett sisaldab 5,7 mg buprenorfiini (vesinikkloriidina) ja 1,4 mg naloksooni (vesinikkloriiddihüdraadina).

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

7 keelealust tabletti 28 keelealust tabletti 30 keelealust tabletti

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Keelealune. Mitte alla neelata. Hoidke tabletti keele all kuni selle täieliku lahustumiseni.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

Zubsolv ei ole vastastikku asendatav teiste buprenorfiini sisaldavate ravimpreparaatidega.

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida originaalpakendis, niiskuse eest kaitstult. Hoida temperatuuril kuni 25°C.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Accord Healthcare S.L.U. World Trade Center, Moll de Barcelona s/n Edifici Est, 6a planta 08039 Barcelona Hispaania

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/17/1233/004 EU/1/17/1233/013 EU/1/17/1233/014

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

ZUBSOLV 5,7 mg/1,4 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-VÖÖTKOOD

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC: SN: NN:

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTER- VÕI RIBAPAKENDIL

5,7 mg / 1,4 mg TABLETID, 7, 28 ja 30 TABLETIGA PAKEND

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Zubsolv 5,7 mg/1,4 mg keelealused tabletid buprenorfiin/naloksoon

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

Accord

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. MUU

Murra siit Rebi siit

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

8,6 mg / 2,1 mg TABLETID, 7, 28 ja 30 TABLETIGA PAKEND

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Zubsolv 8,6 mg/2,1 mg keelealused tabletid buprenorfiin/naloksoon

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks keelealune tablett sisaldab 8,6 mg buprenorfiini (vesinikkloriidina) ja 2,1 mg naloksooni (vesinikkloriiddihüdraadina).

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

7 keelealust tabletti 28 keelealust tabletti 30 keelealust tabletti

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Keelealune. Mitte alla neelata. Hoidke tabletti keele all kuni selle täieliku lahustumiseni.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

Zubsolv ei ole vastastikku asendatav teiste buprenorfiini sisaldavate ravimpreparaatidega.

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida originaalpakendis, niiskuse eest kaitstult. Hoida temperatuuril kuni 25°C.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Accord Healthcare S.L.U. World Trade Center, Moll de Barcelona s/n Edifici Est, 6a planta 08039 Barcelona Hispaania

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/17/1233/005 EU/1/17/1233/015 EU/1/17/1233/016

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

ZUBSOLV 8,6 mg/2,1 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-VÖÖTKOOD

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC: SN: NN:

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTER- VÕI RIBAPAKENDIL

8,6 mg / 2,1 mg TABLETID, 7, 28 ja 30 TABLETIGA PAKEND

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Zubsolv 8,6 mg/2,1 mg keelealused tabletid buprenorfiin/naloksoon

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

Accord

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. MUU

Murra siit Rebi siit

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

11,4 mg / 2,9 mg TABLETID, 7, 28 ja 30 TABLETIGA PAKEND

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Zubsolv 11,4 mg/2,9 mg keelealused tabletid buprenorfiin/naloksoon

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks keelealune tablett sisaldab 11,4 mg buprenorfiini (vesinikkloriidina) ja 2,9 mg naloksooni (vesinikkloriiddihüdraadina).

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

7 keelealust tabletti 28 keelealust tabletti 30 keelealust tabletti

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Keelealune. Mitte alla neelata. Hoidke tabletti keele all kuni selle täieliku lahustumiseni.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

Zubsolv ei ole vastastikku asendatav teiste buprenorfiini sisaldavate ravimpreparaatidega.

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida originaalpakendis, niiskuse eest kaitstult. Hoida temperatuuril kuni 25°C.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Accord Healthcare S.L.U. World Trade Center, Moll de Barcelona s/n Edifici Est, 6a planta 08039 Barcelona Hispaania

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/17/1233/006 EU/1/17/1233/017 EU/1/17/1233/018

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

ZUBSOLV 11,4 mg/2,9 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-VÖÖTKOOD

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC: SN: NN:

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTER- VÕI RIBAPAKENDIL

11,4 mg / 2,9 mg TABLETID, 7, 28 ja 30 TABLETIGA PAKEND

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Zubsolv 11,4 mg/2,9 mg keelealused buprenorfiin/naloksoon

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

Accord

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. MUU

Murra siit Rebi siit