RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

AZITROX 500 mg, õhukese polümeerikattega tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

AZITROX 500 mg õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 524,052 mg asitromütsiindihüdraati, mis vastab 500 mg asitromütsiinile. INN: Azithromycinum

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett. Valget või kollakat värvi, kujult piklikud tabletid, mõõtmetega ligikaudu 17,1 x 10,1 mm.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Asitromütsiinile tundlike mikroorganismide poolt põhjustatud infektsioonid täiskasvanutel ja noorukitel kehakaaluga vähemalt 45 kg:

• ülemiste hingamisteede infektsioonid: sinusiit, tonsillofarüngiit (vt lõik 4.4),
• äge keskkõrvapõletik,
• alumiste hingamisteede infektsioonid: kroonilise bronhiidi ägenemine ning kerge kuni

mõõduka raskusega keskkonnatekkene kopsupõletik,

• naha ja pehmete kudede infektsioonid (erüsiipel, impetiigo, sekundaarne püodermia),
• Chlamydia trachomatis’e poolt põhjustatud komplitseerumata kusiti- ja emakakaelapõletik (vt

lõik 4.4).

• mükoplasmoos.

Kliiniliselt oluline toimespekter. Chlamydia, Corynebacterium diphtheriae, Corynebacterium minutissimum, Moraxella catarrhalis, Mycoplasma, Staphylococcus aureus (esineb resistentseid tüvesid), Streptococcus pneumoniae (v.a penitsilliinresistentne Streptococcus pneumoniae), Streptococcus pyogenes (esineb resistentseid tüvesid), Ureaplasma urealyticum. Antimikroobsete ravimite määramisel ja kasutamisel tuleb järgida kohalikke kehtivaid juhiseid.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Täiskasvanud ja lapsed kehakaaluga vähemalt 45 kg Asitromütsiini tuleb manustada ühekordse ööpäevase annusena. Hingamiselundite, naha ja pehmete kudede infektsioonide korral on annuseks 1500 mg, mis manustatakse kolme järjestikuse päeva jooksul - 500 mg ööpäevas. 500 mg tablett ei sobi alternatiivina kasutatavaks raviskeemiks, kus sama annus (1500 mg) manustatakse viie päeva jooksul - esimesel ravipäeval manustatakse 500 mg ning teisest kuni viienda ravipäevani 250 mg ööpäevas. Sugulisel teel ülekantavad haigused (klamüdioos, mükoplasmoos): 1 g üksikannusena (kaks 500 mg tabletti).

Lapsed ja noorukid kehakaaluga alla 45 kg. 500 mg tablett ei sobi toimeaine suure sisalduse tõttu alla 45 kg kaaluvatele lastele ja noorukitele (vt lõik 4.3).

Vahelejäänud annus Kui vahelejäänud annusest on möödunud 12 tundi või vähem, tuleb patsiendile soovitada annus võtta niipea kui võimalik ja seejärel võtta järgmine annus tavapäraselt ettenähtud ajal. Kui annuse võtmiseks tavapäraselt ettenähtud ajast on möödunud rohkem kui 12 tundi, tuleb patsiendil soovitada oodata kuni järgmise annuse võtmiseks plaanitud ajani.

Patsientide erirühmad

Eakad patsiendid Eakatel kasutatakse sama annust, mis täiskasvanud patsientidel. Kuna eakatel võivad olla kaasuvalt proarütmilised seisundid, on soovitatav eriline ettevaatus südame arütmia ja torsade de pointes’i tekkeriski tõttu (vt lõik 4.4).

Neerupuudulikkusega patsiendid Kerge kuni mõõduka neerukahjustusega patsientidel (glomerulaarfiltratsiooni kiirus 10...80 ml/min) ei ole annuse kohandamine vajalik (vt lõik 4.4).

Maksakahjustusega patsiendid Kerge kuni mõõduka maksakahjustusega patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik (vt lõik 4.4).

Lapsed Puudub Azitrox'i asjakohane kasutus lastel kroonilise bronhiidi ägenemise ravi näidustusel. Ohutus ja efektiivsus Mycobacterium avium’i kompleksi põhjustatud infektsioonide raviks või ennetamiseks lastel vanuses alla 12 aasta ei ole tõestatud. Patsientidele, kes ei ole suutelised alla neelama tablette, samuti lastele kehakaaluga alla 45 kg on saadaval sobivamad ravimvormid.

Manustamisviis Azitrox’i tabletid neelatakse alla tervelt ühekordse ööpäevase annusena. Tablette võib võtta sõltumata söögiajast. Manustamine vahetult enne toidukorda võib parandada ravimi taluvust seedetraktis.

4.3 Vastunäidustused

Azitrox on vastunäidustatud patsientidel, kellel esineb ülitundlikkus asitromütsiini või mõne teise makroliidantibiootikumi suhtes; maksapuudulikkus.

Lapsed ja noorukid kehakaaluga alla 45 kg. 500 mg tablett ei sobi toimeaine suure sisalduse tõttu alla 45 kg kaaluvatele lastele ja noorukitele.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Resistentsuse tekkevõimalus Kuna pärast ravi lõppu püsib asitromütsiini väike kontsentratsioon plasmas ning kudedes pikka aega, võib see soodustada resistentsuse teket (vt lõik 5.2). Asitromütsiiniga ravi tohib alustada alles pärast kasu ja riski hoolikat hindamist, võttes arvesse resistentsuse kohalikku levikut, ja juhul, kui eelistatud raviskeemi ei ole esitatud.

Rasked naha- ja ülitundlikkusreaktsioonid Nagu asitromütsiini ja teiste makroliidantibiootikumide korral, on harva teatatud tõsistest allergilistest reaktsioonidest, sh angioödeemist ja anafülaksiast (harva surmaga lõppenud), nahareaktsioonidest, sh ägedast generaliseerunud eksantematoossest pustuloosist (AGEP), Stevensi-Johnsoni sündroomist, toksilisest epidermaalsest nekrolüüsist (TEN) (harva surmaga lõppenud) ning eosinofiilia ja

süsteemsete sümptomitega ravimireaktsioonist (DRESS). Mõni neist reaktsioonidest ravimile Azitrox on põhjustanud taastekkivaid sümptomeid ning vajanud pikemat jälgimis- ja raviperioodi.

Allergiareaktsiooni tekkimisel tuleb ravimi kasutamine katkestada ja alustada sobivat ravi. Arstid peavad arvestama, et sümptomaatilise ravi lõpetamisel võivad allergiasümptomid taastekkida.

Maksafunktsiooni häired Kuna asitromütsiini peamine eliminatsioonitee on maks, tuleb olulise maksahaigusega patsientidel asitromütsiini kasutada ettevaatusega. Asitromütsiini korral on teatatud potentsiaalselt eluohtlikku maksapuudulikkust põhjustava fulminantse hepatiidi juhtudest (vt lõik 4.8). Mõnedel patsientidel võis eelnevalt esineda maksahaigus või nad kasutasid teisi hepatotoksilisi ravimeid. Kui tekivad maksafunktsiooni kahjustuse nähud ja sümptomid nagu kiiresti arenev ikterusega seostatud asteenia, tume uriin, kalduvus verejooksudele või hepaatiline entsefalopaatia, tuleb otsekohe teostada maksafunktsiooni analüüsid/uuringud. Maksafunktsiooni häirete tekkimisel tuleb asitromütsiini manustamine lõpetada.

Tungalteraalkaloidid Patsientidel, kes saavad tungalteraalkaloidi (ergotamiini) derivaate, on mõnede makroliidantibiootikumide samaaegsel manustamisel kujunenud ergotism. Puuduvad andmed ergotamiini ja asitromütsiini koostoimete võimaluse kohta. Siiski ei tohi asitromütsiini manustada koos ergotamiini derivaatidega, kuna esineb teoreetiline võimalus ergotismi tekkeks.

Streptokokkinfektsioonid Streptococcus pyogenes’e poolt põhjustatud farüngiidi/tonsilliidi ja samuti ägeda reumaatilise palaviku ennetamisel on esmavaliku ravimiks tavaliselt penitsilliin. Asitromütsiin on üldiselt efektiivne streptokokkide vastu suus ja neelus, kuid puuduvad andmed, mis tõestaksid asitromütsiini efektiivsust ägeda reumaatilise palaviku ennetamisel.

Superinfektsioonid Nagu kõigi antibiootiliste ravimitega, on soovitatav jälgimine mittetundlike organismide, sh seente poolt põhjustatud superinfektsiooni nähtude suhtes.

Clostridioides difficile’iga seostatav kõhulahtisus ja pseudomembranoosne koliit Asitromütsiiniga ravi ajal on teatatud Clostridioides difficile’iga seostatavast kõhulahtisusest (Clostridioides difficile associated diarrhoea, CDAD) ja pseudomembranoossest koliidist, mille raskusaste võib ulatuda kergest kõhulahtisusest kuni surmaga lõppeva koliidini (vt lõik 4.8). CDAD-i ja pseudomembranoosse koliidi esinemisvõimalust tuleb kaaluda patsientidel, kellel tekib kõhulahtisus asitromütsiini manustamise ajal või pärast seda. Tuleb kaaluda asitromütsiiniga ravi lõpetamist ja toetavate meetmete võtmist koos spetsiifilise ravi alustamisega C. difficile vastu. Peristaltikat pärssivaid ravimpreparaate ei tohi manustada. C. difficile toodab toksiine A ja B, mis aitavad kaasa CDAD arenemisele. Hüpertoksiin C-d tootvad C. difficile tüved põhjustavad suurenenud haigestumust ja suremust, kuna need infektsioonid võivad olla antibiootilise ravi suhtes resistentsed ja nõuda kolektoomiat. Kõigil patsientidel, kellel esineb pärast antibiootikumide kasutamist kõhulahtisus, tuleb arvestada CDAD võimalusega. Vajalik on hoolikas meditsiiniline anamnees, kuna CDAD tekkest on teatatud rohkem kui kaks kuud pärast antibakteriaalsete ainete manustamist.

Sugulisel teel levivad infektsioonid Neisseria gonorrhoeae on suure tõenäosusega resistentne makroliidide, sh asaliidide klassi kuuluva asitromütsiini suhtes (vt lõik 5.1). Seetõttu ei soovitata kasutada asitromütsiini tüsistumata gonorröa ega väikevaagnapõletiku raviks, välja arvatud juhul, kui laboratoorsete uuringute tulemused on kinnitanud organismi tundlikkust asitromütsiini suhtes. Ravimata või suboptimaalselt ravitud kujul võib see seisund põhjustada hilistüsistusi, sh viljatust ja emakavälist rasedust.

Täiendavalt tuleb asitromütsiini üksikannuse määramisel N. gonorrhoeae või C. trachomatis’e põhjustatud kusitipõletiku ja emakakaelapõletiku raviks (vt lõik 4.2) välistada samaaegne Mycoplasma genitalium’i põhjustatud urogenitaalne infektsioon, sest selle organismi puhul on resistentsuse tekkerisk suur.

Lisaks tuleb sugulisel teel levivatest infektsioonidest välistada Treponema pallidum’i põhjustatud kaasuv infektsioon, sest peiteajal võivad süüfilise sümptomid olla varjatud, mille tõttu võib diagnoosimine hilineda.

Kõigil sugulisel teel levivate urogenitaalsete infektsioonidega patsientidel tuleb alustada asjakohast antibakteriaalset ravi ja teha järelkontrolli analüüse.

Neerufunktsiooni kahjustus Azitrox’i tuleb kasutada ettevaatusega patsientidel, kellel on kreatiniini kliirens <40 ml/min (vt lõik 4.2). Raske neerukahjustusega patsientidel (GFR <10 ml/min) on täheldatud asitromütsiini süsteemse ekspositsiooni 33%-list suurenemist.

Südame repolarisatsioon ja QT-intervalli pikenemine Südame repolarisatsioon ja QT-intervalli pikenemine on esinenud ravi korral teiste makroliididega, sh asitromütsiiniga, mis annavad märku riskist südame rütmihäire ja torsade de pointes’i tekkeks (vt lõik 4.8). Kuna järgmised situatsioonid võivad viia ventrikulaarsete arütmiate tekkeni (sh torsade de pointes), mille tagajärjel võib tekkida südameseiskus, tuleb kaasuvate proarütmiliste seisunditega patsientidel (eriti naistel ja vanematel inimestel) kasutada asitromütsiini ettevaatusega:

• kaasasündinud või dokumenteeritud QT-intervalli pikenemine
• samaaegne ravi teiste toimeainetega, mis teadaolevalt pikendavad QT-intervalli, nt IA klassi

antiarütmikumid (kinidiin ja prokaiinamiid) ja III klassi antiarütmikumid (dofetiliid, amiodaroon ja sotalool), tsisapriid ja terfenadiin, antipsühhootilised ained, nt pimosiid; antidepressandid, nt tsitalopraam; ja fluorokinoloonid, nt moksifloksatsiin ja levofloksatsiin;

• elektrolüütide tasakaalu häire, eriti hüpokaleemia ja hüpomagneseemia korral
• kliiniliselt oluline bradükardia, südame rütmihäire või raske südamepuudulikkus

Myasthenia gravis Asitromütsiinravi saavatel patsientidel on teatatud myasthenia gravis’e sümptomite süvenemisest ja müasteenilise sündroomi tekkest (vt lõik 4.8).

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Asitromütsiini manustamisel patsientidele, kes saavad teisi ravimeid, mis võivad pikendada QT- intervalli, tuleb rakendada ettevaatust (vt lõik 4.4).

Antatsiidid: Farmakokineetilises uuringus, kus uuriti antatsiidide ja asitromütsiini samaaegse manustamise mõju, ei täheldatud toimet üldisele biosaadavusele, kuigi maksimaalne kontsentratsioon seerumis vähenes ligikaudu 25% võrra. Antatsiide ja asitromütsiini saavad patsiendid ei tohi neid ravimeid korraga võtta. Asitromütsiini tuleks võtta vähemalt 1 tund enne või 2 tundi pärast antatsiidi kasutamist.

Hüdroksüklorokviin: Asitromütsiini tuleb kasutada ettevaatusega patsientidel, kes saavad ravimeid, mis teadaolevalt pikendavad QT-intervalli ja võivad põhjustada südame arütmiat, nt hüdroksüklorokviin.

Tsetirisiin: Asitromütsiini ja 20 mg tsetirisiini samaaegne manustamine tervetele vabatahtlikele tasakaaluseisundis 5-päevase skeemi järgi ei põhjustanud farmakokineetilisi koostoimeid ega QT-intervalli olulisi muutusi.

Didanosiin (Dideoksüinosiin):

Asitromütsiini manustamine annuses 1200 mg ööpäevas samaaegselt 400 mg didanosiiniga kuuele HIV positiivsele isikule, ei paistnud mõjutavat didanosiini tasakaalukontsentratsiooni farmakokineetikat võrreldes platseeboga.

Digoksiin ja kolhitsiin (P-gp substraat): Makroliidantibiootikumide, sh asitromütsiini manustamise tagajärjel koos P-glükoproteiini substraatidega, nt digoksiini ja kolhitsiiniga, on teatatud P-glükoproteiini substraadi seerumisisalduse tõusust. Seetõttu tuleb asitromütsiini ja P-glükoproteiini substraatide, nt digoksiini koosmanustamisel arvestada substraadi kontsentratsiooni tõusu võimalusega seerumis.

Zidovudiin: Asitromütsiini ühekordsed (1000 mg) ja korduvad (1200 mg või 600 mg) annused mõjutasid vähesel määral zidovudiini ja tema glükuroniidmetaboliidi farmakokineetikat plasmas ja eritumist neerude kaudu. Siiski suurendas asitromütsiini manustamine fosforüleeritud zidovudiini, kliiniliselt aktiivse metaboliidi, kontsentratsiooni perifeerse vere mononukleaarsetes rakkudes. Selle nähtuse kliiniline tähtsus on ebaselge, kuid see võib tuua patsientidele kasu.

Asitromütsiinil ei ole olulist koostoimet maksa tsütokroom P450 süsteemiga. Sellel ei ole tõenäoliselt neid farmakokineetilisi ravimi koostoimeid, milliseid on täheldatud erütromütsiini ja teiste makroliididega. Asitromütsiini korral ei esine maksa tsütokroom P450 indutseerimist või inaktiveerimist tsütokroom-metaboliitide kompleksi kaudu.

Ergotamiin: Teoreetilise võimaluse tõttu ergotismi tekkeks ei ole soovitatav kasutada samaaegselt asitromütsiini ja ergotamiini derivaate (vt lõik 4.4).

On läbi viidud farmakokineetilised uuringud asitromütsiini ja järgmiste teadaolevalt olulisel määral tsütokroom P450 poolt vahendatud metabolismi läbivate ravimitega.

Atorvastatiin: Atorvastatiini (10 mg ööpäevas) ja asitromütsiini (500 mg ööpäevas) samaaegne manustamine ei muutnud atorvastatiini kontsentratsiooni plasmas (HMG CoA-reduktaasi inhibeerimise analüüsi alusel). Siiski on turuletuleku järgselt teatatud rabdomüolüüsi juhtudest asitromütsiini koos statiinidega saavatel patsientidel.

Karbamasepiin: Tervetel vabatahtlikel läbi viidud farmakokineetilise koostoime uuringus ei omanud asitromütsiin olulist toimet karbamasepiini või selle aktiivse metaboliidi tasemele plasmas.

Tsimetidiin: Farmakokineetilises uuringus, kus uuriti 2 tundi enne asitromütsiini manustatud tsimetidiini ühekordse annuse toimet asitromütsiini farmakokineetikale, ei täheldatud muutusi asitromütsiini farmakokineetikas. Kumariini tüüpi suukaudsed antikoagulandid: Farmakokineetilises koostoimete uuringus tervetel vabatahtlikel ei muutnud asitromütsiin varfariini ühekordse 15 mg annuse antikoaguleerivat toimet. Turuletulekujärgsel perioodil on saadud teateid antikoaguleeriva toime tugevnemisest pärast asitromütsiini samaaegset manustamist koos kumariini tüüpi suukaudsete antikoagulantidega. Kuigi põhjuslikku seost ei ole tõestatud, tuleks kaaluda protrombiini aja jälgimise sagedust, kui asitromütsiini kasutatakse patsientidel, kes saavad kumariini tüüpi suukaudseid antikoagulante.

Tsüklosporiin: Farmakokineetilises uuringus tervetel vabatahtlikel manustati suukaudselt asitromütsiini 500 mg/ööpäevas 3 päeva jooksul ja seejärel ühekordse suukaudse annusena tsüklosporiini 10 mg/kg, mille tulemusena leiti, et tsüklosporiini C ja AUC0-5 suurenesid oluliselt. Seetõttu tuleb rakendada ettevaatust, enne kui kaaluda nende ravimite samaaegset manustamist. Kui nende ravimite samaaegne manustamine on vajalik, tuleb jälgida tsüklosporiini taset ja vastavalt annust kohandada. Efavirens: 600 mg asitromütsiini ühekordse annuse samaaegne manustamine efavirensiga (400 mg ööpäevas 7 päeva jooksul) ei põhjustanud kliiniliselt olulisi farmakokineetilisi koostoimeid.

Flukonasool: 1200 mg asitromütsiini ühekordse annuse samaaegne manustamine ei muutnud 800 mg flukonasooli ühekordse annuse farmakokineetikat. Samaaegsel manustamisel flukonasooliga ei muutunud asitromütsiini üldekspositsioon ega poolväärtusaeg, siiski täheldati kliiniliselt ebaolulist asitromütsiini C vähenemist (18%). max Indinaviir: 1200 mg asitromütsiini ühekordse annuse samaaegne manustamine ei mõjutanud statistiliselt olulisel määral indinaviiri (manustatuna annuses 800 mg kolm korda ööpäevas 5 päeva jooksul) farmakokineetikat.

Metüülprednisoloon: Farmakokineetilise koostoime uuringus tervetel vabatahtlikel ei olnud asitromütsiinil olulist toimet metüülprednisolooni farmakokineetikale.

Midasolaam: Tervetel vabatahtlikel ei põhjustanud asitromütsiini samaaegne manustamine 500 mg ööpäevas 3 päeva jooksul kliiniliselt olulisi muutusi 15 mg midasolaami ühekordse annuse farmakokineetikas ja farmakodünaamikas.

Nelfinaviir: 1200 mg asitromütsiini samaaegsel manustamisel nelfinaviiriga tasakaaluseisundis (750 mg kolm korda ööpäevas) suurenes asitromütsiini kontsentratsioon. Kliiniliselt olulisi kõrvaltoimeid ei täheldatud ja annuse kohandamine ei ole vajalik.

Rifabutiin: Asitromütsiini ja rifabutiini samaaegne manustamine ei muutnud kummagi ravimi kontsentratsiooni seerumis.

Isikutel, kes said samaaegselt asitromütsiini ja rifabutiini, täheldati neutropeeniat. Kuigi neutropeeniat seostatakse rifabutiini kasutamisega, ei ole põhjuslikku seost asitromütsiini kombinatsiooniga tõestatud (vt lõik 4.8).

Sildenafiil: Tavalistel tervetel meessoost vabatahtlikel ei leitud tõendeid asitromütsiini (500 mg ööpäevas 3 päeva jooksul) toimest sildenafiili või selle peamise tsirkuleeriva metaboliidi AUC-le või C -le. max Terfenadiin: Farmakokineetilistes uuringutes ei ole leitud tõendeid asitromütsiini ja terfenadiini koostoimetest. Harva on teatatud juhtudest, kus sellise koostoime võimalust ei saa täielikult välistada; siiski puudus spetsiifiline tõestus sellise koostoime tekkest.

Teofülliin: Puuduvad tõendid kliiniliselt olulistest farmakokineetilistest koostoimetest asitromütsiini ja teofülliini samaaegsel manustamisel tervetele vabatahtlikele. Triasolaam: 14 tervel vabatahtlikul ei mõjutanud asitromütsiini (500 mg 1. päeval ja 250 mg 2. päeval) ja triasolaami (0,125 mg 2. päeval) samaaegne manustamine oluliselt triasolaami farmakokineetilisi omadusi võrreldes triasolaami ja platseeboga.

Trimetoprim/sulfametoksasool: Trimetoprim/sulfametoksasooli topeltannuse (160 mg/800 mg) manustamisel 7 ööpäeva jooksul koos 1200 mg asitromütsiiniga 7. päeval, ei avaldunud olulist toimet trimetoprimi ega sulfametoksasooli maksimaalsele kontsentratsioonile, üldekspositsioonile ega uriiniga eritumisele. Asitromütsiini kontsentratsioon seerumis oli sarnane teistes uuringutes täheldatuga.

Lapsed Koostoimete uuringud on läbi viidud ainult täiskasvanutel.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus: Puuduvad piisavad andmed asitromütsiini kasutamise kohta raseduse ajal. Loomadega läbi viidud reproduktsioonitoksilisuse uuringus näidati, et asitromütsiin läbib platsentaarbarjääri, kuid teratogeenset toimet ei täheldatud. Asitromütsiini kasutamise ohutust raseduse ajal ei ole kinnitatud.

Seetõttu tohib asitromütsiini raseduse ajal kasutada ainult siis, kui ravist oodatav kasu ületab kaasuvad riskid.

Imetamine: On teatatud, et asitromütsiin eritub inimese rinnapiima, kuid puuduvad adekvaatsed ja kontrollitud kliinilised uuringud imetavate naistega, mis iseloomustaksid asitromütsiini farmakokineetikat rinnapiima eritumisel.

Fertiilsus Rottidel läbi viidud fertiilsusuuringutes täheldati asitromütsiini manustamise järgselt tiinuste arvu langust. Selle leiu olulisus inimesele ei ole teada.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Azitrox mõjutab mõõdukalt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Mõnel asitromütsiini võtval patsiendil on teatatud pearinglusest, unisusest ja krambihoogudest ning mõnel patsiendil esines nägemis- ja/või kuulmishäire. Patsiendi autojuhtimise ja masinatega töötamise võime hindamisel tuleb sellega arvestada (vt lõik 4.8).

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte Ravi ajal kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimed olid muu hulgas kõhulahtisus, peavalu, oksendamine, kõhuvalu, iiveldus ja kõrvalekalded laboratoorsete analüüside väärtustes. Teised olulised kõrvaltoimed on muu hulgas anafülaktilised reaktsioonid; torsades de pointes; arütmiad, sh ventrikulaarne tahhükardia; pseudomembranoosne koliit ja maksapuudulikkus (vt lõik 4.4). Asitromütsiiniga raviga seoses on teatatud rasketest kutaansetest kõrvaltoimetest, sh Stevensi-Johnsoni sündroomist (SJS), toksilisest epidermise nekrolüüsist (TEN), ravimireaktsioonist eosinofiilia ja süsteemsete sümptomitega (DRESS) ja ägedast generaliseerunud eksantematoossest pustuloosist (AGEP) (vt lõik 4.4).

Alljärgnevas tabelis on toodud kokkuvõte asitromütsiini kõrvaltoimetest, mis on ilmnenud kliinilistes uuringutes ja turuletulekujärgse järelvalve käigus. Esinemissagedused on defineeritud järgmiselt: väga sage (1/10); sage (1/100…<1/10); aeg-ajalt (1/1000…<1/100); harv (1/10 000…<1/1000); väga harv (<1/10 000), ei ole teada (lähtuvalt olemasolevatest andmetest ei saa esinemissagedust hinnata). Kõrvaltoimed, mis on kliinilistes uuringutes ja turuletulekujärgse järelvalve käigus arvatavasti või tõenäoliselt asitromütsiini kasutamisega seotud:

Organsüsteemi klass Esinemissagedus Kõrvaltoime Infektsioonid ja Aeg-ajalt Kandidiaas, vaginaalne infektsioon, infestatsioonid pneumoonia, seeninfektsioon, bakteriaalne Vere ja lümfisüsteemi Aeg-ajalt Leukopeenia, neutropeenia, eosinofiilia häired Teadmata Trombotsütopeenia, hemolüütiline aneemia Immuunsüsteemi häired Aeg-ajalt Angioödeem, ülitundlikkus Ainevahetus- ja Aeg-ajalt Anoreksia toitumishäired Psühhiaatrilised häired Aeg-ajalt Närvilisus, unetus, Närvisüsteemi häired Sage Peavalu

Silma kahjustused Aeg-ajalt Nägemishäired Kõrva ja labürindi Aeg-ajalt Kõrvahäired, vertiigo kahjustused Teadmata Kuulmiskahjustus, sh kurtus ja/või tinnitus Südame häired Aeg-ajalt Palpitatsioonid Vaskulaarsed häired Aeg-ajalt Kuumahood Respiratoorsed, rindkere Aeg-ajalt Respiratoorsed häired, düspnoe, ja mediastiinumi häired ninaverejooks Seedetrakti häired Väga sage Kõhulahtisus Maksa ja sapiteede häired Harv Maksafunktsiooni kõrvalekalded, Naha ja nahaaluskoe Aeg-ajalt Nahalööve, kihelus, urtikaaria, dermatiit, kahjustused nahakuivus, hüperhidroos Lihaste, luustiku ja Aeg-ajalt Osteoartriit, müalgia, seljavalu, kaelavalu sidekoe kahjustused Teadmata Artralgia Neerude ja kuseteede Aeg-ajalt Düsuuria, neeruvalu häired Teadmata Äge neerupuudulikkus, interstitsiaalne Reproduktiivse süsteemi Aeg-ajalt Metrorraagia, munandite häired ja rinnanäärme häired Üldised häired ja Aeg-ajalt Valu rinnus, tursed, üldine halb enesetunne, manustamiskoha asteenia, väsimus, näoturse, palavik, reaktsioonid perifeersed tursed Uuringud Aeg-ajalt Aspartaataminotransferaasi aktiivsuse tõus,

*mis on harvadel juhtudel lõppenud surmaga. Kõrvaltoimed, mis arvatavasti või tõenäoliselt on seotud Mycobacterium Avium Complex’i profülaktika ja raviga, põhinevad kliiniliste uuringute ja turuletulekujärgsel kogemusel. Need kõrvaltoimed erinevad ülaltoodud tabelis toodud kõrvaltoimetest kas tüübi või esinemissageduse poolest:

Organsüsteemi klass Esinemissagedus Kõrvaltoime Ainevahetus ja toitumishäired Sage Anoreksia Närvisüsteemi häired Sage Pearinglus peavalu, paresteesia, Silma kahjustused Sage Nägemishäired Kõrva ja labürindi häired Sage Kurtus Südame häired Aeg-ajalt Palpitatsioonid Seedtrakti häired Väga sage Diarröa, kõhuvalu, iiveldus, Maksa ja sapiteede häired Aeg-ajalt Hepatiit Naha ja nahaaluskoe Sage Nahalööve, kihelus kahjustused Aeg-ajalt Stevensi-Johnsoni sündroom Lihaste, luustiku ja sidekoe Sage Artralgia kahjustused Üldised häired ja Sage Väsimus manustamiskoha reaktsioonid Aeg-ajalt Jõuetus, üldine halb enesetunne

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

Soovitatust suuremate annuste kasutamisel tekkinud kõrvaltoimed sarnanesid tavaliste annuste kasutamisel tekkinud kõrvaltoimetega. Tüüpilised makroliidantibiootikumide üleannustamise sümptomid on pöörduv kuulmiskadu, tugev iiveldus, oksendamine ja kõhulahtisus. Üleannustamise korral on vajadusel näidustatud meditsiinilise söe manustamine ja üldine sümptomaatiline ravi, aga ka elulisi funktsioone toetavad meetmed.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: makroliidid, ATC-kood: J01FA10.

Toimemehhanism Asitromütsiin on makroliidantibiootikum ning kuulub asaliidide rühma. Molekul on saadud lämmastiku aatomi lisamise teel erütromütsiin A laktooni ringi. Asitromütsiini keemiline nimetus on 9-deoksü-9a-asa-9a-metüül-9a-homoerütromütsiin A. Molekulmass on 749,0.

Asitromütsiini toimemehhanism seisneb seondumises ribosoomi 50S-alaühikuga ja peptiidide translokatsiooni ärahoidmises, mille kaudu ta pärsib bakterite valgusünteesi.

Resistentsuse mehhanism: Resistentsus asitromütsiini suhtes võib olla loomulik või omandatud. Bakteritel esineb kolm peamist resistentsuse mehhanismi: sihtmärgi muutumine, antibiootikumi transpordi muutumine ja antibiootikumi modifitseerimine. Streptococcus pneumoniae, A-grupi beeta-hemolüütilisel streptokokil, Enterococcus faecalis’el ja Staphylococcus aureus’el, sh metitsilliin-resistentsel S. aureus’el (MRSA) esineb täielik ristuv resistentsus erütromütsiini, asitromütsiini, teiste makroliidide ja linkoosamiidide suhtes.

Tundlikkustestide tõlgendamise kriteeriumid European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) on asitromütsiini jaoks kehtestanud tundlikkuse testimise MIK (minimaalne inhibeeriv kontsentratsioon) tõlgendamise kriteeriumid ja need on loetletud siin: https://www.ema.europa.eu/documents/other/minimum- inhibitoryconcentration-mic-breakpoints_en.xlsx

Omandatud resistentsuse levik Teatud liikide omandatud resistentsuse levimus võib geograafiliselt ja ajaliselt varieeruda, seetõttu on soovitav informatsioon kohaliku resistentsuse kohta, eeskätt raskete infektsioonide ravimisel. Kui kohaliku resistentsuse esinemine muudab küsitavaks kasutatava ravimi efektiivsuse vähemalt mõnda tüüpi infektsioonide puhul, tuleb vajadusel paluda ekspertarvamust.

Asitromütsiini omandatud resistentsuse levik:

Sageli tundlikud liigid Aeroobsed gram-positiivsed mikroorganismid Mycobacterium avium’i kompleks° Streptococcus pyogenes Aeroobsed gram-negatiivsed mikroorganismid Haemophilus ducreyi Haemophilus influenzae Legionella pneumophila° Moraxella catarrhalis Anaeroobsed mikroorganismid Peptostreptococcus spp. Porphyromonas gingivalis Tannerella forsythia Treponema denticola Muud mikroorganismid Aggregatibacter actinomycetemcomitans (varasem nimetus Actinobacillus actinomycetemcomitans) Borrelia burgdorferi Chlamydia trachomatis° Chlamydophila pneumoniae° Chlamydophila psittaci Mycoplasma pneumoniae° Prevotella intermedia

Liigid, mille puhul võib esineda probleem omandatud resistentsusega Aeroobsed gram-positiivsed mikroorganismid Staphylococcus aureus+ Staphylococcus epidermidis Staphylococcus haemolyticus Staphylococcus hominis Streptococcus agalactiae Streptococcus pneumoniae++

Viridans-streptokokid Aeroobsed gram-negatiivsed mikroorganismid Neisseria gonorrhoeae Anaeroobsed mikroorganismid Fusobacterium spp. Prevotella spp. Loomuomaselt resistentsed organismid Aeroobsed gram-negatiivsed mikroorganismid Escherichia coli Klebsiella spp. Pseudomonas aeruginosa Anaeroobsed mikroorganismid Bacteroides spp. ° Tabeli koostamise ajal uuendatud andmed puudusid. Kirjanduses, standardses teaduskirjanduses ja ravijuhistes avaldatud esmaste andmete kohaselt eeldatakse tundlikkust. + Vähemalt ühes piirkonnas täheldati metitsilliini suhtes resistentse Staphylococcus aureus’e korral resistentsuse üle 50%-list esinemissagedust. ++ Streptococcus pneumoniae penitsilliini suhtes tundlikud tüved on suurema tõenäosusega asitromütsiini suhtes tundlikud kui Streptococcus pneumoniae penitsilliini suhtes resistentsed tüved. Pärast lastel läbi viidud uuringute hindamist ei soovitata asitromütsiini kasutada malaaria raviks, ei monoravina ega kombineerituna klorokviini või artemisiinil põhinevate ravimitega, sest mittehalvemust tüsistusteta malaaria raviks soovitatud malaarivastaste ainete suhtes ei ole tõestatud.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine. Asitromütsiini tippkontsentratsioon seerumis (C ) oli pärast tervetele vabatahtlikele 500 mg suukaudse suspensiooni (40 mg/ml), 1000 mg suukaudse suspensiooni pulbri, 500 mg (2 x 250 mg) tablettide ja 1000 mg (4 x 250 mg) kapslite manustamist tühja kõhuga vastavalt 0,29; 0,75; 0,34 ja 1,07 mg/l. Pärast asitromütsiini suukaudset manustamist on plasmas tippkontsentratsiooni saavutamiseks kuluv aeg (T ) vahemikus 2...3 tundi. Tervetel vabatahtlikel oli keskmine absoluutne biosaadavus pärast 500 mg suukaudse suspensiooni ja 1000 mg suukaudse suspensiooni pulbri (kotikeses) manustamist tühja kõhuga vastavalt 37% ja 44%. Toidu mõju asitromütsiini suhtelisele suukaudsele biosaadavusele oleneb ravimvormist. Pärast asitromütsiini 500 mg suukaudse suspensiooni (40 mg/ml), 1000 mg suukaudse suspensiooni pulbri ja 500 mg tablettide (2 x 250 mg) suukaudset manustamist olid ekspositsioonid suure rasvasisaldusega eine järel ja tühja kõhuga manustamise korral sarnased. Pärast asitromütsiini 500 mg üksikannuse (2 x 250 mg kapslitena) manustamist suure rasvasisaldusega eine järel olid C -i ja AUC keskmised suhted vastavalt 52% ja 43% väiksemad kui tühja kõhu korral. Tabelis on esitatud farmakokineetika keskmised (standardhälve) parameetrid tervetel täiskasvanud vabatahtlikel pärast tablettide ja kapslite manustamist standardsete raviskeemide järgi. Asitromütsiini C ja C manustamise viimasel päeval 3-päevase ja 5-päevase raviskeemi korral 0-24 max Raviskeem, AUC (µg•h/ml) C (µg/ml) ravimvorm 3-päevane raviskeem 1,88 (0,96) 0,42 (0,21) (500 mg ööpäevas), tablett 5-päevane raviskeem 0,80 (0,42) 0,18 (0,10) (500 mg 1. päeval, 250 mg 2. kuni

5. päeval), tablett

5-päevane raviskeem 2,1 (0,6) 0,24 (0,08) (500 mg 1. päeval,

250 mg 2. kuni

5. päeval), kapsel

Jaotumine. Asitromütsiin jaotub plasmast ulatuslikult ja kiiresti ekstravasaalselt, sh kudedesse, nt kurgumandlitesse, kopsudesse ja günekoloogilistesse kudedesse, samuti ka rakusiseselt, eriti polümorfonukleaarsetesse leukotsüütidesse, makrofaagidesse ja monotsüütidesse. Farmakokineetika uuringutes on näidatud, et asitromütsiini kontsentratsioon on teatud kudedes märgatavalt suurem (kuni 50 korda suurem kui plasmas täheldatud maksimaalne kontsentratsioon). See näitab ulatuslikku seondumist nende kudedega, jaotusruumala on tasakaalukontsentratsiooni tingimustes vahemikus 23...31 l/kg. Rakusisesest osast rakuvälisesse ossa ja seejärel plasmasse ümberjaotumise faasi tulemusel võib asitromütsiini väike kontsentratsioon püsida organismis pärast ravi lõpetamist pikka aega. Asitromütsiini seonduvus plasmavalkudega on väike, peamiselt seondub see happelise alfa-1-glükoproteiiniga ja antibiootikumi kontsentratsiooni suurenedes see väheneb: 0,05; 0,1 ja 1 mg/l puhul on seonduvus plasmavalkudega vastavalt 50%, 23% ja 7%.

Biotransformatsioon. Asitromütsiin metaboliseerub minimaalsel määral maksas. Biotransformatsiooni peamine tee on desosamiinsuhkru N-demetüülimine. Teised teed on muu hulgas O-demetüülimine, kladinoosi hüdrolüüs (kladinoossuhkru dekonjugeerimine) ja desosamiinsuhkru ja makroliidi ringi hüdroksüülimine.

Puuduvad tõendid tsütokroom P450 CYP3A4 kliiniliselt olulise indutseerimise või inhibeerimise kohta maksas tsütokroomi-metaboliitide kompleksi moodustumise teel. Samuti ei ole selle tee puhul tuvastatud asitromütsiini autoindutseeritud metabolismi.

Eritumine. Asitromütsiin eritub (aktiivselt) peamiselt sapiga, enamasti muutumatul kujul ravimina, kuid ka metaboliitidena, millel puudub antibakteriaalne toime. Eritumine uriiniga on vähemoluline tee

• uriiniga eritub alla 6% suukaudselt manustatud annusest ja ligikaudu 20% süsteemsesse vereringesse

jõudnud ravimist. Muutumatul kujul ühend moodustab üle 50% roojaga ja 12% uriiniga erituvast asitromütsiinist.

Pärast asitromütsiini 500 mg üksikannuse manustamist oli hinnanguline kliirens plasmast 630 ml/min ja lõplik poolväärtusaeg ligikaudu 68 h. Kliirens neerude kaudu on üldiselt vahemikus 100...189 ml/min, mis on oluliselt aeglasem kui kliirens plasmast, nagu võib eeldada renaalse eritumistee suhteliselt väikest osatähtsust arvestades.

Lineaarsus/mittelineaarsus Pärast toimeainet kiiresti vabastava ravimvormi suukaudset manustamist olid AUC ja C annusevahemikus 250...1000 mg annusega proportsionaalsed. Patsientide erirühmad Neerukahjustus Asitromütsiini farmakokineetikat uuriti pärast 1,0 g üksikannuse (4 x 250 mg kapslit) suukaudset manustamist 43 täiskasvanule (vanuses 21...85 aastat), kellel oli GFR > 80 ml/min (n = 12), GFR vahemikus 10...80 ml/min (n = 12) ja GFR < 10 ml/min (n = 19).

Uuritavatel, kellel oli GFR vahemikus 10...80 ml/min, see asitromütsiini farmakokineetikat ei mõjutanud (keskmine C ja AUC suurenesid vastavalt 5,1% ja 4,2% võrreldes uuritavatega, kellel oli GFR > 80 ml/min). Uuritavatel, kellel oli GFR < 10 ml/min, suurenesid keskmine C ja AUC vastavalt 61% ja 35% võrreldes uuritavatega, kellel oli GFR > 80 ml/min. 0-120 Andmed dialüüsi saavate patsientide kohta puuduvad, kuid asitromütsiini eritumismehhanismi tõttu dialüüs tõenäoliselt ei eemalda toimeainet olulisel määral. Maksakahjustus

Asitromütsiini farmakokineetikat uuriti pärast 500 mg üksikannuse (2 x 250 mg kapslit) suukaudset manustamist 22 täiskasvanule, kellel oli normaalne maksafunktsioon (n = 6), Childi-Pugh’ A-klassi maksakahjustus (n = 10) ja Childi-Pugh’ B-klassi maksakahjustus (n = 6). Uuritavatel, kellel oli Childi-Pugh’ A- ja B-klassi maksakahjustus, oli asitromütsiini AUC vastavalt 3% ja 19% väiksem ja C vastavalt 34% ja 72% suurem kui normaalse maksafunktsiooniga uuritavatel. max Eakad Eakatel (> 65 aastat) vabatahtlikel, kellele manustati tühja kõhuga 500 mg (2 x 250 mg kapslit) asitromütsiini 1. päeval ja seejärel 250 mg 2. kuni 5. päeval, oli AUC 1. ja 5. päeval vastavalt 3,0 ja 2,7 μg•h/ml. 5. päeval täheldati 29% suuremaid AUC , 8% suuremaid C -i ja 37,5% suuremaid T -i väärtusi kui noorematel (< 40 aastat) vabatahtlikel. Kuna neid erinevusi ei peeta kliiniliselt max olulisteks, ei ole normaalse neeru- ja maksafunktsiooniga eakatel vaja annust kohandada. Lapsed Asitromütsiini suukaudse suspensiooni farmakokineetikat on kirjeldatud 14-l farüngiidiga lapsel vanuses 6...15 aastat ja 7-l keskkõrvapõletikuga lapsel vanuses 1...5 aastat. Nendes kahes kliinilises uuringus manustati asitromütsiini suukaudse suspensiooni annus 10 mg/kg 1. päeval ja seejärel 5 mg/kg 2. kuni 5. päeval. Pärast 5-päevast ravi olid AUC keskmised väärtused vastavalt 3,1 µg•h/ml ja 1,8 μg•h/ml. C -i keskmine väärtus ja T -i vastav keskmine väärtus olid lastel vanuses 6...15 aastat vastavalt 0,38 µg/ml ning 2,4 tundi ja lastel vanuses 1...5 aastat 0,22 μg/ml ja 1,9 tundi. C -i ja AUC keskmised väärtused on lastel vanuses 6...15 aastat 1,7 korda suuremad kui max 0-24 lastel vanuses 1...4 aastat. Asitromütsiini suukaudse suspensiooni 10 mg/kg ööpäevase annuse 3 päevase kuuri farmakokineetikat hinnati ka 16-l bakteriaalse infektsiooniga lapsel vanuses 6 kuud...10 aastat. AUC keskmine väärtus oli 7 lapsel vanuses 2...4 aastat 2,90 μg•h/ml, samas kui 8 lapsel vanuses 5...10 aastat oli see väärtus 2,08 μg•h/ml. Ühel lapsel vanuserühmas 6 kuud...2 aastat registreeriti AUC väike väärtus 0,74 μg•h/ml. Asitromütsiini üksikannuse farmakokineetikat ei ole uuritud 30 mg/kg annuse saanud lastel.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Loomkatsetes, kus annused ületasid kuni 40 korda kliinilist raviannust, põhjustas asitromütsiin pöörduvat fosfolipidoosi, kuid reeglina ei täheldatud seoses sellega tõelisi toksikoloogilisi tagajärgi. Ei leitud, et asitromütsiin põhjustaks patsientidel toksilisi reaktsioone, kui seda manustatakse vastavalt soovitustele. Reproduktsioonitoksilisus: Loomkatsetes ravimi embrüotoksilise toime määramiseks ei täheldatud hiirtel ja rottidel teratogeenset toimet. Rottidel viisid asitromütsiini annused 100 ja 200 mg kehamassi kg kohta ööpäevas loote luustumise ja emaslooma kehamassi juurdekasvu kerge peetuseni. Rottidel täheldati peri- ja postnataalsetes uuringutes kerget arengupeetust pärast ravi 50 mg/kg/ööpäevas ja eelnimetatud annustega. Kartsinogeenne potentsiaal: Kartsinogeensuse hindamiseks ei ole läbi viidud pikaajalisi loomkatseid, kuna see ravim on näidustatud ainult lühiajaliseks raviks ja puuduvad kantserogeensele toimele viitavad nähud. Mutageenne potentsiaal: In vivo ja in vitro katsemudelites ei leidnud tõestust võimalus geneetiliste ja kromosoomimutatsioonide tekkeks.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Tableti sisu: tärklis, eelželatiniseeritud, naatriumkroskarmelloos, kaltsiumvesinikfosfaat, veevaba, magneesiumstearaat, naatriumlaurüülsulfaat.

Tableti kate: hüpromelloos 2910/5, titaandioksiid, makrogool 6000, talk, simetikooniemulsioon SE 4, polüsorbaat 80.

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat.

6.4 Säilitamistingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Läbipaistev, värvitu PVC/Al blister, karp. 3 õhukese polümeerikattega tabletti pakendis.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Zentiva k.s. U kabelovny 130, Dolní Měcholupy, 102 37 Praha 10, Tšehhi

8. MÜÜGILOA NUMBER

418103

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 8.08.2003 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 28.06.2013

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Veebruar 2026