RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Azithromycin Krka 250 mg õhukese polümeerikattega tabletid Azithromycin Krka 500 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Azithromycin Krka 250 mg õhukese polümeerikattega tabletid Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 250 mg asitromütsiini (asitromütsiindihüdraadina).

Azithromycin Krka 500 mg õhukese polümeerikattega tabletid Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 500 mg asitromütsiini (asitromütsiindihüdraadina).

INN. Azithromycinum

Teadaolevat toimet omav abiaine Azithromycin Krka 250 mg õhukese polümeerikattega tabletid Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab kuni 0,50 mg naatriumi. Azithromycin Krka 500 mg õhukese polümeerikattega tabletid Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab kuni 1 mg naatriumi.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett.

250 mg: valged või valkjad kapslikujulised õhukese polümeerikattega tabletid (pikkus: 13,8...14,2 mm, laius: 6,3...6,7 mm), mille ühel küljel on märgistus „S19“ ja teine külg on tühi.

500 mg: valged või valkjad kapslikujulised õhukese polümeerikattega tabletid (pikkus: 16,7...17,3 mm, laius: 8,2...8,8 mm), mille ühel küljel on märgistus „S5“ ja teisel küljel on poolitusjoon. Tableti saab jagada võrdseteks annusteks.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Azithromycin Krka on näidustatud järgmiste infektsioonide raviks täiskasvanutel ja noorukitel kehakaaluga vähemalt 45 kg (vt lõigud 4.4 ja 5.1):

• streptokokkide põhjustatud äge tonsilliit ja farüngiit;
• äge bakteriaalne sinusiit;
• äge bakteriaalne keskkõrvapõletik;
• olmetekkene kopsupõletik;
• naha ja nahaaluskoe ägedad bakteriaalsed infektsioonid;
• Chlamydia trachomatis’e põhjustatud kusitipõletik ja emakakaelapõletik.

Azithromycin Krka on näidustatud kroonilise bronhiidi ägenemise raviks täiskasvanud patsientidel.

Antimikroobsete ravimite määramisel ja kasutamisel tuleb järgida kohalikke kehtivaid juhendeid.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Täiskasvanud ja noorukid kehakaaluga vähemalt 45 kg Asitromütsiini tuleb manustada ühekordse ööpäevase annusena.

Tabel 1. Annustamissoovitused täiskasvanutele ja noorukitele kehakaaluga vähemalt 45 kg

Näidustus Asitromütsiini manustamisskeem Streptokokkide põhjustatud äge tonsilliit ja farüngiit

Äge bakteriaalne sinusiit

Äge bakteriaalne keskkõrvapõletik 500 mg ööpäevas 3 päeva jooksul Kroonilise bronhiidi ägenemine* või

Olmetekkene kopsupõletik# Naha ja nahaaluskoe ägedad bakteriaalsed infektsioonid Chlamydia trachomatis’e põhjustatud kusitipõletik ja 1000 mg üksikannusena emakakaelapõletik * Ainult täiskasvanute raviks. # Täiskasvanutel võib intravenoossele ravile järgneda ka suukaudne ravi kuni 7- või 10-päevase täieliku ravikuuri lõpuni, kui see on kliiniliselt näidustatud (täpne teave vt asitromütsiini i.v. ravimvormide ravimi omaduste kokkuvõte). Iga näidustuse korral tuleb arvesse võtta uuendatud ravijuhendites esitatud soovitusi raviskeemide, annuste ja ravi kestuse kohta.

Vahelejäänud annus Kui vahelejäänud annusest on möödunud 12 tundi või vähem, tuleb patsiendile soovitada annus võtta niipea kui võimalik ja seejärel võtta järgmine annus tavapäraselt ettenähtud ajal. Kui annuse võtmiseks tavapäraselt ettenähtud ajast on möödunud rohkem kui 12 tundi, tuleb patsiendil soovitada oodata kuni järgmise annuse võtmiseks plaanitud ajani. Patsientide erirühmad

Neerukahjustus Patsientidel, kellel on GFR ≥ 10 ml/min, ei ole vaja annust kohandada. Patsientidele, kellel on GFR < 10 ml/min, tuleb asitromütsiini manustada ettevaatusega (vt lõik 5.2).

Maksakahjustus Kerge (Childi-Pugh’ A-klass) või mõõduka (Childi-Pugh’ B-klass) maksakahjustusega patsientidel ei ole vaja annust kohandada (vt lõik 5.2). Andmed raske (Childi-Pugh’ C-klass) maksakahjustusega patsientide kohta puuduvad. Seetõttu tuleb neile patsientidele manustada asitromütsiini ettevaatusega (vt lõik 4.4).

Eakad Eakatel patsientidel ei ole vaja annust kohandada (vt lõik 5.2). Kuna eakatel tekivad proarütmilised seisundid suurema tõenäosusega, tuleb nendel olla südame rütmihäirete ja torsades de pointes’i tekkeriski tõttu eriti ettevaatlik (vt lõik 4.4).

Lapsed

Puudub Azithromycin Krka asjakohane kasutus lastel kroonilise bronhiidi ägenemise ravi näidustusel.

Patsientidele, kes ei ole suutelised tablette alla neelama, samuti lastele kehakaaluga alla 45 kg on saadaval sobivamad ravimvormid.

Manustamisviis Suukaudseks kasutamiseks.

Tablette võib võtta koos toiduga või ilma. Manustamine vahetult enne toidukorda võib parandada seedetrakti taluvust.

Azithromycin Krka 250 mg õhukese polümeerikattega tabletid tuleb alla neelata tervelt ühe ööpäevase annusena.

Azithromycin Krka 500 mg õhukese polümeerikattega tabletid saab jagada kaheks võrdseks osaks, mida saab kasutada annuse kohandamiseks. Terve või poolik tablett tuleb annustamissoovituste kohaselt võtta ühekordse ööpäevase annusena.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine, erütromütsiini, mis tahes makroliid- või ketoliidantibiootikumide või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Resistentsuse tekkevõimalus Kuna pärast ravi lõppu püsib asitromütsiini väike kontsentratsioon plasmas ning kudedes pikka aega, võib see soodustada resistentsuse teket (vt lõik 5.2). Ravi asitromütsiiniga tohib alustada alles pärast kasu ja riskide hoolikat hindamist, võttes arvesse resistentsuse kohalikku levikut, ja juhul, kui eelistatud raviskeemi ei ole esitatud.

Rasked naha- ja ülitundlikkusreaktsioonid Asitromütsiini raviga seoses on teatatud harvaesinevatest tõsistest allergilistest reaktsioonidest, sh angioödeem ja anafülaksia (harva surmaga lõppev), rasketest naha kõrvaltoimetest, sh Stevensi- Johnsoni sündroom (SJS), toksiline epidermaalne nekrolüüs (TEN), ravimireaktsioon eosinofiilia ja süsteemsete sümptomitega (drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms, DRESS), äge generaliseerunud eksantematoosne pustuloos (acute generalised exanthematous pustulosis, AGEP), mis võivad olla eluohtlikud või lõppeda surmaga (vt lõik 4.8). Ravimi määramise ajal tuleb patsiente teavitada nahareaktsioonide nähtudest ja sümptomitest ning patsiente tuleb nende suhtes tähelepanelikult jälgida. Mõned asitromütsiini manustamise tagajärjel tekkinud nimetatud reaktsioonid on olnud korduvad ja vajanud pikemaajalist jälgimist ning ravi. Allergilise reaktsiooni tekkimisel tuleb ravi asitromütsiiniga lõpetada ja rakendada asjakohast ravi. Arstid peavad olema teadlikud, et sümptomaatilise ravi lõpetamisel võivad allergia sümptomid uuesti tekkida.

QT-intervalli pikenemine Teiste makroliididega (sh asitromütsiin) ravi ajal on täheldatud südame repolarisatsiooni ja QT-intervalli pikenemist, mis võib põhjustada südame rütmihäirete ja torsades de pointes’i tekkeriski (vt lõik 4.8). Järgmised olukorrad võivad tekitada ventrikulaarsete arütmiate (sh torsades de pointes) tekkeriski suurenemist, mis omakorda võivad põhjustada südameseiskust, mistõttu tuleb asitromütsiini kasutada ettevaatusega patsientidel (eriti naised ja eakad), kellel esinevad proarütmilised seisundid, nt patsiendid:

• kellel on kaasasündinud või dokumenteeritud QT-intervalli pikenemine;
• kes saavad samaaegset ravi teiste toimeainetega, mis teadaolevalt pikendavad QT-intervalli (vt lõik 4.5);
• kellel on elektrolüütide tasakaalu häire, eriti hüpokaleemia ja hüpomagneseemia;
• kellel on kliiniliselt oluline bradükardia, südame rütmihäire või raske südamepuudulikkus;

• kes on eakad. Eakad patsiendid võivad olla tundlikumad ravimite toimete suhtes QT-intervallile.

Maksatoksilisus Kuna asitromütsiin eritub peamiselt maksa kaudu, tuleb olulise maksahaigusega patsientide ravimisel asitromütsiiniga olla ettevaatlik. Ravi ajal asitromütsiiniga on teatatud fulminantse hepatiidi juhtudest, mis võivad lõppeda eluohtliku maksapuudulikkusega. Ravi ajal asitromütsiiniga on teatatud ka hepatiidi, kolestaatilise ikteruse, maksanekroosi ja maksapuudulikkuse juhtudest, millest mõned on lõppenud surmaga (vt lõik 4.8). Võimalik, et mõnel patsiendil oli olemasolev maksahaigus või nad võtsid teisi maksatoksilisi ravimpreparaate. Patsientidele tuleb öelda, et asitromütsiini manustamine tuleb lõpetada ja ühendust võtta oma arstiga, kui tekivad maksa funktsioonihäire nähud ja sümptomid, nt kiiresti arenev asteenia, millega kaasnevad ikterus, tume uriin, kalduvus veritsuste tekkeks või hepaatiline entsefalopaatia. Sellistel juhtudel tuleb kohe teha maksafunktsiooni analüüsid/uuringud.

Clostridioides difficile’ga seotud kõhulahtisus, pseudomembranoosne koliit Ravi ajal asitromütsiiniga on teatatud Clostridioides difficile’ga seotud kõhulahtisusest (Clostridioides difficile associated diarrhoea, CDAD) ja pseudomembranoossest koliidist, mille raskusaste võib ulatuda kergest kõhulahtisusest kuni surmaga lõppeva koliidini (vt lõik 4.8). CDAD-i ja pseudomembranoosse koliidi esinemisvõimalust peab kaaluma patsientidel, kellel tekib kõhulahtisus asitromütsiini manustamise ajal või pärast seda. Tuleb kaaluda asitromütsiiniga ravi lõpetamist ja toetavate meetmete kasutamist koos spetsiifilise ravi alustamisega C. difficile vastu. Peristaltikat pärssivaid ravimpreparaate ei tohi manustada.

Sugulisel teel levivad infektsioonid Neisseria gonorrhoeae on suure tõenäosusega resistentne makroliidide, sh asaliidide klassi kuuluva asitromütsiini suhtes (vt lõik 5.1). Seetõttu ei soovitata kasutada asitromütsiini tüsistumata gonorröa ega väikevaagnapõletiku raviks, välja arvatud juhul, kui laboratoorsete uuringute tulemused on kinnitanud organismi tundlikkust asitromütsiini suhtes. Ravimata või suboptimaalselt ravitud kujul võib see seisund põhjustada hilistüsistusi, nt viljatust ja emakavälist rasedust. Lisaks, kui kaalutakse asitromütsiini üksikannuse määramist N. gonorrhoeae või C. trachomatis’e põhjustatud kusitipõletiku ja emakakaelapõletiku raviks (vt lõik 4.2), tuleb välistada samaaegne Mycoplasma genitalium’i põhjustatud urogenitaalne infektsioon, sest selle organismi puhul on resistentsuse tekkerisk suur.

Samuti tuleb välistada Treponema pallidum’i põhjustatud kaasuv infektsioon, sest peiteajal võivad süüfilise sümptomid olla varjatud, mille tõttu võib hilineda diagnoosimine.

Kõigil sugulisel teel levivate urogenitaalsete infektsioonidega patsientidel tuleb alustada asjakohast antibakteriaalset ravi ja teha mikrobioloogilisi järelkontrolli analüüse.

Myasthenia gravis Asitromütsiiniga ravitavatel patsientidel on teatatud myasthenia gravis’e sümptomite ägenemisest ja müasteenilise sündroomi tekkest (vt lõik 4.8).

Mittetundlikud organismid Asitromütsiini kasutamise tagajärjel võib tekkida mittetundlike organismide ülekasv. Superinfektsioonide tekke korral võib olla vaja ravi katkestada või kasutusele võtta muid asjakohaseid meetmeid.

Tungaltera derivaadid Tungaltera derivaate saavatel patsientidel on mõne makroliidantibiootikumi samaaegne manustamine esile kutsunud ergotismi. Tungaltera ja asitromütsiini vahelise võimaliku koostoime kohta andmed puuduvad. Siiski ei tohi asitromütsiini ja tungaltera derivaate ergotismi teoreetilise tekkevõimaluse tõttu samaaegselt manustada.

Naatrium

Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi annuse kohta, see tähendab põhimõtteliselt "naatriumivaba".

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Kuigi asitromütsiin on CYP450 nõrk inhibiitor ega oma olulist koostoimet CYP450 substraatidega, ei saa CYP3A4 inhibeerimist täielikult välistada. Seetõttu on soovitatav olla ettevaatlik koosmanustamisel kitsa terapeutilise vahemikuga CYP3A4 substraatidega. Asitromütsiin on transporteri P-glükoproteiini (P-gp) inhibiitor. Asitromütsiini koosmanustamine P-gp substraatidega, nt digoksiini ja kolhitsiiniga, võib suurendada nende ekspositsiooni. Kitsa terapeutilise vahemikuga ravimite puhul on soovitatav olla ettevaatlik ja teha nõuetekohast kliinilist ja/või terapeutilist ravimiseiret ning vajaduse korral kohandada annust. Seejuures tuleb arvesse võtta asitromütsiini suhteliselt pikka poolväärtusaega (vt lõik 5.2).

Teadaolevalt QT-intervalli pikendavad ravimid Asitromütsiini tuleb kasutada ettevaatusega patsientidel, kes saavad teadaolevalt QT-intervalli pikendavaid ravimeid (vt lõik 4.4), nt IA klassi antiarütmikumid (nt kinidiin ja prokaiinamiid) ja III klassi antiarütmikumid (nt dofetiliid, amiodaroon ja sotalool), antipsühhootikumid (nt pimosiid), antidepressandid (nt tsitalopraam), fluorokinoloonid (nt moksifloksatsiin ja levofloksatsiin), tsisapriid, klorokviin ja hüdroklorokviin.

Teave asitromütsiini ja võimalike koosmanustatavate ravimpreparaatide koostoimete kohta on esitatud allolevas tabelis ja tekstis. Ravimite kirjeldatud koostoimed põhinevad asitromütsiiniga tehtud kliiniliste koostoimeuuringute tulemustel või, kui on märgitud, on tegemist asitromütsiiniga kooskasutamisel tekkida võivate koostoimetega. Tabel 2. Asitromütsiini ja teiste ravimpreparaatide kliiniliselt olulised koostoimed

Ravimpreparaat Koostoime Mehhanism Soovitus koosmanustamise (terapeutiline ala) Toime ekspositsioonile kohta Atorvastatiin (HMG CoA] Asitromütsiin: ND Atorvastatiin on Tuleb olla ettevaatlik, sest reduktaasi inhibiitor) CYP3A4 ja P-gp turuletulekujärgselt on Asitromütsiin 500 mg ↔ AUC koosmanustanud patsientidel suukaudselt üks kord ↔ C teatatud rabdomüolüüsi ööpäevas 3 päeva jooksul. juhtudest. Atorvastatiin 10 mg suukaudselt üks kord ööpäevas. Tsüklosporiin Asitromütsiin: ND Tsüklosporiin on Asitromütsiiniga ravi ajal ja (immunosuppressant) kitsa terapeutilise pärast selle lõppu on vajalik Asitromütsiin 500 mg ↔ AUC CYP3A4 ja P-gp jälgimine ja terapeutiline suukaudselt üks kord ↑ C 24% substraat ja/või ravimiseire. Vajaduse korral ööpäevas 3 päeva jooksul. konkureerib sapi tuleb tsüklosporiini annust Tsüklosporiini üksikannus 10 mg/kg suukaudselt. Kolhitsiin (podagra) Asitromütsiin: ND Kolhitsiin on kitsa Asitromütsiiniga ravi ajal ja Dabigatraan (suukaudne ND Dabigatraan on kitsa Tuleb olla ettevaatlik, sest antikoagulant) terapeutilise turuletulekujärgselt on

Ravimpreparaat Koostoime Mehhanism Soovitus koosmanustamise (terapeutiline ala) Toime ekspositsioonile kohta Digoksiin ND Digoksiin on kitsa Asitromütsiiniga ravi ajal ja (südameglükosiidid) terapeutilise pärast selle lõppu on vajalik Varfariin (suukaudne Asitromütsiin: ND Ei ole teada. Asitromütsiiniga ravi ajal ja antikoagulant) pärast selle lõppu tuleb Asitromütsiin 500 mg sagedasemat jälgimist. suukaudselt üks kord Kliinilises ööpäevas 1. päeval ja koostoimeuuringus seejärel 250 mg protrombiiniaja muutusi suukaudselt üks kord ei täheldatud, kuid ööpäevas 4 päeva jooksul. turuletulekujärgselt on Varfariini üksikannus koosmanustamise korral 15 mg suukaudselt. asitromütsiiniga Märkus: „↑“ või „↓“ = rohkem kui 10%-lised statistiliselt olulised muutused; „↔“ = muutusteta; ND (not determined) = ei ole kindlaks tehtud. Kliinilistes uuringutes, milles hinnati võimalikke koostoimeid asitromütsiini koosmanustamisel suukaudsete antatsiidide (alumiiniumhüdroksiid/magneesiumhüdroksiid), karbamasepiini, tsetirisiini, tsimetidiini, efavirensi, flukonasooli, metüülprednisolooni, midasolaami, rifabutiini, sildenafiili, teofülliini, triasolaami, trimetoprimi/sulfametoksasooli ja zidovudiiniga, ei täheldatud asitromütsiini ega koosmanustatud ravimpreparaatide ekspositsiooni kliiniliselt olulisi muutusi.

Lapsed Koostoimete uuringud on läbi viidud ainult täiskasvanutel.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus Reproduktsiooniuuringud loomadel on tehtud annustega, millega saavutatakse emasloomale mõõdukalt toksilised kontsentratsioonid. Nendes uuringutes ei leitud tõendeid teratogeensete toimete kohta. Siiski puuduvad piisavad ja põhjaliku kontrolliga uuringud rasedatel.

Vaatlusuuringutest on saadud suur hulk andmeid asitromütsiinile ekspositsiooni kohta raseduse ajal (rohkem kui 7000 asitromütsiinile eksponeeritud raseda andmed). Enamik neist uuringutest saadud tulemusi ei viidanud lootele avalduvate kahjulike toimete, nt raskete kaasasündinud väärarendite või kardiovaskulaarsete väärarendite tekkeriski suurenemisele.

Epidemioloogilised tõendid raseduse katkemise riski kohta pärast ekspositsiooni asitromütsiinile raseduse varajases etapis ei ole selged. Loomkatsed ei näita kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3). Asitromütsiini tohib kasutada raseduse ajal üksnes siis, kui see on kliiniliselt vajalik.

Imetamine Asitromütsiin eritub rinnapiima olulisel määral. Rinnaga toidetavatel imikutel ei ole asitromütsiini tõsiseid kõrvaltoimeid täheldatud; samas võib isegi subterapeutiliste annuste manustamisel esineda vastsündinutel/rinnaga toidetavatel imikutel selliseid kõrvaltoimeid, nagu kõhulahtisus, limaskestade seeninfektsioon ja ülitundlikkus. Rinnaga toitmise katkestamine või ravi katkestamine/mitte alustamine asitromütsiiniga tuleb otsustada, arvestades imetamise kasu lapsele ja ravi kasu naisele.

Fertiilsus Rottidel tehtud fertiilsusuuringutes täheldati pärast asitromütsiini manustamist tiinestumise määra vähenemist. Selle leiu tähtsus inimestele ei ole teada.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Azithromycin Krka mõjutab mõõdukalt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Mõnel asitromütsiini võtval patsiendil on teatatud pearinglusest, unisusest ja krampidest ning mõnel patsiendil esines nägemis- ja/või kuulmishäire. Patsiendi autojuhtimise ja masinatega töötamise võime hindamisel tuleb sellega arvestada (vt lõik 4.8).

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte Ravi ajal kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimed olid kõhulahtisus, peavalu, oksendamine, kõhuvalu, iiveldus ja kõrvalekalded laboratoorsete analüüside väärtustes. Teised olulised kõrvaltoimed olid anafülaktilised reaktsioonid, torsades de pointes, arütmiad, sh ventrikulaarne tahhükardia, pseudomembranoosne koliit ja maksapuudulikkus (vt lõik 4.4). Asitromütsiini raviga seoses on teatatud rasketest naha kõrvaltoimetest, sh Stevensi-Johnsoni sündroom (SJS), toksiline epidermaalne nekrolüüs (TEN), ravimireaktsioon eosinofiilia ja süsteemsete sümptomitega (DRESS) ja äge generaliseerunud eksantematoosne pustuloos (AGEP) (vt lõik 4.4). Kõrvaltoimete loetelu tabelina Allpool on esitatud kliinilistes uuringutes ja turuletulekujärgse jälgimise ajal tuvastatud kõrvaltoimed organsüsteemi klasside ja esinemissageduste järgi.

Kõrvaltoimete esinemissagedused on määratletud järgmiselt: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10 000) ja teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Igas esinemissageduse rühmas on kõrvaltoimed esitatud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Tabel 3. Kõrvaltoimete loend tabelis

Organsüsteemi Väga sage Sage Aeg-ajalt Harv Teadmata klass Infektsioonid ja Kandidiaas, infestatsioonid kopsupõletik, Vere ja Lümfotsüütide Leukopeenia, Trombotsüto- lümfisüsteemi arvu neutropeenia, peenia, häired vähenemine, eosinofiilia, hemolüütiline

Organsüsteemi Väga sage Sage Aeg-ajalt Harv Teadmata klass Immuunsüsteemi Angioödeem, Anafülaktiline häired ülitundlikkus (vt reaktsioon Ainevahetus- ja Vähenenud toitumishäired söögiisu Psühhiaatrilised Närvilisus, unetus Agiteeritus Ärevus, deliirium, häired hallutsinatsioonid, Närvisüsteemi Peavalu Pearinglus, Myasthenia gravis häired düsgeusia, (vt lõik 4.4), Silma Nägemishäire kahjustused Kõrva ja Kõrvakahjustus, Kurtus, labürindi vertiigo kuulmisnõrkus, kahjustused tinnitus Südame häired Südame- Torsades de Vaskulaarsed Kuumahood Hüpotensioon häired Respiratoorsed, Düspnoe, rindkere ja respiratoorne mediastiinumi häire, häired ninaverejooks Seedetrakti Kõhulahtisus Oksendamine, Gastriit, Pankreatiit, häired kõhuvalu, kõhukinnisus, pseudomembra- Maksa ja Aspartaadi Ebanormaalne Maksapuudulikkus sapiteede häired aminotransferaasi maksafunktsioon, (vt lõik 4.4),

Organsüsteemi Väga sage Sage Aeg-ajalt Harv Teadmata klass Naha ja Lööve, sügelus, Äge Toksiline nahaaluskoe urtikaaria, generaliseerunud epidermaalne kahjustused dermatiit, eksantematoosne nekrolüüs, Lihaste, luustiku Osteoartriit, Artralgia ja sidekoe müalgia, seljavalu, kahjustused kaelavalu Neerude ja Düsuuria, Äge kuseteede häired neeruvalu, vere neerukahjustus, Reproduktiivse Menstruatsioonide- süsteemi ja vaheline verejooks, rinnanäärme munandite häire häired Üldised häired ja Turse, asteenia, manustamiskoha halb enesetunne, reaktsioonid väsimus, näo turse, Uuringud Vere Vere Vigastus, Protseduurijärgne mürgistus ja tüsistus protseduuri tüsistused Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

Sümptomid Soovitatutest suuremate annuste kasutamisel täheldatud kõrvaltoimed sarnanesid tavaannuste kasutamisel täheldatutega (vt lõik 4.8). Asitromütsiini üleannustamise tüüpilised sümptomid hõlmavad seedetrakti sümptomeid, st oksendamist, kõhulahtisust, kõhuvalu ja iiveldust.

Ravi Üleannustamise korral on näidustatud üldine sümptomaatiline ravi ja elutähtsate funktsioonide toetamine ning vajaduse korral aktiivsöe manustamine või maoloputus. Dialüüsi toime kohta asitromütsiini eritumisele andmed puuduvad. Arvestades asitromütsiini eritumise mehhanismi, ei eemalda dialüüs tõenäoliselt toimeainet olulisel määral.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: antibakteriaalsed ained süsteemseks kasutamiseks; makroliidid; ATC-kood: J01FA10 Toimemehhanism Asitromütsiini toimemehhanism põhineb bakteriaalse valgusünteesi inhibeerimisel, seondudes ribosoomi 50 S alaühikuga ja inhibeerides peptiidide translokatsiooni.

Farmakokineetika/farmakodünaamika suhe Haigust tekitava mikroobi puhul oleneb efektiivsus peamiselt kõveraaluse pindala (area under the curve, AUC) ja minimaalse inhibeeriva kontsentratsiooni (MIK) vahelisest suhtest.

Resistentsuse mehhanismid Resistentsus asitromütsiini suhtes võib põhineda järgmistel mehhanismidel.

• Väljapumpamine: resistentsust võib põhjustada rakumembraanis olevate väljavoolupumpade arvu suurenemine. See puudutab ainult 14- ja 15-lülilise ringiga makroliide (nn M-fenotüüp).
• Seondumiskoha struktuuri muutus: 23S rRNA metüülimine vähendab afiinsust ribosomaalsete seondumiskohtade suhtes, põhjustades resistentsust makroliidide (M), linkoosamiidide (L) ja B-grupi streptogramiinide (SB) suhtes (nn MLSB-fenotüüp). Resistentsust põhjustavaid metülaase kodeerivad erm-geenid. Afiinsust ribosomaalsete seondumiskohtade suhtes vähendavad ka mutatsioonid 23S rRNA seondumiskohtade struktuurides või mutatsioonid ribosomaalsete valkude suurtes alaühikutes.
• Makroliidide ensümaatiline inaktiveerimine pakub ainult vähest kliinilist huvi.

M-fenotüübi puhul täheldatakse täielikku ristresistentsust asitromütsiini, klaritromütsiini, erütromütsiini ja roksitromütsiini vahel. MLSB-fenotüübi puhul esineb täiendav ristresistentsus klindamütsiini ja B-grupi streptogramiini suhtes. 16-lülilise ringiga makroliidi spiramütsiini suhtes esineb osaline ristresistentsus.

Välismembraani väikese permeaabluse tõttu on enamik gramnegatiivseid liike makroliidide suhtes loomuomaselt resistentsed.

Tundlikkustestide piirväärtused European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) on asitromütsiini jaoks kehtestanud tundlikkuse testimise MIK (minimaalne inhibeeriv kontsentratsioon) tõlgendamise

kriteeriumid ja need on loetletud siin: https://www.ema.europa.eu/documents/other/minimum- inhibitory-concentration-mic-breakpoints_en.xlsx.

Omandatud resistentsuse levik Teatud liikide puhul võib omandatud resistentsuse levik olla geograafiliselt ja ajaliselt erinev, seetõttu on eelkõige raskete infektsioonide ravimisel soovitatav lähtuda kohalikust resistentsust puudutavast teabest. Kui resistentsuse kohalik levik muudab ravimi kasulikkuse vähemalt mõnda tüüpi infektsiooni korral küsitavaks, tuleb vajaduse korral küsida nõu ekspertidelt. Eelkõige raskete infektsioonide või ravi ebaõnnestumise korral on oluline mikrobioloogiline diagnoos koos patogeeni tuvastamise ja selle tundlikkuse kindlakstegemisega asitromütsiini suhtes.

Tabel 4. Omandatud resistentsuse levik

Tavaliselt tundlikud liigid Aeroobsed grampositiivsed mikroorganismid

Streptococcus pyogenes Aeroobsed gramnegatiivsed mikroorganismid Haemophilus influenzae Legionella pneumophila°

Moraxella catarrhalis Anaeroobsed mikroorganismid Peptostreptococcus spp. Muud mikroorganismid

Chlamydia trachomatis° Chlamydophila pneumoniae° Chlamydophila psittaci Mycoplasma pneumoniae°

Liigid, mille puhul võib esineda probleem omandatud resistentsusega Aeroobsed grampositiivsed mikroorganismid Staphylococcus aureus+

Staphylococcus epidermidis Staphylococcus haemolyticus Staphylococcus hominis Streptococcus agalactiae

Streptococcus pneumoniae++ Viridans-streptokokid Anaeroobsed mikroorganismid Fusobacterium spp.

Prevotella spp. Loomuomaselt resistentsed organismid Aeroobsed gramnegatiivsed mikroorganismid Escherichia coli

Klebsiella spp. Pseudomonas aeruginosa Anaeroobsed mikroorganismid Bacteroides spp.

° Tabeli koostamise ajal uuendatud andmed puudusid. Kirjanduses, standardses teaduskirjanduses ja ravijuhistes avaldatud esmaste andmete kohaselt eeldatakse tundlikkust. + Vähemalt ühes piirkonnas täheldati metitsilliini suhtes resistentse Staphylococcus aureus’e korral resistentsuse üle 50%-list esinemissagedust. ++ Streptococcus pneumoniae penitsilliini suhtes tundlikud tüved on suurema tõenäosusega tundlikud asitromütsiini suhtes kui Streptococcus pneumoniae penitsilliini suhtes resistentsed tüved.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine Asitromütsiini maksimaalsed kontsentratsioonid seerumis (C ) olid pärast 500 mg suukaudse suspensiooni (40 mg/ml), 1000 mg suukaudse suspensiooni pulbri, 500 mg (2 x 250 mg) tablettide ja 1000 mg (4 x 250 mg) kapslite manustamist tervetele vabatahtlikele tühja kõhuga vastavalt 0,29; 0,75; 0,34 ja 1,07 mg/l. Pärast asitromütsiini suukaudset manustamist on maksimaalse plasmakontsentratsiooni saavutamiseks kuluv aeg (T ) vahemikus 2...3 tundi. Tervetel vabatahtlikel oli keskmine absoluutne biosaadavus pärast 500 mg suukaudse suspensiooni ja 1000 mg suukaudse suspensiooni pulbri (kotikeses) manustamist tühja kõhuga vastavalt 37% ja 44%. Toidu mõju asitromütsiini suhtelisele suukaudsele biosaadavusele oleneb ravimvormist. Pärast asitromütsiini 500 mg suukaudse suspensiooni (40 mg/ml), 1000 mg suukaudse suspensiooni pulbri ja 500 mg tablettide (2 x 250 mg) suukaudset manustamist olid ekspositsioonid suure rasvasisaldusega eine järel ja tühja kõhuga manustamise korral sarnased. Pärast asitromütsiini 500 mg (2 x 250 mg) kapslite üksikannuse manustamist koos suure rasvasisaldusega einega olid C -i ja AUC keskmised suhted vastavalt 52% ja 43% väiksemad kui tühja kõhu korral. Tabelis 5 on esitatud farmakokineetika keskmised (standardhälve) parameetrid tervetel täiskasvanud vabatahtlikel pärast tablettide ja kapslite manustamist standardsete raviskeemide järgi. Tabel 5. Asitromütsiini C ja C manustamise viimasel päeval 3-päevase ja 5-päevase raviskeemi korral Raviskeem, ravimvorm AUC (µg•h/ml) C (µg/ml) 3-päevane raviskeem (500 mg ööpäevas), 1,88 (0,96) 0,42 (0,21) tablett 5-päevane raviskeem (500 mg 1. päeval, 0,80 (0,42) 0,18 (0,10) 250 mg 2. kuni 5. päeval), tablett 5-päevane raviskeem (500 mg 1. päeval, 2,1 (0,6) 0,24 (0,08) 250 mg 2. kuni 5. päeval), kapsel Jaotumine Asitromütsiin jaotub plasmast ulatuslikult ja kiiresti ekstravaskulaarselt, sh kudedesse, nagu kurgumandlid, kopsud ja günekoloogilised koed, samuti ka rakusiseselt, eriti polümorfonukleaarsetesse leukotsüütidesse, makrofaagidesse ja monotsüütidesse. Farmakokineetika uuringutes on näidatud, et asitromütsiini kontsentratsioon on teatud kudedes märgatavalt suurem (kuni 50 korda suurem kui plasmas täheldatud maksimaalne kontsentratsioon). See näitab ulatuslikku seondumist nende kudedega, jaotusruumala on tasakaalukontsentratsiooni tingimustes vahemikus 23...31 l/kg. Rakusisesest osast rakuvälisesse ossa ja seejärel plasmasse ümberjaotumise faasi tulemusel võib asitromütsiini väike kontsentratsioon püsida organismis pärast ravi lõpetamist pikka aega. Asitromütsiini seonduvus plasmavalkudega on väike, peamiselt seondub see happelise alfa-1-glükoproteiiniga ja antibiootikumi kontsentratsiooni suurenedes see väheneb: 0,05; 0,1 ja 1 mg/l kontsentratsiooni puhul on seonduvus plasmavalkudega vastavalt 50%, 23% ja 7%. Biotransformatsioon Asitromütsiin metaboliseerub minimaalsel määral maksas. Biotransformatsiooni peamine tee on desosamiinsuhkru N-demetüülimine. Teised teed on muu hulgas O-demetüülimine, kladinoosi

hüdrolüüs (kladinoossuhkru dekonjugeerimine) ning desosamiinsuhkru ja makroliidi ringi hüdroksüülimine.

Puuduvad tõendid tsütokroom CYP3A4 kliiniliselt olulise indutseerimise või inhibeerimise kohta maksas tsütokroomi-metaboliitide kompleksi moodustumise teel. Samuti ei ole selle tee puhul tuvastatud asitromütsiini autoindutseeritud metabolismi.

Eritumine Asitromütsiin eritub (aktiivselt) peamiselt sapiga, enamasti muutumatul kujul ravimina, kuid ka metaboliitidena, millel puudub antibakteriaalne toime. Eritumine uriiniga on vähemoluline tee – uriiniga eritub alla 6% suukaudselt manustatud annusest ja ligikaudu 20% süsteemsesse vereringesse jõudnud ravimist. Muutumatul kujul ühend moodustab üle 50% roojaga ja 12% uriiniga erituvast asitromütsiinist.

Pärast asitromütsiini 500 mg üksikannuse manustamist oli hinnanguline kliirens plasmast 630 ml/min ja lõplik poolväärtusaeg ligikaudu 68 h. Kliirens neerude kaudu on üldiselt vahemikus 100...189 ml/min, mis on oluliselt aeglasem kui kliirens plasmast, nagu võib eeldada renaalse eritumistee suhteliselt väikest osatähtsust arvestades.

Lineaarsus/mittelineaarsus Pärast toimeainet kiiresti vabastava ravimvormi suukaudset manustamist olid AUC ja C annusevahemikus 250 mg...1000 mg annusega proportsionaalsed. Patsientide erirühmad Neerukahjustus Asitromütsiini farmakokineetikat uuriti pärast 1,0 g üksikannuse (4 x 250 mg kapslid) suukaudset manustamist 43 täiskasvanule (vanuses 21...85 aastat), kellel oli GFR > 80 ml/min (n = 12), GFR vahemikus 10...80 ml/min (n = 12) ja GFR < 10 ml/min (n = 19).

Uuritavatel, kellel oli GFR vahemikus 10...80 ml/min, see asitromütsiini farmakokineetikat ei mõjutanud (keskmine C ja AUC suurenesid vastavalt 5,1% ja 4,2% võrreldes uuritavatega, kellel oli GFR > 80 ml/min). Uuritavatel, kellel oli GFR < 10 ml/min, suurenesid keskmine C ja AUC vastavalt 61% ja 35% võrreldes uuritavatega, kellel oli GFR > 80 ml/min. 0-120 Andmed dialüüsi saavate patsientide kohta puuduvad, kuid asitromütsiini eritumismehhanismi tõttu dialüüs tõenäoliselt ei eemalda toimeainet olulisel määral. Maksakahjustus Asitromütsiini farmakokineetikat uuriti pärast 500 mg üksikannuse (2 x 250 mg kapslid) suukaudset manustamist 22 täiskasvanule, kellel oli normaalne maksafunktsioon (n = 6), Childi-Pugh’ A-klassi maksakahjustus (n = 10) ja Childi-Pugh’ B-klassi maksakahjustus (n = 6). Uuritavatel, kellel oli Childi-Pugh’ A- ja B-klassi maksakahjustus, oli asitromütsiini AUC vastavalt 3% ja 19% väiksem ning C vastavalt 34% ja 72% suurem kui normaalse maksafunktsiooniga uuritavatel. max Eakad Eakatel (> 65 aastat) vabatahtlikel, kellele manustati tühja kõhuga 500 mg (2 x 250 mg kapslid) asitromütsiini 1. päeval ja seejärel 250 mg 2. kuni 5. päeval, oli AUC 1. ja 5. päeval vastavalt 3,0 ja 2,7 μg•h/ml. 5. päeval täheldati 29% suuremaid AUC , 8% suuremaid C -i ja 37,5% suuremaid T -i väärtusi kui noorematel (< 40 aastat) vabatahtlikel. Kuna neid erinevusi ei peeta kliiniliselt max olulisteks, ei ole normaalse neeru- ja maksafunktsiooniga eakatel vaja annust kohandada. Lapsed Asitromütsiini suukaudse suspensiooni farmakokineetikat on kirjeldatud 14-l farüngiidiga lapsel vanuses 6...15 aastat ja 7-l keskkõrvapõletikuga lapsel vanuses 1...5 aastat. Nendes kahes kliinilises uuringus manustati asitromütsiini suukaudse suspensiooni annus 10 mg/kg 1. päeval ja seejärel

5 mg/kg 2. kuni 5. päeval. Pärast 5-päevast ravi olid AUC keskmised väärtused vastavalt 3,1 µg•h/ml ja 1,8 μg•h/ml. C -i keskmine väärtus ja T -i vastav keskmine väärtus olid lastel vanuses 6...15 aastat vastavalt 0,38 µg/ml ja 2,4 tundi ning lastel vanuses 1...5 aastat 0,22 μg/ml ja 1,9 tundi. C -i ja AUC keskmised väärtused on lastel vanuses 6...15 aastat 1,7 korda suuremad kui max 0-24 lastel vanuses 1...4 aastat. Asitromütsiini suukaudse suspensiooni 10 mg/kg ööpäevase annuse 3 päevase kuuri farmakokineetikat hinnati ka 16-l bakteriaalse infektsiooniga lapsel vanuses 6 kuud...10 aastat. AUC keskmine väärtus oli 7 lapsel vanuses 2...4 aastat 2,90 μg•h/ml, samas kui 8 lapsel vanuses 5...10 aastat oli see väärtus 2,08 μg•h/ml. Ühel lapsel vanuserühmas 6 kuud...2 aastat registreeriti AUC väike väärtus 0,74 μg•h/ml. Asitromütsiini üksikannuse 30 mg/kg farmakokineetikat lastel ei ole uuritud.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Farmakoloogilise ohutuse, korduvtoksilisuse ja genotoksilisuse mittekliinilised uuringud ei näidanud inimestele selgelt olulisi kõrvaltoimeid, mida ei ole käesoleva ravimi omaduste kokkuvõtte teistes lõikudes juba käsitletud. Siiski on pärast asitromütsiini mitme annuse manustamist täheldatud hiirte, rottide ja koerte erinevates kudedes fosfolipidoosi (fosfolipiidide rakusisene kuhjumine). Fosfolipidoosi on samas ulatuses täheldatud ka vastsündinud rottide ja koerte kudedes. Ilmnes, et see toime on pärast asitromütsiiniga ravi lõpetamist pöörduv. Selle leiu tähtsus inimestele ei ole üldiselt teada. Loomkatsetes, milles uuriti embrüotoksilisi toimeid emasloomale mõõdukalt toksiliste annuste (2...3 korda suuremad kui täiskasvanutele soovitatav maksimaalne, kehapindalal põhinev ööpäevane annus 500 mg) manustamisel, ei täheldatud hiirtel ega rottidel mingeid teratogeenseid toimeid. Tuvastati, et asitromütsiin läbib platsentaarbarjääri. Asitromütsiini annuste 100 ja 200 mg kehakaalu kg kohta ööpäevas (2...3 korda suuremad annused kui täiskasvanutele soovitatav maksimaalne, kehapindalal põhinev ööpäevane annus 500 mg) manustamine põhjustas rottidel loodete luustumise ja emasloomade kehakaalu suurenemise kerget pidurdumist. Rottidel tehtud peri- ja postnataalsetes uuringutes täheldati kerget pidurdumist pärast ravi asitromütsiini annustega 200 mg/kg ööpäevas (3 korda suurem annus kui täiskasvanutele soovitatav maksimaalne, kehapindalal põhinev ööpäevane annus 500 mg).

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Tableti sisu Mikrokristalliline tselluloos (E460) Eelželatiniseeritud kartulitärklis Naatriumlaurüülsulfaat Hüpromelloos (E464) Naatriumkroskarmelloos (E468) Kolloidne veevaba ränidioksiid (E551) Magneesiumstearaat (E470b)

250 mg tableti õhuke polümeerikate Hüpromelloos 5 cP(E464) Titaandioksiid (E171) Makrogool 400

500 mg tableti õhuke polümeerikate Makrogool-poogitud polü(vinüülalkoholi) kopolümeer

Titaandioksiid (E171) Talk Glütserool monokaprüülokapraat Polü(vinüülalkohol)

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

5 aastat

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

250 mg Blister (läbipaistmatu valge PVC/PVdC-kile, alumiiniumfoolium): 4 ja 6 õhukese polümeerikattega tabletti karbis.

500 mg Blister (läbipaistmatu valge PVC/PVdC-kile, alumiiniumfoolium): 2, 3 ja 30 õhukese polümeerikattega tabletti karbis. Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

KRKA, d.d., Novo mesto Šmarješka cesta 6 8501 Novo mesto Sloveenia

8. MÜÜGILOA NUMBRID

250 mg: 843414 500 mg: 843314

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 29.04.2014 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 26.04.2019

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Märts 2026