Anastrozole-teva 1mg - õhukese polümeerikattega tablett (1mg) - Ravimi omaduste kokkuvõte

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Anastrozole-Teva 1 mg, õhukese polümeerikattega tabletid

KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Iga õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 1 mg anastrosooli.

INN. Anastrozolum

Teadaolevat toimet omav abiaine:

Iga tablett sisaldab 87 mg laktoosmonohüdraati (vt lõik 4.4).

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett.

Valge kuni valkjas ümmarguse kujuga õhukese polümeerikattega tablett. Tableti ühel küljel on märgistus “93”. Tableti teisel küljel on märgistus “A10”.

KLIINILISED ANDMED

Näidustused

Kaugelearenenud östrogeenretseptor-positiivse rinnanäärmevähi ravi postmenopausis naistel.

Varajase östrogeenretseptor-positiivse invasiivse rinnanäärmevähi adjuvantravi postmenopausis naistel.

Varajase östrogeenretseptor-positiivse rinnanäärmevähi adjuvantravi postmenopausis naistel, kes on 2 kuni 3 aastat saanud adjuvantravi tamoksifeeniga.

Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Täiskasavanutel, sh eakad on anastrosooli soovitatav annus üks 1 mg tablett üks kord ööpäevas.

Varajase invasiivse östrogeenretseptor-positiivse rinnanäärmevähiga postmenopausis naistel on adjuvantse endokriinravi soovitatav kestus 5 aastat.

Patsientide erirühmad

Lapsed

Lastel ja noorukitel ei ole anastrosooli soovitatav kasutada ohutuse ja efektiivsuse andmete puudumise tõttu (vt lõigud 4.4 ja 5.1).

Neerukahjustus

Kerge või mõõduka neerukahjustusega patsientidel ei ole soovitatav annust muuta. Raske neerukahjustusega patsientidele tuleb anastrosooli manustada ettevaatusega (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Maksakahjustus

Kerge maksakahjustusega patsientidel ei ole soovitatav annust muuta. Mõõduka kuni raske maksakahjustusega patsientidel on soovitav ettevaatus (vt lõik 4.4).

Manustamisviis

Anastrosooli õhukese polümeerikattega tablette võetakse suu kaudu.

Vastunäidustused

Anastrosool on vastunäidustatud:

Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

• rasedatele või last rinnaga toitvatele naistele.
• patsientidele, kellel on teadaolev ülitundlikkus anastrosooli või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiaine suhtes.

Üldine

Anastrosooli ei tohi kasutada menopausieelses eas naistel. Iga patsiendi puhul, kelle menopausaalne staatus on kahtlane, tuleb menopausi olemasolu kinnitada biokeemiliste analüüside abil (luteiniseeriva hormooni (LH), folliikuleid stimuleeriva hormooni (FSH) ja/või östradiooli tasemed). Puuduvad andmed, mis toetaksid anastrosooli kasutamist koos LHRH analoogidega.

Tuleb vältida tamoksifeeni või östrogeeni sisaldavate ravimite kasutamist koos anastrosooliga, sest see võib vähendada viimase farmakoloogilist toimet (vt lõigud 4.5 ja 5.1).

Toime luu mineraalsele tihedusele

Kuna anastrosool langetab ringleva östrogeeni taset, võib see põhjustada ka luu mineraalse tiheduse langust koos sellest tuleneva luumurru riski võimaliku suurenemisega (vt lõik 4.8).

Osteoporoosiga või osteoporoosi riskiga naistel tuleb rutiinselt hinnata luu mineraalset tihedust ravi alustamisel ja seejärel regulaarsete ajavahemike tagant. Vastavalt vajadusele tuleb alustada osteoporoosi ravi või profülaktikat ning jälgida patsienti hoolikalt. Tuleb kaaluda spetsiifiliste ravimite, nt bisfosfonaatide kasutamist, mis võib peatada anastrosooli poolt põhjustatud luu mineraalse tiheduse edasise vähenemise postmenopausis naistel (vt lõik 4.8).

Maksakahjustus

Anastrosooli toimet mõõduka või raske maksakahjustusega rinnanäärmevähiga patsientidele ei ole uuritud. Maksakahjustusega isikutel võib anastrosooli ekspositsioon suureneda (vt lõik 5.2); anastrosooli manustamisel mõõduka ja raske maksakahjustusega patsientidele tuleb rakendada ettevaatust (vt lõik 4.2). Iga üksikpatsiendi puhul peab ravi aluseks olema individuaalse kasu/riski suhte hinnang.

Neerukahjustus

Anastrosooli toimet raske neerukahjustusega rinnanäärmevähiga patsientidele ei ole uuritud. Raske neerukahjustusega (GFR < 30 ml/min, vt lõik 5.2) patsientidel anastrosooli ekspositsioon ei suurene; raske neerukahjustusega patsientidele tuleb anastrosooli manustada ettevaatusega (vt lõik 4.2).

Lapsed

Anastrosooli ei soovitata kasutada lastel ja noorukitel ohutuse ja efektiivsuse andmete puudumise tõttu (vt lõik 5.1).

Anastrosooli ei tohi kasutada lisaks kasvuhormoonravile kasvuhormooni puudulikkusega poistel. Olulise tähtsusega kliinilises uuringus ei leidnud tõestust efektiivsus ega ohutus (vt lõik 5.1). Kuna anastrosool langetab östradiooli taset, ei tohi seda kasutada lisaks kasvuhormoonravile

kasvuhormooni puudulikkusega tüdrukutel. Laste ja noorukite kohta puuduvad pikaajalised ohutusalased andmed.

Ülitundlikkus laktoosi suhtes

Ravim sisaldab laktoosi. Harvaesineva päriliku galaktoositalumatuse, laktaasi puudulikkuse või glükoos-galaktoosi malabsorptsiooniga patsiendid ei tohi seda ravimit võtta.

Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Anastrosool inhibeerib in vitro CYP isoensüüme 1A2, 2C8/9 ja 3A4. Kliinilistes uuringutes antipüriini ja varfariiniga ilmnes, et anastrosool annuses 1 mg ei inhibeeri oluliselt antipüriini ja R- ning S-varfariini metabolismi, mis näitab, et anastrosooli manustamine koos teiste ravimitega tõenäoliselt ei põhjusta kliiniliselt olulisi CYP ensüümide vahendusel tekkivaid ravimite koostoimeid.

Anastrosooli metabolismi vahendavaid ensüüme ei ole identifitseeritud. Tsimetidiin, mis on CYP ensüümide nõrk mittespetsiifiline inhibiitor, ei mõjutanud anastrosooli kontsentratsiooni plasmas. Tugevate CYP inhibiitorite toime on teadmata.

Kliiniliste uuringute ohutuse andmebaasi alusel ei leitud tõendeid kliiniliselt oluliste koostoimete kohta patsientidel, kes said ravi anastrosooliga ja teiste tavaliselt välja kirjutatud ravimitega. Kliiniliselt olulisi koostoimeid bisfosfonaatidega ei täheldatud (vt lõik 5.1).

Tuleb vältida tamoksifeeni või östrogeenravi kasutamist koos anastrosooliga, sest see võib vähendada viimase farmakoloogilist toimet (vt lõigud 4.4 ja 5.1).

Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Puuduvad andmed anastrosooli kasutamise kohta rasedatel naistel. Loomkatsed on näidanud reproduktsioonitoksilisust (vt lõik 5.3). Anastrosool on raseduse ajal vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

Imetamine

Puuduvad andmed anastrosooli kasutamise kohta last rinnaga toitvatel naistel. Anastrosool on imetamise ajal vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

Fertiilsus

Anastrosooli toimet inimese viljakusele ei ole uuritud. Loomkatsed on näidanud reproduktsioonitoksilisust (vt lõik 5.3).

Toime reaktsioonikiirusele

Anastrosoolil ei ole või on ebaoluline toime autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele. Anastrosooli kasutamisel on siiski täheldatud jõuetust ja unisust ning selliste nähtude püsides tuleb autojuhtimisel või masinate käsitsemisel rakendada ettevaatust.

Kõrvaltoimed

Järgnevas tabelis on esitatud kliinilistest uuringutest, turuletulekujärgsetest uuringutest või spontaansetest teadetest selgunud kõrvaltoimed. Kui ei ole teisiti määratletud, on esinemissageduse kategooriate arvestamise aluseks kõrvaltoimete hulk, mis saadi III faasi laiaulatuslikust uuringust (uuring „Arimideks, tamoksifeen, monoteraapia või kombineeritud ravi“ [ATAC, Arimidex, Tamoxifen, Alone or in Combination] uuring), mis viidi läbi 9366-l postmenopausis opereeritava rinnanäärmevähiga naisel, kes said adjuvantravi viie aasta jooksul.

Kõrvaltoimed on alljärgnevalt klassifitseeritud vastavalt esinemissagedusele ja organsüsteemi klassile (OSK). Esinemissageduste rühmad on defineeritud järgmise kokkuleppe alusel: väga sage (≥ 1/10),

sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000) ja väga harv (< 1/10 000). Kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimeteks olid peavalu, kuumahood, iiveldus, nahalööve, liigesevalu, liigesejäikus, artriit ja asteenia.

Tabel 1. Kõrvaltoimed vastavalt orgasüsteemi klassile ja esinemissagedusele

Kõrvaltoimed vastavalt OSK ja esinemissagedusele

• *Kliinilistes uuringutes osalenud patsientide hulgas teatati karpaalkanali sündroomi juhtudest sagedamini anastrosoolravi saanutel võrreldes tamoksifeeni saanud patsientidega. Enamikul juhtudel esines see kõrvaltoime siiski patsientidel, kellel esinesid selle seisundi tekkeks kindlad riskitegurid.
• **Kuna ATAC uuringus kutaanset vaskuliiti ja HenochiSchönleini purpurit ei täheldatud, võib nende nähtude esinemissagedust halvima hinnatava väärtuse alusel hinnata teminiga „harv“ (≥ 0,01% ja < 0,1%).
• ***Vaginaalset verejooksu on esinenud aegajalt, peamiselt kaugelearenenud rinnanäärmevähiga patsientidel esimestel nädalatel pärast hormoonravilt üleminekut anastrosoolile. Kui verejooks jätkub, tuleks kaaluda täiendavate uuringute läbiviimist.

Järgnevas tabelis on esitatud eelnevalt määratletud kõrvaltoimete esinemissagedused ATAC uuringus pärast keskmiselt 68-kuulist jälgimisperioodi sõltumata tekkepõhjustest, mis registreeriti patsientidel uuringuravimi võtmise ajal ja kuni 14 päeva jooksul pärast ravi katkestamist.

Tabel 2. ATAC uuringu eelnevalt määratletud kõrvaltoimed

Anastrosooli ja tamoksifeeni rühmas olid luumurdude esinemissagedused keskmiselt 68 kuud kestnud jälgimisperioodi möödudes vastavalt 22 ja 15 luumurdu 1000 patsiendiaasta kohta. Anastrosooli rühmas täheldatud luumurdude esinemissagedus sarnaneb vanusega kohandatult postmenopausis patsientide populatsioonidele.

Osteoporoosi esinemissagedus oli anastrosooli saanud patsientidel 10,5% ja tamoksifeeni saanutel 7,3%.

Ei ole selge, kas ATAC uuringus täheldatud luumurdude ja osteoporoosi esinemissagedused anastrosooli saanud patsientide hulgas väljendavad tamoksifeeni kaitsvat toimet, anastrosooli spetsiifilist toimet või mõlemat.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest www.ravimiamet.ee kaudu.

Üleannustamine

Anastrosooli juhusliku üleannustamise kohta on vähe kliinilisi kogemusi. Loomkatsetes oli anastrosooli äge toksilisus madal. Kliinilistes uuringutes on kasutatud erinevaid anastrosooli annuseid, tervetele meessoost vabatahtlikele on manustatud ühekordse annusena kuni 60 mg anastrosooli ja kaugelearenenud rinnavähiga postmenopausis naistele on manustatud kuni 10 mg anastrosooli ööpäevas; nimetatud annused olid hästi talutavad. Anastrosooli ühekordset annust, mis

viib eluohtlike sümptomiteni, ei ole määratletud. Üleannustamise puhul puudub spetsiifiline antidoot ja ravi peab olema sümptomaatiline.

Üleannustamist ravides tuleb arvestada võimalusega, et korraga võib olla võetud mitmeid ravimeid. Kui patsient on teadvusel, võib esile kutsuda oksendamise. Dialüüsist võib abi olla, sest anastrosool ei seondu tugevasti valkudega. Näidustatud on üldtoetav ravi, sealhulgas elutähtsate näitajate ja patsiendi hoolikas jälgimine.

FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: ensüümide inhibiitorid

ATC-kood: L02BG03

Toimemehhanism ja farmakodünaamilised toimed

Anastrosool on tugevatoimeline ja kõrge selektiivsusega mittesteroidne aromataasi inhibiitor. Postmenopausis naistel toimub östrogeeni süntees peamiselt perifeersetes kudedes androstenediooni muutmisel aromataasi ensüümkompleksi abil östrooniks. Järgnevalt muudetakse östroon östradiooliks. Verega ringleva östradiooli kontsentratsiooni langetamine veres on andnud häid tulemusi rinnavähiga patsientide ravis. Kõrge tundlikkusega analüüsimeetodi abil määratuna pärsib anastrosooli ööpäevane annus 1 mg postmenopausis naistel östradiooli tootmist koguni 80% võrra.

Anastrosoolil puudub progestogeenne, androgeenne või östrogeenne aktiivsus.

Anastrosooli ööpäevased annused kuni 10 mg ei oma mingit toimet kortisooli ega aldosterooni sekretsioonile, mõõdetuna enne või pärast standardset adrenokortikotroopse hormooni (AKTH) stimulatsioonitesti. Seetõttu ei ole kortikoidide lisamine vajalik.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Kaugelearenenud rinnanäärmevähk

Kaugelearenenud rinnanäärmevähiga postmenopausis naiste esmavaliku ravi

Kaks topeltpimedat kontrollitud kliinilist uuringut, mille ülesehitus oli sarnane (uuring 1033IL/0030 ja uuring 1033IL/0027), viidi läbi anastrosooli ja tamoksifeeni efektiivsuse võrdlemiseks esmavaliku ravimina kasutamisel östrogeenretseptor-positiivse või östrogeenretseptor-teadmata lokaliseerunud või metastaatilise rinnanäärmevähi ravis postmenopausis naistel. Kokku 1021 patsienti said juhuvaliku alusel kas 1 mg anastrosooli üks kord ööpäevas või 20 mg tamoksifeeni üks kord ööpäevas. Mõlema uuringu esmasteks tulemusnäitajateks olid aeg tuumori progresseerumiseni, kasvaja objektiivse ravivastuse määr ja ohutus.

Esmaste tulemusnäitajate osas ilmnes uuringus 1033IL/0030, et anastrosoolil oli tamoksifeeni ees statistiliselt oluline eelis, mis puudutab aega tuumori progresseerumiseni (riskimäär (HR) 1,42, usaldusintervall (CI) 95% (1,11, 1,82)); keskmine aeg progresseerumiseni 11,1 kuud anastrosooli ja 5,6 kuud tamoksifeeni kasutamisel, p = 0,006; kasvaja objektiivse ravivastuse määr oli ühesugune nii anastrosooli kui tamoksifeeni puhul. Uuringust 1033IL/0027 ilmnes, et kasvaja objektiivse ravivastuse määr ja aeg kasvaja progresseerumiseni olid anastrosoolil ja tamoksifeenil sarnased. Teiseste tulemusnäitajate tulemused toetasid esmaste efektiivsuse tulemusnäitajate tulemusi. Mõlema uuringu kõigis ravirühmades esines ravi jooksul liiga vähe surmajuhte, et teha järeldusi üldise elulemuse erinevuste suhtes.

Kaugelearenenud rinnanäärmevähiga postmenopausis naiste teisese valiku ravi

Kahes kliinilises uuringus (uuring 0004 ja uuring 0005) uuriti anastrosooli kasutamist kaugelearenenud rinnanäärmevähiga postmenopausis naistel, kelle haigus oli progresseerunud pärast

kas varajase või kaugelearenenud rinnanäärmevähi ravi tamoksifeeniga. Kokku 764 patsienti said juhuvaliku alusel kas 1 mg või 10 mg anastrosooli üks kord ööpäevas või 40 mg megestroolatsetaati neli korda ööpäevas. Esmasteks efektiivsusmuutujateks olid aeg progresseerumiseni ja objektiivse ravivastuse määr. Samuti arvutati välja pikaajalise (üle 24 nädala) stabiilse haiguse määr, progresseerumise määr ja elulemus. Kummaski uuringus ei esinenud mistahes efektiivsusnäitajate osas olulisi erinevusi ravirühmade vahel .

Varajase invasiivse rinnanäärmevähi adjuvantravi östrogeenretseptor-positiivsetel patsientidel

Suur III faasi kliiniline uuring, mis viidi läbi 9366 postmenopausaalses eas operaabelse rinnavähiga naisel, keda raviti 5 aasta jooksul (vt allpool) näitas, et anastrosool omab statistiliselt olulisi eeliseid haigusvaba elulemuse osas võrreldes tamoksifeeniga. Tamoksifeeniga võrreldes täheldati anastrosooli suuremaid eeliseid haigusvaba elulemuse osas östrogeenretseptor-positiivse kasvajaga patsientidel.

Tabel 3. ATAC uuringu tulemusnäitajate kokkuvõte: 5-aastase ravi läbinute analüüs

a.Haigusvaba elulemus hõlmab kõiki retsidiveerumise juhtusid ja see on määratletud kui esmane regionaalne retsidiveerumine, esmane vastaspoolne rinnanäärmevähk, kaugmetastaas või surm (mis tahes põhjustel).

b.Kaugmetastaasivaba elulemus on määratletud kui esmane kaugmetastaasi teke või surm (mis tahes põhjustel).

c.Aeg retsidiveerumiseni on määratletud kui esmase lokaalse kasvaja teke, vastaspoolse rinnanäärmevähi esmane teke, kaugmetastaasi teke või surm rinnanäärmevähi tagajärjel.

d.Aeg kaugmetastaasi tekkeni on määratletud kui esmase kaugmetastaasi teke või surm rinnanäärmevähi tagajärjel.

e.Surnud patsientide arv (%).

Anastrosooli ja tamoksifeeni kombinatsiooni puhul ei ilmnenud mingit paremat efektiivsust võrreldes tamoksifeeniga nii kõigil patsientidel kui ka östrogeenretseptor-positiivses populatsioonis. See ravirühm katkestas uuringu.

Mediaalselt 10-aastase ajakohastatud jälgimisperioodi pikaajalisel võrdlemisel ilmnes, et anastrosooli ja tamoksifeeni ravitoimete tulemused olid kooskõlas varasemate analüüsidega.

Varajase invasiivse östrogeenretseptor-positiivse rinnanäärmevähi adjuvantravi patsientidel, kes saavad adjuvantravi tamoksifeeniga

III faasi uuringus (Austrian Breast and Colorectal Cancer Study Group, Austria rinnanäärme- ja kolorektaalvähi uuringurühm [ABCSG] 8), milles osales 2579 östrogeenretseptor-positiivse varajases staadiumis rinnanäärmevähiga postmenopausis naist, keda oli opereeritud ja kes võisid olla saanud kiiritusravi ning kes ei olnud saanud kemoteraapiat (vt allpool), oli pärast keskmiselt 24 kuud kestnud jälgimisperioodi haigusvaba elulemus statistiliselt parem juhul, kui pärast kaheaastast adjuvantravi tamoksifeeniga jätkati ravi anastrosooliga ega jätkatud tamoksifeeni kasutamist.

Tabel 4. ABCSG 8 uuringu tulemusnäitajad ja tulemuste kokkuvõte

Neid tulemusi toetasid kahe hilisema sarnase uuringu (GABG/ARNO 95 ja ITA) tulemused, millest ühes olid patsiendid saanud operatiivset ravi ja kemoteraapiat, samuti ABCSG 8 ja GABG/ARNO 95 kombineeritud analüüs.

Anastrosooli ohutusprofiil nendes 3 uuringus oli vastavuses östrogeenretseptor-positiivse algstaadiumis rinnavähiga postmenopausis naiste teadaoleva ohutusprofiiliga.

Luu mineraalne tihedus (LMT)

III/IV faasi uuringus (SABRE, Study of Anastrozole with the Bisphosphonate Risedronate, anastrosooli ja bisfosfonaat risedronaadi uuring) osales 234 östrogeenretseptor-positiivse varajases staadiumis rinnanäärmevähiga postmenopausis naist, kellele oli määratud raviks 1 mg anastrosooli ööpäevas, kes stratifitseeriti madala, mõõduka ja kõrge riski rühmadesse vastavalt neil esinevale fragiilse luumurru riskile. Esmaseks tulemusnäitajaks oli lumbaallüli luumassi tihedus mõõdetuna

DEXA skaneeringu abil. Kõik patsiendid said raviks D-vitamiini ja kaltsiumi. Madala riskirühma patsiendid said ainult anastrosooli (N=42), mõõdukasse riskirühma kuulujad randomiseeriti saama anastrosooli koos 35 mg risedronaadiga üks kord nädalas (N=77) või anastrosooli koos platseeboga (N=77) ning kõrgesse riskigruppi kuulujad said anastrosooli koos 35 mg risedronaadiga üks kord nädalas (N=38). Esmaseks tulemusnäitajaks oli lumbaallüli luumassi tiheduse muutus 12 kuu pärast ravieelsega võrreldes.

12 kuu põhianalüüs näitas, et isegi patsientidel, kelle risk fragiilse luumurru tekkeks oli mõõdukas kuni suur, ei vähenenud luumassi tihedus (lumbaallüli luu mineraalset tihedust määrati DEXA skaneeringu abil), kui nad kasutasid anastrosooli 1 mg ööpäevas kombinatsioonis risedronaadiga 35 mg üks kord nädalas. Lisaks leiti statistiliselt ebaolulist LMT vähenemist madala riskirühma patsientidel, kes said raviks ainult anastrosooli 1 mg ööpäevas. Need tulemused peegeldusid sekundaarses efektiivsusmuutujas, milleks oli puusade totaalse LMT muutus 12 kuu pärast ravieelsega võrreldes.

See uuring tõestas, et varajases staadiumis rinnanäärmevähiga menopausijärgses eas naistel, kellel raviskeemi kuulub anastrosoolravi, tuleks võimaliku luu mineraalide kao kupeerimiseks kaaluda bisfosfonaatide kasutamist.

Lapsed

Anastrosool ei ole näidustatud kasutamiseks lastel ja noorukitel. Uuritud pediaatrilistes populatsioonides ei ole efektiivsus tõestatud (vt allpool). Ravitud laste arv oli liiga piiratud, et saaks teha mingeid usaldusväärseid järeldusi ohutuse suhtes. Anastrosoolravi võimalike pikaajaliste toimete kohta lastel ja noorukitel puuduvad andmed (vt ka lõik 5.3).

Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama anastrosooliga läbi viidud uuringute tulemusi laste ühe või mitme alarühma kohta kasvuhormooni puudusest (KHP) tingitud lühikese kasvu, testotoksikoosi, günekomastia ja McCune-Albright’i sündroomi korral (vt lõik 4.2).

Kasvuhormooni puudusest tingitud lühike kasv

Randomiseeritud topeltpimedas mitmekeskuselises uuringus hinnati 52 KHP-ga murdeealist noormeest (vanuses 11…16 aastat, viimane kaasa arvatud), kes said 12…36 kuu jooksul raviks kasvuhormooni kombinatsioonis kas anastrosooliga 1 mg ööpäevas või platseeboga. Ainult 14-l anastrosoolravi saanud isikul kestis ravi 36 kuud.

Kasvuga seotud parameetrite (ennustatav täiskasvanu pikkus, pikkus, pikkuse SDS (standarddeviatsioon) ja pikkuskasvu kiirus) statistiliselt olulist erinevust platseeboga võrreldes ei leitud. Puuduvad lõpliku kehapikkuse andmed. Ehkki ravitud laste arv oli liiga piiratud, et teha mingeid usaldusväärseid järeldusi ohutuse kohta, esines anastrosoolravi harus platseeboga võrreldes siiski suurenenud luumurdude esinemissagedus ja kalduvus luu mineraalse tiheduse vähenemisele.

Testotoksikoos

Avatud, mittevõrdlevas mitmekeskuselises uuringus hinnati 14 meessoost patsienti (vanuses

2…9 aastat), kellel oli perekondlik meessoo varane puberteet, mida nimetatakse ka testotoksikoosiks, ja kes said ravi anastrosooli ja bikalutamiidi kombinatsiooniga. Peamiseks eesmärgiks oli hinnata selle kombineeritud raviskeemi ohutust ja efektiivsust 12 kuu jooksul. 14-st kaasatud patsiendist lõpetas 12-kuulise kombineeritud ravi kolmteist (üks patsient langes välja jälgimisperioodil). Pärast 12-kuulist ravi ei leitud olulist kasvukiiruse erinevust võrreldes kasvukiirusega 6 uuringusse kaasamisele eelnenud kuu jooksul.

Günekomastia uuringud

Uuring 0006 oli randomiseeritud topeltpime mitmekeskuseline uuring 82 murdeealisel noormehel (vanuses 11…18 aastat, viimane kaasa arvatud), kellel esines kauem kui 12 kuud kestnud günekomastia ja kes said kuni 6 jooksul igapäevast ravi kas anastrosooliga 1 mg ööpäevas või platseeboga. 1 mg anastrosoolravirühma ja platseeborühma vahel ei esinenud pärast 6-kuulist ravi olulist erinevust patsientide arvus, kellel rinnanäärmete kogumaht oli vähenenud 50% või enam.

Uuring 0001 oli avatud, korduvannusega farmakokineetiline uuring anastrosooli annusega 1 mg ööpäevas, mis viidi läbi 36 murdeealisel noormehel, kellel esines vähem kui 12 kuud kestnud günekomastia. Sekundaarseteks eesmärkideks oli hinnata patsientide osakaalu, kellel ravieelsega võrreldes vähenes mõlema rinnanäärme günekomastia arvestuslik maht vähemalt 50% ajavahemikul esimesest ravipäevast uuringu 6. ravikuu lõpuni ning patsientide taluvust ja ohutust. Rinnanäärmete kogumahu vähenemist 50% või rohkem täheldati pärast 6-kuulist ravi 56%-l (20/36) poistest.

McCune’i-Albrighti sündroomi uuring

Uuring 0046 oli rahvusvaheline mitmekeskuseline avatud eksploratiivne anastrosooli uuring, mis viidi läbi 28 tüdrukul (vanuses 2 kuni ≤10 aastat), kellel oli McCune’i-Albrighti sündroom (MAS). Esmaseks eesmärgiks oli hinnata anastrosooli ohutust ja efektiivsust annuses 1 mg ööpäevas MAS-ga patsientidel. Uuringuravi efektiivsus põhines patsientide osakaalul, kes täitsid vaginaalse verejooksu, luuvanuse ja kasvukiirusega seotud kindlaksmääratud tingimused.

Ravi ajal ei täheldatud statistiliselt olulist erinevust vaginaalse verejooksuga päevade esinemissageduses. Nii Tanneri skaalal kui ka munasarja keskmises ruumalas ja emaka keskmises ruumalas kliiniliselt olulisi muutusi ei esinenud. Luuvanuse suurenemise kiiruses ei leitud statistiliselt olulist erinevust võrreldes ravieelse kiirusega. Kasvukiirus (cm/aastas) vähenes märkimisväärselt (p<0,05) ravieelsel ajal 0…12 kuu jooksul ja eriti ravieelse aja teisel poolaastal (7…12 kuul).

Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Anastrosool imendub kiiresti ja maksimaalne kontsentratsioon plasmas saavutatakse tavaliselt kahe tunni jooksul pärast manustamist (paastuseisundis). Toit vähendab pisut imendumiskiirust, mitte aga selle ulatust. Imendumiskiiruse vähene muutus ei põhjusta tõenäoliselt anastrosooli tablettide üks kord ööpäevas manustamisel kliiniliselt olulisi muutusi tasakaalukontsentratsioonis. Pärast 7-päevast manustamist saavutatakse ligikaudu 90% kuni 95% anastrosooli tasakaalukontsentratsioonist vereplasmas ja 3- kuni 4-kordne akumulatsioon. Puuduvad tõendid anastrosooli farmakokineetiliste parameetrite sõltuvuse kohta ajast või annuse suurusest.

Anastrosooli farmakokineetika ei sõltu postmenopausis naise vanusest.

Jaotumine

Anastrosool seondub ainult 40% ulatuses plasmavalkudega.

Eritumine

Anastrosool eritub aeglaselt, eliminatsiooni poolväärtusaeg plasmas on 40…50 tundi. Postmenopausis naiste organismis metaboliseeritakse anastrosool ulatuslikult, vähem kui 10% manustatud annusest eritub 72 tunni jooksul muutumatult uriiniga. Anastrosool metaboliseerub N-dealküleerimise, hüdroksüleerimise ja glükuroniseerimise teel. Metaboliidid erituvad peamiselt uriiniga. Plasma ja uriini peamine metaboliit triasool ei inhibeeri aromataasi.

Neeru- või maksakahjustus

Anastrosooli näiv kliirens (CL/F) pärast suukaudset manustamist oli stabiilse maksatsirroosiga vabatahtlikel ligikaudu 30% väiksem kui vastavas kontrollrühmas (uuring 1033IL/0014). Maksatsirroosiga vabatahtlikel jäi anastrosooli kontsentratsioon plasmas siiski samasse vahemikku kui teistes uuringutes tervetel uuritavatel täheldatud. Anastrosooli kontsentratsioonid, mida täheldati pikaajalise efektiivsuse uuringutes maksakahjustusega patsientidel, jäid samasse vahemikku kui ilma maksakahjustuseta patsientide anastrosooli kontsentratsioonid plasmas.

Anastrosooli näiv kliirens (CL/F) pärast suukaudset manustamist jäi raske neerukahjustusega (GFR < 30 ml/min) patsientidel, uuringus 1033IL/018, muutumatuks, mis on kooskõlas faktiga, et anastrosool elimineerub peamiselt metaboolsel teel. Anastrosooli kontsentratsioonid plasmas, mida täheldati pikaajalistes efektiivsusuuringutes neerukahjustusega patsientidel, jäid samasse vahemikku

nagu anastrosooli kontsentratsioonid plasmas, mida täheldati ilma neerukahjustuseta patsientidel. Raske neerukahjustusega patsientidel tuleb anastrosooli manustamisel rakendada ettevaatust (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

Lapsed

Murdeeas günekomastiaga poistel (10…17-aastased) imendus anastrosool kiiresti, jaotus laialdaselt ja elimineerus aeglaselt poolväärtusajaga ligikaudu 2 ööpäeva. Tüdrukutel (3…10-aastased) oli anastrosooli kliirens aeglasem kui vanematel poistel ning ekspositsioon oli suurem. Tüdrukutel jaotus anastrosool laialdaselt ning elimineerus aeglaselt.

Prekliinilised ohutusandmed

Farmakoloogilise ohutuse, korduvtoksilisuse, genotoksilisuse, kartsinogeensuse ja reproduktsioonitoksilisuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet näidustatud populatsioonile.

Äge toksilisus

Loomkatsetes täheldati toksilisust ainult suurte annuste puhul. Ägeda toksilisuse uuringutes närilistel oli anastrosooli keskmine surmav annus suurem kui 100 mg/kg/ööpäevas suu kaudu manustatuna ja suurem kui 50 mg/kg/ööpäevas intraperitoneaalselt manustatuna. Ägeda suukaudse toksilisuse uuringus koertel ületas keskmine letaalne annus 45 mg/kg/ööpäevas.

Korduvtoksilisus

Loomkatsetes täheldati kõrvaltoimeid ainult suurte annuste puhul. Korduvtoksilisuse uuringud viidi läbi rottidel ja koertel. Toimeta annuseid anastrosooli toksilisuse uuringutes ei õnnestunud määrata, kuid toimed, mis saadi väikeste (1 mg/kg/ööpäevas) ja keskmiste annuste (koertel 3 mg/kg/ööpäevas; rottidel 5 mg/kg/ööpäevas) kasutamisel, olid seotud kas anastrosooli farmakoloogiliste või ensüüme aktiveerivate omadustega ja nendega ei kaasnenud olulisi toksilisi ega degeneratiivseid muutusi.

Mutageensus

Anastrosooli geneetilise toksilisuse uuringud näitavad, et anastrosool ei ole mutageenne ega klastogeenne.

Reproduktsioonitoksilisus

Fertiilsuse uuringus manustati äsja võõrutatud isastele rottidele 10 nädala jooksul suukaudselt joogivee kaudu anastrosooli annuses 50 või 400 mg/l. Keskmisteks kontsentratsioonideks plasmas mõõdeti vastavalt 44,4 (±14,7) ng/ml ja 165 (±90) ng/ml. Mõlemas annustamisrühmas ilmnes kahjulik toime paaritumisindeksile, kuid fertiilsuse vähenemine avaldus vaid 400 mg/l annuste puhul. See vähenemine oli mööduv, kuna pärast 9-nädalast ravivaba taastumisperioodi olid kõik paaritumis- ja fertiilsusnäitajad samasugused kui kontrollgrupis.

Anastrosooli suukaudne manustamine emastele rottidele annuses 1 mg/kg/ööpäevas põhjustas viljatuse olulist sagenemist ning annuses 0,02 mg/kg/ööpäevas põhjustas viljastatud munaraku implanteerumise häirete tõusu. Need toimed esinesid kliiniliselt oluliste annuste juures. Toimet inimesele ei saa välistada. Need toimed olid seotud ravimi farmakoloogiliste omadustega ning möödusid täielikult pärast 5 nädala pikkust ravimi manustamise katkestamist.

Anastrosooli suukaudne manustamine tiinetele rottidele ja küülikutele ei põhjustanud teratogeenseid toimeid annuste juures vastavalt kuni 1,0 ja 0,2 mg/kg/ööpäevas. Ilmnenud toimed (platsenta suurenemine rottidel ja tiinuse katkemine küülikutel) olid seotud ravimi farmakoloogiliste omadustega.

Poegade ellujäämine oli ohustatud rottidel, kellele manustati anastrosooli 0,02 mg/kg/ööpäevas ja rohkem (alates 17. tiinuspäevast kuni 22. poegimisjärgse päevani). See toime oli seotud anastrosooli farmakoloogilise toimega sünnitegevusele. Anastrosooli saanud loomade esimese põlvkonna järglastel ei täheldatud negatiivseid kõrvaltoimeid nende käitumisele ega sigimisvõimele.

Kantserogeensus

Kaks aastat väldanud onkogeneesi uuring rottidel näitas, et ainult suurte annuste (25 mg/kg/ööpäevas) kasutamisel suurenes maksatuumorite ja emakakeha polüüpide esinemissagedus emasloomadel ja kilpnäärme adenoomide esinemissagedus isasloomadel. Need muutused ilmnesid inimeste raviannustest 100 korda suuremate annuste korral ega peeta patsientide ravi seisukohast kliiniliselt oluliseks.

Kaks aastat väldanud onkogeneesi uuringus hiirtega täheldati healoomuliste munasarjakasvajate teket ja muutusi lümforetikulaarsete tuumorite esinemissageduses (vähem histiotsüütseid sarkoome emasloomadel ja rohkem lümfoomist põhjustatud surmajuhte). Neid muutusi peetakse hiirtele spetsiifiliseks aromataasi pärssimisest tingitud toimeks ja seda ei peeta patsientide ravi seisukohast kliiniliselt oluliseks.

FARMATSEUTILISED ANDMED

Abiainete loetelu

Tableti sisu

Laktoosmonohüdraat

Magneesiumstearaat (E572)

Povidoon K-30

Naatriumtärklisglükolaat (tüüp A)

Tableti kate

Hüpromelloos (E464)

Makrogool 400

Makrogool 6000

Titaandioksiid (E171)

Sobimatus

Ei kohaldata.

Kõlblikkusaeg

3 aastat

Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

Pakendi iseloomustus ja sisu

Läbipaistvad PVC/PVdC/Al blistrid.

Pakendi suurused:

1, 14, 20, 28, 30, 30 (3 x 10), 56, 60, 84, 90, 98, 100 ja 300 õhukese polümeerikattega tabletti. Haiglapakendites on 84 õhukese polümeerikattega tabletti.

Haigla üksikannusega pakendites on 10 (10 x 1), 50 (50 x 1) õhukese polümeerikattega tabletti.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Erinõuded puuduvad.

MÜÜGILOA HOIDJA

TEVA Pharma B.V.

Swensweg 5

2031 GA Haarlem

Holland

MÜÜGILOA NUMBER

ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 26.10.2007

Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 21.04.2010

TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

juuni 2015