RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Asacol 800 mg toimeainet modifitseeritult vabastavad tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks tablett sisaldab 800 mg mesalasiini.

INN. Mesalazinum

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Toimeainet modifitseeritult vabastav tablett. Punakaspruuni värvi pikliku kujuga kaetud tablett.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Kerge kuni mõõduka raskusega haavandilise koliidi remissiooni induktsioon ning haavandilise koliidi ja Crohni tõve remissiooni säilitamine täiskasvanutel, üle 6-aastastel lastel ja noorukitel.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Täiskasvanud (sealhulgas eakad) Haavandiline koliit

− Ägenemise ravi: 2,4…4,8 g ööpäevas, jagatuna mitmeks üksikannuseks. − Säilitusravi: 1,6…2,4 g üks kord ööpäevas või jagatuna mitmeks üksikannuseks.

Crohni tõbi: − Säilitusravi: 2,4 g ööpäevas, jagatuna mitmeks üksikannuseks.

Lapsed Toime kohta lastel (vanuses 6...18 aastat) on ainult piiratud andmed.

6-aastased ja vanemad lapsed

• Äge haigus: annus määratakse individuaalselt, alustades 30...50 mg/kg ööpäevas jagatuna mitmeks üksikannuseks. Maksimaalne annus: 75 mg/kg ööpäevas jagatud mitmeks üksikannustes. Koguannus ei tohi ületada 4 g ööpäevas.
• Säilitusravi: annus määratakse individuaalselt, alustades 15...30 mg/kg ööpäevas jagatuna mitmeks üksikannuseks. Koguannus ei tohi ületada 2 g ööpäevas.

Tavaliselt soovitatakse kuni 40 kg kaaluvatele lastele anda pool täiskasvanu annusest ja üle 40 kg kaaluvatele lastele tavaline täiskasvanutele ette nähtud annus.

Eakad Soovitatava annuse võib manustada, kui ei esine rasket maksa- või neerukahjustust (vt lõigud 4.3 ja 4.4). Eakatel ei ole uuringuid läbi viidud.

Maksakahjustus Kerge ja mõõduka maksakahjustusega patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik. Asacol on vastunäidustatud raske maksakahjustusega patsientidel (vt lõik 4.3).

Neerukahjustus Kerge ja mõõduka neerukahjustusega patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik. Asacol on vastunäidustatud raske neerukahjustusega patsientidel (vt lõik 4.3).

Manustamisviis Tabletid tuleb alla neelata tervelt, eelistatult koos vedelikuga enne sööki ja neid ei tohi närida, purustada ega murda. Kui üks või mitu annust on jäänud võtmata, tuleb järgmine annus võtta tavalisel ajal.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes. Teadaolev ülitundlikkus salitsülaatide suhtes. Raske maksapuudulikkus. Raske neerupuudulikkus (glomerulaarfiltratsioon alla 30 ml/min/1,73 m2).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Vastavalt raviarsti ettekirjutusele tuleb enne ravi alustamist ja ravi ajal teha vereanalüüse (diferentseeritud verepilt, maksafunktsiooni parameetrid, nagu ALAT või ASAT; seerumi kreatiniin) ja uriinianalüüse (testribad). On soovitatav, et järelkontroll toimub 14 päeva pärast ravi alustamist ja iga 4 nädala järel järgmised 12 nädalat. Kui näidud on normipärased, peaks kontrolltesti läbi viima iga 3 kuu järel. Kui esinevad täiendavad nähud, tuleb testid läbi viia kohe.

Neerukahjustus Ettevaatlik tuleb olla patsientidega, kellel on tõusnud seerumi kreatiniini tase või esineb proteinuuria. Kui neerufunktsioon ravi ajal halveneb, tuleb mõelda mesalasiinist tingitud nefrotoksilisusele. Neerupuudulikkusele viitavate sümptomite või haigusnähtude ilmnemisel tuleb ravi Asacoliga otsekohe katkestada ning patsiendid peavad kohe pöörduma arsti poole.

Kopsukahjustus Kopsukahjustusega patsiente, eriti astma esinemise korral, on vaja eriti hoolikalt jälgida ravi ajal Asacoliga.

Kõrvaltoime sulfasalasiini suhtes Patsiente, kellel on teada kõrvaltoimete esinemine ravimite suhtes, mis sisaldavad sulfasalasiini, tuleb ravida hoolika arstliku järelevalve all. Mesalasiini akuutse talumatuse sümptomite, nt kõhukrambid, äge kõhuvalu, palavik, tugev peavalu või lööve, ilmnemisel tuleb ravi otsekohe katkestada.

Nefrolitiaas Mesalasiini kasutamisel on teatatud nefrolitiaasi juhtudest, sealhulgas 100% mesalasiinisisaldusega neerukividest. Ravi ajal on soovitatav tarbida piisavalt vedelikku.

Uriini värvumine Pärast kontakti naatriumhüpokloritit sisaldava pleegitajaga (nt tualetis, mida on puhastatud teatud pleegitajatega, mis sisaldavad naatriumhüpokloritit), võib mesalasiin põhjustada uriini värvumist punakaspruuniks.

Rasked naha kõrvaltoimed Mesalasiinraviga seoses on teatatud rasketest naha kõrvaltoimetest, sealhulgas ravimireaktsioon koos eosinofiilia ja süsteemsete sümptomitega (Drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms, DRESS-sündroom), Stevensi-Johnsoni sündroom (SJS) ja toksiline epidermaalne nekrolüüs (TEN). Ravi mesalasiiniga tuleb katkestada raskete nahareaktsioonide esimeste nähtude ja sümptomite tekkimisel, nt nahalööve, limaskestakahjustused või mis tahes muud ülitundlikkusnähud.

Vere düskraasia Väga harvadel juhtudel on täheldatud rasket vere düskraasiat. Vere düskraasiale viitavate sümptomite või haigusnähtude ilmnemisel, nt ebaselge põhjusega veritsused, hematoom, purpur, aneemia, püsiv palavik või kurguvalu, või nende kahtluse korral tuleb ravi Asacoliga otsekohe katkestada ning patsiendid peavad kohe pöörduma arsti poole.

Maksapuudulikkus Mesalasiini kasutanud patsientidel on teatatud maksa ensüümide aktiivsuse tõusust. Maksakahjustusega patsientidele tuleb Asacoli ordineerida ettevaatusega. Enne ravi alustamist ja ravi ajal tuleb teha vereanalüüse (maksafunktsiooni parameetrid, nagu ALAT ja ASAT).

Südame ülitundlikkusreaktsioonid Asacoliga ravi ajal on harva teatatud mesalasiinist tingitud südame ülitundlikkusreaktsioonidest (müo- ja perikardiit). Kui kahtlustatakse mesalasiinist tingitud südame ülitundlikkust, ei tohi Asacoli kasutada. Ettevaatusega tuleb Asacoli kasutada patsientidel, kellel on eelnevalt esinenud allergilise taustaga müo- või perikardiit.

Idiopaatiline intrakraniaalne hüpertensioon Mesalasiini saavatel patsientidel on teatatud idiopaatilisest intrakraniaalsest hüpertensioonist (pseudotumor cerebri). Patsiente tuleb hoiatada idiopaatilise intrakraniaalse hüpertensiooni nähtude ja sümptomite eest, sealhulgas tugev või korduv peavalu, nägemishäired või tinnitus. Kui tekib idiopaatiline intrakraniaalne hüpertensioon, tuleb kaaluda mesalasiini kasutamise katkestamist.

Mao- ja kaksteistsõrmikuhaavand Mao- või kaksteistsõrmikuhaavandi esinemise korral tuleb ravi alustada ettevaatusega.

Eakad Eakatele patsientidele tuleb ravimit ordineerida ettevaatusega ja üksnes normaalse või kerge neeru- ja maksafunktsiooni kahjustuse korral (vt lõik 4.3).

Lapsed Andmed ravimi toime kohta lastel (6...18-aastased) on piiratud (vt lõik 4.2). Asacol sisaldab naatriumi Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi ühes tabletis, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

Tabletid väljaheites On teatatud väikesest arvust juhtumitest, kus väljaheites on leitud terve tablett. Mõnedel juhtudel võib tühi tableti kate väljaheites näida kui terve tablett. Kui korduvalt leitakse väljaheites terve tablett, peab patsient võtma ühendust oma arstiga.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Koostoimete uuringuid ei ole läbi viidud.

Piiratud andmete alusel vähendab mesalasiin varfariini antikoagulatiivset toimet.

Patsientidel, keda ravitakse samaaegselt asatiopriini, 6-merkaptopuriini või tioguaniiniga, tuleb arvestada võimalusega, et asatiopriin, 6-merkaptopuriin või tioguaniin võivad tugevdada müelosupressiivset toimet. Selle tulemusel võib esineda eluohtlikke infektsioone. Patsiente tuleb hoolikalt jälgida infektsiooni ja müelosupressiooni sümptomite suhtes. Nimetatud ravimite samaaegsel kasutamisel, eriti ravi alguses, tuleb regulaarselt (kord nädalas) kontrollida vererakkude arvu perifeerses veres, eelkõige leukotsüütide, trombotsüütide ja lümfotsüütide arvu (vt lõik 4.4). Kui valgete vereliblede näit on stabiilne ühe kuu jooksul, tuleb testida iga 4 nädala järel järgnevad 12 nädalat, pärast mida on õigustatud 3-kuuline jälgimise intervall.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus Asacoli kasutamise kohta rasedatel puuduvad piisavad andmed. Siiski ei leitud piiratud arvul rasedatel (627) ravi ajal mesalasiiniga negatiivseid toimeid rasedusele, lootele või vastsündinu tervislikule seisundile. Hetkel ei ole preparaadi kasutamise kohta raseduse perioodil rohkem olulist epidemioloogilist infot.

Ühel juhul on täheldatud neerupuudulikkust vastsündinul, kelle ema sai raseduse ajal pikaajalist ravi mesalasiini suure annusega (2...4 g ööpäevas, suukaudselt).

Loomkatsed suukaudse mesalasiiniga ei näita otsest ega kaudset kahjulikku toimet rasedusele, embrüonaalsele/fetaalsele arengule, sünnitusele või postnataalsele arengule. Asacoli tohib raseduse ajal kasutada ainult siis, kui ravist oodatav kasu ületab võimaliku riski.

Imetamine N-atsetüül-5-aminosalitsüülhape ja väiksemas koguses mesalasiin erituvad rinnapiima. Antud leiu kliiniline tähendus ei ole selge. Preparaadi kasutamise kohta rinnaga toitmise ajal inimesel on liiga vähe kogemusi. Ülitundlikkusreaktsioone, nagu kõhulahtisus, ei saa imikul välistada. Seetõttu tohib Asacoli rinnaga toitmise ajal kasutada ainult siis, kui sellest saadav oodatav kasu kaalub üles võimalikud ohud. Kui imikul tekib kõhulahtisus, tuleb imetamine lõpetada.

Fertiilsus Ei ole täheldatud toimeid fertiilsusele.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Asacol ei mõjuta või mõjutab ebaoluliselt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet.

4.8 Kõrvaltoimed

a) Ohutusprofiili kokkuvõte Asacol 800 mg toimeainet modifitseeritult vabastava tableti ohutust ja toimet võrreldes platseeboga hinnati 10 nädala pikkuses kontrolliga uuringus 140-l kerge või mõõduka ägeda haavandilise koliidiga patsiendil. Raviga seotud kõrvaltoimetest Asacoli võtnud patsientide grupis oli kõige sagedasem haavandilise koliidi halvenemine (3,6%), hematuuria (2,9%) ja ketonuuria (2,1%). Tabelis 1 on välja toodud raviga seotud kõrvaltoimed, mis esinesid Asacoli ja platseebo grupis sagedusega ≥1%. Kõik Asacol 800 mg toimeainet modifitseeritult vabastava tableti kõrvaltoimed olid kerge kuni mõõduka raskusega. Kõrvaltoimete tõttu katkestas ravi 8,6% Asacoli grupi patsientidest ja 21,3% platseebogrupi patsientidest. Enamus ravimiga seotud toimetest, mis viisid ravi katkestamiseni, olid seotud haavandilise koliidi halvenemisega.

Tabel 1. Mesalasiiniga seotud kõrvaltoimed esinemissagedusega ≥1% uuringus, milles manustati kerge või mõõduka ägeda haavandilise koliidiga patsientidele Asacol 800 mg toimeainet modifitseeritult vabastavaid tablette või platseebot.

Kõrvaltoimed (Asacol 800 mg tabletid) (platseebo) Vere ja lümfisüsteemi häired

Aneemia 1,4 0,7 Eosinofiilia 1,4 0,0 Leukotsütoos 1,4 0,0 Makrotsütoos 1,4 0,0

Monotsütopeenia 1,4 2,8 Seedetrakti häired Haavandilise koliidi halvenemine 3,6 8,5 Hemorroidid 1,4 0,0

Maksa ja sapiteede häired Hüperbilirubineemia 1,4 1,4 Närvisüsteemi häired Peavalu 1,4 0,7

Neerude ja kuseteede häired Hematuuria 2,9 2,1 Ketonuuria 2,1 0,7

On teatatud ka organspetsiifilistest ravimi kõrvaltoimetest, mis kahjustasid südant, kopse, maksa, neerusid, pankreast, nahka ja nahaaluskudesid. Ravi tuleb kohe peatada, kui ilmnevad ravimitalumatuse sümptomid, nt kõhukrambid, äge kõhuvalu, palavik, tugev peavalu ja lööve. Mesalasiinraviga seoses on teatatud rasketest naha kõrvaltoimetest, sealhulgas ravimireaktsioon koos eosinofiilia ja süsteemsete sümptomitega (DRESS-sündroom), Stevensi-Johnsoni sündroom (SJS) ja toksiline epidermaalne nekrolüüs (TEN) (vt lõik 4.4).

b) Kõrvaltoimete kokkuvõte Lisaks ülalmainitud kõrvaltoimetele, mida täheldati Asacol 800 mg tablettidega läbi viidud kliinilises uuringus, on allpool ära toodud kõrvaltoimed, millest on teatatud kaheksas (8) topeltpimedas ja viies (5) avatud kliinilises uuringus kokku 739 patsiendil, keda raviti Asacol 400 mg toimeainet modifitseeritult vabastavate tablettidega, ning info spontaansetest teavitustest, kirjandusest ja EL Mesalasiini Ohutusprofiilist, 7. Aprill 2011. Mõnede kõrvaltoimete esinemissagedust ei saa piiratud teavitusallika tõttu usaldusväärselt hinnata.

Sage Aeg-ajalt Harv Väga harv Teadmata ≥1/100 ≥1/1000 kuni ≥1/10 000 kuni < 1/10 000 (ei saa hinnata kuni <1/100 <1/1000 olemasolevate <1/10 andmete Vere- ja lümfisüsteemi häired Eosinofiilia Muutused vererakkude (allergilise arvus (aplastiline reaktsiooni aneemia, agranulotsütoos, osana) pantsütopeenia, Immuunsüsteemi häired Närvisüsteemi häired Paresteesia Peavalu, Perifeerne neuropaatia Idiopaatiline Südame häired Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired Seedetrakti häired Düspepsia Kõhuvalu, Äge pankreatiit Maksa ja sapiteede häired Naha ja nahaaluskoe kahjustused

Lööve Urtikaaria, Fotosensitiivsus* Alopeetsia Eosinofiilia ja pruritus süsteemsete Lihaste, luustiku ja sidekoe kahjustused Neerude ja kuseteede häired Reproduktiivse süsteemi ja rinnanäärme häired Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid Palavik, valu Mesalasiini rindkeres talumatus koos C- Uuringud

* Vt lõik c). ** Lisateavet vt lõik 4.4.

c) Valitud kõrvaltoimete kirjeldus Teatud hulk ülalmainitud kõrvaltoimeid on tõenäoliselt seotud pigem põletikulise soolehaiguse kui Asacol’i/mesalasiini ravimiga. See kehtib eriti seedetrakti kõrvaltoimete, artralgia ja alopeetsia puhul. Et vältida vere düskraasia teket, tuleb luuüdi kahjustusega patsiente ravi ajal eriti hoolikalt jälgida (vt lõik 4.4).

Manustamine koos immunosupressiivsete ravimitega, näiteks asatiopriin, 6-merkaptopuriin või tioguaniin, võib esile kutsuda eluohtlikke infektsioone (vt lõik 4.5).

Fotosensitiivsus Raskematest reaktsioonidest on teatatud olemasolevate nahahaigustega, näiteks atoopilise dermatiidi ehk atoopilise ekseemiga patsientidel.

d) Lapsed Ohutusandmed Asacoli kasutamise kohta lastel on piiratud. Arvatakse, et lastel on võimalike kõrvaltoimete sihtorganid samad, mis täiskasvanutel (süda, kopsud, maks, neerud, pankreas, nahk ja nahaaluskoed).

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

Üleannustamise (kaasa arvatud tahtlik suitsiid suures annuses suukaudse mesalasiiniga) kohta on vähe andmeid ja need ei viita neeru- või maksatoksilisusele. Spetsiifilist antidooti mesalasiinile ei ole teada, üleannustamise ravi on sümptomaatiline ja toetav.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: soolepõletikuvastased ained, ATC kood: A07EC02

Toimemehhanism Asacol sisaldab mesalasiini ehk 5-aminosalitsüülhapet, mille põletikuvastase toime mehhanism ei ole täiesti selge. On näidatud, et mesalasiin inhibeerib LTB -stimuleeritud intestinaalsete makrofaagide migratsiooni ja seega võib vähendada intestinaalset põletikku, piirates makrofaagide migratsiooni põletiku alale. Proinflammatoorsete leukotrieenide (LTB ja 5-HETE) produktsioon sooleseina makrofaagides on pärsitud. Hiljuti on näidatud ka mesalasiini võimet aktiveerida PPAR-γ retseptoreid, mis avaldab vastupidist toimet rakutuuma poolt vahendatud soole põletikumehhanismide aktiveerumisele. Farmakodünaamilised toimed Katsetingimustes on mesalasiin pärssinud tsüklooksügenaasi ja seeläbi tromboksaan B ja prostaglandiin E vabanemist, ent antud leiu kliiniline tähendus ei ole selge. Mesalasiin pärsib trombotsüüte aktiveeriva faktori (PAF) moodustumist. Mesalasiin on ka antioksüdant: on näidatud, et ta vähendab reaktiivsete hapnikuosakeste moodustumist ja seob vabu radikaale. Haavandilise koliidi puhul on käärsoole vähi tekkerisk pisut kõrgenenud.

Mesalasiini toime jälgimine eksperimentaalsetes uuringutes ja biopsia tulemustes kinnitab, et mesalasiin ennetab koliidist põhjustatud käärsoolevähi teket põletikust sõltuva ja põletikust mittesõltuva signaali ülekandetee pärssimise kaudu, mis on seotud koliidist põhjustatud käärsoolevähi arenguga. Samas meta-analüüsi andmetest, mis on saadud nii remissiooni kui ägenemisega patsientidelt, ei selgu mesalasiini kasutamisega seotud kasu või risk haavandilise koliidi vähi tekkes.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus Kerge ja mõõdukas äge haavandiline koliit Seda näidustust on uuritud veel seitsme kontrollitud ja kolme avatud kliinilise uuringuga, millesse kaasati 787 patsienti, kellest 559-le manustati Asacol 400 mg toimeainet modifitseeritult vabastavat tabletti. Kolm uuringut oli platseebokontrolliga, millest ühes võrreldi Asacoli teise suukaudse mesalasiini sisaldava ravimiga. Viis uuringut viidi läbi ilma võrdluseta. Üks uuring võrdles mesalasiini efektiivsust sulfasalasiiniga. Uuringu käigus muudeti Asacoli annust 1,2-lt g ööpäevas 4,8 g ööpäevas. Ühes uuringus kasutati arvutiga töödeldud morfomeetrilist uuringut hindamaks Asacoli efektiivsust võrreldes prednisolooni klistiiriga. Need uuringud tõestasid Asacoli ohutust ja efektiivsust kerge ja mõõduka haavandilise koliidi ravis annuses 2,4...4,8 g ööpäevas.

Haavandilise koliidi remissiooni säilitusravi Seda näidustust uuriti viies kontrollitud ja kahes avatud kliinilises uuringus, milles osales 677 patsienti, kellest 406-l kasutati Asacol 400 mg toimeainet modifitseeritult vabastavat tabletti. Kolmes uuringus võrreldi Asacoli ravi sulfasalasiiniga, ühes uuringus teise suukaudse mesalasiini ravimiga ja ühes uuringus võrreldi platseeboga. Annused olid vahemikus 0,8...4,4 g mesalasiini ööpäevas. Need uuringud tõestasid Asacoli ohutust ja efektiivsust haavandilise koliidi remissiooni säilitusravis annuses 1,6...2,4 g ööpäevas.

Crohni tõve ileokoliidi remissiooni säilitusravi Seda näidutust uuriti ühes topeltpimedas, ühes retrospektiivses ja kahes avatud kliinilises uuringus, milles osales 336 patsienti, kellest 159-l kasutati Asacol 400 mg toimeainet modifitseeritult vabastavat tabletti. Ühes uuringus võrreldi Asacoli ravi sulfasalasiiniga ja kolmes uuringus võrreldi platseeboga või siis üldse ilma ravita. Kahe uuringu tulemused kinnitasid operatsioonijärgse Crohni tõve retsidiivi teket ennetavat toimet. Need uuringud toetasid Asacoli ohutust ja efektiivsust peensoole lõpuosa ja käärsoole Crohni tõve, kaasa arvatud operatsioonijärgsete patsientide ravis annuses 2,4 g ööpäevas.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine Asacol’i tabletid on kaetud pH-tundliku polümeeriga, mis tagab toimeaine vabanemise ainult piirkonnas, kus pH >7, ehk peensoole lõpuosas ja käärsooles, mis on põletikulise soolehaiguse korral enim tabatud põletikust. Kui tableti katet vigastada, siis mesalasiin vabaneb edasi sõltumata pH-st. Asacoli tabletid on välja töötatud eesmärgiga, et mesalasiini imendumine seedetraktis oleks võimalikult vähene. Tabelis 2 on kokku võetud mesalasiini ja selle metaboliidi N-atsetüülmesalasiini farmakokineetilised näitajad pärast 2,4 g mesalasiini manustamist tervetele vabatahtlikele tühja kõhuga, millele järgnes manustamine koos toiduga.

Pärast kuue Asacol 400 mg toimeainet modifitseeritult vabastava tableti manustamist ühekordse annusena koos söögiga tõusis mesalasiini C 2,39 korda ja ekspositsiooni aeg pikenes 1,57 korda. N- atsetüülmesalasiini C väärtused suurenesid manustamisel koos söögiga 1,55 korda ja ekspositsiooni aeg tõusis vaid 1,1 korda. Pärast kolme Asacol 800 mg toimeainet modifitseeritult vabastava tableti manustamist ühekordse annusena koos söögiga tõusis mesalasiini C 1,69 korda ja ekspositsiooni aeg pikenes 1,23 korda. N- atsetüülmesalasiini C väärtused suurenesid manustamisel koos söögiga 1,28 korda ja ekspositsiooni aeg praktiliselt ei muutunud. Muutumata kujul mesalasiini ja selle metaboliidi N-atsetüülmesalasiini leiu alusel uriinis, eritus 60 tunni jooksul ühekordsest kuue Asacol tableti annusest ligikaudu 25% (metaboliidina rohkem kui

95%) ja ligikaudu 30% annusest (metaboliidina rohkem kui 90%) vastavalt manustatuna ilma söögita ja manustatuna koos söögiga. Ühekordse annusena kolme Asacol tableti manustamise järgselt oli renaalne ekskretsioon 60 tunni jooksul ligikaudu 23% (metaboliidina rohkem kui 95%) nii ilma toiduta kui ka koos toiduga manustamisel.

Tabel 2. Farmakokineetilised näitajad pärast 2,4 g mesalasiini manustamist tervetele vabatahtlikele ilma toiduta, millele järgnes manustamine koos toiduga (6 Asacol 400 mg toimeainet modifitseeritult vabastavat tabletti või 3 Asacol 800 mg toimeainet modifitseeritult vabastavat tabletti).

Näitaja 6 Asacol 400 mg 3 Asacol 800 mg

toiduta toiduga toiduta toiduga toiduta toiduga toiduta toiduga t 1 (h) 4,5 9,0 - - 4,5 14,5 - - lag C 2 (ng/ml) 722,11 1725,93 1437,90 2235,32 387,86 653,56 971,09 1245,46 max t 3 (h) 9,5 22,0 12,0 24,0 14,0 30,0 14,0 30,0 max t 4 (h) 20 17 1/2 (vahemik) (5..77) (10...50) Cl5 (l/h) 135 - - - 318 - - - 1 t keskmine (mesalasiini alumine määramispiir 2 ng/ml). lag 2 C geomeetriline keskmine. max 3 t keskmine. max 4 Eliminatsiooni poolväärtusaja t mediaan. 5 Kogu näiva kliirensi (Cl) geomeetriline keskmine. Jaotumine Ligikaudu 43% mesalasiinist ja ligikaudu 78% N-atsetüülmesalasiinist seondub plasmavalkudega. Ligikaudu 75% manustatud annusest jääb soole valendikku ja limaskesta. Keskmine jaotusruumala kg kehamassi kohta (V ) oli 59,07 l/kg (geomeetriline keskmine: 48,86 l/kg) 2,40 g mesalasiini dw üksikannuse manustamise järgselt (6 Asacol 400 mg tabletti) tervetel vabatahtlikel ilma toiduta manustamisel. Kui eeldada, et manustatud annusest imendub 24,8%, siis see näit on vastav 14,65 l/kg (geomeetriline keskmine: 12,12 l/kg). Üksikannusena kolme Asacol 800 mg tableti manustamise järgselt oli V 147,73 l/kg (geomeetriline keskmine: 76,06 l/kg) tervetel vabatahtlikel ilma toiduta manustamisel. Kui eeldada, et manustatud annusest imendub 23,2%, siis see näit on vastav 34,27 l/kg (geomeetriline keskmine: 17,65 l/kg). Inimese rinnapiimas on leitud väikeses koguses mesalasiini ja N-atsetüülmesalasiini. Selle kliinilist tähtsust ei ole kindlaks tehtud. Biotransformatsioon Mesalasiin metaboliseerub nii maksas kui ka soole limaskestas inaktiivseks metaboliidiks N- atsetüülmesalasiiniks. Vähemalt 90% uriinist leitavast ravimist pärast suukaudset manustamist on peamise metaboliidina N-atsetüülmesalasiinina. Eritumine Enamus mesalasiinist eritub mesalasiini ja selle N-atsetüül metaboliidi kujul väljaheite ja uriiniga. Kogu näiva mesalasiini kliirensi geomeetriline keskmine tervetel vabatahtlikel 2,4 g mesalasiini (6 Asacol 400 mg tabletti) manustamise järgselt ilma toiduta oli ligikaudu 135 l/h (CV% = 61,43). Keskmine eliminatsiooni poolväärtusaeg oli 20 tundi, varieerudes 5...77 tundi.

Kogu näiva mesalasiini kliirensi geomeetriline keskmine tervetel vabatahtlikel 3 Asacol 800 mg tableti manustamise järgselt ilma toiduta oli ligikaudu 318 l/h (CV% = 137,67). Keskmine eliminatsiooni poolväärtusaeg oli 17 tundi, varieerudes 10...50 tundi. Ligikaudu 25% (6 Asacol 400 mg tabletti) ja ligikaudu 23% (3 Asacol 800 mg tabletti) kogu manustatud annusest leiti uriinist 60 tunni jooksul, kui tablette manustati ilma toiduta, peamiselt N- atsetüülmesalasiini kujul ja lähteühendina (ligikaudu 1%).

Lineaarsus/mittelineaarsus Kolme testperioodiga ja kolme tõstetava suukaudse annusega ristuuringus, kus manustati Asacol 400 mg toimeainet modifitseeritult vabastavaid tablette iga 6 tunni järel nelja järjestikuse annusena (kogu mesalasiini ööpäevane annus: 3200, 4800, 6400 mg), näidati, et mesalasiini imendumise ja eritumise kineetika on annusest sõltuv. Igast annusest ligikaudu ¾ jäi terapeutilise toime avaldamisel käärsoolde. Ainult ligikaudu ¼ igast annusest imendus ja eritus uriiniga, peamiselt metaboliidina. Lähtuvalt ravimi eritumisest uriiniga, vereplasma C väärtusest ja kombineeritud vereplasma AUC väärtusest, oli annuse ja toime vaheline seos Asacoli 3 tableti manustamisel lineaarne. Asacoli kliiniline toime peaks olema sarnane annuste vahemikega, mida hinnati nendes uuringutes. Farmakokineetilised/farmakodünaamilised toimed Spetsiaalseid uuringuid ei ole läbi viidud.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Prekliinilistest uuringutest ei ole ilmnenud muid ohutusandmeid, kui on juba kirjeldatud eelolevas ravimi omaduste kokkuvõtte alalõikudes.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Mannitool Povidoon K30 Povidoon K90 Naatriumtärklisglükolaat A Magneesiumstearaat Talk Kolloidne ränidioksiid, veevaba Metakrüülhappe-metüülmetakrülaadi kopolümeer (1:2) Trietüültsitraat Punane raudoksiid (E172) Kollane raudoksiid (E172) Makrogool 6000

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida temperatuuril kuni 25 ºC. Hoida originaalpakendis, niiskuse eest kaitstult.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

50 ja 60 tabletti blisterpakendis (PVC/alumiinium).

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Erinõuded puuduvad. Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. TEISESE MÜÜGILOA HOIDJA

UAB Ideal Trade Links Kerupės g. 17, Zapyškis LT-53431 Kauno r. Leedu

8. TEISESE MÜÜGILOA NUMBER

1231225

9. TEISESE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE KUUPÄEV

27.01.2026

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Märts 2026