RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Alprazolam Krka 0,25 mg tabletid Alprazolam Krka 0,5 mg tabletid Alprazolam Krka 1 mg tabletid Alprazolam Krka 2 mg tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks tablett sisaldab 0,25 mg, 0,5 mg, 1 mg või 2 mg alprasolaami.

Teadaolevat toimet omav abiaine Laktoosmonohüdraat laktoosina: 0,25 mg tablett 0,5 mg tablett 1 mg tablett 2 mg tablett laktoos 85,98 mg 87,31 mg 89,97 mg 179,94 mg

INN. Alprazolamum

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Tablett

0,25 mg tabletid: valged kuni peaaegu valged, ümmargused, kaksikkumerad kaldservadega tabletid. Tableti ühel küljel on poolitusjoon ja teisele küljele on graveeritud tähis „0,25“, läbimõõt 7 mm. Poolitusjoon on ainult poolitamise kergendamiseks, et hõlbustada ravimi allaneelamist, mitte tableti võrdseteks annusteks jagamiseks.

0,5 mg tabletid: kahvaturoosad, marmorjad, ümmargused, kaksikkumerad kaldservadega tabletid. Tableti ühel küljel on poolitusjoon ja teisele küljele on graveeritud tähis „0,5“, läbimõõt 7 mm. Poolitusjoon on ainult poolitamise kergendamiseks, et hõlbustada ravimi allaneelamist, mitte tableti võrdseteks annusteks jagamiseks.

1 mg tabletid: kahvatu-rohekassinised kuni kahvatusinised, marmorjad, ümmargused, kaksikkumerad kaldservadega tabletid. Tableti ühel küljel on poolitusjoon ja teisele küljele on graveeritud tähis „1“, läbimõõt 7 mm. Poolitusjoon on ainult poolitamise kergendamiseks, et hõlbustada ravimi allaneelamist, mitte tableti võrdseteks annusteks jagamiseks.

2 mg tabletid: valged kuni peaaegu valged, ümmargused, kaksikkumerad kaldservadega tabletid, mille mõlemal küljel on poolitusjoon. Tableti mõlemal küljel, poolitusjoone ühel poolel, on graveeritud tähis „2“, läbimõõt 9 mm. Poolitusjoon on ainult poolitamise kergendamiseks, et hõlbustada ravimi allaneelamist, mitte tableti võrdseteks annusteks jagamiseks.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Alprasolaam on näidustatud ärevuse lühiajaliseks sümptomaatiliseks raviks täiskasvanutele. Alprasolaam on näidustatud ainult siis, kui häire on raskekujuline, kahjustab töövõimet või põhjustab

patsientidel tugevalt väljendunud pingeseisundit.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Ravi kestus Kasutada tuleb alprasolaami väikseimat efektiivset annust võimalikult lühikest aega ja mitte üle 2…4 nädala. Ravi jätkamise vajadust tuleb tihti uuesti hinnata. Pikaajaline ravi ei ole soovitatav. Sõltuvuse tekkimise oht võib suureneda annuse ja ravi kestusega (vt lõik 4.4).

Optimaalse toime saavutamiseks tuleb annus kohandada individuaalselt, vastavalt haigusnähtude raskusele ja patsiendi ravivastusele. Patsientidel, kes vajavad suuremaid annuseid, tuleb annust suurendada ettevaatlikult, et ära hoida kõrvaltoimete teke.

Ärevuse farmakoloogiline ravi peab alati olema adjuvantne. Võimalusel peab ravi alustama, jälgima ning lõpetamata üks ja sama arst.

Ärevushäire Algannus on 0,25…0,5 mg 3 korda ööpäevas. Annus tuleb kohandada individuaalselt. Säilitusannus on 0,5…3 mg ööpäevas, jagatuna mitmeks annuseks. Eakad ja alprasolaami sedatiivsele toimele tundlikud patsiendid Algannus ärevushäire korral on 0,25 mg 2...3 korda ööpäevas, annust võib vajadusel järk-järgult suurendada. Liiga suurte annuste kasutamine eakatel võib põhjustada segasusseisundit.

Maksakahjustus Maksakahjustusega patsientide ravimisel on soovitatav ettevaatus (vt lõik 4.4). Alprasolaam on vastunäidustatud raske maksakahjustuse korral (vt lõik 4.3).

Neerukahjustus Neerukahjustusega patsientide ravimisel on soovitatav ettevaatus (vt lõik 4.4).

Lapsed Alprasolaami ohutus ja efektiivsus lastel ning alla 18-aastastel noorukitel ei ole tõestatud; seetõttu ei ole alprasolaami kasutamine soovitatav.

Ravi lõpetamine Ärajätunähtude vältimiseks tuleb ravi lõpetada järk-järgult (vt lõik 4.4).

Bensodiasepiinide järsul katkestamisel võivad ühe või enama nädala jooksul esineda paresteesia, tajuhäired ja depersonalisatsioon.

Bensodiasepiinide järsul katkestamisel on teatatud ka ärajätunähtudest kerge düsfooria ja unetuse kujul, samuti on teatatud mao- ja lihaskrampidest, oksendamisest, higistamisest ja treemorist. Mõnedel juhtudel on teatatud ka krambihoogudest (vt lõik 4.8).

Manustamisviis Suukaudne. Tablette võib võtta koos toiduga või ilma ning need tuleb alla neelata koos vähese koguse vedelikuga.

4.3 Vastunäidustused

• Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

• Myasthenia gravis.
• Raske hingamispuudulikkus.
• Uneapnoe sündroom.
• Raske maksapuudulikkus.
• Alkoholist või teistest KNS-ile toimivatest ainetest põhjustatud äge mürgistus.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Ravi kestus Ravi kestus peab olema nii lühike kui võimalik ja mitte üle 2…4 nädala (vt lõik 4.2). Ilma seisundi uue hindamiseta ei tohi ravi pikendada.

Ravi alguses võib osutuda vajalikuks patsienti teavitada, et ravi on piiratud kestusega ning samuti tuleb täpselt selgitada, kuidas annust järk-järgult vähendada. Lühitoimeliste bensodiasepiinide puhul on andmeid, et ärajätunähud võivad avalduda ka annustamiskordade vahepeal, eriti kui kasutatakse suuri annuseid. Pikatoimeliste bensodiasepiinide kasutamisel on oluline patsienti hoiatada, et nad ei tohi minna üle lühitoimelistele bensodiasepiinidele, kuna võivad tekkida võõrutusnähud.

Patsientide erirühmad

Lapsed Alprasolaami ohutus ja efektiivsus lastel ning alla 18-aastastel noorukitel ei ole tõestatud; seetõttu ei ole alprasolaami kasutamine soovitatav. Neeru- ja maksakahjustus Neerufunktsioonihäirega või kerge kuni mõõduka maksapuudulikkusega patsientide ravimisel on soovitatav ettevaatus. Alprasolaam on vastunäidustatud raske maksapuudulikkuse korral, kuna bensodiasepiinid võivad soodustada entsefalopaatia kujunemist.

Eakad ning nõrgestatud organismiga patsiendid Bensodiasepiine ja sarnaseid ravimeid tuleb eakatel kasutada ettevaatusega, sest sedatsiooni ja/või skeletilihasnõrkuse tekke ohu tõttu kaasneb kukkumiste risk, millel on selles patsientide populatsioonis tihti tõsised tagajärjed. Eakate ja/või nõrgestatud organismiga patsientide raviks on üldiselt soovitatav kasutada väikseimat efektiivset annust, et vältida ataksia või liigse sedatsiooni teket (vt lõik 4.2).

Hingamispuudulikkus Kroonilise hingamispuudulikkusega patsientidel soovitatakse samuti kasutada väiksemat annust, kuna esineb respiratoorse depressiooni võimalus.

Anamneesis alkoholism või ravimite kuritarvitamine Bensodiasepiine tuleb kasutada äärmise ettevaatusega patsientidel, kel on anamneesis alkoholi või ravimite kuritarvitamine (vt lõik 4.5).

Depressioon/suitsiidne käitumine Bensodiasepiine ja bensodiasepiinilaadseid aineid ei tohi depressiooni ravimiseks üksikravimina kasutada, sest need võivad esile kutsuda või suurendada enesetapuriski. Seetõttu tuleb alprasolaami kasutada ettevaatusega ja määratud annus peab olema depressiooni sümptomitega või suitsiidimõtetega patsientidel piiratud.

Seoses alprasolaami kasutamisega depressiooniga patsientidel on teatatud hüpomania ja mania episoodidest.

Psühhoosid Bensodiasepiine ei soovitata kasutada psühhooside esmaseks raviks.

Opioidide samaaegse kasutamisega seotud riskid Alprasolaami ja opioidide kooskasutamine võib põhjustada sedatsiooni, respiratoorset depressiooni, koomat ja surma. Nende riskide tõttu tuleb sedatiivseid ravimeid, nagu bensoadiasepiinid, või sarnaseid ravimeid, nagu alprasolaam, samaaegselt opioididega määrata patsientidele, kellele ei sobi muu alternatiivne ravi. Kui on otsustatud määrata alprasolaami samaaegselt koos opioididega, tuleb kasutada väikseimat efektiivset annust ning ravi kestus peab jääma võimalikult lühikeseks (vt ka üldisi annustamissoovitusi lõigus 4.2). Patsiente tuleb jälgida hoolikalt respiratoorse depressiooni ning sedatsiooni nähtude ja sümptomite osas. Seega on tungivalt soovitatav teavitada patsiente ja nende hooldajaid (kui need on olemas) sellistest sümptomitest (vt lõik 4.5).

Taluvus Pärast korduvat kasutamist mõne nädala jooksul võib bensodiasepiinide uinutava toime efektiivsus väheneda.

Sõltuvus Bensodiasepiinide kasutamine võib viia füüsilise ja psüühilise sõltuvuse tekkimiseni. Sõltuvuse risk suureneb annuse ja ravi kestuse tõustes; see on suurem ka alkoholismi ja narkomaania anamneesiga patsientidel. Ravimsõltuvus võib tekkida terapeutiliste annuste puhul ja/või patsientidel, kel ei esine mingit määratletud riskifaktorit. Ravimsõltuvuse risk on suurem mitme bensodiasepiini kombineeritud kasutamisel, vaatamata sellele, kas neid kasutatakse anksiolüütilisel või uinutaval näidustusel.

Ärajätunähud Füüsilise sõltuvuse korral kaasnevad ravi katkestamisega ärajätunähud. Nendeks võivad olla peavalud, lihasevalu, tugev ärevus, pinge, rahutus, segasus, unetus, ärrituvus, düsfooria. Rasketel juhtudel võivad esineda järgmised sümptomid: derealisatsioon, depersonalisatsioon, hüperakuusia, tuimus ja torkimistunne jäsemetes, lihas- ja kõhukrambid, oksendamine, higistamine, treemor, ülitundlikkus valguse, helide ja puudutuste suhtes, hallutsinatsioonid või epileptilised krambihood. Ärajätunähud võivad tekkida mitu päeva pärast ravi lõppu. Alprasolaamiga ravi katkestamisel tuleb annust vähendada järk-järgult. Ravimi kuritarvitamine Ravimi kuritarvitamine on alprasolaami ja teise bensodiasepiinide kasutamisel teadaolev oht ning alprasolaamiga ravitavaid patsiente tuleb vastavalt jälgida. Alprasolaami võidakse väärkasutada. Teatatud on üleannustamisega seotud surmadest, kui alprasolaami on väärkasutatud koos teiste kesknärvisüsteemi (KNS) depressantidega, nagu opioidid, teised bensodiasepiinid ja alkohol. Nende ohtudega tuleb arvestada alprasolaami väljakirjutamisel või väljastamisel. Ohtude vähendamiseks tuleb kasutada kõige väiksemat sobivat annust ning patsiente tuleb nõustada kasutamata jäänud ravimite õige säilitamise ja hävitamise osas (vt lõigud 4.2, 4.8 ja 4.9).

Ravi lõpetamisega seotud (tagasilöögi) ärevus ja unetus Ravi lõpetamisel võib esineda mööduv sündroom, mille puhul sümptomid, mille tõttu bensodiasepiini ravi alustati, tekivad väljendunud kujul uuesti. Sellega võivad kaasneda muud reaktsioonid, sealhulgas meeleolu muutused, ärevus või unehäired ja rahutus. Kuna ärajätu-/tagasilööginähtude tekkeoht on suurem ravi järsul lõpetamisel, on soovitatav annuse järk-järguline vähendamine (vt lõik 4.2).

Selleks et minimeerida patsiendi ebamugavustunnet nii palju kui võimalik, on oluline patsienti informeerida sellest, et ravi lõpetamisel võivad esineda tagasilöögisümptomid. Bensodiasepiinidega ravi järsul katkestamisel võivad ühe või enama nädala jooksul esineda paresteesia, tajuhäired ja ülitundlikkus. Mõnedel juhtudel on teatatud krampidest.

Psühhiaatrilised ja paradoksaalsed reaktsioonid On teada, et bensodiasepiinide kasutamisel võivad esineda reaktsioonid, nagu rahutus, agiteeritus, ärrituvus, agressiivsus, meelepetted, vihahood, hirmuunenäod, hallutsinatsioonid, psühhoosid, kohatu käitumine ja teised käitumist mõjutavad kõrvaltoimed. Selliste nähtude esinemisel tuleb ravimi kasutamine katkestada. Need võivad suurema tõenäosusega esineda lastel ja eakatel. Ettevaatlik tuleb

olla bensodiasepiinide määramisel piiripealse või antisotsiaalse isiksusehäirega patsientidele.

Amneesia Bensodiasepiinid võivad põhjustada anterograadset amneesiat. See seisund tekib kõige sagedamini mitu tundi pärast ravimi manustamist, mistõttu tuleb selle riski vähendamiseks tagada, et patsiendid saaksid katkematult magada 7...8 tundi (vt lõik 4.8).

Dekstropropoksüfeen Samaaegset ravi koos dekstropropoksüfeeniga tuleb vältida respiratoorse depressiooni riski tõttu.

Erihoiatus koostisosade kohta Alprazolam Krka sisaldab laktoosi. Harvaesineva päriliku galaktoositalumatusega, täieliku laktaasipuudulikkusega või glükoos-galaktoosi malabsorptsiooniga patsiendid ei tohi seda ravimit kasutada.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Farmakodünaamilised koostoimed Psühhotroopsed ravimid Alprasolaami kasutamisel koos teiste KNS-i pärssivate ravimitega, nagu antipsühhootikumid (neuroleptikumid), uinutid, rahustid, mõned antidepressandid, narkootilised analgeetikumid, epilepsiavastased ravimid, anesteetikumid ja sedatiivse toimega antihistamiinid, võib tugevneda tsentraalne pärssiv toime. Alprasolaami kasutamisel koos narkootiliste analgeetikumidega võib tugevneda eufooria, mis võib tekitada suuremat psüühilist sõltuvust. Alkohol Alkoholi tarbimine ravi ajal ei ole soovitatav. Alprasolaami ja alkoholi samaaegne kasutamine tugevdab alprasolaami sedatiivset toimet.

Opioidid Opioidide samaaegne kasutamine koos sedatiivsete ravimitega, nagu bensodiasepiinid, või sarnaste ravimitega, nagu alprasolaam, suurendab sedatsiooni, respiratoorse depressiooni, kooma ja surma tekkeriski KNS-i pärssiva toime tõttu. Samaaegsel kasutamisel peab annus ja ravi kestus olema limiteeritud (vt lõik 4.4).

Klosapiin Samaaegne kasutamine koos klosapiiniga suurendab riski hingamis- ja/või südameseiskuse tekkeks.

Farmakokineetilised koostoimed CYP3A4 inhibiitorid Alprasolaam metaboliseerub CYP3A4 maksaensüümide vahendusel, mistõttu võivad seda ensüümi inhibeerivad ained mõjutada alprasolaami toimet ja suurendada tema kontsentratsiooni. Samaaegselt CYP3A4 ensüümi inhibeerivaid ravimeid manustavatel patsientidel tuleb alprasolaami kasutada ettevaatusega ning kaaluda annuse vähendamist.

Alprasolaami kliiniliste uuringute, in vitro uuringute ja alprasolaamiga samamoodi metaboliseeritavate ravimite uuringute andmed tõendavad mitmete ravimite erineva tugevusega koostoimeid ja võimalikke koostoimeid alprasolaamiga.

CYP3A4 tugev inhibiitor itrakonasool suurendab alprasolaami biosaadavust ja pikendab eliminatsiooni poolväärtusaega. Kliinilises uuringus, milles manustati tervetele vabatahtlikele itrakonasooli 200 mg ööpäevas ja alprasolaami 0,8 mg, suurenes alprasolaami biosaadavus 2...3 korda ja eliminatsiooni poolväärtusaeg pikenes kuni ligikaudu 40 tunnini. Samuti on täheldatud muutusi alprasolaami toimes psühhomotoorsetele funktsioonidele. Itrakonasool võib tugevdada alprasolaami KNS-i pärssivaid toimeid, seega võib itrakonasooliga ravi lõpetamisel kaasneda alprasolaami efektiivsuse vähenemine.

Alprasolaami samaaegset kasutamist CYP3A4 tugevate inhibiitoritega, nagu itrakonasool, ketokonasool, vorikonasool ja HIV proteaasi inhibiitorid, ei soovitata. Kui alprasolaami ja CYP3A4 tugeva inhibiitori samaaegne kasutamine on vajalik, tuleb alprasolaami annust vähendada pooleni või ühe kolmandikuni.

Fluvoksamiin pikendab alprasolaami poolväärtusaega 20 tunnilt 34 tunnile ning kahekordistab alprasolaami kontsentratsiooni plasmas. Samaaegsel kasutamisel koos alprasolaamiga tuleb kasutada poole väiksemat alprasolaami annust.

Fluoksetiin inhibeerib mõõdukalt alprasolaami metabolismi, mille tagajärjeks on alprasolaami kontsentratsiooni suurenemine plasmas. Nende ravimite samaaegse kasutamise korral tugevnevad alprasolaami psühhomotoorsed toimed; vajalikuks võib osutuda annuse kohandamine.

Erütromütsiin inhibeerib alprasolaami metabolismi ja suurendab alprasolaami kontsentratsiooni plasmas ligikaudu 50% võrra; vajalikuks võib osutuda annuse kohandamine.

Teised CYP3A4 inhibiitorid, mis võivad suurendada alprasolaami kontsentratsiooni plasmas, on klaritromütsiin, telitromütsiin, diltiaseem ja flukonasool. Vajalikuks võib osutuda annuse kohandamine.

Tsimetidiin vähendab alprasolaami kliirensit, mis võib alprasolaami toimet tugevdada. Selle koostoime kliiniline tähendus ei ole teada. CYP3A4 indutseerijad Kuna alprasolaam metaboliseerub CYP3A4 vahendusel, võivad selle ensüümi indutseerijad kiirendada alprasolaami metabolismi.

Koostoimed HIV proteaasi inhibiitorite (ritonaviir) ja alprasolaami vahel on komplekssed ning ajast sõltuvad. Ritonaviiri lühiajalised, väikesed annused põhjustasid alprasolaami kliirensi olulist vähenemist, pikendasid selle eliminatsiooni poolväärtusaega ja tugevdasid kliinilist toimet. Pikaajalisel kokkupuutel ritonaviiriga CYP3A induktsioon siiski tasakaalustas selle inhibeerimise. See koostoime võib vajada alprasolaami annuse kohandamist või ravi katkestamist.

Samaaegselt alprasolaami ja teofülliini kasutavatel patsientidel esineb plasmas tunduvalt väiksem alprasolaami kontsentratsioon kui neil, kes saavad ainult alprasolaami, mis on tingitud arvatavasti indutseeritud metabolismist. Selle koostoime kliinilist tähendust ei ole veel kindlaks tehtud.

Andmed näitasid, et karbamasepiin indutseerib alprasolaami metabolismi, mille tulemusel alprasolaami toime väheneb. Selle koostoime kliiniline tähendus ei ole veel teada. Sarnane toime võib ilmneda rifampitsiini või naistepuna (Hypericum perforatum) kasutamisel.

Alprasolaami mõju teiste ravimite farmakokineetikale 1 mg alprasolaami manustamisel on teatatud digoksiini kontsentratsiooni suurenemisest, eriti eakate (> 65-aastased) puhul. Alprasolaami ja digoksiini manustavaid patsiente tuleb seetõttu jälgida digoksiini mürgistusega seotud nähtude ja sümptomite esinemise suhtes.

Alprasolaami kasutamisel koos lihaslõõgastiga tuleb patsiente teavitada, et lihaseid lõõgastav toime on tugevam (kukkumise oht), seda eriti ravi alustamisel.

Ravimite kombinatsioonid, mida tuleb vältida Dekstropropoksüfeen võib inhibeerida alprasolaami metabolismi või vähendada kliirensit, mis põhjustab alprasolaami kontsentratsiooni suurenemist plasmas, tugevdades selle toimet. Samaaegset kasutamist dekstropropoksüfeeniga peab vältima.

Ravimite kombinatsioonid, mis võivad vajada annuse kohandamist

Alprasolaamiga ravi alguses võib imipramiin ja selle metaboliit desmetüülimipramiin suurendada plasmakontsentratsiooni 30% võrra metabolismi inhibeerimise tõttu.

Nefasodoon inhibeerib alprasolaami CYP3A4-vahendatud oksüdatsiooni, mille tagajärjel kahekordistub alprasolaami plasmakontsentratsioon ja tugevneb toime. Tuleb kaaluda alprasolaami annuse vähendamist poole võrra.

Koostoimed annuse kohandamisel Rasestumisvastased ravimid: Rasestumisvastased ravimid võivad inhibeerida bensodiasepiinide metabolismi ja alprasolaami oksüdatsiooni, mis viib alprasolaami annuste suurenemiseni plasmas ja tugevdab selle toimet.

Omeprasool võib inhibeerida alprasolaami metabolismi, mis suurendab alprasolaami plasmakontsentratsiooni ja selle toimet.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus Suur hulk kohortuuringute andmeid näitab, et kokkupuude bensodiasepiiniga esimesel trimestril ei ole seotud suurenenud väärarendite riskiga. Mõned varasemad epidemioloogilised juhtkontrolluuringud on siiski leidnud suulaelõhede riski suurenemise. Andmed näitasid, et suulaelõhede riski suurenemine pärast seda, kui ema oli kasutanud bensodiasepiini, on väiksem kui 2/1000, võrreldes üldpopulatsioonis oodatava ligikaudse 1/1000-ga. Suures annuses bensodiasepiini ravi on raseduse teise ja/või kolmanda trimestri ajal põhjustanud loote aktiivsete liigutuste vähenemist ja loote südamerütmi muutlikkust. Kui meditsiinilistel põhjustel peab isegi väikestes annustes ravi määrama raseduse lõpus, siis on oht nn lõdva imiku sündroomi tekkeks, mida iseloomustab hüpotoonia ja imemisprobleemidest tingitud madal kehakaal. Need nähud on pöörduvad, kuid võivad ravimi poolestusajale vastavalt kesta 1...3 nädalat. Suurtes annustes võivad vastsündinutel ilmneda hingamise pärssimine või apnoe ja hüpotermia. Lisaks on täheldatud vastsündinutel mõne päeva jooksul pärast sündi ärajätunähte, nagu ülierutuvus, agiteeritus ja värisemine, seda isegi siis, kui lõdva imiku sündroomi ei esine. Ärajätunähtude ilmnemine pärast sündi sõltub ravimi poolestusaja pikkusest. Võttes neid andmeid arvesse, võib alprasolaami kasutamist raseduse ajal kaaluda, kui näidustustest ja annustamisest peetakse rangelt kinni ja ravi on hädavajalik. Arst, kes määrab alprasolaami fertiilses eas naisele, peab patsiente hoiatama, et kui nad plaanivad rasestuda või kui oletatakse rasedust, tuleb arstiga konsulteerida ravi katkestamise osas. Arvestades antud farmakoloogilist toimet võib alprasolaam tekitada vastsündinutel hüpotermiat, hüpotooniat ja mõõdukat hingamisdepressiooni. Seetõttu on alprasolaami kasutamine raseduse ajal soovitatav vaid kriitilise näidustuse korral. Lisaks võib lastel, kelle emad kasutasid bensodiasepiine raseduse lõpufaasis, esineda sünnijärgselt ärajätunähte.

Kui ravi alprasolaamiga on vajalik raseduse lõpus, tuleb vältida suuri annuseid ning jälgida vastsündinut ärajätunähtude ja/või lõdva imiku sündroomi tekke suhtes.

Kui alprasolaami kasutatakse raseduse ajal või kui patsient rasestub alprasolaami kasutamise ajal, tuleb patsienti teavitada võimalikest kõrvaltoimetest vastsündinul.

Imetamine Alprasolaam eritub rinnapiima vähesel määral. Siiski ei soovitata alprasolaami imetamise ajal kasutada. Arvestades imetamisest saadavat kasu lapsele ning ravist saadavat kasu naisele, tuleb otsustada, kas lõpetada imetamine või lõpetada/vältida ravi alprasolaamiga.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Alprazolam Krka mõjutab mõõdukalt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet.

Sedatsioon, amneesia, kontsentratsioonivõime vähenemine ja lihasfunktsioonide kahjustus võivad ebasoodsalt mõjutada autojuhtimise või masinate käsitsemise võimet. Ebapiisava une kestuse korral võib suureneda valvsuse vähenemise tõenäosus. Patsiente tuleb sellest ohust teavitada ning soovitada neil ravi ajal mitte juhtida autot ega käsitseda masinaid. Alkohol tugevdab neid toimeid (vt lõik 4.5).

4.8 Kõrvaltoimed

Ravi ajal alprasolaamiga on teatatud järgnevatest kõrvaltoimetest järgmiste esinemissagedustega:

• väga sage (≥ 1/10)
• sage (≥ 1/100 kuni < 1/10)
• aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100)
• harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000)
• väga harv (< 1/10 000)
• teadmata (esinemissagedust ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel)

MedDRA organsüsteemi klass Sagedus Kõrvaltoime

Endokriinsüsteemi häired Teadmata Hüperprolaktineemia* Ainevahetus- ja toitumishäired Sage Söögiisu vähenemine Psühhiaatrilised häired Väga sage Depressioon Närvisüsteemi häired Väga sage Sedatsioon, unisus, ataksia, mäluhäire, Silma kahjustused Sage Hägune nägemine Seedetrakti häired Väga sage Kõhukinnisus, suukuivus

Maksa ja sapiteede häired Teadmata Hepatiit*, maksafunktsiooni häire*, ikterus*

Naha ja nahaaluskoe Sage Dermatiit* kahjustused Teadmata Angioödeem*, valgustundlikkus* Lihaste, luustiku ja sidekoe Aeg-ajalt Lihasnõrkus kahjustused Neerude ja kuseteede häired Aeg-ajalt Kusepidamatus* Reproduktiivse süsteemi Sage Seksuaalfunktsiooni häire* ja rinnanäärme häired Aeg-ajalt Ebaregulaarne menstruatsioon*

Üldised häired ja Väga sage Väsimus, ärrituvus

manustamiskoha reaktsioonid Teadmata Perifeerne ödeem*

Uuringud Sage Kehakaalu langus, kehakaalu tõus * turuletulekujärgselt registreeritud kõrvaltoimed

Depressioon Bensodiasepiinide kasutamisel võib tundlikel inimestel avalduda eelnevalt tuvastamata depressioon.

Psühhiaatrilised ja paradoksaalsed reaktsioonid Bensodiasepiinide kasutamisel võivad teadaolevalt tekkida sellised reaktsioonid, nagu rahutus, agiteeritus, ärritatavus, osavõtmatus, meelepetted, raevuhood, luupainajad, hallutsinatsioonid, psühhoosid, ebaadekvaatne käitumine ja teised käitumishäired, seda eriti eakatel.

Sõltuvus Ravimi kasutamine (isegi terapeutilistes annustes) võib viia füüsilise sõltuvuse tekkimiseni: ravi lõpetamisel võivad ilmneda ärajätunähud või tagasilöögifenomen (vt lõik 4.4). Tekkida võib psüühiline sõltuvus. Teatatud on bensodiasepiinide kuritarvitamisest.

Amneesia Terapeutiliste annuste korral on täheldatud anterograadset amneesiat, suuremate annuste puhul on see risk kõrgem. Amneesiaga võib kaasneda ebaadekvaatne käitumine (vt lõik 4.4).

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

Sarnaselt teiste bensodiasepiinidega ei tohiks üleannustamine olla eluohtlik, välja arvatud juhul, kui ravimit kasutatakse kombinatsioonis teiste KNS-i pärssivate ravimitega (kaasa arvatud alkohol). Mis tahes ravimi üleannustamise puhul tuleb meeles pidada, et kasutatud võib olla mitmeid ravimeid. Sümptomid Bensodiasepiinide üleannustamine avaldub tavaliselt kesknärvisüsteemi erineva raskusega depressioonina, mis ulatub unisusest koomani. Kergetel juhtudel tekivad unisus, vaimne segasus ja letargia; raskematel juhtudel võivad tekkida ataksia, pearinglus, düsartria, lihasnõrkus, hüpotoonia, hüpotensioon, hingamisdepressioon, paradoksaalsed reaktsioonid, nagu agiteeritus, agressiivsus ja hallutsinatsioonid. Tekkida võivad müdriaas ja mioos. Harva võib tekkida kooma ja väga harva võib üleannustamine lõppeda surmaga.

Võrreldes teiste bensodiasepiinidega esineb ärevust ja hallutsinatsioone sagedamini ravi ajal aplrasolaamiga. Alprasolaami suured annused võivad põhjustada hingamisdepressiooni ja hüpotensiooni. Alprasolaam võib põhjustada krambihooge ja südamehäireid, näiteks tahhükardiat. Esineda võivad ka hüpotermia, iiveldus ja oksendamine.

Toksilisus Alprasolaami 25...50 mg annus kombinatsioonis alkoholiga (2 promilli veres) on põhjustanud letaalset intoksikatsiooni täiskasvanutel. Alprasolaami 0,3 mg/kg annus põhjustas mõõdukat intoksikatsiooni 8- aastasele lapsele, sama põhjustas ka alprasolaami 10 mg annus 13-aastasele. Rasket intoksikatsiooni täheldati pärast 15 mg annuse manustamist (koos alkoholiga) täiskasvanule, kusjuures 20...40 mg manustamine eraldi kutsus esile mõõduka intoksikatsiooni.

Ravi Mürgistuse kergete sümptomitega patsiendid peavad meditsiinilise jälgimise all välja magama. Pärast

suukaudsete bensodiasepiinide tugevat üleannustamist tuleb läbi viia maoloputus, kaitstes hingamisteid, kui patsient on teadvusetu. Kui patsient on teadvusel, tuleb esile kutsuda oksendamine (ühe tunni jooksul). Imendumise vähendamiseks tuleb anda aktiivsütt, samuti toetada respiratoorseid ja kardiovaskulaarseid funktsioone. Raskete mürgistuste korral tuleb kaaluda bensodiasepiini antagonistide (flumaseniil) kasutamist koos püsiinfusiooniga, arvestades bensodiasepiinide toime pikka kestust (vt infot annustamise kohta flumaseniili ravimi omaduste kokkuvõttest). Flumaseniil võib suurendada krambiohtu. Forsseeritud diureesist ega hemodialüüsist kasu ei ole.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: anksiolüütikumid, bensodiasepiini derivaadid, ATC-kood: N05BA12.

Toimemehhanism Alprasolaam on bensodiasepiin, mille struktuuri on lisatud triasoolring. Alprasolaam seondub bensodiasepiini retseptoritega ja põhjustab seega GABA süsteemi võimendumist.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus Alprasolaamil on kiire toime sageli esinevatele ärevuse sümptomitele, nagu agiteeritus, rahutus ja pinge. Raviannuste kasutamisel esineb aeg-ajalt uimasust. Anksiolüütilistes annustes alprasolaam tavaliselt ei põhjusta või põhjustab ainult kerget lihaste nõrkust. Alprasolaam lühendab annusest sõltuvalt REM-une faasi ja pikendab REM-une latentsust.

Sedatiivse toime korral on täheldatud tolerantsuse teket, kuid mitte alprasolaami anksiolüütilise toime korral.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine Alprasolaami biosaadavus on ligikaudu 90%. Manustamine koos toiduga pikendab alprasolaami imendumist, kuid ei mõjuta imendunud aine hulka. Pärast suukaudset manustamist saavutatakse maksimaalne kontsentratsioon plasmas 1...2 tunni pärast ning see on manustatud annusega proportsionaalne.

Jaotumine Alprasolaam seondub plasmavalkudega 70% ulatuses. Kliirens on ligikaudu 1 ml/min/kg ning jaotusruumala on ligikaudu 1 l/kg.

Biotransformatsioon Alprasolaamiga ei kaasne või kaasneb ainult vähene ensüüminduktsioon. Alprasolaam metaboliseerub ulatuslikult maksas, peamiselt hüdroksüülumise teel alfa-hüdroksü-alprasolaamiks ja 4-hüdroksü- alprasolaamiks; metaboliidid glükuroniseeritakse enne uriiniga elimineerimist.

Eritumine Alprasolaami eliminatsiooni poolväärtusaeg on ligikaudu 12 tundi. Alprasolaami metaboliidid on bioloogiliselt aktiivsed. Nende poolväärtusajad on sarnased alprasolaamiga, kuid nende kontsentratsioon on vereplasmas madal, mistõttu neil on vähene mõju farmakoloogilisele toimele.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Genotoksilisus ja mutagenees Alprasolaam ei olnud in vitro Amesi testis mutageenne. Alprasolaam ei põhjustanud kromosomaalseid

kõrvalekaldeid in vivo mikrotuuma analüüsis rottidel kuni suurima katsetatud annuseni 100 mg/kg, mis on 500 korda suurem kui maksimaalne soovitatav annus inimestel 10 mg ööpäevas.

Korduvtoksilisus ja kartsinogeensus Mingeid tõendeid kartsinogeensest potentsiaalist ei täheldatud alprasolaami 2-aastases bioloogilises uuringus rottidel annustes kuni 30 mg/kg ööpäevas (150 korda suurem maksimaalsest soovitatavast ööpäevasest annusest inimestel, mis on 10 mg ööpäevas) ja hiirtel annustes kuni 10 mg/kg ööpäevas (50 korda suurem maksimaalsest soovitatavast ööpäevasest annusest inimestel, mis on 10 mg ööpäevas).

Kui rottidele manustati suukaudseid alprasolaami annuseid 3, 10 ja 30 mg/kg ööpäevas (15 kuni 150 korda suurem maksimaalsest soovitatavast ööpäevasest annusest inimestel, mis on 10 mg ööpäevas) 2 aasta jooksul, täheldati tendentsi annusest sõltuvaks kataraktide arvu (emased) ja sarvkesta vaskularisatsiooni arvu (isased) suurenemiseks. Need kahjustused ilmnesid alles pärast 11-kuulist ravi.

Reproduktiivsus ja arengutoksilisus Alprasolaam ei põhjustanud viljakushäireid rottidel kuni suurima katsetatud annuseni 5 mg/kg ööpäevas, mis on 25 korda suurem kui maksimaalne soovitatav annus inimestel, mis on 10 mg ööpäevas. Pärast sama annuse manustamist emastele rottidele täheldati järglaste sünnijärgse elulemuse kerget suurenemist. Alprasolaami väga suurte annuste kasutamist tiinetel emastel rottidel ja küülikutel seostati suurenenud lootesurmade sagedusega, skeleti väärarengutega ja järglaste arenguraskustega.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

0,25 mg tablett sisaldab: Laktoosmonohüdraat Maisitärklis Krospovidoon (tüüp A) Povidoon K 25 Magneesiumstearaat (E470b) Polüsorbaat 80

0,5 mg tablett sisaldab: Laktoosmonohüdraat Maisitärklis Krospovidoon (tüüp A) Povidoon K 25 Karmiin (E120) Magneesiumstearaat (E470b) Polüsorbaat 80

1 mg tablett sisaldab: Laktoosmonohüdraat Maisitärklis Krospovidoon (tüüp A) Povidoon K 25 Patentsinine V (E131) Magneesiumstearaat (E470b) Polüsorbaat 80

2 mg tablett sisaldab: Laktoosmonohüdraat

Maisitärklis Krospovidoon (tüüp A) Povidoon K 25 Magneesiumstearaat (E470b) Polüsorbaat 80

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida temperatuuril kuni 30C. Hoida originaalpakendis, niiskuse eest kaitstult.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Blister (PVC/PE/PVDC/Alu foolium): 10, 20, 30, 50, 60, 100 tabletti karbis. Perforeeritud üksikannuseline blister (PVC/PE/PVDC/Alu foolium): 10x1, 20x1, 30x1, 50x1, 60x1, 100x1 tabletti karbis. Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Erinõuded hävitamiseks puuduvad. Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

KRKA, d.d., Novo mesto Šmarješka cesta 6 8501 Novo mesto Sloveenia

8. MÜÜGILOA NUMBRID

0,25 mg: 968618 0,5 mg: 968718 1 mg: 968818 2 mg: 968918

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 11.09.2018 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 05.12.2022

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Märts 2024