RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Azithromycin Sandoz 500 mg, õhukese polümeerikattega tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 500 mg asitromütsiini (dihüdraadina).

INN. Azithromycinum

Teadaolevat toimet omavad abiained Üks tablett sisaldab 6,16 mg laktoosi (monohüdraadina).

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett.

Valge kuni valkjas, piklik õhukese polümeerikattega tablett (pikkus: 18,7 mm, laius: 8,7 mm, paksus: 6,45 mm), mille ühel küljel on sügav murdejoon ning teisel küljel poolitusjoon. Tableti saab jagada võrdseteks annusteks.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Asitromütsiinile tundlike mikroorganismide poolt põhjustatud infektsioonid (vt lõigud 4.4 ja 5.1):

• äge bakteriaalne sinusiit (adekvaatselt diagnoositud);
• äge bakteriaalne keskkõrvapõletik (adekvaatselt diagnoositud);
• farüngiit, tonsilliit;
• kroonilise bronhiidi ägenemine (adekvaatselt diagnoositud);
• kerge kuni mõõduka raskusega olmetekkene kopsupõletik;
• naha ja pehmete kudede infektsioonid;
• Chlamydia trachomatis’e põhjustatud tüsistumata kusiti- ja emakakaelapõletik.

Antimikroobsete ravimite määramisel ja kasutamisel tuleb järgida kohalikke kehtivaid juhendeid.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Täiskasvanud Chlamydia trachomatis’e põhjustatud tüsistumata kusiti- ja emakakaelapõletikku ravitakse 1000 mg ühekordse suukaudse annusega.

Kõigi teiste näidustuste korral on annuseks 1500 mg, mis manustatakse kolme järjestikuse päeva jooksul - 500 mg ööpäevas. Alternatiivina võib sama annuse (1500 mg) manustada ka viie päeva jooksul - esimesel päeval manustatakse 500 mg ning teisest kuni viienda päevani 250 mg ööpäevas.

Eakad Eakatel kasutatakse sama annust kui täiskasvanutel. Et eakatel võivad esineda proarütmilised seisundid, tuleb olla eriti ettevaatlik, sest esineb risk südamerütmihäirete ja torsade de pointes’i tekkeks (vt lõik 4.4).

Lapsed Azithromycin Sandoz tablette tohib manustada ainult lastele kehakaaluga üle 45 kg – neile manustatakse tavalisi täiskasvanute annuseid. Alla 45 kg kehakaaluga lastel võib kasutada asitromütsiini teisi ravimvorme, nt suspensiooni.

Neerukahjustus Kerge kuni mõõduka neerukahjustusega patsientidel (glomerulaarfiltratsiooni kiirus 10...80 ml/min) ei ole annuse kohandamine vajalik (vt lõik 4.4).

Maksakahjustus Kerge kuni mõõduka maksakahjustusega patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik (vt lõik 4.4).

Manustamisviis Azithromycin Sandozt tuleb manustada ühekordse ööpäevase annusena. Tablette võib võtta koos toiduga.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine, erütromütsiini, mis tahes makroliid- või ketoliidantibiootikumi, laktoosi või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Ülitundlikkus Nagu erütromütsiini ja teiste makroliidide manustamisel, on harva täheldatud tõsiseid allergilisi reaktsioone, sh angioneurootilist turset ja anafülaksiat (harva letaalse lõppega), nahareaktsioone, sh ägedat generaliseerunud eksantematoosset pustuloosi (acute generalised exanthematous pustulosis, AGEP), Stevensi-Johnsoni sündroomi (SJS), toksilist epidermaalset nekrolüüsi (TEN) (harva letaalse lõppega) ja ravimreaktsiooni koos eosinofiilia ning süsteemsete sümptomitega (drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms, DRESS). Mõned neist asitromütsiini põhjustatud reaktsioonidest on põhjustanud korduvaid sümptomeid ning sellistel juhtudel on olnud vajalik pikaajalisem jälgimisperiood ning ravi. Allergilise reaktsiooni tekkimisel tuleb ravimi võtmine lõpetada ja alustada asjakohase raviga. Arstid peavad arvestama, et allergilised sümptomid võivad pärast sümptomaatilise ravi lõpetamist taastekkida.

Hepatotoksilisus Kuna asitromütsiini peamine eliminatsioonitee on maksa kaudu, tuleb seda ravimit väljendunud maksahaigusega patsientidel kasutada ettevaatusega. Asitromütsiini kasutamisel on teatatud fulminantsest hepatiidist, mis võib viia eluohtliku maksapuudulikkuseni (vt lõik 4.8). Mõnedel patsientidel võis olla varem maksahaigus või nad võisid kasutada teisi hepatotoksilisi ravimeid.

Maksafunktsiooni häire nähtude ja sümptomite korral, nagu kiiresti arenev asteenia koos ikterusega, tume uriin, kalduvus verejooksude tekkeks või hepaatiline entsefalopaatia, tuleb kohe teha maksafunktsiooni testid/uuringud. Maksahäirete tekkimisel tuleb asitromütsiini manustamine lõpetada.

Teatatud on maksafunktsiooni kõrvalekalletest, hepatiidist, kolestaatilisest ikterusest, maksanekroosist ja maksapuudulikkusest, mis mõnel korral on lõppenud surmaga. Hepatiidi nähtude ja sümptomite tekkimisel tuleb asitromütsiini manustamine otsekohe lõpetada.

Infantiilne hüpertroofne püloorne stenoos Asitromütsiini kasutamisel vastsündinutel (ravi kuni 42. elupäevani) on teatatud infantiilsest hüpertroofsest püloorsest stenoosist (IHPS). Vanematele ja hooldajatele tuleb öelda, et nad võtaksid oma arstiga ühendust, kui toitmisega seoses tekib oksendamine või ärrituvus.

Pseudomembranoosne koliit Makroliidantibiootikumide kasutamisel on teatatud pseudomembranoossest koliidist. Seda diagnoosi tuleb kaaluda patsientidel, kellel tekib kõhulahtisus pärast ravi alustamist asitromütsiiniga.

Ergotamiini derivaadid Ergotamiini derivaate võtvate patsientide puhul on mõnede makroliidide kaasuval manustamisel tekkinud ergotism. Puuduvad andmed ergotamiini derivaatide ja asitromütsiini vahelise võimaliku koostoime kohta. Siiski ei tohi ergotismi teoreetilise tekkevõimaluse tõttu asitromütsiini manustada koos ergotamiini derivaatidega (vt lõik 4.5).

Ristuv resistentsus Asitromütsiini ja teiste makroliidide (erütromütsiin, klaritromütsiin, roksitromütsiin), linkosamiidide ja streptogramiin B (MLSB fenotüüp) vahel esineb ristuvat resistentsust. Mitme sama või sarnase antibakteriaalsete ainete rühma kuuluva ravimi samaaegne kasutamine ei ole soovitatav.

Kardiovaskulaarsed sündmused Teiste makroliidide, sh asitromütsiini kasutamisel on täheldatud kardiaalse repolarisatsiooniaja ja QT-intervalli pikenemist, mis suurendavad arütmia ja torsade de pointes’i tekkeohtu (vt lõik 4.8). Et järgnevad seisundid võivad suurendada ventrikulaarsete arütmiate (sh torsade de pointes) riski, mis võib omakorda põhjustada südameseiskust, tuleb asitromütsiini kasutada ettevaatlikult patsientidel, kellel esinevad proarütmilised seisundid (eriti naised ja eakad patsiendid), nagu:

• kaasasündinud või tõestatud omandatud QT-intervalli pikenemine;
• kes kasutavad ravimeid, mis teadaolevalt pikendavad QT-intervalli, nt IA (kinidiin ja prokaiinamiid) ja III klassi (dofetiliid, amiodaroon ja sotalool) antiarütmikumid, hüdroksüklorokviin, tsisapriid ning terfenadiin, antipsühhootikumid (nt pimosiid), antidepressandid (nt tsitalopraam) ja fluorokinoloonid (nt moksifloksatsiin ja levofloksatsiin);
• elektrolüütide tasakaalu häire, eelkõige hüpokaleemia ja hüpomagneseemia korral;
• kliiniliselt oluline bradükardia, arütmia või raske südamepuudulikkus.

Makroliidide kasutamisega seotud kardiovaskulaarsete kõrvaltoimete ohtu uurivad epidemioloogilised uuringud on näidanud erinevaid tulemusi. Mõned vaatlusuuringuid on makroliidide, sh asitromütsiini kasutamisega seoses näidanud harva lühiajalist ohtu arütmia, müokardiinfarkti ja kardiovaskulaarse suremuse tekkeks. Asitromütsiini välja kirjutades tuleb arvesse võtta nii neid leide kui ka asitromütsiini ravist tulenevat kasu.

Clostridium difficile’ga seotud kõhulahtisus Clostridium difficile’ga seotud kõhulahtisusest (Clostridium difficile associated diarrhoea, CDAD) on teatud peaaegu kõigi antibakteriaalsete ainete kasutamisel, sh asitromütsiini puhul. Raskusaste võib ulatuda kergest kõhulahtisusest kuni eluohtliku koliidini. Ravi antibakteriaalsete ainetega muudab käärsoole normaalset mikrofloorat, mis viib C. difficile ülemäärase kasvuni.

C. difficile toodab A- ja B-toksiine, mis aitavad kaasa CDAD tekkimisele. Hüpertoksiini tootvad C. difficile tüved põhjustavad suurenenud haigestumust ja suremust, sest need infektsioonid võivad olla resistentsed antimikroobsele ravile ja võivad vajada kolektoomiat. CDAD-ile tuleb mõelda kõigi

patsientide puhul, kellel esineb pärast antibiootikumide kasutamist kõhulahtisus. Vajalik on hoolikas anamneesi võtmine, sest on teatatud CDAD esinemisest enam kui kaks kuud pärast antibakteriaalsete ainete kasutamist. CDAD-i korral on peristaltikat pärssivad ravimid vastunäidustatud.

Myashenia gravis Asitromütsiiniga ravitavatel patsientidel on teatatud myasthenia gravis’e sümptomite ägenemisest ja müasteenia sündroomi uuest avaldumisest (vt lõik 4.8).

Lapsed Lastel ei ole Mycobacterium avium complex’i profülaktika ega ravi ohutust ja efektiivsust tõestatud.

Enne asitromütsiini väljakirjutamist tuleb kaaluda järgmist

Tõsised infektsioonid Asitromütsiini õhukese polümeerikattega tabletid ei sobi raskete infektsioonide raviks, kui vajatakse kiiresti antibiootikumi suurt kontsentratsiooni veres.

Asitromütsiin ei ole infektsioonide empiirilises ravis esmavalik piirkondades, kus resistentsete isolaatide esinemissagedus on 10% või suurem (vt lõik 5.1).

Piirkondades, kus esineb sageli resistentsust erütromütsiin A suhtes, on eriti tähtis võtta arvesse mustrit tundlikkuse arenemisest asitromütsiini ja teiste antibiootikumide suhtes.

Nagu teiste makroliidide puhul, on mõnedes Euroopa riikides teatatud asitromütsiini suhtes resistentse Streptococcus pneumoniae suurest esinemissagedusest (> 30%) (vt lõik 5.1). Sellega tuleb arvestada, kui ravitakse Streptococcus pneumoniae põhjustatud infektsioone.

Farüngiit/tonsilliit Asitromütsiin ei ole esmavaliku ravim Streptococcus pyogenes’e põhjustatud farüngiidi ja tonsilliidi raviks. Nendel näidustustel ning ka akuutse reumaatilise palaviku ärahoidmiseks on esmavaliku ravim penitsilliin.

Sinusiit Asitromütsiin ei ole tihti esmavaliku ravim sinusiidi raviks.

Äge keskkõrvapõletik Asitromütsiin ei ole tihti esmavaliku ravim ägeda keskkõrvapõletiku raviks. Naha ja pehmete kudede infektsioonid Peamine pehmete kudede infektsioonide tekitaja, Staphylococcus aureus, on sageli asitromütsiini suhtes resistentne. Seetõttu loetakse pehmete kudede infektsioonide korral asitromütsiini ravi eeltingimuseks tundlikkuse testimist.

Infitseerunud põletushaavad Asitromütsiin ei ole näidustatud infitseerunud põletushaavade raviks.

Sugulisel teel levivad haigused Sugulisel teel levivate haiguste ravi korral tuleb välistada samaaegne T. pallidum infektsioon.

Neuroloogilised või psühhiaatrilised haigused Neuroloogiliste või psühhiaatriliste häiretega patsientidel tuleb asitromütsiini kasutada ettevaatusega.

Superinfektsioon

Nagu kõigi antibiootiliste ravimitega, on soovitatav jälgida mittetundlike organismide, sh seente, superinfektsiooni nähtude suhtes.

Neerukahjustus Raske neerukahjustusega patsientidel (glomerulaarfiltratsiooni kiirus < 10 ml/min) on täheldatud asitromütsiini süsteemse ekspositsiooni 33%-list suurenemist (vt lõik 5.2).

Azithromycin Sandoz sisaldab laktoosi ja naatriumi Harvaesineva päriliku galaktoositalumatusega, täieliku laktaasipuudulikkusega või glükoos-galaktoosi malabsorptsiooniga patsiendid ei tohi seda ravimit kasutada.

Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi annuses, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Teiste ravimite toimed asitromütsiinile

Antatsiidid Antatsiidide ja asitromütsiini samaaegse manustamise farmakokineetilises uuringus ei täheldatud toimet üldisele biosaadavusele, kuigi maksimaalne kontsentratsioon seerumis vähenes ligikaudu 24% võrra. Patsiendid, kes saavad nii asitromütsiini kui ka antatsiide, ei tohi neid ravimeid võtta samal ajal, vaid peavad neid võtma ligikaudu 2-tunnise vahega.

Suukaudse suspensiooni valmistamiseks ettenähtud toimeainet prolongeeritult vabastavate asitromütsiini graanulite manustamine koos 20 ml komagaldroksi (alumiiniumhüdroksiid ja magneesiumhüdroksiid) üksikannusega ei mõjutanud asitromütsiini imendumise kiirust ega ulatust.

Tsetirisiin Tervetel vabatahtlikel ei põhjustanud viiepäevane asitromütsiini kuur koos 20 mg tsetirisiiniga tasakaaluseisundis mingeid farmakokineetilisi koostoimeid ega märkimisväärseid QT-intervalli muutusi.

Didanosiinid (dideoksüinosiin) Asitromütsiini manustamine annuses 1200 mg ööpäevas koos didanosiiniga annuses 400 mg ööpäevas kuuele HIV-positiivsele patsiendile ei mõjutanud didanosiini farmakokineetikat tasakaaluseisundis võrreldes platseeboga. Digoksiin ja kolhitsiin (P-gp substraadid) On teatatud, et makroliidantibiootikumide, sh asitromütsiini samaaegne manustamine P-glükoproteiini substraatidega (nagu digoksiin ja kolhitsiin) suurendab P-glükoproteiini substraatide sisaldust seerumis. Seetõttu tuleb asitromütsiini manustamisel koos P-gp substraatidega (nagu digoksiin) arvestada substraadi seerumikontsentratsiooni võimaliku suurenemisega.

Tungaltera derivaadid Teoreetilise ergotismi tekkimise võimaluse tõttu ei soovitata asitromütsiini kasutada koos tungaltera derivaatidega (vt lõik 4.4).

Zidovudiin Asitromütsiini ühekordsed 1000 mg ning korduvad 1200 mg ja 600 mg annused mõjutasid vähe zidovudiini või selle glükuroniidmetaboliidi plasma farmakokineetikat või eritumist neerude kaudu. Siiski suurendas asitromütsiini manustamine kliiniliselt aktiivse metaboliidi fosforüülitud zidovudiini kontsentratsiooni perifeerse vere mononukleaarsetes rakkudes. Selle leiu kliiniline tähtsus ei ole selge, kuid see võib olla patsientidele kasulik.

Asitromütsiinil ei esine märkimisväärset koostoimet maksa tsütokroom P450 süsteemiga. Arvatakse, et asitromütsiinil ei esine farmakokineetilisi ravimitevahelisi koostoimeid, mida täheldatakse erütromütsiinil ja teistel makroliididel. Asitromütsiini kasutamisel ei toimu tsütokroomi-metaboliidi kompleksi kaudu maksa tsütokroom P450 indutseerimist ega inaktiveerimist.

Farmakokineetilised uuringud on läbi viidud asitromütsiini ja järgmiste ravimite vahel, mis metaboliseeritakse teadaolevalt ulatuslikult tsütokroom P450 vahendusel.

Astemisool, alfentaniil Puuduvad andmed koostoimete kohta astemisooli või alfentaniiliga. Nende ravimite ja asitromütsiini samaaegsel manustamisel on soovitatav olla ettevaatlik, sest on teada, et nende ravimite toime tugevneb makroliidantibiootikumi erütromütsiini samaaegsel manustamisel.

Atorvastatiin Samaaegne atorvastatiini (10 mg ööpäevas) ja asitromütsiini (500 mg ööpäevas) manustamine ei muutnud atorvastatiini plasmakontsentratsiooni (HMG CoA-reduktaasi inhibeerimise analüüsi alusel). Siiski on turustamisjärgselt teatatud rabdomüolüüsi juhtudest patsientidel, kes said asitromütsiini koos statiinidega

Karbamasepiin Tervetel vabatahtlikel tehtud farmakokineetilise koostoime uuringu käigus ei täheldatud samal ajal asitromütsiini saavatel patsientidel karbamasepiini ega tema aktiivse metaboliidi plasmakontsentratsioonide märkimisväärset muutust.

Tsisapriid Tsisapriid metaboliseerub maksas ensüümi CYP3A4 vahendusel. Kuna makroliidid inhibeerivad seda ensüümi, võib tsisapriidi samaaegne manustamine põhjustada QT-intervalli pikenemist, ventrikulaarseid arütmiaid ja torsade de pointes’t.

Tsimetidiin Farmakokineetilises uuringus, milles analüüsiti tsimetidiini üksikannuse mõju asitromütsiini farmakokineetikale manustamisel 2 tundi enne asitromütsiini, ei täheldatud muutusi asitromütsiini farmakokineetikas.

Kumariini tüüpi suukaudsed antikoagulandid Farmakokineetilise koostoime uuringus ei muutnud asitromütsiin tervetele vabatahtlikele manustatud 15 mg varfariini üksikannuse antikoaguleerivat toimet. Turuletulekujärgsel perioodil on saadud teateid antikoaguleeriva toime tugevnemisest pärast asitromütsiini ja kumariini tüüpi suukaudsete antikoagulantide koosmanustamist. Kuigi põhjuslikku seost ei ole kindlaks tehtud, tuleb mõelda protrombiiniaja jälgimise sagedusele, kui patsiendid kasutatavad lisaks kumariini tüüpi suukaudsetele antikoagulantidele ka asitromütsiini. Tsüklosporiin Farmakokineetika uuringus tervetel vabatahtlikel, kellele manustati 500 mg asitromütsiini ööpäevas suukaudselt kolme päeva jooksul ning seejärel ühekordne 10 mg/kg suukaudne annus tsüklosporiini, leiti, et tsüklosporiini C ja AUC on märgatavalt suurenenud. Sellest lähtuvalt tuleb enne nende ravimite max 0–5 koosmanustamise kaalumist olla ettevaatlik. Kui nende ravimite koosmanustamine on vajalik, tuleb jälgida tsüklosporiinisisaldust ja annust vastavalt kohandada. Efavirens 600 mg asitromütsiini üksikannuse samaaegne manustamine 400 mg efavirensiga ööpäevas 7 päeva jooksul ei põhjustanud mingeid kliiniliselt olulisi farmakokineetilisi koostoimeid.

Flukonasool Asitromütsiini 1200 mg üksikannuse samaaegne manustamine ei mõjutanud flukonasooli 800 mg üksikannuse farmakokineetikat. Flukonasooli ja asitromütsiini samaaegsel manustamisel ei muutunud viimase üldine eksponeeritus ega poolväärtusaeg. Siiski täheldati kliiniliselt ebaolulist asitromütsiini C vähenemist (18%). Indinaviir 1200 mg asitromütsiini üksikannuse koosmanustamisel puudus statistiliselt oluline mõju indinaviiri farmakokineetikale, mida manustati annuses 800 mg kolm korda ööpäevas viie päeva jooksul.

Metüülprednisoloon Farmakokineetilise koostoime uuringus tervetel vabatahtlikel ei olnud asitromütsiinil märkimisväärset toimet metüülprednisolooni farmakokineetikale.

Midasolaam Tervetel vabatahtlikel ei põhjustanud asitromütsiini ööpäevase 500 mg annuse manustamine kolme päeva jooksul kliiniliselt olulisi muutusi 15 mg midasolaami üksikannuse farmakokineetikas ega farmakodünaamikas.

Nelfinaviir 1200 mg asitromütsiini samaaegsel manustamisel nelfinaviiriga tasakaaluseisundis (750 mg kolm korda ööpäevas) suurenes asitromütsiini kontsentratsioon. Kliiniliselt olulisi kõrvaltoimeid ei täheldatud ja annust ei ole vaja kohandada.

Rifabutiin Asitromütsiini ja rifabutiini samaaegne manustamine ei mõjutanud kummagi toimeaine kontsentratsiooni seerumis. Patsientidel, kes said samaaegset ravi asitromütsiini ja rifabutiiniga, täheldati neutropeeniat. Kuigi neutropeeniat on seostatud rifabutiini kasutamisega, ei ole põhjuslikku seost rifabutiini ja asitromütsiini kombinatsiooniga tõestatud (vt lõik 4.8).

Sildenafiil Normaalsetel tervetel meessoost vabatahtlikel ei esinenud tõendeid asitromütsiini (500 mg ööpäevas kolme päeva jooksul) toime kohta sildenafiili või selle peamise tsirkuleeriva metaboliidi AUC-le ja C -ile. max Terfenadiin Farmakokineetilistes uuringutes ei ole leidnud tõendamist koostoimed asitromütsiini ja terfenadiini vahel. Harva on teatatud juhtudest, kus sellise koostoime võimalust ei saanud täielikult välistada; siiski puudusid spetsiifilised tõendid, et selline koostoime oli esinenud. Teofülliin Puuduvad tõendid kliiniliselt olulise farmakokineetilise koostoime kohta, kui tervetele vabatahtlikele manustatakse samaaegselt asitromütsiini ja teofülliini. Kuna on teatatud teiste makroliidide koostoimetest teofülliiniga, soovitatakse olla tähelepanelik nähtude suhtes, mis viitavad teofülliinisisalduse suurenemisele.

Triasolaam 14 tervel vabatahtlikul ei avaldanud asitromütsiini manustamine annuses 500 mg esimesel päeval ja 250 mg teisel päeval koos triasolaamiga annuses 0,125 mg teisel päeval mingit märkimisväärset mõju triasolaami farmakokineetilistele näitajatele võrreldes triasolaami ning platseebo koosmanustamisega.

Trimetoprim/sulfametoksasool

Trimetoprimi/sulfametoksasooli (160 mg/800 mg) koosmanustamine 7 päeva jooksul asitromütsiiniga annuses 1200 mg seitsmendal päeval ei mõjutanud märkimisväärselt trimetoprimi või sulfametoksasooli maksimaalseid kontsentratsioone, koguekspositsiooni ega eritumist uriiniga. Asitromütsiini seerumikontsentratsioonid sarnanesid teistes uuringutes esinenutega.

Hüdroksüklorokviin Asitromütsiini tuleb kasutada ettevaatusega patsientidel, kes saavad ravimeid, mis teadaolevalt pikendavad QT-intervalli ja võivad põhjustada südame arütmiat, nt hüdroksüklorokviin.

QT-intervalli pikendavad ravimid Asitromütsiini ei tohi samal ajal kasutada teiste ravimitega, mis teadaolevalt pikendavad QT-intervalli (vt lõik 4.4).

Proteaasi inhibiitorid Andmed võimaliku koostoime kohta proteaasi inhibiitoritega ei ole veel kättesaadavad.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus Reproduktsioonitoksilisuse uuringutes loomadel on näidatud, et asitromütsiin läbib platsenta, kuid teratogeenseid toimeid ei ole täheldatud (vt lõik 5.3). Erinevates riikides korraldatud vaatlusuuringutest on suur hulk andmeid asitromütsiini kokkupuute kohta raseduse ajal, võrreldes antibiootikumide mittekasutamise või mõne teise antibiootikumi kasutamisega samal ajal. Kuigi enamik uuringuid ei näita seost kahjulikest toimetest lootele, nagu suured kaasasündinud väärarengud või kardiovaskulaarsed väärarengud, on vähe epidemioloogilisi tõendeid raseduse katkemise suurenenud riski kohta pärast asitromütsiini kasutamist raseduse alguses. Asitromütsiini tohib raseduse ajal kasutada ainult siis, kui see on kliiniliselt vajalik ja kui ravist saadav kasu ületab mis tahes võimaliku väikese suurenenud riski.

Imetamine Asitromütsiin eritub rinnapiima. Pika poolväärtusaja tõttu on võimalik akumuleerumine rinnapiima. Avaldatud kirjanduse andmed viitavad, et lühiajalisel kasutamisel ei teki rinnapiima kliiniliselt olulisi koguseid. Rinnaga toidetavatel imikutel ei ole täheldatud asitromütsiinist põhjustatud tõsiseid kõrvaltoimeid. Tuleb teha otsus, kas katkestada imetamine või katkestada/alustada ravi asitromütsiiniga, võttes arvesse imetamise kasu lapsele ja ravi kasu naisele. Fertiilsus Rottidel tehtud fertiilsusuuringutes täheldati asitromütsiini manustamise järel väiksemat tiinestumise määra. Selle tulemuse tähtsus inimesele ei ole teada.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Puuduvad tõendid, mis viitaksid, et asitromütsiin võiks omada toimet patsiendi võimele juhtida autot või käsitseda masinaid. Nende ülesannete täitmisel tuleb arvesse võtta kõrvaltoimena esineda võivat pearinglust, nägemishäireid ja hägusat nägemist (lõik 4.8).

4.8 Kõrvaltoimed

Alljärgnevas tabelis on organsüsteemi klasside ja esinemissageduse alusel loetletud kõrvaltoimed, mis on kindlaks tehtud kliinilise kogemuse ja turuletulekujärgse järelevalve käigus. Turuletulekujärgselt esinenud kõrvaltoimed on lisatud kaldkirjas. Esinemissagedused on liigitatud järgmiselt: väga sage (≥ 1/10); sage (≥ 1/100 kuni < 1/10); aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100); harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000); väga harv

(< 1/10 000); teadmata (esinemissagedust ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Igas esinemissageduse rühmas on kõrvaltoimed loetletud raskuse vähenemise järjekorras.

Asitromütsiiniga võimalikult või tõenäoliselt seotud kõrvaltoimed kliiniliste uuringute kogemuse ja turuletulekujärgse järelevalve põhjal

Organsüsteemi klass Esinemissagedus Kõrvaltoime Infektsioonid ja infestatsioonid Aeg-ajalt Kandidiaas Vere ja lümfisüsteemi häired Aeg-ajalt Leukopeenia Immuunsüsteemi häired Aeg-ajalt Angioödeem Ainevahetus- ja toitumishäired Aeg-ajalt Anoreksia Psühhiaatrilised häired Aeg-ajalt Närvilisus Närvisüsteemi häired Sage Pearinglus Silma kahjustused Sag Vähenenud nägemine Kõrva ja labürindi kahjustused Sage Kurtus

Organsüsteemi klass Esinemissagedus Kõrvaltoime Südame häired Aeg-ajalt Südamepekslemised Vaskulaarsed häired Aeg-ajalt Kuumahood Respiratoorsed, rindkere ja Aeg-ajalt Düspnoe mediastiinumi häired Ninaverejooks Seedetrakti häired Väga sage Kõhulahtisus Maksa ja sapiteede häired Aeg-ajalt Maksafunktsiooni kõrvalekalded Naha ja nahaaluskoe Sage Lööve kahjustused Sügelus

Organsüsteemi klass Esinemissagedus Kõrvaltoime Lihaste, luustiku ja sidekoe Sage Artralgia kahjustused Aeg-ajalt Osteoartriit Neerude ja kuseteede häired Aeg-ajalt Düsuuria Reproduktiivse süsteemi ja Aeg-ajalt Metrorraagia rinnanäärme häired Munandite häire Üldised häired ja Sage Väsimus manustamiskoha reaktsioonid Aeg-ajalt Turse Uuringud Sage Vähenenud lümfotsüütide arv Vigastus, mürgistus ja Aeg-ajalt Protseduurijärgsed tüsistused protseduuri tüsistused Kõrvaltoimed, mis on võimalikult või tõenäoliselt seotud Mycobacterium avium complex’i profülaktika ja raviga ning mis põhinevad kliinilistel uuringutel ja turuletulekujärgsel jälgimisel. Need kõrvaltoimed erinevad nendest, mida on teatatud koheselt või prolongeeritult toimeainet vabastavate ravimvormidega, olemuse või esinemissageduse poolest.

Organsüsteemi klass Esinemissagedus Kõrvaltoime

Ainevahetus ja toitumishäired Sage Anoreksia Närvisüsteemi häired Sage Pearinglus Silma kahjustused Sage Vähenenud nägemine Kõrva ja labürindi kahjustused Sage Kurtus Südame häired Aeg-ajalt Südamepekslemised Seedetrakti häired Väga sage Kõhulahtisus Maksa ja sapiteede häired Aeg-ajalt Hepatiit Naha ja nahaaluskoe Sage Lööve kahjustused Sügelus Lihaste, luustiku ja sidekoe Sage Artralgia kahjustused Üldised häired ja Sage Väsimus manustamiskoha reaktsioonid Aeg-ajalt Asteenia Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

Kõrvaltoimed, mis ilmnesid ravimi manustamisel soovitatutest suuremates annustes, olid sarnased tavaliste annuste kasutamisel tekkinud kõrvaltoimetega.

Sümptomid Makroliidantibiootikumide üleannustamise tavalised sümptomid on pöörduv kuulmiskadu, tugev iiveldus, oksendamine ja kõhulahtisus.

Ravi Üleannustamise korral on näidustatud aktiveeritud söe manustamine ja üldine sümptomaatiline ravi ning toetavad meetmed vajaduse järgi.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: antibakteriaalsed ained süsteemseks kasutamiseks; makroliidid; asitromütsiin, ATC-kood: J01FA10

Toimemehhanism Asitromütsiin on makroliidantibiootikumide gruppi kuuluv asaliid. Seondudes ribosoomi 50S-alaühikuga, hoiab asitromütsiin ära peptiidiahelate translokatsiooni ribosoomi ühelt küljelt teisele. Selle tulemusena hoitakse tundlikes organismides ära RNA-sõltuv valgusüntees.

Südame elektrofüsioloogia QTc-intervalli pikenemist uuriti randomiseeritud platseebokontrolliga paralleeluuringus 116 tervel isikul, kes said klorokviini (1000 mg) eraldi või kombinatsioonis asitromütsiiniga (500 mg, 1000 mg ja 1500 mg üks kord ööpäevas). Asitromütsiini samaaegne manustamine pikendas QTc-intervalli annusest ja kontsentratsioonist sõltuval viisil. Võrreldes ainult klorokviiniga oli QTcF-i maksimaalne keskmine (95% ülemine usalduspiir) suurenemine 5 ms (10 ms), 7 ms (12 ms) ja 9 ms (14 ms) vastavalt 500 mg, 1000 mg ja 1500 mg asitromütsiini samaaegsel manustamisel.

Farmakokineetilised/farmakodünaamilised (FK/FD) toimed AUC/MIK on asitromütsiini peamine FK/FD parameeter, mis korreleerub kõige paremini asitromütsiini efektiivsusega.

Resistentsuse mehhanism Makroliidide, sealhulgas asitromütsiini suhtes resistentsuse tekkimise kaks kõige sagedamini esinevat mehhanismi on sihtmärgi modifitseerimine (kõige sagedamini 23S rRNA metüülimise teel) ja aktiivne väljavool rakust. Nende resistentsusmehhanismide esinemissagedus erineb liikide vahel ja liigisiseselt, resistentsuse sagedus erineb geograafilise asukoha alusel.

Peamine ribosomaalne modifikatsioon, mis määrab makroliidide vähenenud seondumise, on adeniini posttranskriptsiooniline (N )-dimetüülimine 23S rRNA nukleotiidi A2058 juures (E. coli numeratsioonisüsteem) metülaaside poolt, mida kodeerivad erm-i (eütromütsiini ribosoomi metülaas) geenid. Ribosomaalsed modifikatsioonid määravad sageli ära ristresistentsuse (MLSB fenotüübi) teiste antibiootikumi klassidega, mille ribosomaalsed sidumiskohad kattuvad makroliidide omadega: linkosamiidid (sh klindamütsiin) ja B-tüüpi streptogramiinid (mille hulka kuulub näiteks kinupristiini/dalfopristiini kinupristiini komponent). Erinevad erm-i geenid on olemas erinevatel bakteriliikidel, eriti streptokokkidel ja stafülokokkidel. Tundlikkust makroliidide suhtes võivad samuti mõjutada harvem esinevad mutatsioonilised muutused 23S rRNA nukleotiidides A2058 ja A2059 ning mõnedes teistes lookustes või suurte alaühikutega ribosomaalsetes valkudes L4 ja L22. Väljavoolupumbad esinevad mitmel liigil, sealhulgas gramnegatiivsetel, nagu Haemophilus influenzae (kus need võivad määrata sisemiselt suuremaid MIK-sid) ja stafülokokid. Streptokokkidel ning enterokokkidel kodeerivad mef (A) geenid väljavoolupumpa, mis tunneb ära 14- ja 15-liikmelisi makroliide (mille hulka kuuluvad vastavalt erütromütsiin ja asitromütsiin). Piirväärtused Tundlikkuse analüüsimise piirväärtused Euroopa antimikrobiaalse tundlikkuse testimise komitee (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing, EUCAST) on kehtestanud Azithromycin Sandoze jaoks MIK (minimaalne inhibeeriv kontsentratsioon) tundlikkuse analüüsimise tõlgenduskriteeriumid ja need on loetletud siin: <https://www.ema.europa.eu/documents/other/minimum-inhibitory-concentration-mic- breakpoints_en.xlsx> Antibakteriaalne toimespekter

Asitromütsiin näitab ristresistentsust erütromütsiinresistentsete grampositiivsete isolaatidega. Nagu ülalpool on selgitatud, määravad mõned ribosomaalsed modifikatsioonid ära ristresistentsuse teiste antibiootikumi klassidega, mille ribosomaalsed sidumiskohad kattuvad makroliidide omadega: linkosamiidid (sh klindamütsiin) ja B-tüüpi streptogramiinid (mille hulka kuulub näiteks kinupristiini/dalfopristiini kinupristiini komponent). Makroliidide tundlikkuse vähenemist aja jooksul on märgatud Streptococcus pneumoniae ja Staphylococcus aureus'e puhul ning seda on täheldatud ka Viridans’i rühma streptokokkide ja Streptococcus agalactiae puhul.

Mycobacterium avium kompleksi tundlikkus Praegu saadaolevad tundlikkusmeetodid ja diagnostilised protseduurid in vitro , et määrata Mycobacterium avium kompleksi (MAK) organismide MRC-d, ei ole üldiselt tunnustatud ega valideeritud.

Läviväärtusi, mis näitavad, et kliiniliselt isoleeritud M. avium või M. intracellulare tüved on tundlikud asitromütsiini suhtes, ei ole veel kindlaks tehtud.

Kliinilise uuringu andmed Platseebokontrollitud uuringus asitromütsiini saanud patsientidel oli dissemineerunud MAK-infektsiooni üheaastane kumulatiivne esinemissagedus 8,24%, võrreldes 20,22%-ga platseebot saanud patsientidel.

Patsientide rühmas, kelle CD4 arv on < 10/mm3, võib kaaluda kombineeritud ravi mõne teise sobiva ravimiga, sest kombinatsiooni eelised kaaluvad üles võimalikud puudused.

Võrdlevas uuringus täheldati asitromütsiiniga ravitud patsientidel väiksemat riski MAK baktereemia tekkeks kui rifabutiiniga ravitud patsientidel. Patsientidel, keda raviti asitromütsiini ja rifabutiini kombinatsiooniga, oli MAK baktereemia tekke tõenäosus kolmandiku võrra väiksem kui nendel, keda raviti ühega nimetatud ravimitest. Dissemineerunud MAK-infektsiooni üheaastane kumulatiivne esinemissagedus oli 7,62% asitromütsiini, 15,25% rifabutiini ning 2,75% asitromütsiini ja rifabutiini kombinatsioonravi korral. Siiski oli ravi katkestamine kombinatsioonravi saavatel patsientidel suurem halvema talutavuse tõttu. MAK-infektsioonide profülaktika uuringud näitasid, et ravi tõttu asitromütsiiniga vähenes ka teiste bakteriaalsete infektsioonide esinemine. Kliinilistes uuringutes, milles võrreldi Streptococcal pharyngitis'e kahte annust lastel (ühekordne annus 10 mg/kg või 20 mg/kg kolme päeva jooksul), oli efektiivsus sarnane, kuid bakterite hävitamine oli suurem ööpäevase annuse 20 mg/kg juures.

Lapsed Lastel läbi viidud uuringute hindamistulemuste kohaselt ei soovitata asitromütsiini kasutada malaaria raviks, ei monoteraapiana ega kombinatsioonis klorokviinil või artemisiinil põhinevate ravimitega, sest mittehalvemust tüsistusteta malaaria raviks soovitatud malaariavastaste ainete suhtes ei ole tõestatud.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine Pärast suukaudset manustamist on asitromütsiini biosaadavus ligikaudu 37%. Maksimaalne sisaldus plasmas saabub 2…3 tundi pärast manustamist (pärast 500 mg ravimi ühekordset suukaudset manustamist oli C ligikaudu 0,4 mg/l). max Jaotumine Asitromütsiin tungib kogu organismi. Kineetilised uuringud on näidanud, et asitromütsiini kontsentratsioon kudedes on märkimisväärselt suurem kui plasmas (maksimaalsest registreeritud plasmakontsentratsioonist kuni 50 korda suurem), mis viitab sellele, et toimeaine seondub tugevalt kudedega (jaotusruumala on tasakaaluseisundis ligikaudu 31 l/kg). Keskmine maksimaalne täheldatud

seerumikontsentratsioon (C ) 2…3 tundi pärast 500 mg üksikannuse manustamist on ligikaudu 0,4 mg/ml. Soovitatava annuse juures ei esine seerumis kuhjumist. Kuhjumist esineb kudedes, kus sisaldus on palju suurem kui seerumis. Kolm päeva pärast 500 mg ühekordse või jagatud annustena manustamist leiti kontsentratsioonid 1,3…4,8 mg/g, 0,6…2,3 mg/g, 2,0…2,8 mg/g ja 0…0,3 mg/ml vastavalt kopsus, eesnäärmes, mandlites ning seerumis. Keskmine maksimaalne kontsentratsioon perifeersetes leukotsüütides, kus MAK-infektsioon oli aktiivne, oli 140 μg/ml. Pärast 1200 mg üksikannuse suukaudset manustamist püsis kontsentratsioon üle 32 μg/ml ligikaudu 60 tundi. Need kontsentratsioonid on suuremad kui kõige levinumate patogeenide MRC . In vitro ja in vivo eksperimentaalsetes uuringutes akumuleerub asitromütsiin fagotsüütidesse ning selle vabanemist stimuleerib aktiivne fagotsütoos. Loomkatsetes ilmnes, et see protsess aitab kaasa asitromütsiini akumuleerumisele kudedesse. Seerumis on asitromütsiini seondumine proteiinidega varieeruv ja sõltub ravimi kontsentratsioonist seerumis, varieerudes 52%-st (0,005 mg/l) kuni 18%-ni (0,5 mg/l). Eritumine Terminaalne eritumise poolväärtusaeg plasmas peegeldab täpselt eritumise poolväärtusaega kudedes, mis on 2 kuni 4 päeva. Ligikaudu 12% intravenoosselt manustatud annusest eritub muutumatul kujul uriiniga kolme päeva jooksul, enamik esimese 24 tunni jooksul. Asitromütsiini peamiseks eritumisteeks, valdavalt muutumatu vormina, on eritumine sapiga. Tuvastatud metaboliidid (tekivad N- ja O-demetüleerimise, desosamiin- ja aglükoonringide hüroksüülimise ning kladinoosi konjugaadi lõhustumise teel) on mikrobioloogiliselt inaktiivsed. Eakatel vabatahtlikel (> 65-aastased) täheldati pärast 5 päeva kestnud ravikuuri AUC väärtuste kerget suurenemist (29% võrra) võrreldes nooremate vabatahtlikega (< 45-aastased). Siiski ei ole tegemist kliiniliselt olulise erinevusega ning annust ei ole seetõttu vaja kohandada. Farmakokineetika patsientide erirühmades

Neerupuudulikkus Pärast asitromütsiini 1 g üksikannuse suukaudset manustamist suurenesid keskmine C ja AUC kerge kuni mõõduka neerukahjustusega patsientidel (glomerulaarfiltratsiooni kiirus 10...80 ml/min) vastavalt 5,1% ja 4,2% võrra, võrreldes normaalse neerufunktsiooniga patsientidega (glomerulaarfiltratsiooni kiirus > 80 ml/min). Raske neerukahjustusega patsientidel suurenesid keskmine C ja AUC vastavalt 61% ja 35% võrra, võrreldes normaalse neerufunktsiooniga patsientidega. max 0...120 Maksapuudulikkus Puuduvad tõendid selle kohta, et kerge kuni mõõduka maksakahjustusega patsientidel esineks märkimisväärseid muutusi asitromütsiini seerumi farmakokineetilistes parameetrites, võrreldes normaalse maksafunktsiooniga patsientidega. Nende patsientide uriinis tundub asitromütsiini kontsentratsioon olevat suurenenud, arvatavasti kompenseerimaks vähenenud maksakliirensit. Eakad Eakatel meestel oli asitromütsiini farmakokineetika sarnane noorematel täiskasvanutel täheldatuga. Kuigi eakatel naistel täheldati suuremaid maksimaalseid plasmakontsentratsioone (30...50% võrra suurenenud), ei esinenud neil siiski ravimi märkimisväärset akumuleerumist. Imikud, väikelapsed, lapsed ja noorukid Farmakokineetikat on uuritud lastel vanuses 4 kuud kuni 15 aastat, kes võtsid kapsleid, graanuleid või suspensiooni. Annustamisskeemi puhul, kus esimesel päeval manustati ravimit 10 mg/kg kehakaalu kohta ning 2...5 järgneval päeval annuses 5 mg/kg kehakaalu kohta, oli saavutatud C pisut madalam kui täiskasvanutel, 224 mikrogrammi/l lastel vanuses 0,6...5 aastat (pärast kolmepäevast manustamist) ning 383 mikrogrammi/l lastel vanuses 6...15 aastat. Vanematel lastel täheldatud poolväärtusaeg (36 tundi) jääb täiskasvanute puhul oodatud piiridesse.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Loomkatsetes, kus kasutati suuri annuseid, mis ületasid kuni 40 korda kliinilist annust, põhjustas asitromütsiin pöörduvat fosfolipidoosi, millega üldiselt märgatavaid toksikoloogilisi tagajärgi ei kaasnenud. Puuduvad tõendid selle kohta, et nimetatud toime oleks inimestel oluline asitromütsiini normaalse kasutamise korral.

Kartsinogeenne potentsiaal Kartsinogeense potentsiaali hindamiseks ei ole pikaajalisi loomkatseid läbi viidud.

Mutageenne potentsiaal Asitromütsiinil ei täheldatud mutageenset potentsiaali standardsetes laboriuuringutes: hiire lümfoomi test, inimese lümfotsüütide klastogeensuse test ja hiire luuüdi klastogeensuse test.

Reproduktsioonitoksilisus Embrüotoksilisuse loomkatsetes hiirtel ja rottidel ei täheldatud mingeid teratogeenseid toimeid. Rottidel põhjustasid asitromütsiini annused 100 ja 200 mg/kg kehakaalu kohta ööpäevas loote luustumise kerget pidurdust ning emaslooma kehakaalu suurenemist. Peri- ja postnataalses uuringus rottidel esines kerge arengupeetus pärast ravi asitromütsiini annustega 50 mg/kg ööpäevas ja rohkem.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Tableti sisu Mikrokristalliline tselluloos Eelželatiniseeritud tärklis Naatriumtärklisglükolaat tüüp A Kolloidne veevaba räni Naatriumlaurüülsulfaat Magneesiumstearaat

Tableti kate Hüpromelloos Titaandioksiid (E 171) Laktoosmonohüdraat Makrokool 4000

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Tabletid on saadaval karbis, milles on PVC/PVDC/alumiinium blistrid.

Pakendi suurused: 2, 3, 6, 12, 24, 30, 50 või 100 õhukese polümeerikattega tabletti

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Sandoz GmbH Biochemiestrasse 10 6250 Kundl Austria

8. MÜÜGILOA NUMBER

495105

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 30.09.2005 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 31.08.2010

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Detsember 2024